DD252605A5 - Verfahren zur herstellung von carbapenem-antibiotika - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Antibiotika der allgemeinen Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine uebliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet,Bein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,nfuer 0, 1, 2 oder 3,mfuer 1 oder 2 undofuer 1 oder 2 stehen undReine C1-C6T-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Aryleinheit des Aralkylrestes eine Phenyl- oder eine 5-6-gliedrige Heteroarylgruppe und die Alkyleinheit eine C1-C6-Alkylgruppe bedeuten,wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewuenschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C1-C6-Alkylgruppen substituiert sein kann, und der pharmazeutisch vertraeglichen Salze und der physiologisch hydrolysierbaren Ester davon. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind wirksame antibakterielle Mittel, die sich insbesondere durch ihre aussergewoehnlich hohe Aktivitaet gegenueber gram-negativen Spezies, insbesondere Pseudomonas-Spezies auszeichnen. Diese Verbindungen koennen daher fuer medizinische Zwecke eingesetzt werden. Formel (I)

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Antibiotika, bei denen der Substituent in 2-Stellung folgende Formel besitzt:

/CH₂); 10 ~^S(CE2K

Dabei stehen η für 0,1, 2 oder 3; m für 1 oder 2 und 0 für

1 oder 2. R bedeutet eine C^-Cg-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylrest. Die Aryleinheit des Aralkylrestes ist eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, während die Alkyleinheit eine C.-C^-Alkylgruppe ist.

Der die Sulfoniumgruppe aufweisende heterocyclische Ring 20

kann gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C.-C^-Alkylgruppen substituiert sein.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind antibakterielle Wirkstoffe und finden in der Medizin Anwendung,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verschiedene ß-Lactamderivate, die den nachstehend gezeigten Carbapenemkern

-9.9.86- 372554

enthalten, sind in der Literatur beschrieben. Diese Carbapeneraderivate sollen als antibakterielle Mittel und/oder fa -Lactamase-Inhibitoren nützlich sein.

Die "frühen" Carbapenem-Verbindungen waren Naturprodukte, Dazu zählt beispielsweise Thienamycin der folgenden Formel

OH

SCH₂CH₂NH₂

COOH

Diese Verbindung erhält man durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS 3 950 357). Thienamycin ist ein außergewöhnlich wirksames Breitband-Antibiotikum, das insbesondere gegenüber verschiedenen Pseudomonas Spezien ausgezeichnet wirksam ist. Diese Organismen sind außergewöhnlich resistent gegenüber (i-Lactam-Antibiotika.

Verbindungen der Formel: OH

® S A 7 SCH₂CH₂NR ,R ,R'

COOH

worin R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden, gegebenenfalls substituierten

Reste, bedeuten: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl sind in der US-PS 4 235 920 beschrieben.

Zu den in dieser US-PS 4 235 920 beschriebenen Verbindungen gehört die folgende:

OH φ _Θ

J _x ^n^ SCH₂CH₂N(CH₃)₃1 A

^NC00H

worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.

Das oben beschriebene quaternäre Aminderivat ist auch beschrieben in Recent Advances in Chemistry of /'-Lactam-Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240 - 254. Danach beträgt die durchschnittliche antibakterielle Aktivität dieser Verbindung etwa 1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin. In der europäischen Patentanmeldung 21082 sind Verbindungen der allgemeinen Formel

COO

worin der Rest

der an die Aminostickstoffgruppe von Thienamycin gebunden ist, eine mono- oder polycyclische, ein Stickstoff-Atom enthaltende heteropyclische Gruppe bedeutet und R für ein

Wasserstoffatom oder einen der folgenden, gegebenenfalls substituierten Reste steht: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocycly lalkenyl, Aralkenyl,' Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR₂, COOR, CONR₂, -OR.oder CN.

In der;europäischen Patentanmeldung 40 408 sind Verbindungen der folgenden Formel

R¹

CH₃CH

COOH

beschrieben, worin R für H, Methyl oder Hydroxy steht und Rc₁ eine monovalente organische Gruppe bedeutet, wozu unter anderem eine heterocyclische Alkylgruppe zählt.

In der europäischen Patentanmeldung 38 869 sind Verbindungen der folgenden Formel

COOH

f> 7 Ά offenbart, worin R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine der folgenden, gegebenenfalls substituierten Gruppen bedeuten: Alkyl, Alkenyl.und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cylcloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl. Bei dem Substituent oder den Substituenten der oben ge-

5 nannten Reste kann es sich um folgende handeln:

- -X⁰ Halogen (Chlor, Brom, Fluor) -OH Hydroxy

-OR Alkoxy, Aryloxy ο

H 1 -CNR₁ R Carbamoyloxy

0 -CNR¹R²-Carbamoyl

-NR R Amino

NP

^lK Amidino

NR¹R²

-NO₂ Nitro 15

• 1

-N(R )o Tri-substituierte Aminogruppe, wobei R

unabhängig ausgewählt ist

R¹ ο

-C=NOR Oximino

-SR¹ Alkyl- und Arylthio _Q

-SO₂-NR¹R² Sulfonamido; -NHCNR¹R² Ureido,

0 ι"

R¹CNTl- Amido

-CO₂H Carboxy

-CO₂R¹ Carboxylat 0 -CR¹ Acyl ; -OCR¹ Acyloxy ·,

-SH Mercapto

" -SR Alkyl- und Arylsulfinyl

ο

• I

-S

Il

¹¹

SR Alkyl- und Arylsulfonyl

L 6

-CN Cyano

-No Azido -

dabei sind bezüglich der oben aufgeführten Substituenten

fi 7 8 1 "?

an den Resten R , R und R die Gruppen R und R unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cylcoalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Aryl, beispielsweise Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben aufgeführten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome sind und wobei die mit den genannten heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; man vergleiche auch die europäischen Patentanmeldungen 1627, 1628', 10317, 17992, 37080, 37081 und 37082.

Auf der Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry in New London, New Hampshire vom 2. bis 6. August 1982 wurde eine Druckschrift verteilt, in der verschiedene Carbapenem-Antiobiotika beschrieben sind. Zu den auf Seite 9 dieser Druckschrift beschriebenen Verbindungen gehört die Carpapenem-Verbindung der folgenden Formel:

Obiges Carbapenem-Derivat ist auch auf Seite 145 der europäischen Patentanmeldung 38 869 und auf Seite 252 der europäischen Patentanmeldung 17 992 erwähnt.

In der US-PS 4 309 346 sind Carbapenemderivate offenbart, die in 2-Stellung einen Substituenten der allgemeinen Formel

' -SR⁸"

aufweisen, wobei R unter anderem eine Heteroaralkylgruppe bedeutet, bei der das Heteroatom bzw. die Heteroatome in der Heteroaralkylgruppe 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome sind. Sulfoniumgruppen, wie sie bei den erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen, werden jedoch nicht erwähnt.

In der europäischen Patentanmeldung 10 317 (vergleiche auch die US-PS 4 232 036) sind Carbapenemverbindungen der allgemeinen Formel 15

R^{6 x}

^vC00H 20

beschrieben, worin R⁰ für H oder -SR steht; R¹, R , R und ο

R bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom (R steht nicht für Wasserstoff) oder eine der nachfolgend aufgeführten, gegebenenfalls substituierten Gruppen: Alkyl,

²^ Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und die Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl^.Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl. Der Substituent oder die Substituenten der oben aufgeführten Gruppen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Amino-, Mono-, Di-.und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy^ Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino,

Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy. Bei den Heteroatomen der oben genannten heterocyclischen Einheiten handelt es sich um 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome. Die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten besitzen 1 bis 6 Kohlenstoffatome.

In der britischen Patentanmeldung 2 119 371 A sind Carbapenem-Antibiotika beschrieben, die durch den nachstehend gezeigten, in 2-Stellung befindlichen Substituenten der Formel

-S-A-N^J

charakterisiert sind. Dabei bedeutet A einen Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder C2-C^-Alkylenrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere C, -C,-Alkylgruppen substituiert ist. Der Rest

steht für einen quaternisierten, ein Stickstoffatom enthaltenden aromatischen Heterocyclus.

In der britischen Patentanmeldung 2 122 196A sind Carbapenem-Antibiotika beschrieben, die durch den folgenden Substituenten der Formel

R⁵

charakterisiert sind, der sich in 2-Stellung befindet. Da-

bei bedeutet A einen Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder C2~C,--Alkylenrest, der gewünschtenfalls durch eine oder mehrere C.-C,-Alkylgruppen substituiert ist. R bedeutet entweder (a) eine gewünschtenfalls substituierte aliphatische,

cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, ar-35

aliphatische, heteroaraliphatische oder heterocyclyl-

c,

52 S US

aliphatische Gruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe oder (b) eine divalente Phenylen- oder C..-C, -Alkylengruppe, die mit dem Rest

so verbunden ist, daß eine überbrückte polycyclische Gruppe gebildet wird. Der Rest

steht für einen quaternisierten, einen Stickstoffatom ent haltenden, nicht-aromatischen Heterocyclus.

In der britischen Patentanmeldung 2 128 187A sind Carbapenem-Antibiotika beschrieben, die durch einen Substituenten der folgenden Formel

-S-A-/ N-I

charakterisiert, sind, der sich in 2-Stellung befindet. In dieser Formel bedeutet A eine geradkettige oder verzweigte C-. -Cr-Alkylengruppe. R bedeutet eine gewünschtenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, äraliphatische, heteroaraliphatische oder heterocyclyl-aliphatische Gruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe. Der Rest

^\Θ

O-

steht für einen, ein Stickstoffatom enthaltenden aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom an die Alkylengruppe A gebunden ist und durch den Substituenten R quaternisiert ist.

Die britische Patentanmeldung 2 118 183A offenbart Cärbapenem-Antibiotika, die durch einen Substituenten der folgenden Formel

-S-A-S

charakterisiert sind, welche sich in 2-Stellung befinden.

Dabei bedeutet A eine verzweigtkettige oder gerade C₉-C,--

10 11 <Alkylengruppe. R und R stehen unabhängig voneinander für eine gewünschtenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, heterocyclyl-aliphatische oder heteroaliphatische Gruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe. R und R können auch zusammen mit dem S -Atom,.an das sie gebunden sind, einen gewünschtenfalls substituierten, ein Schwefelatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden. Im Beispiel 1 dieser GB-PS ^ 2 118 183A ist das Carbapenem-Antibiotikum der folgenden Formel

beschrieben, das sich von dem erfindungsgemäßen Verbindungen darin unterscheidet, daß die heterocyclische Gruppe des Substituenten in 2-Stellung an die Ethylengruppe über die SuIfoniumgruppe gebunden ist.

Obgleich eine Vielzahl von Cärbapenem-Derivaten in der Literatur beschrieben sind, besteht immer noch ein Bedürfnis nach neuen Cärbapenem-Derivaten, die hinsichtlich

des Aktivitätsspektrums, der Wirksamkeit, der Stabilität und/oder der toxischen Nebenwirkungen besser sind als die bekannten Derivate.

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäß erhältlichen Carbapenem-Verbindungen sind antibakteriell wirksame Verbindungen und bereichern das Angebot der bekannten Wirkstoffe. Es werden somit neue Arzneimittel mit antibakteriellen Wirkungen für die Behandlung bereitgestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

¹^ Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenem-Derivaten aufzuzeigen, welche wirksame antibakterielle Agentien darstellen.

Die vorliegende Erfindung schafft neue Verfahren zur Herstellung derartiger, wertvoller Carbapenem-Derivate.

Erfindungsgemäß werden neue Carbapenem-Derivate bereitgestellt, die sich dadurch auszeichnen, daß sie in 2-Stellung einen Substitüenten der nachfolgenden Formel

<^CH2>m

S-R

S(CH₂)

aufweisen, worin η für 0, 1, 2.oder 3; m für 1 oder 2 und ο für 1 oder 2 stehen und R eine C. -C,--Alkyl-, Allyl-,

Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Aryleinheit der Aralkylgruppe eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ist und die Alkyleinheit eine C^-Cg-Alkylgruppe ist, wobei der die

Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C.-C^-Alkylgruppen substituiert sein kann.

Erfindungsgemäß werden insbesondere Carbapenem-Derivate der folgenden Formel (I)

S(CH₂)_n

(CH₀)

(CH₉)

COOR'

bereitgestellt, worin

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxy!schutzgruppe bedeutet,

B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, η für 0, 1, 2 oder 3, m für 1 oder 2 und

ο für 1 oder 2 stehen und 5

R eine C^Cg-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Aryleinheit des Aralkylrestes eine Phenyl- oder eine 5-6-gliedrige Heteroarylgruppe und die Alkyleinheit eine C^-C^-Alkylgruppe bedeuten, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoff atomen durch eine oder zwei C₁-C-.-

1 D

Alkylgruppen substituiert sein kann.. 15

Erfindungsgemäß umfaßt sind auch die pharmazeutisch verträglichen Salze und die physiologisch hydrolysierbaren Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (i).

Die erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wirksame antibakterielle Agentien, die sich durch ihre außerordentlich hohe Aktivität gegenüber gram-negativen Spezies auszeichnen. Dies trifft insbesondere für Pseudomonas Spezien zu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner Zwischenverbindungen zur Herstellung derartiger Agentien.

Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen, neuen Carbapenem-Derivate 'sowie

^ pharmazeutische Mittel, welche die biologisch aktivjen

Carbapenem-Derivate gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten den Carbapenem-Kern

10

Sie können somit auch als l-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Es ist ferner möglich, den erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Basisstruktur

20

zuzuordnen und sie als 7-Oxo-l-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate zu bezeichnen. Erfindungsgemäß sind alle Verbindungen umfaßt, bei denen die Protonen in 5,6-Stellung zueinander sowohl eis als auch trans stehen können. Die Stereochemie der bevorzugten Verbindungen ist derart, daß sie - wie auch Thienamycin - 5R,6S-Konfiguration besitzen (trans-Konfiguration).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können in der 1-Stellung (B=Wasserstoff) unsubstituiert sein oder durch eine Methylgruppe substituiert sein. Der Methylsubstituent kann sowohl öl- als auch fi-Konfiguration besitzen. Erfindungsgemäß sind alle einzelnen oc- und /i-Isomere sowie die Mischungen davon umfaßt. Die am meisten bevorzugten Verbindungen, die in 1-Stellung substituiert sind, besitzen |2>-Konf iguration.

Der Hydroxyethylsubstituent in der 6-Stellung des

Carbapenem-Kerns besitzt vorzugsweise die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. .

Der bei den erfindungsgemäßen Verbindungen in 2-Stellung befindliche Substituent ist ein 4-6-gliedriger heterocyclischer Ring, der eine funktionelle Sulfoniumgruppe enthält. Dieser Ring ist über ein Kohlenstoffatom entweder an eine Alkylengruppe oder direkt an das Schwefelatom gebunden, welches an den Carbapenem-Kern angeknüpft ist.

Die die Sulfoniumgruppe enthaltende 4-6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann gewünschtenfalls an einem Ringatom oder an mehreren Ringatomen durch eine oder zwei C₁-C,.-Alkylgruppen substituiert sein. Derartige bevorzugte, substituierte Ringe besitzen die nachstehend gezeigten Formeln:

CH₃ JM C"

CH C

und

CH-3 CH,

V-J / -J

—ζ S-R

CH₂- CH₂

Der Substituent R des Schwefel-enthaltenden heterocyclischen Ringes kann eine gerade oder verzweigtkettige C.-Cg-Alkyl-, vorzugsweise C₁-C,-Alkyl-, und insbesondere bevorzugt C₁-C₂-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyano-

16

methyl- oder Aralkylgruppe sein. Die Aryleinheit der Aralkylgruppe kann eine Phenyl- oder eine 5-6-gliedrige Heteroarylgruppe sein. Der hier benutzte Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet einen aromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei es sich unabhängig voneinander um Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome handeln kann. Die Alkyleinheit der Aralkylgruppe ist eine gerade oder verzweigtkettige Cj-C,--Alkylr, vorzugsweise C--C,-Alkyl- und insbesondere bevorzugt C^-Co-Alkylgruppe. Als Beispiele geeigneter Heteroarylgruppen kann man die Thienyl- und Furylgruppe

nennen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in folgenden "Formen" vorliegen:

S(CH₂)_n

C00^N

<^CH2>m (CH₂)_o

S(CH₂)_n

(CH₀) (CH₀)

COOH

COOR

Dabei besitzen B, η, m, ο und R die zuvor angegebenen

2' Bedeutungen. R stellt eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe dar-und X" ist ein'Gegenion. Beiden biologisch aktiven Endprodukten wählt man das Gegenion derart aus, daß man für eine therapeutische Anwendung geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze erhält. Stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Zwischenverbindungen dar, dann kann X" auch ein toxisches Ion sein. Um in diesem Fall ein aktives Endprodukt für eine therapeutische Verwendung zu erhalten, kann man anschließend das toxische Ion entfernen oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Ion ersetzen.

Mit dem Ausdruck "übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe" wird eine bekannte Estergruppe bezeichnet, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der nachstehend beschriebenen chemischen Reaktionen eingesetzt wird und die gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt werden können, welche zu keiner merkbaren Zersetzung des übrigen Teils des Moleküls führen. Dazu zählen beispielsweise chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, . Bestrahlung mit UV-Licht und katalytische Hydrierung. Derartige Esterschutzgruppen sind bespielsweise: Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und C..-C,--Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Dazu gehören auch Schutzgruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Dazu zählen Pivaloyloxymethylr, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Idanyl- und Methoxymethylgruppen. Besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppen sind die p-Nitrobenzylgruppe, die durch katalytische Hydrierung leicht entfernt werden kann, und die Ally!gruppe, die mit einem Katalysator aus einer Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel, beispiels-

weise Tetrahydrofuran, Diethylether, Methylenchlorid, Ethylacetat und Acetonitril, leicht entfernt werden kann.

Die oben genannten pharmazeutisch verträglichen Salze sind nicht-toxische Säureadditionssalze. Dazu gehören Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäure, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure.

ο Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, sind nützliche antibakterielle Wirkstoffe. Die übrigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Zwischenverbindungen, welche in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

OH ? .

" - - - ' S-R

Il V_

N y

O ~~2"

2

worin B, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon. Innerhalb dieser Verbindungsgruppe bedeutet der Substituent R vorzugsweise eine C..-C,--

Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe. 35

Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der folgenden Formel

. - OH β

O'

co;

S-CH.

worin B ein Wasserstoffatom oder eine (o-Methylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon.

Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I) stellt man aus den Ausgangsverbindungen der folgenden allgemeinen Formel (III)

OH

COOR'

(III)

,2'

her, worin B und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind beispielsweise in den europäischen Patentanmeldung 38 und 54 917 beschrieben und können nach den dort erläuterten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das von den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) ausgeht, ist im nachstehenden Reaktionsschema zusammengefaßt:

COOR

2¹

IV

COOR

.(CH₂,

L = übliche Abgangsgruppe

COOR²'

II

R-X¹

^N(CH₂)_o^

' gewünschtenfalls Deblockierung

COOR²

Ein bevorzugtes und alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (i), das von den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) ausgeht, ist im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt:

⁰ COOIT

(in)

COOR

2'

HS(CH₂)-

.S-R X ⁽

COOR

gewünschtenfalls Deblockierung S-R — ->

OH

S(CH

Λ<

C00^N

S-R

Bei dem ersten oben gezeigten Reaktionsschema geht man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) aus, die man in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge einer Verbindung R°-L, beispielsweise p-Toluolsulfonsäureanhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäureanhydrid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Diphenylchlorphosphat, Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid.oder dergleichen, umsetzt. L ist dabei die entsprechende Abgangsgruppe, z.B. Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy oder Diphenoxyphosphinyloxy, oder eine andere .Abgangsgruppe, die nach üblichen Verfahren eingeführt werden kann und im Stand der Technik gut bekannt ist. Die Umsetzung zur Einführung der Abgangsgruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung

(III) führt man vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, bei einer .

Temperatur von etwa -20° bis +4O⁰C, vorzugsweise bei etwa O⁰C durch. Die Abgangsgruppe L der Zwischenverbindung

(IV) kann auch ein Halogenion sein. In diesem Fall führt man diese Gruppe ein, indem man die Zwischenverbindung (III) mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise 0.,PCl₂, 0.,PBr,,, (00)0PBr₉, Oxalylchlorid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, beispielsweise CHjCl₂, CHoCN, THF oder dergleichen, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, umsetzt. Die Zwischenverbindung (IV) kann man gewünschtenfalls isolieren. Man setzt sie jedoch üblicherweise ohne weitere Isolierung oder Reinigung in der nächsten Stufe ein. /

Die Zwischenverbindung (IV) überführt man dann gemäß einer üblichen Verdrängungsreaktion in die Zwischenverbindung (II)

2Γ'Ο * <J L Q

Die Zwischenverbindung (IV) kann man somit mit etwa einer äquimolaren Menge eines Thiols der folgenden Formel

HS(CH₂)-

worin n, m und ο die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril und in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin umsetzt. Die Temperatur für diese Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch. Man arbeitet vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa 15

-4O⁰C bis 25⁰C. Am zweckmäßigsten führt man die Umsetzung unter Kühlen bei beispielsweise etwa O⁰C bis -10⁰C durch.

Die Quaternisierung des Ringschwefelatoms in der heterocyclischen Gruppe in 2-Stellung der Zwischenverbindung (II) 20

führt man durch, indem man die Zwischenverbindung (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent (bis zu etwa 50%-igem molaren Überschuß) eines Alkylierungsmittels der Formel

. R-X'

umsetzt, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X¹ eine übliche Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen (Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Iod) oder eine Sulfonatestereinheit, beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Triflat, bedeutet. Geeignete, nicht-reaktive organische Lösungsmittel sind beispielsweise,: Chloroform,.Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch. Man arbeitet vorzugsweise bei

Temperaturen von etwa O⁰C bis etwa 4O⁰C. Am zweckmäßigsten führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur durch.

Die Zwischenverbindung (I¹) besitzt ein Gegenion X¹ (leitet sich vom eingesetzten Alkylierungsmittel ab), das damit assoziiert ist. Dieses Gegenion kann zu diesem Zeitpunkt oder in einer späteren Stufe, z.B. nach der Deblockierung, durch ein anderes Gegenion, beispielsweise ein Gegenion, das pharmazeutisch verträglicher ist, nach üblichen Verfahren ersetzt werden. In alternativer Weise kann das Gegenion während der Deblockierungsstufe entfernt werden.

Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxylschutz-

2'

gruppe R aus der Zwischenverbindung (I¹) führt man gemäß üblichen Verfahren durch. Dazu zählt beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Setzt man eine Schutzgruppe, beispielsweise eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe ein, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung (I¹) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrafuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-, Isopropanol oder dergleichen, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart, eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxyd, Platinoxid oder dergleichen bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C während eines Zeitraumes von etwa 0,24 bis 4 h. Bedeutet

2' R beispielsweise eine o-Nitrobenzylgruppe, dann kann man für die Deblockierung auch die Fotolyse einsetzen. Schutzgruppen wie die 2,2,2-Trichlormethylgruppe kann man mittels milder Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man mit einem Katalysator entfernen, der eine Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin aufweist, wobei man in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid, arbeitet. In ähnlicher Weise kann man andere

*»

übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren entfernen, die dem Fachmann bekannt sind. Wie bereits oben ausgeführt, kann man Verbindungen der allgemeinen Formel (I¹), worin

2'

R eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, beispielsweise Acetoxymethyl, Phthalidyl,indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl etc. bedeutet, direkt an den Wirt verabreichen, ohne eine Deblockierung durchführen zu müssen, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.

Bei einer Variante obigen Verfahrens entfernt man die Carboxylschutzgruppe von der Zwischenverbindung (II) vor der Quaternisierung. Somit entfernt man die Carboxylschutzgruppe, wie dies oben beschrieben ist, wobei man die entsprechende freie Carbonsäure erhält. Diese freie Säure quaternisiert man dann mit einem Alkylierungsmittel R-X¹, wobei man das gewünschte quaternisierte Produkt der Formel (I) erhält. Ist die von den Schutzgruppen befreite Zwischenverbindung quaternisiert, dann kann man als Lösungsmittel Wasser oder ein nicht-reaktives organisches Lösungsmittel sowie Mischungen davon einsetzen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Wasser, organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, Mischungen aus Wasser und organischem Lösungsmittel, wie Wasser-Aceton oder Wasser-Dirne thy If ormamid. Die Temperatur für die Quaternisierungsreaktion ist nicht kritisch. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa -4O⁰C bis etwa Raumtemperatur. Am zweckmäßigsten führt man die Umsetzung bei etwa O⁰C durch. .

Bei dem oben gezeigten zweiten (und bevorzugten) Verfahren setzt man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV)

26

(IV)

COOR

2'

,2'

worin B, L und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel (VII)

HS

(CH₉)

(CH₂)-

s-R

worin n, m, o, R und iP die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Carbapenem-Verbindung der Formel (I¹) um. Gewünschtenfalls entfernt man die Carboxylschutzgruppe

2' R , wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel (I¹) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.

Bei diesem Verfahren setzt man eine Zwischenverbindung der folgenden Formel

(IV)

COOR'

ein,/die, wie bereits ausgeführt, beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen 38 869 und 54 917 beschrieben ist. Diese Verbindung kann man nach den dort erläuterten allgemeinen Verfahren herstellen. L bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (in der europäischen Patentanmeldung 38 ¹¹X" bezeichnet). Dazu gehören folgende Gruppen: Chlor,

£ CvU

Brom, Iod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfony-loxy, Trifluormethansulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy und Di-(trichlorethoxy)phosphinyl· oxy. Die bevorzugte Abgangsgruppe ist die Diphenoxyphosphin· yloxygruppe.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) stellt man im allgemeinen in situ her, indem man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (III) .

f I ο

. (in)

° COOR²

mit einem geeigneten Acylierungsmittel R°-L umsetzt. Die bevorzugte Zwischenverbindung (IV), worin L eine Diphenoxyphosphinyloxygruppe bedeutet, kann man herstellen, indem man den Ketoester III in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa 1 äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa -2O⁰C bis etwa +4O⁰C, vorzugsweise bei

²^ etwa O⁰C, umsetzt. Die .Zwischenverbindung (IV) kann man gewünschtenfalls isolieren. Man setzt sie jedoch zweckmäßigerweise ohne Isolierung und Reinigung als Ausgangsverbindung bei diesem Verfahren ein.

Die Carbapenem-Zwischenverbindung (IV) setzt man mit einer Thiolverbindung der folgenden Formel

HS—(CH₂) -< S-R

.2 n\ ^

um, worin η, m,o und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und X^ ein Gegenion darstellt. Die Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-^O, Acetonitril-^O, Dimethylacetamid, Dimethylacetamid-H^O oder Aceton, in Gegenwart einer Base durch. Die Art der Base ist nicht kritisch. Geeignete Basen sind: Natriumhydroxyd, Diisopropylethylamin_r 1,8-Diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-en, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-en und Tri-(C«-C,)alkylamin, wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripropylamin. Die Umsetzung kann man innerhalb eines weiten Temperaturbereichs durchführen, beispielsweise von -15⁰C bis Raumtemperatur. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von etwa -15⁰C bis +15⁰C, am meisten bevorzugt bei etwa O⁰C .

Das durch Umsetzung des Thiols mit der Zwischenverbindung (IV) erhaltene Carbapenem-Produkt besitzt ein dazugehöriges Gegenion (z.B. (C₆H₅O)₂PO₂", Cl" oder das mit dem quaternisierten Thiol assoziierte.Anion), das man zu diesem Zeitpunkt durch ein anderes Gegenanion ersetzen kann, beispielsweise ein Anion, das pharmazeutisch besser verträglich ist. Man verfährt dabei gemäß üblichen Verfahren. In alternativer Weise kann man das Gegenion während der anschließenden Deblockierungsstufe entfernen. Bilden die quaternisierten Carbapenem-Verbindung und das Gegenion ein unlösliches Produkt, dann kristallisiert dieses Produkt aus, sobald es gebildet ist, und man kann es als solches abfiltrieren.

Nach Bildung des gewünschten Carbapenem-Produkts kann man die

2'

Carboxylschutzgruppe R der Verbindung (I¹) gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren, beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Kann man die Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung leicht entfernen, wie das beispielsweise bei der p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe der Fall ist, dann

behandelt man die Zwischenverbindung (I¹) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-Diethylether -Puffer, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol oder dergleichen, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxyd, Platinoxid oder dergleichen, bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C während eines Zeitraums von 0,24

2' bis 4 h. Handelt es sich bei dem Rest R um eine Gruppe wie die o-Nitrobenzylgruppe, dann kann man für die Deblockierung sich auch der Fotolyse bedienen.

Schutzgruppen wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man entfernen, indem man einen Katalysator einsetzt, der eine Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin aufweist, wobei man in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, arbeitet. In ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren entfernen, die im Stand der Technik beschrieben sind. Ist bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I¹)

2'

der Rest R ein physiologisch hydrolysierbarer Ester, beispielsweise ein Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Methoxymethylester etc., dann kann man diese Verbindung direkt an den Wirt verabreichen, ohne vorher eine Deblockierung durchzuführen, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.

Die quaternären Thiolzwischenverbindungen kann man herstellen, indem man ein geschütztes Thiol der.folgenden Formel

PS—(CH₂)_n 35

-^(CH2>nT

worin P eine übliche Thiolschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Dichlormethan-, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol, Xylol, Toluol oder Mischungen davon, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel

R-X¹

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X¹ eine übliche Abgangsgruppe wie Halogen (Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Iod), oder eine SuIfonatestereinheit, beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Triflat bedeutet, umsetzt. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa O⁰C bis

etwa 4O⁰C

Io

Die Schutzgruppe P ist eine übliche Thiolschutzgruppe. Es kann sich dabei beispielsweise um Schutzgruppen handeln, die im Kapitel 6 von "Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, Seiten 193 - 217, beschrieben sind. Geeignete Thiolschutzgruppen sind beispielsweise die folgenden: Thiolether, wie Benzyl, 4-Methylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, p-Methoxybenzyl, o-Hydroxybenzyl, p-Hydroxybenzyl, Acetoxybenzyl, p-Nitrobenzyl oder

Diphenylmethyl und Thioester , wie Acetyl, Benzoyl oder 25

Thiobenzoyl. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die Acetylgruppe, die man durch Behandeln mit einer wäßrigen Base vor der Umsetzung mit der Zwischenverbindung (IV) entfernt.

Wie auch bei den anderen ß-Lactam-Antibiotika kann man die ^!

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführen, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung den nicht als Salzen vorliegenden Verbindungen im wesentlichen äquvalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allge-. ο

meinen Formel (I), worin R eine anionische Ladung bedeutet,

in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen. Anschließend gibt man ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure hinzu. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren gewinnen, beispielsweise durch Präzipitieren mit einem Lösungsmittel, Lyophilisieren usw.

Verschiedene Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (i) fallen, können in Form von optischen Isomeren sowie als epimere Mischungen davon vorliegen. Erfindungsgemäß sind alle derartigen optischen Isomere und Epimerenmischungen umfaßt. So kann beispielsweise der Hydroxyethylsubstituent in 6-Stellung entweder R- oder S-Konfiguration besitzen. Die resultierenden Isomere sowie die Epimerenmischungen davon sind erfindungsgemäß umfaßt.

Eine Verbindung der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder ein anionische Ladung bedeutet, sowie ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann auch nach üblichen Verfahren in eine entsprechende Verbindung überführt werden, worin ο R eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet. Eine Ver-

2 bindung der Formel (I) wiederum, worin R eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann in eine entsprechende

2 Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, sowie die pharmauzeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksam sind. Diese Verbindungen können beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumsförderung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide für industrielle

' ' h

Anwendungen, beispielsweise in Farben auf Wasserbasis und im Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als desinfizierende Wirkstoffe zur Zerstörung bzw. Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien .auf medizinischen und zahnmedizinischen Geräten eingesetzt werden. Sie sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier geeignet, welche durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können alleine eingesetzt werden oder können in Form von pharmazeutischen Mitteln zur Anwendung kommen. Diese pharmazeutischen Mittel enthalten gegebenenfalls neben dem Carbapenem-Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf vielfältige Weise verabreicht werden. Von besonderem Interesse sind die orale, topische und parenterale (z.B. intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung·. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulver etc., oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Mittel für Injektionszwecke (bevorzugter Verabreichungsweg) können in Form einer Einzeldosis in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern bereitgestellt werden und können Formulierungsagentien, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispergiermittel, enthalten. Die Mittel können in einer Form vorliegen, die als solche verabreicht werden. Sie können jedoch auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, wie sterilem Wasser, zum Zeitpunkt der Verabreichung vorliegen.

Die zu verabreichende Dosis hängt größtenteils von der eingesetzten Verbindung, der Formulierung, dem Verabreichungsweg, der Art und dem Zustand sowie dem speziellen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Wahl der besonders

bevorzugten Dosierung und der Verabreichungsart wird dem therapierenden Arzt überlassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden jedoch im allgemeinen parenteral öder auch oral an Säuger (Mensch und Tier) in einer Menge von 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung führt man im allgemeinen in mehreren Dosen, beispielsweise 3 bis 4 mal täglich, durch.

Zur Erläuterung der ausgeprägten antibakteriellen Breitband-Aktivität der erfindungsgemäßen Carbapeneme sind nachstehend verschiedene biologische Daten für die derzeit bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt.

252 ^

M/27 161 34

In Vitro Aktiv it a't

Die in Beispiel 1 hergestellte Carbapenem-Verbindung zeigt nach Lösen in Wasser und Verdünnen mit einer Nährlösung bei den in der folgenden Tabelle aufgeführten Mikroorganismen . die folgende minimale Hemmkonzentration [Minimum Inhibitory Concentration, M.I.C] inytg/ml, ermittelt nach vorheriger Inkubation über Nacht bei 37°'C und Verdünnen im Reagenzglas. -

In Vitro anti bakterielle.Aktivität

	kroorgani smus	von Carbapenem-Derivaten	A-9585	M. I. C. [>g	/ml]
Mi			A-9604	BMY-2	5039
			A20688	Nr. 1794-20	Probe Nr. 1794-27
	pneumoni ae	Probe	A-9537	0,001	0,002
S.	pyogenes		0,004	0,004
S.	faecali s	A-9537	0,5	0,5
S.	aureus	A-9606	0,008	0,008
S. '	aureus
S.	50 % Serum	0,016	0,016
	aureus	0,016	0,03
S."

(Penicillin-resistent)

S. aureus A15097

(Methici11in-resi stent)

E.	coI i	A15119	0,008	0,016
E.	coI i	A20341-1	0,016	0,03
K,	pneumoni ae	A-9664	0,03	0,06
30 K.	pneumoni ae	A20468	0,06	0,25
E.	cloacae	A-9659	0,06	0,25
E.	cloacae	A-9656	0,06	0,25
P.	mirabi1i s	A-9900	0,016	0,016
P.	vulgari s	A21559	0,016	0,016
35 M.	morgani i	A15153	0,06	0,06
P.	r e 11 g e r i	A22424	0,13	0,13
S.	marcescens	A20019	. 0,03	0,03
P.	aeruai nosa	A-9843A	' 2	2

P. aeruginosa A21213 0,25 0,25

(Carbeni ei Hi η-res i stent)

E Blutspiegelwerte

Zur Bestimmung der Blutspiegelwerte verwendet man Mäuse (2 Gruppen). Jede Gruppe besteht aus 4 Mäusen mit einem Gewicht von 20 g. Vor dem Verabreichen der

!0 Testsubstanz (5-10 min) erhält eine der Gruppen eine i.p. Injektion eines Dipeptidase-Inhibitors (BCH-1) in einer Menge von 10 mg/kg. In Zeitabständen von 10, 20, 30, 40, 45, 60 und 90 min nach der intramuskulären Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1, entnimmt man Blutproben von jeder Maus und'bestimmt die biologische Aktivität indem man Test-Plattenkulturen mit B. subti1 is ATCC 6633 verwendet.

«=* H₃C «CO

H COQH

Verbind. BCH-I

(10 mg/kg) 30 Beisp. 1

max	HaTbjert-	max	AUC
(«g/ml)		(min)	(ag . Std.)
[min]	[min]		[ml]
15,4	9	10	6,8
16,1	10	20	10,9

36 1

Verbind. BCH-I Blutspiegel (/^g/ml)

. i . ρ. Min.' nach Verabreichung von 20 mg/kg i.m.

Beisp. 1 10 20 30 45 60 90

15	,4	11	,4	7	,2	2	,9	0	,7	0	,3
15	,4	16	,1	12	,6	7	,4	3	,0	0	,3

¹^ Rückgewinnung aus dem Urin

Man verwendete 2 Mäusegruppen, um die Urinproben auszuwerten. Jede Gruppe bestand aus vier Mäusen mit einem Gewicht von 20 g. 5 bis 10 Min. vor der Verabreichung der Testsubstanz erhielt eine der Gruppen Dipeptidase-Inhibitor (BCH-1) in einer Konzentration von 10 mg/kg i.p. gespritzt. Nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Tiere einzeln in Käfige zur Bestimmung des Stoffwechsels gesetzt und der Urin wurde in 0 bis 3 und 3 bis 6 Stunden-Intervallen gesammelt und dabei eisgekühlt. Die Tiere fasteten über Nacht; nur eine Dextrose-Aminosäurelösung wurde ad libitum von 1 h vor dem Verabreichen der Testsubstanz bis zu 6 h lang während der Uringewinnung gegeben. Die biologische Aktivität der Urinproben wurde

mit Test-Plattenkulturen bestimmt, die B. subtilis 25

ATCC 6633 enthielten.

	Verbind.	BCH-1	0-3 h	Rückgewinnung in	%	0-6	h
		10 mg/kg	44			44	,2
30		i.p.	67	3-6 h	67	,1
	Beisp. 1		0,2
		+	0,1

In Vivo Aktivität

Herstellung der Challenge 5

Man überimpft mit einer Impföse aus einer aufgetauten. _ Stamm-Suspension 9 ml BHI-Nährlösung mit P. aeruginosa A9843a und inkubiert bei 37°C 18 h lang. Aus einer 18 h Kultur gibt man 0,5 ml auf 20 ml BHI-Nährlösung und inkubiert 3 h lang bei 37°C und unter ständigem Schütteln. Von der geschüttelten, beimpften Kultur stellt man eine 1 : 10 000 Verdünnung in 0.4 % Hog Magenmuzi η her. Die Mäuse wurden i.p. mit 0,5 ml Bakteriensuspension infiziert (ent-

4 spricht 6,0 χ 10 lebensfähigen Bakterien/Maus).

Bestimmung der 50%-Schutzdosis/PD_5Q:

Man verabreichte infizierten Mäusen i.m. die Verbindung aus Beispiel 1 in verschiedenen Dosierungen unmittelbar nach der Infektion und wiederum 2 h nach der Infektion. Jede Maus erhielt 0,2 ml intramuskulär. In einem Zeitraum von 5 Tagen nach der Infektion wurde die Zahl der toten Tiere ermittelt sowie der PDj-n-Wert der Verbindung durch Schätzen des 50 %-Endpunktes mittels der Varianzanalyse bestimmt.

Der PD₅Q-Wert (i.m.) beträgt 0,71 mg/kg.

Es folgen Beispiele zur Herstellung

der erfindungsgemäßen Verbindungen. -Die folgenden Beispiele dienen der beispielhaften Erläuterung der vorliegenden Erfindung, wobei sie nicht als limitierend zu verstehensind.

Beispiel 1

38

(5R_,6S)-6-(1R,-Hydroxyethyl)-7-0X0-3-(1-methyl-4-thiatetrahydrothiopyrani um)-1 -azabicyclo^.2.0]-hept-2-en· 2-carboxylat

A. 4-Mercapto-1 -methyl -tetrahydrothiopyraniumtri flat

/ \Θ

AcS-Λ S-

NaOH

Man behandelt eine kalte (Eisbad), wässrige Lösung (4 ml) von 4-Acetylthio-i-methyl-tetrahydrothiopyraniumtriflat* (500 mg; 1,47 mmol) mit einer 1 M NaOH-Lösung (2 ml; 2 mmol). Man rührt die Mischung etwa 1 h bis kein Ausgangsmaterial im'TLC (Umkehrphasen-Kieselgel) mehr sichtbar ist. Den pH-Wert der stark basischen Lösung bringt man mit 10 % HCl auf pH = 7,5. Das Thiol verwendet man für die folgende Kopplungsreaktion mit einem Enolphosphat.

* 4-Acetylthio-tetrahydrothiopyran (1,1 g; 6,25 mmol) quaternisiert man mit 1,1 ml Methyltriflat in Methylenchlorid bei O⁰C, wobei man das entsprechende quaternisierte Derivat erhält (2,16 g; 6,34 mmol,· 98,6 %).

TLC = Dünnschichtchromatogram

B. p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6-(1-R-hydroxyethyl)-7-oxo-3-(1-methyl-4-thi a-tetrahydrothlopyranium-diphenylphosphat)-1-azabicycloC3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

(IPr)₂NEt C¹O₂PNB CO₂PNB

Eine aus p-Nitrobenzyl-(5R^hydroxyethyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3 .2 .0]hept-2-en-3-carbox-yl at (174 mg; 0,500 mmol), Diisopropylethylamin (105 yul; 0,603 mmol) und Diphenylchlorophosphat (124 ju\\ 0,598 mmolj in 4 ml Acetonitril bei 0⁰C (1 h) hergestellte Enolphosphatlösung behandelt man mit kaltem 4-Mercapto-1-methyl-tetrahydrothiopyraniumtriflat (aus 500 mg des korrespondierenden 4-Acetyl-thioderivats). Man gibt ca. 20 ml kaltes Acetonitril hinzu bis man eine Phasenmischung erhält. Man rührt die Lösung 2 h bei 0⁰C, läßt sie 18 h bei -78⁰C stehen und rührt wieder 4h bei 0⁰C; dabei wird der pH-Wert durch Zugabe von wässriger NaHCO., auf pH = 7,8 fixiert. Man verdampft das Acetonitril bei niedriger Temperatur (<15°C), wobei man eine wässrige Fraktion und ein zähes Präzipitat erhält. Die wässrige Fraktion gibt man auf ein Umkehrphasen-Silicagelsäule f2,5 χ 8 cm int.). Die Polarität des Eluierungsmittels erhöht man mit CH^CN. Das entstehende zähe Präzipitat löst man schließlich in («^10% CH₃CNZH₂O) und gibt es über eine Säule. Man eluiert die Titelverbindüng mit einer Mischung aus 15% + 30% CH,CN in H₉O. Man verdampft das Acetonitril im Hochvakuum 1 h lang bei 0 bis 5°C.Durch Lyophilisation der wässrigen Fraktion erhält man ein gelbes Pulver (240 mg,· 67%).

IR (Nujol): ' y_m : 1772 (s, ö-lactam C = O) und 1595 (s,CO~)

λ III u Λ ' Z

Ccm" ]

¹H-NMR (80 MHz, D₂O)S: 8,28; 8,17; 7,68; 7,57 (4H, m,

30

aromatische H); 7,57 - 7,11 (1OH, m, arom. H) ; 5,39 (2H, b.s. , 0-CH₂-); 4,45 -"4,10 (2H, m, H-T und H-5) ; 3,95 - 3,00 (7H, m, CH₂~4, CH-S⁺CH₂₁ S-CH)/ 2,88; 2,87 (3H, 2s,^S -CH₃); 2,75 - 1,75 (4H, m, CH₂CH-CH₃) und (3H, d, J=6,4, CH₃)

10

Beispiel 2

S-Me

(5l*,6_S)-6-(1R-Hydroxyethyl) -4Ι*-methyl -3- (1 -methyl -4-thi a· tetrahydrothiopyrani um)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2 en-2-carboxylat

A. Herstellung von 4- Acetylthio-1-methyltetrahydrothiopyrani um- tri fluormethansulfonat

Zu einer gekühlten (5°C) Lösung von 4-Acetylmercaptotetrahydrothiopyran (1,91 g; 10,9 mmol) in 20 ml Dichlormethan tropft man während 30 Min. Methyltrifluormethansulfonat (1,3 ml, 11,5 mmol). Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum,

wobei man 3,85 g (>10 0 5S) Ti te! verbi ndung als öl mit den folgenden Werten erhält:

¹H-NMR(D₂O) ό: 2,14-3,79 (m, 8H, Ringprotonen); 2,39 [ppm] (s, 3H, COCH₃); 2,93 (s, 3H, SCH₃) und 5,46 (s, 1H, CHS)

Dieses öl wird so weiterverarbeitet

10

B. Herstellung von 4-Mercapto-1-methyl-tetrahydrothiopyraniumtrif1uormethansulfonat

H₃C-S \-_s, _XH ^__*. _Ts· .

OTf

Man tropft zu einer gekühlten (5⁰C) Lösung aus 4-Acetylthi0-1-methyltetrahydrothiopyranium-trifluormethansulfonat (3,35 g; 9,83 mmol) in 32 ml deoxygeniertem Wasser eine Lösung aus 1 M NaOH (10,8 ml; 10,8 mmol). Nach einstündigem Rühren bei O⁰C stellt man den pH-Wert mit 1 N HCl auf pH = 7,5 ein. Man lyophi1isiert die Lösung, wobei man das erwünschte Thiol und eine Mischung von Salzen erhält. Das Produkt wird so verwendet, ohne weiter gereinigt zu werden.

¹H-NMR (D₂O) : 2,0 - 4,0 (m, 11 H); 2,90 (s, 3H, SCH₃) [ppm] und 1,9 (s, 3H, CH₃CO")

C. Herstellung von (5R, 6S) p-Nitrobenzyl-6-(1 -R-hydroxy ethyl)-4R-methyl-3-(1-methyl-4-thiatetrahydrothiopyranium) 7-OXO-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyl-diphenyl -phosphat

OH CH₃

J^VoS(OPh)₂ ♦ ^HSH(3^S®

CH

CD₂PNB

;0₂pNB

Zu einer gekühlten (5°C) Lösung von frisch zubereitetem (5R,6S) p-Nitrobenzyl-3-diphenyl-phosphat-4R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0.]hept-2-en-2-c.arboxylat^a (3,27 g; 5,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gibt man unter Np-Atmosphäre eine Suspension aus 1-Methyl-4-mercaptotetrahydrothiopyranium-trif1uormethan-sulfonat (2,7 g; 9,0 mmol) in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und daraufhin N₅N-Diisopropylethylamin (1,57 ml; 9,0 mmol).

Nach einstündigem.Rühren bei 5°C verreibt man die

Mischung mit einem Ether/itejbrolether-Gemisch (1:1, 210 ml) und verdünnt die ölige Phase mit einem Wasser-Acetonitril-" Gemisch (8:1; 210 ml). Man wäscht die Lösung mit (2x 100 ml) Ether und gibt die wässrige Phase auf eine Umkehrphasensäule (mit 200 g^sBondapak C18 Silicagel), wobei man zuerst mit 500 ml Wasser eluiert und dann mit' einer Mischung von Acetonitri 1-Wasser (10%, 20%,

30%; je 500 ml). Nach dem Gefriertrocknen erhält man 2,4 g (58,6%) der Titelver bindung.

IR (N-ujoi) V_m : 1765 (CO -Lactam); 1705. (CO-Ester) .· max

Ccm"¹]

¹H-NMR(Aceton-d₆) <$ : 1,2 (d, 6H, C^₃CHOH und CH_3-4); [ppm] 2,12-3,32 (m, 4H); 3,10 (s, 3H, SCH₃); 3,37-4,55 (m, 9H); 5,42 (q, J=14Hz,

ClH₂Ar); 6,89-8,34 (m, ArH).

Man stellt diese Verbindung in der üblichen Weise her, wobei man von (5R,6S)ρ-Nitrobenzyi-6-(1 R-Hydroxyethyl)-3,7-di 0x0-4R-met hy.1-1-azabicyclo!! 3.2.0. ]heptan-2-carboxylat ausgeht, das Enolphospat wird jedoch durch Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum isoliert, wobei man mit einer Ethyl/Acetat-Ether (1:1)Mischung verdünnt und mit Wasser wäscht. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Behandeln mit Kohle und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ die reine Verbindung.

p. Herstellung von (5R,6S)-6(1¹ R-Hydroxyethyl)-4R-methyl-3- - (1 -methyl -4-thi atetrahydrothi opyrani um)-7-oxo-1 -azabicyclo·- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

5 . .·

OPO(OPh)₂

-CH-

H_?, Pd/C

Zu einer gekühlten (5⁰C) Lösung aus (5R,6S)p-Nitrobenzyl-6-(1 R-hydroxye"thyl )-4R-methyl -3- (1 -methyl -4-thi atetrahydropyran ium)-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyldiphenylphosphat (2,40 g; 3,23 mmol) in 240 ml Tetrahydrofuran und 0,05 m Phosphatpuffer (240 ml; pH=7,0) gibt man 240 ml Ether und 10 % Pd/C (2,4 g). Man hydriert die Mi-2Q schung in einem Paar-Apparat 1h bei 45 psi HL und 15°C. Dann filtriert man die Lösung durch Glasfaserpapier und wäscht den Katalysator mit 25 ml Wasser. Die wässrige Phase des Filtrats wäscht man mit 2 χ 100 ml Ether und legt ein Vakuum an, ' um jeglichen Überrest an organischem Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigt das Produkt mittels Umkehrphasen-Chromatographie an einem uBondapak C-18 silicagel (100 g), wobei man als Eluierungsmittel Mischungen von Acetonitri1-Wasser verwendet ( ^CH₃CN-H₂O, Menge in ml: 0 %, 500 pil; 2 %, 500 ml; 4 %, 500 ml; 10 %,

₃Q 250 ml), wobei man 1,0j8 g unreines Produkt erhält.

Nach der Lyophi1isatioM reinigt man das Produkt und eine 0,020 g Probe aus einem anderen Experiment, (in welchem man von 0.067 mmol des Esters ausgeht), über HPLC (HPLC-Daten: C, _o~^BondaP^ak~^{Gel mit 5}% CH-_!CNⁱ-H_oO bei 4 ml/Min.;

35 R.I. Detektor). Man erhält 328. mg. .

£. *j α.

Das Produkt reinigt man erneut mittels Umkehrphasen-Silicagel-Chromatographie (15 g A/Bondapak C-18), Eluierungsmittel Wasser und anschließend 2 % Acetonitri1-Wasser, wobei man 225 mg (19,1 %) Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes nach Lyophilisation erhält.

UV (H,0): X : 298 nm (9581) c max

IR (Nujol): YL₃ : 1750 (CO ^-Lactam); 1590 (CO Carboxylat)

λ ΠΙ α X '

[cm"¹]

¹H-NMR(D₂O): 6: 1,21 (d,.J = 7,25 Hz, 3H., CH₃~4); 1,30 (d,

[ppm] J = 6,37 Hz, 3H, CiH₃CHOH); 1,92-2,64 (m,

4H, Thiopyranyl-Protonen); 2,94 (s, 3H,

S-CH₃); 3,15-3,78 (m, 7H); 4,19-4,37 (m, 2H);

Die Halbwertzeit in einem biologischen Puffer (pH=7,.4) beträgt 30 h.

Beispiel 3

Gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 1, kann man die folgenden Verbindungen herstellen, indem man geeignete Ausgangsstoffe verwendet

30

OH

S-(CH₀) -Z η

COO

η = 0, 1, 2,

Z =

S-CH-

CH

²\

S-C₃H₇

CH

CH

²\ / S-C₂H₅

Λ /"

-0

ft a8..6- 372554

35

CH,

CH,

^S.-^C5^H11

10

CH.

CH,

15 20

CH,

CH,

S-CH(CH₃)₂

25

CH,

CM.

S-CH₀CH=CH 2

30

CH

CH

S-CH₂C=CH

-9.9.86- 372554

35

Z D 'L ^{ö u}

48

^CH

2\ Θ

'S-CH₉COOH

10

CH

2\φ

S-CH₉CN /

CH.

15 20

CH.

CH.

S-CH,

25

CH

30

CH.

CH.

-9.9.86- 372554

3035

·βί ^. V V

49

J \

\CH./

S-CH,

ίο

CH.CH,

15

CHCH,

2\®

-CH

25

CH,

-9.9.86- 372554'

25

CH,-CH, Θ ² \

S-CH.

CH.

10

CH₂-CH.

CH.

CH₂-CH₂

CH.

S-C₂H₅

20

CH.

30

CH,-CH, © ^{2 2}\

S-C₅H₁₁

CH.

35

-9.186- 3/2554

CH-CH-²\

CH-

S-CH₂CSCH

CH.

CH,-CH ²

CH.

S-CH₂COOH

-9.9.86^: 372554

S-CH₂

CH.

CH,-CH, ©

S-(CH₂)

CH₂-CH θ

.CH--CH, © ^{2 2}\

CH.

CH--CH, © ² Κ

CH.

-3 3.86- 372554

^CH2-^CH2 Θ

CH.

_/S-CH₃

CH,

S-C₃H₇

CH₂-CH₂

CH

²\ Θ

S-C₂H₅ '

CH.

a C^h λ

/-^C5^H11

-9.9.86- 372ΰ54

35

CH

2\Θ

10

CH

2 Θ _y S-CH

CH₂-CH₂

15 CH

ν Θ

S-CH₂CH=CH₂

CH.,-CH,

20

S-CH₂C=CH

25

CH

2\Θ

CH₂-CH₂

S-CH-COOH

30

CH,

S-CH₀CN

-9.9.86- 372554

CH

2\Θ

_/S-CH₂

/Γ\

CH-—CH,-

CH

2 ©S S-CH₂CH₂

CH-

/-^(CH2>6

S-CH,

CH

_/S-(CH₂)₆ ..

CH

S-CH

CH₂-CH₂

-9.186- 372554

CH _v 0

,CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

S-CH-

,CH₂-CH₂ ©

N₃-C₃H₇

CH₂-CH₂

S-C2H5

CH₂-CHj

CEj-CHj ©

-9 OS- 372554

.CH₂ -CH 2 ©

,CH₂-CH₂

.CH₂-CH₂,

CH₂-CH₂

.CH₂-CH₇ (£ CH₂-CH₂

,CH₂-CH₂ © \

CH₂-CH₂

-3.9.86- 372554

.CH₂-CH_2< ©

CH₂-CH₂

-CH-

CS.

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

PH₂-CH₂ G

CH₂-CH₂

,CH₂-CH₂ ©

372554

2526

.CH.

CH₂-CH₂

CH₃ CH

CH₂-CH₂

CH₂-CH^

CH,

S-C₂H₅ H

CH /

CH₂-CH₂

-9 9.86- 37.2554

/T 3 *.. O W

CH₂-CH₂CH₂-CH₂

CH₃ CH

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

S-CH₂CH=CH₂

CH

Λ,

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

S -CH₂COOH

-9.136- 372554

ώ. W V

CH₃ CH₃ CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

CH₃ CH CH₂-CH₂

CH

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

'S -(CH-), / ²

9.9.36- 372554

~£ O L O V-J

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

CH-

CH CH

S-CH.

CH CH

CH-

CH CH

CH CH

S-C₃H₇

CH-

fc*- CH_2n ^

S-C₂H₅ CH CH^

CH.

-9.9.86- 372.554

CH.

CH CH

CH

CH-

CH

CH-

- CH£

CH

,CH CH

CH CH

CH,

CH- CHCH— ch:

S-CH₂CH=CH₂

CH.

CH.

CH CH

S-CH₂C=CH

CH-

CH-- CH CH CH

S-CH₂COOH

CH. -9.9.86- 372554

υ ο

CH.

CH CH

2\ S

f CHi

CH CH

CH₁

CH3

CH— CH

CH

CH CH

%-CH₂

CH CH

S-CH₂CH₂-

CH.

CH— CH CH- CH

CH.

CH CH

CH CH:

W /

CH.

-9.9.86-- 372554

252α 05

CH-

-Γ

^NCH

CH-CH^

CH

CH,

,CH- CH

CH—' CHi

CB,

-9.9.86- 372554

^J Sm <* V!? %?

Beispiel 4 .

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise stellt

man aus den geeigneten Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen her:

COO

η = 0, 1 , 2, 3

Z =

CH₂ 0 ^S-CH.

CH.

CH.

© S-C₃ H₇

CH₂ ©

S-C2H5

CB.

S-C₄H₉

-9.9.86- 372554

35

9 * O ' H K-

CH,

CH.

\θ

^S,-^C5^H11

10

CH.

CH.

/^S"^C6^H13

15 20

CH,

CH,

S-CH(CH,),

25

CH

CH

S-CH₂CH=CH₂

30

CH CH

²\ /

S-CH₂C=CH

-9.3.86- 372554

CH

2\ Θ

S-CH₉COOH

CH,

CH,

CH,S-CH₀CN / 2

CH

²\

CH,

^CH2\© J-\

-CH₀CH.-/ W

CH,

₂CH₂

^:W

CH,

^CH.

-9.9.86- 372554

30 35

CH₂^O S-CH.

,CH.

20 CH CH.

S-CH,

25

/^(CH2>6Y>

₂ ⁷ \A_J/

-9.186- 372554

25

Ζ«

,CH₉-CH- φ \

S-CH-

CH.

10

,CH₂-CH₂

CH.

S-C₃H

15

CH₂-CH₂

CH.

S-C2H5

20

CH,-CH, © ^{2 2}\

CH.

30

CH,-CH, © ^{2 2}\

CH.

35

-9.9.86- 372554

2526 C

CH.

CH.-CH,

CH.

S-CH₂COOH

-9.9.86- 372554

CH₂-CH₂ Θ _

S-CH.

CB.

CH--CH- © ^{2 2}\

S-C

CH.

^ν=ΗΛ\ //

CH-

CH.-CE, © 2 2 .

CH-CH, ©

CH.² Vi

-9.9.86- 3725S4

35

^CH2-^CH2, ©

S-(CH₂)

CH.

10

CH

2\Θ

_/S-CH₃

^CH2_X Θ

20 CH

² χ Θ

S-

25

CH.

CH₂-CH₂

30

CH

2\©

CH₂-CH₂

/^S-^C5^H11

-9.9.86- 372554

1035

74

CH

2\Θ

CH₂-CH₂

CH

2 ©

15

S-CH₂CH=CH₂

20

S-CH₂C=CH

25

CH

2\Θ

S-CH₀COOH

30

CH.

S-CH₂CN

CH₂-CH₂

-9.9.86- 372554

252 ^ OS

CH

2\0

_/S-CH₂

CH

2

CH.

S-(CH₂)

S-CH,

CH₂-CH₂

CH

^CH

2\

CH₂-CH₂

-9.9.36- 372554

2526 O

CH,-

\

,CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂^ ©

jCH,-<

CH₂-CH₂

-^CH2"^CH2

COOH

-CH₂CN

-9.9.86- 372554

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

CEj-CHj Θ

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂^ ©

CH₂-CH₂

9.9.86- 372554

Ä. <J fi.

CH₂-CH₂

CH₁

-C, H.

S-C₂H₅ CH₂-c/₂

CHj CH₅ ⁴ S ³

S-C₄H₉

CH₂-CH₂

•9.9.86- 372554

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂

CH₃ CH:

V"

S-CH₂CH=CH₂ H

CH

CH₂-CH₂

CH

, CH,_A

S-CH₂COOH

-9.9.86- 372554

S CH₂-CH₂

CH

© -CH

S-CH₂

CH₂-CH₂

CH

-CH₂CH₂-

CH₂-CH₂

s -

CH₂-CH₂

-9 3.86- 372554

'it

~ά ύ Q

CBj-CH₂

^CH

CH

J ;

CH

^cs^

,CH CH

CH

S-C, H.

CH-

CH CH

CH

-C₂H₅

CH-

-9.9.86- 372554

CB-

CH

CH

CH -CH

CH,

CH- CH

CH— CH

CH-CH,

,CH CH

CH CH

CH,

CH.

.CH- CHCH—

CH-CH © —/ S-CH₂CS

^vch—ch

CH,CH

<

CB-

,CH- CH

CH-S-CH₂COOH ^CH2

99.86- 372554

C~ V· Vf **?

CH.

CH CH

CH

CH

S-CH₂CN

CH.

CH

:— CH

CH,

CH CH

^-CH.

.CH-C₈^ © \ S-CH₂CH

CH₃

CH-CH^e

CS- CH₂/

CH₃

CH CH

CH,

,CH CH

CH CH:

CH.

\J

-9 9.36- 372554

CH CH

CH—ch:

S-CH,

CH.

CH.

.CH CH

CH CH

CH.

-9.9.86- 372554

Claims (9)

ERFINDUNGSANSPRUCH

1. Verfahren zur Herstellung von Carbapenemverbindungen der allgemeinen Formel (I)

COOR

(D

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet,

B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, für 0, 1, 2 oder 3,

m ο

für 1 oder 2 und

für 1 oder 2 stehen und

eine Cj-Cg-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylgruppe·bedeutet, wobei die Aryleinheit des Aralkylrestes eine Phenyl- oder eine 5-6-gliedrige Heteroarylgruppe und die Alkyleinheit eine C^-Cg-Alkylgruppe bedeuten,

wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewüns-chtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C^-C,--Alkylgruppen substituiert sein kann, sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze und der physiologisch hydrolysierbaren Ester davon_;

-9.9.86- 372554

%f A, U

87
gekennzeichnet dadurch, daß

A) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

OH ?

112

COOR

2¹

worin

B die oben angebenen Bedeutungen besitzt und R eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutz-

gruppe bedeutet,

in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagens umsetzt, das in der Lage ist, eine übliche Abgangsgruppe L in die 2-Stellung der Zwischenverbindung (III) einzuführen,

zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin

2
R ein Wasserstoffatom oder eine übliche, leicht ent-

2'
der Carboxylschutzgruppe R durchführt.

2' gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R entfernt und die gewünschte deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel (I ) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon erhält.

gQ 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe A) die Quaternisierung nach dem Entfernen

2'

B, R , η, m, ο und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C.-C^-Alkylgruppen substituiert ist,

umsetzt und

2 . COOR^

worin

B und L die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
2¹

R eine übliche,leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet,

in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Thiol der allgemeinen Formel

HS(CH₂)- <T ^S-R

-9.9.86; 372554

ZDZ 6 U

worin

η, m, ο und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C^-Cg-Alkylgruppen substituiert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I¹)

worin

,2'

B und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt

und

L eine übliche Abgangsgruppe darstellt, umsetzt,

die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Thiol der allgemeinen Formel

HS(CH₂)-

(CH₂)-

-9.9.86- 372554

88

worin η, m und ο die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die ein Schwefelatom enthaltende heterocyclische Gruppe gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoff atomen durch eine oder zwei C₁ -C,- -Alkylgruppen substituiert sein kann, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

COOR

worin B, R , n, m und ο die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

umsetzt, die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel

R-X'

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X¹ eine übliche Abgangsgruppe darstellt, zu einer quaternisierten Verbindung der allgemeinen Formel (I¹)

S-R

COOR

(I¹)

-9.9.86- 372554

worm,

B, R , η, m, ο und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei der die SuIfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine'oder zwei C..-C/.-Alkygruppe substituiert ist, umsetzt,

2¹ und gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R entfernt, wobei man die gewünschte deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon erhält,
oder

^iö eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

3® fernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, und

B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen

physiologisch hydrolysierbaren Ester davon herstellt. 35

-9,9.86'- 372554

26 05

ϊ 11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel gemäß Punkt 10, worin B ein Wasserstoffatom, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren

Ester davon herstellt. >

12. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß ^; man Verbindungen der Formel gemäß Punkt 10, worin B eine Methylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon herstellt.

13.. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen, worin B die β-Methylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon herstellt.

14. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß man folgende Verbindungen herstellt: (5R,6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(l-methyl-4-thiatetrahydrothiopyranium)-l-aza-bicyclo(^3.2.o3-hept-2- en-2-carboxylat

und

(5R,6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)-4R-methyl-7-oxo-3-(l-methyl-4=thiatetrahydrothiopyranium)-l-azabicycloL3.2.0j|-hept- 2-en-2-carboxylat.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, gg daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine C.-Cg-Alkylgruppe, oder ein pharmazeutisch

-9.9.86- 372554

im W" i-

verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon herstellt.

4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin B ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen
physiologisch hydrolysierbaren Ester davon herstellt.

5. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet.dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin B ein Methylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch
hydrolysierbaren Ester davon herstellt.

6. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

20 _

S-R

25 worin

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet,
B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und

R eine ^-Cg-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Aryleinheit der Aralkylgruppe eine
Phenylgruppe oder eine 5-6-gliedrige Heteroarylgruppe und die Alkyleinheit eine C.-Cg-Alkylgruppe bedeuten,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon herstellt.

-9.9.86- 372554

ν* fa V V

7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der in Punkt 5 gezeigten Formel, worin R eine C₁-C^-Alkylgruppe, oder ein pharmazeutisch ver-. trägliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon herstellt.

8. Verfahren nach Punkt 6 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Punkt 6, worin B ein Wasserstoffatom darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon herstellt.

9. Verfahren nach Punkt 6 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel gemäß Punkt 5, worin B eine Methylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon herstellt.

10. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der folgenden allgemeinen Formell

worin

-9.9.86- 372ΰ54