CH657853A5

CH657853A5 - Carbapenemderivate, deren herstellung und solche verbindungen enthaltende praeparate.

Info

Publication number: CH657853A5
Application number: CH4963/82A
Authority: CH
Inventors: Tetsuo Miyadera; Yukio Sugimura; Toshihiko Hashimoto; Teruo Tanaka; Kimio Iino; Tomoyuki Shibata; Shinichi Sugawara
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1981-08-19
Filing date: 1982-08-19
Publication date: 1986-09-30
Also published as: ES8400444A1; DE3279683D1; NO822793L; NO159656C; DK170073B1; US4552873A; DK169820B1; ES515098A0; FI84826C; IE821990L; DK370682A; GB2104075A; HU189171B; NO167918B; PH20772A; EP0165384A1; FI822864L; GB8518818D0; FI84826B; AU6513286A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen Carbapenemverbindungen, sowie auf Verfahren zur 40 Herstellung dieser Verbindungen und auf solche Verbindungen enthaltende Präparate.

Penicilline bilden eine bestens bekannte Klasse von Antibiotika, die sich seit Jahren in der Human- und Tiertherapie als besonders wichtig ergaben. Chemisch betrachtet, ist den 45 Penicillinen eine ß-Lactamstruktur, üblicherweise als «Pe-nam» bezeichnet, gemein, was sich durch die folgende Formel wiedergeben lässt:

50

I

-S

R

i1

QRfO

-Rß

(II)

worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, R8 eine Gruppe der Formel:

-C

.O

\

OR

bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, und R10 eine Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Dialkyl-

55

Wenngleich diese Penicilline in der pharmazeutischen Industrie immer noch wertvoll sind, hat es sich gezeigt, dass die Entwicklung von neuen und häufig penicillinresistenten Stämmen von pathogenen Bakterien dazu aufgerufen hat, 60 neue Arten von Antibiotika zu erforschen und zu finden.

In jüngster Zeit haben Verbindungen mit einer Carbape-nemstruktur ein gewisses Interesse erweckt, d.h. Verbindungen, welche anstelle des Schwefelatoms in der 1-Stellung ein Kohlenstoffatom aufweisen und überdies zwischen den Koh-65 lenstoffatomen in den 2- und 3-Stellungen der zugrundeliegenden Penamstruktur eine Doppelbindung aufweist. Die Carbapenemstruktur lässt sich durch die folgende Formel wiedergeben:

5

657 853

Diese Penam- und Carbapenemstrukturen bilden die Grundlage für die semisystematische Nomenklatur von Penicillinderivaten. Diese Nomenklatur wird im allgemeinen weltweit von den Fachleuten angenommen und auch im vorliegenden Text verwendet. Das zur Anwendung gelangende Numerierungssystem entspricht den obigen Formeln.

Von den bekannten Carbapenemderivaten gilt als die best bekannteste Verbindung das sogenannte «Thienamycin» der folgenden Formel:

CH2 CH2- NH2

Wenngleich Thienamycin eine ausgesprochen starke und breite antibakterielle Aktivität besitzt, muss festgestellt werden, dass dessen chemische Stabilität im menschlichen Körper gering ist, wodurch die Verwendung dieser Verbindung in der Praxis geschmälert wird. Daher wurden verschiedene Versuche unternommen, um die chemische Struktur von Thienamycin zu modifizieren und auf diese Weise dessen chemische Stabilität zu verbessern und trotzdem dessen überlegene Aktivität beizubehalten.

Eine Klasse von Verbindungen, welche im Hinblick auf dieses Stabilitätsproblem vom Thienamycin entwickelt worden ist, besitzt eine Heterocyclylthiogruppe in der 2-Stellung; Verbindungen dieser Art finden sich in den europäischen Patentschriften Nr. 1627 und Nr. 17992. Verfahren zu deren Herstellung sind in den europäischen Patentschriften Nr. 38869 und Nr. 40408 sowie in der japanischen Patentschrift Kokai (bereits veröffentlicht, aber noch nicht geprüft) Nr. 156 281/81 beschrieben.

Es wurde nun eine weitere beschränkte Klasse von Verbindungen gefunden, welche, wenngleich ähnlich jenen gemäss der europäischen Patentschrift Nr. 17992, eine wesentlich verbesserte antibakterielle Aktivität und dies insbesondere in vivo, verglichen mit den Verbindungen der europäischen Patentschrift Nr. 17992, besitzen.

Die erfindungsgemässen, neuen Carbapenemderivate sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

bedeutet, worin die Gruppierung der Formel:

~C3"y eine das Atom oder den Rest Y aufweisende alicyclische 15 Amingruppe mit 4 bis 8 Ringatomen bedeutet, die das dargestellte Stickstoffatom einschliesst und gegebenenfalls eine einzige Doppelbindung aufweist, wobei die Amingruppe gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Ring-Heteroatom, das aus Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel besteht, 20 enthält und gegebenenfalls eine Oxogruppe am heterocycli-schen Ring tragen kann, X Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Cyanoalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Alkylthioalkylgruppe, eine Alkoxycar-bonylalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, 25 eine Alkylsulfinylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, Y Wasserstoff, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls als Substituenten eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe, oder eine Carboxylgruppe aufweist, eine aliphatische Acyl-3o gruppe, die gegebenenfalls als Substituenten eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Carboxylgruppe aufweist, oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

35 -C = N-R6

I

R5

bedeutet, worin R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und R6 40 auch eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe bedeuten kann, und R3 eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

JO

45

-c

\

OR

50

R1..

0^

-N-

S-R2

*R3

(I)

worin R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R4A-, worin R4 eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel:

-OR, -NHR, -NRaRb oder -SR

bedeutet, worin R, Ra und Rb jeweils eine Schutzgruppe bedeuten, und A eine zweiwertige acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, welche unsubstituiert ist oder als Substituenten eine Trifluormethylgruppe oder eine Phenylgruppe besitzt, bedeuten, R2 eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin R eine Schutzgruppe bedeutet.

Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft auch ein pharmazeutisches Präparat, das eine wirksame Menge eines antibakteriellen Mittels im Gemisch mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das antibakterielle Mittel mindestens eine Verbindung der 55 Formel I und/oder mindestens ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Salze. Diese Verfahren bestehen darin, dass man entweder 60 eine Verbindung der Formel:

R1.

65

-ORIO *R8

(Ii)

657 853

6

worin R1 wie oben definiert ist, R8 eine Gruppe der Formel:

&

,0

_c?

\)R

bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, und R10 eine Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Dialkyl-phosphorylgruppe oder eine Diarylphosphorylphosphoryl-gruppe bedeutet, mit einem Mercaptan der Formel:

HS-R11 (III)

worin R11 eine Gruppe der Formel:

bedeutet, wobei R5 und R6 wie oben definiert sind, und R3 eine Carboxylgruppe darstellt, gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt oder auf die oben beschriebene Weise eine Verbindung der Formel I herstellt, 5 worin Y Wasserstoff bedeutet und R3 eine Carboxylgruppe darstellt, diese Verbindung mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das eine aliphatische Acylgruppe einzuführen vermag, und die erhaltene Verbindung, worin Y eine aliphatische Acylgruppe bedeutet und R3 eine Carboxylgruppe bedeutet, io gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt oder eine Verbindung der obigen Formel II mit einer Verbindung der Formel:

20

r~x .

HS—f N—Y1

worin X und die Gruppierung der Formel:

bedeutet, wobei X wie oben definiert ist und Y eine Schutzgruppe bedeutet, umsetzt, aus der erhaltenen Verbindung der d1

0^

■N-

SR"

>R8

25

(IV)

worin R1, R8 und R11 die obigen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe Y entfernt, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, worin Y Wasserstoff darstellt und R3 eine Gruppe der Formel:

30

35

o

~c(

OR

bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, und die erhal- 40 tene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt oder auf die beschriebene Weise eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Y Wasserstoff darstellt und R3 eine Gruppe der Formel

45

-C

s

0

die obigen Bedeutungen haben und Y' eine Alkylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls einen aus Hydro-xyl-, Amino-, Carboxyl- oder Alkoxygruppen gewählten Substituenten trägt, oder eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6 I

R5

bedeutet, wobei R5 und R6 wie oben definiert sind, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y eine Alkylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls einen aus Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Alkoxygruppen gewählten Substituenten trägt, oder eine Gruppe der Formel:

-C=N-R5 I

R5

bedeutet, wobei R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben und R3 eine Gruppe der Formel:

OR

Jü

bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe R entfernt und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y Wasserstoff bedeutet und R eine Carboxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt oder auf die eben beschriebene Weise eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Y Wasserstoff bedeutet und R3 eine Carboxylgruppe darstellt, diese Verbindung mit einem Imidester der Formel:

R12 0-C=N-R6 (VIII)

R5

umsetzt, wobei R5 und R6 wie oben definiert sind und R12 eine Alkylgruppe bedeutet, und die erhaltene Verbindung, worin Y eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6 I

R5

50

—C\

OR

bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt. 55 Bei den Verbindungen der Formel I, bei welchen R1 eine Alkylgruppe darstellt, kann es sich um eine geradkettige oder verzweigte Gruppe handeln. Bevorzugt werden Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Bu-60 tyl-, Pentyl-, Isopentyl oder Hexylgruppe.

Sofern R1 eine Alkoxygruppe darstellt, kann sie eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe sein. Bevorzugte Gruppen sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, 65 Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-Butoxygruppe.

Sofern R1 eine Gruppe der Formel R4A- und R4 eine Alkoxygruppe bedeuten, kann diese Alkoxygruppe eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein. Bevorzugte Gruppen

hierfür sind solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe.

Sofern R1 eine Gruppe der Formel -OR darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfo-nyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Trial-kylsilyloxygruppe. Sofern R4 eine Gruppe der Formel -SR bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um eine Alkylthiogruppe und, sofern R4 eine Gruppe der Formel -NHR oder -NRaRb darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine Acylaminogruppe.

Bevorzugte Acyloxygruppen, welche durch das Symbol R4 wiedergegeben werden können, sind aliphatische Acyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die For-myloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryl-oxy-, sek.-Butyryloxy-, tert.-Butyryloxy-, Valeryloxy- oder Isovaleryloxygruppen, oder Aralkyloxycarbonyloxygruppen, insbesondere eine Benzyloxycarbonyloxygruppe, welche un-substituiert sein oder aber einen Nitro- oder Methoxysubsti-tuenten im Phenylteil tragen können, wie z.B. die Benzyloxy-carbonyloxy-, o-Nitrobenzyloxycarbonyloxy-, p-Nitroben-zyloxycarbonyloxy- oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl-oxygruppe.

Bevorzugte Alkylsulfonyloxygruppen, welche durch das Symbol R4 wiedergegeben werden können, sind Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methansulfonyloxy-, Äthansulfonyloxy- und Propansulfonyloxygruppen.

Bevorzugte Arylsulfonyloxygruppen, welche durch das Symbol R4 wiedergegeben werden können, sind die Benzol-sulfonyloxygruppe, welche unsubstituiert oder einen Methyl-substituenten tragen kann. Insbesondere kommt hierfür der Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest in Frage.

Bevorzugte Trialkylsilyloxygruppen, welche durch das Symbol R4 wiedergegeben werden können, sind solche, bei welchen jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele hierfür sind die Trimethylsilyloxy- und tert.-Butyl-methylsilyloxygruppen.

Bevorzugte Alkylthiogruppen, welche durch R4 wiedergegeben werden können, sind Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.-Butylthio-, tert.-Butylthio-, Pentylthio- und Isopentylthiogruppen.

Bevorzugte Acylaminogruppen, welche durch R4 wiedergegeben werden können, sind die aliphatischen Acylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Formyl-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino- und Valerylaminogruppen.

Sofern R1 eine Gruppe der Formel R4A- darstellt, steht A für eine zweiwertige gesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, welche eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe sein kann, welche gegebenenfalls einen Trifluormethyl- oder Phenylsubstituenten tragen kann. Die durch A wiedergegebene Kohlenwasserstoffgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, Trimethylen-, Propyliden-, Isopropyliden-, Tetramethylen-, Butyliden-, Pentamethylen-, Pentyliden-, 2,2,2-Trifluoräthyliden-, 3,3,3-Trifluorpropyli-den- und Benzylidengruppen.

Die Gruppe der Formel:

o bedeutet vorzugsweise eine 2-Azetidinyl-, 3-Azetidinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 2-Piperidyl-, 3-Piperidyl-, 4-Piperidyl-, 2-Morpholinyl-, 3-Morpholinyl-, 2-Thiazolidi-nyl-, 4-Thiazolidinyl-, 5-Thiazolidinyl-, 2,3,5,6-Tetrahydro-

7 657 853

4H-thiazin- 2-yl-, 2,3,5,6-Tetrahydro-4H- thiazin-3-yl oder 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin -5-yl-gruppe.

Sofern X eine Alkylgruppe, eine Cyanoalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Alkyl-5 thioalkylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfinylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe bedeutet, besitzt jeder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioteil vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, io Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-gruppen oder analoge Gruppen.

Wenn X ein Halogenatom darstellt, handelt es sich vorzugsweise um das Fluor-, Chlor-, Brom oder Jodatom.

Sofern Y eine vorzugsweise einen Amino-, Hydroxyl-, 15 Alkoxy- oder Carboxylsubstituenten aufweisende Alkylgruppe bedeutet, so besitzt die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Gruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Ami-nomethyl-, Hydroxymethyl-, Carboxymethyl-, Methoxyme-20 thyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, 2-Aminopropyl-, 3-Aminopropyl-, 4-Aminopropyl- und 2-Amino-1 -methyläthylgruppen.

Sofern Y eine gegebenenfalls einen Amino-, Hydroxyl-, Alkoxy- oder Carboxylsubstituenten aufweisende aliphati-25 sehe Acylgruppe darstellt, so wird die Acylgruppe selbst vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele hierfür sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Iso-butyrylgruppe. Sofern die Acylgruppe einen der oben erwähnten Substituenten trägt, so handelt es sich vorzugsweise 30 um eine Gruppe ,die sich von einer Aminosäure, z.B. Glycin, Alanin, Serin, Threonin oder Asparaginsäure, einer Oxy-säure, z.B. Glycolsäure, oder einer zweibasischen Säure, z.B. Bernsteinsäure oder Fumarsäure, ableitet.

Sofern Y eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:

35

-C=N—R6

I

R5

40 worin R5 und/oder R6 einen Alkylrest darstellen, wie die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-oder Isobutylgruppe.

Sofern R3 eine Gruppe der Formel-COOR darstellt, 45 handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe der folgenden Formel:

-COOR3'

50 worin R3' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine 2-Jodäthyl-, 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Al-55 koxymethylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Al-koxyteil, wie z.B. eine Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl-, Isobutoxymethyl- oder tert.-Butoxymethylgruppe, eine aliphatische Acyloxymethylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-60 men im Acyloxyteil, wie z.B. eine Formyloxymethyl-, Aceto-xymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobu-tyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Valeryloxymethyl-oder tert.-Pentanoyloxymethylgruppe, eine 1-Alkoxycarbo-nyloxymethylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Al-65 koxyteil, wie z.B. eine 1-Methoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 1 -Propoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Butoxycarbonyloxy-äthyl-, 1-Isobutoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Pentyloxycarbonyl-

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oxyäthyl- oder l-(l-Äthylpropoxy) -carbonyloxyäthyl-gruppe, eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe, welche unsubstituiert oder im Phenylteil einen Nitro- oder Methoxysubstituenten trägt, wie z.B. eine Benzyl-, p-Metho-xybenzyl-, o-Nitrobenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine Phthalidylgruppe, eine Alkenyl-gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Allyl-, Methallyl- oder Butenylgruppe, oder eine (5-Methyl-l,3-dio-xolen-2- on-4-yl)-methylgruppe, ist.

Bevorzugt werden vor allem jene Verbindungen der Formel I, worin R1 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine 1-Hydroxyäthylgruppe, eine l-(Acyloxy) -äthylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Acylteil, wobei die Acyloxygruppe aliphatischer Natur ist, oder eine 1-Hydroxy-l-methyläthylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt wird eine 1-Hydroxyäthylgruppe.

Die Gruppe der folgenden Formel:

ist vorzugsweise eine 2-Azetidinyl-, 3-Azetidinyl-, 2-Pyrrolidi-nyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 2-Piperidyl-, 3-Piperidyl-, 4-Piperidyl-, 2-Morpholinyl-, 3-Morpholinyl-, 2-Thiazoüdinyl-, 4-Thiazo-lidinyl-, 5-Thiazolidinyl-, 2,3,5,6-Tetrahydro-4H- thiazin-2-yl-, 2,3,5,6-Tetrahydro-4H- thiazin-3-yl oder insbesondere eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin -5-yl-gruppe. Die bevorzugteste Gruppe ist eine 3-Pyrrolidinyl-gruppe.

Das Symbol X bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy-und Alkylteil, eine Cyanoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylthioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylteile, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Al-koxycarbonylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- und Alkylteil, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfinylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom. Besonders bevorzugte Atome und Gruppen für das Symbol X sind Wasserstoff oder die vorerwähnten Alkoxyalkyl-, Cyanoalkyl-, Alkoxy-, Al-kylthio- und Alkylsulfinylgruppen. Am bevorzugtesten sind Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl- oder Methoxymethyl-gruppe. Ganz besonders bevorzugt wird Wasserstoff.

Das Symbol Y bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6 I

R5

worin R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Das Symbol Y bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6

I

R5

worin R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben, oder eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6 I

R5

und insbesondere eine Acetimidoylgruppe.

Die durch R3 wiedergegebene Gruppe ist vorzugsweise die Carboxylgruppe.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können dank der Anwesenheit verschiedener asymmetrischer Kohlenstoffatome in Form von verschiedenen optischen Isomeren vorliegen. Sie können auch in Form von verschiedenen geometrischen Isomeren bestehen. Alle diese Isomeren werden durch eine einzige Formel in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen wiedergegeben. Die vorliegende Erfindung bezieht sich aber ausdrücklich auf irgendwelche solche individuelle isomere Verbindungen oder Mischungen, wie z.B. Racemate. Indessen gelten als die bevorzugten Verbindungen jene, welche die gleiche Konfiguration wie Thienamycin aufweisen, d.h. die (5R, 6S)-Konfiguration. Sofern die durch R1 in den Verbindungen der Formel I wiedergegebene Gruppe in der a-Stellung einen weiteren Substituenten, z.B. eine Hydroxyl-oder Acetoxygruppe in der a-Stellung einer Äthylgruppe, trägt, wird die bevorzugte Konfiguration dieses weiteren Substituenten die R-Konfiguration sein.

In jenen Verbindungen der Formel I, worin Y eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:

-C=N-R6

I

R5

kann zwischen dem Stickstoffatom der Gruppe der Formel:

N

und dem benachbarten Kohlenstoffatom der Gruppe der Formel:

-C=N-R6 I

R5

eine Art Doppelbindung vorliegen. Daraus ergeben sich syn-und anti-Isomere, welche normalerweise leicht ineinander überführbar sind, wie dies aus den folgenden Formeln ersichtlich ist.

N—R6

Auch diese beiden isomeren Formen werden durch die vorliegende Erfindung erfasst.

Die Verbindungen der Formel I, worin R3 eine Carboxylgruppe darstellt, lassen sich leicht in pharmazeutisch unbedenkliche Salze überführen, und zwar in ganz üblicher Weise. Beispiele solcher Salze umfassen Metallsalze, wie z.B. die Li-thium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, ferner Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie z.B. die Ammonium-, Cyclohexylammonium-, Diisopropyl-ammoniun- und Triäthylammoniumsalze, sowie Salze mit anderen basischen Verbindungen, einschliesslich basischer Aminosäuren, wie z.B. Arginin- und Lysinsalze.

Wegen der Anwesenheit eines basischen Stickstoffatoms in der Gruppe der Formel:

8

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

_/-Xx

— «-y bilden Verbindungen der Formel I, worin R3 eine Gruppe der Formel-COOR, z.B. eine Pivaloyloxymethoxycarbonyl-gruppe, bedeutet, ebenfalls Säureadditionssalze. Solche Säureadditionssalze werden ebenfalls durch die vorliegende Erfindung umfasst, vorausgesetzt, dass sie sich als Arzneimittel eignen. Beispiele von Säuren, welche solche Salze zu bilden vermögen, umfassen anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren, sowie organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Glutaminsäure.

Die Verbindungen können auch Addukte mit Wasser oder mit organischen Lösungsmitteln bilden, und diese sollen ebenfalls unter diese Erfindung fallen.

Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen sind nachfolgend aufgezählt. Die Verbindungen werden nachstehend durch die ihnen zugewiesenen Zahlen identifiziert.

1. 2-(Azetidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxyäthyl) -2-carbape-nem- 3-carbonsäure

2. 6- (1-Hydroxyäthyl) -2- (pyrrolidin-3-ylthio) -2-car-bapenem -3-carbonsäure

3. 6- (1-Hydroxyäthyl) -2- (piperidin- 3-ylthio) -2-carba-penem- 3-carbonsäure

4. 6- (1-Hydroxyäthyl) -2- (piperidin-4-ylthio) -2-carba-penem- 3-carbonsäure

5. 2- (l-Formimidoylazetidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxy-äthyl) -2-carbapenem-3- carbonsäure

6. 2- (l-Formimidoylpyrrolidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxyäthyl)-2-carbapenem-3-carbonsäure

7. 2- (l-Formimidoylpiperidin-4-ylthio) -6- (1-hydroxy-äthyl)-2-carbapenem-3-carbonsäure

8. 2- (l-Acetimidoylazetidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxy-äthyl)-2-carbapenem-3-carbonsäure

9. 2-(l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxy-äthyl) -2-carbapenem-3-carbonsäure

10. 2- (l-Acetimidoylpiperidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxy-äthyl) -2-carbapenem-3-carbonsäure

11.2- (Pyrrolidin-3-ylthio) -2-carbapenem-3- carbonsäure

12. 6-Äthyl-2- (pyrrolidin-3-ylthio) -2-carbapenem-3-carbonsäure

13. 6- ( 1 -Hydroxy -1 - methyläthyl) -2-(pyrrolidin -3-yl-thio) -2-carbapenem-3-carbonsäure

14. 2- (l-Formimidoylpyrrolidin-3-ylthio) -6- (1-hydro-xy-1- methyläthyl) -2-carbapenem-3-carbonsäure

15. p-Nitrobenzyl-6- (1-hydroxyäthyl) -2- (1-p-nitroben-zyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-car-boxylat

16. Pivaloyloxymethyl-6- (1-hydroxyäthyl) -2- (pyrroli-din-3-ylthio) -2-carbapenem-3- carboxylat-hydrochlorid

17. Pivaloyloxymethyl-2- (azetidin-3-ylthio) -6- (1-hy-droxyäthyl) -2-carbapenem-3- carboxylat-hydrochlorid chlorid

18. Pivaloyloxymethyl-6- (1-hydroxyäthyl) -2- (piperidin-4-ylthio)-2- carbapenem-3- carboxylat-hydrochlorid

19. 2- (1-Acetimidoyl -4- methylthiopyrrolidin -3- yl-thio) -6-(l-hydroxyäthyl)-2- carbapenem- 3-carbonsäure

20. 2- (l-Acetimidoyl-4-methylsulfinylpyrrolidin- 3-yl-thio)-6- (l-hydroxyäthyl)-2- carbapenem-3-carbonsäure

21. 2- ( 1 -Acetimidoyl-4- methylsulfonylpyrrolidin-3-yl-thio) -6- (1-hydroxyäthyl) -2-carbapenem- 3-carbonsäure

9 657 853

22. 2- (l-Acetimidoyl-4-methylpyrrolidin- 3-ylthio) -6-( 1-hydroxyäthyl)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

23. 2- (l-Acetimidoyl-4-hydroxypyrrolidin-3-ylthio) -6-( 1-hydroxyäthyl) -2-carbapenem- 3-carbonsäure

5 24. 2- (l-Acetimidoyl-4-fluorpyrrolidin-3-ylthio) -6-( 1-hydroxyäthyl) -2-carbapenem-3- carbonsäure

25. 2- (l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio) -6- (1-acetoxy-äthyl) -2-carbapenem-3- carbonsäure

26. 2- (l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio)- 6- (1-propio-

10 nyloxyäthyl) -2-carbapenem- 3-carbonsäure

27. 2- (l-Formylpyrrolidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxy-äthyl)-2-carbapenem-3-carbonsäure

28. 2- (l-Acetylpyrrolidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxyäthyl)-2-carbapenem-3-carbonsäure

15 29. 6- (1-Hydroxyäthyl) -2- (l-propionylpyrrolidin-3-yl-thio) -2-carbapenem- 3-carbonsäure

30. 2- (1-Butyrylpyrrolidin -3- ylthio) -6- (1-hydroxyäthyl) -2-carbapenem-3- carbonsäure

31. 6- (1 -Hydroxyäthyl) -2-

20 (l-methylpyrrolidin-3-yl-thio) -2-carbapenem- 3-carbonsäure

32. 2-(l-Äthylpyrrolidin-3-ylthio)-6-(l-hydroxyäthyl) -2-carbapenem-3- carbonsäure

33. 6-(l-Hydroxyäthyl)-2- (1-propylpyrrolidin- 3-ylthio)-2-carbapenem-3-carbonsäure

25 34. 2-(l-Butylpyrrolidin- 3-ylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-carbapenem-3-carbonäsure

35. 6-(l-Hydroxyäthyl)- 2-(l-isobutylpyrrolidin-3-yl-thio)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

36. 6-(l-Hydroxyäthyl)- 2-(2-methoxymethyl- 3,4,5,6-te-

30 trahydropyrimidin- 5-ylthio)-2-carbapenem- 3-carbonsäure

37. 2-(2-Äthyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin- 5-ylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-carbapenem-3-carbonsäure

38. 6-(l-Hydroxyäthyl)-2- (2-isopropyl-3,4,5,6-tetrahy-dropyrimidin- 5-ylthio)-2-carbapenem- 3-carbonsäure

35 39. 6-(l-Hydroxyäthyl)-2- (2-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ylthio)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

40. 2-(l-Glycylpyrrolidin-3-ylthio)- 6-(l-hydroxyäthyl)-

2-carbapenem-3-carbonsäure

41. 2-(l-Alanylpyrrolidin-3-ylthio)- 6-(l-hydroxyäthyl)-

40 2-carbapenem-3-carbonsäure

42. 2-(l-ß-Alanylpyrrolidin-3-ylthio)- 6-(l-hydroxy-äthyl)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

43. 2-(l-a-Hydroxyacetylpyrrolidin- 3-ylthio)- 6-(l-hy-droxyäthyl)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

45 44. 6-(l-Hydroxyäthyl)-2- (1-ß-hydroxypropionylpyrroli-din- 3-ylthio)-2-carbapenem- 3-carbonsäure

45. 6-(l-Hydroxyäthyl)-2- (1-a-methoxyacetylpyrrolidin-

3-ylthio)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

46. 2-(l-ß-Carboxypropionylpyrrolidin- 3-ylthio)- 6-(l-

50 hydroxyäthyl)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

47. 6-(l-Acetoxyäthyl)- 2-(pyrrolidin-3-ylthio)- 2-carba-penem-3 -carbonsäure

48. 6-(l-Hydroxyäthyl)- 2-(4-methylthiopyrrolidin- 3-yl-thio)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

55 49. 6-(l-Hydroxyäthyl)- 2-(4-methylsulfinylpyrrolidin-3-ylthio)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

50. 6-(l-Hydroxyäthyl)- 2-(4-methoxypyrrolidin- 3-yl-thio)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

51. 6-( 1-Hydroxyäthyl)- 2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-

60 5-ylthio)-2-carbapenem- 3-carbonsäure

52. 2-(2-Cyanomethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin- 5-yl-thio)-6-( 1 -hydroxyäthyl)- 2-carbapenem-3-carbonsäure

65 Von den oben aufgezählten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 2,9,28,36,37 und 38 besonders gute Verbindungen, wobei die Verbindungen Nr. 2,9,28 und 36 die am meisten bevorzugten Verbindungen sind.

657 853

10

Einige der erfindungsgemässen Verfahren gehen aus dem folgenden Reaktionsschema hervor:

0^

R7.

U)

»R8

(M)

(IE)

„v

(I)

(C)

-H-

(II

SR^

-R3

In den obigen Formeln haben die Symbole R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen. R7 bedeutet eine behebige der durch das Symbol R1 definierten Gruppen, wobei darin etwa vorhandene reaktionsfähige Gruppen vorzugsweise geschützt sind, d.h. das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R9A-, worin R9 eine Alkoxygruppe, eine andere geschützte Hydroxygruppe, eine geschützte Mercaptogruppe oder eine geschützte Aminogruppe und A eine zweiwertige, gesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, welche gegebenenfalls einen Trifluormethyl- oder Phenylsubstituenten trägt, bedeuten. R8 bedeutet eine geschützte Carboxylgruppe. R10 stellt eine Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Dialkylsulfonyl-gruppe, eine Dialkylphosphorylgruppe oder eine Diarylphos-phorylgruppe dar. R11 bedeutet eine Gruppe der Formel:

<3.

deren Stickstoffatom geschützt ist und in der etwa vorhandene reaktionsfähige Gruppen, wie sie durch X widergegeben werden oder in der durch X wiedergegebenen Gruppe vorhanden sind, gewünschtenfalls ebenfalls geschützt sind. Das Symbol Y' bedeutet eine Alkylgruppe oder eine aliphatische Acylgruppe, welche letztere gegebenenfalls einen Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Alkoxysubstituenten aufweist, oder eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6'

I

R5

worin R5 die obige Bedeutung hat und R6' irgendeine der durch R6 wiedergegebenen Gruppen bedeutet mit der Ausnahme jedoch, dass in jenen Fällen, in denen R6 das Wasserstoffatom darstellt, R6' vorzugsweise eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom darstellt, R2' stellt die durch das Symbol R2 wiedergegebene Gruppe dar mit der Ausnahme, dass etwa 35 vorhandene reaktionsfähige Atome oder Gruppen geschützt sind.

Eine der Alternativmethoden im oben zugrundeliegenden Reaktionsschema umfasst die folgenden Stufen:

4o Stufe a

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkansulfonsäureanhydrid, einem Arylsulfonsäurean-hydrid, einem Dialkylphosphorylhalogenid oder einem Dia-rylphosphorylhalogenid in Gegenwart einer Base zwecks Er-45 zeugung einer Verbindung der Formel II;

Stufe b die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, vorzugsweise ohne Zwischenisolierung, mit einem Mercaptan der so Formel:

HS-R11

zwecks Erzeugung einer Verbindung der Formel IV und

(III)

55

Stufe c '

nötigenfalls die anschliessende Durchführung von erforderlichen Reaktionen mit der Verbindung der Formel IV, um die Schutzgruppen zu entfernen und nötigenfalls die Gruppe 60 der Formel:

65

H—H

in eine Gruppe der Formel:

11

657 853

_/A

überzuführen.

Die Stufen a) und b) dieses Verfahrens werden vorzugsweise in Gegenwart einer Base und in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Natur des verwendeten Lösungsmittels ist nicht von Bedeutung, vorausgesetzt, dass das Lösungsmittel keine nachteiligen Folgen für die Reaktion aufweist. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Äthylendichlorid und Chloroform, Nitrile, wie z.B. Acetonitril, sowie Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid. Auch die Natur der für solche Reaktionen zu verwendenden Base ist in keiner Weise beschränkt, vorausgesetzt, dass diese Basen andere Teile der Verbindungen, insbesondere den ß-Lactamring, nicht beeinträchtigen. Geeignete Basen für die Stufe a) sind organische Basen, wie z.B. Triäthylamin, Di-isopropyläthylamin und 4-Dimethylaminopyridin.

Beispiele von in der Stufe a) zu verwendenden Reagentien umfassen Alkansulfonsäureanhydride mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methansulfonsäureanhydrid oder Äthansulfonsäureanhydrid, Arylsulfonsäureanhydride, vorzugsweise Benzolsulfonsäureanhydride mit gegebenenfalls einem Methylsuybstituenten, wie z.B. Benzolsulfonsäurean-hydrid oder p-Toluolsulfonsäureanhydrid, Dialkylphospho-rylhalogenide mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, wie z.B. Dimethylphosphorylchlorid oder Diäthylphosphorylchlorid, sowie Diarylphosphorylhaloge-nide, vorzugsweise Diphenylphosphorylhalogenide, wie z.B. Diphenylphosphorylchlorid oder Diphenylphosphorylbro-mid. Unter diesen Reagentien werden p-Toluolsulfonsäure-anhydrid und Diphenylphosphorylchlorid besonders bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur in dieser Stufe a) ist nicht von besonderer Bedeutung, doch wird man sie zur Verhinderung von Nebenreaktionen vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen —20 °C und +40 °C, durchführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien ab, liegt aber im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 5 Stunden.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel II werden hierauf, vorzugsweise ohne vorherige Isolierung, mit einem Mercaptan der Formel III in Gegenwart einer Base umgesetzt. Geeignete Basen sind organische Basen, wie z.B. Triäthylamin und Diisopropyläthylamin, sowie anorganische Basen, wie z.B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.

Selbst wenn die Stufe a) in Gegenwart einer Base und die Stufe b) ohne Isolierung des Produktes aus Stufe a) durchgeführt wird, wird man vorzugsweise eine weitere Menge an Base zugeben. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzung ist ebenfalls nicht von besonderer Bedeutung, sie wird aber gleich wie die Stufe a) vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen - 20 °C und Umgebungstemperatur, durchgeführt. Die erforderliche Zeitspanne schwankt zwischen 30 Minuten und 8 Stunden.

Nach beendeter Umsetzung kann man die erwünschte Verbindung der Formel IV nach bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man gemäss einer geeigneten Ausführungsform dem Reaktionsgemisch oder einem Rückstand, welcher durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch erhalten worden ist, ein mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel zugeben. Das so erhaltene Gemisch wird mit Wasser gewaschen und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das man hierauf nötigenfalls in bekannter Weise weiter reinigen kann, beispielsweise durch Umkristallisieren, Umfallen, Chromatographie oder durch eine Kombination dieser Verfahren.

5 Schliesslich kann man nötigenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel IV durch Entfernen der Schutzgruppen in eine Verbindung der Formel I überführen. Die Art und Weise der Beseitigung der Schutzgruppen hängt von der eingesetzten Schutzgruppe ab, wobei man in jenen Fällen, in de-10 nen zwei oder mehr Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel IV vorhanden sind, diese Schutzgruppen nacheinander entfernen kann oder je nach Wahl der Schutzgruppen und Reaktionen auch zwei oder mehr Schutzgruppen gleichzeitig entfernen kann.

15 Somit kann man im Falle der Gruppe R8, die eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, diese letztere in verschiedener Weise entfernen. Ist beispielsweise die die Carboxylgruppe schützende Gruppe eine durch Reduktion entfernbare Gruppe, z.B. eine halogenierte Alkylgruppe oder eine Aral-20 kylgruppe, einschliesslich die Benzhydrylgruppe, so bringt man die Verbindung der Formel IV mit einem Reduktionsmittel in Berührung. Sofern die die Carboxylgruppe schützende Gruppe eine halogenierte Alkylgruppe, z.B. eine 2,2-Dibromäthylgruppe oder eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, 25 darstellt, wird man als bevorzugtes Reduktionsmittel eine Kombination von Zink mit Essigsäure anwenden. Wenn die Schutzgruppe eine Aralkylgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe, ist, so erfolgt die Reduktion vorzugsweise durch katalytische Re-30 duktion unter Verwendung von Platin oder Palladium auf Kohle als Katalysator, oder man verwendet ein Alkalimetall-sulfid, z.B. Natriumsulfid oder Kaliumsulfid, als Reduktionsmittel. Diese Umsetzungen erfolgen normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Natur nicht von besonderer 35 Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Mischungen von einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. 4o Die Reaktionstemperatur ist auch nicht von besonderer Bedeutung, doch wird man gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 0 °C und ungefähr Umgebungstemperatur arbeiten. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und der Reduktionsmittel 45 ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 5 Minuten bis 12 Stunden.

Nach beendeter Unsetzung kann man die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen, so z.B. kann man die unlöslichen Bestand-50 teile abfiltrieren, die entstandene Lösung mit Wasser waschen und trocknen und hierauf das Lösungsmittel abdestilüeren, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Dieses Produkt kann man nötigenfalls in bekannter Weise, beispielsweise durch Umkristallisierung, preparative Dünnschichtchroma-55 tographie oder Säulenchromatographie, weiter reinigen.

Sofern die durch R7 in der Verbindung der Formel IV wiedergegebene Gruppe eine Acyloxygruppe, eine Trialkylsilyl-oxygruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Aralkylamino-gruppe darstellt oder wenn das in der durch R11 wiedergege-60 benen Gruppe vorhandene Stickstoffatom eine Schutzgruppe, z.B. eine Acylgruppe oder eine Aralkoxycarbonylgruppe, aufweist, kann man die Schutzgruppen erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise in der nachstehend beschriebenen Weise, entfernen, um eine Hydroxylgruppe oder 65 eine Aminogruppe wiederherzustellen. Die Beseitigung dieser Schutzgruppen kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Entfernung der die Carboxylgruppe schützenden Gruppe in der durch R8 wiedergegebenen Gruppe geschehen, wobei man

657 853

dies allerdings vorzugsweise vor Entfernung oder gleichzeitig mit der Entfernung der die Carboxylgruppe schützenden Gruppe tun wird.

Enthält die durch R7 wiedergegebene Gruppe eine niedere aliphatische Acyloxygruppe, z.B. eine Acetoxygruppe, so kann man diese Gruppe entfernen und die gewünschte Hydroxylgruppe wiederherstellen durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mit einer Base in Gegenwart eines wässri-gen Lösungsmittels. Zu diesem Zweck kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, wobei man jedes für eine Hydrolysereaktion dieser Art sich eignende Lösungsmittel einsetzen kann. Vorzugsweise wird man als Lösungsmittel Wasser oder eine Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwenden. Die zu verwendende Base ist ebenfalls nicht kritisch, vorausgesetzt, dass sie keine nachteiligen Wirkungen auf andere Teile der Verbindung, insbesondere auf den ß-Lactamring, ausübt. Bevorzugte Basen sind Alkali-metallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcar-bonat. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, doch wird man vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, z.B. einer solchen zwischen 0 °C und ungefähr Umgebungstemperatur, arbeiten, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Die für die Umsetzung erforderliche Reaktionsdauer schwankt je nach der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 1 bis 6 Stunden.

Enthält die durch das Symbol R7 wiedergegebene Gruppe eine Aralkyloxycarbonyloxygruppe, z.B. eine Benzyloxycar-bonyloxy- oder p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe, so kann diese entfernt und die gewünschte Gruppe wiederhergestellt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mit einem Reduktionsmittel. Das zu verwendende Reduktionsmittel und die Reaktionsbedingungen sind dieselben, wie jene, bei welchen als die Carboxylgruppe schützende Gruppe eine Aralkylgruppe in der durch R8 wiedergegebenen Gruppe entfernt wird, so dass demzufolge die die Carboxylgruppe schützende Gruppe und die die Hydroxylgruppe schützende Gruppe gleichzeitig auf diese Weise entfernt werden können. Mit der gleichen Reaktion lassen sich auch die in den durch R7 und R11 wiedergegebenen Gruppen vorhandenen die Ami-nogruppen schützenden Gruppen in der Verbindung der Formel IV, insbesondere Aralkyloxycarbonylgruppen, wie z.B. Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, und Aralkylgruppen, wie z.B. Benzhydrylgruppen, entfernen, um eine Verbindung der Formel IV in eine entsprechende Aminoverbindung überzuführen.

Enthält die durch R7 wiedergegebene Gruppe eine niedere Alkylsilyloxygruppe, z.B. eine tert.-Butyldimethylsilyloxy-gruppe, so lässt sich dieselbe entfernen und die gewünschte Hydroxylgruppe wiederherstellen durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mitTetrabutylammoniumfluorid. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Beschaffenheit nicht von besonderer Bedeutung ist, wobei man allerdings Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, für diesen Zweck bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei ungefähr Umgebungstemperatur, wobei man bei dieser Temperatur normalerweise 10 bis 18 Stunden Reaktionsdauer benötigt.

Enthalten die durch R7 und/oder R11 in den Verbindungen der Formel IV wiedergegebenen Gruppen halogenierte Acetylgruppen, z.B. die Trifluoracetyl- oder Trichloracetyl-gruppen, welche die Aminogruppen schützende Gruppen darstellen, so lassen sich dieselben ebenfalls entfernen und die freien Aminogruppen wiederherstellen durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mit einer Base in Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels. Sowohl die zu diesem Zwecke ver12

wendeten Basen und Lösungsmittel als auch die Reaktionsbedingungen sind dieselben, wie sie weiter oben im Zusammenhang mit der Entfernung einer niederen aliphatischen Acylgruppe, die durch R7 dargestellt wird und eine die Hydroxyl-5 gruppe schützende Gruppe ist, beschrieben worden ist. Verbindungen der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel:

-C = N-R6 I

10 R5

worin R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben, bedeutet, werden nach einem der erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I, worin Y das 15 Wasserstoffatom darstellt, mit einem Imidester der Formel:

RI20-C=N-R6 I

R5

(V III)

worin R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben und R12 eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, bedeutet, behandelt. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart 25 eines Lösungsmittels, dessen Beschaffenheit nicht von besonderer Bedeutung ist. Man wird allerdings vorzugsweise eine Phosphatpufferlösung verwenden, um den pH-Wert auf einem Wert von ungefähr 8 zu halten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, z.B. einer sol-30 chen von 0 °C bis ungefähr Umgebungstemperatur, wobei die Reaktionsdauer normalerweise 10 Minuten bis 2 Stunden ist.

Verbindungen der Formel I, worin Y eine aliphatische Acylgruppe darstellt, werden nach einem der erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, in dem man eine Verbindung 35 der Formel I, worin Y das Wasserstoffatom darstellt, mit einem Acylierungsmittel umsetzt. Die Umsetzung kann unter für solche Reaktionsarten bestens bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Verwendet man ein Säurehalogenid, z.B. Acetylchlorid oder Propionylchlorid, als Acylierungsmit-4o tei, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B.Triäthylamin oder Pyridin, oder in einer Pufferlösung mit einem leicht alkalisch eingestellten pH-Wert von beispielsweise 8,0 bis 8,5. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur von beispielsweise 45 —20 °C bis Umgebungstemperatur, wobei die Reaktionsdauer normalerweise 5 Minuten bis 5 Stunden beträgt.

Verwendet man als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, oder ein Mischsäureanhydrid, wie es bei der Umsetzung von Isova-50 leriansäure oder ChlorkohlensäureäthylestÄ mit anderen Carbonsäuren erhältlich ist, so sind die Reaktionsbedingungen, einschliesslich der Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer, ähnlich jenen, wie sie bei Verwendung eines Säurehalo-genids als Acylierungsmittel zur Anwendung gelangen. Auch 55 einen reaktionsfähigen Ester kann man als Acylierungsmittel verwenden. Beispiele solcher reaktionsfähiger Ester sind die p-Nitrobenzyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, Cyanomethyl-, N-Phthaloylimid-, N-Hydroxysuccinimid-, N-Hydroxypipera-zin-, 8-Hydroxychinolin-, 2-Hydroxyphenyl-, 2-Hydroxypy-6o ridin- und 2-Pyridinthiolester von Carbonsäuren. Auch hier sind die Reaktionsbedingungen, einschliesslich der Reaktionstemperaturen und Reaktionsdauer, ähnlich wie bei Verwendung eines Säurehalogenids. Andere Arten von Acylie-rungsmitteln und -methoden umfassen beispielsweise: Dicy-65 clohexylcarbodimid; Säureaazide; Carbonyldiimidazol; Woodward-Reagens «K»; 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazo-lium-trifluoroborat; l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy- 1,2-dihy-droxychinolin; Isocyanate; Phosphazoverbindungen; Phos-

13

657 853

phitester, N-Carbonsäureanhydride und die Oxidations/Re-duktionsmethode, die gewöhnlich Dipyridyldisulfid und Tri-phenylphosphin benützt (Chemistry Letters, 1972,379).

Eine weitere dem oben wiedergegebenen Reaktionsschema entsprechende Reaktionsfolge umfasst die folgenden Stufen:

Stufe a

Es wird nach den obigen Angaben gearbeitet, wobei eine Verbindung der Formel VII mit einem Alkansulfonsäurean-hydrid, einem Arylsulfonsäureanhydrid, einem Dialkylphos-phorylhalogenid oder einem Diarylphosphorylhalogenid in Gegenwart einer Base zur Umsetzung gebracht wird, wobei man zu einer Verbindung der Formel (II) gelangt;

Stufe d

Bei dieser Stufe wird die so erhaltene Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt, um zu einer Verbindung der Formel VI zu gelangen; und

Stufe e gegebenenfalls werden die vorhandenen Schutzgruppen beseitigt, um zur gewünschten Verbindung der Formel I zu gelangen.

Die Reaktionsbedingungen für die Stufen (d) und (e) sind praktisch die gleichen, wie sie bereits für die Arbeitsstufe (b) und (c) beschrieben worden sind. Wie bereits erwähnt worden ist, wird man in jenen Fällen, in denen man eine Verbindung der Formel I zu erhalten wünscht, worin Y eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:

10

r^c

HS —f K-yi II)

In den obigen Formeln haben die Symbole X, Y' und die Gruppe der Formel:

o die obige Bedeutung, während R13 eine abspaltbare Gruppe, z.B. ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine 15 Trihalogenalkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyl-gruppe, und R14 eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten.

Die Einführung einer Gruppe Y' in die alicyclische Aminogruppe einer Verbindung der Formel IX zwecks Bildung ei-20 ner Verbindung der Formel X und die Bildung der abspaltbaren Gruppe R13 der Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel X unter Bildung einer Verbindung der Formel XI lassen sich unter an sich für diese Art von Reaktionen üblichen Bedingungen durchführen.

Die Verbindung der Formel XIII kann dann so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel XI mit einer-Thiocarbonsäure der folgenden Formel:

25

R14COSH

(XII)

30

-c=

I

R5

=N-R6

und R6 das Wasserstoffatom darstellt, vorzugsweise eine Verbindung der Formel V verwenden, worin Y' eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:

-C=

I

R5

:N-R6'

und R6' eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom bedeutet. Diese Schutzgruppe kann man gewünschtenfalls nach bekannten Verfahren für die Beseitigung von Schutzgruppen aus ähnlichen Gruppierungen, wie sie in den Gruppen R7 und R8 eingesetzt sind, entfernen. Gewünschtenfalls kann man die Beseitigung dieser Schutzgruppen gleichzeitig mit oder getrennt vom Entfernungsvorgang dieser anderen Schutzgruppen vornehmen.

Von den Verbindungen der Formel V ist l-Äthyl-3-mer-captopyrrolidin eine bekannte Verbindung, wogegen die anderen Verbindungen neu sind und sich beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen lassen:

^y(

m-l hh (ir)

m-Qlr

(I)

„ r~y( r"cdsh rE—( N-yi — -

(Hl

(31)

R^COS—

imi worin R14 die obige Bedeutung hat, umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base. Die Art des Lösungsmittels ist nicht von Bedeutung, vorausgesetzt, dass es auf die Umsetzung 35 keine nachteilige Wirkung ausübt. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Äther, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Ester, wie z.B. Äthylacetat, Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol, 40 Dimethylsulfoxyd und Nitromethan. Selbstverständlich können auch Mischungen von zwei oder mehr beliebigen dieser Lösungsmittel, sowie auch die einzelnen Lösungsmittel zu diesem Zwecke eingesetzt werden.

45 Beispiele von Basen organischer oder anorganischer Natur umfassen Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbo-nat, Natriumbicarbonat, Triäthylamin oder Diazabicy-clononen.

so Die Umsetzung erfolgt im Bereich zwischen Umgebungstemperatur und 100 °C und dauert im allgemeinen einige Minuten bis 100 Stunden.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel XIII werden hierauf hydrolysiert oder solvolysiert, um zu den 55 gewünschten Verbindungen der Formel V oder einem Salz davon zu gelangen. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise polare Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol oder Äthanol, was-6o serlösliche Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, sowie Mischungen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Beispiele von Basen organischer oder anorganischer Natur sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natri-ummethoxyd, Natriumäthoxyd, Lithiumäthoxyd, Lithium-65 methoxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat. Die Reaktionstemperatur ist an keine Grenzen gebunden, man wird aber vorzugsweise die Umsetzung bei relativ niedriger Temperatur von beispielsweise —10 °C bis

657 853 14

+100 °C durchführen. Die Reaktionsdauer beträgt norma- bakterielle Aktivitäten aufweisen, eher als Zwischenprodukte lerweise mehrere Minuten bis 10 Stunden. für die Herstellung von anderen Verbindungen mit hervorra-

rNach beendeter Umsetzung kann man die Verbindungen genden antibakteriellen Aktivitäten wertvoll sind. Solche der Formel V in an sich bekannterWeise gewinnen. Fallen die Verbindungen mit antibakterieller Akvitität zeigen diese Wir-

Verbindungen der Formel V in Form von Natrium- oder Ka- 5 kung gegenüber einem breiten Spektrum von pathogenen Mi-

liumsalzen an, so kann man sie durch blosses Entfernen des kroorganismen, einschliesslich sowohl gram-positiver Bakte-

Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. Erhält rien, wie Staphylococcus aureus, als auch gram-negativer man diese Verbindungen in Form des Thiols, so wird man Bakterien, wie z.B. Escherichia coli, Shigella flexneri, Kleb-

dem Reaktionsgemisch eine Säure, z.B. Salzsäure oder Essig- siella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens,

säure, hinzufügen und dann ein mit Wasser nicht mischbares 10 Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis und Pseudomo-

Lösungsmittel hinzugeben, worauf man die organische nas aeruginosa. Alle diese Verbindungen sind daher für die

Schicht mit Wasser wäscht und das Lösungsmittel entfernt. Behandlung von durch solche Mikroorganismen verursach-

Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung. Nö- ten Krankheiten wertvoll.

tigenfalls kann man eine so erhaltene Verbindung beispiels- Die Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen,

weise durch Umkristallisierung, Umfallen oder chromatogra- 15 identifiziert durch die in der weiter vorne angegebenen Zah-

phische Techniken weiter reinigen. len, gegenüber verschiedenen Bakterien finden sich in der fol-

Gewisse der Verbindungen der Formel I besitzen als sol- genden Tabelle, und zwar in Form ihrer minimalen Hem-

che hervorragende antibakterielle Wirkungen, während wie- mungskonzentrationswerte (ng/ml).

derum andere, wenngleich sie im allgemeinen gewisse anti-

Mikroorganismus

Verbindung Nr.

Thienamycin

2

9

36

Staphylococcus

aureus 209P

<0,01

< 0,01

<0,01

Staphylococcus

aureus 56

<0,01

Escherichia

coli NIH J

0,02

0,05

0,1

Escherichia

coli 609

0,02

0,05

0,1

Shigella

flexneri 2a

<0,01

0,02

0,05

0,1

Pseudomonas

aeruginosa

1,5

6,2

Klebsiella

pneumoniae 806

0,02

0,05

0,1

Klebsiella

pneumoniae 846

<0,01

0,02

0,1

Proteus

vulgaris

1,5

3,1

Salmonella

enteritidis G.

0,05

0,2

Serratia

marcescens

0,05

0,1

-

Enterobacter

cloacae

0,4

0,8

-

Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, sind die den er- ben sich bei mit der Verbindung Nr. 9 [2-(l-Acetimidoylpyr-findungsgemässen Verbindungen eigenen in vitro-Testaktivi- rolidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxyäthyl) -2-carbapenem-3- car-täten vergleichbar mit oder sogar besser als die Aktivitäten bonsäure] behandelten Mäusen ED50-Werte von 0,05 bzw. der bekannten Verbindung, nämlich Thienamycin. Dabei 1,7 mg/kg.

wird aber, wie bereits erwähnt, festgestellt, dass die erfin- 55 Bekanntlich besitzen Verbindungen mit einer niedrigen dungsgemässen Verbindungen im Körper eine stärkere Stabi- Minimalhemmungskonzentration, welche demzufolge für die lität zeigen als Thienamycin, so dass die erfindungsgemässen Chemotherapie als wertvoll betrachtet werden, hin und wie-Verbindungen beim Testen in vivo wesentlich bessere Aktivi- der keine beachtliche antibakterielle Wirkung bei der Verabtäten als Thienamycin ausüben. Von den in der europäischen reichung an Mensch und Tier. Dies kann verschiedene Ursa-Patentschrift Nr. 17 991 geoffenbarten Verbindungen gilt das 60 chen haben, wie beispielsweise eine chemische oder physiolo-N-Formimidoyl-thienamycin als die beste Verbindung. Da- gische Instabilität der Verbindungen, eine schlechte Vertei-bei hat sich gezeigt, dass die oben erwähnten erfindungsge- lungswirkung der Verbindungen im Körper oder eine Bin-mässen Verbindungen eine bessere in vivo-Aktivität gegen- dung der Verbindungen an das Blutserum. Demgegenüber über Stämmen von Staphylococcus aureus, Escherichia coli, zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen keine derarti-Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens 65 gen Probleme und besitzen daher eine hervorragende in vivo-und Pseudomonas aeruginosa als N-Formimidoyl-thienamy- Aktivität. Diese Wirkung ist besonders beachtenswert für jene ein aufweisen. Bei experimentellen Infektionen mittels Stäm- Verbindungen der Formel I, in welchen das Symbol Y unter men von Staphylococcus aureus oder Escherichia coli erga- anderem eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:

15

657 853

-C = N-R6

I

R5

und insbesondere wenn es sich um eine Acetimidoylgruppe handelt, weswegen diese Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen vom praktischen Gesichtspunkt aus betrachtet besonders interessant sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind somit ausreichend beständig, um deren Applikation in der Therapie zu gewährleisten, wobei sich überdies erwiesen hat, dass sie in Bezug auf Warmblüter und Menschen eine niedrige Toxizität aufweisen. So wurde beispielsweise die Verbindung Nr. 9 intravenös einer Gruppe von Mäusen bei einer Dosierungsmenge von 2 g/kg Körpergewicht (was mehrere Grössenord-nungen höher ist als die übliche therapeutische Dosis) verabreicht, wobei keine der Mäuse starb.

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich entweder oral oder parenteral für die Behandlung von Krankheiten bei Mensch und Tier, welche durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, verabreichen. Die Verbindungen können zwecks Verabreichung zu üblichen Präparaten formuliert werden. Für die orale Verabreichung eignen sich z.B. Tabletten, Granulate, Kapseln, Pulver und Sirupe, während für die parenterale Verabreichung injizierbare Lösungen intramuskulär oder noch lieber intravenös injiziert werden können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mit Vorliebe parenteral und zwar insbesondere in Form von intravenösen Injektionslösungen verabreicht.

Die Dosis an erfindungsgemässen Verbindungen hängt vom Alter, Körpergewicht und vom Zustand des Patienten sowie von der Form und der Häufigkeit der Verabreichung ab. Im allgemeinen wird man Erwachsenen eine tägliche Dosierungsmenge von 200 bis 3000 mg Verbindung verabreichen, und dies entweder in einer einzelnen Dosierungsmenge oder aufgeteilt in verschiedene Dosierungsmengen.

Die vorliegende Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert. Auch die Herstellung der Ausgangsmaterialien wird in den nachstehenden «Präparaten» erläutert.

Beispiel 1

p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6- [1- ( R)-hydroxyäthyl] -2-(l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio) -2-carbape-nem-3- carboxylat (VerbindungNr. 15)

OH

Das Filtrat wird inzwischen mit Äthylacetat verdünnt, hierauf nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, einer 5% igen (Gew.-Vol.) Natriumbicar-bonatlösung und schliesslich einer gesättigten wässrigen Na-5 triumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene Rückstand mit wenig Äthylacetat versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man weitere 0,94 g des gewünschten io Produktes erhält. Das Filtrat wird hierauf durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel und Eluierung mit Äthylacetat gereinigt, wobei man weitere 27 mg des gewünschten Produktes erhielt. Die Gesamtaus-15 beute an gewünschtem Produkt beträgt 89%.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1: 3560, 1780,1705

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) S ppm: 1,35 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 1,8-2,9 (3H, Multiple«); 20 3,1—4,6 (10H, Multiple«); 5,23 (2H, Singulett); 5,23,5,50 (2H, AB-Quartett), J= 14Hz); 7,53,8,20 (4H, A2B2, J=9,0Hz); 7,65,8,20 (4H, A2B2, J=9,0Hz).

Beispiel 2

25 (5R,6S)-6-[l-(R)-Hydroxyäthyl]- 2-(pyrrolidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carbonsäure (VerbindungNr. 2)

30

35

COOH

N02

Eine Lösung von 2,24 g p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6- [1-(R)-hydroxyäthyl] -2-oxocarbapenam-3-carboxylat in 20 ml Ace-tonitril wird mit 1,35 ml Diisopropyläthylamin und 1,58 ml Diphenylphosphorylchlorid unter Eiskühlung und einem Stickstoffstrom versetzt. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt, worauf man 1,23 ml Diisopropyläthylamin und 2,00 g N-p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl- 3-mercaptopyrrolidin hinzufügt. Das entstandene Gemisch wird hierauf während einer weiteren Stunde gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden sodann durch Filtrieren gesammelt, mit wenig Acetonitril gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 2,54 g des gewünschten Produktes in roher Form erhält.

1,0 g Platinoxyd und 80 ml Wasser werden in einen 2 Liter-Kolben eingebracht und in einer Wasserstoffatmosphäre 40 während 15 Minuten geschüttelt. Dann wird das Wasser abdekantiert und verworfen. Hierauf versetzt man mit 5,0 g p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6- [l-(R)-hydroxyäthyl]- 2-(l-p-nitro-benzyloxycarbonylpyrrolidin- 3-ylthio)-2-carbapenem- 3-car-boxylat und 400 ml Tetrahydrofuran und löst das Gemisch 45 durch Schütteln. Hierauf werden 400 ml einer Phosphatpufferlösung (0,1 molar, pH 7,0) hinzugegeben und das entstandene Gemisch kräftig während 172 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.

Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird der Katalysator 50 durch Filtrieren entfernt und anschliessend das Tetrahydrofuran aus dem Filtrat abdestilliert, wobei man einen Niederschlag erhält, den man durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert und die verbleibende wässrige Schicht durch Eindampfen im Vakuum eingeengt. Der aus 55 der wässrigen Schicht entstandene Rückstand wird durch Säulenchromatographie über eine Säule, enthaltend Diaion HP-20AG (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.) und durch Eluieren mit einer 5 vol.-%igen wässrigen Acetonlö-sung gereinigt. Auf diese Weise erhält man 1,8 g der ge-60 wünschten Verbindung in einer Ausbeute von 74%.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3400, 1770,1590

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) Ä,max nm (s): 298 (7290)

65 Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) § ppm: 1,27 (3H, Dublett, J=6,5Hz); 1,8-2,2 (IH, Multiple«); 2,3-2,7 (IH, Multiple«); 3,19 (2H, Dublett, J=9,5Hz); 3,3-3,8 (5H, Multiple«); 3,9-4,4 (3H, Multiple«).

657 853

Beispiel 3

p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyäthyl]- 2-( 1-p-ni-trobenzyloxycarbonylazetidin-3-ylthio )- 2-carbapenem-3-carboxylat

N02

16

Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 1, verwendet aber 30 mg p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6- [1-(R)- hydroxyäthyl] -2-oxo-carbapenam-3-carboxylat, 34 fil Diisopropyl-äthylamin, 19 (il Diphenylphosphorylchlorid und 84 mg N-p-5 Nitrobenzyloxycarbonyl-4- mercaptopiperidin. Auf diese Weise erhält man 45 mg der oben erwähnten Verbindung.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vraax cm-1: 3450, 1780, 1710

Magnetisches Kernresonanzspektrum (heptadeuteriertes io Dimethylformamid) 5 ppm: 1,23 (3H, Dublett, J=6,5Hz); 1,5-4,5 (15H, Multiplett); 5,25 (2H, Singulett); 5,26,5,51 (2H, AB-Quartett, J=14,5Hz); 7,63,8,22 (4H, A2B2, J = 8,5Hz); 7,76,8,22 (4H, A2B2, J = 8,5Hz).

ÌZ1

1—nh

COOH

Man wiederholt die Verfahrensweise gemäss Beispiel 2, verwendet aber 20 mg Platinoxyd, 81 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l- (R)-hydroxyäthyl]-2- (1-p-nitrobenzyloxycar-bonylazetidin- 3-ylthio)-2-carbapenem-3-carboxylat, 4 ml einer 0,1-molaren Phosphatpufferlösung (pH = 7,0), 6 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran. Auf diese Weise erhält man 17 mg der oben erwähnten Verbindung.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3400, 1760,1605

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) lmax nm (e): 299 (5970).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) 5 ppm: 1,27 (3H, Dublett, J=6,5Hz); 3,04 (2H, Dublett, J=10,0Hz); 3,38 (1H, doppeltes Dublett, J=3,0 & 6,0Hz); 3,7-5,1 (7H, Multiplett).

Beispiel 5

p-Nitrobenzyl- (5R.6S) -6- [l-(R)-hydroxyäthyl] -2- ( 1-p-nitrobenzyloxycarbonylpiperidin -4-ylthio) -2-carbapenem-3-carboxylat n—c00ch2—\ - vn02

cooch2

Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, verwendet aber 60 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6- [l-(R)-hydroxy-äthyl]-2-oxocarbapenam-3-carboxylat, 66 |il Diisopropyl-äthylamin, 38 p.1 Diphenylphosphorylchlorid und 51 mgN-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-3-mercaptoazetidin.

Auf diese Weise erhält man 81 mg des oben erwähnten Carboxylats.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3450, 1780, 1730

Magnetisches Kernresonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 8 ppm: 1,22 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 3,0-4,8 (11H, Multiplett); 5,28 (2H, Singulett); 5,35,5,58 (2H, AB-Quartett, J=14,5Hz); 7,68,8,27 (4H, A2B2, J=8,5Hz); 7,81,8,27 (4H, A2B2, J=8,8,5Hz).

Beispiel 4

(5R,6S) -2- (Azetidin-3-ylthio ) - 6-[ 1-(R) -hydroxyäthyl]-2-carbapenem-3-carbonsäure (VerbindungNr. 1)

15 Beispiel 6

(5R.6S) -6- [1-(R)-hydroxyäthyl] -2-(piperidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3- carbonsäure (VerbindungNr. 4)

20

25

cooh

Man wiederholt die Arbeitsweise gemäss Beispiel 4, verwendet aber 42 mg p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6- [1-(R) -hydro-xyäthyl]-2-( 1 -p-nitrobenzyl-oxycarbonylpiperidin-4-ylthio)-2-carbapenem-3- carboxylat. Auf diese Weise erhält man 30 9 mg der oben erwähnten Verbindung.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm 1:3430, 1765,1595.

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) lmax nm (s): 299 (7450).

35 Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) § ppm: 1,29 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 1,7-2,4 (4H, Multiplett); 2,9-3,6 (7H, Multiplett); 4,0-4,4 (3H, Multiplett).

Beispiel 7

40 (5R.6S) -2- (l-Formimidoylpyrrolidin-3-ylthio) -6-[l-(R)-hydroxyäthyl] -2-carbapenem-3- carbonsäure (VerbindungNr. 27)

45

50

n—ch=nh cqoh

80 mg (5R,6S) -6- [l-(R)-Hydroxyäthyl] -2- (pyrrolidin-3-ylthio) -2-carbapenem-3- carbonsäure werden in 12 ml einer 55 Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 7,1 gelöst und der pH-Wert der entstandenen Lösung durch Zugabe einer 1 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung auf 8,5 eingestellt. Hierauf versetzt man die Lösung mit 129 mg Methyl-formimidat-hydrochlorid, worauf man den pH-Wert 60 des entstandenen Gemisches durch Zugabe weiterer Mengen an wässriger Natriumhydroxydlösung auf 8,5 einstellt. Hierauf wird das Gemisch unter Eiskühlung während 10 Minuten gerührt, worauf man den pH-Wert der enstandenen Lösung durch Zugabe von ln-Salzsäure auf 7,0 einstellt. Die so erhal-65 tene Lösung wird hierauf über Diaion HP-20 AG säulenchro-matographiert und mit einer 5 vol.-%igen wässrigen Aceton-lösung eluiert. Auf diese Weise erhält man 64 mg der oben erwähnten Verbindung.

17

657 853

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) Xmax nm (e):297 (7920).

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3400, 1765,1590.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) ô ppm: 1,30 (3H, Dublett, J = 6,0Hz); 1,8-2,8 (2H, Multiplett); 3,21 (2H, Dublett-ähnlich, J=9,0Hz); 3,45 (1H, doppeltes Dublett, J = 3,0 & 6,0Hz); 3,3-4,4 (7H, Multiplett); 8,00 (1H, Singulett).

Beispiel 8

(5R,6S) -2- (l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio) -6- [1-(R)-hydroxyäthyl] -2-carbapenem-3- carbonsäure (Verbindung Nr. 9)

N-c

\

NH CHq cooh

63 mg (5R,6S) -6- [l-(R)-Hydroxyäthyl] -2- (pyrrolidin-3-ylthio) -2-carbapenem-3- carbonsäure werden in 9 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 7,1 gelöst und der pH-Wert dieser Lösung hierauf durch Zugabe einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung auf 8,5 eingestellt. Hierauf versetzt man mit 121 mg Äthylacetatimi-dathydrochlorid und stellt den pH-Wert des Gemisches durch Zugabe einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung wiederum auf 8,5 ein. Nun wird das Gemisch unter Eiskühlung während 10 Minuten gerührt, worauf man dessen pH-Wert durch Zugabe einer ln-Salzsäurelösung auf 7,0 einstellt. Hierauf wird das Gemisch durch Leiten über eine mit Diaion HP-20 AG beschickte Säule unter Eluierung mit einer 5 vol.-%igen wässrigen Acetonlösung gereinigt. Das Eluiermittel wird lyophilisiert, wobei man 42 mg der oben erwähnten Verbindung erhält. Diese Verbindung wird durch Hochleistungs-Flüssig-keitschromatographie ((iBondapak C18) unter Eluieren mit einer Mischung von Tetrahydrofuran und Wasser im Volumenverhältnis 1:100 weiter gereinigt. Auf diese Weise erhält man 38 mg des gereinigten Produktes.

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) Ä,max nm (e): 298 (8960).

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3400, 1760,1675.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) 8 ppm: 1,29 (3H, Dublett, J = 6,5Hz); 1,8-2,7 (2H, Multiplett); 2,29 (3H, Singulett); 3,23 (2H, Dublett-ähnlich, J=9,5Hz); 3,44 (1H, doppeltes Dublett, J = 3,0 & 6,0Hz); 3,3-4,4 (7H, Multiplett).

Beispiel 9

Natrium-( 5R,6S)-2-( 1-acetylpyrrolidin- 3-ylthio-6-[ 1-(R)-hydroxyäthyl]- 2-carbapenem-3-carboxylat rigen ln-Natriumhydroxydlösung auf 8,5 eingestellt. Hierauf versetzt man mit 150 (xl Essigsäureanhydrid, worauf man den pH-Wert der Lösung erneut durch Zugabe einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung auf 8,5 einstellt. Das Gemisch 5 wird hierauf unter Eiskühlung während 15 Minuten gerührt, worauf man durch Zugabe einer 5%igen (Gew./Vol.) Salzsäurelösung auf 7,0 einstellt bzw. neutralisiert. Hierauf wird das Gemisch durch Chromatographie über eine Säule, enthaltend Diaion HP-20 AG, und durch Eluieren mit einer 5 vol.-10 %igen wässrigen Acetonlösung gereinigt. Das Eluiermittel wird hierauf gefriergetrocknet, wobei man 40 mg der oben erwähnten Verbindung in Form eines farblosen Pulvers erhält.

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) ^max nm (e): 300 (8500).

15 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1: 3420, 1750,1600.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) 8 ppm: 1,29 (3H, Dublett, J=6,5Hz); 2,07 (3H, Singulett); 1,9-2,7 (2H, Multiplett); 3,23 (2H, Dublett, J = 9,5Hz); 3,42 (1H, doppel-20 tes Dublett, J=3,0 & 6,0Hz); 3,4-4,4 (7H, Multiplett).

Beispiel 10

p-Nitrobenzyl- (5 R,6S) -6- [ l-(R)-acetoxyäthyl]- 2-( 1-p-nitro-benzyloxycarbonylpyrrolidin- 3-ylthio )- 2-carbapenem-3-car-25 boxylat

(/ \

no2

n-c:

•ch3

COONa

Eine Lösung von 80 mg (5R,6S)-6-[l-(R)-Hydroxyäthyl]-2-(pyrrolidin-3-ylthio)- 2-carbapenem-3-carbonsäure in 7 ml einer 0,1-molaren Phosphatpufferlösung (pH = 7,0) wird eisgekühlt und hierauf deren pH-Wert durch Zugabe einer wäss-

n-cooch2

C00CH2-fy-N02

40 Zu einer Suspension von 1,00 g p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyäthyl]- 2-(l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrroli-din- 3-ylthio)- 2-carbapenem-3-carboxylat in 22 ml Methylenchlorid gibt man unter Eiskühlung und in einem Stickstoffstrom 20 mg 4-Dimethylaminopyridin, 684 p.1 Triäthyl-45 amin und 348 |xl Essigsäureanhydrid. Das Gemisch wird hierauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Methylenchlorid abdestilliert und den Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer 5%igen (Gew./Vol.) Salzsäurelösung, einer 5%igen (Gew./ so Vol.) wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und schliesslich einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf man es über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyl-55 äther gewaschen. Auf diese Weise erhält man 994 mg der oben erwähnten Verbindung in Form von farblosen Kristallen.

Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol-Markenprodukt) vmaxcm_I:1775,1735,1705,1690.

60 Magnetisches Kernresonanzspektrum (DCD13) 8 ppm: 1,39 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 2,03 (3H, Singulett); 1,7-2,5 (2H, Multiplett); 3,0-4,4 (10H, Multiplett); 5,20 (2H, Singulett); 5,21,5,46 (2H, AB-Quartett, J= 14,0Hz); 7,48, 8,18 (4H, A2B2, J=9,0Hz); 7,62,8,18 (4H, A2B2, J=9,0Hz).

65

Beispiel 11

(5R,6S) -6-[l-( R )-Acetoxyäthyl]-2- (pyrrolidin-3-ylthio ) -2-carbapenem-3-carbonsäure (VerbindungNr. 47)

657 853

II

occh3

cooh

Man arbeitet im wesentlichen in gleicher Weise wie in Beispiel 2, wobei man aber 950 mg p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6-[l-(R)-acetoxyäthyl] -2- (1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrroli-din- 3-ylthio) -2-carbapenem-3- carboxylat verwendet. Auf diese Weise erhält man 111 mg des gewünschten Produktes in Form von farblosen amorphen Kristallen.

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) A,maxnm: 301.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) S ppm: 1,30 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 2,06 (3H, Singulett); 1,8-2,9 (2H, Multiplett); 3,16 (2H, Dublett, J = 9,0Hz); 3,0-4,4 (8H, Multiplett).

Beispiel 12

(5R,6S) -2- (l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio) -6- [l-(R)-acetoxyäthyl] -2-carbapenem-3-carbonsäure (Verbindung Nr. 25)

0

occh3

e ^NH

18

Zu einer Lösung von 60 mg p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6- [1-(R)-hydroxyäthyl] -2-oxocarbapenam- 3-carboxylat in 3 ml Acetonitril gibt man unter Eiskühlung und in einer Stickstoffatmosphäre 37 nl Diisopropyläthylamin und 42 |il Diphenyl-5 phosphorylchlorid hinzu. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung während 30 Minuten gerührt, worauf man 40 |il Diisopropyläthylamin und 62 mg 3-Mercapto-4-methylthio-

1-p- nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin hinzugibt. Dann wird während einer weiteren Stunde gerührt. Das Reaktionsge-

10 misch wird hierauf mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf man es über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der entstandene Rückstand durch 15 Chromatographie über einer Laborsäule unter Eluierung mit einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 3:1 gereinigt. Auf diese Weise erhält man 67 mg der oben erwähnten Verbindung (bestehend aus einer Mischung von Stereoisomeren) in Form eines Öls. 20 Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) vmax cm-1:1780, 1700.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 1,32 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 2,22 (3H, Singulett); 2,4-4,5 (12H, Multiplett); 5,25 (2H, Singulett); 5,22,5,53 (2H, AB-25 Quartett, J=14,0Hz); 7,55,8,22 (4H, A2B2, J=9,0Hz); 7,67, 8,22 (4H, A2B2, J=9,0Hz).

Beispiel 14

p-Nitrobenzyl- (5R.6S) -6- [1- (R)-hydroxyäthyl] -2(4-me-30 thylsulfìnyl-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio)-

2-carbapenem- 3-carboxylat cooh

Zu einer Lösung von 109 mg (5R,6S) -6- [l-(R)-Acetoxy-äthyl] -2-(pyrrolidin-3-ylthio) -2-carbapenem- 3-carbonsäure in 15 ml einer 0,1-molaren Phosphatpufferlösung (pH=7,0) gibt man unter Eiskühlung eine ausreichende Menge einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung, um den pH-Wert auf 8,5 einzustellen. Hierauf versetzt man die Lösung mit 199 mg Äthylacetimidat-hydrochlorid, worauf man den pH-Wert der Lösung erneut durch Zugabe einer wässrigen ln-Natriùm-hydroxydlösung auf 8,5 einstellt. Nach dem Rühren des Gemisches unter Eiskühlung während 10 Minuten wird dessen pH-Wert durch Zugabe von 1 n-Salzsäure auf 7,0 eingestellt. Hierauf wird das Gemisch durch Säulenchromatographie über Diaion HP-20 AG unter Eluierung mit einer 5 voL-%igen wässrigen Acetonlösung gereinigt. Das Eluiermittel wird gefriergetrocknet, wobei man 80 mg des gewünschten Produktes in Form von farblosen, amorphen Kristallen erhält.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) ô ppm: 1,36 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 2,14 (3H,Singulett); 2,29 (3H, Singulett); 2,1-2,8 (2H, Multiplett); 3,24 (2H, Dublett, J=9,0Hz); 3,3-4,4 (8H, Multiplett).

Beispiel 13

p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6-[l-(R)-hydroxyäthyl] -2- (4-me-thylthio-1- nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-ylthio) -2-car-bapenem- 3-carboxylat oh n-cooch2

ff ^

n02

sch3 ooch2•

/ \N

35

40

oh n02

45 Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13, mit dem Unterschied jedoch, dass 60 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6- [1- (R)-hydroxyäthyl] -2-oxocarbapenam-3-carboylat, 79 nl Diisopropyläthylamin, 42 nl Diphenylphosphorylchlorid und 120 ml3-Mercapto-4-methylsulfinyl-l-p-nitroben-50 zyloxycarbonylpyrrolidin verwendet werden. Auf diese Weise gelangt man zu einem rohen Produkt. Dieses rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel und Eluierung mit einer Mischung von Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 20:1 gereinigt. Auf diese Weise erhält 55 man 75 mg der oben erwähnten Verbindung in Form einer Mischung von Stereomeren.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) vmax cm-1:3400, 1775,1705.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 60 1,31 (3H, Dublett, J=6,5Hz); 2,58 (3H, Singulett); 2,6-4,5 (12H, Multiplett); 5,22 (2H, Singulett); 5,20,5,45 (2H, AB-Quartett, J = 14,0Hz); 7,49,8,16 (4H, A2B2, J=9,0Hz); 7,61, 8,16 (4H, A2B2, J=9,0Hz).

65

no,

Beispiel 15

p-Nitrobenzyl- (5R.6S) -6-[l-(R)-hydroxyäthyl] -2- (4-me-thoxy-l-p- nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3- ylthio) -2-car-bapenem-3-carboxylat

19 657 853

Beispiel 17

(5R,6S)-6-[ l-( R) -Hydroxyäthyl]-2-( 4-methylsulfinylpyrro-lidin-3-ylthio)-2-carbapenem-3-carbonsäure (VerbindungNr. 49)

s oh 0^-sch3

a,

cooh

10

cooh

Beim Arbeiten in an sich ähnlicher Weise wie in Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von 60 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S) -6- [l-(R)-hydroxyäthyl] -2-oxocarbapenam-3- car-boxylat, 73 jil Diisopropyläthylamin, 38 |il Diphenylphosphorylchlorid und 60 mg 3-Mercapto-4-methoxy-l- p-nitro-benzyloxycarbonylpyrrolidin erhält man 46 mg der gewünschten Verbindung, bestehend aus einem Gemisch von Stereoisomeren, in Form eines Öls.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) vmax cm-1: 3400, 1780,1705.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) S ppm: 1,31 (3H, Dublett, J = 6,5Hz); 2,6-4,5 (12H, Multiplett); 3,40 (3H, Singulett); 5,21,5,50 (2Hy AB-Quartett, J = 14,0Hz; 5,22 (2H, Singulett); 7,55,8,22 (3H, A2B2, J=9,0Hz); 7,68,8,22 (4H, A2B2, J = 9,0Hz).

Beispiel 16

(5R.6S) -6- [1-(R) -Hydroxyäthyl] -2- (4-methylthiopyrroli-din-3-ylthio) -2-carbapenem-3- carbonsäure ( Verbindung Nr.48)

Zu einer Lösung von 67 mg p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6-[l-(R)-hydroxyäthyl] -2- (4-methylthio-l-p-nitrobenzyl- oxy-carbonylpyrrolidin-3-ylthio) -2-carbapenem-3- carboxylat in 8 ml Tetrahydrofuran werden 8 ml 0,1-molare Phosphatpufferlösung (pH=7,0) und 14 mg eines Platinoxydkatalysators hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während V/2 Stunden in einer Parr-Schüttelvorrichtung unter einem Wasserstoffüberdruck von 2,8 Bar (40 psi) behandelt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird der Katalysator abfiltriert und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die dabei ausgefällten unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit Äthylacetat gewaschen. Der entstandene wässrige Rückstand wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt.

Dieser Rückstand wird hierauf über eine Diaion HP-20 P (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.) enthaltenden Säule unter Eluierung mit einer 5 vol.-%igen wässrigen Acetonlösung gereinigt, wobei man 13 mg der gewünschten Verbindung in Form von farblosen, amorphen Kristallen erhält.

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) Àmax nm (s): 297 (7500).

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmaxcm_1:3430, 1765,1595.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) 5 ppm: 1,32 (3H, Dublett, J=6,5Hz); 2,25 (3H, Singulett); 3,23 (2H, Dublett, J=9,0Hz); 3,45 (1H, doppeltes Dublett, J=2,5 & 6,0Hz); 3,1-4,4 (8H, Multiplett).

Man arbeitet in im wesentlichen ähnlicher Weise wie in Beispiel 16 mit dem Unterschied jedoch, dass man 75 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6- [l-(R)-hydroxyäthyl]- 2-(4-methylsul-i5 finyl-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin- 3-ylthio)-2-car-bapenem- 3-carboxylat verwendet. Auf diese Weise erhält man 13 mg des gewünschten Produktes, bestehend aus einer ~ Mischung von Steroisomeren, in Form von farblosen, amorphen Kristallen.

20 Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) Àmax nm (e): 297 (7100).

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3420, 1750,1595.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) S ppm: 1,32 25 (3H, Dublett, J=6,5Hz); 2,88 (3H, Singulett); 1,1-4,5 (10H, Multiplett); 3,47 (1H, doppeltes Dublett, J = 3,0 & 6,0Hz).

Beispiel 18

( 5R,6S)-6-[ l-( R)-Hydroxyäthylj- 2-(4-methoxypyrrolidin-30 3-ylthio) - 2-carbapenem-3-carbonsäure ( Verbindung Nr. 50)

?h 0ch3

35 0^—h ^ 1 nh cooh

Man arbeitet im wesentlichen in der gleichen Weise wie in 40 Beispiel 16, wobei man aber 46 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyäthyl]- 2-(4-methoxy-l-p-nitrobenzyloxy-carbonylpyrrolidin- 3-ylthio)-2-carbapenem- 3-carboxylat verwendet. Auf diese Weise erhält man 3 mg der gewünschten Verbindung in Form einer Mischung von Stereoisomeren, und zwar als farblose, amorphe Kristalle.

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) X,max nm: 297. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3450, 1750,1595.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) S ppm: 1,38 , (3H, Dublett, J=6,0Hz); 3,1-4,6 (11H, Multiplett); 3,43 (3H, Singulett).

45

Beispiel 19

p-Nitrobenzyl- (5R,6S)- 6-[ 1-(R) -hydroxyäthyl]- 2-[ l-( N-p-55 nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)-pyrrolidin- 3-ylthio]-2-carbapenem- 3-carboxylat

60

n-cooch2

'/ %

■N02

cooch2—\ 7-no2

65

Zu einer Lösung von 1,5 g p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyäthyl]- 2-oxocarbapenam-3-carboxylat in 70 ml wässrigem Acetonitril werden unter Eiskühlung und in einer

657 853

Stickstoffatmosphäre 0,82 ml Diisopropyläthylamin und 0,96 ml Diphenylphosphorylchlorid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung während 30 Minuten gerührt, worauf man weitere 0,82 ml Diisopropyläthylamin zusammen mit 1,5 g l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimido-yl)- 3-mercaptopyrrolidin zugibt und das so erhaltene Gemisch während 1 Stunde rührt _Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und hierauf nacheinander mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung mit einer 5%igen (Gew./Vol.) wässrigen Natri-umbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf man das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer kleinen Menge Äthylacetat versetzt, wobei Kristalle ausfallen.

Diese Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,6 g der oben erwähnten Verbindung erhält. Die Mutterlauge wird durch Chromatographie über einer Laborsäule, welche Silicagel enthält, unter Eluierung mit Äthylacetat gereinigt, wobei man 0,3 g der gewünschten Verbindung erhält.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 1,35 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 1,8-2,9 (3H, Multiplett); 2,30 (3H, Singulett); 3,1-4,6 (10H, Multiplett); 5,25 (2H, Singulett); 5,2,5,5 (2H, AB-Quartett; J=9,0Hz); 7,6,8,2 (4H, A2B2,J=9,0Hz).

Beispiel 20

(5R,6S) -2- (l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio) -6-[l-(R)-hydroxyäthyl] -2-carbapenem-3- carbonsäure (Verbindung Nr. 9)

oh

A

tf-C

•CH,

cooh

Einer Lösung von 1,9 g p-Nitrobenzyl-(5R,6S)- 6- [1-(R)-hydroxyäthyl] -2- (l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-acetimi-doyl) -pyrrolidin-3-ylthio] -2-carbapenem-3-carboxylat in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man 200 ml einer Morpholi-nopropansulfonsäure-Pufferlösung (pH=7,0) und 350 mg eines Platinoxydkatalysators hinzu, worauf man das Gemisch während einer Stunde hydriert. Der Katalysator wird hierauf abfiltriert und das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die ausgeschiedenen unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat gewaschen. Dann wird die so erhaltene wässrige Schicht durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat durch Chromatographie über eine Säule von Diaion HP-20 AG unter Eluierung mit einer 5 vol.-%igen wässrigen Acetonlösung gereinigt. Auf diese Weise erhält man 0,4 g der gewünschten Verbindung, deren Eigenschaften identisch sind mit jenen gemäss Beispiel 8.

Beispiel 21

Beim Arbeiten in praktisch der gleichen Weise wie in den Beispielen 19 und 20 gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

(5R,6S) -6- [l-(R)-Hydroxyäthyl] -2- (3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ylthio)-2-carbapenem-3- carbonsäure (Verbindung Nr. 51).

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmaxcm_l: 3400, 1765,1670,1600.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D2Q) S ppm: 1,30

20

(3H, Dublett, J=6,0Hz); 3,23 (2H, doppeltes Dublett, J=9,0 & 4,0Hz); 3,46 (1H, doppeltes Dublett, J=7,0 & 2,0Hz); 3,68-3,96 (5H, Multiplett); 4,13-4,40 (2H, Multiplett); 8,04 (1H, Singulett).

5 (5R,6S) -6- [l-(R)-Hydroxyäthyl] -2- (2-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio) -2-carbapenem-3- carbonsäure (Verbindung Nr. 39)

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3400, 1765,1660,1590.

io Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) § ppm: 1,29 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 2,23 (3H, Singulett); 3,22 (2H, doppeltes Dublett, J=9,0 & 3,0Hz); 3,45 (1H, doppeltes Dublett, J=6,0 & 3,0Hz); 3,6-3,9 (5H, Multiplett); 4,1-4,4 (2H, Multiplett).

15 (5R,6S) -2- (2-Äthyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl-thio) -6- [1-(R) -hydroxyäthyl] -2-carbapenem-3- carbonsäure (Verbindung Nr. 37).

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3400, 1760,1650,1590.

20 Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) 8 ppm: 1,24 (3H, Triple tt, J=7,5Hz); 1,26 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 2,52 (2H, Quartett, J=7,5Hz); 3,23 (2H, doppeltes Dublett, J=9,0 & 4,0Hz); 3,34-3,60 (2H, Multiplett); 3,62-3,94 (4H, Multiplett); 4,09-4,40 (2H, Multiplett).

25 (5R,6S) -6- [l-(R)-Hydroxyäthyl] -2- (2-methoxymethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio) -2-carbapenem- 3-carbonsäure (Verbindung Nr. 36).

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) Ä,max nm (e): 295,4 (8100).

30 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1: 3350, 1755,1660, 1580.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) 8 ppm: 1,28 (3H, Dublett, J=6,0Hz); 3,22 (2H, doppeltes Dublett, J=9,0 & 4,0Hz); 3,47 (3H, Singulett); 3,38-3,62 (2H, Multiplett);

35 3,69-3,94 (4H, Multiplett); 4,07-4,40 (2H, Multiplett); 4,38 (2H, Singulett).

(5R,6S) -2- (2-Cyanomethyl-3,4,5,6- tetrahydropyrimi-din-5-ylthio) -6- [l-(R)-hydroxyäthyl] -2-carbapenem-3- carbonsäure (Verbindung Nr. 52)

40 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmax cm-1:3400, 2300,1760,1660,1600.

Präparat 1

45 3-Hydroxy-l- (N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) -Pyrrolidin ho

50

"Y2Vr^-C00CH2^w/^

CH3

NO,

Zu einer Suspension von 12,3 g 3-Hydroxypyrrolidin-hydrochlorid in 100 ml Äthanol fügt man 14 ml Triäthylamin 55 und hierauf 12,3 g Äthylacetimidathydrochlorid hinzu. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand hernach mit 100 ml Methylenchlorid versetzt. Das so erhal-60 tene Gemisch wird eisgekühlt und dann mit 22 g p-Nitroben-zyloxycarbonylchlorid versetzt. 14 ml Triäthylamin werden hierauf tropfenweise dem so erhaltenen Gemisch hinzugegeben und das gesamte Gemisch unter Eiskühlung während 1 Stunde gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne versetzt man 65 mit Wasser und extrahiert hiernach das Gemisch mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel und

21

657 853

Eluierung mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat in einem Volumenverhältnis von 1:1 gereinigt. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 8 ppm: 1,6—2,1 (2H, Multiplett); 2,3 (3H, 5 Singulett); 3,2-3,7 (4H, Multiplett); 4,2-4,5 (1H, Multiplett); 5,2 (2H, Singulett); 7,7,8,2 (4H, A2B2, J=9,0Hz).

Präparat 2

3-Methansulfonyloxy-l- (N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimi- 10 doyl)- Pyrrolidin ch3so3

N-C

^N-C00CH2 ch3

'/ %

-NO2

15

Zu einer Lösung von 32,2 g 3-Hydroxy-l- (N-p-nitroben-zyloxycarbonylacetimidoyl)- Pyrrolidin in 500 ml Methylenchlorid gibt man unter Eiskühlung 9,3 ml Methansulfonyl- 20 chlorid und hierauf 16,7 ml Triäthylamin hinzu. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und anschliessend mit Wasser versetzt, worauf man das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 36 g des 25 gewünschten Produktes erhält.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 2,3 (3H, Singulett); 2,0-2,6 (2H, Multiplett); 3,1 (3H, Singulett); 3,3-3,9 (4H, Multiplett); 5,2 (2H, Singulett); 7,55, 8,20 (4H, A2B2, J=9,0Hz). 30

Präparat 3

3-Acetylthio-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)-pyr-rolidin ch3cos n-cf n-c00ch2

■ch3

// \

N02

bei 65 °C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen des Reaktionsgemisches versetzt man es mit Wasser und extrahiert hierauf das Gemisch mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Eluierung mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 gereinigt, wobei man 30 g der gewünschten Verbindung erhält.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 1,8-2,2 (2H, Multiplett); 2,25 (3H, Singulett); 2,35 (3H, Singulett); 3,2-4,2 (5H, Multiplett); 5,2 (2H, Singulett); 7,5,8,2 (4H,A2B2J = 8,0Hz).

Präparat 4

3-Mercapto-l- (N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)Pyrrolidin hs

^n-cooch2-

'—:— n c.

^CH3

no2

35

40

Zu 300 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gibt man 7,35 g Natriumhydrid in Form einer 55% gew.-%igen Dispersion in Öl hinzu und versetzt hierauf mit 12,5 g Thioes-sigsäure. Dieses Gemisch wird dann während 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt, worauf man 40 g 3-Methansulfonyl- 45 oxy-1- (N-p-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) -Pyrrolidin hinzufügt. Das so erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden

Eine Lösung von 30 g 3-Acetylthio-l- (N-p-nitrobenzyl-oxycarbonylacetimidoyl) -Pyrrolidin in 1000 ml Methanol wird auf —10 °C gekühlt. Dann wird eine Lösung von Natri-ummethoxyd in Methanol (hergestellt aus 1,8 g Natrium) tropfenweise der gekühlten Lösung hinzugegeben, worauf man das Gemisch während 30 Minuten rührt und allmählich die Temperatur auf 0 °C ansteigen lässt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne versetzt man das Reaktionsgemisch mit 65,2 ml 10%iger (Gew./Vol.) Salzsäure und konzentriert dieses Gemisch durch Verdampfen in Vakuum auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens. Hierauf versetzt man das Konzentrat mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und extrahiert das Gemisch mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und Eluierung mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 gereinigt, wobei man 20 g der oben erwähnten Verbindung erhält.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 1,7-2,7 (3H, Multiplett); 2,3 (3H, Singulett); 3,2-4,1 (5H, Multiplett); 5,2 (2H, Singulett); 7,5,8,2 (4H, A2B2,

J = 8,0Hz).

C

Claims

657 853

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

worin

R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R4A- bedeutet, wobei R4 eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel:

-OR, -NHR, -NRaRb oder -SR

bedeutet, worin R, Ra und Rb jeweils eine Schutzgruppe bedeuten, und A eine zweiwertige acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder einen Trifluormethyl- oder Phenylsubstituenten hat,

R2 eine Gruppe der Formel:

_f~X*

H «"Y

bedeutet, worin die Gruppierung der Formel:

0

eine das Atom oder den Rest Y aufweisende alicyclische Amingruppe mit 4 bis 8 Ringatomen bedeutet, die das dargestellte Stickstoffatom einschliesst und gegebenenfalls eine einzige Doppelbindung aufweist, wobei die Amingruppe gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Ring-Heteroatom, das aus Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel besteht, enthält und gegebenenfalls eine Oxogruppe am heterocycli-schen Ring aufweist,

X Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Cyanoalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Al-kylthioalkylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfinyl-gruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet,

Y Wasserstoff, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls einen Hydroxyl-, Amino-, Alkoxy- oder Carboxylsubstituenten aufweist, eine aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls einen Hydroxyl-, Amino-, Alkoxy- oder Carboxylsubstituenten aufweist, oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6

1

R5

bedeutet, wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und R6 auch eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe bedeuten kann, R3 eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel R4A- bedeutet, wobei R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonyloxygruppe, die gegebenenfalls einen Nitro- oder Methoxysubstituenten in ihrem Phenylrest enthält, eine Alkylsulfonyloxygrugruppe mit

1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzolsulfonyloxygruppe, die gegebenenfalls einen Methylsubstituenten aufweist, eine Trialkylsilyloxygruppe, in der jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, eine Mercaptogruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und A eine gesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls einen Trifluormethyl- oder Phenylsubstituenten aufweist, bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine 1-Hyroxyäthylgruppe, eine 1-Acyloxy-äthylgruppe mit einem aliphatischen Acylrest, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, oder eine 1-Hydroxy-l-methyl-äthylgruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung der Formel:

o eine das Atom oder den Rest Y aufweisende 2-Azetidinyl-, 3-Azetidinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 3- Pyrrolidinyl-, 2-PiperidyI-, 3-Piperidyl-, 4-Piperidyl-, 2-Morpholinyl-, 3-Morpholinyl-, 2-Thiazolidinyl-, 4-Thiazolidinyl-, 5-Thiazolidinyl-, 2,3,5,6-Tetrahydro- 4H-thiazin-2-yI-, 2,3,5,6 -Tetrahydro -4H- thia-zin-3-yl- oder 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl -Gruppe darstellt.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung der Formel:

eine das Atom oder den Rest Y aufweisende 3-Pyrrolidinyl-oder 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin- 5-yl-Gruppe darstellt.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung der Formel:

eine das Atom oder den Rest Y aufweisende 3-Pyrrolidinyl-Gruppe darstellt.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkoxyrest bzw. in ihrem Alkylrest, eine Cyanoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylrest, eine Alkylthioalkylgruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihren Alkylresten, eine

2

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

657 853

Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylalkylgruppemitje 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkoxyrest bzw. ihrem Alkylrest, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff, eine Alkoxyalkylgruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkoxyrest bzw. in ihrem Alkylrest, eine Cyanoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylrest, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff bedeutet.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Y Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die einen Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Alkoxysubstituenten aufweist, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls einen Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Alkoxysubstituenten aufweist, oder eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6

I

R5

2-(l-Acetylpyrrolidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxyäthyl) -2-carbapenem-3-carbonsäure,

6-(l-Hydroxyäthyl) -2- (2-methoxymethyl-3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-5-ylthio) -2-carbapenem-3-carbonsäure, s 2-(2-Äthyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin- 5-yl-thio)-6-( 1 -hydroxyäthyl) -2-carbapenem-3-carbonsäure,

6-(l-Hydroxyäthyl) -2- (2-isopropyl-3,4,5,6-tetrahydropy-rimidin-5-ylthio) -2-carbapenem-3-carbonsäure bzw.

6-(l-Hydroxyäthyl) -2- (pyrrolidin-3-ylthio) -2-carbape-io nem-3-carbonsäure als Verbindungen nach Anspruch 1.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 18 und 19, worin Y Wasserstoffbedeutet und R3 eine Gruppe der Formel:

15

P

-et

OR

bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, sowie ihren 20 pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

Rl

25

0RÌ0

(II)

30

-C

,0

\

worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, R8 eine Gruppe der Formel:

bedeutet, wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sind,

jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Y Wasserstoff, eine aliphatische Acylgruppe ^

mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel: bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, und R10 eine

Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Dialkyl--C=N-R6 phosphorylgruppe oder eine Diarylphosphorylgruppe bedeu tet, mit einem Mercaptan der Formel:

OR

I

R5

bedeutet, wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, HS R11 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. worm R eme GruPPe der Formel:
13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Gruppe der Formel: 45 /""X'*

-c=n-r6 ~V_y~Y

(III)

R5

bedeutet, wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Acetimidoylgruppe bedeutet.
15. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Carboxylgruppe bedeutet.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 in Form eines Salzes mit Natrium oder Kalium.
18. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die (5R,6S)-Konfiguration haben und dass, wenn R1 eine Gruppe mit einem Substituenten in der a-Stel-lung darstellt, dieser Substituent in der R-Konfiguration vorliegt.
19.2-(l-Acetimidoylpyrrolidin-3-ylthio) -6- (1-hydroxyäthyl) -2-carbapenem-3-carbonsäure,

bedeutet, wobei X wie in Anspruch 1 definiert ist und Y eine 50 Schutzgruppe bedeutet, umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung, worin Y eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe Y entfernt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach ei-55 nem der Ansprüche 1 bis 12 und 16 bis 19, worin Y Wasserstoffbedeutet und R3 eine Carboxylgruppe bedeutet, sowie ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 20 eine entsprechende Verbindung herstellt, worin Y 60 Wasserstoff bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel:

65

OR

bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe R entfernt und die erhaltene Verbindung gegebenen-falls.in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.

657 853

4
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und 16 bis 19, worin Y eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6 I

R5

bedeutet, wobei R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, und R3 eine Carboxylgruppe darstellt, sowie ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 21 eine entsprechende Verbindung herstellt, worin Y Wasserstoff bedeutet, diese Verbindung mit einem Imidester der Formel:

phosphorylgruppe oder eine Diarylphosphorylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel:

'"-Cr worin X und die Gruppierung der Formel:

(V)

R120-C=N-R6 I

R5

15

(VIII)

umsetzt, wobei R5 und R6 wie oben definiert sind und R12 eine Alkylgruppe bedeutet, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 15 bis 19, worin Y eine aliphatische Acylgruppe bedeutet und R3 eine Carboxylgruppe bedeutet, sowie ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 21 eine entsprechende Verbindung herstellt, worin Y Wasserstoff bedeutet, diese Verbindung mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und 17 bis 19, worin Y eine Alkylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls einen aus Hydroxyl-, Amino-, Alkoxy- und Carboxylgruppen gewählten Substituenten aufweist, oder eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6 I

R5

bedeutet, wobei R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, und R3 eine Gruppe der Formel:

20

0

die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y' eine Alkylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls einen aus Hydroxyl-, Amino-, Alkoxy- oder Carboxylgruppen gewählten Substituenten aufweist, oder eine Gruppe der Formel:

-C=N-R6

1

R5

25 bedeutet, wobei R5 und R6 wie oben definiert sind, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
25. Pharmazeutisches Präparat, das eine wirksame Menge eines antibakteriellen Mittels im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Mittel mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 ist.

35

30

/

P

bedeutet, wobei R eine Schutzgruppe bedeutet, sowie ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: