HU189171B - Process for preparing carbapenemic derivatives - Google Patents

Process for preparing carbapenemic derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189171B
HU189171B HU822695A HU269582A HU189171B HU 189171 B HU189171 B HU 189171B HU 822695 A HU822695 A HU 822695A HU 269582 A HU269582 A HU 269582A HU 189171 B HU189171 B HU 189171B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU822695A
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuo Miyadera
Yuko Sugimura
Toshihiko Hashimoto
Teruo Tanak
Kimio Iino
Shinichi Sugawara
Tomoyuki Shibata
Original Assignee
Sankyo Co Ltd,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56129648A external-priority patent/JPS5832879A/ja
Priority claimed from JP57081067A external-priority patent/JPS58198486A/ja
Application filed by Sankyo Co Ltd,Jp filed Critical Sankyo Co Ltd,Jp
Publication of HU189171B publication Critical patent/HU189171B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

A találmány tárgya eljárás új karbapenemszármazékok, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A penicillinek a humán- és állatgyógyászatban egyaránt széles körben használt, jól ismert antibiotikumok, melyek közös jellemzője az (A) képlettel leírt β-laktám szerkezet, más néven „penam” váz.
Noha a penicillinek már régóta ismert, nagy jelentőségű gyógyszerek, az új, és gyakran penicillinrezisztens patogén baktériumtörzsek megjelenése miatt szükséges új típusú antibiotikumokat keresni.
Az új típusú antibiotikumok közé sorolhatók a karbapenem-szerkezetü vegyületek is, amelyekben a kénatom helyett szénatom található a penam-váz 1-helyzetében, és a 2- és 3-helyzetű szénatom kettőskötéssel kapcsolódik egymáshoz. A fenti karbapeném-szerkezetet a (B) képlettel jellemezhetjük.
A félszintetikus penicillinek nevezéktanában a fenti penam és karbapenem elnevezést a szakemberek az egész világon elfogadták és használják. A vegyületek számozása az (A) illetve (B) képleten látható.
A karbapenemszármazékok között legismertebb a (C) képlettel jelölt tienamicin nevű vegyület. A tienamicin jelentős antibakteriális hatású, széles spektrumú antibiotikum, azonban az emberi testben mutatott kémiai stabilitása cse'kély, ezért gya-l korlati felhasználása korlátozott. Számos kísérlet irányult a fenti vegyület kémiai stabilitásának növelésére, az antibakteriális aktivitás megtartása mellett.
A kémiai stabilitás növelését célozzák a tienamicin 2-helyzetében heterociklil-tio-csoport helyettesítést tartalmazó vegyületek. A fenti vegyületcsoportot a 1627 és 17 992 számú európai szabadalmi leírásban ismertették, míg a vegyületek előállítását a 38 869 és 40 408 számú európai szabadalmi leírásokban, valamint a 156 281/81 számú japán közrébocsátási iratban tették a köz számára hozzáférhetővé.
Találmányunk tárgya a 17 992 számú európai szabadalmi leírásban szereplő vegyületekhez szerkezetileg hasonló vegyületek előállítása, amelyek antibakteriális hatása, különösen az in vivő mutatott hatás sokkal erősebb mint a fenti irodalmi helyen leírt vegyületeké.
Találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü karbapenemszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidroxilcsoportján adott esetben 2-5 szénatomos alkaniolcsoporttal helyettesített hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, R2 jelentése egy (a) általános képletű csoport, amely képletben a (b) általános képletű molekularész jelentése (i) 4-6 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, vagy (ii) 6 tagú, egy kettős kötést és 2 nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, X jelentése (i) esetben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, (ii) esetben hidrogénatom^ 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi(1-4 szépatomos)-alkil- vagy ciano-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, Y jelentése (i) esetben hidrogénatom, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport, vagy (e) általános képletű csoport - az utóbbi képletben Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport, (ii) esetben hidrogénatom, és R3 jelentése karboxilcsoport vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport.
t A találmány további tárgya eljárás a hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletü vegyületet - amelynek képletében R7 jelentése azonos az R1 jelentésére előzőekben megadottakkal, R8 védett karboxilcsoportot jelent és R10 alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforil-csoportot jelent - valamely (III) általános képletű merkaptánnal - amelynek képletében R11 jelentése egy (c) általános képletű csoport, amelyben a (b) általános képletű, védett nitrogénatomot tartalmazó molekularészjelentése azonos az előzőekben megadottal - reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletü vegyületből - amelynek képletében R7, R8 és R11 jelentése a fentiek szerinti - adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat, olyan (I) általános képletű vegyületeket kapva, amelyek képletében Y hidrogénatomot jelent, és kívánt esetben a hidrogénatomot valamely, Y jelentésére az előzőekben megadott egyéb szubsztituensre cseréljük; vagy
b) abban az esetben, ha Y p-nitro-benzil-oxikarbonil-csoportot, vagy egy (e) általános képletű csoportot jelent, valamely (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel amelynek képletében X és (b) jelentése a fenti és Y’ 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoportot vagy valamely (f) általános képletű csoportot jelent, utóbbi képletben R5 jelentése az előzőek szerinti és R6 jelentése valamely, az R6 jelentésére megadott csoport, vagy valamely nitrogénatomot védő.csoport - reagáltatunk, és a kapott vegyületből a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Az R1 jelentésére megadott hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport adott esetben 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, például acetoxi-, propioniloxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, szek-butiril-oxi-, terc-butiril-oxi-, valeril-oxi-, vagy izovaleril-oxicsoport helyettesítőt tartalmazhat.
Az R1 jelentésére megadott hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport alkillánca egyenes vagy elágazó lehet, például metil-, etil-, propil-, butil-, 1-metiletil-csoport lehet.
A (b) általános képletű csoport 2-azetidinil-, 3azetidinil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-piperidil-, 3-piperidil-, 4-piperidil-, vagy 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoportot jelent.
X alkil-, ciano-alkil-, alkoxi-alkil-, alkoxi-, alkiltio-, vagy alkil-szulfinil-csoport jelentése esetén minden alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport előnyösen 1-4 szénatomos csoportot - például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-21
189 171 vagy terc-butil-csoportot vagy analógcsoportokat - jelent.
Ha Y alkanoilcsoportot jelent, ez előnyösen 2-4 szénatomos csoport - például acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoport - lehet.
Ha Y alkanoilcsoportot jelent, ez előnyösen 2-5 amelyben R5 alkilcsoportot jelent, az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz, így metil-, etil-, propil-, izopropil- butil- vagy izobutilcsoport lehet
R3 védett karboxilcsoport jelentése esetén a COOR3 általános képletű csoportban R3 jelentése valamely karboxil-védőcsoport - előnyösen aralkilcsoport, különösen a benzolgyűrűn adott esetben nitro-benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport - lehet, nitro-benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport - lehet.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 hidroxi-etil-, l-[(2—5 szénatomos)alkanoil-oxi]-etil- vagy 1hidroxi-l-metil-etil-csoportot, legelőnyösebben 1hidroxi-etil-csoportot jelent.
A (b) általános képletű csoportok közül előnyös 3 2-azetidinil-, 3-azetidinil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-piperidil-, 3-piperidil-, 4-piperidil-, vagy
3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoport, még előnyösebb a 3-pirrolidinil- vagy 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il-csoport, legelőnyösebb a 3-pirrolidinil-csoport.
X jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos ciano-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport.
X jelentése még előnyösebben hidrogénatom, és a fenti alkoxi-alkil-, ciano-alkil-, alkoxi-, alkil-tiovagy alkil-szulfinil-csoport, legelőnyösebben hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-metil-csoport, különösen hidrogénatom.
Y jelentése előnyösen hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkanoil- vagy egy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom. Y jelentése legelőnyösebben (e) általános képletű csoport, különösen acetimidoilcsoport.
R3 jelentése előnyösen karboxilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek különböző optikai izomerek formájában nyerhetők, mivel különböző geometriai izomerek formájában is létezhetnek. Noha az összes izomert egyetlen egyszerű képlettel jelöljük a leírásban és az igénypontokban, a találmány szerinti eljárással mind az egyes izomerek, mind azok elegyei, így racemátjai előállíthatok. Előnyösek azok az izomerek, amelyek konfigurációja a tienamicin konfigurációjával azonos, vagyis az (5R, 6S)-izomerek. Ha az (I) általános képletű vegyületek R1 helyettesítése olyan csoportot jelent, amely α-hélyzetben további szubsztituenst - például az etil-csoport α-helyzetében egy hidroxil- vagy acetoxi-csoportot - tartalmaz, akkor a fenti szubsztituens előnyösen (R)-konfigurációban van.
Azokban az (I) általános képletű vegyületekben^ amelyek képletében Y egy (e) általános képletű csoportot jelent, a (b) általános képletű molekularész nitrogénatomja és az (e) általános képletű csoport kapcsolódó szénatomja között egy kéttőskötés-jellegű kötés jöhet létre, ennek következtében (g) általános képletű szin- vagy (h) általános képletű anti-izomerek keletkezhetnek, amelyek rendes körülmények között egymásba könnyen átalakíthatok. A találmány szerinti eljárással mindkét izomer forma előállítható.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, • amelyek képletében R3 karboxilcsoportot jelent, hagyományos módon gyógyászatilag elfogadható sókká - például fémsókká, így lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsóvá; ammóniái val vagy szerves aminnal képzett sóvá, így ammóni15 um-, ciklohexil-ammónium-, diizopropil-ammónium- vagy trietil-ammónium-sóvá; vagy egyéb bázikus vegyületekkel, így bázikus aminosavakkal arginin- vagy lizin-sóvá - alakíthatjuk.
Mivel az (a) általános képletű csoportban bázi20 kas nitrogénatom van, azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 védett karboxilcsoportot - például p-nitro-beníil-oxikarbonil-csoportot - jelent, savaddíciós sóvá alakíthatjuk, amelyek közül a gyógyászatilag elfogadható sók előállítása is a találmány tárgyát képezi. Gyógyászatilag elfogadható sók például a szervetlen savakkal - igy hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval - képzett s<ik, illetve a szerves savakkal - így hangyasavval, ecetsavval, metánszulfonsawaL, p-toluolszulfonsawal, vagy glutaminsawal - képzett sók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek vízzel vagy szerves oldószerekkel adduktumot alkothatnak, a fenti adduktumok előállítása is a találmány tárgyát képezi.
35 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a továbbiakban az alábbi felsorolás sorszáma alapján azonosíthatjuk.
1.
2-( Azetidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-karbape40 nem-3-karbonsav
2.
6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav
3.
45 6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(piperidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav
4.
16-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(piperidin-4-il-tio) 1 2-karbapenem-3-karbonsav 50 5.
2-( 1 -Formimidoil-azetidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxietil)-2-karbapenem-3-karbonsav
6.
2-( 1 -Formimidoil-pinOlidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi55 etil)-2-karbapenem-3-karbonsav *
Ί7· 1 2- (1 -Formimidoil-piperidin-4-il-tio)-6-( 1 -hidroxietil)-2-karbapenem-3-karbonsav 8.
60 2- (1 - Acetimidoil-azetidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi, etil)-2-karbapenem-3-karbonsav 9.
2-(Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxiet il)-2-karbapenem-3-karbonsav
189 171
10.
2-( 1 - Acetimidoil-piperidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxietil)-2-karbapenem-3-karbonsav
II.
2-(Pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav
13.
6-(Hidroxi-metil-etil)-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2karbapenem-3-karbonsav
14.
2-(l-Formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi1- metil-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav
15.
p-Nitro-benzil-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-( 1 -p-nitrobenzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilát
19.
2- ( 1 - Acetimidoil-4-metil-tio-pirrolidin-3-il-tio)-6(1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav
20.
2-( 1 - Acetimidoil-4-metil-szulfiniI-pirrolidin-3-iltio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav
25. k
2-( 1 -Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -acetoxietil)-2-karbapenem-3-karbonsav
26.
2-( l - Acetamidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l -propionil-oxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav
27.
2-( 1 -Formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l -hidroxietil)-2-karbapenem-3-karbonsav
28.
2-( 1 - Acetil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2karbapenem-3-karbonsav
29.
6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-( 1 -propionil-pirrolidin-3-iltio)-2-karbapenem-3-karbonsav
30. _ ;
2-( 1 -Butiril-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2karbapenem-3-karbonsav
36.
6-(l-Hidroxi-etil)-2-(2-metoxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidín-5-iI-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav
37.
2-(2-Etil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin- 5-il-tio)-6-(l hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav
38.
6-(l-Hidroxi-etil)-2-(2-izopropil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav
39.
6-(l-Hidroxi-etil)-2-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il-tio)-t-karbapenem-3-karbonsav
47.
6-(l-Acetoxi-etil)-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav
48.
6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(4-metil-tio-pirrolidin-3-il-tio)2-karbapenem-3-karbonsav
49.
6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(4-metil-szulfinil-pirrolidin-3il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav
50.
6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-pirrolidin-3-il-tio)2-karbapenem-3-karbonsav
51.
6-(l-Hidroxi-etil)-2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav
52.
2-(2-Ciano-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-iltio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav.
A fenti vegyületek közül előnyösek a 2., 9., 28., 36., 37. és 38 számú vegyületek, különösen előnyösek a 2., 9., 28. és 36. számú vegyületek.
A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlatban feltüntetett módon állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlatban szereplő általános képletben R1, R2 és R3 jelentése az előzőek szerinti. R7 jelenthet bármely R1 jelentésére megadott csoportot, de a reakcióképes csoportok előnyösen védve vannak, azaz R7 jelentése R9 A- általános képletű csoport lehet, az utóbbi képletben R9 védett hidroxil-csoportot jelent és A jelentése kétértékű, telített, aciklusos szénhidrogéncsoport. R8 védett karboxilcsoportot jelent. R10 jelentése alkil-szulfonil-, arilszulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforilcsoport, R11 egy (c) általános képletű csoportot jelent, amelyben a nitrogénatom védett, és a benne található reakcióképes csoportok vagy az X által képviselt reakcióképes csoport szintén védett. Y’ p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot, egy (f) általános képletű csoportot - az utóbbi képletben R5 jelentése az előzőek szerinti és R6' bármely R6 jelentésére megadott csoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy R6 hidrogénatom jelentése esetén R6 előnyösen valamely nitrogénatomot védő csoportot jelent - vagy 2-5 szénatomos alkanoil csoportot jelent. R2’ bármely R2 jelentésére megadott csoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy a reakcióképes atomok vagy csoportok védettek.
Az 1. reakcióvázlatban ismertetett egyik lehetséges eljárás a következő:
a) lépés
Valamely (VII) általános képletű vegyületet egy alkánszulfonsavanhidriddel, arénszulfonsavanhidriddel, dialkil-foszforil-halogeniddel vagy diarilfoszforil-halogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében, (II) általános képletű vegyületet kapva;
b) lépés a kapott (II) általános képletű vegyületet - előnyösen a köztitermék elválasztása nélkül - egy (III) általános képletű merkaptánnal reagáltatjuk, (IV) általános képletű vegyületet kapva; és
c) lépés kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületből a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a (d) általános képletű csoportot (a) általános képletű csoporttá alakítjuk.
A fenti eljárás a) és b) lépését előnyösen bázis jelenlétében, inért oldószerben játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer bármely olyan oldószer lehet, ami nem befolyásolja a reakciót. Megfelelnek például a halogénezett szénhidrogének, - így a metilén-klorid, etilén-klorid vagy kloroform nitrilek
189.171
- így acetonitril - és amidok - így az N,N-dimetjlformamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid Bázisként bármely olyan anyagot használhatunk, amely nem változtatja meg a vegyület egyéb részeit, különösen a β-laktám-gyűrüt. Az a) lépésben megfelelő bázis például a trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy más hasonló szerves bázis.
Az a) lépésben használható reagensek közül az alábbiakat említjük: előnyösen 1-5 szénatomos alkánszulfonsavanhidridek - például metánszulfonsavanhidrid vagy etánszulfonsavanhidrid arénszulfonsavanhidridek - előnyösen adott esetben metilcsoporttal helyettesített benzolszulfonsavanhidridek, például benzolszulfonsavanhidrid vagy p-toluolszulfonsavanhidrid -, di(l—5 szénatomos)alkil-foszforil-halogenidek - például dimetil-foszforil-klorid vagy dietil-foszforil-klorid - vagy diaril-foszforil-halogenidek, előnyösen difenil-foszforil-halogenidek - például difenil-foszforil-klorid vagy difenil-foszforil-bromid A fenti reagensek kpzül különösen előnyösek a p-toluolszulfonsavanhidrid és a difenil-foszforil-klorid.
Az a) lépés reakcióhőmérséklete nem különösen kritikus, de a mellékreakciók visszaszorítása miatt a reakciót előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten, például — 20 és 40 °C között játszatjuk le. A reakcióidő főleg a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagoktól függ, általában 10 perc - 5 óra lehet.
A kapott (II) általános képletű vegyületet a következő lépésben - előnyösen a köztitermék elválasztása nélkül - egy (III) általános képletű merkaptánnal reagáltatjuk, bázis jelenlétében. Bázisként valamely szerves bázist - például trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint - vagy szervetlen bázist
- például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot - használhatunk. Bázist előnyösen még akkor is adunk a reakcióelegyhez, ha az a) lépést is bázis jelenlétében játszattuk le, és a köztiterméket nem választottuk el. A reakcióhömérséklet nem különösebben lényeges, de az a) lépéshez hasonlóan, előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten, például — 20’C és szobahőmérséklet között játszatjuk le a reakciót.
A reakcióidő 30 perc és 8 óra között változhat.
A reakció lejátszódása után a kívánt (IV) általános képletű vegyületet hagyományos módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Például vízzel nem elegyedő oldószert adunk a reakcióelegyhez, vagy az oldószer ledesztillálása után visszamaradó desztillációs maradékhoz. A kapott elegyet vízzel mossuk, az oldószert ledesztilláljuk és a kapott terméket kívánt esetben hagyományos módon - például átkristályosítással, átcsapással, kromatográfiásan, vagy a fenti módszereket együtt alkalmazva - tovább tisztítjuk.
Végül a kapott (IV) általános képletű vegyület-, bői a védőcsoportokat kívánt esetben eltávolítva az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A védőcsoportok eltávolításának módja mindig az adott eltávolítandó csoport minőségétől függ, két vagy több védőcsoport eltávolítása általában egymás utáni reakciólépésekben történik, de a védőcsoportok és reakciókörülmények alkalmas megválasztá! sa esetén két vagy több védőcsoportot egyszerre is ί eltávolíthatunk.
I A fentieknek megfelelően abban az esetben, ha IR8 védett karboxilcsoportot jelent, a védőcsopor;tot többféle módszerrel is eltávolíthatjuk. Ha a * védőcsoport egy redukcióval eltávolítható csoport I — például halogénezett alkilcsoport vagy aralkilcso, port, így benzhidrilcsoport - a (IV) általános képlej tű vegyület redukálószerrel reagáltatjuk. Ha a védőcsoport halogénezett alkilcsoport - például ! 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport - re' dukálószerként előnyösen cinket használunk, ecetj savas közegben. Ha a védőcsoport aralkilcsoport például benzil p-nitro-benzil- vagy benzhidrilcsoport - előnyösen katalitikusán redukálunk, szénhordozós platina vagy palládium katalizátorral, vagy alkálifém-szulfidot - például nátrium- vagy kálium-szulfidot- használunk. A redukálást rendeI sen a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében végezzük. Előnyös oldószerek az alkoholok így a metanol vagy etanol éterek - így tetrahidrofurán vagy dioxán - és egy vagy több fenti szerves oldószer vizes elegye. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, általában 0 ’C és szobahőmérséklet között lehet. A reakcióidő a kiindulási anyagoktól és a redukálószertől függően általában 5 perc és 12 óra között változhat.
A reakció befejeződése után a kapott vegyületet hagyományos módszerekkel nyerhetjük ki a reakcóelegyből, például az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a kapott oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztillálva a kívánt terméket kapjuk. A terméket adott esetben szintén hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tovább tisztíthatjuk.
Ha a (IV) általános képletben R7 jelentése aciloxi-csoport, trialkil-szilil-oxi-, acil-amino- vagy aralkil-amino-csoport, vagy ha az R11 jelentésére megadott csoportban a nitrogénatom védőcsoportot - például acil- vagy aralkil-oxi-karbonil-csoportot - tartalmaz, a védőcsoportokat az alábbiakban ismertetett hagyományos módon távolíthatjuk el, szabad hidroxil- vagy aminocsoportot kapva. A fenti védőcsoportokat az R8 jelentésére megadott karboxil-védőcsoportok eltávolítása előtt, azzal egyidőben vagy azok eltávolítása után távolíthatjuk el a vegyületekből, előnyösen a karboxilvédőcsoportok. jel távolítása előtt, vagy azzal egyidőben végezzük el a fenti műveletet.
Ha az R7 jelentésére megadott csoport rövidszénláncú acil-oxi-csoportot - például acetoxicsoportot - tartalmaz, a fenti védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet bázissal kezeljük, vizes oldószer jelenlétében, szabad hidroxilcsoportot kapva. Oldószerként bármely - a lúgos hidrolízis során általában használatos oldószer használható. Oldószerként előnyösen vizet használunk, vagy víz és valamely szerves oldószer - így alkohol, például metanol, etanol vagy propanol vagy éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán - elegyét. A bázis megválasztásánál fő szempont, hogy a molekula egyéb részeivel - külöj nősen a β-laktám-gyürűvel - ne lépjen reakcióba.
| E lőnyösen valamely alkálifém-karbonátot - példá5
189 171 ul nátrium- vagy kálium-karbonátot - használunk. A reakcióhőmérséklet viszonylag alacsony, előnyösen 0°C és szobahőmérséklet között változhat, ezáltal a mellékreakciók visszaszoríthatok. A reakcióidő a reagensektől és a hőmérséklettől függően változik, rendesen 1-6 óra lehet.
Ha az R7 jelentésére megadott csoportban aralkil-oxi-karbonil-oxi- - például benzil-oxi-karboniloxi- vagy p-nítro-benzil-oxi-karbonil-oxi- - csoport van, a (IV) általános képletű vegyületet redukálószerrel kezelve a fenti csoportok eltávolíthatók.
Redukálószerként ugyanazokat a reagenseket használhatjuk, amelyeket az R8 aralkilcsoporttal védett karboxilcsoport jelentése esetén már említettünk, és a reakciókörülmények is azonosak lehetnek. A karboxil-védőcsoportot és a hidroxil-védőcsoportot a fenti módon egyidejűleg távolíthatjuk el. Ugyanebben a reakcióban eltávolíthatjuk a (IV) általános képletű vegyületben R7 és R11 jelentésére megadott csoportban levő amino-védőcsoportokat is, különösen az aralkil-oxi-karbonil- (például benzil-oxi-karbonil-vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-) és aralkil- (például benzhidril-) csoportokat, a (IV) általános képletű vegyületet megfelelő aminovegyületté alakítva.
Ha az R7 jelentésére megadott csoport rövidszénláncú(alkil)-szilil-oxi-csoporto( - például tercbutil-dimetil-szilil-oxi-csoportot - tartalmaz, a hidroxil-védőcsoportot a (IV) általános képletű vegyület tetrabutil-ammónium-fluoridos kezelésével távolítjuk el. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen étereket - például tetrahidrofuránt vagy dioxánt - használunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten játszatjuk le, ebben az esetben a reakcióidő általában 10-18 óra.
Ha az R7 és/vagy R11 jelentésére megadott csoportok amino-védőcsoportként halogénezett acetilcsoportot - például trifluor-acetil- vagy triklóracetil-csoportot - tartalmaznak, a szabad aminocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a kivédőcsoportot vizes közegben lúgos kezeléssel eltávolítjuk. A kezelést az R7 csoport jelentésére megadott, rövidszénláncú alifás acilcsoport (hidroxil-védőcsoport) eltávolítására használatos bázisokkal, hasonló körülmények között végezzük el.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y (e) általános képletű csoportot jelent - a képletben R5 és R6 jelentése az előzőek szerinti - úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Y jelentése hidrogénatom - egy (VIII) általános képletű imid-észterrel - a képletben R5 és R6 jelentése a fenti és R12 alkilcsoportot, előnyösen rövidszénláncú alkil- (például metil-, etil-, propil- vagy izopropil-)-csoportot jelent - reagáltatjuk. A reakciót általában oldószer jelenlétében játszatjuk le, előnyösen foszfát-pufferoldatot használunk, amellyel a pH 8 körüli értéket biztosftjuk. A reakció előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten - 0 °C és szobahőmérséklet között -, rendesen 10 perc - 2 óra alatt játszódik le.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y alkanoilcsoportot jelent úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Y jelentése hidrogénatom - acilezőszerrel reagáltatunk. A reakció az acilezési reakcióknál általában használt reakciókörülmények között megy végbe. Ha acilezőszerként acil-halogenidet - például acetil-kloridot vagy propionil-kloridot - használunk, a reakciót előnyösen bázis - például trietil-amin vagy piridin - jelenlétében vagy enyhén bázikus pH-t - például pH 8,0 - 8,5 - biztosító pufferoldatban játszatjuk le. A reakció előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten - így -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - végbemegy, és a reakcióidő 5 perc és 5 óra között változhat.
Ha acilezőszerként savanhidridet - például ecetsavanhidridet vagy propionsavanhidridet - vagy vegyes anhidridet - például izovaleriánsavból vagy etíl-klór-karbonátból és egy másik karbonsavból előállított vegyes anhidridet - használunk, a reakciókörülmények - a reakcióhőmérséklet és -idő hasonlóak az acil-halogeniddel végzett acilezésnél leírtakhoz. Az acilezést aktív észterrel is végezhetjük. Aktív észterként például p-nitro-benzil-, 2,4,5triklór-fenil-, ciano-metil-, Ν-ftaloil-imid-, Nhidroxi-szukcinimid-, Ν-hidroxi-piperazin-, 8-hidroxi-kinolin-, 2-hidroxi-fenil-, 2-hidroxi-piridinvagy 2-piridil-tio-karbonsavésztereket használhatunk. A reakciókörülmények - reakcióhőmérséklet és -idő - ebben az esetben is az acil-halogenidekkel végzett acilezésre leírtakkal azonosak. Más acilezési eljárásokat és acilezőszereket is használhatunk, például acilezhetünk diciklohexil-karbodiimiddel, savazidokkal, karbonil-diimidazollal, Woodwardféle „K”-reagenssel, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazolium-trifluor-boráttal, 1-etoxi- karbonil-2-etoxi-l,2dihidroxi-kinolinnal, izocianátokkal, foszfazovegyületekkel, foszfit-észterekkel, N-karbonsavhidridekkel vagy oxidációs-redukciós módszerrel, rendszerint dipiridil-diszulfidot és trifenil-foszfint használva (Chemistry Letters, 1972. 379).
Másik eljárás szerint a következő reakciólépésekkel állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket:
a) egy (VII) általános képletű vegyületet alkánszulfonsavanhidriddel, arénszulfonsavanhidriddel, dialkil-foszforil-halogeniddel vagy diaril-foszforilhalogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében,
d) a kapott (II) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és
e) a kapott (VI) általános képletű vegyületből kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítva állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.
A d) és e) reakciólépések alapvetően azonosak a b) és c) reakciólépésekkel.Mint már leírtuk, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Y (e) általános képletű csoportot jelent - amelyben R6 jelentése hidrogénatom - kiindulási vegyületként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Y’ (f) általános képletű csoportot jelent a képletben R6 valamely nitrogénatomot védő csoportot jelent Ez utóbbi védőcsoportot az R7 és R8 csoportokkal kapcsolatban az előzőekben már leírt, hasonló védőcsoportok eltávolítására hasz-61
189 171 nált módszerekkel - a fenti védőcsoportok eltávplításával egyidőben, vagy azoktól függetlenül - eltávolíthatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületekkel rokon l-etil-3-merkapto-pirrolidin ismert, míg az (V) általános képletű vegyületek újak, és például a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással előállíthatok. A 2. reakcióvázlatban szereplő képletekben X, Y’ és (b) általános képletű csoport jelentése az előzőek szerinti és R13 valamely kilépő csoportot - például halogénatomot, alkil-szulfonil-oxi-, trihalogénalkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot - jelent és R14 jelentése alkil-, aralkil- vagy arilcsoport.
A (IX) általános képletű vegyületben az aliciklusos aminocsoportot Y’ csoporttal helyettesítve (X) általános képletű vegyületet kapunk, majd a (X) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját az R13 kilépő csoportra cserélve (XI) általános képletű vegyülethez jutunk, a reakciót a fenti reakciótípusnál ismert körülmények között hajtjuk végre.
A (XIII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű tiokarbonsavval - amelynek képletében R14 jelentése a fenti - reagáltatjuk. A reakciót előnyösen inért oldószerben, bázis jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként minden, a reakció szempontjából inért oldószer megfelel, például étereket - így dietil-étert vagy tetrahidrofuránt észtereket - így etil-acetátot amidokat- így Ν,Νdimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot aromás szénhidrogéneket - így benzolt vagy toluolt -, dimetil-szulfoxidot vagy nitro-metánt használhatunk. Természetesen két vagy több fenti oldószer elegyét is használhatjuk, nemcsak az egyes oldószereket.
A használt bázisok szerves vagy szervetlen bázisok lehetnek, például nátrium-hidrid, lítium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátriumkarbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, trietil-amin vagy diaza-biciklononén.
A reakcióhőmérséklet rendszerint szobahőmérséklet és 100 °C között változhat, a reakcióidő néhány perc-100 óra lehet.
A kapott (XIII) általános képletű vegyületet ezután hidrolízáljuk, vagy szolvolizáljuk, a kívánt (V) általános képletű vegyületet vagy annak valamely sóját kapva. A reakciót előnyösen inért oldószerben, bázis jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként például poláros oldószereket - így vizet, metanolt vagy etanolt -, vízzel elegyedő oldószereket - így dioxánt vagy tetrahidrofuránt-, és a fenti két vagy több oldószer elegyét használhatjuk. A bázisok szerves vagy szervetlen bázisok - például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, lítium-metilát, lítium-etilát, nátriumkarbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát - lehetnek. A reakcióhőmérséklet előnyösen viszonylag alacsony, - 10 és 100 °C között változhat. A reakcióidő rendesen néhány perc-10 óra lehet.
A reakció befejeződése után az (V) általános képletű vegyületeket hagyományos módszerekkel választhatjuk el. A kálium- vagy nátriumsó formájában kapott vegyületeket egyszerűen úgy választjuk el, hogy az oldószert ledesztilláljuk az elegyből. Ha a vegyületeket tiol-formáBán állítottuk elő, a reakcióelegyhez savat - például hidrogén-kloridot vagy ecetsavat és egy vízzel nem elegyedő oldószert adunk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd az oldószert eltávolitva a kívánt vegyületet kapjuk. Kívánt esetben a vegyületet például átkristályosítással, átcsa pással vagy kromatográfiás módszerrel tovább tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek egy része kiemelkedő antibakteriális hatású, míg mások, noha önmagukban is mutatnak csekély antibakteriális hatást, inkább más, hatásosabb vegyületek előállításának köztitermékeként használhatók. Az antibakteriális hatású vegyületek számos patogén Gram-pozitív (például Staphilococcus aureus) és Gram-negatív (például Escherichia coli, Schigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgáris, Serratia marcescens, Enterobachter cloacae, Salmonella enteritidis és Pseudomonas aeroginosa) baktérium ellen hatásosak, így a fenti mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális hatását a következő táblázatban mutatjuk be. A vegyületeket az előző felsorolásban szereplő sorszám alapján azonosíthatjuk, az antibakteriális hatást a minimális inhibitorkcncentrációval (MIC) jellemezzük, pg/ml-ben kifejezve.
MIC (pg/ml) Tiena- micín
Mikroorganizmus Vegyület sorszáma 2. 9. 36.
Staphylococcus aureus 209 P 0,01 0,01 0,01 0,01
Staphylococcus aureus 56 0,01 0,01 0,01 0,01
Escherichia coli NIHJ 0,02 0,05 0,05 0,1
Escherichia coli 609 0,02 0,05 0,05 0,1
Shigella flexneri 2a 0,01 0,02 0,05 0,1
Pseudomonas aeruginosa 1,5 6,2 6,2 6,2
Klebsiella pneumoniae 806 0,02 0,05 0,05 0,1
Klebsiella pneumoni 846 0,01 0,02 0,02 0,1
Proteus vulgáris 1,5 1,5 1,5 3,1
Salmonella enteritidis G. 0,05 0,05 0,05 0,2
Serratia marcescens 0,05 0,1 0,1 -
Enterobacter cloacae 0,4 0,4 0,8 -
A fenti táblázatból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro hatása összemérhető az ismert tienamicin hatásával, vagy jobb annál. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonban a szervezetben nagyobb stabilitást mutatnak, mint a tienamicin, így az in vivő tesztekben még jobban megmutatkozik a nagyobb antibakteriális hatás. A 17 991 számú európai szabadalmi leírásban szereplő leghatásosabb származék az N-formimidoil-tienamicin volt, úgy találtuk, hogy a fentebb említett (I) általános képletű vegyületek Staphylococcus aureus, Escheriehia coli, Klebsiella pneumonite, Proteus vulgáris, Serratia marcescens és Pleudomonas aeruginosa elleni in vivő hatása meghaladja az ismert legjobb tienamicin-származék hatását. Staphylococcus aureussal vagy Escherichia colival fertőzött egereket
2-( 1 -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi7
189 171 etil)-2-karbapenem-3-karbonsávval (9. vegyület) kezelve az ED50 érték 0,05 illetve 1,7 mg/kg-nak adódott.
Szakemberek előtt jól ismert, hogy az alacsony minimális inhibitorkoncentrációjú - ezért kemoterápiás szempontból kilátásos - vegyületek in vivő alkalmazva gyakran nem mutatnak antibakteriális aktivitást. A fenti jelenségnek több oka lehet, többek között a vegyületek kémiai vagy fiziológiai stabilitásának hiánya, rossz felszívódás vagy szérumkötődés. A találmány szerinti eljárással előálli’ tott vegyületek nem rendelkeznek a fenti hátrányokkal, mivel in vívó aktivitásuk jelentős. A fenti megállapítás különösen azokra az (I) általános képletű vegyületekre érvényes, amelyek képletében Y (e) általános képletű csoportot, még előnyösebben acetimidoilcsoportot jelent, így a fenti (I) általános képletű vegyületek különösen fontosak a gyakorlati felhasználás szempontjából.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek tehát megfelelő stabilitással rendelkeznek, így terápiás célra alkalmazható!, ezenkívül melegvérű állatokban alacsony toxicitást mutatnak. A 9. vegyület intravénásán adott 2 g/kg dózisától sem pusztult el egyetlen állat sem, pedig ez a dózis több nagyságrenddel meghaladja a terápiás dózist. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó .gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális alkalmazásra készülhetnek a humán- vagy állatgyógyászati célra. A gyógyszerkészítményeket a hagyományos gyógyszerkikészítési módszerekkel állíthatjuk elő. Orális alkalmazásra tablettákat, granulákat, kapszulákat, porokat vagy szirupokat készíthetünk, parenterálisan intramuszkuláris vagy előnyösebben intravénás .injekcióoldat formájában alkalmazhatjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet előnyösen parenterális készítmény formájában, különösen előnyösen intravénás injekció alakjában alkalmazzuk.
Az alkalmazott dózis a kezelt egyed korától, testsúlyától, állapotától, valamint az alkalmazás módjától és gyakoriságától függ. Felnőttek napi dózisa általában 200-3000 mg, amelyet egyetlen vagy osztott dózisban adhatunk.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani:
1. példa p-Nitro-benzil- (5R,
6S)-6-[ I-( R)-hidroxi-etilJ-2-( 1-p-nitro-benziloxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio) -2-karbapenem-3karboxilát (15. vegyület)
2,24 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot 20 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 1,35 ml diizopropil-etil-amint és 1,58 ml difenil-foszforil-kloridot adunk, jeges hűtés mellett, nitrogéngáz-atmoszférában. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1,23 ml diizopropil-etil-amint és 2,00 g N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-3-merkaptopirrolidint adunk hozzá. A kapott elegyet további 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, kis mennyiségű acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,54 g cím szerinti nyersterméket kapunk.
A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd újra telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz kis mennyiségű etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva további 0,94 g kívánt terméket kapunk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluensként etil-acetátot használunk. így újabb 27 mg kívánt terméket kapunk. Az összes hozam 89%. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v max (cm’1): 3560,
3560, 1780, 1705;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,35 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
1,8-2,9 (3H, multiplett),
3,1-4,6 (10H, multiplett),
5,23 (2H, szingulett),
5,23, 5,50 (2H, AB-kvartett, J = 14 Hz),
7,53, 8,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7,65, 8,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
2. példa (5R,
6S) -6-[ 1-(R)-Hidroxi-etil]-2- (pirrolidin-3-iltio)-2-karbapenem-3-karbonsav (2. vegyület) literes lombikba 1,0 g platinát és 80 ml vizet mérünk, és hidrogén-atmoszférában 15 percen át rázzuk. A vizet dekantálva leöntjük. A maradékhoz 5,0 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil]-2-( 1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot adunk és 400 ml tetrahidrofuránban rázás közben oldjuk. Ezután 400 ml 0,1 M foszfát-pufferoldatot (pH 7,0) adunk az oldathoz és az egész elegyet 1,5 órán át hidrogén-atmoszférában erőteljesen rázzuk, majd a katalizátort leszűrjük, a tetrahidrofuránt kidesztilláljuk a szürletből, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk és a kapott vizes fázist vákuumban bepárolva koncentráljuk. A maradékot Diaion HP-20AG-val töltött oszlopon (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.)kromatografáljuk, eluensként 5 térfogat%-os vizes acetont használunk. 1,8 g (74% hozam) kívánt terméket kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1): 3400, 1770, 1590;
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) rmax (nm) (ε):298 (7290);
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,27 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1.8- 2,2 (IH, multiplett),
2.3- 2,7 (IH, multiplett),
3,19 (2H, dublett, J = 9,5 Hz),
3.3- 3,8 (5H, multiplett),
3.9- 4,4 (3H, multiplett).
' 189!
3. példa p-Nitro-benzil-(5R-6S)-6-[ l-(R)-hidroxi-etilJ-2(l-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-azetidin-3-il-tio) -2karbapenem-3-karboxilát [ (53)· képletű vegyület]
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 60 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot, 56 μΐ diizopropil-etil-amint, 38 pl difenil-fószforilkloridot és 51 mg N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-3- 10 merkapto-azetidint használunk. 81 mg cím szerinti terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):
3450, 1780, 1730; 15
NMR-spektrum (heptadeuterált dimetil-formamid) δ (ppm):
1,22 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
3,0-4,8 (11H, multiplett),
5,28 (2H, szingulett), 2n
5,35, 5,58 (2H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz),
7,68, 8,27 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz),
7,81, 8,27 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz).
4. példa (5R,
6S)-2-(Azetidin-3-il-tio)-6-[ l-( R)-hidroxi-etilJ2-karbapenem-3-karbonsav (1. vegyület)
A 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 20 mg platina-oxidot, 81 mg p-nitro-benzil(5R, 6S)-6-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-2-( 1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-azetidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3karboxilátot, 4 ml 0,1 M foszfát-pufferoldatot (pH . 7,0), 6 ml vizet és 10 ml tetrahidrofuránt haszná- 5 lünk. 17 mg cím szerinti terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):
3400, 1760, 1605;
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm): 40
1,27 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
3,04 (2H, dublett, J = 10,0 Hz),
3,38 (IH, kettős dublett, J = 3,0 és 6,0 Hz),
3,7-5,1 (7H, multiplett).
5. példa p-Nitro-benzil-(5R,
6S)-6-[l-(R) -hidroxi-etil]-2- (1-p-nitro-benziloxi-karbonil-piperidin-4-il-tio) -2-karbapenem-3karboxilát [ (54) képletű vegyület]
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 30 mg p-nitro-benzil-(5R,6S)-6-[l-(R)hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot, 34 μΐ diizopropil-etil-amint, 19 μΐ difenil-foszforilkloridot és 84 mg N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-4merkapto-piperidint használunk. 45 mg cím szerinti terméket kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):
3450, 1780, 1710;
NMR-spektrum (heptadeuterált dimetil-formamid) δ (ppm):
1,23 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,5-4,5 (15H, multiplett),
5,25 (2H, szingulett),
5,26, 5,51 (2H, AB-kvartett, J = 14,5 Hz), 7,63, 8,22 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz),
7,76, 8,22 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz).
6. példa (5R,
6S) -6-[ 1-(R) -Hidroxi-etil]-2- (piperidin-4zil- tio)2-karbapenem-3-karbonsav (4. vegyület)
A 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 42 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidrox i-eti 1]-2-(1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-piperidin4-il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot használunk, 9 mg cím szerinti terméket kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):
3430, 1765, 1595;
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) Xmax (nm) (ε): 299 (7450);
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,29 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
1,7-2,4 (4H, multiplett),
2.9-3,6 (7H, multiplett),
4,0-4,4 (3H, multiplett).
7. példa (5R,
6S)-2-( l-Formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-f 1(R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonsav (27. vegyület) mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat 12 ml foszfát-pufferoldatban (pH 7,1) oldunk, majd a kapott oldat pH-ját 8,5-re állítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, jeges hűtés közben. Ezután 129 mg metil-formimidát-hidrogénkloridot adunk az oldathoz, és a kapott oldat pH-ját nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával újra pH 8,5-re állítjuk. Az elegyet jeges hűtés mellett 10 percen keresztül keverjük, majd az oldat pH-ját 1 n hidrogénklorid-oldattal 7,0-re állítjuk. Az oldatot Diaion HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatogragáljuk, 5 térfogat%-os vizes acetonnal eluáljuk. 64 mg cím szerinti terméket kapunk.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) Xmax (nm) (ε):297 (7920):
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm1-):
3400, 1765, 1590;
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,30 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),1,8-2,8 (2H, multiplett), ί 3,21-(2H, dublett-szerű, J = 9,0 Hz), [3,45 (IH, kettős dublett, J = 3,0 és 6,0), j 3,3-4,4 (7H, multiplett), i8,00 (IH, szingulett).
189 171
8. példa (5R,
6S)-2-( l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il~tio)-6-[ 1(R) -hidroxi-etilJ-2-karbapenem-3-karbonsav (9. vegyület) mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-(pirroIidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat 9 ml foszfát-pufferoldatban (pH 7,1) oldunk, majd a pH-t jeges hűtés közben 1 n nátrium-hidroxidoldattal 8,5-re állítjuk. 121 mg etil-acetimidát-hidrogén-kloridot adunk az oldathoz, majd a pH-t újra 8,5-re állítjuk 1 n nátrium-hidroxid-oldattal. Az oldatot jeges hűtés közben 10 percen át keverjük, majd a pH-t 1 n hidrogén-klorid-oldattal 7,0-re állítjuk.Az eklegyet Diaion HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatogragálva tisztítjuk, 5 térfogat%os vizes acetonnal eluáljuk. Az eluátumot liofilizálva 42 mg cím szerinti terméket kapunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk (pBondapak C,8.1 : 100 térfogatarányú tetrahidrofurán-víz eleggyel eluálva), 38 mg cím szerinti terméket kapunk.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) Xmax (nm) (ε): 298 (8960);
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1) 3400, 1760, 1675;
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1.29 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,8-2,7 (2H, multiplett),
2.29 (3H, szingulett),
3,23 (2H, dublett-szerű, J = 9,5 Hz),
3,44 (IH, kettős dublett, J — 3,0 és 6,0 Hz),
3,3-4,4 (7H„ multiplett).
9. példa Nátrium-(5 R,
6S)-2-( l-acetil-pirrolidin-3-il-tio)-6-[l-(R)hidroxi-etU]-2-karbapenem-3-karboxilát [(55) képletű vegyület] mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-(pirolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat 7 ml 0,1 M foszfát-pufferoldatban (pH 7,0) jéghidegre hűtünk, majd az oldat pH-ját 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk. 150 μΐ ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd a pH-t ismét 8,5-re állítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal.Az elegyet jeges hűtés közben 15 percen át keverjük, majd 5 vegyes%-os hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük (pH 7,0). Az elegyet Diaion HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 5 térfogat%-os vizes acatonoldatot használunk. Az eluátumot liofilizáljuk, 40 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen por alakjában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) Xmax (nm) (ε): 300 (8500);
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm·'):
3420, 1750, 1600; ,
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,29 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
2,07 (3H, szingulett),
1,9-2,7 (2H, multiplett),
3,23 (2H, dublett, J = 9,5 Hz),
3,42 (IH, kettős dublett, J = 3,0 és 6,0 Hz),
3,4-4,4 (7H, multiplett).
10. példa p-NÍtro-benzil~(5R,
6S)-6-[ l-(R)-acetoxi~etil]-2-( 1-p-nitro-benziloxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio ) -2-karbapenem-3karboxilát [(56) képletű vegyület]
1,00 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil]-2-( 1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot 22 ml metilénkloridban szuszpendálunk és jeges hűtés közben, nitrogén-áramban hozzáadunk 20 mg 4-dimetilamino-piridint, 684 μΐ trietil-amint és 348 μΐ ecetsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a metilén-kloridot kidesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5 vegyes%-os hidrogén-kloriddal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk egymás után a fenti sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot dimetil-éterrel mossuk. 994 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályok alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm1):
1775, 1735, 1705, 1690;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,39 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
2,03 (3H, szingulett),
1,7-2,5 (2H, multiplett),
3,0-4,4 (10H, multiplett),
5,20 (2H, szingulett),
5,21, 5,46 (2H, AB-kvartett, J = 14,0 Hz),
7,48, 8,18 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7,62, 8,18 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
11. példa . (5R,
6S)-6-[ l-(R)-Acetoxi-etil]-2-(pirrolidin-3-iltio ) -2-karbapenem-3-il-tio ) -2-karbapenem-3karbonsav (47. vegyület)
A 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 950 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)acetoxi-etil]-2-( 1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot használunk. 111 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen, alaktalan kristályok formájában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) Xmax (nm):
301
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,30 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
2,06 (3H, szingulett),
1,8-2,9 (2H, multiplett),
3,16 (2H, dublett, J = 9,0 Hz),
3,0-4,4 (8H, multiplett).
-101
189 171
12, példa (SR,
6S )-2-( l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio ) -6-[l(R) -acetoxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonsav (25.
vegyület) 5
109 mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-acetoxi-etil]-2-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat 15 ml 0,1 M foszfát-pufferoldatban (pH 7,0) oldunk, és jeges hűtés közben pH-ját 1 n vizes nátrium-hidro- 10 xid-oldáttal 8,5-re állítjuk.Az oldathoz 199 mg etilacetimidát-hidrogén-kloridot adunk, majd a pH-t ismét 8,5-re állítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal. Az elegyet 10 percen át jeges hűtés közben keverjük, pH-ját 7,0-re állítjuk 1 n hidrogén-klorid- 15 oldattal. Az elegyet ezután Dision-HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, 5 térfogat%-os vizes acetonoldattal eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk, 80 mg színtelen, alaktalan kristályos cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,36 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
2,14 (3H, szingulett),
2,29 (3H, szingulett),
2,1-2,8 (2H, multiplett), 25
3.24 (2H, dublett, J = 9,0 Hz),
3.3- 4,4 (8H, multiplett).
13. példa p-Nitro-benzil-(5R, 30
6S)-6-[l-(R) -hidroxi-etil]-2-(4-metil-tio-l-pnitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio) -2karbapenem-3-karbixilát [(57)-képletű vegyület) mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi- 35 etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot 3 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben nitrogén-atmoszférában 37 μΐ diizopropil-etilamint és 42 μΐ difenil-foszforil-kloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük, 40 majd 40 μΐ diizopropil-etil-amint és 62 mg 3-merkapto-4-metil-tio-1 -p-nitro-benzil-oxi-karbonilpirrolidint adunk hozzá, és a keverést további 1 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk és vízzel, majd telített nátri- 45 um-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot Lobar-oszlopon kromatografáljuk, 3 : 1 térfogatarányú etil-acetát-ciklohexán eleggyel eluáljuk, 67 mg olajos, cím szerinti 50 terméket kapva, amely sztereoizomerek elegyéből áll.
Infravörös abszorpciós spektrum (CHC13) vmax (cm1):
1780, 1700; 55
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,32 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
2,22 (3H, szingulett),
2.4- 4,5 (12H, multiplett),
5.25 (2H, szingulett), 60
5,22, 5,53 (2H, AB-kvartett, J = 14,0 Hz),
7,55, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7,67, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
14. példa p-Nitro-benzil-(5R,
6S)-6-[l-(R) -hidroxi-etil]-2- (4-metil-szulfinil-l p-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio) -2karbapenem-3-karboxilát [ (58) képletű vegyület]
A 13. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 60 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot, 79 μ] diizopropil-etil-amint, 42 μΐ difenil-foszforilkloridot és 120 mg 3-merkapto-4-metil-szulfinil-lp-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrilidint használunk. A kapott nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, 20 :1 térfogatarányú etilacetát—metanol eleggyel eluálva. 75 mg cím szerinti terméket kapunk, sztereoizomer elegy formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHC13) vmax (cm-1):
3400, 1775, 1705;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,31 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
2,58 (3H, szingulett),
2,6-4,5 (12H, multiplett),
5,22 (2H, szingulett),
5,20, 5,45 (2H, AB-kvartett, J = 14,0 Hz),
7,49, 8,16 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7,61, 8,16 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
75. példa p-Nitro-benzil-(5R,
6S)-6-[ l-(R)-hidroxi-etil]-2-(4-metoxi-l-p-nitrobenzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio) -2-karbapenem-3-karboxilát [(59) képletű vegyület]
A 13. példában leírt eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy 60 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)6-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxilátot, 73 μΐ diizopropil-etil-amint, 38 μΐ difenilfoszforil-kloridot és 60 mg 3-merkapto-4-metoxi-lp-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidint használunk. 46 mg olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyület sztereoizomerjeinek elegyét.
Infravörös abszorpciós spektrum (CHC13) vmax (cm-*):
3400, 1780, 1705;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,31 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
2,6-4,5 (12H, multiplett),
3,40 (3H, szingulett),
5,21, 5,50 (2H, AB-kvartett, J = 14,0 Hz),
5,22 (2H, szingulett),
7,55, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7,68, 8,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
16. példa (5R. 6S)-6-[ l~(R) -hidroxi-etil]-2- (4-metil-tio-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav (48. vegyület) mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-(metiltio-1 -p-nitro-benziI-oxi-karbonil-pirrolidin-3-iltio)-2-karnbapenem-3-karboxilát 8 ml tetrahidro11
-111
189 171 karboxilátot használunk, 3 mg cím szerinti terméket kapunk, sztereoizomerek elegyeként, színtelen, alaktalan kristályos formában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) rmax (nm):
297;
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vraax (cm-1):
3450, 1750, 1595;
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm);
1,38 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
3,1-4,6 (11H, multiplett),
3,43 (3H, szingulett).
furánnal készület oldatához 8 ml 0,1 M foszfátpufferoldatot (pH 7,0) és 14 mg platina-oxi-katalizátort adunk. Az elegyet 1,5 órán keresztül Parrkészülékben hidrogénezzük, 275 880 Pa hidrogéngáz-túlnyomás mellett. A reakcióidő elteltével a katalizártort leszűrjük és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A kivált oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet etil-acetáttal mossuk. A kapott vizes maradékot csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk.
A maradékot Diaion HP-20 P (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.) töltetű oszlopon kromatografáljuk,5 térfogat%-os vizes acetonnal eluáljuk, 13 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen, alaktalan kristályok formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) Xmax (nm) (ε):
297 (7500);
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1);
3430,1765,1595;
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,32 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
2,25 (3H, szingulett),
3,23 (2H, dublett, J = 9,0 Hz),
3,45 (IH, kettős dublett, J = 2,5 és 6,0 Hz),
3,1-4,4 (8H, multiplett).
17. példa (5R,
6S)-6-[l-(R) -hidroxi-etil]-2- (4-metil-szulfinilpirrolidin-3-il-tio) -2-karbapenem~3-karbonsav (49. vegyület)
A 16. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy 75 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)6-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-2-(4-metil-szulfinil-p-nitrobenzil-oxi-karbonil-pírrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karboxilátot használunk, 13 mg cím szerinti sztereoizomer keveréket kapunk, színtelen, alaktalan kristályok formájában.
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) Xmax (nm) (ε):
297 (7100);
Infravörös abszorpciós spektrum (Kbr) vmax (cm-1):
3420, 1750, 1595;
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,32 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
2,88 (3H, szingulett),
3,1-4,5 (10H, multiplett),
3,47 (IH, kettős dublett, J = 3,0 és 6,0 Hz).
19. példa p-Nitro-benzil-(5R,
6S) -6-[ 1-(R) -hidroxi-etil]-2-[ 1-(N-p-nitrobenzil-oxi-karbonil-acetimidoil) -pirrolidin-3-iltiol-2~karbapenem-3-karboxilát [(60) képletű vegyület ]
1,5 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil]-2-oxo-karbapenam-3-karboxi!átot 70 ml vizes acetonitrilben oldunk és az oldathoz jeges hűtés mellett, nitrogéngáz-áramban 0,82 ml diizporopiletil-amint és 0,96 ml difenil-foszforil-kloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük, majd további 0,82 ml diizopropil-etilamint és 1,5 g l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonilacetimidoil)-3-merkapto-pirrolidint adunk hozzá és a kapott elegyet 1 órán keresztül tovább keverjük. A fenti idő elteltével az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és egymás után telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz kis mennyiségű etil-acetátot adunk, amelynek hatására kiválik a kristályos termék.
A kristályokat leszűrve 1,6 g cím szerinti terméket kapunk. Az anyalúgot szilikagéllel töltött Lobar-oszlopon kromatografálva és etil-acetáttal eluálva további 0,3 g terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,35 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
1,8-2,9 (3H, multiplett),
2,30 (3H, szingulett),
3,1-4,6 (10H, multiplett),
5,25 (2H, szingulett),
5,2, 5,5 (2H, AB-kvartett, J = 14 Hz),
7.5, 8,2 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7.6, 8,2 (4H. A2B2, J = 9,0 Hz).
18. példa (5R,
6S) -6-[ 1-(R) -Hidroxi-etil]-2- (4-metoxi-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav (50. vegyület)
A 16. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy 46 mg p-nitro-benzil-(5R, 6S)6-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-2-(4-metoxi-1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-312
20. példa (5R,
6S)-2-( l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio )-6-[l(R) -hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonsav (9. vegyület)
1,9 g p-nitro-benzil-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxietil]-2-[l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-pirrolidin-3-il-tiol-2-karbapenem-3-karboxilátot 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldat-121
189,171 hoz 200 ml morfolino-propánszulfonsav-pufferoldatot (pH 7,0) és 350 mg platina-oxid katalizártort adunk, majd az elegyet 1 órán át hidrogénezzük.
A katalizátort leszűrjük, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az elegyből. A ki- 5 csapódott oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletet etil-acetáttal mossuk. A kapott vizes fázist csökkentett nyomáson bepárlással koncentráljuk, majd Diaion HP-20 AG-val töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluáiást 5 térfogat%-os 10 vizes acetonnal végezzük. 0,44 g cím szerinti terméket kapunk, melynek jellemzői azonosak a 8. példa szerinti termék jellemzőivel.
21. példa
A 19. és 20 példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
(5R, 6S)-6-[ 1~( R)-Hidroxi-etü]-2-(3,4,5,6-tetra- 20 hidro-pirimidin-5-il-tio) -2-karbapenem-3-karbonsav (51. vegyület)
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) (cm-1):
3400, 1765, 1670, 1600; 25
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,30 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
3.23 (2H, kettős dublett, J = 9,0 és 4,0 Hz),
3,46 (IH, kettős dublett, J = 7,0 és 2,0 Hz),
3,68-3,96 (5H, multiplett), 30
4,13-4,40 (2H, multiplett),
8,04 (IH, szingulett).
(5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-(2-metil-3,4,5,6tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3karbonsav (39. vegyület) 35
Infravörös abszorpciós . spektrum (KBr) vmax (cm1):
3400, 1765, 1660, 1590;
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,29 (3H, dublett, J = 6,0 Hz), 40
2.23 (3H, szingulett),
3.22 (2H, kettős dublett, J = 9,0 és 3,0 Hz),
3,45 (IH, kettős dublett, J = 6,0 és 3,0 Hz),
3.6- 3,9 (5H, multiplett),
4,1-4,4 (2H, multiplett). 45 (5R, 6S)-2-(2-Etil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5il-tio)-6-[ I-( R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3karbonsav (37. vegyület)
Infravörös abszorpciós spektrum (Kbr) vmax (cm1): 50
3400, 1760, 1650, 1590;
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1.24 (3H, triplett, J = 7,5Hz),
1,29 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
2,52 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz), 55 .
3.23 (2H, kettős dublett, J = 9,0 és 4,0 Hz),
3,34-3,60 (2H, multiplett),
3,62-3,94 (4H, multiplett),
4,09-4,40 (2H, multiplett).
(5R, 6S)-6-[l-(R)-Hidroxi-etil]-2-(2-metoxi-metil- 60
3.4.5.6- tetrahidro-pirimidin-5-il-tio) -2-karbapenem3-karbonsav (36. vegyület)
Ultraibolya abszorpciós spektrum (H2O) Ámax (nm) (ε):
295,4 (8100); 65
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax (cm-1):
3350, 1755, 1660, 1580;
NMR-spektrum (D2O) δ (ppm):
1,28 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
3,22 (2H, kettős dublett, J = 9,0 és 4,0 Hz),
3,47 (3H, szingulett),
3,38-3,62 (2H, multiplett),
3,69-3,94 (4H, multiplett),
4,07-4,40 (2H, multiplett),
4,38 (2H, szingulett).
(5R, 6S)-2-(2-Ciano-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio ) -6-f 1- (R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbonasav (52. vegyület)
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v^ (cm’1):
3400, 2300, 1760, 1660, 1600.
A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagok előállítását az alábbi példákban mutatjuk be.
I. példa
Hidroxi-1-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-pirrolidin [(XIV) képletű vegyület]
12,3 g 3-hidroxi-pirrolidin-hidrogén-kloridot 100 ml etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 14 ml trietil-amint, majd 12,3 g etil-acetimidáthidrogén-kloridot adunk. Áz elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml metilén-kloridot adunk. Az elegyet jéggel lehűtjük, majd 22 g p-nitro-benzil-oxi-karbonilkloridot adunk hozzá. A kapott elegyhez 14 ml trietil-amint csepegtetünk, majd az elegyet 1 órán keresztül jeges hűtés mellett keverjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 1 : 1 térfogatarányú benzoletil-acetát elegyet használunk.
NMR-spektrum (heptadeuterált dimetil-formamid) δ (ppm):
1,6-2,1 (2H, multiplett),
2,3 (3H, szingulett),
3,2-3,7 (4H, multiplett),
4,2.-4,5 (IH, multiplett),
5,2 (2H, szingulett),
7,7, 8,2 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
II. példa
3.Metánszulfonil-oxi-l-(N-p-nitro-benzil-oxikarbonil:acetimidoil)-pirrolidin [(XV) képletű vegyület]
32,2 g 3-hidroxi-l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-pirrolidint 500 ml metilén-kloridban oldunk, ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 9,3 ml metánszulfonil-kloridot, majd 16,7 ml trietilamint. Az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük, ezután vizet adunk hozzá és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. 36 g cím szerinti terméket kapunk.
ί 13
-131
189 171
NMR spektrum (CDC13) δ (ppm): 2,3 (3H, szingulett),
2,0-2, 6 (2H, multiplett),
3.1 (3H, szingulett),
3,3-3,9 (4H, multiplett),
5.2 (2H, szingulett),
7,55, 8,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
///. példa
3-Acetil-tio~I-(N-p-nitro-benzil-oxi~karbonilacetimidoil)-pirrolidin-[ (XVI) képletű vegyület]
300 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidhoz
7.35 g nátrium-hidridet adunk, 55 súly%-os olajos diszperzió formájában, majd az elegyhez 12,5 g tioecetsavat adunk. Az elegyet 10 percen át keverjük jeges hűtés mellett, majd 40 g 3-metánszulfoniloxi-l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karonil-acetimidoil)pirrolidint adunk hozzá- Az elegyet 65 ’C-on 3 órán keresztül keverjük, majd hűlni hagyjuk, vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 2 : 1 térfogatarányú benzoletil-acetát elegyet használunk. 30 gcím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,8-2,2 (2H, multiplett),
2,25 (3H, szingulett),
2.35 (3H, szingulett),
3,2-4,2 (5H, multiplett),
5,2 (2H, szingulett),
7,5, 8,2 (4H, A2B2, J = 8,0 Hz).
IV. példa
3-Merkapto-l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonilacetimidoil)-pirrolidin [(XVII) képletű vegyület] g 3-acetil-tio-l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-pirrolidin 1000 ml metanollal készült oldatát - 10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 1,8 g nátriumból készített metanolos nátrium-metilátoldatot csepegtetünk, majd az elegyet - a hőmérsékletet fokozatosan 0 ’C-ra emelve - 30 percen át keverjük. Ezután 65,2 ml 10 vegyes%-os hidrogénklorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd vákuumban bepárolva eredeti térfogatának felére koncentráljuk. A koncentrátumhoz telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 2 : 1 térfogatarányú benzol-etil-acetát elegyet használunk. 20 g cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,7-2,7 (3H, multiplett),
2,3 (3H, szingulett),
3,2-4,1 (5H, multiplett),
5,2 (2H, szingulett),
7,5 8,2 (4H, A2B2, J = 8,0 Hz).

Claims (28)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyűletek - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoportján adott esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, R2 jelentése egy (a) általános képletű csoport, amely képletben a (b) általános képletű molekularész jelentése (i)
    4-6 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, vagy (ii) 6 tagú, egy kettős kötést és 2 nitrogénatomot tartalmazó heterogyűríís csoport, X jelentése (i) esetben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, (ii) esetben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(I-4 szénatomos)alkil- vagy ciánod 1-4 szénatomos)alkil-csoport, Y jelentése (i) esetben hidrogénatom, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport, vagy (e) ál*alános képletű csoport - az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy pnitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, (ii) esetben hidrogénatom, és R3 jelentése karboxilcsoport vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport - valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet - a képletben R7 jelentése azonos a tárgyi körben R1 jelentésére megadottakkal, R8 jelentése védett karboxilcsoport és R10 alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforil-csoportot jelent - egy (III) általános képletű, merkaptánnal - a képletben R11 jelentése egy (c) általános képletű csoport, amelyben a (b) általános képletű molekularész jelentése a tárgyi kör szerinti és nitrogénatomja védve van vagy egy (V) általános képletű merkaptánnal - a képletben X és (b) jelentése a tárgyi kör szerinti és Y’ 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoportot vagy (f) általános képletű csoportot jelent, utóbbi képletben R5 jelentése a tárgyi kör szerinti és R6 jelentése valamely, az R6 jelentésére megadott csoport, vagy nitrogén-védőcsoport - reagáltatunk, a kapott vegyületből a védőcsopörto(ka)t eltávolítjuk, kívánt esetben - Y hidrogénatom jelentése esetén - a vegyületet acilezzük, vagy imino-éterrel reagáltatjuk, vagy az R‘ helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyűletet acilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.)
  2. 2. eljárás az (I) általános képletű vegyűletek - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoportján adott esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített hidroxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, jelentése egy (a) általános képletű csoport, amely képletben a (b) általános képletű molekularész jelentése (i) 4-6 tagú telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, vagy (ii) 6 tagú, egy kettős kötést és 2 nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, X jelentése (i) esetben hidrogénatom, (ii) esetben hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi;(l-4 szénatomos)alkil- vagy ciano-141
    189 171 (1-4 szénatomos)alkil-csoport, Y jelentése (ί) esetben hidrogénatom, vagy (e) általános képletű csoport - az utóbbi képletben Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hdirogénatom, (ii) esetben hidrogénatom, és R3 jelentése karboxilcsoport vagy p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport - valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R7 jelentése azonos a tárgyi körben R1 jelen- 10 tésére megadottakkal, R8 jelentése védett karboxilcsoport és R10 alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforil-csoportot jelent egy (III) általános képletű merkaptánnal - a képletben R11 jelentése egy (c) általános képletű csoport, 15 amelyben a (b) általános képletű molekularész jelentése a tárgyi kör szerinti és nitrogénatomja védve van vagy egy (V) általános képletű merkaptánnal - a képletben X és (b) jelentése a tárgyi kör szerinti és 20 Y’ 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoportot vagy (f) általános képletű csoportot jelent, utóbbi képletben R5 jelentése a tárgyi kör szerinti és R6 jelentése az R6 jelentésére megadott hidrogénatom vagy nitrogénvédőcsoport - reagáltatunk, a kapott vegyületből a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, kívánt esetben Y hidrogénatom jelentése esetén - a vegyületet acilezzük, vagy imino-éterrel reagáltatjuk, vagy az R1 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyük- 30 tet acilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 14.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoportján adott 35 esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoiporttal helyettesített hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, R2 jelentése egy (a) általános képletű csoport, amely képletben a (b) általános képletű molekularész jelentése 6 40 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, X jelentése hidrogénatom, és
    Y jelentése hidrogénatom, vagy egy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, 45 R6 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése karboxilcsoport vagy p-nitro-benzil-óxi-karbonil-csoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet -*a képletben R1 jelentése azo- 50 nos a tárgyi körben R1 jelentésére megadottakkal,
    R8 jelentése védett karboxilcsoport és R10 alkilszulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil-csoportot jelent- egy (III) általános képletű merkaptánnal a képletben R11 jelentése egy (c) általános képletű 55 csoport, amelyben a (b) általános képletű molekularész jelentése a tárgyi kor szerinti és nitrogénatomja védve van vagy egy (V) általános képletű merkaptánnal - a képletben X és (b) jelentése a tárgyi kör szerinti és 60 Y’ 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoportot vagy (f) általános képletű csoportot jelent, utóbbi képletben R5 jelentése a tárgyi kör szerinti és R6 jelentése az R6 jelentésére megadott hidrogénatom, vagy nitrogén- 65 védőcsoport - reagáltatunk, a kapott vegyületből a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, kívánt esetben Y hidrogénatom jelentése esetén - a vegyületet acilezzük, vagy imino-éterrel reagáltatjuk, vagy az R1 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületet acilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 08. 19.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidroxilcsoportján adott esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoportal helyettesített hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R7 jelentése a tárgyi körben R1 jelentésére megadott. (Elsőbbsége: 1981. 08. 19.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, 1-((2-5 szénatomos)alkanoil-oxi]-etil-csoport vagy 1-hidroxi-metil-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R7 jelentése a tárgyi körben R1 jelentésére megadott. (Elsőbbsége: 1981. 08. 19.)
  6. 6. A 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításáre, amelyek képletében R1 1-((2-5 szénatomos)alkanoil-oxi]-etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R7 jelentése a tárgyi körben R1 jelentésére megadott. (Elsőbbsége: 1981. 08. 19.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban a (b) általános képletű molekularész jelentése 2-azetidinil-, 3-azetidinil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-piperidil-, 3-piperidil-, 4-piperidil-, vagy 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-ilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében (b) jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1982. 05.
    14.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban a (b) általános képletű molekularész jelentése 3-pirrolidinil- vagy 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében (b) jelentése a tárgyi körben 'megadott.'(Elsőbbsége: 1982. 05. 14.)
  9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban a (b) általános képletű molekularész jelentése 3-pirrolidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében (b) jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1981. 08. 19.)
    -151
    1S9171 ,
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban X jelentése (i) hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, vagy 1-4 szénatomos aíkil-szulfinil-csoport, vagy (ii) hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy ciano(1-4 szénatomosjalkil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.) ι
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban X jelentése (i) hidrogénatom,
    1- 4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tiovagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, vagy (ii) hidrogénatom, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy ciano-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban X jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1982, 05. 14.)
  13. 13. Az 1., 10. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban
    Y jelentése (i) .p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport,
    2- 5 szénatomos alkanoilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénátomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy p-nitro-benzil-oxikarbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Y’ jelentése a tárgyi körben Y jelentésére megadott. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban Y jelentése 2-5 szénátomos alkanoilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Y’ jelentése a tárgyi körben
    Y jelentésére megadott. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.) .
  15. 15. A 14. igénypont szerinti djáms olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportokban Y jelentése (e) általános kép-; letű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése hid16 rogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rö jelentése hidrogénatom, vagy p-nitro-benzil-oxikarbonil-csoportj azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Y’ jelentése a tárgyi körben Y jelentésére megadott. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.)
  16. 16. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése acetimidoilcsoport, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Y’ jelentése acetimidoilcsoport. (Elsőbbsége: 1981.08. 19.)
  17. 17. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képekében Y’ jelentése a tárgyi körben Y jelentésére megadott. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.)
  18. 18. A 2., 7., 8. és 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R2 jelentésére megadott (a) általános képletű csoportban Y jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületet a megfelelően helyettesített (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 14.)
  19. 19. A 3-6., 9. és 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 karboxilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy az R8 jelentésére megadott védett karboxilcsoportból a védőcsoportot eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 08. 19.)
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott (I) általános képletű vegyületet nátrium- vagy káliumsóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 08. 19.)
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja
    2-(l-acetimidoil-pirrolídin-3-il-tio)-6-(1 -hidroxi-etil)-2-karbapeném-3-karbonsav,
    2-( 1 -acetil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil) -2-karbapenem-3-karbonsav,
    6-(l-hidroxi-etil)-2-(2-metoxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav,
    2-(2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-6-( 1-hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsav,
    6-( 1 -hidroxi-etil)-2-(2-izopropil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav vagy
    6-( 1 -hidroxi-etil-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a megfelelő (II) és (III) vagy (V) általános képletű vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.)i
  22. 22. Eljárás gyógyászati készítmények előállításá-161
    189 171 ra, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszer- 5 készítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.)
  23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan 10 (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, 1[(2—5 szénatomos)alkanoil-oxi]-etil-csoport vagy
    1-hidroxi-1-metil-etil-qsoport; (b) általános képletű csoport jelentése (i) 2-azetidinil-, 3-azetidinil-, 2- 15 pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-piperidil-, 3piperidil-, 4-piperidil-, vagy (ii) 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il-csoport; X jelentése (b) (ii) jelentése esetén hidrogénatom, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, (b) (i) jelentése esetén 20
    1- 4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoport vagy hidrogénatom, Y jelentése (b) (ii) jelentése esetén hidrogénatom, (e) általános képletű csoport - az utóbbi képletben Rs jelentése egymás- 25 tói függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy pnitro-benzil-oxi-karbonil-csoport - vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, és (b) (i) jelentése esetén hidrogénatom, és R3 jelentése karboxilcsoport, 30 vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.)
  24. 24. A 22. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként
    2- ( 1 -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsavat,
    2-( 1 -acetil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil-2-karbapenem-3-karbonsavat,
    6-(l -hidroxi-etil)-2-(2-metoxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat, 2-(2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-6-( 1 hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsavat, 6-(l-hidroxi-etil)-2-(2-izopropil-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat 45 vagy
    6-( 1 -hidroxi-etil)-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 19.)
  25. 25. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R2 és R3 jelentése a 2. igénypont szerinti - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját ? gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 05. Í4.)
  26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-( 1 -acetimidoil-pirrolídin-3-il-tio)-6(1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsavat,
    6-( 1 -hidroxí-etil)-2-(2-metoxi-metil-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il-tio)-2karbapenem-3-karbonsavat, 2-(2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin
    5- il-tio)-6-( 1-hidroxi-.etil) -2-karbapenem-3-karbonsavat,
    6- ( 1 -hidroxi-etil)-2-(2-izopropil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-2-karbapenem-3- karbonsavat vagy
    6-( 1 -hidroxil-etil-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 14.)
  27. 27. eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R2 és R3 jelentése a 3. igénypontban megadott - vagy annak 35 valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/ vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981.08. 19.)
  28. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle40 mezve, hogy hatóanyagként
    2-( 1 -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-karbapenem-3-karbonsavat vagy 6 -(1 -hidroxi-etil-2-(pirrolidin-3-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1981. 08. 19.)
HU822695A 1981-08-19 1982-08-19 Process for preparing carbapenemic derivatives HU189171B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56129648A JPS5832879A (ja) 1981-08-19 1981-08-19 カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JP57081067A JPS58198486A (ja) 1982-05-14 1982-05-14 ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189171B true HU189171B (en) 1986-06-30

Family

ID=26422100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822695A HU189171B (en) 1981-08-19 1982-08-19 Process for preparing carbapenemic derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4552873A (hu)
EP (2) EP0072710B1 (hu)
KR (1) KR890001426B1 (hu)
AT (2) ATE42952T1 (hu)
AU (2) AU563447B2 (hu)
CA (1) CA1214462A (hu)
CH (1) CH657853A5 (hu)
DE (2) DE3279683D1 (hu)
DK (2) DK169820B1 (hu)
ES (1) ES515098A0 (hu)
FI (2) FI76339C (hu)
FR (1) FR2511678B1 (hu)
GB (2) GB2104075B (hu)
HU (1) HU189171B (hu)
IE (2) IE53737B1 (hu)
IT (1) IT1156491B (hu)
NO (2) NO159656C (hu)
NZ (1) NZ201633A (hu)
PH (1) PH20772A (hu)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US5071843A (en) * 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4710568A (en) * 1982-04-09 1987-12-01 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4642341A (en) * 1982-04-09 1987-02-10 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4665170A (en) * 1982-06-18 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4640799A (en) * 1982-06-18 1987-02-03 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4746736A (en) * 1982-09-28 1988-05-24 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4732977A (en) * 1982-09-28 1988-03-22 Bristol Myers Company Carbapenem antibiotics
US4644061A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
NZ205626A (en) * 1982-09-28 1986-12-05 Bristol Myers Co Carbapenem antibiotics
AR241016A1 (es) * 1983-03-08 1991-04-30 Bristol Myeres Squibb Company "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados".
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4772597A (en) * 1983-10-14 1988-09-20 Pfizer Inc. 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
US4717728A (en) * 1983-11-21 1988-01-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amidinyl and cyclic guanidinyl thio carbapenems
US4992542A (en) * 1984-01-24 1991-02-12 Merck & Co., Inc. 2-substituted-6-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
DK270685A (da) * 1984-06-29 1985-12-30 Hoffmann La Roche Carbapenemderivater
US4820817A (en) * 1984-09-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
EP0182213B1 (en) * 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
JPS61275279A (ja) * 1984-12-25 1986-12-05 Sankyo Co Ltd カルバペネム化合物
PH24782A (en) * 1985-10-24 1990-10-30 Sankyo Co Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
EP0243686B1 (en) * 1986-03-27 1992-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production
ES2053508T3 (es) * 1986-11-24 1994-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuestos de acidos 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilicos.
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
US4866171A (en) * 1987-04-11 1989-09-12 Lederle (Japan), Ltd. (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate
JPS6425779A (en) * 1987-04-11 1989-01-27 Lederle Japan Ltd (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative
GB8804058D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
IE950607L (en) * 1988-04-01 1989-10-01 Sankyo Co 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their¹preparation and their use as antibiotics
US5242914A (en) * 1988-04-01 1993-09-07 Sankyo Company, Limited 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
CA2036941A1 (en) * 1990-02-23 1991-08-24 Isao Kawamoto Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
CA2036960A1 (en) * 1990-02-26 1991-08-27 Thomas A. Rano Novel synthesis of carbapenem intermediates
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
US5286721A (en) * 1990-10-15 1994-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5116833A (en) * 1990-10-19 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
JPH05236980A (ja) * 1991-12-17 1993-09-17 Sankyo Co Ltd トランス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
GB9210096D0 (en) * 1992-05-11 1992-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
US5641770A (en) * 1992-12-21 1997-06-24 Chong Kun Dang Corp. 2-(2-substituted pyrrolidin-4-yl) thio-carbapenem derivatives
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
AU4844896A (en) * 1995-03-02 1996-09-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Carbapenem compounds, their production and use
KR100599876B1 (ko) * 2004-08-31 2006-07-13 한국화학연구원 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
KR101028689B1 (ko) * 2008-03-12 2011-04-14 (주)하이텍팜 신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체 및 그의 제조방법
KR100975907B1 (ko) * 2008-03-12 2010-08-13 (주)하이텍팜 입체선택적 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체의 제조방법
US8841444B2 (en) 2008-07-30 2014-09-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
KR100948403B1 (ko) * 2010-01-11 2010-03-19 (주) 대진유압기계 파이프 피팅 및 이에 이용되는 피팅용링 제조방법
CN101885727A (zh) * 2010-07-02 2010-11-17 深圳市海滨制药有限公司 一种制备帕尼培南的方法
WO2023235456A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 The Johns Hopkins University Penem antibacterials against mycobacterial pathogens and d,d- and l,d transpeptidases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4061378A (en) * 1977-10-19 1980-04-17 Merck & Co., Inc. 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes
US4189493A (en) * 1977-12-28 1980-02-19 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic derivatives of thienamycin
DK165280A (da) * 1979-04-19 1980-10-20 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
DE3070269D1 (en) * 1979-08-10 1985-04-18 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
JPS56122379A (en) * 1980-03-03 1981-09-25 Sankyo Co Ltd 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative
US4309346A (en) * 1980-03-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates
DE3169321D1 (en) * 1980-03-27 1985-04-25 Merck & Co Inc Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
JPS56156281A (en) * 1980-05-06 1981-12-02 Sanraku Inc Production of beta-lactam compound
JPS56161393A (en) * 1980-05-16 1981-12-11 Sanraku Inc Beta-lactam compound
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI873303A (fi) 1987-07-29
ATE42952T1 (de) 1989-05-15
EP0165384A1 (en) 1985-12-27
FR2511678B1 (fr) 1986-04-25
GB8518818D0 (en) 1985-08-29
FI84826C (fi) 1992-01-27
CA1214462A (en) 1986-11-25
GB2104075B (en) 1986-05-29
DK169820B1 (da) 1995-03-06
IT1156491B (it) 1987-02-04
IE821990L (en) 1983-02-19
DK370682A (da) 1983-02-20
IE53737B1 (en) 1989-02-01
DE3279683D1 (en) 1989-06-15
NZ201633A (en) 1985-11-08
FI76339B (fi) 1988-06-30
IE53736B1 (en) 1989-02-01
AU582480B2 (en) 1989-03-23
GB2104075A (en) 1983-03-02
NO875188D0 (no) 1987-12-14
NO167918B (no) 1991-09-16
DK40094A (da) 1994-04-07
KR890001426B1 (ko) 1989-05-03
ATE18048T1 (de) 1986-03-15
FI84826B (fi) 1991-10-15
EP0072710A1 (en) 1983-02-23
NO167918C (no) 1991-12-27
DE3269183D1 (en) 1986-03-27
IE862673L (en) 1983-02-19
US4552873A (en) 1985-11-12
KR840001174A (ko) 1984-03-28
CH657853A5 (de) 1986-09-30
EP0072710B1 (en) 1986-02-19
PH20772A (en) 1987-04-10
ES8400444A1 (es) 1983-10-16
FI873303A0 (fi) 1987-07-29
FI76339C (fi) 1988-10-10
AU8720782A (en) 1983-02-24
NO159656C (no) 1989-01-25
GB2163156B (en) 1986-07-16
FI822864L (fi) 1983-02-20
DK170073B1 (da) 1995-05-15
FR2511678A1 (fr) 1983-02-25
FI822864A0 (fi) 1982-08-18
IT8268024A0 (it) 1982-08-19
NO822793L (no) 1983-02-21
NO159656B (no) 1988-10-17
ES515098A0 (es) 1983-10-16
EP0165384B1 (en) 1989-05-10
AU6513286A (en) 1987-02-19
AU563447B2 (en) 1987-07-09
GB2163156A (en) 1986-02-19
USRE34960E (en) 1995-05-30
NO875188L (no) 1983-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189171B (en) Process for preparing carbapenemic derivatives
HU196800B (en) Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component
CZ286878B6 (en) Carbapenems, process of their preparation, intermediates for their preparation, those carbapenems used for treating infections and pharmaceutical preparations
HU201762B (en) Process for producing 3-pyrrolidinylthio-1-azobicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylic acid derivatives
KR960002850B1 (ko) (1r,5s,6s)-2-치환티오-6-[(r)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실산 유도체
EP0186525B1 (en) Carbapenem compounds, their preparation and use
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
HU218676B (hu) Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
US4771046A (en) Carbapenem derivatives
US4613595A (en) Penem derivatives, and composition containing them
AU651505B2 (en) Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
US5338733A (en) Isoxazolidinyl carbapenem derivative
US4565808A (en) 3-Phosphonate carbapenems
JP3344662B2 (ja) カルバペネム−３−カルボン酸誘導体
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
JP2910356B2 (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
HU192431B (en) Process for producing carbapeneme antibiotics
JP2003183280A (ja) カルバペネム化合物
JPH05255330A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628