JP3344662B2 - カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents
カルバペネム−３−カルボン酸誘導体Info
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- JP3344662B2 JP3344662B2 JP22714193A JP22714193A JP3344662B2 JP 3344662 B2 JP3344662 B2 JP 3344662B2 JP 22714193 A JP22714193 A JP 22714193A JP 22714193 A JP22714193 A JP 22714193A JP 3344662 B2 JP3344662 B2 JP 3344662B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌剤であるカ
ルバペネム誘導体（１）に関する。
ルバペネム誘導体（１）に関する。
【０００２】
【従来の技術】チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活性化酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで
分解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告
されている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemot
her.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(1
983)）。
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活性化酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで
分解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告
されている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemot
her.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(1
983)）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は、チエナマ
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
なカルバペネム誘導体（１）が、チエナマイシン誘導体
に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチダーゼＩに対し
て安定であり、かつ尿中回収率も高いことを見出し、本
発明を完成した。
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
なカルバペネム誘導体（１）が、チエナマイシン誘導体
に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチダーゼＩに対し
て安定であり、かつ尿中回収率も高いことを見出し、本
発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００５】
【化６】
【０００６】を有するカルバペネム誘導体およびその薬
理上許容される塩。
理上許容される塩。
【０００７】式中、Ｒ1 は水素原子またはメチル基であ
り、Ｒ2 は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ0 基（式中、Ｒ0 は水素原子
または低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ10は水素原子
または生体内で加水分解を受けるエステル残基を示す。
Ａは次の一般式からで示されるいずれかの基を示
す。
り、Ｒ2 は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ0 基（式中、Ｒ0 は水素原子
または低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ10は水素原子
または生体内で加水分解を受けるエステル残基を示す。
Ａは次の一般式からで示されるいずれかの基を示
す。
【０００８】一般式
【０００９】
【化７】
【００１０】（式中、ｎは１，２，３のいずれかを示
し、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は互に独立に水素原子、低級
アルキル基またはＲ3 がＲ5 若しくはＲ4 と結合した−
（ＣＨ2）s −ｗ−（ＣＨ2 ）t −基（式中、ｓおよび
ｔは１，２，３のいずれかを示し、ｗは単結合、酸素原
子または硫黄原子を示す）を示し、Ｒ6 およびＲ7 は環
上の置換基を示し互いに独立に水素原子、ハロゲン原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ア
ミノ基、シアノ基またはカルバモイルオキシ基を示
す。） 一般式
し、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は互に独立に水素原子、低級
アルキル基またはＲ3 がＲ5 若しくはＲ4 と結合した−
（ＣＨ2）s −ｗ−（ＣＨ2 ）t −基（式中、ｓおよび
ｔは１，２，３のいずれかを示し、ｗは単結合、酸素原
子または硫黄原子を示す）を示し、Ｒ6 およびＲ7 は環
上の置換基を示し互いに独立に水素原子、ハロゲン原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ア
ミノ基、シアノ基またはカルバモイルオキシ基を示
す。） 一般式
【００１１】
【化８】
【００１２】（式中、ｍは０，１または２を示し、ｄは
０または１を示し、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は前述したも
のと同意義を示し、Ｒ8 は水素原子、置換基を有するか
もしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基ま
たは低級アルキニル基を示す。Ｒ9 は環上の置換基を示
し、水素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級
アルキル基、弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、シアノ基、カルバモイルオキシ基、カルボキシ基
またはカルバモイル基を示す。） 一般式
０または１を示し、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は前述したも
のと同意義を示し、Ｒ8 は水素原子、置換基を有するか
もしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基ま
たは低級アルキニル基を示す。Ｒ9 は環上の置換基を示
し、水素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級
アルキル基、弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、シアノ基、カルバモイルオキシ基、カルボキシ基
またはカルバモイル基を示す。） 一般式
【００１３】
【化９】
【００１４】（式中、１は０，１または２を示し、
Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ9 は前述したものと同意義を
示し、Ｒ11は水素原子または低級アルキル基を示す。） 一般式
Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ9 は前述したものと同意義を
示し、Ｒ11は水素原子または低級アルキル基を示す。） 一般式
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、Ｐは１または２を示し、Ｒ3 ，Ｒ
4 およびＲ5 は前述したものと同意義を示し、Ｒ12およ
びＲ13は互に独立に水素原子または置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基を示す。）式（１）の説
明において、Ｒ2 およびＲ0 の低級アルキル基は、例え
ばメチル、エチル、プロピルがあげられ、Ａが一般式
からで示される基におけるＲ3，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，
Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13の低級アルキ
ル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルがあ
げられる。Ｒ2 およびＲ8の低級アルケニル基は、例え
ば、アリル、２−メチルアリルがあげられる。Ｒ2およ
びＲ8 の低級アルキニル基は、例えば、プロパルギル、
２−メチルプロパルギルがあげられる。
4 およびＲ5 は前述したものと同意義を示し、Ｒ12およ
びＲ13は互に独立に水素原子または置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基を示す。）式（１）の説
明において、Ｒ2 およびＲ0 の低級アルキル基は、例え
ばメチル、エチル、プロピルがあげられ、Ａが一般式
からで示される基におけるＲ3，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，
Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13の低級アルキ
ル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルがあ
げられる。Ｒ2 およびＲ8の低級アルケニル基は、例え
ば、アリル、２−メチルアリルがあげられる。Ｒ2およ
びＲ8 の低級アルキニル基は、例えば、プロパルギル、
２−メチルプロパルギルがあげられる。
【００１７】Ｒ2 の置換基を有する低級アルキル基の置
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、ハロゲン原子（例え
ば弗素、塩素、臭素原子があげられる）、オキソ基、ア
ルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシが
あげられる）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基（低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基における低級アルキル基はＲ2 における
低級アルキル基と同意義である）があげられる。
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、ハロゲン原子（例え
ば弗素、塩素、臭素原子があげられる）、オキソ基、ア
ルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシが
あげられる）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基（低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基における低級アルキル基はＲ2 における
低級アルキル基と同意義である）があげられる。
【００１８】Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ12およびＲ13
の置換基を有するアルキル基の置換基は、ヒドロキシ
基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ
基、ハロゲン原子、アルコキシ基があげられ、ハロゲン
原子は弗素、塩素、臭素原子があげられ、アルコキシ基
はメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげられる。
の置換基を有するアルキル基の置換基は、ヒドロキシ
基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ
基、ハロゲン原子、アルコキシ基があげられ、ハロゲン
原子は弗素、塩素、臭素原子があげられ、アルコキシ基
はメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげられる。
【００１９】Ｒ10の生体内で加水分解を受けるエステル
残基は、例えばアシルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基があげられ
る。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロ
イルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、１−
（イソブチリルオキシ）エチル、アセトキシメチル、１
−（アセトキシ）エチル、１−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシメチルがあげられる。アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘ
キシルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチ
ルカルボニルオキシ）エチルがあげられる。
残基は、例えばアシルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基があげられ
る。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロ
イルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、１−
（イソブチリルオキシ）エチル、アセトキシメチル、１
−（アセトキシ）エチル、１−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシメチルがあげられる。アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘ
キシルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチ
ルカルボニルオキシ）エチルがあげられる。
【００２０】また、本発明の化合物（１）は必要に応じ
て、薬理上許容される塩にすることができる。
て、薬理上許容される塩にすることができる。
【００２１】薬理上許容される塩としてはたとえば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳
酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の
薬理上許容される酸付加塩、あるいはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基との塩があげられる。
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳
酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の
薬理上許容される酸付加塩、あるいはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基との塩があげられる。
【００２２】好適なＲ1 は水素原子またはメチル基であ
り、特に好適にはメチル基である。好適なＲ2 は、水素
原子、置換基を有するかもしくは有しないアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ0
基でありその好適なアルキル基はメチル、エチルまたは
プロピル基であり、その好適な置換基は、ヒドロキシ
基、カルボキシ基、カルバモイル基、カルバモイルオキ
シ基、シアノ基、弗素原子、メトキシ基、エトキシ基、
アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基であ
り、好適なアルケニル基はアリル基であり、好適なアル
キニル基はプロパルギル基であり、好適なＲ0 は水素原
子、メチル、エチル、プロピル基である。
り、特に好適にはメチル基である。好適なＲ2 は、水素
原子、置換基を有するかもしくは有しないアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ0
基でありその好適なアルキル基はメチル、エチルまたは
プロピル基であり、その好適な置換基は、ヒドロキシ
基、カルボキシ基、カルバモイル基、カルバモイルオキ
シ基、シアノ基、弗素原子、メトキシ基、エトキシ基、
アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基であ
り、好適なアルケニル基はアリル基であり、好適なアル
キニル基はプロパルギル基であり、好適なＲ0 は水素原
子、メチル、エチル、プロピル基である。
【００２３】好適なＲ10は、水素原子または生体内で加
水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエステ
ル残基は、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル、ピバロイルオキシメチル、１−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ）エチル基である。
水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエステ
ル残基は、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル、ピバロイルオキシメチル、１−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ）エチル基である。
【００２４】Ａが一般式で示される基において；好適
なｎは１，２または３である。
なｎは１，２または３である。
【００２５】好適なＲ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は水素原子、
低級アルキル基またはＲ3 がＲ5 もしくはＲ4 と結合し
た−（ＣＨ2 ）s −Ｗ−（ＣＨ2 ）t −基（式中、ｓお
よびｔは１，２，３のいずれかを示し、Ｗは単結合、酸
素原子または硫黄原子を示す）であり、その好適な低級
アルキル基はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ
3 がＲ5 もしくはＲ4 と結合した−（ＣＨ2 ）s −Ｗ−
（ＣＨ2 ）t −基におけるｓは１、２または３であり、
ｔは１，２，３であり、Ｗは単結合である。好適なＲ6
およびＲ7 は互に独立に水素原子、ハロゲン原子、置換
基を有するかもしくは有しない低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、シ
アノ基またはカルバモイルオキシ基であり、その好適な
低級アルキル基はメチル、エチルまたはプロピル基であ
り、そのアルキル基の好適な置換基はヒドロキシ基、ア
ミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、ハロゲン原
子、アルコキシ基であり、ハロゲン原子は弗素、塩素、
臭素原子であり、アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、
プロポキシである。Ｒ6 およびＲ7 の好適なハロゲン原
子は弗素、塩素、臭素原子である。
低級アルキル基またはＲ3 がＲ5 もしくはＲ4 と結合し
た−（ＣＨ2 ）s −Ｗ−（ＣＨ2 ）t −基（式中、ｓお
よびｔは１，２，３のいずれかを示し、Ｗは単結合、酸
素原子または硫黄原子を示す）であり、その好適な低級
アルキル基はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ
3 がＲ5 もしくはＲ4 と結合した−（ＣＨ2 ）s −Ｗ−
（ＣＨ2 ）t −基におけるｓは１、２または３であり、
ｔは１，２，３であり、Ｗは単結合である。好適なＲ6
およびＲ7 は互に独立に水素原子、ハロゲン原子、置換
基を有するかもしくは有しない低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、シ
アノ基またはカルバモイルオキシ基であり、その好適な
低級アルキル基はメチル、エチルまたはプロピル基であ
り、そのアルキル基の好適な置換基はヒドロキシ基、ア
ミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、ハロゲン原
子、アルコキシ基であり、ハロゲン原子は弗素、塩素、
臭素原子であり、アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、
プロポキシである。Ｒ6 およびＲ7 の好適なハロゲン原
子は弗素、塩素、臭素原子である。
【００２６】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としては、Ｒ1 が水素原子またはメチル基
であり、Ｒ2 は水素原子、メチル基、フルオロメチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、ｎは１，２または３であり、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5
が互に独立に水素原子、メチル基またはＲ3 とＲ4 もし
くはＲ3 とＲ5 が結合した−（ＣＨ2 ）2 −基であり、
Ｒ6 およびＲ7 は互に独立に水素原子、メチル基、ヒド
ロキシメチル基、メトキシメチル基、カルバモイルメチ
ル基、カルボキシメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、カルバモイル基、アミノ基、シアノ基またはカルバ
モイルオキシ基であり、Ｒ10が水素原子である化合物。
化合物（１）としては、Ｒ1 が水素原子またはメチル基
であり、Ｒ2 は水素原子、メチル基、フルオロメチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、ｎは１，２または３であり、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5
が互に独立に水素原子、メチル基またはＲ3 とＲ4 もし
くはＲ3 とＲ5 が結合した−（ＣＨ2 ）2 −基であり、
Ｒ6 およびＲ7 は互に独立に水素原子、メチル基、ヒド
ロキシメチル基、メトキシメチル基、カルバモイルメチ
ル基、カルボキシメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、カルバモイル基、アミノ基、シアノ基またはカルバ
モイルオキシ基であり、Ｒ10が水素原子である化合物。
【００２７】Ａが一般式で示される基を有する特に好
適な化合物（１）としてはＲ1 がメチル基であり、Ｒ2
は水素原子、メチル基、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基であり、ｎは２または３であり、Ｒ3 ，
Ｒ4 およびＲ5 が互に独立に水素原子またはメチル基で
あり、Ｒ6 およびＲ7 は互に独立に水素原子、メチル
基、ヒドロキシメチル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ10が水素原子である化合物。
適な化合物（１）としてはＲ1 がメチル基であり、Ｒ2
は水素原子、メチル基、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基であり、ｎは２または３であり、Ｒ3 ，
Ｒ4 およびＲ5 が互に独立に水素原子またはメチル基で
あり、Ｒ6 およびＲ7 は互に独立に水素原子、メチル
基、ヒドロキシメチル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ10が水素原子である化合物。
【００２８】Ａが一般式で記される基において好適な
ｍは０，１または２であり、ｄは０または１である。好
適なＲ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は一般式で示される基と同
意義である。好適なＲ8 は水素原子、置換基を有するか
もしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基であり、その好適な低級アルキル基は
メチル、エチルまたはプロピル基であり、そのアルキル
基の好適な置換基は弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ
基、カルバモイル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ
基、アミノ基、カルボキシ基であり、好適なアルケニル
基はアリルであり、好適なアルキニル基はプロパルギル
基である。好適なＲ9 は水素原子、置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基、弗素原子、塩素原子、
ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルバモイルオキ
シ基、カルボキシ基またはカルバモイル基であり、その
好適な低級アルキル基はメチル、エチルまたはプロピル
基であり、そのアルキル基の好適な置換基は弗素原子、
塩素原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、カルバモイ
ルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、アミ
ノ基、カルボキシ基である。
ｍは０，１または２であり、ｄは０または１である。好
適なＲ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は一般式で示される基と同
意義である。好適なＲ8 は水素原子、置換基を有するか
もしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基であり、その好適な低級アルキル基は
メチル、エチルまたはプロピル基であり、そのアルキル
基の好適な置換基は弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ
基、カルバモイル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ
基、アミノ基、カルボキシ基であり、好適なアルケニル
基はアリルであり、好適なアルキニル基はプロパルギル
基である。好適なＲ9 は水素原子、置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基、弗素原子、塩素原子、
ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルバモイルオキ
シ基、カルボキシ基またはカルバモイル基であり、その
好適な低級アルキル基はメチル、エチルまたはプロピル
基であり、そのアルキル基の好適な置換基は弗素原子、
塩素原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、カルバモイ
ルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、アミ
ノ基、カルボキシ基である。
【００２９】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としては、Ｒ1 が水素原子またはメチル基
であり、Ｒ2 は水素原子、メチル基、フルオロメチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、ｍは０，１または２であり、ｄは０または１であ
り、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 が互に独立に水素原子、メチ
ル基またはＲ3 とＲ4 もしくはＲ3 とＲ5 が結合した−
（ＣＨ2 ）2 −基であり、Ｒ8 が水素原子またはメチル
基であり、Ｒ9 が水素原子、メチル基、ヒドロキシメチ
ル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基または弗素原子で
あり、Ｒ10が水素原子である化合物。
化合物（１）としては、Ｒ1 が水素原子またはメチル基
であり、Ｒ2 は水素原子、メチル基、フルオロメチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、ｍは０，１または２であり、ｄは０または１であ
り、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 が互に独立に水素原子、メチ
ル基またはＲ3 とＲ4 もしくはＲ3 とＲ5 が結合した−
（ＣＨ2 ）2 −基であり、Ｒ8 が水素原子またはメチル
基であり、Ｒ9 が水素原子、メチル基、ヒドロキシメチ
ル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基または弗素原子で
あり、Ｒ10が水素原子である化合物。
【００３０】Ａが一般式で示される基を有する特に好
適な化合物（１）としてはＲ1 がメチル基であり、Ｒ2
は水素原子、メチル基、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基であり、ｍは０，１または２であり、ｄ
は０であり、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 が互に独立に水素原
子またはメチル基であり、Ｒ8 が水素原子またはメチル
基であり、Ｒ9 およびＲ10が水素原子である化合物。
適な化合物（１）としてはＲ1 がメチル基であり、Ｒ2
は水素原子、メチル基、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基であり、ｍは０，１または２であり、ｄ
は０であり、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 が互に独立に水素原
子またはメチル基であり、Ｒ8 が水素原子またはメチル
基であり、Ｒ9 およびＲ10が水素原子である化合物。
【００３１】Ａが一般式で示される基において好適な
ｌは０，１または２であり、好適なＲ3 ，Ｒ4 およびＲ
5 は一般式で示される基と同意義である。好適なＲ9
は一般式で示される基と同意義であり、好適なＲ11は
水素原子または低級アルキル基であり、その好適なアル
キル基はメチル、エチルまたはプロピル基である。
ｌは０，１または２であり、好適なＲ3 ，Ｒ4 およびＲ
5 は一般式で示される基と同意義である。好適なＲ9
は一般式で示される基と同意義であり、好適なＲ11は
水素原子または低級アルキル基であり、その好適なアル
キル基はメチル、エチルまたはプロピル基である。
【００３２】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としては、Ｒ1 が水素原子またはメチル基
であり、Ｒ2 は水素原子、メチル基、フルオロメチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、ｌは０，１または２であり、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5
は互に独立に水素原子、メチル基、またはＲ3 とＲ4 も
しくはＲ3 とＲ5 が結合した−（ＣＨ2 ）2 −基であ
り、Ｒ9 は水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、
カルバモイル基、ヒドロキシ基または弗素原子であり、
Ｒ11が水素原子、メチル基またはエチル基であり、Ｒ10
が水素原子である化合物。
化合物（１）としては、Ｒ1 が水素原子またはメチル基
であり、Ｒ2 は水素原子、メチル基、フルオロメチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、ｌは０，１または２であり、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5
は互に独立に水素原子、メチル基、またはＲ3 とＲ4 も
しくはＲ3 とＲ5 が結合した−（ＣＨ2 ）2 −基であ
り、Ｒ9 は水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、
カルバモイル基、ヒドロキシ基または弗素原子であり、
Ｒ11が水素原子、メチル基またはエチル基であり、Ｒ10
が水素原子である化合物。
【００３３】Ａが一般式で示される基を有する特に好
適な化合物（１）としてはＲ1 がメチル基であり、Ｒ2
が水素原子、メチル基、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基であり、ｌは０，１または２であり、Ｒ
3 ，Ｒ4 およびＲ5 は互に独立に水素原子またはメチル
基であり、Ｒ9 は水素原子であり、Ｒ11が水素原子また
はメチル基であり、Ｒ10が水素原子である化合物。
適な化合物（１）としてはＲ1 がメチル基であり、Ｒ2
が水素原子、メチル基、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基であり、ｌは０，１または２であり、Ｒ
3 ，Ｒ4 およびＲ5 は互に独立に水素原子またはメチル
基であり、Ｒ9 は水素原子であり、Ｒ11が水素原子また
はメチル基であり、Ｒ10が水素原子である化合物。
【００３４】Ａが一般式で示される基において好適な
Ｐは１または２であり、好適なＲ3，Ｒ4 およびＲ5 は
一般式で示される基と同意義である。好適なＲ12およ
びＲ13は互に独立に水素原子または置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基であり、その好適なアル
キル基はメチル、エチルまたはプロピル基であり、その
アルキル基の好適な置換基は弗素原子、塩素原子、ヒド
ロキシ基、カルバモイル基、メトキシ基、エトキシ基、
シアノ基、アミノ基、カルボキシ基である。
Ｐは１または２であり、好適なＲ3，Ｒ4 およびＲ5 は
一般式で示される基と同意義である。好適なＲ12およ
びＲ13は互に独立に水素原子または置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基であり、その好適なアル
キル基はメチル、エチルまたはプロピル基であり、その
アルキル基の好適な置換基は弗素原子、塩素原子、ヒド
ロキシ基、カルバモイル基、メトキシ基、エトキシ基、
シアノ基、アミノ基、カルボキシ基である。
【００３５】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としては、Ｒ1 が水素原子またはメチル基
であり、Ｒ2 は水素原子、メチル基、フルオロメチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、Ｐは１であり、Ｒ3 ，Ｒ4およびＲ5 は互に独立に
水素原子、メチル基またはＲ3 とＲ4 もしくはＲ3 とＲ
5 が結合した−（ＣＨ2 ）2 −基であり、Ｒ12およびＲ
13は互に独立に水素原子、メチル基またはエチル基であ
り、Ｒ10が水素原子である化合物。
化合物（１）としては、Ｒ1 が水素原子またはメチル基
であり、Ｒ2 は水素原子、メチル基、フルオロメチル
基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、Ｐは１であり、Ｒ3 ，Ｒ4およびＲ5 は互に独立に
水素原子、メチル基またはＲ3 とＲ4 もしくはＲ3 とＲ
5 が結合した−（ＣＨ2 ）2 −基であり、Ｒ12およびＲ
13は互に独立に水素原子、メチル基またはエチル基であ
り、Ｒ10が水素原子である化合物。
【００３６】Ａが一般式で示される基を有する特に好
適な化合物（１）としてはＲ1 がメチル基であり、Ｒ2
が水素原子、メチル基、ホルムイミドイルまたはアセト
イミドイル基でありＰは１であり、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ
5 は互に独立に水素原子またはメチル基であり、Ｒ12お
よびＲ13は互に独立に水素原子またはメチル基であり、
Ｒ10が水素原子である化合物。
適な化合物（１）としてはＲ1 がメチル基であり、Ｒ2
が水素原子、メチル基、ホルムイミドイルまたはアセト
イミドイル基でありＰは１であり、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ
5 は互に独立に水素原子またはメチル基であり、Ｒ12お
よびＲ13は互に独立に水素原子またはメチル基であり、
Ｒ10が水素原子である化合物。
【００３７】式（１）は異性体の一つまたは混合物を示
す。それらの異性体で好適なものとしては１位の配位が
Ｒ配位であり、５位および６位はチエナマイシンと同一
配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位並びに６位置換基の水酸
基を有するα位の配位が、Ｒ配位である化合物をあげる
ことができる。
す。それらの異性体で好適なものとしては１位の配位が
Ｒ配位であり、５位および６位はチエナマイシンと同一
配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位並びに６位置換基の水酸
基を有するα位の配位が、Ｒ配位である化合物をあげる
ことができる。
【００３８】好適な化合物（１）の例を以下に示す。
【００３９】
【化１１】
【００４０】
【化１２】
【００４１】
【化１３】
【００４２】
【化１４】
【００４３】
【化１５】
【００４４】
【化１６】
【００４５】
【化１７】
【００４６】
【化１８】
【００４７】
【化１９】
【００４８】一般式（１）を有するカルバペネム誘導体
は以下に示す方法（Ａ法）によって製造することができ
る。
は以下に示す方法（Ａ法）によって製造することができ
る。
【００４９】Ａ法
【００５０】
【化２０】
【００５１】上記式中Ｒ14はカルボキシ基の保護基を示
し、たとえばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのよう
なアルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニト
ロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチル
アリルのようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロ
エチル、２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−
トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基または２
−トリメチルシリルエチル基があげられる。
し、たとえばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのよう
なアルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニト
ロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチル
アリルのようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロ
エチル、２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−
トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基または２
−トリメチルシリルエチル基があげられる。
【００５２】Ｒ15はアルカンスルホニル基、たとえばメ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。Ａ′およびＲ16はＡおよびＲ2 と同意義かもし
くはＡおよびＲ2 において保護基が必要な場合その保護
基をも含むことを示す。その保護基は水酸基、イミノ
基、アミノ基およびカルボキシ基の通常の保護基であ
り、その代表例はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルがあげられる。
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。Ａ′およびＲ16はＡおよびＲ2 と同意義かもし
くはＡおよびＲ2 において保護基が必要な場合その保護
基をも含むことを示す。その保護基は水酸基、イミノ
基、アミノ基およびカルボキシ基の通常の保護基であ
り、その代表例はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルがあげられる。
【００５３】本合成法は式（２）を有する化合物に塩基
の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式（３）を有する化
合物を製造し、得られた化合物（３）を単離するかもし
くは単離することなく塩基の存在下式（４）を有する化
合物を反応させて式（５）を有する化合物を製造し、カ
ルボキシ基の保護基Ｒ14の除去反応に付して、またはそ
の除去反応後、必要に応じて生体内で加水分解を受ける
エステルに変換することによって一般式（１）を有する
目的化合物を製造するものである。
の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式（３）を有する化
合物を製造し、得られた化合物（３）を単離するかもし
くは単離することなく塩基の存在下式（４）を有する化
合物を反応させて式（５）を有する化合物を製造し、カ
ルボキシ基の保護基Ｒ14の除去反応に付して、またはそ
の除去反応後、必要に応じて生体内で加水分解を受ける
エステルに変換することによって一般式（１）を有する
目的化合物を製造するものである。
【００５４】化合物（２）から化合物（３）を得る反応
において使用される無水アルカンスルホン酸としてはた
とえば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタン
スルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無水
ｐ−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハライ
ドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド、ジ
エチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリルハ
ライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルクロライ
ド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげること
ができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ−トル
エンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライド
が好適である。使用される溶剤としては本反応に関与し
なければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類または
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類があげられる。使用される塩
基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげられ
る。
において使用される無水アルカンスルホン酸としてはた
とえば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタン
スルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無水
ｐ−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハライ
ドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド、ジ
エチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリルハ
ライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルクロライ
ド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげること
ができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ−トル
エンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライド
が好適である。使用される溶剤としては本反応に関与し
なければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類または
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類があげられる。使用される塩
基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげられ
る。
【００５５】反応温度は特に限定はないが、副反応を抑
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
２０℃乃至４０℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間
である。
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
２０℃乃至４０℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間
である。
【００５６】かくして得られた化合物（３）は単離する
ことなく反応混合液を塩基の存在下式（４）を有する化
合物と処理することができる。本工程において使用され
る塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基が
あげられる。
ことなく反応混合液を塩基の存在下式（４）を有する化
合物と処理することができる。本工程において使用され
る塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基が
あげられる。
【００５７】反応温度には特に限定はないが、通常−２
０℃乃至室温で行われる。反応時間は３０分乃至１０８
時間である。
０℃乃至室温で行われる。反応時間は３０分乃至１０８
時間である。
【００５８】反応終了後、本反応の目的化合物（５）は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物（５）を単離することなく次の
カルボキシ基の保護基除去反応に付すこともできる。得
られた化合物（５）は必要に応じて常法に従ってカルボ
キシ基の保護基Ｒ14の除去処理を行ってカルボン酸誘導
体に変換することができる。保護基Ｒ14の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られて
いる方法によって除去される。好適には反応は式（５）
を有する化合物のうちの置換基Ｒ14がハロゲノアルキル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よって除去し得る保護基である化合物を還元剤と接触さ
せることによって達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシ基の保護基がたとえば２，２−ジ
ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好
適であり、保護基がたとえばベンジル、４−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る場合には水素およびパラジウム−炭素のような接触還
元触媒または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存
在下で行われ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反
応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常は
５分間乃至１２時間である。
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物（５）を単離することなく次の
カルボキシ基の保護基除去反応に付すこともできる。得
られた化合物（５）は必要に応じて常法に従ってカルボ
キシ基の保護基Ｒ14の除去処理を行ってカルボン酸誘導
体に変換することができる。保護基Ｒ14の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られて
いる方法によって除去される。好適には反応は式（５）
を有する化合物のうちの置換基Ｒ14がハロゲノアルキル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よって除去し得る保護基である化合物を還元剤と接触さ
せることによって達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシ基の保護基がたとえば２，２−ジ
ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好
適であり、保護基がたとえばベンジル、４−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る場合には水素およびパラジウム−炭素のような接触還
元触媒または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存
在下で行われ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反
応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常は
５分間乃至１２時間である。
【００５９】反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。
【００６０】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製
することかできる。また必要に応じて生体内で加水分解
を受けるエステルに常法によって変換することができ、
常法により薬理学的に許容される塩として精製すること
もできる。
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製
することかできる。また必要に応じて生体内で加水分解
を受けるエステルに常法によって変換することができ、
常法により薬理学的に許容される塩として精製すること
もできる。
【００６１】なお、Ａ′およびＲ16に水酸基、イミノ
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
（たとえばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はｐ−ニトロベンジル基）は前述のカルボキシ基の保護
基（Ｒ14がｐ−ニトロベンジル基の場合）の除去と同時
にその保護基を除去できる。
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
（たとえばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はｐ−ニトロベンジル基）は前述のカルボキシ基の保護
基（Ｒ14がｐ−ニトロベンジル基の場合）の除去と同時
にその保護基を除去できる。
【００６２】一方、本発明の式（１）を有するカルバペ
ネム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっても製造す
ることができる。
ネム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっても製造す
ることができる。
【００６３】
【化２１】
【００６４】Ｂ法；式中、Ｒ14は前述したものと同意義
であり、Ｒ17はメチル、エチル、プロピルもしくはイソ
プロピルのようなアルキル基；フルオロメチル、クロロ
メチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロ
ピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロ
エチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチ
ルのようなハロゲノアルキル基；２−アセチルアミノエ
チル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有して
もよいフェニルもしくはナフチルのようなアリール基、
これらのアリール基は以下に示す同一または異なる１〜
３個の置換基を有してもよい。その置換基は、弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、カルバモイル、モノおよびジ置換アルキル
カルバモイル（アルキル基は例えばメチル、エチル、プ
ロピル基を示す。）、ニトロ、水酸基もしくはシアノ基
があげられるまたは置換基を有してもよいピリジルもし
くはピリミジニルのようなヘテロアリール基、これらの
ヘテロアリール基は以下に示す同一または異なる１〜３
個の置換基を有してもよい、その置換基は弗素、塩素、
臭素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル
があげられる。
であり、Ｒ17はメチル、エチル、プロピルもしくはイソ
プロピルのようなアルキル基；フルオロメチル、クロロ
メチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロ
ピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロ
エチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチ
ルのようなハロゲノアルキル基；２−アセチルアミノエ
チル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有して
もよいフェニルもしくはナフチルのようなアリール基、
これらのアリール基は以下に示す同一または異なる１〜
３個の置換基を有してもよい。その置換基は、弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、カルバモイル、モノおよびジ置換アルキル
カルバモイル（アルキル基は例えばメチル、エチル、プ
ロピル基を示す。）、ニトロ、水酸基もしくはシアノ基
があげられるまたは置換基を有してもよいピリジルもし
くはピリミジニルのようなヘテロアリール基、これらの
ヘテロアリール基は以下に示す同一または異なる１〜３
個の置換基を有してもよい、その置換基は弗素、塩素、
臭素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル
があげられる。
【００６５】本合成法における式（６）を有する化合物
は、特開昭６２−３０７８１において開示されている。
式（６）を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを
反応させて一般式（５）を有する化合物を製造する反応
は不活性溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反
応に関与しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげ
られる。また使用される塩基としては化合物の他の部
分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれば
特に限定はないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンのような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム等の無機塩基があげられる。反応温度には特
に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温で
行うのが望ましく通常は−２０℃乃至４０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類によって
異なるが、通常１５分間乃至７５時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物（５）は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。
は、特開昭６２−３０７８１において開示されている。
式（６）を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを
反応させて一般式（５）を有する化合物を製造する反応
は不活性溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反
応に関与しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげ
られる。また使用される塩基としては化合物の他の部
分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれば
特に限定はないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンのような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム等の無機塩基があげられる。反応温度には特
に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温で
行うのが望ましく通常は−２０℃乃至４０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類によって
異なるが、通常１５分間乃至７５時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物（５）は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。
【００６６】式（５）を有する化合物をＡ法に述べた
Ａ′およびＲ16に保護基がある場合はその除去反応、カ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによりまた必
要に応じて生体内で加水分解されるエステルに変換する
ことにより式（１）を有する化合物を得ることができ
る。このようにしてＡ法またはＢ法によって得られた一
般式（１）を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質
の分野で知られている方法、技術によって薬理学的に許
容される塩に変換することができる。
Ａ′およびＲ16に保護基がある場合はその除去反応、カ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによりまた必
要に応じて生体内で加水分解されるエステルに変換する
ことにより式（１）を有する化合物を得ることができ
る。このようにしてＡ法またはＢ法によって得られた一
般式（１）を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質
の分野で知られている方法、技術によって薬理学的に許
容される塩に変換することができる。
【００６７】尚、用いられる原料メルカプタン（４）は
特開平２−２８１８０、特開平２−３６８７号、特願平
３−２７０５９号、特願平３−１３１５４５号および特
願平４−１４２２８６号公報に記載された方法に準じて
製造することができる。
特開平２−２８１８０、特開平２−３６８７号、特願平
３−２７０５９号、特願平３−１３１５４５号および特
願平４−１４２２８６号公報に記載された方法に準じて
製造することができる。
【００６８】
【効果】本発明の式（１）を有するカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼＩに
対してすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等におい
てもすぐれた性質を有している。抗菌作用についてはそ
の活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たとえ
ば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼＩに
対してすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等におい
てもすぐれた性質を有している。抗菌作用についてはそ
の活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たとえ
ば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。
【００６９】従ってこのような化合物はこれらの病原菌
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、病状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て１日約１００mg乃至３０００mgを１回または数回に分
けて投与する。
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、病状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て１日約１００mg乃至３０００mgを１回または数回に分
けて投与する。
【００７０】以下本発明の化合物を参考例および実施例
をあげてさらに具体的に説明する。
をあげてさらに具体的に説明する。
【００７１】尚、実施例および参考例中の核磁気共鳴ス
ペクトルについては特にことわりのない限りテトラメチ
ルシランを内部標準に用いて測定した。
ペクトルについては特にことわりのない限りテトラメチ
ルシランを内部標準に用いて測定した。
【００７２】
実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−アミジノピペラジン−１−イルカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸
（４−アミジノピペラジン−１−イルカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸
【００７３】
【化２２】
【００７４】（１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（４７１mg）の乾燥アセトニトリル（５
ml）溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（２９
０μｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２４４μｌ）
を滴下し、同温にて１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔４−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン−１−イル
カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（９
１０mg）の乾燥アセトニトリル（７ml）溶液とジイソプ
ロピルエチルアミン（５００μｌ）を氷冷下に滴下し、
同温度で一夜静置した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルで希釈し、重曹水、水及び食塩水の順で洗浄し
た。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メ
ルク製、シリカゲル６０（Ａｒｔ．９３８５）、１５０
ml）に付し、酢酸エチル−アセトニトリル（８：２，
７：３，６：４）で順次展開した。目的の画分を集めて
濃縮し、アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔４−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミジノ）ピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（６９１mg）を得た。
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（４７１mg）の乾燥アセトニトリル（５
ml）溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（２９
０μｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２４４μｌ）
を滴下し、同温にて１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔４−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン−１−イル
カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（９
１０mg）の乾燥アセトニトリル（７ml）溶液とジイソプ
ロピルエチルアミン（５００μｌ）を氷冷下に滴下し、
同温度で一夜静置した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルで希釈し、重曹水、水及び食塩水の順で洗浄し
た。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メ
ルク製、シリカゲル６０（Ａｒｔ．９３８５）、１５０
ml）に付し、酢酸エチル−アセトニトリル（８：２，
７：３，６：４）で順次展開した。目的の画分を集めて
濃縮し、アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔４−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミジノ）ピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（６９１mg）を得た。
【００７５】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：
1773,1710,1652,1607,1552,1441,1347. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6＋D2O)δppm ：
1.12-1.21(6H,m),1.62-1.78(1H,m),2.77-2.93(1H,m),3.
11-4.30(15H,m),4.79 and 4.88(1H, t×2,J=7.8Hz),5.0
7-5.49(6H,m),7.52-7.73(6H,m),8.19-8.25(6H,m). （２）（１）で得た化合物（６８０mg）をテトラヒドロ
フラン−水（１：１，４０ml）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素触媒（９５０mg）を加え、２８℃にて１時間水
素添加を行った。触媒を濾過して除き、濾液をエーテル
で洗浄し、水層を１０mlまで減圧濃縮した。この溶液を
逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ナカライテスク
製、コスモシル７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ、３０ml）に付
し、アセトニトリル−水（０：１００，２：９８，４：
９６，６：９４）で順次展開した。目的の画分を集めて
濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の標記化合物
（２１１mg）を得た。
1773,1710,1652,1607,1552,1441,1347. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6＋D2O)δppm ：
1.12-1.21(6H,m),1.62-1.78(1H,m),2.77-2.93(1H,m),3.
11-4.30(15H,m),4.79 and 4.88(1H, t×2,J=7.8Hz),5.0
7-5.49(6H,m),7.52-7.73(6H,m),8.19-8.25(6H,m). （２）（１）で得た化合物（６８０mg）をテトラヒドロ
フラン−水（１：１，４０ml）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素触媒（９５０mg）を加え、２８℃にて１時間水
素添加を行った。触媒を濾過して除き、濾液をエーテル
で洗浄し、水層を１０mlまで減圧濃縮した。この溶液を
逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ナカライテスク
製、コスモシル７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ、３０ml）に付
し、アセトニトリル−水（０：１００，２：９８，４：
９６，６：９４）で順次展開した。目的の画分を集めて
濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の標記化合物
（２１１mg）を得た。
【００７６】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm：29
9. 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1754,1649,16
05,1450,1389,1251. 核磁気共鳴スペクトル (1H, 270MHz, D2O,内部標準トリ
メチルシリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.22
(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.64(1H,ddd,J=1
3.7,6.8,5.4Hz),2.74(1H,dt,J=13.7,8.8Hz),3.07(1H,d
d,J=12.2,3.4Hz),3.17(1H,dd,J=12.2,5.4Hz),3.34-3.47
(2H,m),3.54-3.90(9H,m),4.13(1H,dd,J=8.8,6.8Hz),4.1
9-4.13(2H,m). 核磁気共鳴スペクトル (13C,D2O,外部標準テトラメチル
シラン）δppm ：16.0,20.2,35.5,41.3,42.6,42.8,43.
5,44.2,44.7,53.9,56.0,57.4,58.4,65.2,132.0,140.9,1
56.6,167.8,172.5,176.4. 実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（４−アミジノピペラジン−１−イルカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸
9. 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1754,1649,16
05,1450,1389,1251. 核磁気共鳴スペクトル (1H, 270MHz, D2O,内部標準トリ
メチルシリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.22
(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.64(1H,ddd,J=1
3.7,6.8,5.4Hz),2.74(1H,dt,J=13.7,8.8Hz),3.07(1H,d
d,J=12.2,3.4Hz),3.17(1H,dd,J=12.2,5.4Hz),3.34-3.47
(2H,m),3.54-3.90(9H,m),4.13(1H,dd,J=8.8,6.8Hz),4.1
9-4.13(2H,m). 核磁気共鳴スペクトル (13C,D2O,外部標準テトラメチル
シラン）δppm ：16.0,20.2,35.5,41.3,42.6,42.8,43.
5,44.2,44.7,53.9,56.0,57.4,58.4,65.2,132.0,140.9,1
56.6,167.8,172.5,176.4. 実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（４−アミジノピペラジン−１−イルカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸
【００７７】
【化２３】
【００７８】（１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１
６００mg）を乾燥アセトニトリル（１６ml）に溶かし、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン（１
１２０mg）の乾燥アセトニトリル（１１ml）溶液とジイ
ソプロピルエチルアミン（４３０μｌ）を氷冷下に滴下
した。同温度で一夜撹拌したのち、反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈し、重曹水、水及び食塩水
の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水
し減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルクロマ
トグラフィー（ナカライテスク製、コスモシル７５Ｃ１
８−ＰＲＥＰ、３００ml）に付し、アセトニトリル−水
（１：１）で展開した。目的の画分を集めて濃縮し、粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−
１−メチル−２−〔４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１
５２０mg）を得た。
ェニルホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１
６００mg）を乾燥アセトニトリル（１６ml）に溶かし、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン（１
１２０mg）の乾燥アセトニトリル（１１ml）溶液とジイ
ソプロピルエチルアミン（４３０μｌ）を氷冷下に滴下
した。同温度で一夜撹拌したのち、反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈し、重曹水、水及び食塩水
の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水
し減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルクロマ
トグラフィー（ナカライテスク製、コスモシル７５Ｃ１
８−ＰＲＥＰ、３００ml）に付し、アセトニトリル−水
（１：１）で展開した。目的の画分を集めて濃縮し、粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−
１−メチル−２−〔４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１
５２０mg）を得た。
【００７９】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：
1771,1708,1648,1606,1544,1521,1448,1347. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, DMSO-d6)δppm ：1.10
-1,20(6H,m),1.58-1.69(1H,m),2.24(3H,s),2,60-2.80(2
H,m),2.95-3.02(1H,m),3.20-3.88(12H,m),3.90-4.05(1
H,m),4.21(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),5.05(1H,d,J=5.4Hz),5.
13(2H,s),5.29(2H,d,J=13.7Hz),5.45(2H,d,J=13.7Hz),
7.59(2H,d,J=8.8Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz),7.90-8.20(2
H,broad),8.21(2H,d,J=8.8Hz),8.23(2H,d,J=8.8Hz). （２）（１）で得た化合物（１５００mg）をテトラヒド
ロフラン−水（１：１，７５ml）に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素触媒（２４００mg）を加え、２８℃にて１時
間水素添加を行った。触媒を濾過して除き、濾液をエー
テルで洗浄し、水層を２０mlまで減圧濃縮した。この溶
液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ナカライテス
ク製、コスモシル７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ、１００ml）に
付し、アセトニトリル−水（０：１００，２：９８，
４：９６，６：９４，８：９２）で順次展開した。目的
の画分を集めて濃縮し（３ml）、冷却すると無色針状結
晶が析出した。これを濾過し乾燥し、結晶状の標記化合
物（４３５mg）を得た。
1771,1708,1648,1606,1544,1521,1448,1347. 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, DMSO-d6)δppm ：1.10
-1,20(6H,m),1.58-1.69(1H,m),2.24(3H,s),2,60-2.80(2
H,m),2.95-3.02(1H,m),3.20-3.88(12H,m),3.90-4.05(1
H,m),4.21(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),5.05(1H,d,J=5.4Hz),5.
13(2H,s),5.29(2H,d,J=13.7Hz),5.45(2H,d,J=13.7Hz),
7.59(2H,d,J=8.8Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz),7.90-8.20(2
H,broad),8.21(2H,d,J=8.8Hz),8.23(2H,d,J=8.8Hz). （２）（１）で得た化合物（１５００mg）をテトラヒド
ロフラン−水（１：１，７５ml）に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素触媒（２４００mg）を加え、２８℃にて１時
間水素添加を行った。触媒を濾過して除き、濾液をエー
テルで洗浄し、水層を２０mlまで減圧濃縮した。この溶
液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ナカライテス
ク製、コスモシル７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ、１００ml）に
付し、アセトニトリル−水（０：１００，２：９８，
４：９６，６：９４，８：９２）で順次展開した。目的
の画分を集めて濃縮し（３ml）、冷却すると無色針状結
晶が析出した。これを濾過し乾燥し、結晶状の標記化合
物（４３５mg）を得た。
【００８０】融点 ２１８〜２２０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル (水) λmax nm：298. 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1755,1652,16
06,1449,1386,1246. 核磁気共鳴スペクトル (1H, 270MHz, D2O,内部標準トリ
メチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：1.
20(3H,d,J=6.8Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.66(1H,ddd,J=
13.7,8.8,5.4Hz),2.28(3H,s),2.74-2.87(2H,m),3.09(1
H,dd,J=10.8,1.5Hz),3.30-3.90(12H,m),4.16-4.31(2H,
m). 核磁気共鳴スペクトル (13C, D2O, 外部標準テトラメチ
ルシラン）δppm ：15.7,19.9,34.9,39.1,39.3,40.9,4
2.4,43.3,43.9,44.5,55.7,58.0,62.2,64.9,65.0,131.2,
141.6,156.3,167.5,171.1,175.9. 実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−アミジノホモピペラジン−１−イルカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸
06,1449,1386,1246. 核磁気共鳴スペクトル (1H, 270MHz, D2O,内部標準トリ
メチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：1.
20(3H,d,J=6.8Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.66(1H,ddd,J=
13.7,8.8,5.4Hz),2.28(3H,s),2.74-2.87(2H,m),3.09(1
H,dd,J=10.8,1.5Hz),3.30-3.90(12H,m),4.16-4.31(2H,
m). 核磁気共鳴スペクトル (13C, D2O, 外部標準テトラメチ
ルシラン）δppm ：15.7,19.9,34.9,39.1,39.3,40.9,4
2.4,43.3,43.9,44.5,55.7,58.0,62.2,64.9,65.0,131.2,
141.6,156.3,167.5,171.1,175.9. 実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−アミジノホモピペラジン−１−イルカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸
【００８１】
【化２４】
【００８２】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実施例１ま
たは２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実施例１ま
たは２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
【００８３】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1754,1608,15
80,1456,1387,1262. 核磁気共鳴スペクトル (1H, 270MHz, D2O,内部標準トリ
メチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：1.
21(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.46-1.54(1H,
m),1.84-1.96(2H,m),2.70-2.80(1H,m),3.08(1H,dd,J=1
2.4,3.3Hz),3.14(1H,dd,J=12.4,5.4Hz),3.37-3.45(2H,
m),3.52-3.95(9H,m),4.04-4.14(1H,m),4.20-4.29(2H,m) 実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（４−アミジノホモピペラジン−１−イルカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸
９９． 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1754,1608,15
80,1456,1387,1262. 核磁気共鳴スペクトル (1H, 270MHz, D2O,内部標準トリ
メチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：1.
21(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.46-1.54(1H,
m),1.84-1.96(2H,m),2.70-2.80(1H,m),3.08(1H,dd,J=1
2.4,3.3Hz),3.14(1H,dd,J=12.4,5.4Hz),3.37-3.45(2H,
m),3.52-3.95(9H,m),4.04-4.14(1H,m),4.20-4.29(2H,m) 実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（４−アミジノホモピペラジン−１−イルカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸
【００８４】
【化２５】
【００８５】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン
を用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行
い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン
を用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行
い、標記化合物を得た。
【００８６】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９８． 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1755,1650,16
07,1455,1385,1258. 核磁気共鳴スペクトル (1H, 270MHz, D2O,内部標準トリ
メチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：1.
20(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.60(1H,ddd,J=
13.5,9.0,5.5Hz),1.80-1.95(2H,m),2.24 and 2.25(3H,s
×2),2.74-2.87(2H,m),3.09(1H,d,J=9.0Hz),3.33-3.95
(12H,m),4.19(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.22-4.28(1H,m) 実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−グアニジノピペリジン−１−イルカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
９８． 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1755,1650,16
07,1455,1385,1258. 核磁気共鳴スペクトル (1H, 270MHz, D2O,内部標準トリ
メチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：1.
20(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.60(1H,ddd,J=
13.5,9.0,5.5Hz),1.80-1.95(2H,m),2.24 and 2.25(3H,s
×2),2.74-2.87(2H,m),3.09(1H,d,J=9.0Hz),3.33-3.95
(12H,m),4.19(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.22-4.28(1H,m) 実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−グアニジノピペリジン−１−イルカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
【００８７】
【化２６】
【００８８】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピペリジン−１−
イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実施例１また
は２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピペリジン−１−
イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実施例１また
は２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
【００８９】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（４−グアニジノピペリジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
９９． 実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（４−グアニジノピペリジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
【００９０】
【化２７】
【００９１】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）ピペリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を
用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行い、標
記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）ピペリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を
用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行い、標
記化合物を得た。
【００９２】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９８． 実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｓ）−３−グアニジノピロリジン−１−イルカル
ボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
９８． 実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｓ）−３−グアニジノピロリジン−１−イルカル
ボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
【００９３】
【化２８】
【００９４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実
施例１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を
得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実
施例１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を
得た。
【００９５】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−〔（３Ｓ）−３−グアニジノピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
９９． 実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−〔（３Ｓ）−３−グアニジノピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【００９６】
【化２９】
【００９７】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン を用いて、実施例１または２と同様に反応操作
を行い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン を用いて、実施例１または２と同様に反応操作
を行い、標記化合物を得た。
【００９８】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９８． 実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−グアニジノアゼチジン−１−イルカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
９８． 実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−グアニジノアゼチジン−１−イルカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
【００９９】
【化３０】
【０１００】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）アゼチジン−１−
イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実施例１また
は２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）アゼチジン−１−
イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実施例１また
は２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
【０１０１】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 実施例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（３−グアニジノアゼチジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
９９． 実施例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（３−グアニジノアゼチジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
【０１０２】
【化３１】
【０１０３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を
用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行い、標
記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を
用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行い、標
記化合物を得た。
【０１０４】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９８． 実施例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（２−グアニジノエチルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ０
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸
９８． 実施例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（２−グアニジノエチルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ０
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）エチルカルバモイ
ル〕ピロリジン を用いて、実施例１または２と同様に
反応操作を行い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）エチルカルバモイ
ル〕ピロリジン を用いて、実施例１または２と同様に
反応操作を行い、標記化合物を得た。
【０１０７】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 実施例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸
９９． 実施例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−（２−グアニジノエチルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸
【０１０８】
【化３３】
【０１０９】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）エチルカルバモイル〕ピロリジン を用いて、実施
例１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得
た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）エチルカルバモイル〕ピロリジン を用いて、実施
例１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得
た。
【０１１０】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９８． 実施例１３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔４−（メチルアミジノ）ピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸
９８． 実施例１３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔４−（メチルアミジノ）ピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸
【０１１１】
【化３４】
【０１１２】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（メチル−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン
−１−イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実施例
１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得
た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（メチル−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン
−１−イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実施例
１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得
た。
【０１１３】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 実施例１４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−〔４−（メチルアミジノ）ピペラジン−１−
イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
９９． 実施例１４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−〔４−（メチルアミジノ）ピペラジン−１−
イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【０１１４】
【化３５】
【０１１５】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（メチル−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミジノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン を用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行
い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（メチル−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミジノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン を用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行
い、標記化合物を得た。
【０１１６】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９８． 実施例１５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｒ）−３−グアニジノピロリジン−１−イルカル
ボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
９８． 実施例１５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｒ）−３−グアニジノピロリジン−１−イルカル
ボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
【０１１７】
【化３６】
【０１１８】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｒ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実
施例１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を
得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｒ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を用いて、実
施例１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を
得た。
【０１１９】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 実施例１６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−〔（３Ｒ）−３−グアニジノピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
９９． 実施例１６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−〔（３Ｒ）−３−グアニジノピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【０１２０】
【化３７】
【０１２１】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン を用いて、実施例１または２と同様に反応操作
を行い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン を用いて、実施例１または２と同様に反応操作
を行い、標記化合物を得た。
【０１２２】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９８． 実施例１７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｒ）−４−アミジノ−３−メチルピペラジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
９８． 実施例１７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｒ）−４−アミジノ−３−メチルピペラジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【０１２３】
【化３８】
【０１２４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｒ）−４−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を
用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行い、標
記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｒ）−４−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン を
用いて、実施例１または２と同様に反応操作を行い、標
記化合物を得た。
【０１２５】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 実施例１８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−〔（３Ｒ）−４−アミジノ−３−メチルピペ
ラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
９９． 実施例１８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−〔（３Ｒ）−４−アミジノ−３−メチルピペ
ラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【０１２６】
【化３９】
【０１２７】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｒ）−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−メチルピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン を用いて、実施例１または２と同様
に反応操作を行い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｒ）−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−メチルピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン を用いて、実施例１または２と同様
に反応操作を行い、標記化合物を得た。
【０１２８】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９８． 実施例１９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔１−アミジノピペリジン−４−イルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
９８． 実施例１９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔１−アミジノピペリジン−４−イルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
【０１２９】
【化４０】
【０１３０】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン−４−イ
ルカルバモイル〕ピロリジン を用いて、実施例１また
は２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン−４−イ
ルカルバモイル〕ピロリジン を用いて、実施例１また
は２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
【０１３１】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 実施例２０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｓ）−１−アミジノピロリジン−３−イルカルバ
モイル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
９９． 実施例２０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｓ）−１−アミジノピロリジン−３−イルカルバ
モイル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸
【０１３２】
【化４１】
【０１３３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピロリジ
ン−３−イルカルバモイル〕ピロリジン を用いて、実
施例１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を
得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピロリジ
ン−３−イルカルバモイル〕ピロリジン を用いて、実
施例１または２と同様に反応操作を行い、標記化合物を
得た。
【０１３４】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 実施例２１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−アミジノアゼチジン−３−イルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
９９． 実施例２１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−アミジノアゼチジン−３−イルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
【０１３５】
【化４２】
【０１３６】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニル
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン−３−イ
ルカルバモイル〕ピロリジン を用いて、実施例１また
は２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
ホスホリルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル および、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン−３−イ
ルカルバモイル〕ピロリジン を用いて、実施例１また
は２と同様に反応操作を行い、標記化合物を得た。
【０１３７】紫外線吸収スペクトル（水）λmax nm：２
９９． 参考例１（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔４−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン−
１−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩 （１）１−アミジノピペラジン １／２硫酸塩（2.50
ｇ）をテトラヒドロフラン−水（１：１、６０ml）に溶
かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（3.40ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１０ml）溶液を加え、室温にて2.5 時
間撹拌した。反応液からテトラヒドロフランを留去した
のち、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮乾固した。残
渣をエタノール（５０ml×２）およびメタノール（５０
ml×２）で抽出した。抽出液を濃縮乾固し、結晶状の１
−アミジノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１
／２硫酸塩（2.48ｇ）を得た。
９９． 参考例１（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔４−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン−
１−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩 （１）１−アミジノピペラジン １／２硫酸塩（2.50
ｇ）をテトラヒドロフラン−水（１：１、６０ml）に溶
かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（3.40ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１０ml）溶液を加え、室温にて2.5 時
間撹拌した。反応液からテトラヒドロフランを留去した
のち、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮乾固した。残
渣をエタノール（５０ml×２）およびメタノール（５０
ml×２）で抽出した。抽出液を濃縮乾固し、結晶状の１
−アミジノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１
／２硫酸塩（2.48ｇ）を得た。
【０１３８】融点 ２７８℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, D2O,内部標準物質 ト
リメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：
1.47(9H,s),3.49-3.64(8H,m). 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1696,1656,16
16,1416,1169,1121. （２）（１）で得た化合物（2.22ｇ）をテトラヒドロフ
ラン−水（１：１，９０ml）に溶解し、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロリド（1.89ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１６ml）溶液と、１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１６ml）とを、氷冷、撹拌下に同時に滴下した。
同条件で３０分間撹拌を続けたのち、反応液から有機溶
媒を留去した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水したに
ち、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（４：１）にて
展開した。目的の画分を濃縮し、アモルファス状の１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）−４
−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（2.32ｇ）を得
た。
リメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：
1.47(9H,s),3.49-3.64(8H,m). 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1696,1656,16
16,1416,1169,1121. （２）（１）で得た化合物（2.22ｇ）をテトラヒドロフ
ラン−水（１：１，９０ml）に溶解し、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロリド（1.89ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１６ml）溶液と、１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１６ml）とを、氷冷、撹拌下に同時に滴下した。
同条件で３０分間撹拌を続けたのち、反応液から有機溶
媒を留去した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水したに
ち、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（４：１）にて
展開した。目的の画分を濃縮し、アモルファス状の１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）−４
−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（2.32ｇ）を得
た。
【０１３９】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δpp
m ：1.47(9H,s),3.45-3.61(8H,m),5.21(2H,s),6.90-7.2
0(2H,broad),7.56(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz). 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1698,1652,16
01,1547,1523,1279. （３）（２）で得た化合物（７５０mg）をトリフルオロ
酢酸（１０ml）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。反
応液を濃縮して得た残渣を、酢酸エチル−水に溶かし、
重そう水を加えアルカリ性とした。酢酸エチル層を分取
し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。全ての酢酸エチ
ル層を合わせて濃縮し、粉末状の１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン（５３０m
g）を得た。 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, D2O,内部標準物質 ト
リメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：
3.27(4H,t,J=5.3Hz),3.80(4H,t,J=5.3Hz),5.25(2H,s),
7.61(2H,d,J=8.6Hz),8.27(2H,d,J=8.6Hz). （４）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシ）ピロリジン−
２−カルボン酸（７４０mg）を乾燥アセトニトリル（7.
4ml ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
（３３０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。次い
で、（３）で得た化合物（５２５mg）をアセトニトリル
（１０ml）に溶かして加え、同条件下一夜静置した。反
応液を酢酸エチルで希釈したのち、重そう水、水、食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−アセトニトリル（１：０、４：１）に
て展開した。目的の画分を濃縮し、粉末状の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−〔４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（８９０mg）を得
た。
m ：1.47(9H,s),3.45-3.61(8H,m),5.21(2H,s),6.90-7.2
0(2H,broad),7.56(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz). 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1698,1652,16
01,1547,1523,1279. （３）（２）で得た化合物（７５０mg）をトリフルオロ
酢酸（１０ml）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。反
応液を濃縮して得た残渣を、酢酸エチル−水に溶かし、
重そう水を加えアルカリ性とした。酢酸エチル層を分取
し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。全ての酢酸エチ
ル層を合わせて濃縮し、粉末状の１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン（５３０m
g）を得た。 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, D2O,内部標準物質 ト
リメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm ：
3.27(4H,t,J=5.3Hz),3.80(4H,t,J=5.3Hz),5.25(2H,s),
7.61(2H,d,J=8.6Hz),8.27(2H,d,J=8.6Hz). （４）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシ）ピロリジン−
２−カルボン酸（７４０mg）を乾燥アセトニトリル（7.
4ml ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
（３３０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。次い
で、（３）で得た化合物（５２５mg）をアセトニトリル
（１０ml）に溶かして加え、同条件下一夜静置した。反
応液を酢酸エチルで希釈したのち、重そう水、水、食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−アセトニトリル（１：０、４：１）に
て展開した。目的の画分を濃縮し、粉末状の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−〔４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（８９０mg）を得
た。
【０１４０】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：
1709,1652,1608,1520,1439,1346. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
72-1.89(1H,m),2.39-2.52(1H,m),3.03-3.18(1H,m),3.30
-4.10(15H,m),4.51-4.62(1H,m),4.98-5.32(4H,m),6.85
(2H,d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.58(4H,m),
8.15-8.25(4H,m). （５）（４）で得た化合物（８８０mg）をトリフルオロ
酢酸（4.4ml ）とアニソール（0.88ml）に溶かし、氷冷
撹拌下にトリフルオロメタンスルホン酸（１６０μｌ）
を滴下した。室温にて３時間撹拌したのち、反応液を濃
縮した。残渣をエーテルで３回洗浄し、生成した粉末を
乾燥した。粉末状の目的化合物（９１８mg）を得た。
1709,1652,1608,1520,1439,1346. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
72-1.89(1H,m),2.39-2.52(1H,m),3.03-3.18(1H,m),3.30
-4.10(15H,m),4.51-4.62(1H,m),4.98-5.32(4H,m),6.85
(2H,d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.58(4H,m),
8.15-8.25(4H,m). （５）（４）で得た化合物（８８０mg）をトリフルオロ
酢酸（4.4ml ）とアニソール（0.88ml）に溶かし、氷冷
撹拌下にトリフルオロメタンスルホン酸（１６０μｌ）
を滴下した。室温にて３時間撹拌したのち、反応液を濃
縮した。残渣をエーテルで３回洗浄し、生成した粉末を
乾燥した。粉末状の目的化合物（９１８mg）を得た。
【０１４１】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：
1761,1671,1618,1523,1443,1348,1285,1246,1225,1169. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, DMSO-d6＋D2O)δppm ：
1.60-1.76(1H,m),2.65-2.82(1H,m),3.05-3.80(10H,m),
3.94 and 4.05(1H,dd×2,J=9.8 and 6.8Hz),4.74and 4.
83(1H, t×2,J=7.8Hz),5.05-5.25(2H,m),5.40(2H,s),7.
53 and 7.63(2H,d×2,J=8.8Hz),7.72(2H,d,J=8.8Hz),8.
21 and 8.23(2H,d×2,J=8.8Hz),8.28(2H,d,J=8.8Hz). 参考例２（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン （１）参考例１−（２）で得た化合物（７５０mg）をト
リフルオロ酢酸（１２ml）に溶かし、室温で３０分撹拌
した。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え
た。生成した粉末をジエチルエーテルで３回洗ったの
ち、乾燥した。無色粉末状の１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミジノ）ピペラジン ２トリフルオ
ロ酢酸塩（１０１０mg）を得た。
1761,1671,1618,1523,1443,1348,1285,1246,1225,1169. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, DMSO-d6＋D2O)δppm ：
1.60-1.76(1H,m),2.65-2.82(1H,m),3.05-3.80(10H,m),
3.94 and 4.05(1H,dd×2,J=9.8 and 6.8Hz),4.74and 4.
83(1H, t×2,J=7.8Hz),5.05-5.25(2H,m),5.40(2H,s),7.
53 and 7.63(2H,d×2,J=8.8Hz),7.72(2H,d,J=8.8Hz),8.
21 and 8.23(2H,d×2,J=8.8Hz),8.28(2H,d,J=8.8Hz). 参考例２（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン （１）参考例１−（２）で得た化合物（７５０mg）をト
リフルオロ酢酸（１２ml）に溶かし、室温で３０分撹拌
した。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え
た。生成した粉末をジエチルエーテルで３回洗ったの
ち、乾燥した。無色粉末状の１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミジノ）ピペラジン ２トリフルオ
ロ酢酸塩（１０１０mg）を得た。
【０１４２】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：
1771,1698,1665,1623,1518,1353,1221,1197. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, DMSO-d6＋D2O)δppm ：
3.21(4H,t,J=5.4Hz),3.73(4H,t,J=5.4Hz),5.31(2H,s),
7.68(2H,d,J=8.8Hz),8.26(2H,d,J=8.8Hz). （２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（４８０
mg）を乾燥アセトニトリル（２０ml）に懸濁し、カルボ
ニルジイミダゾル（３２５mg）を加え、４０℃で１時間
撹拌した。反応液を氷冷し、（１）で得た１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン
２トリフルオロ酢酸塩（９８０mg）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（３２０μｌ）を加え、室温にて一夜撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重そう水、水
（４回）、食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸
ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール
（４：１）で展開した。目的の画分を濃縮し、粉末状の
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−〔４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕
ピロリジン（８６０mg）を得た。
1771,1698,1665,1623,1518,1353,1221,1197. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, DMSO-d6＋D2O)δppm ：
3.21(4H,t,J=5.4Hz),3.73(4H,t,J=5.4Hz),5.31(2H,s),
7.68(2H,d,J=8.8Hz),8.26(2H,d,J=8.8Hz). （２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（４８０
mg）を乾燥アセトニトリル（２０ml）に懸濁し、カルボ
ニルジイミダゾル（３２５mg）を加え、４０℃で１時間
撹拌した。反応液を氷冷し、（１）で得た１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン
２トリフルオロ酢酸塩（９８０mg）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（３２０μｌ）を加え、室温にて一夜撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重そう水、水
（４回）、食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸
ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール
（４：１）で展開した。目的の画分を濃縮し、粉末状の
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−〔４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕
ピロリジン（８６０mg）を得た。
【０１４３】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：
1648,1609,1542,1513,1440,1346,1303,1273,1239. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
78(1H,ddd,J=13.7,9.3,5.4Hz),2.33(3H,s),2.48-2.60(2
H,m),3.03-3.24(3H,m),3.70(2H,s),3.80(3H,s),3.45-4.
15(8H,m),5.21(2H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.20(2H,d,J
=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),8.20(2H,d,J=8.8Hz). （３）（２）で得た化合物（１４５０mg）をトリフルオ
ロ酢酸（7.25ml）とアニソール（1.45ml）に溶かし、氷
冷撹拌下にトリフルオロメタンスルホン酸（５６２μ
ｌ）を滴下した。同条件下６０分、室温にて３０分間撹
拌したのち、反応液を濃縮した。残渣をエーテルで３回
洗浄し、生成した粉末を乾燥した。粉末状の目的化合物
の２トリフルオロメタンスルホン酸塩（１９４０mg）を
得た。
1648,1609,1542,1513,1440,1346,1303,1273,1239. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
78(1H,ddd,J=13.7,9.3,5.4Hz),2.33(3H,s),2.48-2.60(2
H,m),3.03-3.24(3H,m),3.70(2H,s),3.80(3H,s),3.45-4.
15(8H,m),5.21(2H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.20(2H,d,J
=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),8.20(2H,d,J=8.8Hz). （３）（２）で得た化合物（１４５０mg）をトリフルオ
ロ酢酸（7.25ml）とアニソール（1.45ml）に溶かし、氷
冷撹拌下にトリフルオロメタンスルホン酸（５６２μ
ｌ）を滴下した。同条件下６０分、室温にて３０分間撹
拌したのち、反応液を濃縮した。残渣をエーテルで３回
洗浄し、生成した粉末を乾燥した。粉末状の目的化合物
の２トリフルオロメタンスルホン酸塩（１９４０mg）を
得た。
【０１４４】核磁気共鳴スペクトル(270MHz, DMSO-d6＋
D2O)δppm ：1.81(1H,ddd,J=13.2,9.3,8.8Hz),2.82(3H,
s),2.98(1H,dt,J=13.2,7.8Hz),3.28-3.81(11H,m),4.63
(1H,t,J=8.8Hz),5.40(2H,s),7.72(2H,d,J=8.8Hz),8.28
(2H,d,J=8.8Hz). この塩を、酢酸エチル−水に溶かし、重そう水を加えて
アルカリ性とした。酢酸エチル層を分取し、食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水したのち、濃縮した。アモ
ルファス状の目的化合物（1.21ｇ）を得た。
D2O)δppm ：1.81(1H,ddd,J=13.2,9.3,8.8Hz),2.82(3H,
s),2.98(1H,dt,J=13.2,7.8Hz),3.28-3.81(11H,m),4.63
(1H,t,J=8.8Hz),5.40(2H,s),7.72(2H,d,J=8.8Hz),8.28
(2H,d,J=8.8Hz). この塩を、酢酸エチル−水に溶かし、重そう水を加えて
アルカリ性とした。酢酸エチル層を分取し、食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水したのち、濃縮した。アモ
ルファス状の目的化合物（1.21ｇ）を得た。
【０１４５】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：
1648,1605,1544,1520,1440,1346,1304,1273,1232. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
91(1H,ddd,J=13.7,8.3,4.9Hz),2.36(3H,s),2.65-2.80(2
H,m),3.08(1H,dd,J=10.2,2.9Hz),3.24(1H,t,J=8.3Hz),
3.32-3.44(1H,m),3.46-4.00(8H,m),5.21(2H,s),7.56(2
H,d,J=8.8Hz),8.19(2H,d,J=8.8Hz). 参考例１および２と同様にして、参考例３−２１の化合
物を合成した。
1648,1605,1544,1520,1440,1346,1304,1273,1232. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
91(1H,ddd,J=13.7,8.3,4.9Hz),2.36(3H,s),2.65-2.80(2
H,m),3.08(1H,dd,J=10.2,2.9Hz),3.24(1H,t,J=8.3Hz),
3.32-3.44(1H,m),3.46-4.00(8H,m),5.21(2H,s),7.56(2
H,d,J=8.8Hz),8.19(2H,d,J=8.8Hz). 参考例１および２と同様にして、参考例３−２１の化合
物を合成した。
【０１４６】参考例３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1708,1651,16
05,1551,1520,1441,1346,1284. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
75-1.98(3H,m),2.00-2.20(1H,m),2.66-2.82(1H,m),3.13
-3.96(8H,m),4.06-4.15(2H,m),4.61(1H,t,J=8.0Hz),5.1
0-5.25(4H,m),7.42-7.58(4H,m),8.16-8.23(4H,m). 参考例４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1641,1607,15
52,1520,1486,1444,1347,1285. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
81-2.01(3H,m),2.63-2.75(1H,m),2.80-2.88(1H,m),3.07
-3.15(1H,m),3.23-3.93(10H,m),5.21(2H,s),7.54-7.57
(2H,m),8.17-8.22(2H,m). 参考例５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）−ピペリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）ピペリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン 参考例９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）アゼチジン−１−
イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）エチルカルバモイ
ル〕ピロリジン 参考例１２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）エチルカルバモイル〕ピロリジン 参考例１３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（メチル−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン
−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（メチル−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミジノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン 参考例１５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｒ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン 参考例１７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−４−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｒ）−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−メチルピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン 参考例１９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン−４−イ
ルカルバモイル〕ピロリジン 参考例２０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピロリジ
ン−３−イルカルバモイル〕ピロリジン 参考例２１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン−３−イ
ルカルバモイル〕ピロリジン 参考例２２（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオ
キシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（3.
63ｇ）を乾燥アセトニトリル（７２ml）に溶かし、氷冷
撹拌下に、ジフェニルリン酸クロリド（2.28ml）とジイ
ソプロピルエチルアミン（1.92ml）を滴下した。同条件
下で１時間撹拌したのち、反応液を濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶かし、水（２回）、食塩水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を酢酸エチル
（１０ml）に溶かして静置すると、結晶が析出した。イ
ソプロピルエーテル（５００ml）で希釈したのち生成し
た結晶を濾取し、乾燥した。無色針状結晶（5.34ｇ）を
得た。
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1708,1651,16
05,1551,1520,1441,1346,1284. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
75-1.98(3H,m),2.00-2.20(1H,m),2.66-2.82(1H,m),3.13
-3.96(8H,m),4.06-4.15(2H,m),4.61(1H,t,J=8.0Hz),5.1
0-5.25(4H,m),7.42-7.58(4H,m),8.16-8.23(4H,m). 参考例４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1641,1607,15
52,1520,1486,1444,1347,1285. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl3＋D2O)δppm ：1.
81-2.01(3H,m),2.63-2.75(1H,m),2.80-2.88(1H,m),3.07
-3.15(1H,m),3.23-3.93(10H,m),5.21(2H,s),7.54-7.57
(2H,m),8.17-8.22(2H,m). 参考例５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）−ピペリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）ピペリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン 参考例９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）アゼチジン−１−
イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノ）エチルカルバモイ
ル〕ピロリジン 参考例１２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ノ）エチルカルバモイル〕ピロリジン 参考例１３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔４−（メチル−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペラジン
−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔４−（メチル−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミジノ）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン 参考例１５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｒ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン 参考例１７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−４−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−メ
チルピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン 参考例１８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｒ）−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−メチルピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン 参考例１９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン−４−イ
ルカルバモイル〕ピロリジン 参考例２０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔（３Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピロリジ
ン−３−イルカルバモイル〕ピロリジン 参考例２１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−〔１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン−３−イ
ルカルバモイル〕ピロリジン 参考例２２（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオ
キシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（3.
63ｇ）を乾燥アセトニトリル（７２ml）に溶かし、氷冷
撹拌下に、ジフェニルリン酸クロリド（2.28ml）とジイ
ソプロピルエチルアミン（1.92ml）を滴下した。同条件
下で１時間撹拌したのち、反応液を濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶かし、水（２回）、食塩水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を酢酸エチル
（１０ml）に溶かして静置すると、結晶が析出した。イ
ソプロピルエーテル（５００ml）で希釈したのち生成し
た結晶を濾取し、乾燥した。無色針状結晶（5.34ｇ）を
得た。
【０１４７】融点 １２３〜１２５℃ 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl3)δppm ：１．２
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６，２．６Ｈｚ），３．４２−３．５６（１Ｈ，
ｍ），４．２０−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３．８Ｈｚ），７．１３−７．４０（１０Ｈ，
ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６，２．６Ｈｚ），３．４２−３．５６（１Ｈ，
ｍ），４．２０−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３．８Ｈｚ），７．１３−７．４０（１０Ｈ，
ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３４ (72)発明者 渡邉 克彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 石川 勝也 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 安田 紘 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 宇津井 幸男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 477/00 A61K 31/40 A61K 31/415 A61K 31/435 A61K 31/495 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 を有するカルバペネム誘導体およびその薬理上許容され
る塩。式中、Ｒ1 は水素原子またはメチル基であり、Ｒ
2 は水素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基また
は−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ0 基（式中、Ｒ0 は水素原子または
低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ10は水素原子または
生体内で加水分解を受けるエステル残基を示す。Ａは次
の一般式からで示されるいずれかの基を示す。 一般式 【化２】 （式中、ｎは１，２，３のいずれかを示し、Ｒ3 ，Ｒ4
およびＲ5 は互に独立に水素原子、低級アルキル基また
はＲ3 がＲ5 若しくはＲ4 と結合した−（ＣＨ2）s −
Ｗ−（ＣＨ2 ）t −基（式中、ｓおよびｔは１，２，３
のいずれかを示し、Ｗは単結合、酸素原子または硫黄原
子を示す）を示し、Ｒ6 およびＲ7 は環上の置換基を示
し互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有す
るかもしくは有しない低級アルキル基、ヒドロキシ基、
カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、シアノ基ま
たはカルバモイルオキシ基を示す。） 一般式 【化３】 （式中、ｍは０，１または２を示し、ｄは０または１を
示し、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は前述したものと同意義を
示し、Ｒ8 は水素原子、置換基を有するかもしくは有し
ない低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アル
キニル基を示す。Ｒ9 は環上の置換基を示し、水素原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シ
アノ基、カルバモイルオキシ基、カルボキシ基またはカ
ルバモイル基を示す。） 一般式 【化４】 （式中、１は０，１または２を示し、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5
およびＲ9 は前述したものと同意義を示し、Ｒ11は水素
原子または低級アルキル基を示す。） 一般式 【化５】 （式中、Ｐは１または２を示し、Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5
は前述したものと同意義を示し、Ｒ12およびＲ13は互に
独立に水素原子または置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22714193A JP3344662B2 (ja) | 1992-09-14 | 1993-09-13 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24495392 | 1992-09-14 | ||
| JP4-244953 | 1992-09-14 | ||
| JP22714193A JP3344662B2 (ja) | 1992-09-14 | 1993-09-13 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172356A JPH06172356A (ja) | 1994-06-21 |
| JP3344662B2 true JP3344662B2 (ja) | 2002-11-11 |
Family
ID=26527532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22714193A Expired - Fee Related JP3344662B2 (ja) | 1992-09-14 | 1993-09-13 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3344662B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ324447A (en) * | 1995-12-21 | 1999-08-30 | Sankyo Co | 1-methyl-carbapenem substituted by a 4-pyrrolidinylthio group and medicaments |
| DE69714841T2 (de) * | 1996-04-26 | 2003-05-28 | Sankyo Co | Ein 1-methylcarbapenem-derivat |
| US7511159B2 (en) * | 2003-12-25 | 2009-03-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidine ring compounds and drugs comprising the same |
-
1993
- 1993-09-13 JP JP22714193A patent/JP3344662B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06172356A (ja) | 1994-06-21 |
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