JPS62155279A - 新規なβ−ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌作用を有するか、または抗菌作用を有する
化合物の中間体である新規なβ−ラクタム化合物及びそ
の塩に関する。

チェナマイシンをはじめとするカルバはネム化合物がす
ぐれた抗菌作用を示すことから多くの研究グループで、
その研究がなされ、数多くのカルバペネム誘導体が報告
されている。

本発明者らも抗菌剤としてすぐれたカルバペネム化合物
を目標に鋭意研究を重ねた結果、一般式〔Ｉ〕で表わさ
れる化合物が強力な抗菌作用を有すか、あるいはその前
駆体となシうることを見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式〔Ｉ〕 〔式中、　Ｒ□は水素原子または低級アルキル基を示し
、　Ｒ２は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示
し、Ｒｏは水素原子または水酸基の保護基を示し、又は
一般式（１） （式中、Ｒ３およびＲ４は同一でも、異なっていてもよ
く、水素原子または低級アルキル基を示すか、またはＲ
３とＲ４が一緒になってアルキレン基を示す。） で表わされる基、一般式（２） ％式％（２１ （式中、Ｚは−ＮＨ−基または酸素原子を示し、Ｒ５は
アミン基、低級アルキル置換アミノ基、低級アルコキシ
基または低級アルキル基を示す。）で表わされる基、一
般式（３） （式中、　Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を示す
。） で表わされる基、一般式（４１ ％式％（４１ （式中、　Ｒ７は低級アルキル置換アミノ基、または低
級アルコキシ基を示す。） で表わされる基または一般式（５） （式中、Ｒ８，Ｒ９およびＲｌｏは同一でも、　異なっ
ていてもよく、水素原子または低級アルキル基を示す。

） で表わされる基を示すか、またはＸはアミン基、保護さ
れたアミン基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
級アルカンスルホニル基を示し、Ｙは水素原子、アミン
基の保護基、一般式（６） （式中、Ｒ１１およびＲ１□は同一でも、異なっていて
もよく、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表
わされる基、または一般式（７） ％式％（７） （式中、Ｒ２ｏは水素原子または低級アルキル基を示す
。） で表わされる基を示し、ルは１〜４の整数を示す。〕で
表わされる新規なβ−２クタム化合物またはその塩及び
その製造法に関するものである。

前記一般式〔Ｉ〕中、　Ｒ１は、好適には水素原子、例
えば、メチル基、エチル基のようなＣ□〜Ｃ３低級アル
キル基である。Ｒ２で示されるカルボキシル基の保護基
としては、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数
１〜４の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２
，２．２４リクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキ
ル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブ
トキシメチルのような低級アルコキシメチル基、例えば
アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリ
ルオキシメチル、ピパロイルオキシメチルのような低級
脂肪族アシルオキシメチル基、例エバ１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエ
チルのような１−低級アルコキシカルボニルオキシエチ
ル基、例エバヘンシル、ｐ−メトキシベンジル、Ｏ−ニ
トロベンジル、ｐ−二トロベンジルのようなアラルキル
基、インズヒドリル基、およびフタリジル基等をあげる
ことができる。

Ｒｏで示される水酸基の保護基としては、　例えばｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような低級アルコキシ
カルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニ
ル、２，２．２−）リクロロエチルオキシカルボニルの
ようなハロゲノアルコキシカルボニル基、例工ばインジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロはンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキ
シカルボニル基、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基等
をあげることができる。

Ｘが一般式（１）、　＋２１　、　（３１、（４１また
は（５）で表わされる基である場合について、次に説明
する。

一般式（１）のＲ３及びＲ４で示される低級アルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等の
０１−０４低級アルキル基があげられ、またＲ３とＲ４
が一緒になってアルキレン基を示す場合には、該アルキ
レン基はＮ−原子と結合して、例えばアジリジン、アゼ
チジン、ピロリジン、ピはラジン等の３〜７員環を形成
する。

一般式（２）のＲ５で示される低級アルキル置換アミノ
基としては、例えばメチルアミン基、ジメチルアミノ基
、エチルアミン基、ジエチルアミノ基等のＣニー０３低
級アルキル置換アミン基を、低級アルコキシ基としては
、例えばメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオ
キシ基等の０１〜Ｃ３低級アルコキシ基を、低級アルキ
ル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基
等の０１〜Ｃ３低級アルキル基をあげることができる。

一般式（３）のＲ６で示される低級アルキル基としては
、例えばメチル、エチル基等のＣ１〜Ｃ３低級アルキル
基をあげることができる。

一般式（４）のＲ７で示される低級アルキル置換アミノ
基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基
、エチルアミン基、ジエチルアミノ基等のＣ工〜Ｃ３低
級アルキル置換アミノ基を、低級アルコキシ基としては
、例えばメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオ
キシ基等の００〜Ｃ３低級アルコキシ基をあげることが
できる。

一般式（５）のＲ８，Ｒ，およびＲ１゜で示される低級
アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基等のＣ１−０４低級アルキル基をあげることがで
きる。

また、Ｘで示される保護されたアミノ基としては、先に
述べた水酸基の保護基と同様の例を、低級アルコキシカ
ルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル基
、エチルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカル
ボニル基等の００〜Ｃ４低級アルキルオキシカルボニル
基ヲ、アラルキルオキシカルボニル基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシばンジルオ
キシカルボニル１ｌｓｓ　ｐ−ニトロはンジルオキシカ
ルボニル基、０−ニトロベンジルオキシカルボニル基等
の置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニ
ル基を、低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基
、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオ
キシ基等の０１〜Ｃ３低級アルコキシ基を、低級アルキ
ルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基
、プロピルチオ基等のＣ１−Ｃ３低級アルキルチオ基を
、低級アルカンスルホニル基としては、例えばメタンス
ルホニル基、エタンスルホニル基、フロ／センスルホニ
ル基等の低級アルカンスルホニル基をあげることができ
る。

次に一般式〔Ｉ〕のＹについて述べると、アミン基の保
護基としては先に述べたアミノ基の保護基と同様の例を
、一般式（６）のＲ１１及びＲ１□で示される低級アル
キル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、ｎ−プロピル基等ｔＤＣ１−０４低級アルキル
基等を、また一般式（７）のＲ２ｏで示される低級アル
キル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基等のＣ□−０３低級アルキル基等をあげることが
できる。

前記一般式〔Ｉ〕においてＲ２が水素原子であるカルボ
ン酸化合物は、必要に応じて塩、特に薬理学上許容され
る塩の形にすることができる。そのような塩としてはリ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウムのような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シク
ロヘキクルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム
、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類を
あげることができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。

また前記一般式〔Ｉ〕においてＹが水素原子あるいは一
般式（力で表わされる基である化合物、またはＸがアミ
ン基、一般式（３）で示される基である化合物等の塩基
性を有する化合物は、必要に応じて塩、特に薬理学上許
容される塩の形にすることができる。そのような塩とし
ては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸との塩類をあげること
ができる。

一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明化合物群の中で好適な
化合物としては、一般式ＣＩ−Ｊ’）〔式中、Ｒ１，は
水素原子またはメチル基を示し、ｘｅは前記一般式（１
）、（２）、（３）、（４）または（５）で表わされる
基を示すか、またはｘｅはアミノ基、　カルボキシルＬ
　低級アルコキシカルボニル基、シアン基、水酸基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低級アルカ
ンスルホニル基を示し、Ｙθは水素原子、一般式（６）
で示される置換基または一般式（力で示される置換基を
示し、ｎは前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされる化合物をあげることができる。

以下に本発明化合物の製造法について説明する。

（１）一般式（ＩＩＩ） 〔式中、ＲｏおよびＲｏは前記と同じ意味を表わし、Ｒ
２ｃＬはカルボキシル基の保護基を示し、Ｚ（Ｌは水酸
基の反応性エステル基を示す。） で表わされるアルコールの反応性エステルを一般式（Ｉ
ｌｌ／） 〔式中、ｘｅＬは前記一般式（１）、（２）、（４）ま
たは（５）で表わされる基を示すか、またはＸａは保護
されたアミン基、低級アルコキシカルボニル基、アラル
キルオキシカルボニル基、シアン基、水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、または低級アルカンス
ルホニル基を示し、Ｙαはアミン基の保護基または一般
式（６）で示される置換基を示し、ルは前記と同じ意味
を示す。〕 で表わされるメルカプト化合物を不活性溶媒中、塩基の
存在下で反応させて一般式ＣＩ［］Ｃ式中、Ｒｏ、Ｒ１
、Ｒ２ｃＬ％Ｘａ、Ｙ４及び３＃：ｌ：前記ト同じ意味
を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

ここでＺ（Ｌで示される水酸基の反応性エステルとして
は、例えば置換もしくは無置換アリールスルホン酸エス
テル、低級アルカンスルホン酸エステル、ハロゲノ低級
アルカンスルホン酸エステルおよびジアリールホスホリ
ックアシッドエステルならびにハロゲン化水素とのエス
テルであるハロゲン化物などをあげることができる。さ
らに、置換もしくは無置換アリールスルホン酸ニステル
トしては、例えばばンゼンスルホン酸エステル、ｐ−）
ルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル
などを、低級アルカンスルホン酸エステルとしては、例
えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エス
テルなトラ、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステル
としては、例エバトリフルオロメタンスルホン酸エステ
ルなどを、ジアリールホスホリックアシッドエステルと
しては、例えばジフェニルホスホリックアシッドエステ
ルなどを、またハロゲン化物としては、例えば塩素、臭
素、ヨウ素化物などを挙げることができる。このような
アルコールの反応性エステルの中で好適なものとしては
、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸
エステル、ジフェニルホスホリックアシッドエステルを
挙ケることができる。

Ｒ２ｃＬは前記Ｒ２における保護基に対応し、そのよう
な保護基の例としてもＲ２と同様のものを挙げることが
できる。

本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テ
トラヒト９０フラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラ
ミド等を挙げることができ、好適なものとしてはアセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド９を挙げることができ
る。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、七−ブトキシカリウム
、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン等を挙げることができるが、
特に好適なものとしてジイソプロビルアミンを挙げるこ
とができる。

塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であシ、一般
式（ＩＶ）で表わされる原料メルカプタン化合物に対し
て通常１〜１．５描量を用いて行うことができる。

一般式〔■〕で表わされる原料メルカプト化合物は、反
応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰量を用
いることができるが、アルコールの反応性エステル（Ｉ
Ｉ［）に対して通常１〜１．５当量を用いて行うことが
できる。

反応温度は一７８℃〜６０℃の範囲で行われるが、−４
０℃〜４０℃の範囲が好適である。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績
体をとり出すことができる。

次に、このようにして得られた一般式（ｎ）で表わされ
る化合物からは、必要に応じてＲ８におけろ水酸基の保
護基の除去反応、Ｘα及びＹｃＬにおけるアミノ基の保
護基の除去反応、カルボキシル基の保護基Ｒ２ｃＬの除
去反応を適宜組合せて行うことによ）、一般式ＣＩ−Ａ
） 〔式中、Ｒ１およびルは前記と同じ意味を表わし、ｘｂ
は前記一般式（１１、（２１、（４１または（５）で示
される基を表わすか、またはＸ７はアミノ基、　カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオ
キシカルボニル基、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基または低級アルカンスルホニル
基を表わし、Ｙｂは水素原子または前記一般式（６）で
示される基を表わす。〕で表わされるβ−ラクタム化合
物を製造することができる。

保護基の除去はその種類により異なるが、一般に知られ
ている方法によって除去される。例えば前記一般式［１
１）において、Ｒｏにおける水酸基の保護基および／ま
たはＸｃＬおよびＹｃＬにおけるアミノ基の保護基がハ
ロゲノアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカル
ボニル基である化合物、カルホキシル基の保護基Ｒ２（
Ｌがハロゲノアルキｈ基、アラルキル基またはベンズヒ
ドリル基でおる化合物は適当な還元反応に付することに
よって保護基を除去することができる。そのような還元
反応としては保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基
やハロゲノアルキル基である場合には酢酸、テトラヒド
ロフラン、メタノール等の有機溶媒と亜鉛による還元が
好適であシ、保護基がアラルキルオキシカルボニル基、
アラルキル基、はンズヒト９リル基である場合には白金
あるいはノモラジウムー炭素のような触媒を用いる接触
還元反応が好適である。この接触還元反応で使用される
溶媒としては、メタノール、エタノールのような低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類もしくは酢酸、またはこれらの有機溶媒と水
あるいはリン酸、モルホリノプロパンスルホン酸等の緩
衝液との混合溶剤が好適である。反応温度はＯ℃〜１０
０℃の範囲で行われるが、θ℃〜４０℃の範囲が好適で
ある。また水素圧は常圧あるいは加圧下で行うことがで
きる。また、保護基が０−二トロベンジルオキシ力ルボ
ニル基または０−ニトロベンジル基である場合には、光
反応によっても保護基を除去することができる。

（ｉ）　　一般式ＣＩ−Ｃ） 〔式中Ｒ１およびルは前記と同じ意味を表わし、Ｙｄは
一般式（６）で表わされる置換基を示す。〕で表わされ
る化合物と一般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ２０は前記と同じ意味を示し、Ｒ２□は低級
アルキル基またははンジル基を示す。〕で表わされる化
合物あるいはその酸との塩とをアルカリ性条件下で反応
させることによシ一般式〔式中Ｒ０、Ｒ２いルおよびＹ
ｄは前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

上記一般式〔■〕で表わされる化合物のＲ２□としては
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチルのような炭素数１〜５の低級
アルキル基とベンジル基を挙げることができるが、好適
にはメチル、エチルである。また、酸との塩としては塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸の
塩をあげることができるが好適には塩酸との塩である。

アルカリ性条件下での反応はＰＨ８〜１４の範囲で行う
ことができるが、好適にはｐＨ９〜ｌｏ付近である。反
応に使用されるアルカリ試剤としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水
酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩を挙げることができるが、好適には
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物である。また本反応は好適には水を溶媒として実
施されるが水と有機溶媒との混合溶媒中でも実施するこ
とができる。使用される有機溶媒としてはメタノール、
エタノール、ｎ−プロパツールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等を挙げること
ができる。

反応は、適宜冷却または加熱することによシ抑制または
促進することができるが、好適な反応温度は０℃〜室温
である。

反応終了後は通常の有機化学的手法によシ成績体をとシ
出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付
近とした後吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾
燥することによ少反応成績体を得ることができる。

（ｉ）　　一般式ＣＩ−ｅ） 〔式中、Ｒ１およびルは前記と同じ意味を表わし、Ｘｄ
は前記一般式（１）、（２）、（４１または（５）で表
わされる基を示すか、またはＸｄは保護されたアミン基
、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、または低級アルカン
スルホニル基を示す。〕で表わされる化合物と一般式（
Ｖ） 〔式中、Ｒ２ｏは水素原子または低級アルキル基を示し
、Ｒ２□は前記と同じ意味を表わす。〕で表わされる化
合物あるいはその酸との塩とをアルカリ性条件下で反応
させることによシ一般式〔式中、Ｒ１、Ｒ２ｏ１ｎおよ
びＸｄは前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

上記一般式（Ｖ）で表わされる化合物の酸との塩として
は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素
酸の塩をあげることができるが好適には塩酸との塩であ
る。

アルカリ性条件下での反応はｐＨ８〜１４の範囲で行う
ことができるが好適にはｐＨ９〜１０付近である。反応
に使用されるアルカリ試剤として水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化カ
ルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ土属炭酸塩を挙げることができるが、好適には水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物
である。また本反応は好適には水を溶媒として実施され
るが水と有機溶媒との混合溶媒中でも実施することがで
きる。使用される有機溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、　ｎ−７’ロノぞノールのようなアルコール類、
テトラヒト０ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等を挙げるこ
とができる。反応は、適宜冷却または加熱することによ
シ抑制または促進することが可能であシ、好適な反応温
度は０℃〜室温である。

反応終了後は通常の有機化学的手法によシ成績体をとシ
出すことができ、例えば反応混合物の液性を中性付近と
した後吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに
付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥す
ることによシ反応成績体を得ることができる。

前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物には次式に示される
ように、カルバイネム骨格の４位、５位、６位、および
８位の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性体が
存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示さ
れているが、これによって本発明の記載の範囲は限定さ
れるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づく、
すべての異性体及び異性体混合物を含むものである。

しかしながら、５位、６位の立体配位については、好適
には、Ｒ１が水素原子の場合５位の炭素原子がＲ配位を
有する（５Ｒ，６８）配位、（５Ｒ，６Ｒ）配位の化合
物を、Ｒ□が低級アルキル基である場合には、５位の炭
素原子がＳ配位を有する（ｓｓ　、　６Ｓ）配位、（５
３，６Ｒ）配位の化合物を挙げることができる。８位に
ついては、好適なものとしてＲ配位を有する化合物を選
択することができる。また４位についてはＲ配位とＳ−
配位の異性体があり、好適なものとしてはＲ配位を挙げ
ることができる。

更に好適なものとしては、Ｒ□が水素原子の場合には（
５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）配位、（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）配位を
有する化合物を、Ｒ工が低級アルキル基である場合には
（４Ｒ，５３，６３，８Ｒ）配位、（４Ｒ，５８，６Ｒ
，８Ｒ）配位を有する化合物を挙げることができる。

最も好適な配位の化合物としては次の式（■′）または
（Ｉ“）で示す化合物を挙げることができる。

（式中、Ｒｏ、　Ｒ，、Ｒ２，Ｘ　、　Ｙおよびｎは前
記と同じ意味を表わす。） このような配位を有する異性体を製造する場合には原料
化合物（ＩＩＩ）とＣＭ）において各々対応する異性体
を使用することができる。

前記一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は３位に各種
の２−置換ピロリジン−４−イルチオ基を有し、４位に
低級アルキル基を有する新規なカルバはネム誘導体群で
あシ、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし、医薬
として有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を
表わす化合物の重要中間体である。

本発明によって得られるＲ８およびＲ２が水素原子であ
る前記一般式〔Ｉ〕を有する化合物の具体例としては、
例えば以下の表１に示した化合物を挙げることができる
。なお表１中、Ｍθはメチル基、Ｅｔはエチル基、ＡＣ
はアセチル基、Ｐｒはプロピル基を表わす。

表１に例示した化合物においては前述したように立体異
性体が存在し、例示化合物は、すべての異性体を含むも
のである。

しかしながら好適なものとしてカルバＲネム骨格として
は（４Ｒ，５８，６８，８Ｒ）、（４Ｒ，５８，６Ｒ，
ｓＲ）配位を有するものを挙げることができる。また３
位置換基であるピロリジニルチオ基については、好適な
ものとしては次式で表わされる配位を有するものを挙げ
ることができる。

（ｉＶ’）　　　　　　　　　　（ＩＶ“〕（式中、Ｘ
、Ｙおよびｎは前記と同じ意味を表わす。） 原料化合物である化合物（ＩＩＩ）は、一般式ＣＭ）〔
式中、Ｒｏ、Ｒ１およびＲ２ａは前記と同じ意味を表わ
す。〕 で表わされる化合物を、例えばベンゼンスルホニルクロ
リド９、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロばンゼンスルホン酸無
水物、ｐ　−フロモベンゼンスルホニルクロリド等の置
換もしくは無置換アリールスルホニル化剤、例えばメタ
ンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクｑリド９、エ
タンスルホニルクロリｒ等の低級アルカンスルホニル化
剤、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリ
フルオロメタンスルホニルクロリｒ等のハロゲノ低級ア
ルカンスルホニル化剤、例えばジフェニルクロロホスフ
ェート等のジアリールホスホニル化剤マたは、例えばト
リフェニルホスフィンジクロリド、トリフェニルホスフ
インジプロミド、オキザリルクロリド０等のハロゲン化
剤と、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、テトラヒｒロフラン等の不活性溶媒中、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基の存在下で処理することによ
シ製造することができる。

上記一般式〔■〕であられされる化合物は公知の方法、
例えばＲ□が水素原子である場合には、（１１特開昭５
５−２７１６９号公報 （２１：）ヤーナル・オプ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ　）　、
　１０３巻、６７６５頁〜６７６７頁（１９８１年） （３）ジャーナル・オプ・ケミカル・ソサエティ・ノ０
キン−エ（：ｆ、Ｃｈａｍ、Ｓｏｃ＋Ｐｅｒｋｉｎ工）
。

９６４頁〜９６８頁（１９８１年）、 Ｒ１が低級アルキル基である場合には （４）へテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ’ｌｅｓ
　）　、　２１巻、２９頁〜４０頁（１９８４年） （５）特開昭５８−２６８８７号公報 （６）特開昭６０−１０４０８８号公報に記載の方法に
よって製造することができる。

一方原料メルカブタン化合物（Ｍ）は各種の方法によっ
てトランス−４−ヒｒロキシーＬ−−７’ロリンあるい
はシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−／ロリンよシ製造するこ
とができる。

本発明による前記一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なβ−
ラクタム化合物は、スタフィロコッカス・オウレウス、
スタフィロコッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコ
ッカス・パイロジエンス、ストレプトコッカス・フエカ
ーリス、エシェリキア・コリ、プロテウス・ミラビリス
、セラシア・マルセツセンス、シュードモナス・エルギ
ノーザ等のダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対しすぐれた
抗菌活性を有し、特にダラム陰性菌に極めてすぐれた抗
菌力を示す抗菌剤として有用であるか、またはそのよう
な抗菌剤を製造するうえでの重要合成中間体として有用
である。

チェナマイシンをはじめカルノζベネム系化合物は生体
内、特に腎に局在するデヒｒロベプチデースーエ（ＤＨ
Ｐ−工）に不安定であることが知られているが、本発明
化合物、殊にＲｏがβ−メチル基である化合物等は各々
の化合物によってその程度は異なるがＤＨＰ−工に対し
てよシ安定になっていることもその特徴として挙げるこ
とができ、本発明化合物のあるものは、ＤＨＰ−工に対
し極めて安定である。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与があげら
れる。投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数
等によって異なるが、通常は成人に対し１日約１００〜
３０００■を１回または数回に分けて投与する。必要に
応じて減量あるいは増量することができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。なお以下の実施例および参考例で用
いている略号の意味は次のとおシである。

ＰＮＺ　：　ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＭＺ　ニー１−メトキシベンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＭＢ：ｐ−メトキシインジル基 ＰＮＢ　：　ｐ−二トロベンジル基 Ｐｈ：フェニル基 Ａｃニアセチル基 Ｍ８二メタンスルホニル基 ７日　　：ｐ−トルエンスルホニル基 ＴＢＤＭＳ：　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基Ｍｅ
：メチル基 Ｅｔ：エチル基 ｔ−Ｂｕ　：　ｔａｒｔ−ブチル基′ 実施例　１ α）　　（４Ｒ，５Ｒ，６８，８Ｒ）−１）−ニトロイ
ンジル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−７ザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−３，７−シ
オンー２−カルホキシレー）（５１１１ｎｇ）を乾燥ア
セトニトリル（３，１ｄ）にとかし、窒素気流中、水冷
下にジイソプロピルエチルアミン（１５４■）、次にジ
フェニルクロロホスフェ−）　（３１７１ｒＩＩ）　（
７）乾燥７セトニトリル（１ｄ）の溶液を加え、同温度
で１時間攪拌した後、−３５℃に冷却しジイソプロピル
エチルアミン（１５４■）、次に（２Ｒ，４Ｓ）　−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メｆルア
ミノカルボニルメチル−４−メルカプトピロリジン（４
２０■）を加え、−２０〜−３０’Ｃで１時間攪拌した
。反応液をニーチル−ジクロルメタン（４：１）の溶媒
で希釈し、　水洗、リン酸−カリウム水溶液洗、水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーによシ精製し、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ。

２’Ｒ，４’５）−１）−ニトロベンジル−３−（（１
−ｐ−二トロインジルオキシカルボニル−２−メチルア
ミノカルボニルメチルピロリジン）−４−’（ｋｆオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−二ンー７−オ
ンー２−カルボキレート（４５３■）を得た。

ＣＨＣｌ　　−１ 工Ｒ８，３ｃｍ　　：　１７６２．１７００．１６５５
．１５２０．１４０３゜１３４３、１２１２　； ＮＭＲδ（ＣＤＣｊ？３）　：　１．２７　（３Ｈ，ｄ
　、　Ｊ＝　７Ｈｚ　）　、１．３４　（３Ｈ。

ａ、Ｊ　＝６．２Ｈｚ）、　　２．７６（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝４．６Ｈｚ）＋５．２１（２４ｓ）、　５．４７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）。

ｓ、ｃ＋４（ｔＨ，ｂ８）、　ｇ、ｘｓ（４Ｈ，ａ、、
Ｔ＝ｓ、５Ｈｚ）　；ｂ）　　（４Ｒ，５８，６８，８
Ｒ，２’Ｒ，４’５）−ｐ−二トロベンジル−３−〔（
１−ｐ−ニトロインジルオキシカルボニル−２−メチル
アミノカルボニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕
−４−メチル−６＝（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ（３，２，Ｏ）−ヘプト−２−二ンー７−オ
ンー２−カルボキシレート（４５＋ＩＩｇ）をテトラヒ
ドロ７ラン（２１ｍ１）にとかし、モルホリノプロ／セ
ンスルホン酸緩衝液（ＰＨ７，０，１４ｙ）及び常圧の
水素圧下で１時間室温で水素添加した後、濾過水洗した
１０係パラジウム−カーボン（５４９■）を加え、常圧
の水素圧下で３時間室温で水素添加した。触媒を濾過し
た後、減圧下テトラヒト９０フランを留去し、残液をジ
クロルメタンで洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を留
去し、残液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２
０Ｐ）に付すと１％テトラヒドロフラン水溶液で溶出さ
れる部分から（４Ｒ，５８゜６８．８’Ｒ，２’Ｒ，４
’Ｓ）　−３−（（２−メｆｋ７ミ、、！カルボニルメ
チルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２
，０）−ヘプト−２−二ンー７−オンー２−カルボン酸
を得た。

ＫＢｒ　　−１゜ ＩＲｃｍ　　、　１７４８．１６５０．１５８５．１３
８０．１２５０；ｍαＸ ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．１９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ１ａ、Ｊ＝６Ｈｚ）＋　２．７
２（３Ｈ，ｓ）、　２．７９（２Ｈ，ａ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　３．４４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚおよび６Ｈ
ｚ）。

４．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）。

実施例　２ ａ）　　（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−二）ｏベン
ジル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロＣ３，２，０）−ヘプト−３，７−シオ
ンー２−カルボキシレート（９８■）を乾燥アセトニト
リル（１１）にとかし、窒素気流中、水冷下にジイソプ
ロピルエチルアミン（ａ９ｑ）、次にジフェニルクロロ
ホス７エー）　（８１■）ノ乾燥アセトニトリル（ｏ、
ｓｄ）の溶液を加え、同温度で１時間攪拌した後、−３
５℃に冷却しジイソプロピルエチルアミン（３５■）、
次に（２Ｒ，４３）　−１−Ｐ−二トロベンジルオキ７
カルボニル−２−（ジメチルアミノカルボニルメチル）
−４−メルカプトピロリジン（９９ｍｇ）の乾燥アセト
ニトリル（１ｄ）の溶液を加え、−２０〜−３０℃で１
時間攪拌した。

反応液をエーテル−ジクロルメタン（４：１）　　の溶
媒で希釈し、水洗、リン酸−カリウム水溶液洗、水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｒ
，５３，６３，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）　−ｐ−二トロ
ベンジル−３−（（１−ｐ−ニトロはンジルオキシカル
ボニル−２−：）メチルアミノカルボニルメチルピロリ
ジン）−４−イルチオシー４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０）−ヘ
プト−２−エン−オン−２−カルボキレート（８８Ｍり
を得た。

ＩＲＣＨＣ’　ｃｍ−’　：　１７７０．１６９０．１
６９０．１５２０．１４００゜１３４５、　ｔｔｏｓ　
； ＮＭＲδ（ＣＤ＋Ｊ３）　：　１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ）＊　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　５．２２（２Ｈ，ｓ）、　　５．４９（ＩＨ。

ａ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、　８．２１（４Ｈ，ａ、Ｊ＝
＝８．８Ｈｚ）。

ｂ）　　（４Ｒ，ｓＳ、６Ｓ、ｓＲ，２’Ｓ、４’Ｓ）
−ｐ−二トロベンジル−３−（（１−ｐ−二トロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルメ
チルピロリジン）−４−イルチオシー４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２
，０）　−へ７’ト−２−エン−７−オン−２−カルボ
キシレート（８３■）をテトラヒドロフラン（３，７ｍ
ｇ）にとかし、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（
ＰＨ７，０，２，４ｄ）及び常圧の水素圧下で１時間室
温で水素添加した後、濾過水洗した１０チパラジウムー
カーボン（ＩＯＩｍｇ）を加え、常圧の水素圧下で３時
間室温で水素添加した。触媒を濾過した後、減圧下テト
ラヒドロ７ランを留去し、残液をジクロルメタンで洗浄
し、水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液をポリマ
ークロマトグラフィ（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付すと１憾テ
トラヒドロフラン水溶液で溶出される部分から（４Ｒ，
５８，６８，８Ｒ，２’Ｒ，４’５）−３−Ｌ（２−ジ
メチルアミノカルボニルメチルピロリジン）−４−イル
チオシー４−メチル−６−（１−ヒドキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３゜２．０〕−ヘプト−２−二ンー７
−オンー２−カルボン酸を得た。

ＩＲＫＢｒｃｍ−１：　１７５２．１６３０．１３９０
．１２６０．１１４８　；ｍａ３： ＮＭＲδ（Ｄ　２０　）　：　１．２０　（３Ｈ−ｄ　
、　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　）、１．２７（３Ｈ。

ａ、、Ｔ＝ｓ、３Ｈｚ）、２．９１（３Ｈ，ａ）、３．
０２（３Ｈ，８）。

実施例　３ ａ）　　（４Ｒ＋　５Ｒｔ　６Ｓ＋　８Ｒ）　　−ｐ　
−ニドＯインジル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−
３，７−シオンー２−カルホキシレー１’（１０１■）
を乾燥アセトニトリル（１，５ｄ　）にとかし、窒素気
流中、水冷下にジイソプロピルエチルアミン（３７■）
、次にジフェニルクロロホスフェ−）（７７■）の乾燥
アセトニトリル（０，８ｄ）の溶液を加え、同温度で１
時間攪拌した後、−３５℃に冷却しジイソプロピルエチ
ルアミン（４０■）、次に（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｐ−二
トロペンジルオキシカルボニル−２−＜２−ジメチルア
ミノカルボニルエチル）−４−メにカプトピロリジン（
１１７■）の乾燥アセトニトリル（１ｄ）の溶液を加え
、−２０〜−３０℃で１時間攪拌した。

反応液をエーテル−ジクロルメタン（４：１）の溶媒で
希釈し、水洗、リン酸−カリウム水溶液法、水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去し、残漬をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーによシ精製し、（４Ｒ，５８
，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）　−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−Ｃ（１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル
−２−（２−ジメチルアミノカルボニルエチルピロリシ
ン）−４−イルチオ〕−４−１チル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプ
ト−２−二ンー７−オンー２−カルボキレート（９０■
）を得た。

ＩＲＣＨＣ’３　ｔｙ；ｒ”　：　１７６３．１７００
．１６２５．１５１８．１４００゜ｍａＪ： １３４３　； ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、）　：　１．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７−９Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ａ、Ｊ＝６．４Ｈｚ
）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、５
．２１　（２Ｈ，ｓ）、５．４８（ＬＨ，ｄ、、Ｔ＝１
３．６　Ｈｚ　）、８−２０（４Ｈ，＋１．Ｊ＝８．８
Ｈｚ）。

１：＋）　　（４Ｒ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’
５）−ｐ−ニトロにンジル−３−（（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−＜２−Ｖメチルアミノカ
ルボニルエチルピロリジン）−４−イルチオツー４−メ
チル−６−（１−ヒト９０キシエチル）−１−アザビシ
クロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレート（９０７７１１ｉ）をテトラヒト９
０フラン（４ａＡりにとかし、モルホリノプロパンスル
ホン酸緩衝液（ＰＨ７，０，２，７ｍＪ）及び常圧の水
素圧下で１時間室温で水素添加した後、濾過水洗した１
０俤パラジウム−カーボン（１０９■）を加え、常圧の
水素圧下で３時間室温で水素添加した。触媒を濾過した
後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液をジクロ
ルメタンで洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を留去し
、残液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨｐ−２０Ｐ
）に付すと１％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される
部分から（４Ｒ９５Ｓ、６８，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）
−３−（（２−（２−ジメチルアミノカルボニルエチル
）ピロリジン）−４−イルチオツー４−メチル−６−（
１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３−２，
０）−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を
４ｋ。

工ＲＫＢｒｍ−’　：　１７５７．１６２０．１３８５
．１２６０．１１４５　；〃μＺＪ ＮＭＲδ（Ｄ２０　）　：　１−１８　（３Ｈ−ｄ、Ｊ
＝７．３　Ｈｚ　）　、１．２６　（３Ｈ９ｄ、Ｊ＝６
．３Ｈｚ）、　２．９０（３Ｈ，ｓ）、　３．０３（３
Ｈ，ｓ）。

実施例　４ ａ）　（４Ｒ２５Ｒ９６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロはフジ
ルー４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−３，７−シオン
ー２−カルボキシレート（７８ｒＩＩｇ）を乾燥アセト
ニトリル（１−）にとかし、窒素気流中、水冷下にジイ
ソプロピルエチルアミン（２９１Ｗ）、次にジフェニル
クロロホスフェ−）（５９η）の乾燥アセトニトリル（
０，６ｔＬｅ）の溶液を加え、同温度で１時間攪拌した
後、−３５℃に冷却しジイソプロピルエチルアミン（３
５１１１ｇ）、次に（２Ｒ，４Ｓ’１ｌ−１−ｐ−二ト
ロベンジルオキシカルボニル−２−（２−メチルアミノ
カルボニルエチル）−４−メルカプトピロリジン（７２
■）の乾燥アセトニトリル（１ｄ）の溶液を加え、−２
０〜−３０℃で１時間攪拌した。

反応液をニーチル−ジクロルメタン（４：１）＋７）？
１媒で希釈し、水洗、リン酸−カリウム水溶液法、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残漬を
シリカゲル薄層クロマトグラフィーによ＃）ｆｉｉＩ製
し、（４Ｒ，５３，６３，８Ｒ，２’Ｒ，４’５）−ｐ
−二トロベンジルー３−（（１−ｐ−二トロベンジルオ
キシカルボニル−２−（２−メチルアミノカルボニルエ
チル）ピロリジン）−４−イルチオ）−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−７ザビシクロ［３，
２，０］−］ヘプトー２−エンー７−オンー２カルボキ
レート（６８ＴＩｇ）を得た。

工ＲＣＨ”　ａｎ”　：　１７６７、１６９５．１５１
８．１４００．１３４１；η口ｚｘ ＮＭＲδ（Ｍｅ２Ｃｏ−ｄ６）　：　１．２７（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）。

１．２８（３Ｈ，ａ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．６８（３Ｈ
，（Ｌ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　５．２６（２Ｈ，ｓ）。

１））　　（４Ｒ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ
）　−ｐ−ニトロにンジル−３−４（１−Ｘ）−二トロ
ベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノカルボニ
ルエチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３
，２，０）−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
キシレート（６８１１ｖ）を２５チジメチルホルムアミ
ド／テトラヒドロフラン（２，ｓｄ）にとかし、モルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝液（ＰＨ７，０，１，４ｄ
　）及び常圧の水素圧下で１時間室温で水素添加した後
、テ過水洗した１（ｌパラジウム−カーボン（Ｓａｍｇ
）を加え、常圧の水素圧下で３時間室温で水素添加した
。触媒を濾過した後、減圧下テトラヒドロフランを留去
し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層を再度減圧下
有械溶媒を留去し、残液をポリマークロマトグラフィー
（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付すと１１テトラヒドロ７ラン水
溶液で溶出される部分から（４Ｒ，５８，６８，８Ｒ，
２’Ｒ，４／Ｓ）　−３−（２−（２−メチルアミノカ
ルボニルエチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロ（３，２゜０〕−ヘアトー２−二ンー７−オンー２−
カルボン酸を得た。

ＸＲＫ”ｃｍ−”　：　１７５１．１６４０．１５９２
．１３８２．１２５３　；〃μＬｔ ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．１９（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝
７．３Ｈｚ）、　１．２７（３Ｈ９ｔｉ、、Ｔ＝６．３
Ｈ２）、　２．７１（３Ｈ，８）、　３．４４（ＩＨ，
Ｍ。

Ｊ＝１．７Ｈｚ及び５．９　Ｈｚ　）。

実施例　５ ａ）　　（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−二）０ベン
ジル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−７ザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−３，フーシオ
ンー２−カルボキシレート（１４４１Ｎりを乾燥アセト
ニトリル（２ｄ）にとかし、窒素気流中、水冷下にジイ
ソプロピルエチルアミン（４５１ｔｌｇ）、次いでジフ
ェニルクロロホスフェート（９３■）の乾燥アセトニト
リル（１ｄ）の溶液を加え、同温度で１時間攪拌した後
、−３５℃に冷却しジイソプロピルエチルアミン（４９
■）、次いで（２Ｓ、４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−メルカ
プトピロリジン（１１７■）の乾燥アセトニトリル（１
１１ｔｌ）の溶液を加え、−２０〜−３０℃で１時間攪
拌した。反応液をニーチル−ジクロルメタン（４：１）
の溶媒で希釈し、水洗、リン酸−カリウム水溶液流、水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、（
４Ｒ，５Ｂ、　６８．８Ｒ，２’Ｓ、　４’Ｓ）　−ｐ
−ニトロベンジル−３−（（１−ｐ−二トロはンジルオ
キシカルボニルー２−ヒドロキシメチルピロリジン）−
４−イルチ、ｔ）−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（１３６■
）を得た。

工Ｒｎ０ａ′Ｆ′ｃｔｎ″１：　１７２．１６９５．１
５１８．１３４０．１２１０　；ａｘ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１ａ　）　：　１．２７　（３Ｈ、ｄ
　、　Ｊ＝６．４　Ｈｚ　）　、１．３３（３ｆ（、ａ
、Ｊ＝＝５．７Ｈｚ）　、　５．２２（２Ｈ，ｓ）　、
　５．４６　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、　８．１８（４Ｈ，ａ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ）。

ｂ）　　（４Ｒ，５Ｓ、６８，８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｓ）
−ｐ−ニトロベンジル−３−（（１−ｐ−ニトロにンジ
ルオキシカルボニルー２−ヒト９０キシメチル）−４−
イルチオツー４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル
）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−二
ンー７−オンー２−カルボキシレート（１３６■）をテ
トラヒドロ７ラン（６づ）にとかした。一方、予め１０
俤パラジウム−カーボン（１６５■）をモルホリノプロ
パンスルホン’ＦＩＮ！Ｈｔｉ液＜ｐＨ７，０，４−）
及び常圧の水素圧下で１時間室温で水素添加した後、濾
過水洗し、これを上記テトラヒドロフラン溶液に加え、
常圧の水素圧下で３時間室温で水素添加した。触媒を濾
過した後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液を
ジクロロメタンで洗浄し、水層に含まれる有機溶媒を減
圧下に留去し、残液をポリマークロマトグラフィー（Ｃ
ＨＰ−２０Ｐ）に付すと１チテトラヒドロ７ラン水溶液
で溶出される部分から（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’
Ｓ、４’５）−３−（（２−ヒト９０キシメチルピロリ
ジン）−４−イルチオツー４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロＣ３，２，０）−ヘ
プトＮＭＲＪ　（Ｄ２０　）　：　Ｉ−２０（３Ｈ−ｄ
　−Ｊ＝７−３　Ｈｚ　）　。

１．２７（３Ｈ，（Ｌ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

実施例　６ ａ）　　（５Ｒ，６Ｓｔ　８Ｒ）−ｐ　−＝　）　Ｉ：
Ｉベンジル−３−（ジフエ二ルホスホリルオキン）−６
−（１−ｐ−二トロはンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−７ザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−
二ンー７−オンー２−カルボキシレー）（１８２〜）を
乾燥アセトニトリル（２ｄ）にとかし、窒素気流中氷冷
下にジイソプロピルエチルアミン（３４■）を加え、次
いで（２Ｒ，４８）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルメチル−４
−メルカプトピロリジン（８８■）を加え、そのまま１
５分間攪拌した。反応液をエーテル−ジクロルメタン（
４：１）の溶媒で希釈し、水洗、リン酸−カリウム水溶
液水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによシ精製し、
（５Ｒ，６Ｓ　、　８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）　−ｐ−ニ
トロベンジル−３−（（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルメチルピロ
リジン）−４−イルチオ）−６−（１−１）−二トロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）　−１−７ザビ
シクロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（１３５”ｊＳＪ）を得た。

工ＲＣＨＣ’３ｍ’　：　１７８０．１７４３．１７０
０．１６３０．１５１７゜ａｘ １２５５； ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　１．４９　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．４Ｈｚ）　、２．９２（６Ｈ１θ）　、　５．
２２（２Ｈ，ｓ）　、　５．２６（２Ｈ，８）　、　５
．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、　８．２２（
６Ｌｄ、Ｊ　＝８．１Ｈｚ）。

ｂ）　　（５Ｒｔ６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’５）−ｐ−
ニトロベ／ジル−３−（（）−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルメチルピ
ロリジン）−４−イルチオ）−６−（１−ｐ−二トロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ（３，２，０）−ヘプト−２−二ンー７−オンー２
−カルボキシレート（１３５■）をテトラヒト９０フラ
ン（５，１ｄ）にとかし、モルホリノプロパンスルホン
酸緩衝液（ｐＨ７，０、３，４ｄ　）　及ヒ常圧の水素
圧下１時間室温で水素添加した後、濾過水洗したｌＯチ
パラジウムーカーボン（１６４Ｍｉ）を加え、常圧の水
素圧下４時間室温で水素添加した。触媒を濾過した後、
減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液をジクロルメ
タンで洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残
液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ　−２０Ｐ）
に付したところ、１ｑｂテトラヒドロフラン水溶液で溶
出される部分から（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ
）　−３−（（２−ジメチルアミノカルボニルメチルピ
ロリジン）−４−イルチオ）−６−（１−ヒト９０キシ
エチル）−１−アザビシクロ（ａ、２．Ｏ）ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

工ＲＫＢｒ　、、”１　：　１７５２．１６２０．１５
８０．１３８０．１２４０゜ａｘ １１４０　； ＮＭＲδ（Ｄ２０　）　：　Ｌ２６　（３Ｈ−ｄ−Ｊ＝
６．３　Ｈｚ　）　、２．９１（３Ｈ９ｓ）　、　３．
０２（３Ｈ，８）。

実施例　７ ａ）　　（５Ｒｅ６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニドａ−＜ｙジル
−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ
−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−二ンー７−
オンー２−カルボキシレート（１６７■）を乾燥アセト
ニトリル（２，５罰）にとかし、窒素気流中、水冷下に
ジイソプロピルエチルアミン（５４７Ｉｖ）を加え、次
いｆ（２Ｒ，４８）−１−：ｐ−＝）０ベンジルオキ７
カルボニルー２−アミノカルボニルメチル−４−メルカ
プトピロリジン（８５１Ｎｉ）ヲ加え、そのまま１５分
間攪拌した。反応液をエーテル−ジクロルメタ／（４：
１）の溶媒で希釈し、水洗、リン酸−カリウム水溶液流
、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。

残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによシ精製し
く５Ｒ，５ｓ、　８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）　−ｐ−二ト
ロベンジル−３−（（１−ｐ−二トロベンジルオキシカ
ルボニル−２−アミノカルボニルメチルピロリジン）−
４−イルテオ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２
，０）−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルホキシ
レー）（６０ＴＮｉ）を得た。

１５１０、１３４０　； ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−（１６）　；　１−３４　（３Ｈ
９ｄ、Ｊ＝６．２　Ｈｚ　）　。

５．２３（２Ｈ，ｓ）　、　５．３０（２Ｈ，ｓ）　、
　６．８２（ＬＨ，ｂｅ）　＝８．２１（６Ｈ，ｄ、Ｊ
＝＝８．８Ｈｚ）。

′ｂ）（５Ｒ２６Ｓ、８Ｒ９２′Ｒ２４′５）−ｐ−ニ
トロヘンシル−３−Ｃ（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ｙ’ｙミノカルボニルメチルピロリジ
ン）−４−イルチオ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（
３，２，０）−ヘプト−２−二ンー７−オンー２−カル
ボキシレート（６０〜）をテトラヒドロフラン（１３ｄ
）とジメチルホルムアミド（０，５ｄ）に溶かし、モル
ホリノプロノぞンスルホン酸緩衝液（ｐＨ７，０，１，
２ｎｄ）及び常圧の水素圧下、１時間室温で水素添加し
た後、濾過水洗した１０チノセラジウムーカーボン（７
３１Ｎりを加え、常圧の水素臣下４時間室温で水素添加
した。触媒を濾過した後、減圧下テトラヒビロアラン及
びジメチルホルムアミドを留去し、残液をジクロルメタ
ンで洗浄し水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液を
ポリマークロマトグラフィ（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付した
ところ、１チテトラヒドロ７ラン水溶液で溶出される部
分から、（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）　−３
−（（２−アミノカルボニルメチルピロリジン）−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−二ンー７−オンー
２−カルボン酸を得た。

ＩＲＫＢｒｃｖ：”　：　１７４３．１６７０．１５９
０．１４００．１２６０’；ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２７（３Ｈ，（１，Ｊ　
＝６．３Ｈｚ）。

実施例　８ （ｓＲ，６Ｓ、　８Ｒ，２’Ｓ　、　４’Ｓ）　−ｐ−
二トロベンジル−３−（（１−ジメチルアミノカルボニ
ル−２−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルアミノメ
チルピロリジン）−４−イルチオ）−６−（１−ｐ−二
トロベ／ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−二ンー７−オ
ンー２−カルボキシレー）（１００■）をテトラヒドロ
フラン（１０ｍ１）に溶かし、モルホリノプロパンスル
ホン酸緩衝液（ＰＨ７，０、ｓ、５ｔｘｔ）及び常圧の
水素圧下１時間室温で水素添加した後、濾過水洗した。

１０チパラジウムーカーボン（１２１ｑ）を加え、常圧
の水素圧下４時間室温で水素添加した。触媒を濾過した
後、ｐ液を０℃に冷却しＩＮ−ＮαＯＨによｐ　ｐＨ８
，５にしながら、ベンジルホルムイミデート塩酸塩（２
００■）を加え、同温度でｐＨを８．５に維持しながら
１０分間攪拌した後、反応液から減圧下テトラヒドロフ
ラン留去し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層から
減圧下残存する有機溶媒を留去した。残液をポリマーク
ロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付すと１チテト
ラヒドロフラン水溶液で溶出される部分から、（５Ｒ。

６８、　ｓＲ，２’Ｓ、　４’Ｓ）　−３−（（１−ジ
メチルアミノカルボニル−２−ホルムアミジノメチルピ
ロリジン）−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ（３，２，Ｏ）ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン［ｔ−得７’ｃ。

工ＲＫＢｒｍ−’　：　１７５２．１５８０．１４９４
．１３８３．１２４０　；ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．３Ｈｚ　）　。

２．８３（６Ｈ，ｓ）、　７．７８（ＩＨ，ｓ）。

実施例　９ （５Ｒ，６８、８Ｒ，２’Ｓ、　４’ｓ）　−ｐ−ニト
ロインジル−３−Ｃ（１−ジメチルアミノカルボニル−
２−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルアミノメチル
ピロリジ／）−４−イルチオ）−６−（１−ｐ−二トロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ（３，２，Ｏ）−ヘプト−２−二ンー７−オンー
２−カルボキシレート（１００岬）をテトラヒドロフラ
ン（１０ｍ）Ｋ溶かし、モルホリノプロパンスルホン酸
緩衝液ＣＰＨ７，０、８，５ｄ）及び常圧の水素圧下、
１時間室温で水素添加した後、濾過水洗した１０チパラ
ジウムーカーボン（１２１■）を加え、常圧の水素圧下
４時間室温で水素添加した。触媒を濾過した後、ｐ液を
０℃に冷却しＩ　Ｎ　−ＮａＯＨによｌ）　ｐＨ８，５
にしながら、エチルアセトイミデート塩酸塩（２５０■
）を加え、同温度でｐＨを８，５に維持しながら１時間
攪拌した後、反応液から減圧下テトラヒドロフラン留去
し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層から減圧下、
残存する有機溶媒を留去した。残液をポリマークロマト
グラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付したところ１チテト
ラヒドロフラン水溶液で溶出される部分から、（５Ｒ，
６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’５）−３−（（１−ジメチル
アミノカルボニル−２−アセトアミジノメチルピロリジ
ン）−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸ヲ得た。

ＵＶＨ２ｏｎｍ　：　２９９　； ａｘ 工ＲＫＢｒｃＷＬ″”　：　１７５６．１５９０．１５
００．１３９５　；ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１−２６（３Ｈ４，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）　、　２．２０（３Ｈ，！ｌ）。

２．８４（３Ｈ，ｓ）　、　２．８５（３Ｈ，ｓ）。

実施例　１０ （４Ｒ，５８，６８，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）−３−Ｃ
（２−ジメチルアミノカルボニルメチルピロリジン）−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒト３０キシ
エチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸（１５■）を七ル
ホリノプロパンスルホン酸緩衝１（ＰＨ７，０１５−）
に溶かし、０℃に冷却し、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液
を滴下してｐＨを９．０としインジルホルムイミデート
塩酸塩（１００ｍｇ）を加え、４Ｎ−水酸化ナトリウム
溶液を加えて、ＰＨを９．０に維持し１０分間攪拌した
後ＩＮ−塩酸を滴下し、ＰＨ７，６とし、反応液をジク
ロルメタンで洗浄し、減圧下水層に残存するジクロルメ
タンを留去し、残液をポリマークロマトグラフィー（Ｃ
ＨＰ−２０Ｐ）に付し１％テトラヒｒロアラン水溶液か
ら溶出される部分から、（４Ｒ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２
’Ｒ，４’Ｓ）　−３−（（１−ホルムイミツー２−ジ
メチルアミノカルボニルメチルピロリジン）−４−イル
チオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−７ｆ’ビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−二ン
ーフン−ンー２−カルボン酸を得た。

ＵＶＨ２Ｏｎｍ　：　２９８　； ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ２０　）　：　１．２１（３Ｈ−ｄ　−Ｊ
＝７．３　Ｈｚ　）　、１．２８　（３Ｈ２ｄ　、に６
．６　Ｈｚ　）　＋　２．９３　（３”−ａ　）　、３
−０６　（３”、Ｑ）　。

７．９９（ＩＨ，５１）。

実施例　１１ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）　−３−
（（２−（１−ピロリジンカルボニルメチル）ピロリジ
ン〕−４−イルチオ）−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプ
ト−２−二ンー７−オンー２−カルボン＠（１０■）を
モルホリップロッセンスルホン［ｉｌｊ［（ＰＨ７，０
。

１５ｄ）に溶かし、０℃に冷却し、４Ｎ−水酸化ナトリ
ウム溶液を滴下して、ＰＨを９．０としエチルアセトイ
ミデート塩酸塩（１００１ｒＩｇ）を４回に分けて加え
、その都度４Ｎ−水酸化ナトＩ）ラム溶液を滴下してＰ
Ｈを９．ＯＫ維持し、２時間攪拌した後反応液をポリマ
ークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付し、２幅
テトラヒドロ７ラン水溶液から溶出される部分から（４
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２／Ｒ，４’Ｓ）−３−（（ｌ
−７セトイミノーｚ−（ｘ−ｓロリジンカルボニルメチ
ル）ピロリジン〕−４−イルチオ）−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２
，０）−ヘプト−２〜エン−７−オン−２−カルボン酸
を得た。

ＵＶＨ２Ｏｎｍ　：　２９８　； ａｘ ＩＲＫＢｒａｎ−”　：　１７５０．１６８５（ａｈ）
、　１６１０．１４５０゜ａｘ １３８０、１２５５　； ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．１９（３Ｈ，ａ、Ｊ＝７
．３Ｈｚ）　−１，２８（３Ｌａ、、ｒ＝６．６Ｈｚ）
　、　２．２０（３Ｈ，ｅ）。

前記実施例と同様の方法によって以下の表２及び表３に
示す化合物を得ることができる。

参考例　１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６，５５＃
　）、トリエチルアミン（７，５ｄ）を水（１５ｒＩＬ
ｌ）に溶解させ、これに室温で５−ｐ−二）ロインジル
オキシカルボニル−４，６−シメチルー２−メルカプト
ピリミジン（１５，９５，９）のジオキサン（３ｓｙ）
溶液を滴下し、そのまま室温で１．５時間攪拌し、−夜
装置した。反応液に水冷下２Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム
（３０ｙｄ）を加えエーテルで抽出、エーテル層をＩＮ
−水酸化ナトリウム（２０ｄ）で洗浄後アルカリ水層を
合わせ、２Ｎ−塩酸水（１００ｄ）を用いて塩酸酸性と
し、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２Ｎ
−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られ
る粗結晶を酢酸エチルでり／ぞルプ精製してトランス１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンヲ得り。

ｍ、ｐ、　　：　１３４．３〜１３５．５℃；工Ｒ：、
４０１（ｃＷＬ−”）　：　３３００（ｂｒ）、　１７
３８．１６６０．１６０５゜１５２０．１３４０，１２
０５，１１７２゜１０７０．９６５゜ 参考例　２ トランス−１−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒト９０キシ−Ｌ−７’ロリン（１５，ＯＩＩ
）、トリエチルアミン（１３，５ｄ）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド真１５ｏＷＬＩりに溶解させ、窒素気流下、
ｐ−メトキシベンジルクロ’Ｊ　）’（１２，６６ｄ）
を滴下し、７０℃で１０時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル（５００ｄ）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
し残渣をエーテルから結晶化し、トランス−１−（ｐ−
二トロインジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
Ｌ−７’ロリン−ｐ−メトキシベンジルエステルヲ得た
。

ｍ、ｐ、　　：　８３〜８５℃； 工Ｒｎ８”　（ｃｍ−”）　：　３４３０＋　１７３５
＋　ｔ’ｙｏｓ、　１５１０ｍａｘ １３４０．１２４５．１１６００ 次の表４に示すｐ−メトキシベンジルエステル誘導体は
、それぞれに対応するカルボン酸誘導体を用いて上記と
同様の方法によシ得た。

１３４２゜ トランス−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−
４−とどロキシーＬ−プロリンーｐ−メトキシベンジル
エステル（４９ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３００
ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３３ｒｔｔｌ）と
４−ジメチルアミノピリジン（９，５９１）とベンゾイ
ルクロライド（３３，２，９）を加え５時間還流した後
、テトラヒドロフランを留去し、残渣を酢酸エチルで希
釈し、水洗、希塩酸水洗、水洗、重曹水洗、水洗し、芒
硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をエーテルよシ結晶化し、
トランス−１−ｐ−ニトロはンジルオキシカルボニルー
４−インゾイルオキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシば
ンジルエステルヲ得り。

ＩＲ”ｊｏｌｃｍ−’　：　１７４０．１７１６．１７
０３．１６０８゜ａｘ １５１６、１３４３゜ 参考例　４ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ベンゾイルオキシ−Ｌ−−７’ロリン−ｐ−メトキ
シベンジルエステル（６１，３ｇ）Ｋ７ニソール（１２
，ｓｄ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（７０ｍ／）
を加え、室温で３０分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸
を留去し残渣に酢酸エチルを加え、次いで重曹水を加え
て析出した結晶を戸取し、メタノールに溶かし、５Ｎ−
塩酸を加えてｐＨ＝１とし、酢酸エチルを加え、水洗、
芒硝乾燥後溶媒を留去り、　　）ランス−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−４−ベンゾイルオキシ−
Ｌ−プロリンを得た。

ＩＲＯＨ”３ａｎ　１：　１７２０．１６１０．１５２
７．１４３６．１３５０゜ａｘ １２７５．１１１４゜ 次の表５に示すカルボン酸誘導体は、それぞれに対応す
るｐ−メトキシはンジルエステル誘導体を用いて上記と
同様の方法によシ得られた。

参考例　５ トランス−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−
４−ベンゾイルオキシ−Ｉ、−フロリン（４３，１Ｆ）
を乾燥テトラヒト９０フラン（８６ｔｔｔｌ）に溶かし
、トリエチルアミン（１２，２１を加え、窒素気流中−
１０〜−１５℃でクロルギ酸エチル（１３，０ｇ）を滴
下し、滴下後回温度で１５分間攪拌した後、反応液を濾
過し、Ｆ液を０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７，６８
１９）の水＜　７８ｍＡり　　の溶液に加え、同温度で
１時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗
、希塩酸水洗、水洗し、酢酸エチル層に重曹水を加え、
析出した結晶を戸別し、酢酸エチル層を水洗、芒硝乾燥
後、溶媒を留去して、（２３，４Ｒ）　−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−
４−ベンゾイルオキシ−ピロリジンを得た。

ＩＲＯＨ０１３譚−”　：　１７２０．１５３０．１４
３５．１３５２゜ａｘ １２８０、１１１５゜ 参考例　６ （２Ｓ、４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシメチル−４−ベンゾイルオキシピ
ロリジン（３２，０６，９）を乾燥ピリジン（６４ｄ）
　ＩＩＣ溶カＬ、、ｐ−）ルエンスルホニルクロライド
（２８，０２ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した後、
反応液に水を加え、エーテル−ジクロルメタン（４：１
）の溶媒で抽出し、食塩水洗、希塩酸水洗、食塩水洗、
重曹水洗、食塩水洗、芒硝乾燥後溶媒を留去して残渣を
エーテルよシ結晶化させ、（２Ｓ、４Ｒ）　−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチル−４−ベンゾイルオキシピロリジ
ンを得た。

工ＲＯＨ”３ｃｍ−’　：　１７００．１５１８．１３
４２．１２６５゜ａｘ １１７２、１０９００ 参考例　７ （２Ｓ、４Ｒ）−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−ｐ−１ルエンスルホニルオキシメチル−４−
ベンゾイルオキシピロリジン（３５，８２，Ｆ）をメチ
ルエチルケトン（９０ｄ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム
（ｘ９．ｚ９Ｌ）を加え、　１時間還流した後、反応液
を濾過し、Ｆ液の溶媒を留去し、残漬を酢酸エチルに溶
かし、水洗、次亜塩素酸ナトリウム水洗、水洗、芒硝乾
燥後、溶媒を留去して、（２８，４Ｒ）−１−Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−ヨードメチル−４−
ベンゾイルオキシピロリジンを得た。

工ＲＮｕ”１ｌ−ｆｆｉ″’　：　１７１０．１５１５
．１３９４．１２７５゜ａｘ １１１５゜ 参考例　８ （２８，４Ｒ）−１−１）−二トロベンジルオキシカル
ボニル−２−ヨード０メチル−４−ベンゾイルオキシピ
ロリジン（５，２４１１）を乾燥ジメチルホルムアミ）
’（２６ｍ／）に溶かし、これにシアン化ナトリウム（
５３９■）を加え、室温で２４時間攪拌した後、反応液
に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、芒硝乾燥後溶媒
を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによシ精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−シアノメチル−４−ばンゾ
イルオキシビロリジンを得た。

工Ｒｎ０”　ｃｍ−”　：　２２５０．１７１５．１６
０５．１５２０゜ａｘ １４００、１３４５．１２７５．１１１０゜参考例　９ （２８，４Ｒ）’　−１−Ｐ−ニトロインジルオキシカ
ルボニル−２−シアノメチル−４−ベンゾイルオキシピ
ロリジン（３，ＯＮ　）を酢酸（１０ｄ）及び濃塩酸（
１０ｄ）に溶かし、３時間還流した後、溶媒留去し、残
渣を水（４ＷＬｌりに溶かし、次いでｌＮ−ＮａＯＨ（
２５ｄ）を加え、これに０℃でｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルクロライド（ｘ、ｓ３ｇ）のエーテル（６
−）及びテトラヒドロフラン（２ｄ）の溶液を加え、同
温度で３０分間攪拌した後、反応液を分液し、水層を６
Ｎ　−ＨＣｌによりＰＨ＝１として酢酸エチルで抽出し
、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）
　−１−ｐ−二′トロベンジルオキシカルボニル−２−
カルボキシメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

工ＲＮｕ”１ｃｉ’　：　１６９０．１６０３．１５１
７．１４６０゜ａｘ １２００、１１１６゜ 参考例　１０ （２Ｒ，４Ｒ）　−１−１）−二トロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ｐ−メトキシインジルオキシカルボニル
メチル−４−ヒドロキシピロリジン（１，４０Ｉｉ）を
乾燥テトラヒドロフラン（７ｄ）に溶かし、窒素気流中
トリフェニルホスフィン（１，１８Ｉｉ）　　を加え、
次いで０℃でジエチルアゾジカルボキレート（７８３■
）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、チオ酢酸（３
４２′！ｒＩｇ）を加え、そのまま１時間攪拌した後、
反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水洗、水洗、芒硝乾
燥し、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによシ精製し、（２Ｒ，４３）　−１−Ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−１）−メトキ
シインジルオキシカルボニルメチル−４−アセチルチオ
ピロリジンを得た。

工Ｒｎ０”ｃｙｎ−”　：　１７００．１６０５．１５
１０．１４００．１３４３゜２ＬＸ １２４０゜ 次の表６に示すチオアセテート誘導体は、それぞれに対
応するアルコールを用いて、上記と同様の方法によシ得
られた。

表６ 工Ｒ＝：フＬゴ１：　１７２５（θｈ）、　１６８６．
１５１５．１４０７゜１３４２，１２４２゜ 参考例　１１ （２Ｒ，４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−１）−メトキシインジルオキシカルボニルメ
チル−４−アセチルチオピロリジン（８１０１１１りに
アニソール（３３０■）を加え、次いでトリフルオロ酢
酸（４ｄ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、トリフ
ルオロ酢酸を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーによシ精製し、（２Ｒ，４Ｓ）　−１−Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシメチル
−４−７セチルチオピロリジンを得た。

ｌＲｎ８ａ１１′ｃｔｔｒ’　：　１６９０．１６０２
．１５１７．１４００．１３４２゜ａｘ １１０８゜ 参考例　１２ （２Ｒ，４Ｓ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチルチオピロ
リジン（１２５７Ｆ９）を乾燥ジクロルメタン（１ｄ）
に溶かし、これにオキザリルクロライド９（Ｏｌｌｄ）
及び触媒量のジメチルホルムアミドを加え、室温で２時
間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣を乾燥ベンゼンに溶
かしてベンゼン留去し、この操作を２回縁シ返した後、
残渣を乾燥ジクロルメタン（２ｍｌ）に溶かし、これを
窒素気流中Ｏ℃でジメチルアミン（４５Ｔ！１ｉ）の乾
燥ジクロルメタン（１，５ｄ）及び乾燥テトラヒドロフ
ラン（０，２ｔ／）の溶液に加え、同温度で３０分間攪
拌した後、反応液を水洗、希塩酸水洗、水洗、重曹水洗
、水洗、芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフィーによシ精製し、（２Ｒ，４８）　
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメ
チルアミノカルボニルメチル−４−アセチルチオピロリ
ジンを得た。

ｌＲｎ８ａ１：ｃｔｉ”　：　１７００．１６３５．１
５１８．１３９８．１３４２゜ａｘ ｔｌｏＯｃ。

上記と同様の方法によシ、（２Ｒ，４Ｓ）　−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシエチ
ル−４−アセチルチオピロリジンから（２Ｒ，４Ｓ）−
１−１）−二トロベンジルオキシカルボニル−２−（２
−ジメチルアミノカルボニルエチル）−４−アセチルチ
オピロリジンを得た。

工Ｒｎ８ａ″ｃｍ−’　：１６９０．１６３０．１５１
５　、１４００．１３４６．１１１０゜ａｘ 参考例　１３ （２Ｒ，４３）　−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ジメチルアミノカルボニルメチル−４−ア
セチルチオピロリジン（１００１Ｎｉ）をメタノール（
３ＷＬｌりに溶かし、窒素気流中、室温でＩＮ−ＮａＯ
Ｈ（０，２４ｍＡりを加え、同温度で１５分間攪拌した
後、ｌ　Ｎ　−Ｈ（Ｊ　（０，２４ｍＪ）を加え、　溶
媒を留去し、残渣をジクロルメタンに溶かし、水洗、芒
硝乾燥した後溶媒を留去し、（２Ｒ，４８）　−１−Ｐ
−ニトロはンジルオキシカルボニルー２−ジメチルアミ
ノカルボニルメチル−４−メルカプトピロリジンを得た
。

工Ｒｎ０ａｔｃｒｔｒ’　：　１７００．１６４０．１
５２０．１４００．１３４５゜ａｘ １１００゜ 次の表７に示すメルカプタン誘導体は、対応するチオア
セテート誘導体を用い、上記と同様の方法によシ得た。

工ＲＯＨ０１”１ｖ−１：１６９５．１５８５．１４７
０．１３６２゜ａｘ １３２０゜ 参考例　１４ （２Ｒ，４８）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチルチオピロ
リジン（８２■）を乾燥テトラヒドロフラン（１，５Ｍ
Ｉりに溶かし、トリエチルアミン（３３η）を加え、窒
素気流中−１０〜−１５℃でクロルギ酸エチル（３５Ｔ
ｎｇ）　ｔ−加え、同温度で３０分間攪拌した後、−４
０℃に冷却し、２９　％　（ｗ／ｗ）　アンモニア水溶
液（１３７１１ｇ）を加え、−３０〜−４０℃で３０分
間攪拌した後、反応液に希塩酸を加え、酸性とし、酢酸
エチルを加え、水洗、重曹水洗、水洗、う乾燥し、溶媒
を留去して残漬をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに
より精製し、（２Ｒ，４３）　−１−ｐ−二トロベンジ
ルオキシカルボニル−２−７ミノーカルボニルメチルー
４−アセチルチオピロリジンを得た。

工ＲＯＨ０’ａｒｒ”　：１７０５．１６０３．１５１
８．１３９５．１３４２゜ａｘ １２６０、１１０５゜ 次の表８に示すアミド誘導体は、それぞれ対応するカル
ボン酸を用い、上記と同様の方法によシ得た。

表８ 参考例１５−１ （２Ｒ，４８）　−１−ｐ−二トロベンジルオキシヵル
ボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチルチオピロ
リジン（１５３■）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ１
）に溶かし、トリエチルアミン（６１ＥＦ）を加え、窒
素気流中−１０〜−１５℃でクロルギ酸エチル（６５η
）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、−４０℃に冷
却し、３０％メチルアミンエタノール溶液（４１４Ｗ）
を加え、−２０〜−３０’Ｃで１時間攪拌した後、反応
液を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルを加え、水洗、重曹
水洗、水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去し、残漬をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーにょシ精製して（２Ｒ，４
Ｓ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−メｆルアミノカルボニルメチル−４−メルカプトピロ
リジンを得た。

工Ｒｃｍ　　、１７００，１６４２，１５１５，１４５
８，１３５０゜ｌＬＸ 参考例１５−２ （２Ｒ，４３）−１−１）−二トロインジルオキ７カル
ボニルー２−カルボキシメチル−４−アセチルチオピロ
リジンよシ参考例１５−１と同様の反応に付して、（２
Ｒ，４３）　−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−（１−ヒロリジンカルボニルメチル）−４−メ
ルカプトピロリジンを得た。

工Ｒ：：：”ｃｉ”　：　１７０（Ｌ　１６１５ｓ　１
５２０１１４３０＃　１３５６１１１０７゜ 参考例１６ （２Ｒ，４Ｓ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチルチオピロ
リジン（１４８■）を乾燥ジクロルメタン（２ｄ）に溶
かし、　これにオキザリルクロライド（０，２ｍＪ）　
　及び触媒量のジメチルホルムアミｈ”ヲ加え、室温で
２時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣を乾燥Ｒンゼン
に溶かし、インゼンを留去し、この操作を２回縁シ返し
た後、残漬を乾燥ジクロルメタン（２ｄ）に溶かし、こ
れを窒素気流中氷冷下でメタノール（１２５■）とトリ
エチルアミン（８１■）の乾燥ジクロルメタン（１−）
の溶液に加え、同温度で２時間攪拌した後、反応液を水
、希塩酸水の順に洗浄し、芒硝乾燥し、溶媒を留去して
、（２Ｒ，４Ｓ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−メトキシカルボニルメチル−４−アセチ
ルチオピロリジンを得た。

工Ｒｎ８ａ１１；ｔｙｔｒ　”：　１７３６．１７１０
．１５２２．１４０６．１３５２゜ａｘ １１６０゜ （２Ｓ、４Ｒ）　−１−ｐ−二トロベンジルオキ７カル
ボニル−２−ヨードメチル−４−ペンツイルオキシピロ
リジン（ｓ、２１）を乾燥ジメチルホルムアミｒ（２ｔ
ｍＪ）に溶かし、フタルイミド９カリウム塩（２，２２
ｇ）を加え、９０℃で６時間攪拌した後、反応液に水を
加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去
して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
シ精製し、　　（２Ｓ、４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキ７カルボニルー２−７タルイミドイルメチルー４
−ベンゾイルオキシピロリジンを得た。

ｌＲｎ０”　ａｉ’　：１７７５．１７２０．１６０５
．１５２２．１３４６゜ａｘ １２７５゜ 参考例１８ （２８，４Ｒ）　−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−ベンゾイル
オキシピロリジン（４９０ｍ９）　ヲエタノール（２Ｍ
’）に溶かし、ヒドラジン１水和物（４３２■）を加え
、３０分間還流した後、反応液を濾過し、Ｆ液の溶媒留
去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（３ｄ）に溶かし
、トリクロルアセチルイソシアネー）（２１２ｆｆ９）
を加え、室温で３時間攪拌した後溶媒留去し、残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ
、４Ｒ）　−１−ｐ−二トロはンジルオキシカルボニル
ー２−トリクロルアセチルアミンカルボニルアミノメチ
ル−４−ベンゾイルオキシピロリジンを得た。

工Ｒｎ０ａ１ｓｔｉ”　：　１７１０．１６００．１５
１７．１４４０．１２７０゜ａｘ １１１０゜ 参考例１９ （２３，４Ｒ）−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−トリクロルアセチルアミノカルボニルアミノ
メチル−４−ベンゾイルオキシピロリジン（４３１グ）
をメタノール（１０ｄ）Ｋ溶かし、ＩＮ−水酸化す）　
ＩＪウム水溶液（１，４８ｍＡ’）を加え、室温で１．
５時間攪拌した後、ＩＮ−塩酸（１，４８ｍ）を加え、
メタノールを留去し、残渣をジクロルメタンに溶かし、
水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去して、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィーによシ精製し、（２８，４Ｒ）
　−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−２−ア
ミノカルボニルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジ
ンを得た。

ｌＲｎ８”　ａｎ−”　：　１６６５．１５９６．１５
１０．１４２５．１３３６゜ａｘ １１０３゜ 参考例２０−１ （２８，４Ｒ）　−１−’Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−フタルイミド９イルメチル−４−ベンゾ
イルオキシピロリジン（１０５■）をエタノール（２ｄ
）に溶かし、ヒドラジン１水和物（１４■）を加え、３
０分間還流した後、反応液を濾過し、Ｆ液の溶媒を留去
し、残渣をテトラヒドロフラン（２ｄ）に溶かし、トリ
エチルアミン（１１５■）及びジメチルアミノカルボニ
ルクロ５イ）”　（１０７■）を加え、室温で１時間攪
拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、希塩酸
水洗、水洗、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥した溶媒を留
去し、残漬をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによシ
精製し、（２Ｓ、４Ｒ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルアミノ
メチル−４−ベンゾイルオキシピロリジンを得た。

ｌＲｎ０ａ″ａｒｒ’　：　１７１０．１６４０．１５
３０．１３４５．１２７５゜ａｘ １１１０゜ 参考例２０−２ （２Ｓ、４Ｒ）　−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−７タルイミト９イルメチル−４−ベンゾイ
ルオキシピロリジンを参考例２０−１と同様の方法で処
理し、（２３，４Ｒ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−エトキシカルボニルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジンを得た。

工Ｒは”、”　ｔｙｔｒ’　：１７０５．１５１５．１
４００．１３４５．１２７０゜１１００゜ 参考例２０−３ （２Ｓ、４Ｒ）−１−１）−二トロベンジルオキシカル
ボニル−２−７タルイミドイルメチルー４−ベンゾイル
オキシピロリジンを参考例２ｏ−１と同様の方法で処理
し、（２８，４Ｒ）　−１−１）−二トロベンジルオキ
シカルボニル−２−アセチルアミノメチル−４−ベンゾ
イルオキシピロリジンを得た。

ｌＲｎ０ａ１″ｃｒｔｒ　”　：　１７０５．１５２０
．１４００．１３４５．１２７５゜ａｘ １１１０゜ （２３，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−ジメチルアミノカルボニルアミノメチＡｌ−
４，−ベンゾイルオキシピロリジン（１４５Ｗ）をメタ
ノール（２，４ａｕ）に溶かし、これにｌＮ−ＮａＯＨ
（０，３２ｙｘｌ　）を加え、３０分間室温で攪拌した
後、ＩＮ　−ＨＣＩ　（０，３２ｄ）を加え、メタノー
ルを留去し、残渣にジクロルメタンを加え、水洗、芒硝
乾燥し、溶媒を留去し、残漬をシリカゲル薄層クロマト
グラフィーによシ精製して（２Ｓ、４Ｒ）　−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−）メチルアミノ
カルボニルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。

ｌＲｎ０ａｉｃｉ”　：１６９０．１６３２．１５３０
．１４１０．１３４５゜ａｘ １１１０゜ 次の表９に示すアルコール誘導体は、それぞれ対応する
安息香酸エステルを用い、上記と同様の方法によシ得た
。

表９ 参考例２２ （２３，４Ｒ）−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシメチル−４−ベンゾイルオキシピ
ロリジン（１，０９１りを乾燥ジメチルホルムアミド（
１６，５ｍ）に溶かし、イミダゾール（０，４６ＩＩ）
を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イ）（０，４９ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した後、
反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、硫酸マグネシウム
乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによシ精製し、（２Ｓｓ４Ｒ）　−１−ｐ
　−二）　ｅｒ−＜：ｙシルオキシカルボニル−２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ベン
ゾイルオキシピロリジンを得た。

工Ｒ＝ゴｃｙｔｒ”　：　１７１０．１５２０．１４０
０．１３４０．１２６５゜１１０８゜ 参考例２３ （２８，４８）−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボ
ニルー２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−４−アセチルチオピロリジン（０，８５ｇ）をメタ
ノール（８，５１１Ｌｌ）に溶かし、５Ｎ　−ＭＣＩ　
（０，８５ｄ）を加え、室温で２．５時間攪拌した後、
反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、硫酸マグネシウム
乾燥し、溶媒を留去して、残渣をエーテルよシ結晶化し
く２８，４Ｓ）　−１−ｐ−ニトロインジルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチルチオピロ
リジンを得た。

工Ｒｎ８”ｃｍ−”　：　１６９５，１５２０，１４３
０，１４０２，１３４３　＊ａｘ １１１０゜ 参考例２４ （２８，４８）　−１−ｐ−ニトロインジルオキ７カル
ボニルー２−ヒドロキシメチル−４−７セチルチオピロ
リジン（１００■）を乾燥酢酸エチル（３ａｌ）に溶か
し、窒素気流中、水冷下でトリクロルアセチルイソシア
ネート（０，０５ｄ）を加え、同温度で１時間攪拌した
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水洗、水洗、芒
硝乾燥し、溶媒を留去して（２８，４８）　−１−Ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−トリクロルアセ
チルアミノカルボニルオキシメチル−４−アセチルチオ
ピロリジンを得た。

ＩＲ”ａ１１′ｃｔ；”　：　１７２２．１６８０．１
６０２．１４００．１３３５゜ａｘ １２５０、１１０２゜ 参考例２５ （２８，４８）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−トリクロルアセチルアミノカルボニルオキシ
メチル−４−アセチルチオピロリジン（１２１■）をメ
タノール（５，８ＦＪ）に溶かし、窒素気流中室温でＩ
　Ｎ　−ＮａＯＨ（０，４５ｒｔｔｌ　）を加え、同温
度で４０分間攪拌した後、ＩＮ　−ＨＣｌ　（０，４５
１１１）を加え、溶媒を留去し、残渣をジクロルメタン
に溶かし、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留去して（２Ｓ
、４Ｓ）−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−アミノカルボニルオキ７メチルー４−メルカプトピ
ロリジンを得た。

ｌＲｎ０ａ１″ｃｒｔ；”　：　１７１５．１６０３．
１５１２．１３９Ｂ、　１３６０゜ａｘ １０９８゜ 参考例２６ （２Ｓ、４８）　−１−Ｐ−ニトロインジルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチルチオピロ
リジン（７８■）を乾燥ぎりジン（１ｍＪ）にとかし、
４−ジメチルアミノピリジン（１３５■）を加え、次い
でジメチルアミノカルボニルクロリ）”（１１９η）を
加え、９０〜１００℃で２０時間攪拌した後、反応液に
水を加え、酢酸エチル抽出し酢酸エチル層を、水、希塩
酸、水、重曹水、水の順に洗浄し、芒硝乾燥した後溶媒
を留去して（２Ｓ。

４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル−４−アセチ
ルチオピロリジンを得た。

工Ｒｎ６ａ″ｃｍ−’　：　１７００．１５１５．１３
９３．１３４０．１１８５゜ａｘ １１００゜ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　２．３４　（３Ｈ１ｓ　
）　、２−８９　（６Ｈ９ｅ）　。

５．２３（２Ｈ，θ）。

参考例２７ トランスー４−ヒドロキシ−Ｌ−７’ロリン（１３，１
Ｆ）の水（５５ｄ）の溶液にトリエチルアミン（２１ａ
／）を加え、次いで２−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルチオ−４，６−シメチルピリミジン（３３，４
４ｇ）のジメチルホルムアミド（５５ｄ）の溶液を加え
、室温で１２時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸
エチル洗浄し、次いで水層を０℃で冷５　Ｎ　−ＨＣＩ
によシＰＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出し、希塩酸
水、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥した後溶媒を留
去してトランス−１−１）−メトキシはシリルオキシカ
ルボニルー４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。

ｌＲｎ０ａ１：ｍ−’　：１６７０．１４３５．１３５
０．１２４０．１１６８゜ａｘ 参考例２８ トランス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５，０ｇ）をメタノ
ール（５０ｄ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に
溶かし、水冷下ジアゾメタンのエーテル溶液を、もはや
窒素が発生しなくなるまで加えた後、−夜室温で放置し
て溶媒を留去し、トランス−１−Ｉ）−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメ
チルエステルを得た。

工Ｒｎ０”　ｃｍ−”　：　１７４８．１６９５．１５
１８．１４３８．１３６０・。

ａｘ １２５０、１１７５゜ 参考例２９ トランス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５，
１８Ｆ　）を乾燥ジメチルホルムアミド（５２ｍＪＩ）
に溶かし、これにトリエチルアミン（３，７９ｇ）、　
次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライ）’（
３，７７ｇ）を加え、室温で３時間弁した後反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、希塩酸水洗、水洗
、芒硝乾燥した後溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによシ精製し、トランス−１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ
−７’チルジメチルシリルオキシ−Ｌ−プロリンメチル
エステルを得た。

工Ｒｎ０”　ａｎ−’　：　１７５０．１７１０．１５
１７．１４１５．１３５５゜ａｘ １２５０　、１１１５゜ 次の表１０に示すｔ−ブチルジメチルシリルエーテル誘
導体は、それぞれ対応するアルコールを用い、上記と同
様の方法によシ得られた。

参考例３０ トランス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−４−ｔθｉ−プチルジメチルシリルオキシーＬ−プロ
リンメチルエステル（５，６４ＩＩ）を乾燥テトラヒト
９０フラン（ｓｓ、４Ｎｉりに溶かし、窒素気流中水素
化ホウ素ナトリウム（１，０１，Ｆ）とヨウ化リチウム
（３，５２、！？　＞を加え、１時間還流した後、反応
液に水を加え酢酸エチル抽出し、水洗、芒硝乾燥した後
溶媒を留去し、（２Ｓ、４Ｒ）　−１−ｐ　−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを
得た。

工Ｒ””　ｃｍ　”　：　１６７０，１５０４＋　１４
２０，１４０５．１２４０＋ａｘ 次の表１１に示すアルコール誘導体は、それぞれ対応す
るメチルエステル誘導体を用い、上記と同様の方法によ
υ得られた。

表１１ 参考例３ｌ−１ ａ）　　（２Ｓ、４Ｒ）−１−ｐ−メトキンベンジルオ
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ｔθ枕−
ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（４，８３，９
）を用い、参考例６と同様の方法によシ、（２Ｓ　、　
４Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
２−トルエンスルホニルオキシメチル−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。

工Ｒｎ８”　ｃｉ”　：　１７００．１５０５．１４０
２．１３５４．１２４０゜ｍ＆に １１６６゜ ｂ）上記ａ）で得られたトシレート誘導体（６，５２１
）を用い、参考例７と同様の方法によシ、（２３，４Ｒ
）　−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２
−ヨードメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシピロリジンを得た。

工Ｒ＝謬ｃｒｉ”　：　１７００．１５１２．１４０５
．１３５３．１２４８゜１１００゜ Ｃ）上記ｂ）で得られたヨーＰ誘導体（５，９９９’）
を用い、参考例１７と同様の方法によシ、（２８，４Ｒ
）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−
７タルイミドイルメチルー４−　ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシピロリジンを得た。

エルゴー”　：　１７５７．１７１５．１５１０．１３
９０．１２４５゜１１１１゜ 参考例３ｌ−２ （２８，４Ｒ）　−１−Ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−２−７タルイミドイルメチルー４−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（１，６３Ｆ
　）をエタノール（３１−）に溶かし、ヒト９ラジン１
水和物（６２６■）を加え、３０分間還流した後、反応
液をテ過し、Ｆ液を溶媒留去し、残渣を乾燥ジクロルメ
タン（１５ｄ）に溶かし、窒素気流中トリエチルアミン
（２９１■）を加え、次いで水冷下にｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルクロライド（６２０７ｎｑ）の乾燥
ジクロルメタン（３罰）の溶液を加え、同温度で１時間
攪拌した後、反応液を水洗、希塩酸水洗、水洗、重曹水
洗、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによシ精製して（２Ｓ。

４Ｒ）−１−’Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−２−ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル−４−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリ
ジンを得た。

工Ｒ＝霞ｃｉ”　：　１７２０．１６９０（ｓｈ）、１
５１７．１３４５゜１２４５、１１１２゜ 参考例３２ （２Ｓ、４Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル−２−ｐ−ニトロはシリルオキシカルボニルアミ
ノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ピロリジン（８５０■）をメタノール（８，５ｍ７）に
溶かし、６Ｎ−ＨＣＩ（ｌｄ）を加え、室温で３０分間
攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、水洗、芒硝乾
燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによシ精製して（２Ｓ、４Ｒ）−１−：Ｐ−メ
トキシベンジルオキ７カルボニルー２−１−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノメチル−４−ヒト９０キン
ピロリジンを得た。

ＩＲ””’　ａｒｒ”　：　１７２０（ａｈ）、　１６
８０．１５１０．１４１０゜ａｘ １３４２．１２２５゜ 次の表比に示すアルコール誘導体は、それぞれ対応する
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル誘４体を用い、上記
と同様の方法によシ得た。

表１２ 参考例お （２８，４３）−１−ｐ−メトキシベンジルオキ７カル
ボニルー２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル−４−アセチルチオピロリジン（５００１ＮＩ
）にアニソール（２１６■）を加え、次いでトルフルオ
ロ酢酸（４１）を加え、　室温で１時間攪拌した後、ト
ルフルオロ酢酸を留去し、残漬をジクロルメタンに溶か
し、重曹水洗、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留去し、残
渣をテトラヒドロフラン（４１）に溶かし、トリエチル
アミン（１５２■）及びジメチルアミノカルボニルクロ
ライド（１４１■）を加え、室温で３０分間攪拌した後
反応液に酢酸エチルを加え、水洗、希塩酸水洗、水洗、
重曹水洗、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留去し、残漬を
シリカゲル薄層クロマトグラフィーによシ精製して（２
８，４８）　−１−ジメチルアミノカルボニル−２−ｐ
−二トロベンジルオキシカルボニルアミノメチル−４−
アセチルチオピロリジンを得た。

工Ｒ””　ａｍ−”　：　１７２０．１６９５（ａｈ）
、　１６２０．１５１０゜ａｘ １４４６、１２４０゜ 参考例３４−１ （２Ｓ、４８）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチルチオピロ
リジン（２００ｒｎｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２
罰）に溶かし、　これにメチルイソシアネート（０，１
６８ｍＡ’）を加え、１０時間還流した後、反応液を濃
縮し、残漬をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによシ
ｓ製し、（２Ｓ、４Ｓ）　−１−ｐ−二）　０ベンジル
オキシカルボニル−２−メチルアミノカルボニルオキシ
メチル−４−アセチルチオピロリジンを得た。

工Ｒ””　ｃｍ　”　’−１７０２＊　１５２１−１４
０２−１３５０，１２５８゜ａｘ １１１０゜ 参考例３４−２ （２８，４８）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ヒト９０キシメチル−４−アセチルチオピ
ロリジン（３００ｒ１１ｇ）を乾燥ピリジ７（１，５ｍ
１）に溶かし、これに無水酢酸（１，５ｍＪ）を加え、
室温で５時間攪拌した後、反応液に水を加え、エーテル
抽出し、エーテル層を食塩水洗、希塩酸水洗、食塩水洗
、重曹水洗、食塩水洗し、芒硝乾燥後溶媒を留去しく　
２Ｓ、４８）　−１−Ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボ
ニルー２−アセトキシメチル−４−アセチルチオピロリ
ジンを得た。

ＩＲ””　ａｔｒ”　：　１７３５．１６９０．１５１
２．１３９０．１３４０゜ａｘ １２２５゜ 参考例３４−３ （２８，４３）　−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ヒｒロキシメチルー４−アセチルチオピロ
リジン（１７７■）を乾燥ジクロルメタン（２−）に溶
かし、これにトリエチルアミン（７６〜）と４−ジメチ
ルアミノピリジン（６１η）ヲ溶かし、窒素気流中氷冷
下クロルギ酸エチル（８１■）を加え、同温度で３．５
時間攪拌した後、反応液を水、希塩酸水、水、重曹水、
水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去しく２８，４
Ｓ）−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−２−
エトキシカルボニルオキシメチル−４−アセチルチオピ
ロリジンを得た。

工Ｒｎ８”　ｃｒｎ”　：１７４０．１７０２．１５２
０．１４００．１３４３゜ａｘ １２４８゜ 参考例語 ５０チ水素化ナトリウム（１８０■）の乾燥ジメチルホ
ルムアミＫ（１２，５ｍ）の懸濁液に、窒素気流中マロ
ン酸ジメチル（６６０■）を加え、室温で１５分間攪拌
した後、（２８，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロインジルオキ
シカルボニル−２−ヨードメチル−４−ｔａｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジン（１，３１）を加え
、室温で１５時間攪拌した後、反応液にＩＮ−塩酸水（
３，７５ｄ　）を加え、さらに水を加え、酢酸エチル抽
出し、水洗、芒硝乾燥した後溶媒留去して、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによシ精製し、（２Ｒ
，４Ｒ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−（２，２−０メトキシカルボニルエチル）　−４
−ｔｅｒｔ　−１−ｙ−ｈジメチルシリルオキシピロリ
ジンヲ得り。

工Ｒ，”、’、”　ｅｔｎ−”　：　１７５５　ｓ　１
７１０ｅ　１５２７＋　１４００　＋　１３５０　ｅ１
２５８゜ 上記と同様の方法によシ、（２８，４Ｒ）　−１−ベン
ジルオキシカルボニル−２−ヨードメチル−４−ｔｅｒ
ｔ−プチルジノチルジリルオキシピロリジンヨ！＞　（
２Ｒ，４Ｒ）　−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
＜２．２−ｖメトキシカルボニルエチル）−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。

ＩＲｍＷ”ｘ　ｉ”　”　１７３５ｅ　１７０’＋　１
４３０−１４’３　ｅ　１３４２゜参考例３６ （２Ｒ，４Ｒ）　−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−ｚ−＜ｚ、ｚ−ジメトキシカルボニルエチル）
−４−ｔＢｒｅ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン（１，０１）をメタノール（６Ｍｌりに溶かし、室温
で４Ｎ−水酸化ナトリ、ラム水溶液（３ｄ）を加え、同
温度で１．５時間攪拌した後、反応液に６Ｎ−塩酸水（
６ｄ）、次いでテトラヒドロフラン（５ｇ／）を加え、
室温で２日間攪拌した後、反応液に水、次いで重曹水を
加え、アルカリ性とし、水層をエーテル洗浄し、水層を
塩酸水によりＰＨ１として、酢酸エチル抽出し、水洗、
芒硝乾燥した後溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）　−１
−Ｐ−ニトロインジルオキシカルボニル−２−（２−カ
ルボキシエチル）−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

ｌＲｎ８ａ１″ｔｉ”　：　１７１０．１６１０．１５
２４．１４３５．１４１０゜ａｘ １３５２゜ 参考例算 （２８，４Ｒ）　−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ヨードメチル−４−ベンゾイルオキシピロ
リジン（１，０５ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｒ
ｌｌ）に溶かし、これに１５Ｌ１ｊメチルメルカプタン
ナトリウム塩水溶液（１，４０ｇ）を加え、窒素気流中
室温で３０分間攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加え
、水洗し、芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィーにより精製しく２Ｓ、４Ｒ）　
−１−Ｐ−ニトロはシリルオキシカルボニルー２−メチ
ルチオメチル−４−はンゾイルオキシピロリジンを得た
。

工Ｒ””　（ｃｍ−”　）　：　１７００．１５９７．
１５１８．１３９２．１３３９゜ａｘ １２６３゜ 参考例３８ （２Ｓ、４Ｒ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−メチルチオメチル−４−はンゾイルオキシ
ピロリジン（３３０■）を乾燥クロロホルム（３，３ｍ
／）に溶かし、これにｍ−クロル過安息香酸（３８５■
）を加え、６時間還流した後、反応液にエーテルを加え
、重曹水洗、食塩水洗し、芒硝乾燥後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによシ精製し
、（２Ｓ、４Ｒ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチルスルホニルメチル−４−はンゾイ
ルオキシピロリジンを得た。

ＩＲ，”、’、”　（ｉ”）　：　１７１９．１６９２
＊　１５１８＋　１４５（Ｌ　１３４５゜１２９９゜ 参考例３９ （２８，４３）−１１−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチルチオピロリジ
ン（３５４１１ｖ）のジクロルメタン（３０ｄ）の溶液
に水冷下、常法によシ調製したジアゾメタンジエチルエ
ーテル溶液を加え、次いで触媒量の三７ツ化ホウ素−エ
ーテル錯体を加え、同温度で５分間攪拌した後、反応液
を食塩水で洗浄し、ジクロルメタン層を濾過し、Ｆ液を
重曹水洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
によシ精製し、（２８，４３）　−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−メトキシメチル−４−アセ
チルチオピロリジンを得た。

ＩＲ：　（ｍ−１）　：　１７００．１６８５．１５１
６．１３９２．１３４０゜参考例句 次の表１３に示すメタンスルホン酸誘導体は、それぞれ
対応するアルコールを用い、ｐ−）ルエンスルホニルフ
ロリトヲメタンスルホニルクロリドに変えて、参考例６
に記載の方法に準じて行うことによシ得られた。

表１３ 参考例４１ 次の表１４に示すヨウ素化合物は、参考例７に記載の方
法に準じてメタンスルホン酸誘導体を処理し、得られた
。

表１４ 参考例招 （２Ｒ，４Ｒ）　−１−ベンジルオキシカルボニル−２
（２，２−ジメトキシカルボニル）エチル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジン（１８ｙ）をメタ
ノール（１８０ｄ）に溶かし、次いでＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液（３６ｄ）を加え、室温で１８時間攪拌し
た後、反応液にＩＮ−塩酸水（３６ｄ）を加え、溶媒留
去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水洗芒硝乾燥、
溶媒留去し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−（２−カルボキシ−２−メトキシカルボニ
ルエチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジンを得た。

工Ｒｎ０”　ａｎ−”　：　１７３２，１７１０−１６
８０−１４２０，１３５０　。

ａｘ 参考例４３ （２Ｒ，４Ｒ）−１−−！シリルオキシヵルボニルー２
−（２−カルボキシ−２−メトキシカルボニルエチル）
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（１
８，０，９）を乾燥ジメチルスルホキシド（９０ｄ）に
溶かし、１４０℃で３時間攪拌した後、反応液を氷水に
加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、
（２Ｒ，４Ｒ）　＝１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（２−メトキシカルボニルエチル）−，１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。

工Ｒｎ０ａｉｃｆｎ″”　：　１７４０．１７０５．１
４１０．１３５８．１２５８゜ａｘ 参考例劇 （２Ｒ，４Ｒ）　−１−インジルオキシカルボニル−２
−（３−ヨード９プロピル）−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン（３，０３＃　）を用い、参考
例１−８と同様の方法によシ（２Ｒ，４Ｒ）　−１−イ
ンジルオキシカルボニル−２−（３−シアノプロピル）
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得
た。

ｌＲｎ０ａ１１′ｃｍ−”　：　２２５０．１７０５．
１４１５．１３５８．１２５５゜ａｘ １１１２゜ 参考例４５ （２Ｒ，４Ｒ）　−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（３−シアノプロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジン（１，６９１）のエタノール（３
４ｒｄ）の溶液に５俤パラジウム−カーボン（３３８〜
）を加え、常温常圧で２時間接触還元した後、触媒を濾
過しＦ液を溶媒留去し、（２Ｒ、４Ｒ）−２−（３−シ
アノプロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ピロリジンを得た。

ＩＲＥ：’；　ｃｒｒｒ’　：　２２４５．１４６０．
１２５０．１０８０゜参考例４６ （２Ｒ，４Ｒ）　−２−（３−シアノプロピル）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（１，０２
Ｉ）のジオキサン（２２−）−水（１５−５ｍＡ）の溶
液に４Ｎ−水酸化ナトリウム（７ｄ）を加え、　２時間
還流した後反応液を６Ｎ−塩酸によシ中和し、溶媒留去
、残渣を水（ｔ　ｏＩＬｌ）に溶かし、次いで　トリエ
チルアミン（０，９８１Ｌｌ）を加え、さらに２−（ｐ
−ニトロベンジルオキ７カルボニルチオー４．６−シメ
チルピリミジン（１，６７，９）のジメチルホルムアミ
ド（２０ｄ）の溶液を加え、室温で５時間攪拌した後、
反応液に酢酸エチルで希釈し、次いで食塩水、希塩酸水
、食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによシ精製し、（２
Ｒ，４Ｒ）　−１−（、Ｘ）−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（３−シアノゾロビル）−４−ヒト０
ロキシピロリジンを得た。

工Ｒ＝霞ａｔｒ”　：　２２５０．１７００．１５２０
．１４０２．１３４５゜参考例４７ （２Ｒ，４Ｒ）　−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（３−シアノプロピル）−４−ヒドロ
キシピロリジン（３５３■）を用い参考例１−９と同様
の方法によシ、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−（３−カルボキシプロピル
）−４−ヒドロキシ会ロリジンを得た。

工ＲｍａＸｃｒｎ、　１７００．１６０８（ｓｈ）、　
ｔｓｔｓ、　１４０２　。

１３４３゜ 参考例絽 シュウ酸クロライド（０，３２ｍ）の乾燥ジクロルメタ
ン（７，９ｄ）の溶液に窒素気流中−４５℃〜−５６℃
で乾燥ジメチルスルホキシ）’（０，５６ｍＪ）を加ｔ
、同温度で２０分間攪拌した後、（２Ｒ，４Ｒ）　−１
−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルピロリジン（
１，３０，９）の乾燥ジクロルメタン（６，２ｍ）を−
５０℃〜−６０℃で加え、同温度で１５分間攪拌した後
、トリエチルアミン＜２．２ｄ）を−５０’Ｃ〜−６０
℃で加え、加えた後室温にもどし反応液を食塩水、希塩
酸水、食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥溶媒留去し、（２
Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキ７カルボニルー２−（２
−ホルミルエチル）−４−を−ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジンを得た。

ｌＲｎ０”　ｃｆｆｌ：　１７０３．１４１３．１３５
９．１２５５．１１１０　。

ａｘ 上記と同様の方法によル、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｐ−二
トロベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンよシ
（２８，４Ｒ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ホルミルメチル−４−１−ブチルジメチル
シリルオキシピロリジンを得た。

工Ｒｎ０”　ａｉ　”　：　１７２３（ａｈ）、　１７
０３．１５２０．１４００．１３４２゜ａｘ 参考例４９ ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルトリフェニルホスホ
ニウムゾロマイト’（２，１５Ｉｉ）ｔ”ジクロルメタ
ン（４０１！Ｌｌ）に溶かし、これに飽和重曹水（３０
ｍｌ　）を加え、室温で５分間攪拌し、ジクロルメタン
層を分液し芒硝乾燥、芒硝を戸別し、ろ液に（２Ｒ，４
Ｒ）　−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−ホ
ルミルエチル）−４−ｔ−７’チルジメチルシリルオキ
シピロリジン（１，２９ｇ）のジクロルメタン（３０ｒ
ｔｔｌ）の溶液を加え、３０分間還流し、溶媒留去し、
残漬をシリカゲルカラムクロマト精製し、　　（２Ｒ，
４Ｒ）−１−ベンジルオキ７カルボニルー２−（３−を
−メトキシカルボニルメチリデンプロビル）−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。

エル霞ｃｔｔｒ”　：１７０２．１６４９．１４０８．
１３６３．１１４８゜参考例団 （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデンプロビル−４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（１，ｔ
７ｇ）のエタノール（２４ｔｄ）の溶液に５憾パラジウ
ム−カーボン（３５０■）を加え、常温常圧で３時間接
触水素添加した後、触媒を炉別し、溶媒留去し、（２Ｒ
，４Ｒ）−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルブチル）
−４−ｔ−７’チルジメチルシリルオキシピロリジンを
得た。

工くゴｃｒｔｒ”　：１７３０．１４６０．１３６５．
１２５０　、１１４７゜参考例５１ （２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルブチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン（７７０■）をテトラヒト９０フラン（７ｄ）に
溶かし、２−ｐ−ニトロはシリルオキシカルボニルチオ
−４，Ｓ−：）メチルピリミジン（７ｔ９ｖ）を加え、
室温で２時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し
、食塩水、希塩酸水、食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去し、残湿をシリカゲルカラムクロマト精製し、
（２Ｒ，４Ｒ）　−ｔ−ｐ−二トロベンジルオキシカル
ボニル−２−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルブチル
−４−ｔ−プチルジノチルシリルオキシピロリジンヲ得
り。

ｌＲｎ８”　ｔ：ｖｒ　”　：　１７３０（ｓｈ）、　
１７１２．１５２８．１４０２．１３５０　。

ａｘ 参考例５２ （２Ｒ，４３）　−１−１）−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（４−ｔ−７’チルオキシカルボニルブ
チル−４−アセチルチオピロリジン（４９３■）をトリ
フルオロ酢酸（２，５ｄ）に溶かし、室温で１５分間攪
拌した後、トリフルオロ酢酸を留去し、（２Ｒ，４Ｓ）
　−ｔ　−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（４−カルボキシブチル）−４−アセチルチオピロリジ
ンを得た。

ｌＲｎ８”　ｃｍ−１：　１７０２．１５２０．１４０
２．１３４３゜ａｘ 参考例団 （２Ｒ，４８）　−１−’Ｄ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（２−カルボキシエチル）−４−アセチ
ルチオピロリジン（３２３■）の乾燥ジメチルホルムア
ミド（３，３ｍ７）の溶液にトリエチルアミン（１５０
７１１５１）を加え、次いでｐ−ニトロインジルブロマ
イド（３２４■）を加え、そのまま室温で３．５時間攪
拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、重曹水
洗、水洗、希塩酸水洗、水洗し、芒硝乾燥後溶媒留去し
、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによシ精製しく
２Ｒ，４８）　−１−ｐ−二トロヘンジルオキシカルボ
ニル−２−（２−ｐ−＝トロベンジルオキ７カルボニル
エチル）−４−７セチルチオピロリジンを得た。

工く謬−：　１７３２．１６９７．１５１５．１３９３
．１３４２゜（２Ｒ，４８）　−Ｌ　−Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−カルボキシメチル−４−ア
セチルチオピロリジン（２１８■）の乾燥テトラヒドロ
７ラン（２，２ｄ）の溶液に１．１′−ジメチルヒドラ
ジン（６３■）及びＮ、Ｎ／−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（１５９■）を加え、室温で３時間攪拌した後
、反応液を濾過し、Ｐ液を溶媒留去し残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィーによシ精製し、（２Ｒ，４Ｓ）
　−１−Ｉ）−二トロベンジルオキシカルボニル−２−
（（１，１−ジメチルヒドラジノカルボニルメチル−４
−アセチルチオピロリジンを得た。

ｌＲｎ０”　ｃｍ’　：　１７００．１６６０．１５１
５．１４１８．１３４０゜ａｘ 参考例５５ （２８，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシピロリジ
ン（５，３９ｇ）の乾燥メタノール（５４ｄ）の溶液に
濃硫酸（０，９ｄ）を加え、４時間還流した後、反応液
にＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和し、溶媒
留去し、残漬に酢酸エチルを加え、水洗し、芒硝乾燥後
溶媒留去し、（２８，４Ｒ）　−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−／　）キシカルボニルメチル
−４−ヒドロキシを得た。

ｌＲｎ８１４Ｌ″　ｃｍ　”　：　１７４０　、１７０
８．１５２５．１４４０．１３４８゜ａｘ 上記の参考例と同様にして、（２Ｒ，４Ｒ）　−１−１
）−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２−メト
キシカルボニルエチル）−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。

工Ｒｎ８”　ｃｒｔｒ”　：　１７３０．１６８８．１
５２３．１３５２゜ａｘ 参考例５６ （２３，４Ｒ）　−１−ｐ−二トロベンジルオキシカル
ボニル−２−ホルミルメチル−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン（４２３Ｗｉ）のエタノール（
２−）の溶液に室温で１．１−ジメチルヒドラジン（６
５■）を加え、同温度で１５分間攪拌した後、反応液に
酢酸エチルを加え、水洗し、芒硝乾燥後、溶媒留去し、
残漬をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによシ精製し
、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（２−ジメチルヒドラジノエチル）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。

工Ｒｎ８”　ａｔｒ”　：　１７１３．１５２８．１４
０５．１３４８゜ａｘ 参考例５７ メトキシアミン塩酸塩（ｔｚ４ｍ９）の水（４ｄ）の溶
液に室温で酢酸ナトリウム（２４４■）を加え、次いで
（２８，４Ｒ）−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボ
ニル−２−ホルミルメチル−、ａ−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシピロリジン（４１８■）のエタノール（５
ｍＡりの溶液を加え、同温度で３０分間攪拌した後、反
応液に酢酸エチルで希釈し、水洗、重曹水洗し、芒硝乾
燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーによシ精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−−９−ニト
ロベンジルオキン−２−（２−メトキシイミノエチル）
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得
た。

工Ｒ””　ｃｍ　’　：　ｔ７ｏｓ、　１５２３，１４
００＊　１３４３゜ａｘ 参考例詔 （２Ｒ，４３）　−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（２−アセトキシエチル）−４−アセチル
チオピロリジン（２０４■）をメタノール（５−）に溶
かし、次いで窒素気流中室温でＩＮ−水酸化す）　ＩＪ
ウム水溶液（１ｄ）を加え、同温度で３０分間攪拌した
後、反応液にＩＮ−塩酸水（１，２ｄ）を加え、次いで
酢酸エチルで希釈し、食塩水洗を５回した後、芒硝乾燥
し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーによシ精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−１−Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）
−４−メルカプトピロリジンを得た。

工福謬ａｔｒ”　：　１６９０．１５２２．１４３２．
１４０８．１３４８゜上記の参考例と同様にして（２Ｒ
，４ｓ）−１−ｐ　−二トロベンジルオキシカルボニル
−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メルカプトピ
ロリジン工Ｒ盆、”、　ａｔｒ”　：　１６９５．１５
２２．１４３３．１４１０．１３５０゜参考例５９ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｐ−二トロペンジルオキシヵルボ
ニル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン（９ｏｏ１Ｚｌｉ）　
を乾燥ピリジン（２，２５ａｒ７）に溶かし、次いで室
温で無水酢酸（２，２５ｆｆ４）を加え、同温度で１時
間攪拌した後、反応液をエーテルで希釈し、次いで食塩
水、希塩酸、食塩水、重曹水、食塩水の順に洗浄し、芒
硝乾燥後、溶媒を留去し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｐ−＝
）口ばシリルオキシヵルボニルー２−（２−アセトキシ
エチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリ
ジンを得り。

工Ｒｎ０”　ａｒｒ”　：　１７３９．１７０５．１５
２２．１４０８．１３５０゜ａｘ 上記参考例と同様にして（２Ｒ，４Ｒ）　−１−Ｐ−二
トロベンジルオキシカルボニル−２−（３−アセトキシ
プロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジンを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を示し
   、Ｒ＿２は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示
   し、Ｒ＿０は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ
   は一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一でも、異なつていて
   もよく、水素原子または低級アルキル基を示すか、また
   はＲ＿３とＲ＿４が一緒になつてアルキレン基を示す。 ） で表わされる基、一般式（２） −ＺＣＯＲ＿５（２） （式中、Ｚは−ＮＨ−基または酸素原子を示し、Ｒ＿５
   はアミノ基、低級アルキル置換アミノ基、低級アルコキ
   シ基または低級アルキル基を示す。）で表わされる基、
   一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＿６は水素原子または低級アルキル基を示す
   。） で表わされる基、一般式（４） −ＣＨ＝Ｎ−Ｒ＿７（４） （式中、Ｒ＿７は低級アルキル置換アミノ基または低級
   アルコキシ基を示す。） で表わされる基または一般式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は同一でも、
   異なつていてもよく、水素原子または低級アルキル基を
   示す。） で表わされる基を示すか、またはＸはアミノ基、保護さ
   れたアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水
   酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
   級アルカンスルホニル基を示し、Ｙは水素原子、アミノ
   基の保護基、一般式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中、Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２は同一でも、異な
   つていてもよく、水素原子または低級アルキル基を示す
   。）で表わされる基、または一般式（７） −Ｃ−Ｒ＿２＿０（７） （式中、Ｒ＿２＿０は水素原子または低級アルキル基を
   示す。） で表わされる基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。〕で
   表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩。 ２）一般式〔 I 〕で示される化合物が一般式〔 I −ａ
   〕▲数式、化学式、表等があります▼〔 I −ａ〕 〔式中、Ｒ＿１＿ａは水素原子または低級アルキル基を
   示し、Ｘ＿ｃは一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表わされる基、一般式（２） −ＺＣＯＲ＿５（２） で表わされる基、一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） で表わされる基、一般式（４） −ＣＨ＝Ｎ−Ｒ＿７（４） で表わされる基または一般式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） で表わされる基を示すか、またはＸ＿ｃはアミノ基、カ
   ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基
   、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基また
   は低級アルカンスルホニル基を示し、Ｙ＿ｃは水素原子
   、一般式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） で表わされる基または一般式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） で表わされる基を示す。〕 で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項に記載
   のβ−ラクタム化合物およびその塩。