JP3242677B2 - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なβ−ラクタム化合
物及びその製造法に関する。さらに詳細にはカテコール
誘導体などを導入したペネムあるいはカルバペネム誘導
体及びその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、広範囲のグラム陽性菌及びグラム
陰性菌に対して優れた抗菌スペクトルを持つβ−ラクタ
ム化合物の１つとしてペネム骨格あるいはカルバペネム
骨格を有するものが報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、現在この分野
で上市されているイミペネムには、その耐性菌が出現
し、それが臨床の場から分離されたことが報告されてい
る。従って、それらの耐性菌、特に耐性緑膿菌に有効な
β−ラクタム化合物の開発が期待される。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前述の課題を解決するた
めに、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、カテコール
誘導体などを導入したペネムあるいはカルバペネム誘導
体が、イミペネム耐性緑膿菌に対し優れた抗菌活性を有
することを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は一般式〔Ｉ〕

【化６４】 〔式中、ｊは０もしくは１を、Ｒ¹ は水素原子、水酸基
の保護基、または後記一般式（１）〜（３）のいずれか
で表される基を、Ｒ² は水素原子、カルボキシル基の保
護基、またはＡに陽電荷が含まれる場合の陰電荷を、Ｍ
は硫黄原子、メチレン基または低級アルキル基で置換さ
れたメチレン基を示す。ＡはＲ¹ に対応して次に表され
る基を示す。すなわち、 〔１〕Ｒ¹ が水素原子または水酸基の保護基を示す場
合、Ａは次の一般式（ａ）〜（ｇ）のいずれかで表され
る基を示す。 一般式（ａ）

【化６５】 （式中、ｋ、ｌおよびｍは０〜３の整数を示す（但し、
ｌとｍは同時には０とならない）。Ｒ³ は水素原子、低
級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもし
くはジ低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカ
ルボニル基、低級アルキル基、または置換低級アルキル
基を示し、Ｒ⁴ は次の一般式（１）〜（３）で表される
いずれかの基を示す。 一般式（１）

【化６６】 （式中、Ｙは、イ）単結合、ロ）低級アルキレン基、
ハ）低級アルケニレン基、ニ）カルボニル基、ホ）カル
ボニル基、酸素原子、もしくは−ＮＲ⁰ −基（式中、Ｒ
⁰ は水素原子または低級アルキル基を示す。）を１種以
上含有する低級アルキレン基、またはヘ）カルボニル
基、酸素原子、もしくは−ＮＲ⁰ −基（式中、Ｒ⁰ は前
記と同じ意味を示す。）を１種以上含有する低級アルケ
ニレン基を、Ｒ⁵ とＲ⁶ は水素原子、または水酸基の保
護基を、およびＺは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基、またはモノもしくはジ低級アルキルアミノカル
ボニル基を示す。） 一般式（２）

【化６７】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同じ意味を示
す。） 一般式（３）

【化６８】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同じ意味を示
す。） 一般式（ｂ）

【化６９】 （式中、ｋ、ｌ、ｍおよびＲ⁴ は前記と同じ意味を、ｎ
は０〜３の整数を示す。Ｒ⁷ は水素原子、低級アルキル
基または置換低級アルキル基を、Ｒ⁸ は水素原子、アミ
ノ基の保護基、低級アルキル基または置換低級アルキル
基を示す。 一般式（ｃ）

【化７０】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記と同じ
意味を示す。） 一般式（ｄ）

【化７１】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は前記
と同じ意味を示し、ｐは０〜５の整数を、ｑは１〜５の
整数を示す。また、Ｘ^a は酸残基またはＲ² が陰電荷で
ある時の分子内ＣＯＯを示す。） 一般式（ｅ）

【化７２】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ および
Ｘ^a は前記と同じ意味を示す。） 一般式（ｆ） −（ＣＨ₂ ）_k−Ｏ−Ｒ⁴ （ｆ） （式中、ｋおよびＲ⁴ は前記と同じ意味を示す。） 一般式（ｇ） −（ＣＨ₂ ）_k−ＮＲ⁷ −Ｒ⁴ （ｇ） （式中、ｋ、Ｒ⁴ およびＲ⁷ は前記と同じ意味を示
す。） 〔２〕Ｒ¹ が前記一般式（１）〜（３）のいずれかで表
される基を示す場合にはＡは例えば、次の一般式（ｈ）
〜（ｐ）のいずれかで表されるような有機基を示す。 一般式（ｈ）

【化７３】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、Ｒ³ およびＲ⁸ は前記と同じ意味
を示す。） 一般式（ｉ）

【化７４】 （式中、ｋ、ｌ、ｍおよびＲ³ は前記と同じ意味を示
す。） 一般式（ｊ）

【化７５】 （式中、ｋ、ｌ、ｍおよびＲ³ は前記と同じ意味を、ｒ
は０〜２の整数を示す。） 一般式（ｋ）

【化７６】 （式中、ｋ、およびＲ³ は前記と同じ意味を示す。） 一般式（ｌ）

【化７７】 （式中、ｋ、およびＲ³ は前記と同じ意味を示す。） 一般式（ｍ）

【化７８】 （式中、ｋ、ｌおよびｍは前記と同じ意味を、Ｒ⁹ は水
素原子またはアミノ基の保護基を示す。） 一般式（ｎ） −（ＣＨ₂ ）_k −Ｒ¹⁰ （ｎ） （式中、ｋおよびＲ¹⁰は低級アルキル基または置換低級
アルキル基を示す。） 一般式（ｏ）

【化７９】 （式中、ｋ、Ｒ³ およびＲ¹⁰は前記と同じ意味を示
す。） 一般式（ｐ）

【化８０】 （式中、ｋ、ｌおよびｍは前記と同じ意味を示す。）〕
で表される新規なβ−ラクタム化合物及びその塩に関す
るものである。前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物のう
ち好適なものとしてはＲ² が水素原子、またはＡに陽電
荷が含まれる場合の陰電荷を示す化合物及びその塩を挙
げることができる。それらのうち更に好適なものとして
はＲ¹ が水素原子でＡが一般式（ａ）〜（ｅ）で表され
る化合物及びその塩、あるいはＲ¹ が一般式（１）〜
（３）である化合物及びその塩を挙げることができる。
これらのうち特に好適なものとしてはＡの中にピロリジ
ン環が含まれる化合物及びその塩を挙げることができ
る。

【０００６】さらに、本発明は前記一般式〔Ｉ〕で表さ
れる新規なβ−ラクタム化合物及びその塩の製造法に関
する。すなわち、 （Ａ法） ｊ＝１でＡが（ａ）〜（ｃ）の場合には、一般式〔Ｉ
Ｉ〕

【化８１】 〔式中、Ｍは前記と同じ意味を、Ｒ^1aは水素原子または
水酸基の保護基を、Ｒ^2aはカルボキシル基の保護基を、
およびＬは水酸基の反応性エステル基または置換もしく
は，無置換の低級アルキルスルフィニル基を示す。〕で
表される化合物を、一般式〔ＩＩＩ−ａ〕 Ａ^a −ＳＨ 〔ＩＩＩ−ａ〕 〔式中、Ａ^a は前記一般式（ａ）〜（ｃ）のいずれかで
表される基を示す。〕で表されるメルカプタン化合物と
反応させて一般式〔Ｉ−ａ〕

【化８２】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ａ^a およびＭは前記と同じ意味を
示す。〕で表される化合物を製造するか、前記一般式
〔ＩＩ〕で表される化合物と一般式〔ＩＩＩ−ｂ−
１〕、 Ｑ¹ −ＳＨ 〔ＩＩＩ−ｂ−１〕 〔式中、Ｑ¹ は前記一般式（ｈ）で表される基を示
す。〕で表される化合物とを反応させて一般式〔ＩＶ−
ａ〕

【化８３】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｑ¹ およびＭは前記と同じ意味を
示す。〕で表される化合物を製造し、次いでＲ⁸ がアミ
ノ基の保護基である場合には、その除去反応を行った
後、一般式〔Ｖ〕 Ｒ⁴ −Ｘ^c 〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を示し、Ｘ^c は酸残基を
示す。〕で表される化合物と反応させて、前記一般式
〔Ｉ−ａ〕で表される化合物を製造する。また、 （Ｂ法） ｊ＝１でＡが（ｄ）〜（ｅ）の場合には、一般式〔Ｉ
Ｉ〕

【化８４】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、ＭおよびＬは前記と同じ意味を示
す。〕で表される化合物を、一般式〔ＩＩＩ−ｂ−２〕 Ｑ² −ＳＨ 〔ＩＩＩ−ｂ−２〕 〔式中、Ｑ² は次の一般式（ｄ’）または（ｅ’）で表
される基を示す。 一般式（ｄ’）

【化８５】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は前記と
同じ意味を示す。） 一般式（ｅ’）

【化８６】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は前記と同じ
意味を示す。）〕で表されるメルカプタン化合物と反応
させて、一般式〔ＩＶ−ｂ〕

【化８７】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｑ² およびＸは前記と同じ意味を
示す。〕で表される化合物とし、次いで一般式〔ＶＩ〕 Ｘ^b −（ＣＨ₂）_q −Ｒ⁴ 〔ＶＩ〕 〔式中、ｑおよびＲ⁴ は前記と同じ意味を、Ｘ^b は酸残
基を示す。〕で表される化合物と反応させて一般式〔Ｉ
−ｂ〕

【化８８】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2aおよびＭは前記と同じ意味を示し、
Ａ^b は前記一般式（ｄ）または（ｅ）で表される基を示
す。〕で表される化合物を製造する。また、 （Ｃ法） ｊ＝１でＡが（ｆ）〜（ｇ）の場合には、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕

【化８９】 〔式中、ｋ、Ｒ^1a、Ｒ^2aおよびＭは前記と同じ意味を示
し、Ｙ^a は酸素原子または−ＮＲ⁷ −基（式中、Ｒ⁷ は
前記と同じ意味を示す）を示す。〕で表される化合物と
一般式〔Ｖ〕 Ｒ⁴ −Ｘ^c 〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ⁴ およびＸ^c は前記と同じ意味を示す。〕で
表される化合物と反応させて一般式〔Ｉ−ｃ〕

【化９０】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ^2aおよびＭは前記と同じ意味を示し、
Ａ^c は前記一般式（ｆ）または（ｇ）で表される基を示
す。〕で表される化合物を製造する。また、 （Ｄ法） ｊ＝０でＡが（ａ）〜（ｃ）の場合には、一般式〔ＶＩ
ＩＩ〕

【化９１】 〔式中、Ｒ^1a、Ｍ、Ａ^a 、Ｒ^2aは前記と同じ意味を示
し、Ｒ¹¹は低級アルキル基、アリール基または低級アル
コキシ基を示す。〕で表される化合物を加熱して一般式
〔Ｉ−ｄ〕

【化９２】 〔式中、Ｒ^1a、Ｍ、Ａ^a 、Ｒ^2aは前記と同じ意味を示
す。〕で表される化合物を製造する。また、 （Ｅ法） ｊ＝０でＡが（ｄ）〜（ｅ）の場合には、一般式〔Ｉ
Ｘ〕

【化９３】 〔式中、Ｒ^1a、Ｍ、Ｑ² 、Ｒ^2aおよびＲ¹¹は前記と同じ
意味を示す。〕で表される化合物を加熱して一般式
〔Ｘ〕

【化９４】 〔式中、Ｒ^1a、Ｍ、Ｑ² 、Ｒ^2aは前記と同じ意味を示
す。〕で表される化合物とし、次いで一般式〔ＶＩ〕 Ｘ^b −（ＣＨ₂）_q −Ｒ⁴ 〔ＶＩ〕 〔式中、ｑ、Ｒ⁴ およびＸ^b は前記と同じ意味を示
す。〕で表される化合物と反応させて一般式〔Ｉ−ｅ〕

【化９５】 〔式中、Ｒ^1a、Ｍ、Ａ^b 、Ｒ^2Cは前記と同じ意味を示
す。〕で表される化合物を製造する。また、 （Ｆ法） ｊ＝０でＡが（ｆ）〜（ｇ）の場合には、一般式〔Ｘ
Ｉ〕

【化９６】 〔式中、ｋ、Ｒ^1a、Ｒ^2aおよびＭは前記と同じ意味を示
し、Ｙ^a は酸素原子または−ＮＲ⁷ −基（式中、Ｒ⁷ は
前記と同じ意味を示す）を示す。〕で表される化合物と
一般式〔Ｖ〕 Ｒ⁴ −Ｘ^c 〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ⁴ およびＸ^c は前記と同じ意味を示す。〕で
表される化合物と反応させて一般式〔Ｉ−ｆ〕

【化９７】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2aおよびＭは前記と同じ意味を示し、
Ａ^c は前記一般式（ｆ）または（ｇ）で表される基を示
す。〕で表される化合物を製造する。また、 （Ｇ法） ｊ＝１でＡが（ｈ）〜（ｎ）の場合には、一般式〔Ｉ
Ｉ〕

【化９８】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、ＭおよびＬは前記と同じ意味を示
す。〕で表される化合物を、一般式〔ＩＩＩ−ｃ〕 Ａ^d −ＳＨ 〔ＩＩＩ−ｃ〕 〔式中、Ａ^d は前記一般式（ｈ）〜（ｎ）のいずれかで
表される基を示す。〕で表されるメルカプタン化合物と
反応させて一般式〔ＸＩＩ〕

【化９９】 〔式中、Ｒ^1a、Ｍ、Ａ^d 、Ｒ^2aは前記と同じ意味を示
す。〕で表される化合物を製造し、次いでＲ^1aが水酸基
の保護基である場合にはその除去反応を行って、一般式
〔ＸＩＩＩ〕

【化１００】 〔式中、Ｍ、Ａ^d 、Ｒ^2aは前記と同じ意味を示す。〕で
表される化合物とし、さらに一般式〔ＸＩＶ〕 Ｒ^1b−Ｘ^d 〔ＸＩＶ〕 〔式中、Ｒ^1bは前記一般式（１）〜（３）で表される基
を示し、Ｘ^d は酸残基を示す。〕で表される化合物と反
応させて一般式〔Ｉ−ｇ〕

【化１０１】 〔式中、Ｍ、Ａ^d 、Ｒ^2a、Ｒ^1bは前記と同じ意味を示
す。〕で表される化合物を製造する。また、 （Ｈ法） ｊ＝１でＡが（ｏ）〜（ｐ）の場合には、一般式〔Ｉ−
ｇ’〕

【化１０２】 〔式中、Ｒ^1b、ＭおよびＲ^2aは前記と同じ意味を示し、
Ａ^e は前記一般式（ｌ）あるいは（ｍ）で表される基を
示す。〕で表される化合物を一般式〔ＸＶ〕 Ｒ¹⁰−Ｘ^e 〔ＸＶ〕 〔式中、Ｒ¹⁰は前記と同じ意味を示し、Ｘ^e は酸残基を
示す。〕で表される化合物と反応させるか、またはＲ⁹
におけるアミノ基の保護基の除去反応を行った後、ホル
ムイミド酸の低級（Ｃ₁ 〜Ｃ₅ ）アルキルエステルと反
応させるかすることにより一般式〔Ｉ−ｈ〕

【化１０３】 〔式中、Ｒ^1b、ＭおよびＲ^2aは前記と同じ意味を示し、
Ａ^f は前記一般式（ｏ）あるいは（ｐ）で表される基を
示す。〕で表される化合物を製造する。また、 （Ｉ法） ｊ＝０でＡが（ｈ）〜（ｎ）の場合には、一般式〔ＸＶ
Ｉ〕

【化１０４】 〔式中、Ｒ^1a、Ｍ、Ａ^d およびＲ^2aは前記と同じ意味を
示し、Ｒ¹¹は低級アルキル基、アリ─ル基または低級ア
ルコキシ基を示す。〕で表される化合物を加熱して一般
式〔ＸＶＩＩ〕

【化１０５】 〔式中、Ｒ^1a、Ｍ、Ａ^d およびＲ^2aは前記と同じ意味を
示す。〕で表される化合物とし、次いでＲ^1aが水酸基の
保護基である場合にはその除去反応を行った後、一般式
〔ＸＶＩＩＩ〕

【化１０６】 〔式中、Ｍ、Ａ^d およびＲ^2aは前記と同じ意味を示
す。〕で表される化合物とし、さらに一般式〔ＸＩＶ〕 Ｒ^1b−Ｘ^d 〔ＸＩＶ〕 〔式中、Ｒ^1bおよびＸ^d は前記と同じ意味を示す。〕で
表される化合物と反応させて一般式〔Ｉ−ｉ〕

【化１０７】 〔式中、Ｍ、Ａ^d 、Ｒ^2aおよびＲ^1bは前記と同じ意味を
示す。〕で表される化合物を製造する。また、 （Ｊ法） ｊ＝０でＡが（ｏ）〜（ｐ）の場合には、一般式〔Ｉ−
ｉ’〕

【化１０８】 〔式中、Ｒ^1b、ＭおよびＲ^2cは前記と同じ意味を示し、
Ａ^e は前記一般式（ｌ）または（ｍ）で表される基を示
す。〕で表される化合物を一般式〔ＸＶ〕 Ｒ¹⁰−Ｘ^e 〔ＸＶ〕 〔式中、Ｒ¹⁰は前記と同じ意味を示し、Ｘ^e は酸残基を
示す。〕で表される化合物と反応させるか、またはＲ⁹
におけるアミノ基の保護基の除去反応を行った後、ホル
ムイミド酸の低級（Ｃ₁ 〜Ｃ₅ ）アルキルエステルと反
応させるかすることにより一般式〔Ｉ−ｊ〕

【化１０９】 〔式中、Ｒ^1b、ＭおよびＲ^2aは前記と同じ意味を示し、
Ａ^f は前記一般式（ｏ）あるいは（ｐ）で表される基を
示す。〕で表される化合物を製造する。また、Ｒ¹ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁸ あるいはＲ⁹ が水素原子でＲ² が水素原
子または陰電荷であるβ−ラクタム化合物を所望する場
合には、次いで一般式〔Ｉ−ａ〕〜〔Ｉ−ｊ〕で表され
る化合物に水酸基の保護基の除去反応、カルボキシル基
の保護基の除去反応およびアミノ基の保護基の除去反応
を必要に応じて適宜組み合わせて行うか、または、これ
らの保護基を同時に除去することを特徴とする上記一般
式〔Ｉ〕で表されるβ−ラクタム化合物または、その薬
理学上許容される塩の製造法に関する。

【０００７】前記一般式〔Ｉ〕、〔Ｉ−ａ〕、〔Ｉ−
ｂ〕、〔Ｉ−ｃ〕、〔Ｉ−ｄ〕、〔Ｉ−ｅ〕、〔Ｉ−
ｆ〕、〔Ｉ−ｇ〕、〔Ｉ−ｇ’〕、〔Ｉ−ｈ〕、〔Ｉ−
ｉ〕、〔Ｉ−ｉ’〕、〔Ｉ−ｊ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ
−ａ〕、〔ＩＩＩ−ｂ−１〕、〔ＩＩＩ−ｂ−２〕、
〔ＩＩＩ−ｃ〕、〔ＩＶ−ａ〕、〔ＩＶ−ｂ〕、
〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕、〔ＶＩＩ〕、〔ＶＩＩＩ〕、〔Ｉ
Ｘ〕、〔Ｘ〕、〔ＸＩ〕、〔ＸＩＩ〕、〔ＸＩＩＩ〕、
〔ＸＩＶ〕、〔ＸＶ〕、〔ＸＶＩ〕、〔ＸＶＩＩ〕、お
よび〔ＸＶＩＩＩ〕中、Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、及びＲ^1a
における水酸基の保護基またはＲ⁸ 及びＲ⁹ におけるア
ミノ基の保護基としては、好適には例えばtert−ブチル
オキシカルボニルのような炭素数１〜５の低級アルコキ
シカルボニル基、例えば、２−ヨウ化エチルオキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニ
ルのような炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニ
ル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換また
は無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボ
ニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチ
ルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなトリア
ルキルシリル基が挙げられる。またＲ⁵ 及びＲ⁶ におけ
る水酸基の保護基としては、前記以外に好適なものとし
て例えばメチルあるいはtert−ブチルのような直鎖状も
しくは分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル基、例え
ばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチ
ルのような炭素数２〜５の低級アルコキシメチル基、例
えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基、たと
えばアリル、２−メチルアリル、３−メチルアリルのよ
うな炭素数３〜７の低級アルケニル基も挙げることがで
きる。

【０００８】また、Ｒ² 及びＲ^2aにおけるカルボキシル
基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能
であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭
素数１〜５の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのような炭素数１〜
５のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、
エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数１
〜５の低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜５の低
級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルのような１−（Ｃ₁ 〜Ｃ₅ ）低級
アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
ニトロベンジルのようなアラルキル基、例えばアリル、
２−メチルアリル、３−メチルアリルのような炭素数３
〜７の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフ
タリジル基が挙げられる。

【０００９】また、Ｍにおけるメチレン基の低級アルキ
ル置換基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルのよ
うな炭素数１〜５のものが挙げられる。

【００１０】また、Ｒ⁰ 、Ｒ³ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ¹⁰ お
よびＲ¹¹における低級アルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
またはｎ−ペンチルのような炭素数１〜５のものが挙げ
られる。また、Ｒ¹¹における低級アルコキシ基としては
例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシまたはｎ−ペントキシのような炭
素数１〜５のものが挙げられる。また、アリール基とし
ては、例えばフェニル、ｏ−トリル、ｐ−トリルのよう
なものが挙げられる。

【００１１】また、Ｒ³ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ における置換
低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル 、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルのような
炭素数１〜５のヒドロキシ低級アルキル基、例えばメト
キシメチル、１−メトキシエチル、２−エトキシエチル
のような炭素数１〜５の低級アルコキシアルキル基、例
えばアミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチルアミノエチルのよう
な炭素数１〜５の無置換ないし、モノもしくはジ低級ア
ルキルアミノアルキル基、例えばカルバモイルメチル、
メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボ
ニルメチル、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル
のような炭素数１〜５の無置換ないし、モノもしくはジ
低級アルキルアミノカルボニルアルキル基等を挙げるこ
とができる。Ｒ¹⁰における置換低級アルキル基として
は、例えばアミノメチル、アセチルアミノメチル、カル
ボキシルメチル、アセチルメチル、プロピオニルメチ
ル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル
メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、２
−（イミノメチルアミノ）メチル、２−アミノエチル、
２−アセチルアミノエチル、２−シアノエチル、２−メ
トキシエチル、２−エトキシエチル、２−カルボキシル
エチル、２−ヒドロキシエチル、２−カルバモイルエチ
ル、２−Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノカルボニルエチル、３−カルボキシ
ルプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペ
ンチル等の炭素数２〜７のものが挙げられる。

【００１２】Ｒ³ における低級アルコキシカルボニル基
としては例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニルのような炭素数２〜５のものが挙げら
れる。さらにモノ及びジ低級アルキルアミノカルボニル
基としては、例えばメチルアミノカルボニル、ジメチル
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メチルエ
チルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルのよ
うな炭素数２〜５のものが挙げられる。また、Ｒ³ にお
ける環状アミノカルボニル基としては下に示すような３
〜６員環のものが挙げられる。

【化１１０】

【００１３】Ｚにおけるハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子が挙げら
れる。また、低級アルコキシカルボニル基としては例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロ
ピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルのような炭素数２〜５のものが挙げられる。さらに
モノ及びジ低級アルキルアミノカルボニル基としては、
例えばメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボ
ニル、エチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカ
ルボニル、ジエチルアミノカルボニルのような炭素数２
〜５のものが挙げられる。

【００１４】また、Ｌで表される水酸基の反応性エステ
ルとしては、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−
トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステ
ル等の置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステ
ル、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン
酸エステル等の炭素数１〜５の低級アルカンスルホン酸
エステル、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸エス
テル等の炭素数１〜５のハロゲノ低級アルカンスルホン
酸エステル、例えばジフェニルリン酸エステル等のジア
リールリン酸エステル、例えばハロゲン化水素とのエス
テルである塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲ
ン化物等を挙げることができる。この中で好適なものと
しては、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスル
ホン酸エステル、ジフェニルリン酸エステルを挙げるこ
とができる。また、置換もしくは無置換の低級アルキル
スルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、
ｎ−ブチルスルフィニル、２−（アセチルアミノ）エチ
ルスルフィニル等の炭素数１〜５のものが挙げられる。

【００１５】また、Ｘ^a 、Ｘ^b 、Ｘ^c 、Ｘ^d 及びＸ^e に
おける酸残基としては、例えば塩素、臭素、フッ素、ま
たはヨウ素のようなハロゲン等の無機酸残基、例えばベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ等のような有機酸残基等が挙げられる。

【００１６】さらに、Ｙの末端がカルボニル基の場合、
Ｘ^c 及びＸ^d としてはエトキシカルボニルオキシ、イソ
プロピルオキシカルボニルオキシ等のような炭素数２〜
６の低級アルコキシカルボニルオキシ基も挙げることが
できる。

【００１７】また、Ｙにおける低級アルキレン基として
はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンのような
炭素数１〜４のものが挙げられ、低級アルケニレン基と
してはビニレン、プロペニレン、ブチニレンのような炭
素数２〜４のものが挙げられる。さらに、カルボニル
基、酸素原子または−ＮＲ⁰ −基を１種以上含有する低
級アルキレン基としては例えば下に示すようなものが挙
げられる。 −ＣＯ−ＣＨ₂ −，−ＣＯ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −，−ＣＨ₂
−ＣＯ−，−ＣＨ₂ −ＣＯ−ＣＨ₂ −，−ＣＨ₂ −ＣＯ
ＮＭｅ−，−ＣＨ₂ −ＣＯ−ＮＨ−，−ＣＨ₂ −ＣＯＮ
Ｈ−ＣＨ₂ −，−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −ＣＯ−ＮＨ−，−ＣＨ
₂ ＣＨ₂ −ＣＯ−ＮＭｅ−，−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯ−ＮＭ
ｅ−ＣＨ₂ −，−ＣＯＯ−ＣＨ₂ −，−ＣＨ₂ −ＣＯＯ
−，−ＣＨ₂ −ＣＯＯ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ − また、カルボニル基、酸素原子または−ＮＲ⁰ −基を１
種以上含有する低級アルケニレン基としては例えば下に
示すようなものが挙げられる。 −ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ₂ −ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ
−，−ＣＨ₂ −ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ −，−
ＣＨ₂ −ＣＯ−ＮＭｅ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ −，−ＣＯ
Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ₂ −ＣＯＯ−ＣＨ＝
ＣＨ−

【００１８】Ａにおける一般式（ａ）〜（ｐ）以外のそ
の他の有機基としては、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルのような炭素数３〜８の環状ア
ルキル基、炭素数１〜３の低級アルキレン基を介した前
記のような炭素数３〜８の環状アルキル基、例えば２−
ピロリル、４−イミダゾリル、２−チアゾリルのような
総原子数５〜１１からなり、そのうち１〜５が窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子で
ある一もしくは二環式ヘテロ環基、炭素数１〜３の低級
アルキレン基を介した前記のような一もしくは二環式ヘ
テロ環基等を挙げることができる。

【００１９】また、前記一般式〔Ｉ〕の塩は常用の無毒
性塩である。そのような塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウ
ムのような無機塩基塩、例えばトリエチルアンモニウ
ム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウムのよう
な有機塩基塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸付
加塩、例えばギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸等の有機酸付加塩等が挙げられる。

【００２０】以下に本発明化合物の製造方法について詳
細に述べる。 （Ａ法） 一般式〔Ｉ−ａ〕で示される化合物は、一般式〔ＩＩ〕
で表される化合物と一般式〔ＩＩＩ−ａ〕で表されるメ
ルカプタン化合物とをそれぞれ不活性溶媒中、塩基の存
在下に反応させる（工程Ａ）ことにより製造することが
できる。

【化１１１】 これらの反応に用いられる不活性溶媒のうち好適なもの
としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラ
ミドを挙げることができる。

【００２１】塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブ
トキシカリウムのような無機塩基、例えばピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基等が
挙げられる。特に好適なものとして、ジイソプロピルエ
チルアミンまたはＤＢＵを挙げることができる。

【００２２】塩基は反応が十分進行するだけの量が必要
であり、一般式〔ＩＩＩ−ａ〕で示されるメルカプタン
化合物に対して通常１〜３当量を用いて行うことができ
る。一般式〔ＩＩＩ−ａ〕で示されるメルカプタン化合
物は反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰
量を用いることができるが、一般式〔ＩＩ〕で示される
化合物に対して通常１〜２当量を用いて行うことができ
る。反応温度は−７８〜＋６０℃の範囲で行われるが、
−４０〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反応終了
後は通常の有機化学的手法によって成績体を取出すこと
ができる。

【００２３】また、一般式〔Ｉ−ａ〕で表される化合物
は、次のようにしても製造することができる。

【化１１２】 まず、一般式〔ＩＩ〕で表される化合物と一般式〔ＩＩ
Ｉ−ｂ−１〕で表されるメルカプタン化合物とから前記
工程Ａによって一般式〔ＩＶ−ａ〕で示される化合物を
製造する。次いで、一般式〔ＩＶ−ａ〕で表される化合
物から公知の方法に従ってＲ⁸ におけるアミノ基の保護
基の除去反応を行う。この保護基の除去方法（工程Ｂ）
は酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法で
あり、例えばT.W. Greene : Protective Groups in
Organic Synthesis, J. Wiley & Sons Inc., 1981.を参
照することができる。酸としては好適にはトリフルオロ
酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等また
はその混合したものを挙げることができる。塩基として
は好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化カリウム等の
アルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラブチルアン
モニウムを挙げることができる。還元による方法として
は好適には亜鉛及び酢酸、水素及びパラジウム−炭素あ
るいは白金等による水素化分解等が挙げられる。また、
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを使う手
法も用いることができる。

【００２４】使用される溶媒としては保護基の除去反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定はないが、
水、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフランやジオキサン等のエーテル類、酢酸等の脂
肪酸類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルムあるいはクロロベンゼン等のハロゲノ炭化水素
類、およびそれら混合溶媒を用いることができる。反応
温度としては適宜冷却または加熱することにより反応を
抑制または促進することが可能であり、好適温度として
は−３０〜＋４０℃が挙げられる。

【００２５】このようにして保護基の除去反応を行った
後、一般式〔Ｖ〕で表される化合物と必要に応じて塩基
の存在下、不活性溶媒中で反応させる（工程Ｃ）ことに
より前記一般式〔Ｉ−ａ〕で表される化合物を製造する
ことができる。この反応に用いられる不活性溶媒として
は、水、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、
テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、またはジクロロメ
タン、ジクロロエタンあるいはクロロホルム等のハロゲ
ノ炭化水素類のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒ま
たはその混合物を挙げることができる。

【００２６】この際、必要に応じて炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムのよ
うな無機塩基、またはピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＢＵのような有機塩基を共存させることができる。反
応温度は特に限定されないが、通常は−４０〜＋６０℃
の範囲が好適である。反応終了後は通常の有機化学的手
法により成績体を取り出すことができる。

【００２７】（Ｂ法） 一般式〔Ｉ−ｂ〕で表される化合物は、次のようにして
製造することができる。

【化１１３】 まず、一般式〔ＩＩ〕で表される化合物と一般式〔ＩＩ
Ｉ−ｂ−２〕で表されるメルカプタン化合物とから前記
工程Ａによって一般式〔ＩＶ−ｂ〕で示される化合物を
製造する。次いで、一般式〔ＩＶ−ｂ〕で表される化合
物と一般式〔ＶＩ〕で表される化合物を不活性溶媒中反
応させる（工程Ｄ）ことにより一般式〔Ｉ−ｂ〕で表さ
れる化合物を製造することができる。この反応に用いら
れる不活性溶媒としては、水、アセトンやメチルエチル
ケトン等のケトン類、テトラヒドロフランやジオキサン
等のエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、またはジクロロメタン、ジクロロエタンあるいはク
ロロホルム等のハロゲノ炭化水素類のような反応に悪影
響を及ぼさない溶媒またはその混合物を挙げることがで
きる。反応温度は特に限定されないが、通常は−４０〜
＋６０℃の範囲が好適である。反応終了後は通常の有機
化学的手法により成績体を取り出すことができる。

【００２８】（Ｃ法） 一般式〔Ｉ−ｃ〕で表される化合物は、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕で表される化合物と一般式〔Ｖ〕で表される化合物
とから前記工程Ｃによって製造することができる。

【化１１４】

【００２９】（Ｄ法） 一般式〔Ｉ−ｄ〕で表される化合物は、一般式〔ＶＩＩ
Ｉ〕で表される化合物を不活性溶媒中で加熱すること
（工程Ｅ）により製造することができる。

【化１１５】 不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類が好適であるが、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、シクロヘキサン、クロロ
ホルム等の各種の溶媒を用いることも可能である。反応
温度としては適宜冷却または加熱することにより、反応
を抑制または促進することが可能であり、好適反応温度
としては２０〜２００℃であるということができる。こ
の工程自体は公知の手法であり、例えばThe Journal of
Antibiotics, vol.36, p.938-941,1983、 The Journal
of Antibiotics, vol.41,ｐ.780-787, 1988あるいはJo
urnal of Medicinal Chemistry, vol.30, p.871-880, 1
987 に記載の方法に準じて行うことができる。

【００３０】（Ｅ法） 一般式〔Ｉ−ｅ〕で表される化合物は、次のようにして
製造することができる。

【化１１６】 すなわち、一般式〔ＩＸ〕で表される化合物を前記工程
Ｅに付することにより、一般式〔Ｘ〕で表される化合物
を製造し、次いで一般式〔ＶＩ〕で表される化合物と前
記工程Ｄに付することにより製造することができる。 （Ｆ法） 一般式〔Ｉ−ｆ〕で表される化合物は、一般式〔ＸＩ〕
で表される化合物と一般式〔Ｖ〕で表される化合物とか
ら前記工程Ｃによって製造することができる。

【化１１７】

【００３１】（Ｇ法） 一般式〔Ｉ−ｇ〕で表される化合物は、次のようにして
製造することができる。

【化１１８】 まず、一般式〔ＩＩ〕で表される化合物と一般式〔ＩＩ
Ｉ−ｃ〕で表されるメルカプタン化合物とから前記工程
Ａによって一般式〔ＸＩＩ〕で示される化合物を製造す
る。次いで、Ｒ^1aが水酸基の保護基である場合には、一
般式〔ＸＩＩ〕で表される化合物から前記工程Ｂによっ
て保護基の除去反応を行った後、得られる一般式〔ＸＩ
ＩＩ〕で表される化合物を一般式〔ＸＩＶ〕で表される
化合物と前記工程Ｃに付することにより一般式〔Ｉ−
ｇ〕で表される化合物を製造することができる。

【００３２】（Ｈ法） 一般式〔Ｉ−ｈ〕で表される化合物は、次のようにして
製造することができる。

【化１１９】 すなわち、一般式〔Ｉ−ｇ’〕で表される化合物と一般
式〔ＸＶ〕で表される化合物を前記工程Ｄに付する。あ
るいは、一般式〔Ｉ−ｇ’〕で表される化合物のＲ⁹ に
おけるアミノ基の保護基の除去反応を前記工程Ｂによっ
て行った後、ホルムイミド酸の低級（Ｃ₁ 〜Ｃ₅ ）アル
キルエステルと反応する（工程Ｆ）それ自体公知の方法
（例えば、欧州特許出願公開第0289801号に記載の方
法）に付する。

【００３３】（Ｉ法） 一般式〔Ｉ−ｉ〕で表される化合物は、次のようにして
製造することができる。

【化１２０】 すなわち、一般式〔ＸＶＩ〕で示される化合物を前記工
程Ｅに付することにより、一般式〔ＸＶＩＩ〕で表され
る化合物を製造し、次いでＲ^1aが水酸基の保護基である
場合には、一般式〔ＸＶＩＩ〕で表される化合物から前
記工程Ｂによって保護基の除去反応を行って一般式〔Ｘ
ＶＩＩＩ〕とした後、一般式〔ＸＩＶ〕で表される化合
物と前記工程Ｃに付することにより一般式〔Ｉ−ｉ〕で
表される化合物を製造することができる。

【００３４】（Ｊ法） 一般式〔Ｉ−ｊ〕で表される化合物は、次のようにして
製造することができる。

【化１２１】 すなわち、一般式〔Ｉ−ｉ’〕で表される化合物と一般
式〔ＸＶ〕で表される化合物を前記工程Ｄに付する。あ
るいは、一般式〔Ｉ−ｉ’〕で表される化合物のＲ⁹ に
おけるアミノ基の保護基の除去反応を前記工程Ｂによっ
て行った後、前記工程Ｆに付する。

【００３５】なお、得られる一般式〔Ｉ−ａ〕〜〔Ｉ−
ｊ〕で表される化合物を、必要に応じて、Ｒ^2aにおける
カルボキシル基の保護基の除去反応、Ｒ⁸ あるいはＲ⁹
におけるアミノ基の保護基の除去反応、及びＲ^1a、
Ｒ⁵ 、もしくはＲ⁶ における水酸基の保護基の除去反応
を適宜組合わせた反応に付することにより、Ｒ⁸ 、
Ｒ⁹ 、Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、またはＲ⁶ のうち１つ以上が水素原
子であり、さらにＲ² が水素原子または陰電荷である一
般式〔Ｉ〕で表されるβ−ラクタム化合物を製造するこ
とができる。反応終了後は通常の有機化学的手法により
成績体を取出すことができるが、例えばＣＨＰ−２０Ｐ
等の吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥する
ことにより反応成績体を得ることができる。

【００３６】なお、本発明の原料化合物である一般式
〔ＩＩ〕で表される化合物は公知であり、例えばTetrah
edron Letters, vol.23, p.897-900, 1982、Heterocycl
es,vol.21, p.29-40, 1984 あるいは欧州特許出願公開
第0046363号公報に記載されている。また、一般式〔Ｖ
ＩＩ〕あるいは一般式〔ＸＩ〕で表される化合物も公知
であり、例えばChemical & Pharmaceutical Bulletin,
vol.29, p.3158-3172,1981、The Journal of Antibioti
cs, vol.36, p.938-941, 1983あるいはTheJournal of
Antibiotics, vol.41, p.780-787, 1988 に記載されて
いる。さらに、一般式〔ＶＩＩＩ〕、〔ＩＸ〕あるいは
〔ＸＶＩ〕で表される化合物も公知であり、例えばThe
Journal of Antibiotics, vol.36, p.938-941, 1983 、
TheJournal of Antibiotics, vol.41, ｐ.780-787, 19
88あるいはJournal ofMedicinal Chemistry, vol.30,
p.871-880, 1987に記載の方法に準じて製造することが
できる。

【００３７】一方、一般式〔ＩＩＩ−ａ〕、〔ＩＩＩ−
ｂ−１〕、〔ＩＩＩ−ｂ−２〕あるいは〔ＩＩＩ−ｃ〕
で表されるメルカプタン化合物は公知の各種の方法、例
えば特開昭６０−５８９８７号公報、特願平２−３４９
５２号公報あるいは特願平２−２１２１０２号公報に記
載の方法によって製造することができる。

【００３８】前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物には、
ペネム骨格の５位、６位及び８位またはカルバペネム骨
格の４位、５位、６位及び８位の不斉炭素に基づく光学
異性体及び立体異性体が存在し、これらの異性体が便宜
上すべて単一の式で示されているが、これによって本発
明の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭
素原子に基づく、すべての異性体及び異性体混合物を含
むものである。しかしながら、５位と６位の立体配位に
ついては、好適には、Ｍが硫黄原子あるいはメチレン基
の場合、５位の炭素原子がＲ配位を有する（５Ｒ，６
Ｓ）配位あるいは（５Ｒ，６Ｒ）配位の化合物を、Ｍが
低級アルキル基で置換されたメチレン基でｊ＝０の場
合、５位の炭素原子がＲ配位を有する（５Ｒ，６Ｓ）配
位あるいは（５Ｒ，６Ｒ）配位の化合物を、Ｍが低級ア
ルキル基で置換されたメチレン基でｊ＝１の場合、５位
の炭素原子がＳ配位を有する（５Ｓ，６Ｓ）配位あるい
は（５Ｓ，６Ｒ）配位の化合物を挙げることができる。
８位については、好適なものとしてＲ配位を有する化合
物を選択することができる。

【００３９】更に好適なものとしては、式〔Ｉ−ｋ〕

【化１２２】 および式〔Ｉ−ｌ〕

【化１２３】 で示す化合物を挙げることができる。最も好適な配位を
有する化合物としては、前記一般式〔Ｉ−ｋ〕で示す化
合物を挙げることができる。

【００４０】このような配位を有する異性体を製造する
場合には、原料化合物〔ＩＩ〕、〔ＶＩＩ〕、〔ＶＩＩ
Ｉ〕、〔ＩＸ〕、〔ＸＩ〕あるいは〔ＸＶＩ〕で表され
る化合物において対応する異性体を使用して行う。

【００４１】また一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち
好適なものとしては前記一般式〔Ｉ−ａ〕、〔Ｉ−
ｂ〕、〔Ｉ−ｄ〕、〔Ｉ−ｅ〕、〔Ｉ−ｇ〕あるいは
〔Ｉ−ｉ〕で表される化合物群を挙げることができる。
特に好適なものとしては前記一般式〔Ｉ−ａ〕、〔Ｉ−
ｂ〕、〔Ｉ−ｄ〕あるいは〔Ｉ−ｅ〕で表される化合物
群を挙げることができる。

【００４２】なお、前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物
がヒドロキシピリドン部分を有する場合（一般式（２）
あるいは（３）で表される基が含まれる場合）には、１
位置換基の種類に対応して下記の式（ｉ）あるいは（ｉ
ｉ）で示される互変異性体の存在が可能であって、本発
明はこれらの全てを包含するものである（ただし、化合
物の命名及び構造式の記載はピリドン型で行うものとす
る）。 （ｉ） １位置換基が水素原子の場合（一般式（２）
で表される基が含まれる場合）

【化１２４】 （ｉｉ） １位置換基が水酸基の場合（一般式（３）で
表される基が含まれる場合）

【化１２５】

【００４３】前記一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物
は、カテコール誘導体などを導入したペネムあるいはカ
ルバペネム誘導体であり、これらの化合物は優れた抗菌
活性を表し、医薬として有用な化合物であるか、あるい
はそれらの活性を表す化合物の重要中間体である。本発
明によって得られる前記一般式〔Ｉ〕を有する化合物の
具体例としては、例えば以下の表１−（１）および表１
−（２）に示した化合物を挙げることができる。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【００４４】表１−（１）および表１−（２）に例示し
た化合物においては、前述したように立体異性体が存在
し、例示化合物はすべての異性体を含むものである。

【００４５】本発明による前記一般式〔Ｉ〕で表される
新規β−ラクタム化合物は、スタフィロコッカス・オウ
レウス、ストレプトコッカス・パイロジエンス、エシエ
リキア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ等のグラ
ム陽性菌並びにグラム陰性菌に優れた抗菌力を示す抗菌
剤として有用である。イミペネムをはじめカルバペネム
系化合物は生体内、特に腎に局在するＤＨＰ−Ｉに不安
定であることが知られているが、本発明化合物は各々の
化合物によってその程度は異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対し
てより安定になっていることがその特徴として挙げるこ
とができ、本発明化合物のあるものはＤＨＰ−Ｉに対し
て極めて安定である。また、各々の化合物によってその
程度は異なるが生体内半減期（Ｔ_1/2 ）がイミペネム等
に比して長い傾向にあるということもその特徴として挙
げることができる。また本発明化合物は、イミペネム耐
性緑膿菌に対して優れた抗菌力を示すことをその特徴と
して挙げることができる。

【００４６】本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌
剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるい
は静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口
投与があげられる。

【００４７】前記の適当な投与剤型は許容される通常の
担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合
することにより製造することができる。注射剤型で用い
る場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤など
を添加することもできる。

【００４８】投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投
与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日10
0 〜3000mgを一回または数回に分けて投与する。必要に
応じて減量あるいは増量することができる。

【００４９】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定
されるものではない。なお以下の実施例で用いている略
号の意味は次の通りである。 ＡＯＣ：アリルオキシカルボニル基 ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル基 Ｍｅ：メチル基 Ｐｈ：フェニル基 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 ＴＭＳ：トリメチルシリル基

【００５０】実施例１

【化１２６】 ａ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（１．５２ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ml）
に溶かし、窒素気流中、氷冷下に（２Ｓ，４Ｓ）−１−
アリルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル−４−メルカプトピロリジン（８７７mg）の乾燥アセ
トニトリル（２ml）溶液を加え、次いでジイソプロピル
エチルアミン（０．４９ml）を加え、そのまま１時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、２．５％リン酸
一カリウム水溶液洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾
燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製することで（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，
２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−
アリルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（１．０ｇ）を得た。

【００５１】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3307(br), 1770, 1
702, 1655(sh), 1650, 1522, 1412,1347, 1140 ;

【００５２】ＮＭＲδppm(CDCl₃) : 1.28(3H,m), 1.37
(3H,m), 2.68(1H,m), 2.97, 2.98,3.06, 3.11（合わせ
て3H, それぞれs), 3.27(1H,m),3.47(2H,m), 3.64 (1H,
m),4.12(1H,m), 4.26(2H,m), 4.74(1H,m), 5.1 〜5.6(4
H,m), 5.90(1H,m), 7.65(2H,d,J=8.8Hz), 8.23(2H,d,J=
8.8Hz).

【００５３】ｂ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−アリルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリ
ジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（１．
６５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ml）に溶か
し、窒素気流中、ジメドン( １．６６ｇ）を加え、氷冷
下にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３
４２mg）を加えて１０分間攪拌した。除媒した残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すること
で（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−
ニトロベンジル−３−〔（２−ジメチルアミノカルボニ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（０．９４ｇ）を得た。

【００５４】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3370(br), 1763, 1
698, 1638, 1518, 1381, 1342, 1203,1137 ;

【００５５】ＮＭＲδppm(CDCl₃) : 1.28(3H,d, J=7.3H
z), 1.36(3H,d,J=6.3Hz), 1.59(1H, m), 2.59(1H,m),
3.00(3H,s), 3.02(3H,s), 3.10(1H,dd,J=11.6Hz, 4.6H
z),3.27(2H,m), 3.39(1H,m), 3.75(1H,m), 3.94(1H,t,J
=7.9Hz), 4.25(2H,m), 5.23(1H,d,J=13.8Hz), 5.50(1H,
d,J=13.8Hz), 7.67(2H,d,J=8.6Hz), 8.24(2H,d,J=8.6H
z).

【００５６】ｃ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（２−ジメチル
アミノカルボニルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（１３７mg）をアセトン（３ml）及び
塩化メチレン（２ml）に溶かし、１−ブロモアセチル−
３，４−ジ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）ベンゼン
（２００mg）を加え、室温で１日攪拌した。０．０２Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）洗し、硫酸マグネシウム
乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することで（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，
２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−
（３，４−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾイル）
メチル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン）−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレート（１２９mg）を
得た。

【００５７】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3400(br), 1763, 1
694, 1672, 1640, 1602, 1505, 1417,1344, 1271, 120
7, 1177, 1133 ;

【００５８】ＮＭＲδppm(CDCl₃) : 1.20(3H,d, J=7.3H
z), 1.35(3H,d,J=5.9Hz), 1.87(1H, m), 2.74(1H,m),
2.95(3H,s), 3.03(3H,s), 3.20(3H,m), 3.37(1H,m), 3.
75(1H,d,J=16.2Hz), 3.81(1H,m), 3.99(1H,t,J=7.9Hz),
4.23(1H,t,J=6.3Hz), 4.32(1H,d,J=16.2Hz), 5.17(1H,
d,J=13.9Hz), 5.32(2H,s), 5.37(2H,s), 5.44(1H,d,J=1
3.9Hz), 6.93(1H,d,J=8.6Hz), 7.56 〜7.77(7H,m), 7.9
6(1H,d,J=2.0Hz),8.13〜8.33(6H,m).

【００５９】ｄ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−（３，４
−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾイル）メチル−
２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン）−４−イル
チオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレート（１２０mg）をテトラヒ
ドロフラン（６ml）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝
７．０，６ml）に溶かし、１０％パラジウム炭素（１２
０mg）を加え、室温下、常圧で２時間水素添加を行っ
た。触媒を濾別、濾液を塩化メチレンで３回洗浄し、水
層中の有機溶媒を減圧下留去した後、メンブランフィル
ターにて濾過、濾液をＣＨＰ−２０Ｐポリマーによるカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、２〜４％テトラヒ
ドロフラン水溶液による溶出分画を集め、凍結乾燥する
ことで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−〔（１−（３，４−ジヒド
ロキシベンゾイル）メチル−２−ジメチルアミノカルボ
ニルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
を得た。

【００６０】ＵＶ_max nm (H₂O) : 220, 263, 297 ;

【００６１】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3400(br), 1754, 16
20, 1594, 1388, 1289 ;

【００６２】ＮＭＲδppm(D ₂ O) : 1.19(3H,d,J=6.9H
z), 1.30(3H,d,J=6.3Hz), 1.72(3H,m), 2.80(1H,m), 2.
90(3H,s), 3.01(3H,s), 3.24(3H,m), 3.40(2H,m), 3.87
(1H,m), 3.95〜4.30(5H,m), 6.91(1H,d,J=8.3Hz), 7.45
(1H,s), 7.52(1H,d,J=8.3Hz).

【００６３】実施例２

【化１２７】 ａ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ
−ニトロベンジル−３−〔（１−アリルオキシカルボニ
ル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン）−４−
イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（５７４mg）を乾
燥塩化メチレン（１８ml）に溶かし、窒素気流中、ジメ
ドン（５６０mg）を加え、室温でテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（１１６mg）を加えて２０分間
攪拌した。反応液を０℃に冷却後、乾燥塩化メチレン
（０．５ml）に溶かしたジイソプロピルエチルアミン
（１１５mg）を加え、次いで３，４−ジ（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）シンナモイルクロリド（約１mmo
l）の乾燥塩化メチレン（３ml）溶液を滴下した。反応
液を食塩水洗し、硫酸マグネシウムと炭酸ナトリウムで
乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー により精製することで（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−
〔｛１−（３，４−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）シンナモイル）−２−ジメチルアミノカルボニルピ
ロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（４４６mg）を得た。

【００６４】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3400(br), 1770, 1
707, 1655(sh), 1642, 1602, 1593,1513, 1347, 1302,
1253, 1132;

【００６５】ＮＭＲδppm(CDCl₃) : 0.19(6H,s), 0.21
(6H,s), 0.98(18H,s), 1.27(3H,d,J= 6.9Hz), 1.37(3H,
d,J=6.3Hz), 2.63(1H,m), 3.00(3H,s), 3.21(3H,s), 3.
25〜3.55(3H,m), 3.60〜3.85(2H,m), 4.20〜4.40(3H,
m), 4.98(1H,t,J=8.4Hz), 5.20〜5.60(2H,m), 6.46(1H,
d,J=16Hz), 6.81(1H,d,J=8.3Hz), 6.94(1H,d,J=2.0Hz),
7.05(1H,dd,J=2.0Hz および8.3Hz), 7.56(1H,d,J=16H
z), 7.66(2H,d,J=8.9Hz),8.24(2H,d,J=8.9Hz).

【００６６】ｂ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−（３，４
−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シンナモイ
ル）−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン｝−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（４４６mg）をテ
トラヒドロフラン（６．８ml）に溶かし、室温で酢酸
（１８７mg）を加え、次いで１Ｍ−フッ化テトラブチル
アンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ml）を滴下し
た。１時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、
炭酸水素ナトリウム（２６２mg）の水溶液を加えて中和
し、有機層を食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥、除媒
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製することで（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔｛１−（３，４
−ジヒドロキシシンナモイル）−２−ジメチルアミノカ
ルボニルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（２２０mg）を得た。

【００６７】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3430(br), 1768, 17
10, 1642, 1600, 1521, 1440, 1350,1286;

【００６８】ＮＭＲδppm(CDCl₃ -CD ₃ OD(9:1)) : 1.2
5(3H,d,J=7.3Hz), 1.33(3H,d,J=6.3Hz), 2.66(1H,m),
3.00(3H,s), 3.38(3H,m), 3.70(2H,m), 4.0〜4.4(3H,
m),4.95(1H,t,J=8.6Hz), 5.2 〜5.6(2H,m), 6.49(1H,d,
J=15Hz), 6.80(1H,d,J=8.3Hz), 6.92(1H,d,J=7.3Hz),
7.04(1H,s), 7.49(1H,d,J=15Hz), 7.67(2H,d,J=8.9Hz),
8.24(2H,d,J=8.9Hz).

【００６９】ｃ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔｛１−（３，４
−ジヒドロキシシンナモイル）−２−ジメチルアミノカ
ルボニルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（２５８mg）をテトラヒドロフラン（１
３．０ml）、０．１Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７．０，１
３．０ml）、に溶かし１０％パラジウム炭素（２５０m
g）を加え、室温下常圧で１時間水素添加した。触媒を
濾別し、濾液を塩化メチレンで３回洗浄、水層中の有機
溶媒を減圧下留去し、メンブランフィルターで濾過、濾
液をＣＨＰ−２０Ｐポリマーによるカラムクロマトグラ
フィーに付し、２％テトラヒドロフラン水溶液による溶
出分画を凍結乾燥することにより白色アモルファスとし
て（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−
〔｛１−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）−２−
ジメチルアミノカルボニルピロリジン｝−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸を得た。

【００７０】ＵＶ_max nm (H₂O) : 218(sh), 245(sh),
297;

【００７１】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3420, 1739, 1634,
1585, 1390, 1289;

【００７２】ＮＭＲδppm(D ₂ O) : 1.22(3H,d,J=6.9H
z), 1.29(3H,d,J=6.6Hz), 1.83(1H,m), 2.85(1H,m), 2.
97(3H,s), 3.19(3H,s), 6.70(1H,d,J=15.5Hz), 6.94(1
H,d,J=8.3Hz), 7.14(1H,dd,J=8.3Hzおよび2.0Hz), 7.22
(1H,d,J=2.0Hz), 7.44(1H,d,J=15.5Hz).

【００７３】実施例３

【化１２８】 ａ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（７７２mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２−ヒ
ドロキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベン
ゾイル｝−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジン（５４７mg）とを乾燥アセトニトリル
（６ml）に溶かし、窒素気流中、氷冷下にジイソプロピ
ルエチルアミン（１６８mg）を加え、そのまま５０分間
攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、２．５％リン
酸一カリウム水溶液洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム
と炭酸ナトリウムで乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製することで（４Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔｛１−（２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ベンゾイル）−２−ジメチル
アミノカルボニルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（７９４mg）を得た。

【００７４】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3375(br), 1758, 1
697, 1627, 1512, 1338, 1250;

【００７５】ＮＭＲδppm(CDCl₃) : 0.20(6H,s), 1.00
(9H,s), 1.25(3H,d,J=6.3Hz), 1.34(3H,d,J=6.3Hz), 2.
71(1H,m), 3.01(3H,s), 3.19(3H,s), 3.5 〜4.35(5H,
m),5.0 〜5.6(3H,m), 6.75(1H,t,J=7.9Hz), 6.94(1H,d,
J=7.9Hz), 7.00(1H,d,J=5.9Hz), 7.65(2H,d,J=8.9Hz),
8.23(2H,d,J=8.9Hz).

【００７６】ｂ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔｛１−（２−ヒ
ドロキシ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベ
ンゾイル）−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジ
ン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（７４１
mg）をテトラヒドロフラン（１０ml）に溶かし、氷冷下
で酢酸（１７３mg）を加え、次いで１Ｍ−フッ化テトラ
ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（０．９６
ml）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液を酢
酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム（２４２mg）の
水溶液を加えて中和し、有機層を食塩水洗し、硫酸マグ
ネシウム乾燥、除媒することにより（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３
−〔｛１−（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−２−
ジメチルアミノカルボニルピロリジン｝−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレートを得た。

【００７７】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3370(br), 1762, 1
700(br), 1634, 1518, 1344 ;

【００７８】ＮＭＲδppm(CDCl₃) : 1.23(3H,d,J=7.3H
z), 1.34(3H,d,J=7.3Hz), 2.76(1H,m), 3.00(3H,s), 3.
17(3H,s), 3.5 〜4.3(5H,m), 5.1〜5.6(3H,m), 6.80(1
H,t,J=7.9Hz), 6.92(1H,d,J=6.3Hz), 7.01(1H,d,J=7.9H
z), 7.65(2H,d,J=8.9Hz),8.23(2H,d,J=8.9Hz).

【００７９】ｃ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔｛１−（２，３
−ジヒドロキシベンゾイル）−２−ジメチルアミノカル
ボニルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（３００mg）をテトラヒドロフラン（１５ml）、
０．１Ｍリン酸緩衝液（１５ml）に溶かし、１０％パラ
ジウム炭素（３００mg）を加え、室温下、常圧で１時間
水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を塩化メチレン
で３回洗浄、水層中の有機溶媒を減圧下留去し、メンブ
ランフィルターで濾過した。濾液をＣＨＰ−２０Ｐポリ
マーによるカラムクロマトグラフィーに付し、２〜４％
テトラヒドロフラン水溶液による溶出分画を集め、凍結
乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−〔｛１−（２，３
−ジヒドロキシベンゾイル）−２−ジメチルアミノカル
ボニルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
を得た。

【００８０】ＵＶ_max nm (H₂O) : 297;

【００８１】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3400(br), 1752, 16
34, 1398, 1265;

【００８２】ＮＭＲδppm(D ₂ O) : 1.18(3H,d,J=7.3H
z), 1.31(3H,d,J=6.3Hz), 1.88(1H,m), 2.86(1H,m), 3.
01(3H,s), 3.22(3H,s), 6.66(1H,dd,J=7.6Hzおよび1.3H
z),6.86(1H,t,J=7.6Hz), 7.00(1H,dd,J=7.6Hzおよび1.3
Hz).

【００８３】実施例４

【化１２９】 ａ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ
−ニトロベンジル−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジ
ン−４−イルチオ）−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（８．３５
ｇ）とジメチルアミノピリジン（３９２mg）を乾燥塩化
メチレン（４０ml）に溶かし、ジイソプロピルエチルア
ミン（２．４８ｇ）の乾燥塩化メチレン（７ml）溶液を
加え、窒素気流中、氷冷下に３，４−ジ（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ベンゾイルクロリド（１０．５mm
ol）の乾燥塩化メチレン（３２ml）溶液を滴下し、氷冷
で１時間さらに室温で一夜反応した。食塩水洗し、硫酸
マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製することで（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−
３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４−イルチオ）
−４−メチル−６−〔１−｛３，４−ジ（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ベンゾイル｝オキシエチル〕−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（３．３４ｇ）を得た。

【００８４】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 1777, 1708, 1653,
1599, 1515, 1415, 1404, 1346,1298, 1252, 1207, 11
74, 1135, 1111;

【００８５】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 0.20(3H,s), 0.21
(3H,s), 0.22(6H,s), 0.98(18H,s),1.27(3H,m), 1.52(3
H,m), 1.94(1H,m), 2.72(1H,m), 2.93〜3.10(6H,m), 3.
3 〜3.8(3H,m), 4.0〜4.2(1H,m), 4.32(1H,m), 4.72(1
H,m), 5.03 〜5.51(5H,m),6.84(1H,d,J=7.9Hz), 7.4 〜
7.7(6H,m), 8.18 〜8.23(4H,m).

【００８６】ｂ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニルピロリジン−４−イルチオ）−４−メチル−６−
〔１−｛３，４−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ベンゾイル｝オキシエチル〕−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１２
ml）に溶かし、氷冷下で酢酸（３３９mg）を加え、次い
で１Ｍ−フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロ
フラン溶液（１．９ml）を滴下した。室温で１時間攪拌
した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム（４７５mg）の水溶液を加えて中和し、有機層を水
洗し、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製することで（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニトロ
ベンジル−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４−
イルチオ）−４−メチル−６−〔１−（３，４−ジヒド
ロキシベンゾイル）オキシエチル〕−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（３１６mg）を得た。

【００８７】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3300(br), 1764, 1
700, 1640, 1633, 1601, 1514, 1434,1400, 1342, 128
7, 1206, 1177, 1107;

【００８８】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 1.28(3H,m), 1.49
(3H,m), 2.72(1H,m), 2.94 〜3.17(6H,m), 3.4 〜3.6
(2H,m), 4.12(1H,m), 4.33(1H,m), 4.79(1H,m), 4.89
〜5.50(5H,m), 6.80〜6.88(1H,m), 7.10(1H,d,J=8.2H
z), 7.37〜7.65(5H,m), 8.1 〜8.2(4H,m).

【００８９】ｃ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニルピロリジン−４−イルチオ）−４−メチル−６−
〔１−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）オキシエチ
ル〕−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（３３mg）をテト
ラヒドロフラン（１．５ml）、０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０、１．５ml）に溶かし、１０％パラジウム
炭素（４１mg）を加え、室温下、常圧で１時間水素添加
を行った。触媒を濾別し、濾液を塩化メチレンで３回洗
浄、水層中の有機溶媒を減圧下留去した後、メンブラン
フィルターで濾過した。濾液をＣＨＰ−２０Ｐポリマー
によるカラムクロマト精製に付し、２〜１６％テトラヒ
ドロフラン水溶液による溶出分画を集め、凍結乾燥する
ことで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノカル
ボニルピロリジン−４−イルチオ）−４−メチル−６−
〔１−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）オキシエチ
ル〕−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

【００９０】ＵＶ_max nm (H ₂ O) : 262, 294；

【００９１】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3440(br), 1758, 16
02, 1394, 1282, 1223;

【００９２】ＮＭＲδppm (D₂ O) : 1.25(3H,m), 1.47
(3H,d,J=4.3Hz), 2.99(3H,s), 3.08(3H,s), 5.50(1H,
m), 6.91(1H,m), 7.55(2H,m).

【００９３】実施例５

【化１３０】 ａ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−アリル−３−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−トリメ
チルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（１５４mg）とジイソプロピルエチルアミン（４
７mg）の乾燥アセトニトリル（３ml) 溶液に、窒素気流
中、氷冷下に（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４，５−ジアリル
オキシ−２−ピリジル）メチル−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン（１０２mg）の乾
燥アセトニトリル（３ml) 溶液を加え、そのまま一夜反
応した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、食塩水洗
し、硫酸マグネシウムと炭酸ナトリウムで乾燥、除媒
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製することで（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−アリル−３−〔｛１−（４，５−ジアリルオ
キシ−２−ピリジル）メチル−２−ジメチルアミノカル
ボニルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレート（８８mg）を得た。

【００９４】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 1768, 1700, 1644,
1507, 1320, 1250, 1207, 1140;

【００９５】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 0.13(9H,s), 1.21
(3H,d,J=7.3Hz), 1.26(3H,d,J=6.3Hz), 1.93(1H,m), 2.
64(1H,m), 2.8〜3.4(4H,m), 2.92(3H,s), 3.06(3H,s),
3.50〜4.05(4H,m), 4.05(1H,dd,J=2.6Hzおよび9.2Hz),
4.19(1H,m), 4.50〜4.85(6H,m), 5.20〜5.55(6H,m), 5.
85〜6.20(3H,m), 7.10(1H,s), 8.04(1H,s).

【００９６】ｂ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−アリル−３−〔｛１−（４，５−ジアリルオ
キシ−２−ピリジル）メチル−２−ジメチルアミノカル
ボニルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレート（８８mg）をテトラヒドロフラン
（１．６ml) に溶かし、氷冷下で酢酸（３１mg）を加
え、次いで１Ｍ−フッ化テトラブチルアンモニウムテト
ラヒドロフラン溶液（０．１３ml) を滴下した。１時間
攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナ
トリウム（５５mg）の水溶液を加えて中和し、有機層を
水洗および食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥、除媒す
ることにより（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’
Ｓ）−アリル−３−〔｛１−（４，５−ジアリルオキシ
−２−ピリジル）メチル−２−ジメチルアミノカルボニ
ルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（７３mg）を得た。

【００９７】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3350(br), 1760, 1
690, 1633, 1504, 1315;

【００９８】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 1.20(3H,d,J=7.3H
z), 1.35(3H,d,J=6.3Hz), 1.89(1H,m), 2.93(3H,s), 3.
06(3H,s), 3.21(1H,dd,J=2.6Hzおよび7.3Hz), 3.55〜3.
90(2H,m), 3.90〜4.30(2H,m), 4.50〜4.90(6H,m), 5.15
〜5.55(6H,m), 5.85〜6.20(3H,m), 7.14(1H,s), 8.04(1
H,s).

【００９９】ｃ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−アリル−３−〔｛１−（４，５−ジアリルオ
キシ−２−ピリジル）メチル−２−ジメチルアミノカル
ボニルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（８５mg）をモノクロロベンゼン（２ml) に溶か
し、窒素気流中、氷冷下にアニリン（０．１２４ml）お
よびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４
７mg）を加えて４５分間攪拌した。反応液に０．０２Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）を加えて分液し、水層を
塩化メチレンで洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下留去
した後、水層中の有機溶媒を減圧化留去し、ＣＨＰ−２
０Ｐポリマーによるカラムクロマトグラフィーに付し、
２〜８％テトラヒドロフラン水溶液による溶出分画を凍
結乾燥することにより白色アモルファスとして（４Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−〔｛１−
（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル−
２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン｝−４−イル
チオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸を得た。

【０１００】ＵＶ_max nm (H₂ O) : 277, 302(sh);

【０１０１】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3400(br), 1756, 16
35, 1558, 1506, 1394, 1260;

【０１０２】ＮＭＲδppm (D₂O) : 1.20(3H,d,J=7.3H
z), 1.29(3H,d,J=6.3Hz), 1.77(1H,m),2.85(3H,s), 3.0
7(3H,s), 2.85 〜3.50(6H,m), 3.92(2H,s), 4.16(2H,
m), 4.23(1H,m), 6.62(1H,s), 7.71(1H,s).

【０１０３】実施例６

【化１３１】 ａ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−アリル−３−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−トリメ
チルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（１１４mg）とジイソプロピルエチルアミン（３
５mg）の乾燥アセトニトリル（１ml）溶液に、窒素気流
中、氷冷下に（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４，５−ジアリル
オキシ−３−クロロフェニル）メチル−２−ジメチルア
ミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン（９３mg）
の乾燥アセトニトリル（１ml）溶液を加え、１時間反応
した。１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ
−７−エン（ＤＢＵ）（０．０３９ml）を加え、さらに
１時間反応した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗
し、硫酸マグネシウムと炭酸ナトリウムで乾燥、除媒し
た。残渣を酢酸エチル（１０ml）に再び溶かし、氷冷下
１Ｎ塩酸（０．５ml）を加え、５分間激しく攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
洗、食塩水洗し、乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製することで（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−アリル−３−
〔｛１−（４，５−ジアリルオキシ−３−クロロフェニ
ル）メチル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジ
ン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを得た。

【０１０４】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3350, 1758, 1688,
1627, 1475, 1412, 1312, 1265,1198, 1125;

【０１０５】ＮＭＲδppm (CDCl ₃ ): 1.22(3H,d,J=7.3
Hz), 1.34(3H,d,J=6.3Hz), 1.97(1H,m), 2.66(1H,m),
2.81(1H,dd,J=9.9Hzおよび7.3Hz), 2.90(3H,s), 3.02(3
H,s),3.13(1H,dd,J=9.6Hzおよび4.6Hz), 3.20(1H,dd,J=
7.3Hzおよび2.4Hz), 3.36(1H,m), 3.41(1H,d,J=13.2H
z), 3.59(1H,m), 3.70(1H,m), 3.83(1H,d,J=13.2Hz),4.
17(2H,m), 4.56(4H,m), 4.67(1H,m), 4.80(1H,m), 5.20
〜5.40(6H,m), 5.90〜6.24(3H,m), 6.88(2H,m).

【０１０６】ｂ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−アリル−３−〔｛１−（４，５−ジアリルオ
キシ−３−クロロフェニル）メチル−２−ジメチルアミ
ノカルボニルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（９０mg）をモノクロロベンゼン（２ml）
に溶かし、窒素気流中、氷冷下にアニリン（０．１８１
ml）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム（４７mg）を加えて５０分間攪拌した。反応液に０．
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）を加えて分液し、水
層を塩化メチレンで２回洗浄し、水層中の有機溶媒を減
圧下留去し、ＣＨＰ−２０Ｐポリマーによるカラムクロ
マトグラフィーに付し、２〜４％テトラヒドロフラン水
溶液による溶出分画を凍結乾燥することにより白色アモ
ルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−３−〔｛１−（４，５−ジヒドロキシ−３−
クロロフェニル）メチル−２−ジメチルアミノカルボニ
ルピロリジン｝−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
を得た。

【０１０７】ＵＶ_max nm (H₂ O) : 297;

【０１０８】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3380(br), 1754, 15
93, 1392, 1291;

【０１０９】ＮＭＲδppm (D₂ O) : 1.19(3H,d,J=7.3H
z), 1.31(3H,d,J=6.6Hz), 1.71(1H,m),2.76(3H,s), 2.8
5(1H,m), 2.95(3H,s), 3.37(4H,m), 3.75(1H,d,J=12.5H
z),3.90(1H,m), 4.00(1H,d,J=12.5Hz), 4.22(3H,m), 6.
79(1H,s), 6.91(1H,s).

【０１１０】前記実施例１〜６と同様の方法によって以
下の表２、表３、表４、表５−ｉ及び表５−ｉｉに示す
実施例７〜実施例６０の化合物を得た。

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【表３４】

【表３５】

【表３６】

【表３７】

【表３８】

【表３９】

【表４０】

【表４１】

【表４２】

【表４３】

【表４４】

【表４５】

【表４６】

【表４７】

【表４８】

【表４９】

【表５０】

【表５１】

【表５２】

【表５３】

【表５４】

【表５５】

【表５６】

【表５７】

【表５８】

【表５９】

【表６０】

【表６１】

【表６２】

【表６３】

【表６４】

【表６５】

【表６６】

【表６７】

【表６８】

【表６９】

【表７０】

【表７１】

【表７２】

【表７３】

【表７４】

【表７５】

【表７６】

【表７７】

【表７８】

【表７９】

【表８０】

【表８１】

【表８２】

【表８３】

【表８４】

【表８５】

【表８６】

【表８７】

【表８８】

【表８９】

【表９０】

【表９１】

【表９２】

【表９３】

【表９４】

【表９５】

【表９６】

【表９７】

【表９８】

【表９９】

【表１００】

【表１０１】

【表１０２】

【表１０３】

【表１０４】

【表１０５】

【表１０６】

【表１０７】

【表１０８】

【表１０９】

【表１１０】

【表１１１】

【表１１２】

【表１１３】

【表１１４】

【表１１５】

【表１１６】

【表１１７】

【表１１８】

【表１１９】

【表１２０】

【表１２１】

【表１２２】

【表１２３】

【表１２４】

【表１２５】

【表１２６】

【表１２７】

【表１２８】

【表１２９】

【表１３０】

【表１３１】

【表１３２】

【表１３３】

【表１３４】

【表１３５】

【表１３６】

【表１３７】

【表１３８】

【表１３９】

【表１４０】

【表１４１】

【表１４２】

【表１４３】

【表１４４】

【表１４５】

【表１４６】

【表１４７】

【表１４８】

【表１４９】

【０１１１】実施例６１

【化１３２】 ａ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（３５６mg）を乾燥アセトニトリル（２．３ml）
に溶かし、窒素気流中、氷冷下に（２Ｓ，４Ｓ）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（４，５−
ジアリルオキシピリジン−２−カルボニル）アミノメチ
ル−４−メルカプトピロリジン（２７０mg）の乾燥アセ
トニトリル（２．３ml）溶液を加え、次いでジイソプロ
ピルエチルアミン（７７mg）を加え、そのまま２時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、食塩水洗
し、硫酸マグネシウム−炭酸ナトリウム乾燥、除媒し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
することで（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’
Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−（４，５−ジアリルオキシ
ピリジン−２−カルボニルアミノメチル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレート（３０２mg）を
得た。

【０１１２】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3370(br), 1762, 1
698, 1680(sh), 1670(sh), 1516,1502(sh), 1341, 131
6, 1272, 1202;

【０１１３】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 1.27(3H,d,J=6.9H
z), 1.37(3H,d,J=6.3Hz), 2.56(1H,m), 3.2 〜4.4(10H,
m), 4.72(4H,m), 5.1 〜5.6(8H,m), 5.95 〜6.20(2H,
m),7.45〜7.80(5H,m), 7.95〜8.45(5H,m).

【０１１４】ｂ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−（４，５−ジアリルオ
キシピリジン−２−カルボニルアミノメチル）ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（２４９m
g）を乾燥塩化メチレン（５．６ml）に溶かし、窒素気
流中、ジメドン（１５７mg）を加え、氷冷下にテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム（３２mg）を加え
た。室温まで昇温し、４０分間攪拌した後除媒して残渣
を薄層クロマトグラフィーにより精製することで（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カル
ボニルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレート（１５６mg）を得た。

【０１１５】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3320(br), 1762, 1
695, 1518, 1342;

【０１１６】ＮＭＲδppm(CDCl₃ -CD ₃ OD(9:1)) : 1.2
3(3H,d,J=7.3Hz), 1.33(3H,d,J=5.9Hz), 1.85(1H,m),
2.63(1H,m), 5.1〜5.6(4H,m), 7.4〜7.8(5H,m), 8.05
〜8.35(5H,m).

【０１１７】ｃ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，
４’Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−カルボニルアミノメチル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレート（１１４mg）
をテトラヒドロフラン（６ml）、０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ＝７．０，６ml）に溶かし、１０％パラジウム炭
素（１２０mg）を加え、室温下、常圧で１．５時間水素
添加を行った。触媒を濾別、濾液を塩化メチレンで洗浄
し、水層中の有機溶媒を減圧下留去した後、メンブラン
フィルターにて濾過、濾液をＣＨＰ−２０Ｐポリマーに
よるカラムクロマトグラフィーにて精製し、２％テトラ
ヒドロフラン水溶液による溶出分画を集め、凍結乾燥す
ることで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−〔２−（５−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−カルボニルアミノメチル）ピロリ
ジン−４−イルチオ〕−４−メチル−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸を得た。

【０１１８】ＵＶ_max nm (H₂O) : 295;

【０１１９】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3358(br), 1752, 16
54, 1560. 1389;

【０１２０】ＮＭＲδppm(D ₂ O) : 1.22(3H,d,J=6.6H
z), 1.30(3H,d,J=6.3Hz), 1.78(1H,m), 2.76(1H,m), 3.
25〜4.35(10H,m), 7.12(1H,s), 7.76(1H,s).

【０１２１】前記実施例６１と同様の方法によって、以
下の表６に示す実施例６２〜６６の化合物を得た。

【表１５０】

【表１５１】

【表１５２】

【表１５３】

【表１５４】

【表１５５】

【表１５６】

【表１５７】

【表１５８】

【表１５９】

【表１６０】

【表１６１】

【０１２２】実施例６７

【化１３３】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（１４７mg）と１−ブロモアセチル−３，４−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシ）ベンゼン（２００mg）を
アセトン（３．０ml）に溶かし、室温下、１０日間反応
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をテトラヒドロフラン
（１０．０ml）、０．１Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．
０，１０．０ml）に溶かし、１０％パラジウム炭素を加
え、室温下、常圧で１．５時間水素添加を行った。実施
例１と同様な後処理を行った後、ＣＨＰ−２０Ｐポリマ
ーによるカラムクロマトグラフィーにて精製し、８％テ
トラヒドロフラン水溶液による溶出分画を集め、凍結乾
燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−〔２−（４−（３，
４−ジヒドロキシフェニルカルボニルメチル）−４−メ
チル−ピペラジニウム−１−イルカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを得た。Ｕ
Ｖ_max nm (H₂O) : 301;

【０１２３】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3402(br), 1758, 16
64, 1594. 1489, 1453, 1388, 1255,1208, 1090;

【０１２４】ＮＭＲδppm(D ₂ O) : 1.22(3H,d,J=7.3H
z), 1.30(3H,d,J=6.9Hz), 3.46(3H,S), 6.64(1H,d,J=8.
3Hz), 7.24(2H,m).

【０１２５】実施例６８

【化１３４】 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（（２−（４−ピリジル）エチル）メチ
ルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレート（２４８mg）と１−ブロモアセチル
−３，４−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシ）ベンゼン
（２２８mg）を乾燥塩化メチレン（４ml）と乾燥ジメチ
ルホルムアミド（２ml）の混合溶媒に溶かし、室温下、
１０日間反応した。実施例５と同様にして水素添加、後
処理および精製することにより（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−〔２−（（２−（１−
（３，４−ジヒドロキシフェニルカルボニルメチル）ピ
リジニウム−４−イル）エチル）メチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レートを得た。

【０１２６】ＵＶ_max nm (H ₂ O) : 286;

【０１２７】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3400(br), 2364, 17
52, 1654. 1560, 1508, 1280;

【０１２８】ＮＭＲδppm(D ₂ O) : 0.95(3H,d,J=6.9H
z), 1.28(3H,d,J=6.6Hz), 3.04(3H,S), 6.89(1H,d,J=7.
9Hz), 7.2 〜7.5(2H,m), 8.09(2H,br.s), 8.70(2H, br.
s).

【０１２９】参考例１

【化１３５】 ａ）６０％水素化ナトリウム（８．０ｇ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（５０ml）に懸濁した。窒素気流中、氷冷
し、乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）に溶かしたカテ
コール（５．５ｇ）と乾燥ヘキサメチルホスホラミド
（６０ml）を加えた。４０℃で１０分間加熱攪拌後、再
度氷冷し、ｐ−ニトロベンジルブロミド（９．５ｇ）の
乾燥テトラヒドロフラン（３０ml）溶液を加えて１０分
間攪拌した。反応液をベンゼンで希釈し、２．５％リン
酸一カリウム水溶液洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム
乾燥、除媒し、残渣を酢酸エチルで結晶化、濾取し、
１，２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシ）ベンゼン
（３．８ｇ）を得た。

【０１３０】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 1608, 1511, 1453,
1343, 1259, 1218, 1128, 1047;

【０１３１】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ): 5.26(4H,s), 6.94
(4H,s), 7.62(4H,d,J=8.9Hz), 8.24(4H,d,J=8.9Hz).

【０１３２】ｂ）窒素置換したフラスコに無水塩化アル
ミニウム（１．２７ｇ）を入れ、乾燥塩化メチレン（１
０ml）を加え、−１０℃に冷却した。塩化アセチル（６
４０μｌ）を加えて１０分間攪拌し、次いで１，２−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシ）ベンゼン（２．７８ｇ）
の乾燥塩化メチレン（３５ml）溶液を５分間かけて滴下
した。同温度で１０分間攪拌した後、反応液を塩化メチ
レンで希釈し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）
洗、炭酸水素ナトリウム水洗し、硫酸マグネシウム乾
燥、除媒し、残渣をベンゼンで結晶化、濾取し、１−ア
セチル−３，４−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシ）ベン
ゼン（２．８１ｇ）を得た。

【０１３３】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 1673, 1607, 1586,
1516, 1430, 1352, 1276, 1218,1151, 1040;

【０１３４】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ): 2.54(3H,s), 5.31
(2H,s), 5.34(2H,s), 6.92(1H,d,J=8.2Hz), 7.62(6H,
m), 8.27(4H,m).

【０１３５】ｃ）１−アセチル−３，４−ジ（ｐ−ニト
ロベンジルオキシ）ベンゼン（５．０ｇ）に乾燥テトラ
ヒドロフラン（３５０ml）を加え、６０℃に加熱攪拌し
て溶解させ、無水塩化アルミニウム（１５０mg）を加え
た。ここに、乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）に溶か
した臭素（６０５μｌ）を５分間かけて加え、さらに同
温度で１０分間攪拌した後、冷却した。反応液に０．０
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０，２００ml）を加え、氷
冷下１時間攪拌した後結晶を濾取し、水、エタノール、
酢酸エチルで結晶を順次洗い、減圧下で乾燥させること
により１−ブロモアセチル−３，４−ジ（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシ）ベンゼン（３．８ｇ）を得た。

【０１３６】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 1667, 1607, 1517,
1437, 1348, 1278, 1224, 1150,1108, 1037;

【０１３７】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ): 4.36(2H,s), 5.31
(2H,s), 5.35(2H,s), 6.95(1H,d,J=8.9Hz), 7.64(6H,
m), 8.27(4H,m).

【０１３８】参考例２

【化１３６】 カフェイン酸（３．６０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド（１０．８５ｇ）およびイミダゾール
（６．１２ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）
に溶かし、室温で一夜反応した。反応液をトルエンで希
釈し、水洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥、除媒
した。残渣をメタノール（６０ml）およびテトラヒドロ
フラン（６０ml）に溶かし、氷冷下炭酸水素ナトリウム
（１．３５ｇ）の水（２０ml）溶液を加え、室温で１時
間攪拌した。希塩酸を用いて反応液を酸性とした後、酢
酸エチルで抽出、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥、
除媒した。残渣をメタノールで結晶化、濾取して３，４
−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）けい皮酸
（７．３７ｇ）を得た。

【０１３９】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 3320(br), 1690(s
h), 1680, 1630, 1504, 1282, 1250;

【０１４０】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ): 0.22(6H,s), 0,23
(6H,s), 0.99(9H,s), 1.00(9H,s),6.25(1H,d,J=16Hz),
6.83(1H,d,J=8.6Hz), 7.03(2H,s), 7.66(1H,d,J=16Hz).

【０１４１】次の表７に示すｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルは、それぞれに対応するカテコール誘導
体を用いて参考例２と同様の方法により得た。

【表１６２】

【０１４２】参考例６

【化１３７】 ２，３−ジヒドロキシ安息香酸（４．６２ｇ）を用い
て、参考例２と同様の方法により２−ヒドロキシ−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ安息香酸を得た。

【０１４３】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 1645, 1459, 1442,
1390, 1300, 1267, 1255, 1228,1176, 1158;

【０１４４】ＮＭＲδppm(CDCl₃) : 0.22(6H,s), 1.03
(9H,s), 6.80(1H,m), 7.11(1H,dd,J= 1.6Hz および7.9H
z), 7.55(1H,dd,J=1.6Hzおよび8.1 Hz).

【０１４５】参考例７

【化１３８】 ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−ベンゾイルチオピロ
リジン（２．５３ｇ）を乾燥塩化メチレン（７０ml）に
溶かし、ジメドン（３．９２ｇ）を加え、窒素気流中、
氷冷下にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（８０９mg）を加えた。３０分間攪拌した後、２−ヒド
ロキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ安息香酸
（１．８８ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１．３４
ｇ）を加え、５℃で一日反応した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、希塩酸洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾
燥、除媒した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２
−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベ
ンゾイル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ベン
ゾイルチオピロリジンを得た。

【０１４６】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3150(br), 1660, 1
650(sh), 1630(sh), 1574, 1444,1412, 1255, 1205;

【０１４７】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 0.21(6H,s), 1.01
(9H,s), 2.06(1H,m), 2.83(1H,m),3.03(3H,s), 3.21(3
H,s), 3.79(1H,m), 4.13(2H,m), 5.20(1H,t,J=8.3Hz),
6.72(1H,t,J=7.9Hz), 6.91(1H,m), 7.03(1H,d,J=7.6H
z), 7.4 〜7.55(2H,m), 7.55〜7.70(1H,m), 7.90(2H,d
d,J=1.5Hzおよび8.5Hz).

【０１４８】ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキ
シ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ベンゾイルチオ
ピロリジン（６８２mg）をメタノール（３ml）に溶か
し、窒素気流中、氷冷下に３０％メチルアミンメタノー
ル溶液（３９９mg）を加えた。３０分間攪拌した後３０
％メチルアミンメタノール溶液（３９９mg）を追加し、
さらに３０分間攪拌した。リン酸一カリウム（１．０５
ｇ）の水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を
２．５％リン酸一カリウム水溶液洗し、硫酸マグネシウ
ム乾燥、除媒して（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキ
シ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロ
リジンを得た。これを精製することなく次の反応に用い
た。

【０１４９】参考例８

【化１３９】 ａ）１，２−ジヒドロキシ−４−ニトロベンゼン（２．
０ｇ）、イミダゾール（４．４ｇ）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（１０ml）に溶かし、室温下ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド（４．９ｇ）を加え、同温度で一日攪
拌した後、さらに６０℃で３時間加熱攪拌した。放冷
後、反応液をベンゼンで希釈、０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０）、飽和食塩水で洗浄、乾燥、除媒し、得
られた結晶をメタノールで洗い減圧下乾燥することで１
−ニトロ−３，４−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ベンゼン（４．５ｇ）を得た。

【０１５０】ＩＲ_max cm^-1(KBr) : 1583, 1515, 1338,
1301, 1268, 1236, 1088;

【０１５１】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 0.15(6H,s), 0,18
(6H,s), 0.96(9H,s), 0.98(9H,s),6.16(1H,d,J=2.0Hz),
6.21(1H,dd,J=8.3Hzおよび2.0Hz), 6.62(1H,d,J=8.3H
z).

【０１５２】ｂ）１−ニトロ−３，４−ジ（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）ベンゼン（２．３６ｇ）を酢酸
エチル（５ml）に溶かし、１０％パラジウム炭素（２３
６mg）を加え、室温下、常圧で１時間水素添加を行っ
た。触媒を濾別し、濾上物を酢酸エチルで洗い、濾・洗
液を除媒することにより１−アミノ−３，４−ジ（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゼンを得た。

【０１５３】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3450, 3360, 1614,
1581, 1508, 1468, 1461, 1441.1322, 1267, 1250, 12
23, 1180, 1122;

【０１５４】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 0.15(6H,s), 0.19
(6H,s), 0.97(9H,s), 0.98(9H,s),6.17(1H,dd,J=8.5Hz
および2.7Hz), 6.23(1H,d,J=2.7Hz), 6.63(1H,d,J=8.5H
z).

【０１５５】ｃ）１−アミノ−３，４−ジ（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）ベンゼン（３５４mg）を乾燥テ
トラヒドロフラン（１．５ml）に溶かし、窒素気流中、
氷冷下に１．５５Ｍ−ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液
（０．７１ml）を加えた。１５分間攪拌した後同温度で
ブロモ酢酸ブロミド（０．０８７ml）を加え、さらに３
０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム（４２m
g）の水溶液および酢酸エチルを加え抽出し、食塩水
洗、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、１−
ブロモアセチルアミノ−３，４−ジ（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）ベンゼンを得た。

【０１５６】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3280, 1655, 1607,
1507, 1420, 1405, 1294, 1250,1225, 1206, 1120;

【０１５７】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 0.18(6H,s), 0.23
(6H,s), 0.98(9H,s), 0.99(9H,s),4.00(2H,s), 6.78(1
H,d,J=8.6Hz), 6.83(1H,dd,J=2.3Hzおよび8.6Hz), 7.25
(1H,d,J=2.3Hz), 7.95(1H,br.s).

【０１５８】参考例９

【化１４０】 ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−ベンゾイルチオピロ
リジン（７．５６ｇ）に氷冷下アニソール（４．３２
ｇ）のトリフルオロ酢酸（３６ml）溶液を滴下後、室温
に昇温して５．５時間攪拌した。反応液を減圧下に除媒
し、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化後濾取し
た。減圧下に乾燥して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチル
アミノカルボニル−４−ベンゾイルチオピロリジントリ
フルオロ酢酸塩（５．８２ｇ）を得た。

【０１５９】ＩＲ_max cm^-1 (KBr) : 3060(br), 1668, 1
450, 1424, 1199, 1179, 1132;

【０１６０】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 1.95 〜2.15(1H,
m), 3.06(3H,s), 3.07(3H,s), 3.35〜3.55(1H,m), 3.95
〜4.15(1H,m), 4.38(1H,m), 5.04(1H,t,J=8.4Hz), 7.47
(2H,m), 7.62(1H,m), 7.90(2H,m).

【０１６１】ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルアミノ
カルボニル−４−ベンゾイルチオピロリジントリフルオ
ロ酢酸塩（７８mg）と４，５−ジアリルオキシ−２−ク
ロロメチルピリジン（１８０mg）を乾燥塩化メチレン
（２ml）に溶かし、窒素気流中、氷冷下にトリエチルア
ミン（６１mg）を加えた。室温に昇温して４日間反応後
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、除媒し、残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーにより精製することで（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（４，５−ジアリルオキシ−２−ピリ
ジル）メチル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ベ
ンゾイルチオピロリジン（２１２mg）を得た。

【０１６２】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 1655, 1588, 1580,
1510, 1445, 1395, 1322, 1242,1207, 1172;

【０１６３】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 2.04(1H,m), 2.7
〜3.3(3H,m), 2.93(3H,s), 3.01(3H, s), 3.5 〜3.9(3
H,m), 4.22(1H,m), 4.5〜4.8(4H,m), 5.2〜5.5(4H, m),
5.95,〜6.15(2H,m), 7.20(1H,s), 7.35〜7.65(3H,m),
7.91(2H,m), 8.04(1H,s).

【０１６４】対応するアルキル化剤を用い、参考例９と
同様の方法によって表８及び表９に示す化合物を得た。

【表１６３】

【表１６４】

【表１６５】

【表１６６】

【表１６７】

【表１６８】

【表１６９】

【表１７０】

【表１７１】

【表１７２】

【表１７３】

【表１７４】

【表１７５】

【０１６５】参考例２３

【化１４１】 ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ヒドロ
キシピロリジン（５００mg）を酢酸エチル（３０ml）に
溶かし、１０％パラジウム炭素（５００mg）を加え、室
温下常圧で３０分間水素添加した。触媒を濾別し、濾液
を減圧下濃縮し、残渣をベンゼンで結晶化後濾取するこ
とにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジメチルアミノカルボ
ニル−４−ヒドロキシピロリジン（１９５mg）を得た。

【０１６６】ＩＲ_max cm^-1 (KBr) : 3279, 1636, 1387,
1102;

【０１６７】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 1.84(1H,m), 2.14
(1H,m), 2.89(1H,d,J=12.9Hz), 2.98(3H,s), 3.04(3H,
s), 3.31(1H,dd,J=4.6Hzおよび11.6Hz), 4.15(1H,t,J=
8.1Hz),4.45(1H,m).

【０１６８】ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジメチルアミノ
カルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（１００mg）と
３，４−ジアリルオキシベンズアルデヒド（１３７mg）
をメタノール（０．５ml）に溶かし、室温で３０分間攪
拌した。次いで、氷冷下、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（１３mg）のメタノール（０．５ml）溶液を加え、氷
冷で１時間、室温でさらに１時間攪拌した。反応液をベ
ンゼンで希釈し、２．５％リン酸−カリウム水溶液で抽
出した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１０に調
整した後、塩化メチレンで抽出し、乾燥後除媒すること
で（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３，４−ジアリルオキシベン
ジル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ヒドロキ
シピロリジン（８６mg）を得た。

【０１６９】ＮＭＲδppm(CDCl₃): 2.61(1H,dd,J=3.2Hz
および10.1Hz), 2.83(3H,s), 2.90(3H,s), 3.46(1H,dd,
J=5.4Hzおよび10.1Hz), 3.55 〜4.00(3H,m), 4.45〜4.7
5(5H,m), 5.2 〜5.5(4H,m), 6.0〜6.2(2H,m), 6.82(2H,
s), 6.95(1H,s).

【０１７０】ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３，４−ジア
リルオキシベンジル）−２−ジメチルアミノカルボニル
−４−ヒドロキシピロリジン（２２６mg）とトリフェニ
ルホスフィン（２４７mg）を乾燥テトラヒドロフラン
（０．５ml）に溶かし、窒素気流中、氷冷下にアゾジカ
ルボン酸ジエチル（１６４mg）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（０．２ml）溶液を滴下し、０．５時間攪拌した。チ
オ酢酸（７２mg）の乾燥テトラヒドロフラン（０．２m
l）溶液を滴下後、室温に昇温して１時間攪拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム（７９
mg）の水溶液を加えて、抽出した。有機層を合わせて食
塩水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、除媒した。残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製することによ
り、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジアリルオキシベ
ンジル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−アセチ
ルチオピロリジン（１０８mg）を得た。

【０１７１】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 1684, 1641, 1508,
1422, 1259, 1221, 1134, 1120(sh);

【０１７２】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 1.60 〜1.94(2H,
m), 2.28(3H,s), 2.66(1H,m), 2.91(3H,s), 2.92(3H,
s), 2.98(1H,m), 3.47(1H,d,J=13.1Hz), 3.59(1H,m),
3.84(1H,d,J=13.1Hz), 3.99(1H,m), 4.57 〜4.63(4H,
m), 5.24〜5.30(2H,m), 5.36〜5.47(2H,m), 6.00〜6.17
(2H,m), 6.75〜6.99(3H,m).

【０１７３】３−ヒドロキシピロリジンを用い、参考例
２３と同様の方法によって表１０に示す化合物を得た。

【表１７６】

【表１７７】

【０１７４】参考例９あるいは参考例２３と同様の方法
によって表１１に示す化合物を得た。

【表１７８】

【表１７９】

【表１８０】

【０１７５】参考例２９

【化１４２】 ａ）３，４−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フ
ェニルプロピオン酸（２．０５４ｇ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（２０ml）に溶かし、窒素気流中、氷冷下にト
リエチルアミン（６０７mg）およびクロロギ酸エチル
（６５１mg）を加え、１時間攪拌した。３−ヒドロキシ
ピロリジン（４３６mg）の乾燥テトラヒドロフラン（５
ml）溶液を加えてさらに１時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥、除媒した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより１−〔３，４−ジ（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）フェニルプロピオニル〕−３
−ヒドロキシピロリジン（１．９３ｇ）を得た。

【０１７６】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3390(br), 1620, 1
508, 1459, 1421, 1294, 1252, 1226,1158, 1122;

【０１７７】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 0.18(6H,s), 0.18
(6H,s), 0.98(9H,s), 0.98(9H,s),1.95(2H,m), 2.52(2
H,m), 2.85(2H,t,J=7.4Hz), 3.2 〜3.7(4H,m), 4.47(1
H,m),6.64(1H,d,J=7.9Hz), 6.68(1H,s), 6.73(1H,d,J=
7.9Hz).

【０１７８】ｂ）水素化リチウムアルミニウム（３９４
mg）を乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）に懸濁し、窒
素気流中、室温で１−〔３，４−ジ（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）フェニルプロピオニル〕−３−ヒドロ
キシピロリジン（１．６６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（２５ml）溶液を滴下した。１時間加熱還流後室温に
戻して水（３．３６ml）を加えて過剰の還元剤を分解
し、硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を加えて１５分間攪拌
した。不溶物を濾別し、濾液を除媒し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１
−〔３，４−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フ
ェニルプロピル〕−３−ヒドロキシピロリジン（７３６
mg）を得た。

【０１７９】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 3350(br), 1509, 1
471, 1460, 1420, 1290, 1250, 1222,1157, 1127;

【０１８０】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 0.18(6H,s), 0.19
(6H,s), 0.98(9H,s), 0.98(9H,s),1.7 〜1.9(4H,m), 2.
12 〜2.35(2H,m), 2.45〜2.56(4H,m), 2.74(1H,m), 2.9
3(1H,m), 4.33(1H,m), 6.60(1H,dd,J=2.0Hzおよび7.9H
z), 6.64(1H,d,J=2.0Hz),6.73(1H,d,J=7.9Hz).

【０１８１】ｃ）１−〔３，４−ジ（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）フェニルプロピル〕−３−ヒドロキシ
ピロリジン（８４４mg）を乾燥塩化メチレン（１７ml）
に溶かし、窒素気流中氷冷下、トリエチルアミン（２７
５mg）とメタンスルホン酸クロリド（２４９mg）を加
え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水
洗および食塩水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、除媒し
た。残渣にチオ酢酸カリウム（６２０mg）を加え乾燥ジ
メチルホルムアミド（１４ml）中、６０℃で２時間攪拌
した。酢酸エチルで希釈し、水洗および食塩水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥除媒した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより、１−〔３，
４−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルプ
ロピル〕−３−アセチルチオピロリジン（４５５mg）を
得た。

【０１８２】ＩＲ_max cm^-1(neat) : 1688, 1508, 1460,
1420, 1291, 1252, 1221;

【０１８３】ＮＭＲδppm(CDCl₃ ) : 0.18(6H,s), 0.18
(6H,s), 0.98(9H,s), 0.98(9H,s),1.6 〜1.81(3H,m),
2.30(3H,s), 2.3 〜2.6(6H,m), 2.64(1H,m), 2.921H,
m),3.92(1H,m), 6.57〜6.64(2H,m), 6.72(1H,d,J=7.9H
z).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/431 Ａ６１Ｋ 31/496 31/4427 31/506 31/4523 Ａ６１Ｐ 31/04 31/496 Ｃ０７Ｄ 499/00 Ｂ 31/506 Ｊ Ａ６１Ｐ 31/04 487/04 １３４ (72)発明者 品川 永敏 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 深沢 万左友 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 住田 能弘 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住友製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭63−203685（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−93586（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−154691（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−233076（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−222487（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−260580（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−279587（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 499/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、ｊは０もしくは１を、Ｒ1 は水素原子、水酸基
   の保護基、または後記一般式（１）〜（３）のいずれか
   で表される基を、Ｒ2 は水素原子、カルボキシル基の保
   護基、またはＡに陽電荷が含まれる場合の陰電荷を、Ｍ
   はｊが０の時、メチレン基または低級アルキル基で置換
   されたメチレン基を、ｊが１の時、硫黄原子、メチレン
   基または低級アルキル基で置換されたメチレン基を示
   す。ＡはＲ1に対応して次に表される基を示す。すなわ
   ち、 〔１〕Ｒ1 が水素原子または水酸基の保護基を示す場
   合、Ａは次の一般式（ａ）〜（ｇ）のいずれかで表され
   る基を示す。 一般式（ａ） 【化２】 （式中、ｋ、ｌおよびｍは０〜３の整数を示す（但し、
   ｌとｍは同時には０とならない）。Ｒ3 は水素原子、低
   級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもし
   くはジ低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカ
   ルボニル基、低級アルキル基、または置換低級アルキル
   基を示し、Ｒ4 は次の一般式（１）〜（３）で表される
   いずれかの基を示す。 一般式（１） 【化３】 （式中、Ｙは、イ）単結合、ロ）低級アルキレン基、
   ハ）低級アルケニレン基、ニ）カルボニル基、ホ）カル
   ボニル基、酸素原子、もしくは−ＮＲ0 −基（式中、Ｒ
   0 は水素原子または低級アルキル基を示す。）を１種以
   上含有する低級アルキレン基、またはヘ）カルボニル
   基、酸素原子、もしくは−ＮＲ0 −基（式中、Ｒ0 は前
   記と同じ意味を示す。）を１種以上含有する低級アルケ
   ニレン基を、Ｒ5 とＲ6 は水素原子、または水酸基の保
   護基を、およびＺは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
   基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
   イル基、またはモノもしくはジ低級アルキルアミノカル
   ボニル基を示す。） 一般式（２） 【化４】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ5 およびＲ6 は前記と同じ意味を示
   す。） 一般式（３） 【化５】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ5 およびＲ6 は前記と同じ意味を示
   す。） 一般式（ｂ） 【化６】 （式中、ｋ、ｌ、ｍおよびＲ4 は前記と同じ意味を、ｎ
   は０〜３の整数を示す。Ｒ7 は水素原子、低級アルキル
   基または置換低級アルキル基を、Ｒ8 は水素原子、アミ
   ノ基の保護基、低級アルキル基または置換低級アルキル
   基を示す。 一般式（ｃ） 【化７】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ4 およびＲ8 は前記と同じ
   意味を示す。） 一般式（ｄ） 【化８】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ4 、Ｒ7 およびＲ8 は前記
   と同じ意味を示し、ｐは０〜５の整数を、ｑは１〜５の
   整数を示す。また、Ｘa は酸残基またはＲ2 が陰電荷で
   ある時の分子内ＣＯＯを示す。） 一般式（ｅ） 【化９】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ4 、Ｒ7 、Ｒ8 および
   Ｘa は前記と同じ意味を示す。） 一般式（ｆ） −（ＣＨ2 ）k−Ｏ−Ｒ4 （ｆ） （式中、ｋおよびＲ4 は前記と同じ意味を示す。） 一般式（ｇ） −（ＣＨ2 ）k−ＮＲ7 −Ｒ4 （ｇ） （式中、ｋ、Ｒ4 およびＲ7 は前記と同じ意味を示
   す。） 〔２〕Ｒ1 が前記一般式（１）〜（３）のいずれかで表
   される基を示す場合には、Ａは次の一般式（ｈ）〜
   （ｐ）のいずれかで表される基あるいはその他の有機基
   を示す。 一般式（ｈ） 【化１０】 （式中、ｋ、ｌ、ｍ、Ｒ3 およびＲ8 は前記と同じ意味
   を示す。） 一般式（ｉ） 【化１１】 （式中、ｋ、ｌ、ｍおよびＲ3 は前記と同じ意味を示
   す。） 一般式（ｊ） 【化１２】 （式中、ｋ、ｌ、ｍおよびＲ3 は前記と同じ意味を、ｒ
   は０〜２の整数を示す。） 一般式（ｋ） 【化１３】 （式中、ｋ、およびＲ3 は前記と同じ意味を示す。） 一般式（ｌ） 【化１４】 （式中、ｋ、およびＲ3 は前記と同じ意味を示す。） 一般式（ｍ） 【化１５】 （式中、ｋ、ｌおよびｍは前記と同じ意味を、Ｒ9 は水
   素原子またはアミノ基の保護基を示す。） 一般式（ｎ） −（ＣＨ2 ）k −Ｒ10 （ｎ） （式中、ｋは前記と同じ意味を、Ｒ10は低級アルキル基
   または置換低級アルキル基を示す。） 一般式（ｏ） 【化１６】 （式中、ｋ、Ｒ3 およびＲ10は前記と同じ意味を示
   す。） 一般式（ｐ） 【化１７】 （式中、ｋ、ｌおよびｍは前記と同じ意味を示す。）〕
   で表される新規なβ−ラクタム化合物及びその塩。