KR100814657B1

KR100814657B1 - 신규 β-락탐 화합물 및 그 제조법

Info

Publication number: KR100814657B1
Application number: KR1020037006034A
Authority: KR
Inventors: 스나가와마꼬또; 구보따가쯔미; 이또마사노리; 괴취에르빈
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2000-11-08
Filing date: 2001-11-06
Publication date: 2008-03-18
Also published as: EP1340756A1; EP1340756A4; KR20030048104A; CA2427812A1; WO2002038564A1; DE60130916D1; CN100379738C; DE60130916T2; US20040102433A1; CA2427812C; EP1340756B1; TWI297689B; AU2002211006A1; ES2294035T3; JPWO2002038564A1; JP4213958B2; ATE375343T1; PT1340756E; CY1107837T1; US7163936B2

Abstract

화학식 1:

[화학식 1]

[식중, R¹은 저급 알킬기 등; R²는 H 또는 저급 알킬기; X는 O, S 또는 NH; m 및 n은 0∼4이며 그 합이 0∼4; Y¹은 할로겐 등; Y²는 H, 치환될 수도 있는 저급 알킬기 등]로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르. 이 화합물은 그람양성균, 특히 메티실린 내성 포도구균 및 메티실린 내성 코아글라아제 음성 포도구균에 대하여 우수한 항균 활성을 나타낸다.

Description

신규 β-락탐 화합물 및 그 제조법{NOVEL β-LACTAM COMPOUNDS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 신규 β-락탐 화합물에 관한 것이다.

제3세대 세팔로스포린 약제의 광범위한 임상 응용에 따라 그람양성균의 분리 빈도가 증가되고, 그 중에서도 메티실린 내성 포도구균(이하, MRSA라고 함)의 분리 빈도의 증가는 그것에 의한 감염증의 난치화로 인하여 임상상 큰 문제가 된다. 최근, MRSA 감염증에 많이 사용되고 있는 반코마이신은 부작용 등과 같은 이유 때문에 투여법이 어려운 면이 있고, 또 앞으로 글리코펩티드 내성균의 증대도 예측할 수 있다. 또한, 최근 메티실린 내성 코아글라아제 음성 포도구균(MRCNS라고 함)의 분리 빈도의 증가도 보고되고 있다. 이와 같은 점에서 보다 안전하고 강력한 항MRSA 활성, 항MRCNS 활성을 갖는 약제의 개발이 요구되었다.

발명의 개시

본 발명은 그람양성균, 특히 MRSA, MRCNS에 대하여 우수한 항균 활성을 갖는 β-락탐 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 여러 검토한 결과, 다음 화학식 1로 표시되는 화합물이 그람 양성균에 대하여 강력한 효력을 나타내고, 특히 MRSA, MRCNS에 대하여 우수한 항균 활성을 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성시키는 데에 이르렀다.

즉, 본 발명은

(1) 화학식 1:

[화학식 1]

[식중, R¹은 저급 알킬기 또는 수산기에 의해 치환된 저급 알킬기이고, R²는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, X는 O, S 또는 NH이고, m 및 n은 각각 독립적으로 0∼4이며 m과 n의 합이 0∼4이고, Y¹은 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기, 보호될 수도 있는 아미노기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬아미노기, 보호될 수도 있는 카르복실기, 치환될 수도 있는 카르바모일기 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬기이고, 그리고 Y²는 수소원자, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 시아노기 또는 -C(R³)=NR⁴ (단, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소원자, 치환될 수도 있고 보호될 수도 있는 아미노기 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬기를 나타내고, 또한 R³과 R⁴는 이들이 결합되는 탄소원자 및 질소원자와 일체가 되어 치환될 수도 있는 5∼7원의 헤테로환을 형성할 수도 있음)를 나타낸다. 또, Y¹은 1∼4개 존재하고, 동일 탄소원자에 2개 치환될 수도 있음]

로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르;

(2) m과 n의 합이 2인 (1)에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르;

(3) m과 n의 합이 3인 (1)에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르;

(4) 화학식 1a:

[화학식 1a]

[식중, R¹, R², X, m, n, Y¹ 및 Y²는 상기와 동일한 의미를 나타냄]

로 표시되는 (1)에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르;

(5) m과 n의 합이 2인 (4)에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르;

(6) m과 n의 합이 3인 (5)에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르;

(7) X가 S인 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르;

(8) R¹이 1-(R)-히드록시에틸인 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르;

(9) 화학식 1:

[화학식 1]

로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 염을 제조함에 있어서, 화학식 2:

[화학식 2]

[식중, R^1a는 저급 알킬기, 수산기에 의해 치환된 저급 알킬기 또는 보호기에 의해 보호된 수산기로 치환된 저급 알킬기이고, R²는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R⁵는 카르복실기의 보호기를 나타내며, 그리고 L은 수산기의 활성 에스테르를 나타냄]

로 표시되는 화합물과 화학식 3:

[화학식 3]

[식중, m, n, X 및 Y¹은 상기와 동일한 의미를 나타내고, 그리고 Y³은 수소원자, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 시아노기 또는 -C(R³)=NR^4a (단, R³은 상기와 동일한 의미를 나타내며, R^4a는 수소원자, 치환될 수도 있고 보호될 수도 있는 아미노 기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기 또는 이미도일기의 보호기를 나타내고, 또한 R³과 R^4a는 질소원자와 일체가 되어 치환될 수도 있는 5∼7원의 헤테로환을 형성할 수도 있음)를 나타냄]

로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시키거나, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 티오레이트염을 반응시켜, 화학식 4:

[화학식 4]

[식중, R^1a, R², R⁵, m, n, X, Y¹ 및 Y³은 상기와 동일한 의미를 나타냄]

로 표시되는 화합물로 하고, R^1a 및 Y¹에서의 수산기의 보호기의 제거반응, Y¹에서의 아미노기의 보호기의 제거반응, Y³에서의 아미노기의 보호기의 제거반응과 원하는 바에 따라 그것에 계속되는 보호기가 제거된 아미노기의 이미도일화반응 또는 Y³에서의 이미도일기의 보호기의 제거반응, R⁵ 및 Y¹에서의 카르복실기의 보호기의 제거반응을 적절하게 조합하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 염의 제조법;

(10) 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으 로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르를 유효성분으로 함유하는 의약 및

(11) 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르를 유효성분으로 함유하는 항균제에 관한 것이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에서, 저급 알킬기로는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실과 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 것을 들 수 있다.

수산기에 의해 치환된 저급 알킬기로는, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필과 같은 탄소수 1∼6의 것을 들 수 있다.

저급 알킬옥시기로는, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시와 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 것을 들 수 있다.

저급 알킬아미노기로는, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 메틸에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소프로필)아미노, 디(n-부틸)아미노, 디(n-펜틸)아미노, 디(n-헥실)아미노와 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 저급 알킬기가 모노 또는 디 치환된 아미노기를 들 수 있다.

할로겐원자로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

5∼7원의 헤테로환으로는, 예컨대 3,4-디히드로-2H-피롤환, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘환, 3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀환 등을 들 수 있다.

치환될 수도 있는 저급 알킬기의 치환기로는, 예컨대 수산기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르복실기, 할로겐원자, 시아노기, -NR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R⁶과 R⁷은 질소원자와 일체가 되어 피롤리딘, 피페리딘, 아제판(azepan), 모르폴린, 피페라진, N-저급 알킬 치환 피페라진 등과 같은 5∼7원환을 형성할 수도 있음), -CONR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -NR^6aCOR^7a (단, R^6a와 R^7a는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), -OCONR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -SO ₂NR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -NR^6aSO₂NR⁶R⁷ (단, R^6a, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -NR^6aCONR⁶R⁷ (단, R^6a, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 -COOCH₂OCOR⁸ (단, R⁸은 저급 알킬기를 나타냄)과 같은 기를 들 수 있다. 이들 치환기는 적당한 보호기에 의해 보호될 수도 있다. 치환 위치는 화학적으로 가능한 위치면 제한되지 않고, 1 군데 또는 복수 군데의 치환이 가능하다.

저급 알킬카르보닐기로는, 예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐과 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 2∼7의 저급 알킬카르보닐기를 들 수 있다.

저급 알킬카르보닐옥시기로는, 예컨대 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시 또는 n-헥실카르보닐옥시와 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 2∼7의 저급 알킬카르보닐옥시기를 들 수 있다.

저급 알킬옥시카르보닐기로는, 예컨대 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, n-부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐 또는 n-헥실옥시카르보닐과 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 2∼7의 저급 알킬옥시카르보닐기를 들 수 있다.

저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기의 저급 알킬부에는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실과 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 것이 함유된다.

치환될 수도 있는 카르바모일기의 치환기로는, 예컨대 1 개 또는 2 개의 저급 알킬기 또는 카르바모일기의 질소원자와 일체가 되어 형성되는 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판 등을 들 수 있다.

치환될 수도 있는 아미노기의 치환기로는, 예컨대 1 개 또는 2 개의 저급 알킬기 또는 아미노기의 질소원자와 일체가 되어 형성되는 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판 등을 들 수 있다.

치환될 수도 있는 5∼7원 헤테로환의 치환기로는, 예컨대 저급 알킬기, 수산기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르복실기, 할로겐원자, 시아노기 등을 들 수 있다.

카르복실기의 보호기로는 통상 사용되는 각종 보호기가 가능하지만, 바람직하게는 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸과 같은 직쇄형 또는 분지쇄형이며 탄소수 1∼5의 저급 알킬기, 예컨대 2-요오드화에틸, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 탄소수 1∼5의 할로게노 저급 알킬기, 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸과 같은 탄소수 1∼5와 같은 저급 알콕시메틸기, 예컨대 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸과 같은 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실옥시메틸기, 예컨대 1-에톡시카르보닐옥시에틸과 같은 1-(C₁∼C₅)저급 알콕시카르보닐옥시에틸기, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질과 같은 아르알킬기, 예컨대 알릴, 3-메틸알릴과 같은 탄소수 3∼7의 저급 알케닐기, 벤즈히드릴기 또는 프탈리딜기를 들 수 있다.

수산기의 보호기 및 아미노기의 보호기로는, 통상 사용되는 각종 보호기가 가능하지만, 바람직하게는 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 탄소수 1∼5의 저급 알콕시카르보닐기, 예컨대 2-요오드화에틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸 옥시카르보닐과 같은 탄소수 1∼5의 할로게노알콕시카르보닐기, 예컨대 알릴옥시카르보닐과 같은 치환 또는 무치환 탄소수 3∼7의 저급 알케닐옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴과 같은 트리알킬실릴기를 들 수 있다.

상기 화학식 1a로 표시되는 β-락탐 화합물에서, 바람직한 치환기 Y¹로는, 메틸, 에틸, 이소프로필 등과 같은 C₁∼C₃의 알킬기, 히드록시메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 메톡시메틸, 카르바모일옥시메틸(-CH₂OCONH₂), 우레이도메틸(-CH₂NHCON H₂), 술파모일메틸(-CH₂SO₂NH₂), 술파모일아미노메틸(-CH₂NHSO₂NH₂), 카르바모일 등을 들 수 있고, 바람직한 치환기 Y²로는, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 등과 같은 C₁∼C₃ 알킬기, 이미노메틸(-CH=NH), -C(CH₃)=NH 등을 들 수 있다.

또, 상기 화학식 1로 표시되는 β-락탐 화합물의 의약으로 허용되는 염은 통상 사용되는 무독성 염이다. 그와 같은 염으로는, 먼저 분자 내의 카르복실산의 염으로는, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄과 같은 무기성 염기염, 예컨대 트리에틸암모늄, 피리디늄, 디이소프로필암모늄과 같은 유기성 염기염, 그리고 3위 측쇄 상의 4급 암모늄이온 등의 양전하와 함께 형성되는 분자 내 염을 들 수 있고, 다음으로 분자 내 염기의 염으로는, 예컨대 염산, 황산, 인산과 같은 무기산염, 예컨대 포름산, 아세트산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산과 같은 유기 산염을 들 수 있다.

화학식 1의 무독성 에스테르로는, 카르바페넴 항균제의 2위 카르복실기에서 의약품으로 허용되는 관용적인 것을 의미하고, 예컨대 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 프탈리딜과 같은 생체 내에서 쉽게 가수분해를 받는 것을 들 수 있다.

화학식 1로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르는 이들 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수도 있다.

다음에, 본 발명의 화합물의 제조방법에 대해서 상세하게 서술한다.

화학식 2:

[화학식 2]

[식중, R^1a, R², R⁵ 및 L은 상기와 동일한 의미를 나타냄]

로 표시되는 화합물과 화학식 3:

[화학식 3]

[식중, m, n, X, Y¹ 및 Y³은 상기와 동일한 의미를 나타냄]

로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키거나, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 티오레이트염을 불활성용매 중에서 반응시킴으로써, 화학식 4:

[화학식 4]

로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.

여기서, 수산기의 활성 에스테르란, 예컨대 벤젠술폰산 에스테르, p-톨루엔술폰산 에스테르, p-니트로벤젠술폰산 에스테르, p-브로모벤젠술폰산 에스테르 등과 같은 치환 또는 무치환 아릴술폰산 에스테르, 예컨대 메탄술폰산 에스테르, 에탄술폰산 에스테르 등과 같은 탄소수 1∼5의 저급 알칸술폰산 에스테르 등, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 에스테르 등과 같은 탄소수 1∼5의 할로게노알칸술폰산 에스테르, 예컨대 디페닐인산 에스테르 등과 같은 아릴인산 에스테르, 예컨대 할로겐화수소와의 에스테르인 염소화물, 브롬화물, 요오드화물 등과 같은 할로겐화물 등을 들 수 있다. 이와 같은 수산기의 반응성 에스테르 중에서 바람직한 것으로는, p-톨루엔술폰산 에스테르, 메탄술폰산 에스테르, 트리플루오로메탄술폰산 에스테르, 디페닐인산 에스테르를 들 수 있다.

화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 염기 존 재하에서 화학식 4로 표시되는 화합물을 수득하는 데에 사용되는 불활성용매로는, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 헥사메틸포스포라미드, 그리고 이들 혼합용매를 들 수 있다.

염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 무기염기, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔(DBU라고 함)과 같은 유기염기를 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 DBU이다. 염기는 반응이 충분히 진행될 만큼의 양이 필요하고, 화학식 3으로 표시되는 메르캅탄 화합물에 대하여 통상 1∼3 당량을 사용하여 실시할 수 있다.

화학식 3으로 표시되는 메르캅탄 화합물은 반응이 충분히 진행될 만큼의 양이 필요하고, 과량으로 사용할 수 있지만 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 통상 1∼2 당량을 사용하여 실시할 수 있다.

반응온도는 -78℃∼+60℃ 범위에서 실시되지만, -40℃∼+40℃ 범위가 바람직하다. 또, 반응 종료 후에는 통상적인 유기화학적 수법에 의해 생성물을 취출할 수 있다.

화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 티오레이트염과의 반응에 따라 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 데에 사용되는 불활성용매로는, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 헥사메틸포스포라미드와 같은 것, 그리고 이들 혼합용매를 들 수 있다.

티오레이트염은 반응이 충분히 진행될 만큼의 양이 필요하고, 과량으로 사용할 수 있지만 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 통상 1∼2 당량을 사용하여 실시할 수 있다.

티오레이트염은 화학식 3으로 표시되는 메르캅탄 화합물과 염기에 의해 제조할 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 무기 염기, tert-부톡시칼륨, 나트륨메톡시드와 같은 금속알콕시드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디실라지드와 같은 금속아미드를 들 수 있다.

다음으로, 수득된 화학식 4로 표시되는 화합물로부터는 필요에 따라 공지된 방법에 따라 R^1a 및 Y¹에서의 수산기의 보호기의 제거반응, Y¹에서의 아미노기의 보호기의 제거반응, Y³에서의 아미노기의 보호기의 제거반응과 원하는 바에 따라 그것에 계속되는 보호기가 제거된 아미노기의 이미도일화반응 또는 Y³에서의 이미도일기의 보호기의 제거반응, R⁵ 및 Y¹에서의 카르복실기의 보호기의 제거반응을 적절하게 조합하여 반응시킴으로써, 화학식 1로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 염을 제조할 수 있다.

상기 기의 제거방법은 산, 염기, 환원제 등으로 처리하는 그 자체 공지된 방 법으로, 예컨대 T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis [J. Wiley & Sons Inc., 1981] 을 참조할 수 있다. 산으로는, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 3플루오르화붕소, 염화알루미늄 등 또는 그 혼합한 것을 들 수 있다. 염기로는 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리금속탄산염, 황화나트륨 또는 황화칼륨 등과 같은 알칼리금속황화물 또는 플루오르화테트라부틸암모늄을 들 수 있다. 환원에 의한 방법으로는 바람직하게는 아연 및 아세트산, 수소 및 팔라듐-탄소 또는 백금 등에 의한 수소화분해 등을 들 수 있다. 또, 0 가 팔라듐을 사용하는 수법도 이용할 수 있다.

사용되는 용매로는, 본 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 물, 메탄올이나 에탄올 등과 같은 알콜류, 테트라히드로푸란이나 디옥산 등과 같은 에테르류, 아세트산 등과 같은 지방산류 및 이들 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응온도로는 적절하게 냉각 또는 가열시킴으로써 반응을 억제 또는 촉진시킬 수 있고, 바람직한 온도로는 -30℃∼+40℃를 들 수 있다. 반응 종료 후에는 통상적인 유기화학적 수법에 의해 생성물을 취출할 수 있으나, 예컨대 반응혼합물의 액성을 중성 부근으로 한 후, 흡착수지 등을 사용한 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물이 용출되는 부분을 분리시켜 동결 건조시킴으로써 반응생성물을 수득할 수 있다.

화학식 2로 표시되는 화합물은 공지되어 있고, 예컨대 일본 특허공보 소63-55514호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 3으로 표시되는 메르캅탄 화합물은, 예컨대 다음과 같은 도식에 따라 적당한 아미노산(A)로부터 불포화에스테르를 갖는 고리형상 아민유도체(B)를 수득한 후에 메르캅토티아졸 유도체(C)로 변환시킴으로써 제조할 수 있다. 이 때 원하는 바에 따라 광학 활성 중간체를 사용함으로써 광학 활성 메르캅토티아졸 유도체(C)로 유도할 수도 있다:

[식중, R^a는 치환될 수도 있는 저급 알킬기를, R^b는 아미노기의 보호기를 나타내고, p는 0 또는 1을 의미함].

화합물 A로부터 화합물 B를 유도할 때에는, 예컨대 일본 특허공보 평1-233270호에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 또, 화합물 B로부터 화합물 C를 유도할 때에는, 공지된 각종 방법, 예컨대 K. Hofmann, Heterocyclic Chemistry vol. 6(1953), J. V. Metzger, 동서 vol.34(1979), I. J. Turchi, 동서 vol.45(1986), Interscience Publishers, Inc. 또는 A. R. Katritzky, Advanses in Heterocyclic Chemistry, vol.32(1982), Academic Press라는 총서에 기재된 방법 또는 이들을 조합함으로써 유도, 제조할 수 있다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물에는 다음 식:

에 나타내는 바와 같이, 카르바페넴 골격의 4위, 5위, 6위의 부제탄소에 기초한 광학 이성체가 존재하고, 이들 이성체가 편의상 모든 단일 식으로 표시되어 있지만, 그럼으로써 본 발명에 기재된 범위는 한정되지 않고, 본 발명은 각 부제탄소원자에 기초한 모든 이성체 및 이성체 혼합물을 함유하는 것이다.

그러나, 바람직한 것으로 R²가 수소인 경우에는, 5위 탄소원자가 R 배위의 (5R,6R) 배위 또는 (5R,6S) 배위의 화합물을 들 수 있고, R²가 저급 알킬기인 경우에는 4위 탄소원자가 R 배위이며 5위 탄소원자가 S 배위를 갖는 (4R,5S,6S) 배위 또는 (4R,5S,6R) 배위의 화합물을 들 수 있다. 또한, R¹이 1-히드록시에틸인 경우, 상기 식에 나타내는 바와 같이 8위에서도 R 배위의 것과 S 배위의 이성체가 있고, 바람직한 것으로 R 배위를 들 수 있다. 또, 치환기 Y¹에 기초한 이성체도 존재한다.

이와 같은 배위를 갖는 이성체를 제조하는 경우에는, 화학식 2 및 3으로 표시되는 원료화합물에서 각각 대응하는 이성체를 사용하여 실시할 수 있다.

화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 카르바페넴 골격의 3위에 각종 치 환기를 갖는 아졸티오기를 갖는 신규 β-락탐 화합물군으로, 이들 화합물은 우수한 항균 활성을 가지므로 의약품으로서 유용한 화합물이다.

본 발명에 의해 수득되는 화학식 1을 갖는 화합물의 구체예로는 예컨대 다음 표 1에 나타낸 화합물을 들 수 있다.

[표 1]

상기 표 1에 예시된 화합물에서는 상기 기술한 바와 같이 입체이성체가 존재하고, 예시화합물은 모든 이성체를 함유하는 것이다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 β-락탐 화합물은 스테피로코쿠스 아우 레우스, 스테피로코쿠스 에피데르미디스, 스트렙토코쿠스 피오젠네스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 엔터로코쿠스 페컬리스 등과 같은 그람양성균, 대장균, 프로테우스속균, 클레브시엘라 뉴모니아, 헤모필루스 인플루엔자, 임균, 브란하멜라균 등과 같은 그람음성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대하여 항균 활성을 갖는 것도 있지만, 특히 그람양성균에 대한 항균력이 우수하며 MRSA 및 MRCNS도 우수한 항균 활성을 갖는 것을 특징으로 들 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물[1]은 각각의 화합물에 따라 그 정도는 다르지만, 중추성 부작용이 한층 더 저감되어 있는 것 또는 의약품으로서 구비해야 할 수용해도 등의 물리화학적 성질에서 한층 더 개선되어 있는 것도 그 특징으로 들 수 있다.

신장 효소인 디히드로펩티다아제-Ⅰ(DHP-Ⅰ이라고 함)은, 천연 유래의 카르바페넴 화합물을 쉽게 분해하는 것으로 알려져 있는데, 카르바페넴류인 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 DHP-Ⅰ에 대하여 안정적인 것도 있어 단일제로 사용할 수 있으며, 만일 필요한 경우에는 DHP-Ⅰ 저해제와 병용할 수도 있다.

본 발명의 화합물을 세균감염증을 치료하는 항균제로서 사용하기 위한 투여 형태로는, 예컨대 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구 투여 또는 정맥내 주사, 근육내 주사, 직장 투여 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다.

상기 적당한 투여 제형은 허용되는 통상적인 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등에 활성 화합물을 배합함으로써 제조할 수 있다. 주사제로 사용하는 경우에는 허용되는 완충제, 용해보조제, 등장제 등을 첨가할 수도 있다.

투여량은 증상, 연령, 체중, 투여형태, 투여회수 등에 따라 다르지만, 통상 성인에 대하여 1일 100∼3000㎎을 1회 또는 수회로 나눠 투여한다. 필요에 따라 감량 또는 증량시킬 수 있다.

다음에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 물론 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

한편, 다음 실시예에서 사용되는 약호의 의미는 다음과 같다.

PNB: p-니트로벤질기

PMB: p-메톡시벤질기

Ph: 페닐기

TMS: 트리메틸실릴기

TBDMS: tert-부틸(디메틸)실릴기

ALOC: (알릴옥시)카르보닐기

Z: (벤질옥시)카르보닐기

Me: 메틸기

Et: 에틸기

iPr: 이소프로필기

t-Bu: tert-부틸기

Bn: 벤질기

MOM: 메톡시메틸기

Ms: 메탄술포닐기

Tf: 트리플루오로메탄술포닐기

THF: 테트라히드로푸란

DMF: 디메틸포름아미드

DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔

실시예 1

a)알릴(2S)-2-메틸-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(54㎎, 0.20mmol)의 THF(0.20㎖)/DMF(0.20㎖) 혼합현탁액에 0℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 0.20㎖, 0.20mmol)을 첨가하여 25분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 0.76g, 0.40mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 15시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(알릴 옥시)카르보닐]-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(85㎎, 70%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(85㎎, 0.14mmol)의 THF(6㎖) 용액에 0℃에서 물, 계속해서 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 한 후 10분간 교반하였다. 반응용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/2)로 정제시켜, 담황색 비정질으로서 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(60㎎, 80%)를 수득하였다.

c)알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(70㎎, 0.13mmol)의 디클로로메탄(2㎖) 용액에 아세트산 (19㎕), 트리부틸주석히드리드(0.32㎖, 1.2mmol)를 첨가하고, 계속해서 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(9.1㎎, 0.013mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 분액 후 유기층을 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 2회 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 1∼3% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(5S)-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(26.9㎎)을 수득하였다.

실시예 2

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴(2R)-2-메틸-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(42㎎, 0.070mmol ) 의 아세트산에틸(4㎖) 용액에 0℃에서 물, 계속해서 2N 염산을 첨가하여 pH를 약 2으로 한 후 10분간 교반한 후, THF(4㎖)를 추가하여 다시 20분간 교반하였다. 수득된 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물(37.6㎎)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 용액에 0℃에서 수소화트리부틸주석(0.17㎖), 아세트산(10㎕), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(5㎎)을 첨가하여 그 상태의 온도에서 10분간 교반하였다. 인산완충액(50mM, pH 7, 25㎖)과 디클로로메탄(20㎖)을 첨가하고 수층을 분리한 다음, 디클로로메탄층으로부터 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로메탄(3㎖)으로 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 1∼3% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(5R)-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 3

a)알릴(6S)-6-메틸-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(373㎎, 1.26mmol)의 THF(15㎖) 용액에 0℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 1.26㎖, 1.26mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세 토니트릴 용액(30%, 4.80g, 2.52mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 60시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(590㎎, 76%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(640㎎, 1.04 mmol)의 THF(30㎖) 용액에 0℃에서 물, 계속해서 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 한 후 10분간 교반하였다. 반응용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/2)로 정제시켜, 담황색 비정질으로서 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(547㎎, 97%)를 수득하였다.

c)알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(270㎎, 0.49mmol)의 디클로로메탄(10㎖) 용액에 아세트산 (73㎕), 트리부틸주석히드리드(1.23㎖, 4.6mmol )를 첨가하고, 계속해서 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(36㎎, 0.051mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 분액 후 유기층을 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 2회 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 3∼5% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(6S)-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(151.5㎎)을 수득하였다.

실시예 4

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴(6R)-6-메틸-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 2와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(6R)-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술 파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 5

a)알릴(6S)-6-이소프로필-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(202㎎, 0.62mmol)의 THF(1.0㎖) 용액에 0∼5℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 0.62㎖, 0.62mmol)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소 -6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 2.37g, 1.2mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 16시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/ 아세트산에틸 1/5→1/3)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.24g, 61%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-이소프로필-1,2,3, 6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(204㎎, 0.32mmol)의 THF(20㎖) 용액에 0℃에서 물, 계속해서 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물 (0.25g)의 디클로로메탄(25㎖) 용액에 아세트산(46㎕, 0.80mmol), 트리부틸주석히드리드(0.86㎖, 3.2mmol)를 첨가하고, 계속해서 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(22.5㎎, 0.032mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후 반응용액을 얼음(10 g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 분액 후 유기층을 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 2회 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 3% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(6S)-6-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(74.2㎎, 순도 95%, 수율 50%)을 수득하였다.

실시예 6

a)알릴(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(122㎎, 0.29mmol)의 THF(4.3㎖) 용액에 0∼5℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 0.29㎖, 0.29mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3 .2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 1.09g, 0.58mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 19시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 이 혼합물의 THF(5.65㎖) 용액에 0∼5℃에서 아세트산(215㎕), 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액(1M, 1.5㎖, 1.5mmol)을 첨가한다. 20시간 동안 반응시킨 후, 반응액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 1/3→10% 메탄올의 클로로포름 용액)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(히드록시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(110㎎, 68%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(히드록시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(110㎎, 0.20 mmol)의 디클로로메탄(15㎖) 용액에 아세트산(28㎕), 트리부틸주석히드리드(0.54㎖, 2.6mmol)를 첨가하고, 계속해서 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(14㎎, 0.020mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 분액 후 유기층을 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 2회 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 1∼3% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(2R)-2-(히드록시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(51㎎, 54%)을 수득하였다.

실시예 7

a)알릴(2S)-2-(히드록시메틸)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(순도 70%, 139㎎, 0.33mmol)의 THF(1.0㎖)/DMF(0.5㎖) 용액에 0∼5℃에서 수소화나트륨(60w%, 13.3㎎, 0.33mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 1.27g, 0.67mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 16시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 0∼5℃에서 1N 염산을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 30분간 교반한 후 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 박층 크로마토그래피(10% 메탄올의 클로로포름 용액)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(히드록시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(87㎎, 46%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(히드록시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(28㎎, 0.05 mmol)의 디클로로메탄(4㎖) 용액에 아세트산 (7.2㎕), 트리부틸주석히드리드(135㎖, 0.50mmol)를 첨가하고, 계속해서 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(3.5㎎, 0.005mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 분액 후 유기층을 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 2회 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 1∼3% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(2S)-2-(히드록시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(3.9㎎)을 수득하였다.

실시예 8

a)알릴(2R)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(172㎎, 0.58mmol)의 THF(2.0㎖) 용액에 0∼5℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 0.58㎖, 0.58mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 2.21g, 1.2mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 16시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 1/4→1/3)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(137㎎, 38%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(137㎎, 0.22 mmol)의 THF(20㎖) 용액에 0℃에서 물, 계속해서 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(3㎖) 용액에 아세트산(3㎕), 트리부틸주석히드리드(0.59㎖, 2.2mmol)를 첨가하고, 계속해서 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(15.6㎎, 0.02mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 분액 후 유기층을 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 2회 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 3∼8% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(2R)-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(59.3㎎)을 수득하였다.

실시예 9

a)알릴(2S)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(89㎎, 0.30mmol)의 THF(2.0㎖) 용액에 0∼5℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 0.30㎖, 0.30mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 1.2g, 0.60mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 16시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 1/4→1/3)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2- 카르복실레이트(87㎎, 47%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(87㎎, 0.14 mmol)의 THF(10㎖) 용액에 0℃에서 물(7㎖), 계속해서 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(2㎖) 용액에 아세트산(20㎕), 트리부틸주석히드리드(0.38㎖, 1.4 mmol)를 첨가하고, 계속해서 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(9.8㎎, 0.014 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 분액 후 유기층을 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 2회 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 3∼8% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(2S)-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]- 1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(59.3㎎)을 수득하였다.

실시예 10

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴(2S)-2-(메톡시메틸)-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(메톡시메틸)-1,2, 3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 2와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(메톡시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-[(히드록시에틸)-3-({4-[(2S)-2-(메톡시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 11

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴(2S)-2-(플루오로메틸)-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(플루오로메틸 )-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 2와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-2- [(플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-[(히드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 12

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴(2R)-2-(플루오로메틸)-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레 이트를 수득하였다.

b)실시예 2와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-[(플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-[(히드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 13

a)(2S)-2-(클로로메틸)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H) -피리딘카르복실레이트(64㎎, 0.19mmol)의 THF(1.0㎖) 용액에 0℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 0.19㎖, 0.19mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 0.74g, 0.38mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 15시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[{4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐] -2-(클로로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔- 2-카르복실레이트(54㎎, 43%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(클로로메틸)-1,2, 3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(54㎎, 0.083mmol)의 THF(4㎖) 용액에 0℃에서 물, 계속해서 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 2로 한 후 15분간 교반하였다. 수득된 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7.5로 한 후 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 용액에 0℃에서 수소화트리부틸주석(0.23㎖), 아세트산(12㎕), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(5.8㎎)을 그 상태의 온도에서 10분간 교반하였다. 인산완충액(50mM, pH 7, 25㎖)과 디클로로메탄(20㎖)을 첨가하고 수층을 분리한 다음, 디클로로메탄층으로부터 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 1∼3% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(2S)-2-(클로로메틸)-1,2,3,6-테트라 히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(22.5㎎, 46%)을 수득하였다.

실시예 14

알릴(2S)-2-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(37.8㎎, 0.11mmol)의 THF 용액(1㎖)/DMF (0.5㎖)의 혼합용매에 -70℃에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.56M, 68㎖, 0.11mmol)을 첨가하였다. 0℃로 승온시키고 15분간 교반한 후, 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 0.42g, 0.22mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 13시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정 한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제시킴으로써, 비정제 알릴(4R,5S,6S)-3-{[4-((2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-{[(아미노카르보닐)옥시 ]메틸}-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1,3-티아졸-2-일]술파닐}-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(154㎎)를 수득하였다. 수득된 비정제 알릴(4R,5S,6S)-3-{[4-((2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1,3-티아졸-2-일]술파닐}-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 THF(4㎖) 용액에 0℃에서 물, 계속해서 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 2로 한 후 15분간 교반하였다. 수득된 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7.5로 한 후 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 용액에 0℃에서 수소화트리부틸주석(0.84㎖), 아세트산(47㎕), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(21.8㎎)을 그 상태의 온도에서 10분간 교반하였다. 인산완충액(50mM, pH 7, 25㎖)과 디클로로메탄(20㎖)을 첨가하고 수층을 분리한 다음, 디클로로메탄층으로부터 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 3∼8% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-3-{[4-((2S)-2-{[(아미노카르보닐)옥 시]메틸}-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1,3-티아졸-2-일]술파닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(10.6㎎)을 수득하였다.

실시예 15

a)실시예 8과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 4-[(2S)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-티올을 사용함으로써, 알릴(4R,5S ,6S)-3-({4-[(2S)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2. 0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 8과 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로 -4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸1]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 16

a)실시예 8과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴[(2S)-1-메틸-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-1,2,3,6-테트라히드로-2-피리디닐]메틸카보네이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-2-({[(알릴옥시)카르보닐]옥시}메릴)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 8과 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-2-({[(알릴옥시)카르보닐]옥시}메릴)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히 드록시에틸]-3-({4-[(2S)-2-(히드록시메틸)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸1]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 17

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴(2S)-2-메틸-3-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에 틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 2와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸 -3-({4-[(2S)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다

실시예 18

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴(2R)-2-메틸-3-(2-술 파닐-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 2와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸 -3-({4-[(2R)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다

실시예 19

a)알릴(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(67㎎, 0.16mmol)의 THF(0.3㎖) 용액에 0∼5℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 0.16㎖, 0.16mmol)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 0.62g, 0.32mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 12시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 1/5→1/3)로 정제시킴으로써, 커플링체와 POCA의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 THF(2.4㎖) 용액에 0∼5℃에서 아세트산(92㎕), 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액(1M, 0.96㎖, 0.96mmol)을 첨가하였다. 20시간 동안 반응시킨 후, 반응액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시 켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 1/3→10% 메탄올의 클로로포름 용액)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(83㎎, 95%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(33㎎, 0.06mmol)의 디클로로메탄(3㎖) 용액에 0℃에서 수소화트리부틸주석(165㎖, 0.61mmol), 아세트산(8.6㎕, 0.15mmol), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(4.2㎎, 0.006mmol)을 첨가하여 그 상태의 온도에서 3분간 교반하였다. 인산완충액(50mM, pH 7, 25㎖)과 디클로로메탄(5㎖)을 첨가하고 수층을 분리한 다음, 디클로로메탄층으로부터 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(2㎖)으로 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 1∼3% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(2S)-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로--1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵 토-2-엔-2-카르복실산(12.3㎎, 48%)을 수득하였다.

실시예 20

a)실시예 6과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-6-[( 1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 6과 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알 릴옥시)카르보닐]-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[( 2R)-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 21

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 알릴(2R)-2-(메톡시메틸)-3-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(메톡시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였 다.

b)실시예 2와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(메톡시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸] -3-({4-[(2R)-2-(메톡시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일})술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 22

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 4-[(5S)-1,5-디메틸-2,5- 디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-티올을 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4 -[(5S)-1,5-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7 -옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 2와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(5S)-1,5-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R) -1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(5S)-1,5-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일] -1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 23

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 4-[(2R)-1,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-티올을 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 2와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R) -1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일] -1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로 [3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 24

a)실시예 1과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 4-[(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-티올을 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸 )-1-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(106㎎, 0.16mmol)의 THF(2.7㎖) 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세트산(0.073㎖, 1.28 mmol), 테트라부틸암모늄플루오리드의 THF 용액(1M, 0.64㎖, 0.64mmol)을 첨가하였다. 그 상태의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 냉장고에서 63시간 동안 정치시켰다. 반응혼합물에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출한 다음, 수득된 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨 후, 실시예 1.c)와 동일한 방법으로 탈알릴화, 정제시킴으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(2R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 25

a)알릴2-메틸-5-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(368㎎, 1.24mmol)의 THF(2.4㎖) 용액에 0℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 1.24㎖, 1.24mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 4.73g, 2.5mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 13시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 4/1→3/1)로 정제시킴으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레 이트(544㎎, 71%)를 수득하였다.

b)알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(544㎎, 0.88mmol )의 THF(4㎖) 용액에 0℃에서 물, 계속해서 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 한 후, 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7.5로 한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시킨 용액에 0℃에서 수소화트리부틸주석(2.4㎖, 8.9mmol), 아세트산(126㎕, 2.2mmol), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(61.8㎎, 0.088mmol)을 첨가하여 그 상태의 온도에서 5분간 교반하였다. 인산완충액(50mM, pH 7, 25㎖)과 디클로로메탄(20㎖)을 첨가하고 수층을 분리한 다음, 디클로로메탄층으로부터 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 세정하고 수층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고, 3∼8% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸- 3-{[4-(6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐)-1,3-티아졸-2-일]술파닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(230㎎, 62%)을 수득하였다.

실시예 26

a)실시예 8과 동일한 방법이다. 단, 티올로서 4-[(2R)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-티올을 사용함으로써, 알릴(4R,5S ,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 8과 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실 레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로 -4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸1]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

참고예

다음으로 화학식 3으로 표시되는 메르캅토 화합물의 구체적인 제조법의 일례를 설명한다.

참고예 1

a)N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-4-에톡시카르보닐-3-피롤린(일본 특허공보 평1-233270호)의 합성과 동일한 방법으로 실시하였다. 단, 출발원료로서 L-알라닌메틸에스테르 염산염을 사용함으로써, (2S)-N-(알릴옥시카르보닐)-2-메틸-4-에톡시카르보닐-3-피롤린을 수득하였다.

b)(2S)-N-(알릴옥시카르보닐)-2-메틸-4-에톡시카르보닐-3-피롤린(0.44g, 1.8 mmol), 브로모클로로메탄(0.19㎖, 2.9mmol)의 THF(3.7㎖) 용액에 -70℃에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.59M, 1.7㎖, 2.7mmol)을 첨가하였다. 20분 후 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 알릴(2S)-4-(클로로아세틸)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(151㎎)를 수득하였다.

c)알릴(2S)-4-(클로로아세틸)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(0.15g, 0.62mmol)의 메탄올(2㎖) 용액에 티오이소니코틴산아미드(5㎎), 암모늄디티오카르바메이트(82㎎, 0.74mmol)를 0∼5℃에서 첨가하였다. 실온으로 승온시키고 15분간 교반한 후, 55∼60℃에서 다시 1시간 동안 교반한다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 에탄올로 세정함으로써, 알릴(2S)-2-메틸-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(60㎎, 34%)를 수득하였다.

참고예 2

a)L-알라닌메틸에스테르 염산염(100㎎, 0.72mmol)의 디메틸포름아미드(2.5㎖) 현탁액에 탄산칼륨(500㎎, 3.6mmol), 요오드화칼륨(60㎎, 0.36mmol), 4-브로모부티르산에틸(0.103㎖, 0.72mmol)을 첨가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다시 4-브로모부티르산에틸(0.103㎖, 0.72mmol)을 첨가하여 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 모두 물, 계속해서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(5㎖)에 용해시킨 용액에 디이소프로필에틸아민(0.25㎖, 1.44mmol)과 클로로탄산알릴(0.15㎖, 1.42mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하여 분액한 후, 수층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 메틸N-[(알릴옥시)카르보닐]-N-(4-에톡시- 4-옥시부틸)-L-알라니네이트(134㎎)를 수득하였다.

b)60℃로 가열한 칼륨tert-부톡시드(3.42g, 30mol)의 THF(50㎖) 현탁액에 메틸N-[(알릴옥시)카르보닐]-N-(4-에톡시-4-옥소부틸)-L-알라니네이트(4.60g, 15mmol )의 THF(30㎖) 용액을 첨가하여 1분간 교반한 후, 반응용액을 인산2수소나트륨 수용액(1M, 50㎖)을 부었다. pH를 2∼3으로 조정하고, 아세트산에틸로 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 1-알릴4-에틸(2S)-2-메틸-3-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트(2.03g) 및 1-알릴4-메틸(2S)-2-메틸-3-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.20g)를 수득하였다.

1-알릴4-에틸(2S)-2-메틸-3-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트

1-알릴4-메틸(2S)-2-메틸-3-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트

c)1-알릴4-에틸(2S)-2-메틸-3-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.40g, 5.2mmol)의 메탄올(27㎖) 용액에 아세트산(0.36㎖, 6.3mmol), 시아노수소화붕소나트륨(0.39g, 6.3mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 1-알릴4-에틸(2S)-3-히드록시-2-메틸-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.36g)를 수득하였다. 이를 디클로로메탄(24㎖)에 용해시키고 -30℃로 냉각시킨 후, 메탄술포닐클로리드(0.58㎖, 7.5mmol), 트리에틸아민(1.4㎖, 10.0mmol), 디메틸아미노피리딘(61㎎, 0.50mmol)을 첨가하여 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산에 붓고 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(10㎖), 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, DBU(2.3㎖, 15.4mmol)를 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 1-알릴4-에틸(6S)-6-메틸-3,6-디히드로-1,4(2H)-피페리딘디카르복실레이트(825㎎)를 수득하였다. 동 시에 중간체인 메탄술포닐체(409㎎)를 수득하였다.

d)1-알릴4-에틸(6S)-6-메틸-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(200㎎, 0.79mmol), 브로모클로로메탄(0.082㎖, 1.3mmol)의 THF(4㎖) 용액에 -90℃에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.59M, 0.74㎖, 1.2mmol)을 첨가하였다. 20분 후 반응용액을 얼음(5g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 붓고, 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 알릴(6S)-4-(클로로아세틸)-6-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(167㎎)를 수득하였다.

e)알릴(6S)-4-(클로로아세틸)-6-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(167㎎, 0.65mmol)의 메탄올(2㎖) 용액에 티오이소니코틴산아미드(5㎎), 암모늄디티오카르바메이트(87㎎, 0.79mmol)를 0∼5℃에서 첨가하였다. 실온으로 승온시키고 15분간 교반한 후, 에탄올(4㎖)을 첨가하여 환류 하에서 다시 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 1N 수산화나트륨 수용액에 용 해시키고 에테르로 세정하였다. 계속해서, 6N 염산을 사용하여 수층의 pH를 2∼3으로 한 후 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거함으로써, 알릴(6S)-6-메틸-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(115㎎)를 수득하였다.

참고예 3

a)5-tert-부틸-N-(벤질옥시)카르보닐-D-글루타민산에스테르(35g, 102mol)의 THF(500㎖) 용액에 -30℃에서 트리에틸아민(17㎖, 122mmol), 계속해서 클로로포름산에틸(12㎖, 126mmol)을 적하하고, 그 상태의 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서 수소화붕소나트륨(11.6g, 306mmol)의 수용액(51㎖)을 -30℃에서 적하하고 30분간 교반한 후, 0℃로 승온시키고 다시 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 아세트산에틸로 3회 추출한 다음, 수득된 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서대로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(210g) 칼럼 크로마토그래피(Hex/AcOEt=3/2→1/1)로 정제시킴으로써, tert-부틸(4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-히드록시펜타노에이트(16.5, 50%)를 수득하였다.

b)tert-부틸(4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-히드록시펜타노에이트(15.05g, 46.5mmol)의 디클로로메탄(150mL) 용액에 빙랭 하에서 4-디메틸아미노피리딘(120㎎, 1mmol), 디이소프로필에틸아민(26㎖, 150mmol), 클로로메틸메틸에테르 (12㎖, 150mmol)를 첨가하고 그대로 실온으로 승온시켰다. 10시간 후 빙욕에서 냉각시키면서 빙수, 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 포화식염수를 첨가하여 분액한 후, 유기층을 물로 1회, 포화식염수로 2회 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸(4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-(메톡시메톡시)펜타노에이트(16.87g, 99 %)를 수득하였다.

c)tert-부틸(4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-(메톡시메톡시)펜타노에 이트(16.42g, 44mmol)의 메탄올(164㎖) 용액에 10% Pd-C(1.7g)를 첨가하여 수소 분위기 하에서 3.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸(4R)-4-아미노-5-(메톡시메톡시)펜타노에이트(10.87 g, 106%)를 수득하였다.

d)tert-부틸(4R)-4-아미노-5-(메톡시메톡시)펜타노에이트(2.33g, 10mmol)와 디이소프로필에틸아민(2.6㎖, 15mmol)의 메탄올(70㎖) 용액에 브로모아세트산메틸 (1.4㎖, 15mmol)의 메탄올(10㎖) 용액을 실온에서 적하하였다. 이 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 브로모아세트산메틸(0.5㎖, 5mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.9㎖, 5mmol)을 추가하여 다시 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(50㎖)을 용해시키고 0℃에서 클로로포름산알릴(2.15㎖, 20mmol), 계속해서 디이소프로필에틸아민(3.5㎖, 20mmol)을 적하하고, 그 상태의 온도에서 1시간, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각시키면서 반응혼합물에 물을 첨가하고 클로로포름으로 3회 추출한 다음, 수득된 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO₂: 51g, Hex/AcOEt=2/1∼Hex/AcOEt=1/1)로 정제시킴으로써, tert -부틸(4R)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-(메톡시메톡시 )펜타노에이트(3.01g, 77%)를 수득하였다.

e)60℃로 가열한 칼륨tert-부톡시드(299㎎, 2.66mmol)의 테트라히드로푸란 (26㎖) 현탁액에 tert-부틸(4R)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-(메톡시메톡시)펜타노에이트(0.52g, 1.33mmol)의 테트라히드로푸란(2.5㎖) 용액을 첨가하여 1분간 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후 반응혼합물을 묽은염산에 붓고(pH 3 부근의 산성임을 확인), 포화식염수를 첨가한 후 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO₂: 15g, Hex/AcOEt=3/1)로 정제시킴으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-5-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트(0.26g, 54%)를 수득하였다.

f)1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-5-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.21g, 3.4mmol)의 메탄올(40㎖) 용액에 아세트산(0.235㎖, 4.1mmol) 과 시아노수소화붕소나트륨(0.255g, 4.1mmol)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. TLC에 의해 원료 소실을 확인한다. 원료가 잔존하는 경우에는, 메탄올(40㎖)을 첨가하여 한번 용해시키고, 다시 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 원료 소실까지 이 조작을 반복하였다. 원료가 소실된 시점에서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO₂: 30g)로 정제시킴으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2R)-5-히드록시-2-[(메톡시메톡시)메틸]-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.22g, 정량적)를 수득하였다.

g)1-알릴4-tert-부틸(2R)-5-히드록시-2-[(메톡시메톡시)메틸]-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.22g, 3.4mmol)의 디클로로메탄(9.4㎖) 용액에 -30℃에서 염화메탄술포닐(0.40㎖, 5.1mmol)과 트리에틸아민(0.95㎖, 6.8mmol), 4-디메틸아미노피리딘(41.5㎎, 0.34mmol)을 첨가하여 0℃에서 40분간 교반하였다. 반응혼합물을 묽은염산에 붓고 클로로포름으로 3회 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 잔류물을 톨루엔(5㎖)과 디클로로메탄(10㎖)의 혼합용매에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, DBU(0.76㎖, 5.1mmol)를 첨가하였다. 실온으로 승온시키고 (정확하게) 20분 동안만 교반하였다. 그 이후 반응혼합물을 묽은염산에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO₂: 30g, Hex/AcOEt=2/1)로 정제시킴으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-5-[(메틸술포닐)옥시]-1,4-피페리딘디카르복실레이트(0.24g, 15%)와 함께 1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(0.79g, 68%)를 수득하였다.

1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-5-[(메틸술포닐)옥시]-1,4-피페리딘디카르복실레이트

1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트

h)1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(1.15g, 3.4mmol)의 메탄올(15㎖) 용액에 염산ㆍ메탄올(50㎖)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 톨루엔을 첨가하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올, 톨루엔을 첨가하여 다시 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고 0∼5℃에서 2,6-루티딘(3.6㎖, 31mmol)과 tert-부틸디메틸실릴트리플레이트(4.2㎖, 18mmol)를 첨가하였다. 1시간 후 포화식염수를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔(40g) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/5)로 정제시킴으로써, 1-알릴4-메틸(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘카르복실레이트(1.09g, 81%)를 수득하였다.

i)1-알릴4-에틸(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(0.52g, 1.39mmol)의 THF(10㎖) 용액에 -90∼-80℃에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.59M, 1.31㎖, 2.1mmol)을 20분간 첨가하였다. 다시 15분간 교반한 후, 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 1-알릴(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(클로로아세틸)-3,6- 디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(244㎎, 45%)를 수득하였다.

IR(KBr) n 2954, 2858, 1692, 1650, 1414, 1113 cm^-1

j)1-알릴(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(클로로아세틸)-3,6 -디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(0.345g, 0.88mmol)의 메탄올(5㎖) 용액에 티오이소니코틴산아미드(5㎎), 암모늄디티오카르바메이트(149㎎, 1.35mmol)를 0∼5℃에서 첨가하였다. 실온으로 승온시키고 15분간 교반한 후, 55∼60℃에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 알릴(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(170㎎, 38%)를 수득하였다.

참고예 4

알릴(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(539㎎, 1.3mmol)의 에탄올(40㎖) /THF(3㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물(50㎎)을 첨가한다. 4시간 후 감압 하에서 용매를 증류 제거한다. 잔류물에 1N NaOH수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸, 헥산을 첨가하여 분액하였다. 수층에 6N 염산을 첨가하고 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써, 알릴(2S)-2-(히드록시메틸)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(218㎎, 55%)를 수득하였다.

참고예 5

a)tert-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-히드록시펜타노에이트(5.0g, 15.5mmol)의 디클로로메탄(50㎖) 용액을 0℃로 냉각시키고, 4브롬화탄소(6.15 g, 18.5mmol)를 첨가하였다. 이어서, 그 상태의 온도에서 트리페닐포스핀(5.68 g, 21.7mmol)을 약 2분마다 1/5씩 첨가하여 다시 30분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 디에틸에테르를 첨가 교반하여 생성된 결정을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, tert-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}- 5-브로모펜타노에이트(4.5g, 80%)를 수득하였다.

b)tert-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-브로모펜타노에이트(4.5g, 11.7mmol)와 수소화트리부틸주석(6.3㎖, 23.4mmol)의 톨루엔(45㎖) 용액에 2,2' -아조비스이소부티로니트릴(0.19g, 1.2mmol)을 첨가하여 80℃에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하여 수득된 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, tert-부틸(4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}펜타노에이트(3.5g, 98%)를 수득하였다.

c)tert-부틸(4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}펜타노에이트(3.5g, 11.4 mmol)의 메탄올(35㎖) 용액에 Pd-C(0.7g)를 첨가하여 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸(4R)-4-아미노펜타노에이트(2.1g)를 수득하였다.

d)상기에서 수득한 tert-부틸(4R)-4-아미노펜타노에이트(2.1g)와 브로모아세트산메틸(1.6㎖, 16.9mmol), 디이소프로필에틸아민(3.0㎖, 17.2mmol)의 메탄올(60㎖) 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 브로모아세트산메틸(0.3㎖, 3.2mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.6㎖, 3.4mmol)을 추가하여 다시 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(40㎖)에 용해시키고, 0℃에서 클로로포름산알릴(2.4㎖, 22.6mmol), 계속해서 디이소프로필에틸아민(4.0㎖, 23.0mmol)을 적하하고, 그 상태의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 클로로포름으로 3회 추출한 다음, 수득된 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, tert-부틸(4R)-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]펜타노에이트(3.1g)를 수득하였다.

e)참고예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(4R)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]펜타노에이트를 사용함으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-메틸-5-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트를 수득하였다.

f)1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-메틸-5-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.93g, 6.5mmol)의 메탄올(40㎖) 용액에 아세트산(0.45㎖, 7.9mmol)과 시아노수소화붕소나트륨(0.49g, 7.8mmol)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2R)-5-히드록시-2-메틸-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.85g, 95%)를 수득하였다.

g)1-알릴4-tert-부틸(2R)-5-히드록시-2-메틸-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.85g, 6.2mmol)의 디클로로메탄(40㎖) 용액에 -30℃에서 염화메탄술포닐과 트리에틸아민을 첨가하여 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 묽은염산에 붓고 클로로포름으로 3회 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 이를 톨루엔과 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, DBU를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 묽은염산에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-메틸-3,6-디히드로- 1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(1.33g, 76%)를 수득하였다.

h)1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-메틸-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(0.64g, 2.3mmol)의 메탄올(10㎖) 용액에 염산ㆍ메탄올(10㎖)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 톨루엔을 첨가하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올, 톨루엔을 첨가하여 다시 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 THF(10㎖)에 용해시키고, 0∼5℃에서 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액 (2M, 1.15㎖, 2.3mmol)을 첨가하였다. 15분 후 1N 염산을 첨가하였다. 아세트산에틸, 포화식염수를 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하고 유기층을 포화식염수로 2회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔(20g) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/6→1/4)로 정제시킴으로써, 1-알릴4-에틸(2R)-2-메틸-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(0.31g)를 수득하였다.

i)1-알릴4-에틸(2R)-2-메틸-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(0.30g, 1.25mmol), 브로모클로로메탄(125㎕)의 THF(15㎖) 용액에 -90∼-80℃에서 n- 부틸리튬의 헥산 용액(1.59M, 1.15㎖)을 15분간 첨가하였다. 다시 15분간 교반한 후, 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 실리카겔(25g) 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 알릴(2R )-4-(클로로아세틸)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(255㎎, 80%)를 수득하였다.

j)알릴(2R)-4-(클로로아세틸)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘디카르복실레이트(0.255g, 1.0mmol)의 메탄올(5㎖) 용액에 티오이소니코틴산아미드(5㎎), 암모늄디티오카르바메이트(0.22g, 2.0mmol)을 0∼5℃에서 첨가하였다. 실온으로 승온시키고 15분간 교반한 후, 55∼60℃에서 다시 1.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 1N NaOH수를 첨가하여 염기성으로 하였다. 아세트산에틸, 헥산을 첨가하여 분액하였다. 수층에 6N 염산을 첨가하고 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써, 알릴(2R)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2-메틸-3,6-디히 드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(172㎎, 59%)를 수득하였다.

참고예 6

a)tert-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-히드록시펜타노에이트(4.0g, 12.4mmol)의 아세토니트릴(80㎖) 용액에 산화은(14.3g, 61.7mmol)과 요오드화메틸 (7.7㎖, 124mol)을 첨가하여 19시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하고 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, tert-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-메톡시펜타노에이트(2.98g, 71%) 를 수득하였다.

b)참고예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-메톡시펜타노에이트(2.98g, 8.8mmol)를 사용함으로써, tert-부틸(4S)-4-아미노-5-메톡시펜타노에이트(1.88g)를 수득하였다.

c)참고예 5.d)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(4S)-4-아미노-5-메톡시펜타노에이트(1.88g)를 사용함으로써, tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2 -메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-메톡시펜타노에이트(2.48g)를 수득하였다.

d)참고예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-메톡시펜타노에이트(1.66g, 4.6mmol과 0.82g, 2.3mmol)를 사용함으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(메톡시메틸)-5-옥소- 1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.24g, 55%)를 수득하였다.

e)참고예 5.f)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(메톡시메틸)-5-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.24g, 3.8mmol)를 사용함으로써, 1 -알릴4-tert-부틸(2S)-5-히드록시-2-(메톡시메틸)-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.19g, 94%)를 수득하였다.

f)참고예 5.g)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-5-히드록시-2-(메톡시메틸)-1,4-피페리딘디카르복실레이트(1.19g, 3.6mmol)를 사용함으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(메톡시메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(0.74g, 66%)를 수득하였다.

g)메탄올(19㎖, 470mmol)에 0℃에서 염화아세틸(12㎖, 169mmol)을 첨가하여 그 상태의 온도에서 30분간 교반한 용액을 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(메톡시메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(744㎎, 2.4mmol)의 메탄올 용액(3 ㎖)에 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서대로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 1-알릴4-메틸(2S)-2-(메톡시메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(600㎎, 93%)를 수득하였다.

h)참고예 2.d)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴4-메틸(2S)-2-(메톡시메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(600㎎, 2.2mmol)를 사용함으로써, 알릴(2S)-4-(클로로아세틸)-2-(메톡시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(547㎎, 71%)를 수득하였다.

i)참고예 2.e)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2S)-4-(클로로아세틸)-2-(메톡시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(547㎎, 1.9mmol)을 사용함으로써, 알릴(2S)-2-(메톡시메틸)-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2 H)-피리딘카르복실레이트(286㎎, 46%)를 수득하였다.

참고예 7

a)tert-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-히드록시펜타노에이트(8.09g, 25mmol)의 DMF(100㎖) 용액에 0℃에서 tert-부틸디메틸실릴클로리드(4.90g, 32mmol)와 이미다졸(2.21g, 32mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, tert-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}펜타노에이트(10.4g, 95%)를 수득하였다.

b)참고예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}펜타노에이트(10.4g, 24mmol)를 사용함으로써, tert-부틸(4S)-4-아미노-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}펜타노에이트(7.39g)를 수득하였다.

c)참고예 5.d)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(4S)-4-아미노-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}펜타노에이트(7.39g)를 사용함으로써, tert-부틸(4S )-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}펜타노에이트(8.79g)를 수득하였다.

d)tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}펜타노에이트(5.29g, 12mmol)의 메탄올(106㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.22g, 1.2mmol)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 다시 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.22g, 1.2mmol)을 첨가하여 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-히드록시펜타노에이트(3.7g, 93%)를 수득하였다.

e)tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-히드록시펜타노에이트(2.38g, 6.9mmol)의 염화메틸렌(72㎖) 용액에 0℃에서 염화메탄술포닐(0.81㎖, 10.4mmol)과 트리에틸아민(1.45㎖, 10.4mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다.

잔류물을 아세토니트릴(72㎖)에 용해시킨 용액에 플루오르화테트라부틸암모늄의 THF 용액(1M, 13.8㎖, 13.8mmol)을 첨가하여 80℃에서 30분간 교반하였다. 반 응혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-[(메틸술포닐)옥시]펜타노에이트(1.1g, 38%)와 함께 tert-부틸(4 S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-플루오로펜타노에이트(0.47g, 20%)를 수득하였다.

tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-[(메틸술포닐)옥시]펜타노에이트

tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-플루오로펜타노에이트

f)참고예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(4S)-4-{[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노}-5-플루오로펜타노에이트(877㎎, 2.5mmol)를 사용함으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(플루오로메틸)-5-옥소-1,4-피페리딘디 카르복실레이트(460㎎, 55%)를 수득하였다.

g)참고예 5.f)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(플루오로메틸)-5-옥소-1,4-피페리딘디카르복실레이트(460㎎, 1.5mmol)를 사용함으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(플루오로메틸)-5-히드록시-1,4-피페리딘디카르복실레이트(400㎎, 86%)를 수득하였다.

h)참고예 5.g)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(플루오로메틸)-5-히드록시-1,4-피페리딘디카르복실레이트(400㎎, 1.3mmol)를 사용함으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(플루오로메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(272㎎, 72%)를 수득하였다.

i)참고예 6.g)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-2-(플루오로메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(272㎎, 0.91mmol)을 사용함으로써, 1-알릴4-메틸(2S)-2-(플루오로메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르 복실레이트(183㎎, 78%)를 수득하였다.

j)참고예 2.d)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴4-tert-메틸(2S)-2-(플루오로메틸)-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(180㎎, 0.70mmol)를 사용함으로써, 알릴(2S)-4-(클로로아세틸)-2-(플루오로메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(127㎎, 66%)를 수득하였다.

k)참고예 2.e)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2S)-4-(클로로아세틸)-2-(플루오로메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(127㎎, 0.46mmol)를 사용함으로써, 알릴(2S)-2-(플루오로메틸)-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로 -1(2H)-피리딘카르복실레이트(120㎎, 83%)를 수득하였다.

참고예 8

a)알릴(2R)-2-(히드록시메틸)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(218㎎, 0.7mmol)의 THF(3㎖) 용액에 0∼5℃에서 염화 4-메톡시벤질(95㎖, 0.70mmol), 트리에틸아민(98㎖, 0.7mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반하고 다시 실온에서 45분간 교반하였다. 탄산수소나트륨수와 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 분리 TLC로 정제시킴으로써, 알릴(2S)-2-(히드록시메틸)-4-{2-[(4-메톡시벤질)술파닐]-1,3-티아졸-4-일}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(150㎎, 50%)를 수득하였다.

b)알릴(2S)-2-(히드록시메틸)-4-{2-[(4-메톡시벤질)술파닐]-1,3-티아졸-4-일 }-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(75㎎, 0.17mmol)의 클로로포름(1㎖) 용액에 0∼5℃에서 클로로술포닐이소시아네이트(17㎖, 0.20mmol)를 첨가하였다. 3시간 후 클로로술포닐이소시아네이트(10㎖, 0.11mmol)를 추가하였다. 3시간 후 물을 첨가하여 10분간 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 분리 TLC로 정제시킴으로써, 알릴(2S)-2-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}-4-{2-[(4-메톡시벤질)술파닐]-1,3-티아졸-4-일}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(74.5㎎, 90%)를 수득하였다.

c)알릴(2S)-2-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}-4-{2-[(4-메톡시벤질)술파닐]-1,3-티아졸-4-일}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(74.5㎎, 0.16mmol), 아니솔(35㎖, 0.32mmol)에 대하여 트리플루오로아세트산(6㎖)을 첨가하여 용해시킨다. 추가로 티오이소니코틴산아미드(3㎎)를 첨가한 후, 80∼90℃에서 가열 환류시켰다. 4시간 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 1N NaOH수를 첨가하여 염기성으로 하고, 아세트산에틸, 헥산을 첨가하여 분액하였다. 수층에 6N 염산을 첨가하고 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써, 알릴(2S)-2-{[(아미노카르 보닐)옥시]메틸}-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(37.3㎎, 67%)를 수득하였다.

참고예 9

a)참고예 5.a)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트(2.12g, 6.9mmol)를 사용함으로써, tert-부틸(3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-브로모부타노에이트(2.09g, 82%)를 수득하였다.

b)참고예 5.b)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-브로모부타노에이트(2.08g, 5.6mmol)을 사용함으로써, tert-부틸 (3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}부타노에이트(1.45g, 88%)를 수득하였다.

c)참고예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}부타노에이트(1.45g, 3.7mmol)을 사용함으로써, tert-부틸(3S)-3-아미노부타노에이트(586㎎, 75%)를 수득하였다.

d)참고예 5.d)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(3S)-3-아미노부타노에이트(586㎎, 4.9mmol)을 사용함으로써, tert-부틸(3S)-3-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]부타노에이트(917㎎, 79%)를 수득하였다.

e)참고예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(3S)-3-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]부타노에이트(917㎎, 2.9mmol)을 사용함으로써, 1-알릴3-tert-부틸(2S)-2-메틸-4-옥소-1,3-피롤리딘디카르복실레이트(166㎎, 20%)를 수득하였다.

f)참고예 5.f)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-tert-부틸(2S)-2-메틸-4-옥소-1,3-피롤리딘디카르복실레이트(166㎎, 0.59mmol)를 사용함으로써, 1-알릴3-tert-부틸(2S)-4-히드록시-2-메틸-1,3-피롤리딘디카르복실레이트(127㎎, 76%)를 수득하였다.

g)참고예 5.g)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-tert-부틸(2S)-4-히드록시-2-메틸-1,3-피롤리딘디카르복실레이트(127㎎, 0.45mmol)를 사용함으로써, 1-알릴3-tert-부틸(2S)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(120㎎, 100 %)를 수득하였다.

h)참고예 6.g)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-tert-부틸(2S)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(120㎎, 0.45mmol)를 사용함으로써, 1-알릴3-메틸(2S)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(62㎎, 61%)를 수득하였다.

i)참고예 2.d)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-메틸(2S)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(62㎎, 0.28mmol)를 사용함으로써, 알릴(2S)-3-(클로로아세틸)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(37㎎, 55%)를 수득하였다.

j)참고예 2.e)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2S)-3-(클로로아세틸)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(37㎎, 0.15mmol)를 사용함으로써, 알릴 (2S)-2-메틸-3-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(36㎎, 84%)를 수득하였다.

참고예 10

a)4-tert-부틸-N-(벤질옥시)카르보닐-L-아스파라긴산에스테르(35g, 108mol)의 THF(500㎖) 용액에 -30℃에서 트리에틸아민(18㎖, 130mmol), 계속해서 클로로포름산에틸(12.5㎖, 130mmol)을 적하하고, 그 상태의 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서 수소화붕소나트륨(12.3g, 324mmol)의 수용액(200㎖)을 -30℃에서 적하하고 30분간 교반한 후, 0℃로 승온시키고 다시 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 아세트산에틸로 3회 추출한 다음, 수득된 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서대로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(210g) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/2→1/1)로 정제시킴으로써, tert-부틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트(27.1g, 81%)를 수득하였다.

b)tert-부틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트(14.26g, 46.1mmol)의 디클로로메탄(190mL) 용액에 빙랭 하에서 4-디메틸아미노피리딘(0.28g, 2.3mmol), 디이소프로필에틸아민(24mL, 138mmol), 클로로메틸메틸에테르 (105㎖, 138mmol)를 첨가하고, 그대로 실온으로 승온시켰다. 12시간 후 빙욕에서 냉각시키면서 얼음물, 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 포화식염수를 첨가하여 분액한 후, 유기층을 물로 1회, 포화식염수로 2회 세정한 다음 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-(메톡시메톡시)부타노에이트(16.4g, 100%)를 수득하였다.

c)tert-부틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-(메톡시메톡시)부타노에이트(16.3g, 53mmol)의 메탄올(150㎖) 용액에 10% Pd-C(3.3g)를 첨가하여 수소 분위기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 10% Pd-C(0.75g) 촉매를 추가하여 다시 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸(3S)-3-아미노-4-(메톡시메톡시)부타노에이트(9.7g, 84%)를 수득하였다.

d)tert-부틸(3S)-3-아미노-4-(메톡시메톡시)부타노에이트(9.7g, 44mmol)와 디이소프로필에틸아민(11.5㎖, 66mmol)의 메탄올(300㎖) 용액에 브로모아세트산메틸(6.2㎖, 66mmol)을 실온에서 적하하였다. 이 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 브로모아세트산메틸(2.1㎖, 22mmol)과 디이소프로필에틸아민(3.8㎖, 22mmol)을 추가하여 다시 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(100㎖)을 용해시키고, 0℃에서 클로로포름산알릴(9.4㎖, 88mmol), 계속해서 디이소프로필에틸아민(15.5㎖, 88mmol )을 적하하고, 그 상태의 온도에서 1시간, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각시키면서 반응혼합물에 물을 첨가하고 클로로포름으로 3회 추출한 다음, 수득된 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(230g) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1→1/1)로 정제시킴으로써, tert-부틸(3S)-3-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-(메톡시메톡시)부타노에이트(11.7g, 71%)를 수득하였다.

e)60℃로 가열한 칼륨tert-부톡시드(3.14g, 28mmol)의 테트라히드로푸란(130㎖) 현탁액에 tert-부틸(3S)-3-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-(메톡시메톡시)부타노에이트(5.24g, 14mmol)의 테트라히드로푸란(50㎖) 용액 을 첨가하여 5분간 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후 반응혼합물을 묽은염산에 붓고(pH 3 부근의 산성임을 확인), 포화식염수를 첨가한 후 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물(4.17g)의 메탄올 (100㎖) 용액에 아세트산(1.45㎖, 25mmol)과 시아노수소화붕소나트륨(1.06g, 17 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔(60g) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1→1/1)로 정제시킴으로써, 1-알릴3-tert-부틸(2S)-4-히드록시-2-[(메톡시메톡시)메틸]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트(1.47g, 30%)를 수득하였다.

f)1-알릴3-tert-부틸(2S)-4-히드록시-2-[(메톡시메톡시)메틸]-1,3-피롤리딘디카르복실레이트(1.47g, 4.26mmol)의 디클로로메탄(20㎖) 용액에 -30℃에서 염화메탄술포닐(0.50㎖, 6.5mmol)과 트리에틸아민(1.2㎖, 8.6mmol), 4-디메틸아미노피리딘(52㎎, 0.43mmol)을 첨가하여 0℃에서 75분간 교반하였다. 반응혼합물을 묽은염산에 붓고 클로로포름으로 3회 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 이를 디클로로메탄(10㎖)의 혼합용매에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후 DBU(0.95㎖, 6.4mmol)를 첨가하였다. 실온으로 승온시키고 30분 동안만 교반하였다. 그 이후 반응혼합물을 묽은염산에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(SiO₂: 30g) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→2/1)로 정제시킴으로써, 1-알릴3-tert-부틸(2S)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(0.92g, 66%)를 수득하였다.

g)1-알릴3-tert-부틸(2S)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(296㎎, 0.90mmol)의 메탄올(2㎖) 용액에 염산ㆍ메탄올(5㎖)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 톨루엔을 첨가하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올, 톨루엔을 첨가하여 다시 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란(8㎖)에 용해시키고, 0∼5℃에서 2,6-루티딘(0.84㎖, 7.2mmol)과 tert-부틸디메틸실릴트리플레이트(0.83㎖, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0∼5℃에서 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액(2M, 0.45㎖, 0.90mmol)을 첨가하였다. 30분 후 실온으로 승온시키고 다시 30분간 교반하였다. 30분 후 1N 염산, 포화식염수를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔(26g) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에 틸=1/5)로 정제시킴으로써, 1-알릴3-메틸(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(71㎎, 22%)를 수득하였다.

h)1-알릴3-메틸(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(0.20g, 0.55mmol), 브로모클로로메탄(54㎖, 0.83 mmol)의 THF(6㎖) 용액에 -90∼-80℃에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.59M, 0.52㎖, 0.83mmol)을 10분간 첨가하였다. 다시 30분간 교반한 후, 반응용액을 얼음(10g )과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 실리카겔(27g) 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 알릴(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(클로로아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(163㎎, 79%)를 수득하였다.

i)알릴(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(클로로아세틸)-2,5- 디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(163g, 0.44mmol)의 메탄올(2㎖) 용액에 티오이소니코틴산아미드(2㎎), 암모늄디티오카르바메이트(72㎎, 0.65mmol)를 0∼5℃에서 첨가하였다. 실온으로 승온시키고 40분간 교반한 후, 65∼70℃에서 30분간, 75-85℃에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 아세트산에틸, 헥산을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸/헥산으로 재결정화시킴으로써, 알릴(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(70.5㎎, 39%)를 수득하였다.

참고예 11

a)참고예 6.g)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-tert-부틸(2R)-2-[(메톡시메톡시)메틸]-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(470㎎, 1.4mmol)를 사용함으로써, 1-알릴3-메틸(2R)-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르 복실레이트(234㎎, 68%)를 수득하였다.

b)1-알릴3-메틸(2R)-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(234㎎, 0.97mmol)의 DMF(4.70㎖) 용액에 0℃에서 수소화나트륨(60% 오일중 현탁물, 39㎎, 0.98mmol)을 첨가하여 30분간 교반하고, 계속해서 요오드화메틸 (0.95㎖, 9.7mmol)을 0℃에서 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후 반응혼합물을 얼음물에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 1-알릴3-메틸(2R)-2-(메톡시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(55㎎, 15%)를 수득하였다.

c)참고예 2.d)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-메틸(2R)-2-(메톡시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(55㎎, 0.22mmol)를 사용함으로써, 알릴(2R)-3-(클로로아세틸)-2-(메톡시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이 트(38㎎, 64%)를 수득하였다.

d)참고예 2.e)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2R)-3-(클로로아세틸)-2-(메톡시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(38㎎, 0.22mmol)를 사용함으로써, 알릴(2R)-2-(메톡시메틸)-3-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(37㎎, 85%)를 수득하였다.

참고예 12

알릴(2S)-4-(클로로아세틸)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(331㎎, 1.36mmol)로부터 참고예 2.e)와 동일한 방법으로 수득한 알릴(2S)-2-메틸-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 THF(3㎖)에 용해시키고, LiAlH₄(103㎎, 2.71mmol)의 THF(3㎖) 현탁액에 0℃에서 적하하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올을 첨가한 후, 실리카겔로 여과하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 4-[(5S)-1,5-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]- 1,3-티아졸-2-티올(224㎎, 77%)을 수득하였다.

참고예 13

참고예 12와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2R)-3-(클로로아세틸)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(243㎎, 1.00mmol)를 사용함으로써, 4-[(2R)-1,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-티올(103㎎, 49%)을 수득하였다.

참고예 14

참고예 12와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(클로로아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(270㎎, 0.72mmol)를 사용함으로써, 4-[(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메 틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-티올(97㎎, 39%)을 수득하였다.

참고예 15

a)6-메틸니코틴산메틸에스테르(10g, 66mmol)의 아세트산에틸(70㎖) 용액에 벤질브로마이드(9.5㎖, 80mmol)를 첨가하여 60∼70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후 여과하였다. 잔류물을 아세트산에틸/헥산으로 2회 세정한 후 진공라인에서 건조시킴으로써, 1-벤질-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리디늄브로마이드(1.59g, 7%)를 수득하였다.

b)1-벤질-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리디늄브로마이드(3.2g, 9.9mmol)의 메탄올(50㎖) 현탁액에 -70℃에서 수소화붕소나트륨(0.75g, 20mmol)의 수용액(10㎖)을 첨가하였다. 0℃로 승온시킨 후 10분간 교반하였다. 아세트산에틸/ 식염수에 반응용액을 붓고 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출한 후 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 비정제 생성물(2.34g)을 실리카겔(60g) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸; 4/1)로 정제시킴으로써, 메틸-1-벤질-6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리딘카르복실레이트(2.05g, 84%)를 수득하였다.

c)메틸1-벤질-6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리딘카르복실레이트(2.05g, 8.36mmol)의 테트라히드로푸란(15㎖) 용액에 클로로포름산알릴(1.1㎖, 10.4mmol)을 0∼5℃에서 첨가하였다. 바로 실온으로 승온시키고 18시간 동안 교반하였다. 0∼5℃로 냉각시킨 후 포화탄산수소나트륨수, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출한 후 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 비정제 생성물을 실리카겔(55g) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸; 6/1→4/1)로 정제시킴으로써, 1-알릴3-메틸6-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘카르복실레이트(1. 42g, 71%)를 수득하였다.

d)1-알릴3-메틸6-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘카르복실레이트(0.44g, 1.85mmol), 브로모클로로메탄(0.18㎖, 2.8mmol)의 THF(15㎖) 용액에 -90∼-80℃에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.59M, 1.75㎖, 2.8mmol)을 15분간 첨가하였다. 다시 40분간 교반한 후, 반응용액을 얼음(10g)과 인산완충액(pH 7.0, 10㎖)의 혼합물에 부었다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 실리카겔(25g) 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 알릴5-(클로로아세틸)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(253㎎, 53%)를 수득하였다.

e)알릴5-(클로로아세틸)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(0.50g, 1.94mmol)의 메탄올(10㎖) 용액에 티오이소니코틴산아미드(5㎎), 암모늄디티오카르바메이트(0.32g, 2.9mmol)를 0∼5℃에서 첨가하였다. 실온으로 승온시키고 10분간 교반한 후, 60∼70℃에서 50분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 1N NaOH수를 첨가하여 염기성으로 하였다. 아세트산에틸, 헥산을 첨가하여 분액하였다. 수층에 6N 염산을 첨가하고 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거함으로 써, 알릴2-메틸-5-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(368㎎, 64%)를 수득하였다.

참고예 16

a)참고예 3.a)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 (2R)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노부탄산을 사용함으로써, 벤질(1R)-1-(히드록시메틸)프로필카르바메이트를 수득하였다.

b)벤질(1R)-1-(히드록시메틸)프로필카르바메이트(9.46g, 42.4mmol), 2,2,6,6 -테트라메틸-1-피페리디닐옥시(0.143g, 0.85mmol), 브롬화나트륨(4.36g, 42mmol)의 톨루엔(125㎖), 물(21㎖), 아세트산에틸(125㎖) 현탁액에 탄산수소나트륨(10.3g)을 첨가하였다. 추가로 0∼5℃에서 하이포 아염소산나트륨의 수용액을 1시간 동안 첨가하였다. 분액 후 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 요오드화칼륨을 함유하는 10% 황산수소칼륨 수용액, 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 증발농축기로 농축시킨 후 잔류물을 테트라히드로푸란(60㎖)에 용해시키고, 0∼5℃에서 바로 실온으로 승온시키고 그대로 1.5시간 동안 교반하였다. 증발농축기로 농축시킨 후 실리카겔(200g) 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산 1/3)로 정제시킴으로써, tert-부틸(2E,4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-헥세노에이트(9.73g)를 수득하였다.

c)tert-부틸(2E,4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-헥세노에이트(9.73g, 30.5mmol)의 메탄올(200mL) 용액에 대하여 아세트산(3.5㎖, 61mmol), 10% 팔라듐탄소(3.2g)를 첨가하여 수소 기류 하에서 7시간 동안 교반하였다. 질소 기류 하에서 여과하고 팔라듐을 제거한 후에, 증발농축기로 농축시킴으로써, tert-부틸(4R )-4-아미노헥사노에이트 아세트산염(7.5g, 정량적)을 수득하였다.

d)참고예 3.d)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 tert-부틸(4R)-4-아미노헥사노에이트를 사용함으로써, tert-부틸(4R)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시 -2-옥소에틸)아미노]헥사노에이트를 수득하였다.

e)참고예 3.e), 3.f)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 tert-부틸(4R)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]헥사노에이트를 사용함으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2R)-5-히드록시-2-에틸-1,4-피페리딘디카르복실레이트를 수득하였다.

f)참고예 3.g)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 1-알릴4-tert-부틸(2R) -5-히드록시-2-에틸-1,4-피페리딘디카르복실레이트를 사용함으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-에틸-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트를 수득하였다.

참고예 17

a)참고예 16.a)와 동일한 방법이다. 단, N-[(벤질옥시)카르보닐]-D-밸린을 원료로 사용함으로써, 벤질(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필카르바메이트를 수득하였다.

b)참고예 16.b)와 동일한 방법이다. 단, 벤질(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필카르바메이트를 원료로 사용함으로써, tert-부틸(2E,4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-메틸-2-헥세노에이트를 수득하였다.

c)참고예 16.c)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(2E,4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-메틸-2-헥세노에이트를 원료로 사용함으로써, tert-부틸(4S )-4-아미노-5-메틸헥사노에이트 아세트산염을 수득하였다.

d)참고예 3.d)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 tert-부틸(4S)-4-아미노-5-메틸헥사노에이트 아세트산염을 사용함으로써, tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-메틸헥사노에이트를 수득하였다.

e)참고예 3.e), 3.f)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 tert-부틸(4S)-4-[[(알릴옥시)카르보닐](2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-5-메틸헥사노에이트를 사용함으로써, 1-알릴4-tert-부틸(2S)-5-히드록시-2-이소프로필-1,4-피페리딘디카르복실레이트를 수득하였다.

f)참고예 3.g)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 1-알릴4-tert-부틸(2S) -5-히드록시-2-이소프로필-1,4-피페리딘디카르복실레이트를 사용함으로써, 1-알릴4 -tert-부틸(2S)-2-이소프로필-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트를 수득하였다.

g)참고예 6.g)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 1-알릴4-tert-부틸(2S) -2-이소프로필-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트를 사용함으로써, 1-알릴4-메틸(2S)-2-이소프로필-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트를 수득하였다.

h)참고예 2.d)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 1-알릴4-메틸(2S)-2-이소프로필-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(2R) -4-(클로로아세틸)-2-이소프로필-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 수득 하였다.

i)참고예 2.e)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 알릴(2S)-4-(클로로아세틸)-2-이소프로필-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(2S)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2-이소프로필-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 수득하였다.

참고예 18

참고예 12와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2R)-5-(클로로아세틸)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 원료로 사용함으로써, 4-[(6R)-1,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-티올을 수득하였다.

참고예 19

a)참고예 6.g)와 동일한 방법이다. 단, tert-부틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}부타노에이트(5.63g, 19.2mmol)를 사용함으로써, 메틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}부타노에이트(3.61g, 75%)를 수득하였다.

b)참고예 3.c)와 동일한 방법이다. 단, 메틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}부타노에이트(3.61g, 14.4mmol)를 사용함으로써, 메틸(3S)-3-아미노부타노에이트(1.47g, 87%)를 수득하였다.

c)메틸(3S)-3-아미노부타노에이트(1.47g, 12.5mmol)의 THF(30㎖) 용액에 0℃에서 클로로포름산알릴(1.60㎖, 15.1mmol)과 디이소프로필에틸아민(2.62㎖, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 그 상태의 온도에서 30분간 교반한 후, 반응용액을 물에 붓고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 실리카겔(25g) 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 메틸(3S)-3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}부타노에이트(2.06g, 81%)를 수득하였다.

d)메틸(3S)-3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}부타노에이트(2.06g, 10.2mmol)와 아크릴산에틸(1.11㎖, 10.2mmol)의 톨루엔(25㎖) 용액에 40℃에서 수소화나트륨 (60% 오일중 현탁물, 0.41g, 10.2mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 묽은염산수에 붓고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 유기용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에 메탄올(40㎖), 아세트산(0.70㎖, 12.2mmol)과 시아노수소화붕소나트륨(0.77g, 12.2mmol)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 1-알릴3-에틸(6S)-4-히드록시-6-메틸-1,3-피페리딘디카르복실레이트와 1-알릴3-메틸 (6S)-4-히드록시-6-메틸-1,3-피페리딘디카르복실레이트의 혼합물(1.21g)을 수득하였다. 반면에, 참고예 3.g)와 동일한 방법으로 1-알릴3-에틸(6S)-6-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트(127㎎, 5%)와 1-알릴3-메틸(6S)-6-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트(252㎎, 10%)를 수득하였다.

1-알릴3-에틸(6S)-6-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트

1-알릴3-메틸(6S)-6-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트

e)참고예 1.b)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-에틸(6S)-6-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트(126㎎, 0.50mmol)를 사용함으로써, 알릴( 2S)-5-(클로로아세틸)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(62㎎, 48% )를 수득하였다.

f)참고예 1.c)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2S)-5-(클로로아세틸)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(141㎎, 0.55mmol)를 사용함으로써, 알릴(2S)-2-메틸-5-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(160㎎, 99%)를 수득하였다.

참고예 20

a)에탄올(188㎖, 3.24mmol)에 0℃에서 염화아세틸(46㎖, 0.65mol)을 첨가하여 그 상태의 온도에서 30분간 교반한 용액을 tert-부틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트(10.0g, 32.3mmol)의 에탄올 용액(20㎖)에 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔류물을 아세트산에틸레 용해시키고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 에틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트(2.92g, 32%)를 수득하였다. 이 때 동시에 락톤체, 벤질(3S)-5-옥소테트라히드로-3-푸라닐카르바메이트(4.24g, 56%)를 수득하였다.

에틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트

벤질(3S)-5-옥소테트라히드로-3-푸라닐카르바메이트

b)참고예 3.c)와 동일한 방법이다. 단, 에틸(3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트(2.92g, 10.4mmol)를 사용함으로써, 에틸(3S)-3-아미노-4-히드록시부타노에이트를 수득하였다. 이를 정제하지 않고 참고예 19.c)와 동일한 방법으로 알릴옥시카르보닐화시켜 에틸(3S)-3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트(0.96g, 40%)를 수득하였다.

c)참고예 7.a)와 동일한 방법이다. 단, 에틸(3S)-3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트(0.96g, 4.2mmol)을 사용함으로써, 에틸(3S)-3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부타노에이트(1.25 g, 87%)를 수득하였다.

d)에틸(3S)-3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부타노에이트(1.25g, 3.6mmol)와 아크릴산에틸(0.39㎖, 3.6mmol)의 톨루엔(10㎖) 용액에 40℃에서 수소화나트륨(60% 오일중 현탁물, 145㎎, 3.6mmol)을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 묽은염산수에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올(25㎖)에 용해시킨 용액에 아세트산(0.25㎖, 4.4mmol)과 시아노수소화붕소나트륨(0.27 g, 4.3mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 1-알릴3-에틸(6S)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-히드록시-1,3-피페리딘디카르복실레이트(0.48g, 33%)를 수득하였다.

e)참고예 5.g)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-에틸(6S)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-히드록시-1,3-피페리딘디카르복실레이트(484㎎, 1.2 mmol)를 사용함으로써, 1-알릴3-에틸(6S)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸) -5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트(151㎎, 33%)를 수득하였다.

f)참고예 1.b)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-에틸(6S)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트(151㎎, 0.39mmol)를 사용함으로써, 알릴(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-(클로로아세틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(79㎎, 52%)를 수득하였다.

g)참고예 1.c)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-(클로로아세틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(79㎎, 0.20mmol)를 사용함으로써, 알릴(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸) -5-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(90㎎)를 정량적으로 수득하였다.

참고예 21

a)참고예 3.a)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 (2R)-N-벤질옥시카르보닐-2-아미노프로판카르복실산을 원료로 사용함으로써, 벤질(1R)-1-(히드록시메틸)프로필카르바메이트를 수득하였다.

c)tert-부틸(2E,4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-헥세노에이트(9.73g, 30.5mmol)의 메탄올(200mL) 용액에 대하여 아세트산(3.5㎖, 61mmol), 10% 팔라듐탄소(3.2g)를 첨가하여 수소 기류 하에서 7시간 동안 교반하였다. 질소 기류 하에서 여과하고 팔라듐을 제거한 후에, 증발농축기로 농축시킴으로써, tert-부틸 (4R)-4-아미노헥사노에이트 아세트산염(7.5g, 정량적)을 수득하였다.

g)참고예 6.g)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴4-tert-부틸(2R)-2-에틸-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(1.40g, 4.72mmol)를 사용함으로써, 1-알릴4-메틸(2R)-2-에틸-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(1.09g, 91 %)를 수득하였다.

h)참고예 1.b)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴4-메틸(2R)-2-에틸-3,6-디히드로-1,4(2H)-피리딘디카르복실레이트(435㎎, 1.72mmol)를 사용함으로써, 알릴( 2R)-4-(클로로아세틸)-2-에틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(177㎎, 38 %)를 사용하였다.

i)참고예 1.c)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2R)-4-(클로로아세틸)-2-에틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(167㎎, 0.61mmol)를 사용함으로써, 알릴(2R)-2-에틸-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(105㎎, 55%)를 수득하였다.

실시예 27

a)알릴(2S)-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2-이소프로필-3,6-디히드로-1(2 H)-피리딘카르복실레이트(80㎎, 0.25mmol)의 THF(4.3㎖) 용액에 0∼5℃에서 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액(1M, 0.25㎖, 0.25mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 알릴(4R,5R,6S)-3-[(디페녹시포스피노)옥시]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 아세토니트릴 용액(30%, 0.94g, 0.50mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 냉장고에서 12시간 동안 정치시켰다. 반응용액에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 이 혼합물의 THF(5.65㎖) 용액에 0℃에서 물, 계속해서 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 3으로 한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(5㎖) 용액에 아세트산(36㎕, 0.63mmol), 트리부틸주석히드리드(0.67㎖, 2.5mmol)를 첨가하고, 계속해서 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(17.5㎎, 0.025mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후 반응용액을 얼음(5g)과 인산완충액(pH 7.0, 5㎖)의 혼합물에 부었다. 분 액 후 유기층을 물로 2회 추출하였다. 수층을 디클로로메탄(3㎖)으로 2회 세정하고 수충 중의 유기용매를 감압 하에서 제거한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 3%∼8% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(6S)-6-이소프로필-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(29.9㎎, 17%)을 수득하였다.

실시예 28

a) 실시예 27.a)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 알릴(6R)-6-이소프로필-4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(6R)-6-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자 비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 29

a) 실시예 27.a)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 알릴(6S)-6-이소부틸 -4-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(6S)-6-이소부틸-1,2,3,6 -테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 30

a)실시예 2.a)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 알릴(2R)-2-메틸-5-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]4-메틸-3-({4-[(6R)-6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티 아졸-2-일}술파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 31

a)실시예 1.a), 1.b)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 4-[(6R)-1,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-티올을 사용함으로써, 알릴 (4R,5S,6S)-3-({4-[(6R)-1,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클 로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 1.c)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(6R)-1,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(6R)-1,6-디메틸-1,2,5,6 -테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 32

a)실시예 1.a), 1.b)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 4-[(6S)-1,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-티올을 사용함으로써, 알릴( 4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.

b)실시예 1.c)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1,6-디메틸-1,2,5,6 -테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4- 메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 33

a)실시예 27.a)와 동일한 방법이다. 단, 원료로서 알릴(2S)-2-이소프로필-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(5S)-5-이소프로필-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 34

(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(2S)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(7.3㎎, 0.018mmol)의 인산완충액 용액에 0℃에서 벤질포름이미데이트 염산염(22.3㎎, 0.13mmol)을 첨가하였다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 8.5로 조정한 후 그대로 1시간 반동안 교반하였다. 1N 염산으로 pH 7.0으로 조정한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 3∼8% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(5S)-1-(이미노메틸)-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(5.9㎎, 75%)을 수득하였다.

실시예 35

(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(2S)-2-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2- 엔-2-카르복실산(7.6㎎, 0.019mmol)의 인산완충액 용액에 0℃에서 에틸아세트이미데이트 염산염(18.4㎎, 0.15mmol)을 첨가하였다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 8.5로 조정한 후 그대로 6시간 반동안 교반하였다. 1N 염산으로 pH 6.7으로 조정한 후에, 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)로 정제시키고 3∼8% THF 수용액에 의해 용출된 분획을 모아 동결 건조시킴으로써, 백색 비정질으로서 (4R,5S,6S)-3-({4-[(5S)-1-에탄이미도일-5-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(7.9㎎, 93%)을 수득하였다.

실시예 36

a)실시예 1.a)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2S)-2-메틸-5-(2-술파닐- 1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(160㎎, 0.54mmol)를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-((4-{(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,5, 6-테트라히드로-3-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(175㎎, 52%)를 수득하였다.

b)실시예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(175㎎, 0.28mmol)를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-3-({4-[(6S)-6-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(70㎎, 59%)을 수득하였다.

실시예 37

a)실시예 6.a)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2S)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}]메틸)-5-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(90㎎, 0.20mmol)를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(40㎎, 34%)를 수득하였다.

b)실시예 1.c)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-6-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(40㎎, 0.053mmol)를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(6S)-6-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-3-피 리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(16.9㎎, 54%)을 수득하였다.

실시예 38

a)실시예 1.a)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2R)-2-에틸-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(105㎎, 0.34mmol)를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-에틸-1,2,5, 6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(108 ㎎, 51%)를 수득하였다.

b)실시예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일)술파닐]-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(108㎎, 0.17mmol)를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐}-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(35㎎, 47%)을 수득하였다.

실시예 39

a)실시예 1.a)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2R)-2-(클로로메틸)-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(150㎎, 0.45 mmol)를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(클로로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(140㎎, 47%)를 수득하였다.

b)실시예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(클로로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(140㎎, 0.21mmol)를 사용함으로써, (4R,5S ,6S)-3-({4-[(2R)-2-(클로로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(51㎎, 52%)을 수득하였다.

실시예 40

실시예 14와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2R)-2-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}-4-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(503㎎, 1.42mmol)를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1,3-티아졸-2-일]술파닐}-6-[(1R)-1- 히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(19㎎, 3%)을 수득하였다.

참고예 22

a)1-알릴3-메틸(2S)-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실라이트(1.29g, 4.28mmol)의 4염화탄소(16㎖) 용액에 트리페닐포스핀(1.35g)을 실온에서 첨가하여 6시간 동안 가열 환류시켰다. CHCl₃을 첨가하여 불용물을 용해시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂ 150g, 헥산/아세트산에틸 4:1∼2:1)로 정제시킴으로써, 1-알릴3-메틸(2S)-2-(클로로메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실라이트(268㎎, 24%)를 수득하였다.

b)참고예 2.d)와 동일한 방법이다. 단, 1-알릴3-메틸(2S)-2-(클로로메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실라이트(268㎎, 1.03mmol)를 사용함으로써, 알릴(2S)-3-(클로로아세틸)-2-(클로로메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실라이트(86㎎, 30%)를 수득하였다.

c)참고예 2.e)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2S)-3-(클로로아세틸)-2-(클로로메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실라이트(86㎎, 0.31mmol)를 사용함으로써, 알릴(2S)-2-(클로로메틸)-3-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-디카르복실라이트(87㎎, 89%)를 수득하였다.

실시예 41

a)실시예 1.a)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(2S)-2-(클로로메틸)-3-(2-메 르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실라이트(87㎎, 0.27mmol)를 사용함으로써, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(클로로메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}티오)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실라이트(30㎎, 17%)를 수득하였다.

b)실시예 2.b)와 동일한 방법이다. 단, 알릴(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(클로로메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}티오)-4-메틸-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실라이트(30㎎, 0.047mmol)를 사용함으로써, (4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-2-(클로로메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산(3.0㎎, 14%)을 수득하였다.

실시예 42

1-알릴3-메틸(2R)-2-(히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디카르복실라이트로부터 참고예 22와 동일한 방법으로 알릴(2R)-2-(클로로메틸)-3-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실라이트를 합성하고, 계속해서 실시예 41과 동일한 방법으로 (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-(클로로메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1,3-티아졸-2-일}티오)-6-{(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 합성한다.

실시예 43

알릴(2R)-2-(히드록시메틸)-3-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로- 1H-피롤-1-카르복실라이트로부터 참고예 8과 동일한 방법으로 알릴(2R)-2-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}-3-(2-메르캅토-1,3-티아졸-4-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실라이트를 합성하고, 계속해서 실시예 14와 동일한 방법으로 (4R,5S,6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1,3-티아졸-2-일]티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 합성한다.

실시예 44

tert-부틸(3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노에이트로부터 참고예 20과 동일한 방법으로 알릴(2R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸) -5-(2-술파닐-1,3-티아졸-4-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트를 합성하고, 계속해서 실시예 37과 동일한 방법으로 (4R,5S,6S)-6-[[(1R)-1-히드록시에틸]-3-({4-[(6R)-6-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]-1,3-티아졸-2-일}술파닐)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산을 합성한다.

본 발명의 화합물은 그람양성균, 특히 MDSA, MRCNS에 대하여 우수한 항균 활성을 나타내며 항균제로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 1 로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르:

[화학식 1]

[식중, R¹은 저급 알킬기 또는 수산기에 의해 치환된 저급 알킬기이고, R²는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, X는 O, S 또는 NH이고, m 및 n은 각각 독립적으로 0∼4이며 m과 n의 합이 0∼4이고, Y¹은 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기, 보호될 수도 있는 아미노기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬아미노기, 보호될 수도 있는 카르복실기, 치환될 수도 있는 카르바모일기 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬기이고, 그리고 Y²는 수소원자, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 시아노기 또는 -C(R³)=NR⁴ (단, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소원자, 치환될 수도 있고 보호될 수도 있는 아미노기 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬기를 나타내고, 또한 R³과 R⁴는 이들이 결합되는 탄소원자 및 질소원자와 일체가 되어 치환될 수도 있는 5∼7원의 헤테로환을 형성할 수도 있음)를 나타낸다. 또, Y¹은 1∼4개 존재하고, 동일 탄소원자에 2개 치환될 수도 있다.

여기서, 저급 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 알킬기이고,

저급 알킬옥시기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 알킬옥시기이고,

저급 알킬아미노기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 알킬기가 모노 또는 디 치환된 아미노기이고,

치환될 수도 있는 저급 알킬기의 치환기는 수산기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르복실기, 할로겐원자, 시아노기, -NR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, R⁶과 R⁷은 질소원자와 일체가 되어 5∼7원환을 형성할 수 있거나, N-저급 알킬 피페라진임), -CONR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -NR^6aCOR^7a (단, R^6a와 R^7a는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), -OCONR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -SO₂NR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -NR^6aSO₂NR⁶R⁷ (단, R^6a, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -NR^6aCONR⁶R⁷ (단, R^6a, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 -COOCH₂OCOR⁸ (단, R⁸은 저급 알킬기를 나타냄) 이고,

저급 알킬카르보닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 2∼7의 알킬카르보닐기이고,

저급 알킬카르보닐옥시기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 2∼7의 알킬카르보닐옥시기이고,

저급 알킬옥시카르보닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 2∼7의 알킬옥시카르보닐기이고,

저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기의 저급 알킬부는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 알킬기이고,

치환될 수도 있는 카르바모일기의 치환기는 1 개 또는 2 개의 저급 알킬기, 카르바모일기의 질소원자와 일체가 되어 형성되는, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판이고,

치환될 수도 있는 아미노기의 치환기는 1 개 또는 2 개의 저급 알킬기이거나, 치환된 아미노기는 아미노기의 질소원자와 일체가 되어 형성되는 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판이고,

카르복실기의 보호기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼5의 저급 알킬기, 탄소수 1∼5의 할로게노 저급 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시메틸기, 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실옥시메틸기, 1-(C₁∼C₅)저급 알콕시카르보닐옥시에틸기, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 탄소수 3∼7의 저급 알케닐기, 벤즈히드릴기 또는 프탈리딜기이고,

수산기의 보호기 및 아미노기의 보호기는 탄소수 1∼5의 저급 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼5의 할로게노알콕시카르보닐기, 탄소수 3∼7의 저급 알케닐옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴이고,

화학식 1의 무독성 에스테르로는 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 또는 프탈리딜을 갖는 에스테르임].
제 1 항에 있어서, m과 n의 합이 2인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항에 있어서, m과 n의 합이 3인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항에 있어서, 화학식 1a:

[화학식 1a]

[식중, R¹, R², X, m, n, Y¹ 및 Y²는 상기와 동일한 의미를 나타냄]로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 4 항에 있어서, m과 n의 합이 2인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 4 항에 있어서, m과 n의 합이 3인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용 되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1-(R)-히드록시에틸인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
하기 화학식 1 로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 염의 제조 방법에 있어서:

[화학식 1]

[식중, R¹은 저급 알킬기 또는 수산기에 의해 치환된 저급 알킬기이고, R²는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, X는 O, S 또는 NH이고, m 및 n은 각각 독립적으로 0∼4이며 m과 n의 합이 0∼4이고, Y¹은 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기, 보호될 수도 있는 아미노기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬아미노기, 보호될 수도 있는 카르복실기, 치환될 수도 있는 카르바모일기 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬기이고, 그리고 Y²는 수소원자, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 시아노기 또는 -C(R³)=NR⁴ (단, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소원자, 치환될 수도 있고 보호될 수도 있는 아미노기 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬기를 나타내고, 또한 R³과 R⁴는 이들이 결합되는 탄소원자 및 질소원자와 일체가 되어 치환될 수도 있는 5∼7원의 헤테로환을 형성할 수도 있음)를 나타낸다. 또, Y¹은 1∼4개 존재하고, 동일 탄소원자에 2개 치환될 수도 있음], 하기 화학식 2:

[화학식 2]

[식중, R^1a는 저급 알킬기, 수산기에 의해 치환된 저급 알킬기 또는 보호기에 의해 보호된 수산기로 치환된 저급 알킬기이고, R²는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R⁵는 카르복실기의 보호기를 나타내며, 그리고 L은 수산기의 활성 에스테르를 나타냄]로 표시되는 화합물과 화학식 3:

[화학식 3]

[식중, m, n, X 및 Y¹은 상기와 동일한 의미를 나타내고, Y³은 수소원자, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 시아노기 또는 -C(R³)=NR^4a (R³은 상기와 동일한 의미를 나타내며, R^4a는 수소원자, 치환될 수도 있고 보호될 수도 있는 아미노기 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬기를 나타내고, 또한 R³과 R^4a는 이들이 결합되는 탄소원자 및 질소원자와 일체가 되어 치환될 수도 있는 5∼7원의 헤테로환을 형성할 수도 있음)를 나타냄]로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시키거나, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 티오레이트염을 반응시켜, 화학식 4:

[화학식 4]

[식중, R^1a, R², R⁵, m, n, X, Y¹ 및 Y³은 상기와 동일한 의미를 나타냄]로 표시되는 화합물로 하고, R^1a 및 Y¹에서의 수산기의 보호기의 제거반응, Y¹에서의 아미노기의 보호기의 제거반응, Y³에서의 아미노기의 보호기의 제거반응과 원하는 바에 따라 그것에 계속되는 보호기가 Y³에서 제거된 아미노기의 이미도일화반응 및 R⁵ 및 Y¹에서의 카르복실기의 보호기의 제거반응을 적절하게 조합하여 반응시키는 것을 특징으로 하고,

여기서, 저급 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 알킬기이고,

저급 알킬옥시기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 알킬옥시기이고,

저급 알킬아미노기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 알킬기가 모노 또는 디 치환된 아미노기이고,

치환될 수도 있는 저급 알킬기의 치환기는 수산기, 저급 알킬옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르복실기, 할로겐원자, 시아노기, -NR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, R⁶과 R⁷은 질소원자와 일체가 되어 5∼7원환을 형성할 수 있거나, N-저급 알킬 피페라진임), -CONR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -NR^6aCOR^7a (단, R^6a와 R^7a는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), -OCONR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -SO₂NR⁶R⁷ (단, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -NR^6aSO₂NR⁶R⁷ (단, R^6a, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄), -NR^6aCONR⁶R⁷ (단, R^6a, R⁶과 R⁷은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 -COOCH₂OCOR⁸ (단, R⁸은 저급 알킬기를 나타냄) 이고,

저급 알킬카르보닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 2∼7의 알킬카르보닐기이고,

저급 알킬카르보닐옥시기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 2∼7의 알킬카르보닐옥시기이고,

저급 알킬옥시카르보닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 2∼7의 알킬옥시카르보닐기이고,

저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기의 저급 알킬부는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼6의 알킬기이고,

치환될 수도 있는 카르바모일기의 치환기는 1 개 또는 2 개의 저급 알킬기, 카르바모일기의 질소원자와 일체가 되어 형성되는, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판이고,

치환될 수도 있는 아미노기의 치환기는 1 개 또는 2 개의 저급 알킬기이거나, 치환된 아미노기는 아미노기의 질소원자와 일체가 되어 형성되는 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판이고,

카르복실기의 보호기는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소수 1∼5의 저급 알킬기, 탄소수 1∼5의 할로게노 저급 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시메틸기, 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실옥시메틸기, 1-(C₁∼C₅)저급 알콕시카르보닐옥시에틸기, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 탄소수 3∼7의 저급 알케닐기, 벤즈히드릴기 또는 프탈리딜기이고,

수산기의 보호기 및 아미노기의 보호기는 탄소수 1∼5의 저급 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼5의 할로게노알콕시카르보닐기, 탄소수 3∼7의 저급 알케닐옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴이고,

수산기의 활성 에스테르는 벤젠술폰산 에스테르, p-톨루엔술폰산 에스테르, p-니트로벤젠술폰산 에스테르, p-브로모벤젠술폰산 에스테르, 탄소수 1∼5의 저급 알칸술폰산 에스테르, 탄소수 1∼5의 할로게노알칸술폰산 에스테르, 아릴인산 에스테르 또는 할로겐화물인 방법.
삭제
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르를 유효성분으로 함유하는 항균제.
제 7 항에 있어서, R¹이 1-(R)-히드록시에틸인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항에 있어서, Y²가 수소원자인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항에 있어서, Y¹이 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항에 있어서, Y¹이 메틸 또는 히드록시메틸인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 2 항에 있어서, Y²가 수소원자인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 2 항에 있어서, Y¹이 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 2 항에 있어서, Y¹ 이 메틸 또는 히드록시메틸인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항에 있어서, Y²가 수소원자이고, Y¹이 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항에 있어서, Y²가 수소원자이고, Y¹ 이 메틸 또는 히드록시메틸인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 2 항에 있어서, Y²가 수소원자이고, Y¹이 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 2 항에 있어서, Y²가 수소원자이고, Y¹ 이 메틸 또는 히드록시메틸인 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식

으로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식

으로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식

으로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식

으로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식

으로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식

으로 표시되는 β-락탐 화합물 또는 그 의약으로 허용되는 염.
하기 화학식

[식중,ALOC 가 알릴옥시카르보닐임]으로 표시되는 화합물.
하기 화학식

[식중,ALOC 가 알릴옥시카르보닐임]으로 표시되는 화합물.