JPWO2002053566A1

JPWO2002053566A1 - 新規なカルバペネム化合物

Info

Publication number: JPWO2002053566A1
Application number: JP2002555089A
Authority: JP
Inventors: 砂川　洵; 佐々木　章
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2000-12-27
Filing date: 2001-12-25
Publication date: 2004-05-13
Also published as: US20040063683A1; TWI245766B; DE60115501D1; ATE311387T1; EP1357123A4; WO2002053566A1; EP1357123B1; CN1247582C; ES2254324T3; CA2432076A1; CN1489589A; US7115595B2; DE60115501T2; EP1535924A1; KR20030064881A; KR100857758B1; EP1357123A1; EP1357123B8

Abstract

カルバペネム系の３位に、置換フェニルまたは置換チエニルが直接置換した式：式中、環Ｅはベンゼン環またはチオフェン環；Ｒ１はＯＨ置換または非置換Ｃ１−３アルキル；Ｒ２、Ｒ３はＨ、置換されていてもよい低級アルキル、等：ＲはＨまたは生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基等；ＸはＯまたはＳ；ＹはＨ、低級アルキル等、で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩および該化合物を有効成分とする医薬。該化合物は、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を示す。

Description

技術分野
本発明は、新規なカルバペネム化合物に関する。詳細には、カルバペネム系の３位に、置換フェニルまたは置換チエニルが直接置換したカルバペネム化合物に関する。更には、これらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
背景技術
これまで開発・上市されてきたカルバペネム化合物は、消化管からの吸収性が乏しく、そのため、臨床上はいずれも注射剤として静脈注射での使用が行われているにすぎなかった。しかし、臨床の場においては、患者の事情や治療目的等の点で、薬剤投与に関して、いくつかの投与経路を選択できることが望ましい。特に、経口抗菌剤は、注射剤と比較し患者への投与が容易で簡便であることもあり、患者の在宅治療と言う点で、より利便性が高く、臨床上の有用性は極めて高いものがある。従って、幅広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を有しかつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が臨床上も強く望まれていた。
発明の開示
本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に経口吸収性の高いカルバペネム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、カルバペネム骨格の３位に直接置換フェニルまたは置換チエニルが導入された化合物が高い抗菌活性を示し、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。また、２位のカルボキシル基に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入した化合物が、経口投与において消化管からの吸収性に優れ、生体内で２位脱エステル体となり強力な抗菌活性を示すことを見出し、また、腎デヒドロペプチダーゼに対しても優れた耐性を有することを見出し、本発明を完成させるに到った。
発明を実施するための最良の形態
すなわち本発明は、
［１］式：

［式中、環Ｅはベンゼン環またはチオフェン環を表す。
Ｒ^１は炭素数１〜３のアルキルまたは水酸基により置換された炭素数１〜３のアルキルを表す。
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリールを表すか、または、Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。
Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｙは水素原子、低級アルキル、水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５もしくは−ＮＲ^４ＣＯＮＲ^４Ｒ^５を表すか、または水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５および−ＮＲ^４ＣＯＮＲ^４Ｒ^５から選択される置換基で置換された低級アルキルを表わす。ただし、カルボキシル、水酸基およびアミノは適当な保護基により保護されていてもよい。Ｙは環Ｅに同一または異なって複数置換することもできる。
Ｒ^４とＲ^５はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキルを表わすか、または、Ｒ^４とＲ^５は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよい］
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［２］生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式：

［式中、Ｒ^６は水素原子または低級アルキルを表す。Ｒ^７は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す。ｎは０または１を表す］
で表される基である上記［１］記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［３］Ｒが、式：

［式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは上記［２］における意味と同義である］
で表される基である上記［１］記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［４］Ｒ^１が１−ヒドロキシエチルである上記［１］〜［３］のいずれか記載のカルパペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［５］式：

で表される基が、式：

［式中、環Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＹは上記［１］における意味と同義である。矢印はカルバペネム骨格への置換位置を示す］
である上記［１］〜［４］のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［６］Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して水素原子またはメチル基である上記［１］〜［５］のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［７］Ｒ^６が水素原子であり、Ｒ^７がｔｅｒｔ−ブチル基であり、ｎが０である上記［１］〜［６］のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［８］下記の化合物から選択されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

［９］上記［１］〜［８］のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
［１０］上記［１］〜［８］のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
本発明の第１態様は、上記のカルバペネム化合物に関するものである。
本明細書および請求項を通して各置換基は下記の意味を有する。
「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルキルが挙げられる。
「水酸基により置換された低級アルキル」としては例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル等の、水酸基で置換された炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルキルが挙げられる。
「アリール」としては、例えばフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、キナゾリル、イソキナゾリル等の、０〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香環が挙げられる。
「低級シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７のシクロアルキルが挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級シクロアルキル」及び「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級シクロアルキル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｒ^４ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は前記と同義である）、−ＣＯＯＣＨ_２ＯＣＯＲ^８（Ｒ^８は低級アルキルを表わす）等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
「低級アルキルオキシ」としては、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルキルオキシが挙げられる。
「低級アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等の炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状アルキルチオが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等の炭素数２〜７の直鎖状または分枝鎖状アルキルカルボニルが挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ」としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等の炭素数２〜７の直鎖状または分枝鎖状アルキルカルボニルオキシが挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル」としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の炭素数２〜７の直鎖状または分枝鎖状アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
「３ないし７員のヘテロ環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン等の１または２個の窒素原子、０または１個の硫黄原子および０または１個の酸素原子を有する飽和または不飽和の３ないし７員のヘテロ環が挙げられる。
「置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環」の置換基としては、例えば低級アルキル、水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ等が挙げられる。
「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、式：

［式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは前記と同義である］
で表される基が挙げられる。具体的には、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等が挙げられ、特に好ましくは、ピバロイルオキシメチルが挙げられる。また、「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」の他の例として、メチル、エチル等の低級アルキル、およびメチルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等の低級アルキルオキシ低級アルキル、さらに（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル等を挙げることができる。
カルボキシルの保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜５の直鎖状または分枝鎖状アルキル、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル等の炭素数１〜５のハロゲノアルキル、例えばメチルオキシメチル、エチルオキシメチル、イソブチルオキシメチル等の炭素数１〜５のアルキルオキシメチル、例えばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の炭素数１〜５の脂肪族アシルオキシメチル、例えば１−エチルオキシカルボニルオキシエチル等の１−（炭素数１〜５の）アルキルオキシカルボニルオキシエチル、例えばベンジル、ｐ−メチルオキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等の置換アラルキル、例えばアリル、３−メチルアリル等の炭素数３〜７のアルケニル、ベンズヒドリル、フタリジル等が挙げられる。
水酸基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５のアルキルオキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルキルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換の炭素数３〜７のアルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換または非置換アラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリ低級アルキルシリル等が挙げられる。
「置換アラルキル」および「置換または非置換アラルキルオキシカルボニル」における「アラルキル」とは、フェニル低級アルキル、ナフチル低級アルキル等が挙げられ、その置換基としては、低級アルキルオキシ、ニトロ等が挙げられ、フェニル環またはナフチル環上に置換されている。
本発明のカルバペネム化合物の医薬品として許容される塩は、例えば常用の無毒性塩が挙げられる。その塩としては、例えば分子内に存在するカルボキシル基における塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム等の無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウム等の有機性塩基塩が挙げられ、また、分子内に存在する塩基性基における塩として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明の第２の態様は、本発明のカルバペネム化合物を有効成分とする医薬に関する。
本発明のカルバペネム化合物は、高い抗菌活性と共に優れた経口吸収性を示し、さらには優れたデヒドロペプチダーゼー１（ＤＨＰ−１）に対する安定性を示すことから、臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることが示された。
本発明のカルバペネム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有する。特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼーＩ（ＤＨＰ−Ｉ）は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明化合物はＤＨＰ−Ｉに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ−Ｉ阻害剤との併用も可能である。
本発明のカルバペネム化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、または例えば静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与等による非経口投与等が挙げられる。
前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより、従来公知の技術を使用して製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日１００〜３０００ｍｇを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
本発明のカルバペネム化合物は種々の公知方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９，２５３１−２５４９（１９８３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，２８５３−２８５６（１９９０），ｉｂｉｄ．３４，３２１１−３２１４（１９９３）、ｉｂｉｄ．３６，４５６３−４５６６（１９９５）、特公平４−４０３５７等）により製造することができる。例えばその一例として以下に示す方法が挙げられる。

［式中、環Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、ＸおよびＹは前記と同じ意味を表し、Ｒ^９はカルボキシル基の保護基を、Ｒ^１’は炭素数１〜３のアルキル基または保護された水酸基により置換された炭素数１〜３のアルキルを表し、Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す］
工程１：化合物４の製法
化合物２と化合物３を酸触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得られる。酸触媒としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、沃化亜鉛、四塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、モノクロロベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。
また、原料化合物３は公知方法（例えば、日本化学会編　新実験化学講座　第１４巻　有機化合物の合成と反応［ＩＩ］（１９７７）（丸善株式会社）７５１頁〜８７５頁や同会編、第４版、実験化学講座、第２１巻、有機合成［ＩＩＩ］アルデヒド・ケトン・キノン（１９９１）（丸善株式会社）１４９頁〜３５３頁に記載の方法に準じて製造することができる）で得られる各種アセトフェノン誘導体またはアセチルチオフェン誘導体をエノールエーテル化することにより得られる。
工程２：化合物６の製法
化合物４と化合物５Ａとを脱水条件下、不活性溶媒中で加熱することにより相当するヘミアセタール体を得る。不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は＋５０℃〜＋２００℃の範囲で行われるが、＋８０℃〜＋１５０℃の範囲が好適である。また、公知方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，７８８９−７８９４（１９９６）に記載の方法）に従って化合物４と化合物５Ｂとを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応して得られるイミド体を引き続いて還元することにより相当するヘミアセタール体を得ることもできる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。イミド化に用いられる不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等が挙げられる。イミド化の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。還元剤としては亜鉛が好適であり、その際の溶媒としては酢酸と塩化メチレン、酢酸と１，２−ジクロロエタン、酢酸とモノクロロベンゼン等の混合溶媒が好適である。還元の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。
得られたヘミアセタール体を塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩化剤を使用して化合物６を得る。クロル化反応はエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で行う。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜４０℃の範囲が好適である。
工程３：化合物７の製法
化合物６をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下でトリフェニルホスフィンを使用して化合物７を得る。反応温度は０℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、＋１０℃〜＋７０℃の範囲が好適である。
工程４：化合物８の製法
必要に応じてアニソール、ジメトキシベンゼン等の反応補助剤の存在下に化合物７をトリフルオロ酢酸、臭化水素／酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等で処理してカルボン酸に変換した後、公知の方法によってアミド化あるいはチオアミド化を行う。Ｒ^１’が水酸基の保護基を有している場合は、カルボン酸に変換する際にその水酸基の保護基が同時に除去されることがある。その場合には引き続いて再度保護反応を行う。保護基の導入方法はそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。
工程５：化合物９の製法
化合物８の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応温度＋８０℃〜２００℃の範囲で加熱処理することにより行なわれ、化合物９を得る。
工程６：カルバペネム化合物１（Ｒ＝水素原子）の製法
化合物９のＲ^９におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、またＲ^１’が水酸基の保護基を有している場合は、その水酸基の保護基を除去することにより、カルバペネム化合物１を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。
工程７：カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）の製法
常法に従って、カルバペネム化合物１（Ｒ＝水素原子）に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入することによって、カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。例えば、カルバペネム化合物１（Ｒが水素原子である）またはそのカルボン酸塩に対して、必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下に化合物１０で表される各種ハライドを作用させてエステル化することにより、カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。反応溶媒は不活性なものであれば特に限定されないが、好適なものとしてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好適にはナトリウム塩あるいはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は−７８℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、−２０℃〜＋６０℃の範囲が好適である。
以上の工程において、化合物５Ａまたは５Ｂの段階でＲ^９が生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基である原料を用いて、各工程を経て、カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を直接製造することもできる。
以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができるが、水溶性の成績体については例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。
本発明のカルバペネム化合物の製造法は、この製造法によって何ら限定されるものではない。
本発明のカルバペネム化合物には、式：

に示されるように、カルバペネム骨格の５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。これらの異性体は便宜上すべて単一の式で示されているが、本発明には各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物が含まれる。しかし、好適なものとして、５位の炭素原子がＲ配位である化合物（（５Ｒ，６Ｒ）または（５Ｒ，６Ｓ））を挙げることができ、さらに好ましくは、式：

で示される配位を示す化合物が挙げられる。
さらに、Ｒ^１が１−ヒドロキシエチルの場合、式：

に示されるように８位においてもＲ配位のものとＳ配位の異性体があり、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。
３位側鎖のベンゼン環およびチオフェン環上のアミド基の置換位置に関しては、いずれの位置で置換された異性体であってもよい。ベンゼン環の場合、好適なものとしてはメタ位およびパラ位置換体を挙げることができる。
本発明のカルバペネム化合物の具体例として、例えば以下の例示化合物１〜１１２に示した化合物を挙げることができる。

これら例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在、また、Ｒ^６について、さらにＲ^２およびＲ^３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成するとき立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
Ｐｈ：フェニル基
Ｍｅ：メチル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ａｃ：アセチル基
ＡＬＯＣ：アリルオキシカルボニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基
ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１

工程ａ）
４−ニトロベンジル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−アゼチジニル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（８４４ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に室温でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド（１．３８ｇ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（２５ｍｇ）を加え、浴温８０℃にて２時間加熱攪拌した。減圧下に溶媒を留去して４−ニトロベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アゼチジニル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
上記工程ａ）で得られた４−ニトロベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アゼチジニル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートにトルエン（７０ｍｌ）を加え、浴温１２０℃にて２時間加熱攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に再度溶解し、氷冷下に０．１規定塩酸（０．５ｍｌ）を加えて激しく攪拌した。原料の消失後炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン）で精製することにより、４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２０４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ＝８／１）δ１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９８と２．９９（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），３．１８−３．４１（３Ｈ，ｍ），４．１６−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚと９．４Ｈｚ），５．１５−５．４０（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程ｃ）
工程ｂ）で得られた４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）とイオン交換水（４．７ｍｌ）に溶解し、０．１規定炭酸水素ナトリウム水（１．３ｍｌ）を加えた。１０％パラジウム−炭素（１２０ｍｇ）を加えて、常温・常圧にて３０分間水素化分解反応した。触媒を濾別・水洗した後、濾液にクロロホルムを加えて抽出・分液（３回）した。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、０−２％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと５．９Ｈｚ），４．０７−４．３３（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例２

（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（５０ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を氷冷し、ピバロイルオキシメチルヨーダイド（５３ｍｇ）を加え同温度で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水（４回）、炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に用いて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１８（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０２と３．０３（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），３．１５−３．４１（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．３９（２Ｈ，ｍ），５．７０−５．９０（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例３

工程ａ）
アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−１−アゼチジニル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３２４ｍｇ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（１０ｍｇ）にトルエン（３０ｍｌ）を加え、浴温１００℃にて２時間、さらに１３０℃にて２時間加熱攪拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２５１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１９−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと８．３Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚと９．７Ｈｚ），４．５８−４．７７（４Ｈ，ｍ），５．１１−５．４４（５Ｈ，ｍ），５．８０−６．０２（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ）．
工程ｂ）
工程ａ）で前項で得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ）とアニリン（３３９ｍｇ）をモノクロロベンゼン（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１ｍｇ）を加えた。同温度で１時間攪拌した後、反応液に０．１規定炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とクロロホルムを加えて分液した。次いで水層にクロロホルムを加えて洗浄・分液（２回）した。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、水により溶出した分画を集め凍結乾燥することで（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９９−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．０Ｈｚ），４．１３−４．２９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（２Ｈ，ｍ）．
実施例４

工程ａ）
アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−（２−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−アゼチジニル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３１２ｍｇ）より実施例３−ａ）と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２１４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９７−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．１９−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと８．３Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚと９．４Ｈｚ），４．５７−４．７７（４Ｈ，ｍ），５．１１−５．４３（５Ｈ，ｍ），５．８０−６．０１（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８４（１Ｈ，ｍ）．
工程ｂ）
工程ａ）で得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ）より実施例３−ｂ）と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．０Ｈｚ），４．１３−４．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ）．
実施例５

工程ａ）
｛［２−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセチル］オキシ｝メチル　ピバレート（３４．７ｍｇ）とクロロトリメチルシラン（２１ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（２０ｍｇ）を滴下した。原料の消失後に反応液を酢酸エチルで希釈し、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に注加した。抽出・分液した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して｛［２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アゼチジニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセチル］オキシ｝メチル　ピバレートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
工程ａ）で得られた｛［２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アゼチジニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセチル］オキシ｝メチル　ピバレートより実施例３−ａ）と同様にして［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．１５（９Ｈ，ｓ），１．１８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１７−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８５（２Ｈ，ｍ）．
工程ｃ）
工程ｂ）で得られた［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下に０．１規定塩酸を加えてｐＨ２から３の間に調整した。２０分間激しく攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に注加した。抽出・分液した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトン＝４／１）で精製することにより、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１７（９Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１７−３．４２（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．３８（２Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
実施例６

実施例５と同様にして｛［２−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−アゼチジニル］−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセチル］オキシ｝メチル　ピバレート（３２ｍｇ）より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１．９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１８（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０２と３．０３（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），３．１９−３．３９（３Ｈ，ｍ），４．２３−４．３７（２Ｈ，ｍ），５．７９（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例７

実施例１および実施例３と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［５−（アミノカルボニル）−２−チエニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（アミノカルボニル）−２−チエニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１３−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚと５．９Ｈｚ），４．１０−４．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
実施例８

実施例１および実施例３と同様にしてアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アゼチジニル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（５．５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚと５．８Ｈｚ），４．０８−４．２４（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
実施例９

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１１ｍｇ）より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（７．９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２３（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９９と３．００（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．８Ｈｚ），３．３１−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０７（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（７ｍｇ）より（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛５−［メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．００と３．０１（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．８Ｈｚ），３．３１−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．０２（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．６３（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１

実施例５と同様にして｛［２−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−アゼチジニル］−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセチル］オキシ｝メチル　ピバレート（１１０ｍｇ）より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２８ｍｇ）を得た。スペクトルデータは実施例９で得られたものと一致した。
実施例１２

実施例１および実施例３と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７８−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚと５．８Ｈｚ），４．１２−４．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１３

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１８（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１６−３．４２（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３９（２Ｈ，ｍ），５．７３−５．８８（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１４

実施例１２と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（エチルアミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（エチルアミノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９４−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと５．９Ｈｚ），４．１３−４．２６（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１５

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（エチルアミノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（エチルアミノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１８（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１５−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３８（２Ｈ，ｍ），５．７２−５．８９（２Ｈ，ｍ），６．１２，（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１６

工程ｃ）でアニリンの代わりに２−エチルヘキサン酸ナトリウムを用いた以外は実施例１２と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．０Ｈｚ），４．１１−４．２９（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４２（４Ｈ，ｍ）．
実施例１７

実施例１６と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−｛３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキサアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０２−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４７（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２および２．０Ｈｚ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２０−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８１（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１９

実施例１６と同様にしてアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛３−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛３−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛３−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１

実施例１６と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．５６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９９−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９６−３．３６（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．１３（ｂｒ−ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３

実施例１６と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−３−イル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−３−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
実施例２４

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−３−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−３−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），１，３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．８８−５．９２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ−ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
実施例２５

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より（アセチルオキシ）メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），３．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２０−３．３５（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ−ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６

実施例１２と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルアミノチオカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（メチルアミノチオカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得る。
実施例２７

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（メチルアミノチオカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（メチルアミノチオカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
実施例２８

実施例３と同様にしてアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（アミノチオカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−１−アゼチジニル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（アミノチオカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得る。
実施例２９

実施例５と同様にして｛［２−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アミノチオカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセチル］オキシ｝メチル　ピバレートより［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（アミノチオカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得る。
実施例３０

実施例１６と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アニリノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（アニリノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３１

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（アニリノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（アニリノカルボニル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２０−３．３７（ｍ，３Ｈ），４，２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）．
実施例３２

実施例１６と同様にしてアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛２−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，６Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３

実施例１６と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（３−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４

実施例１６と同様にしてアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（ピリジン−４−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛３−［（ピリジン−４−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ），７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ）．
実施例３５

実施例１６と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−２−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例３６

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−２−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−２−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５１−６．５２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
実施例３７

実施例１６と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［５−（アミノカルボニル）チエン−３−イル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（アミノカルボニル）チエン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
実施例３８

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（アミノカルボニル）チエン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（アミノカルボニル）チエン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２２（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９６（ｂｒ−ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．２３−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
実施例３９

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（７２ｍｇ）より（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（４２ｍｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．０２と３．０４（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），３．２０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．２２−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．９４（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ），７．３５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ）．
実施例４０

実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（アミノカルボニル）チエン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１０２ｍｇ）より（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（アミノカルボニル）チエン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５８．５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．２９（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．１２（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
参考例１

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル　アセテート（１４．３７ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝ベンゾエート（約５０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液に室温で沃化亜鉛（１５．９６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え同温度で終夜反応した。反応液をクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し抽出・分液した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエート（５．３２ｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６２（９Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚと５．３Ｈｚ），３．１３−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２８（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例２

工程ａ）
ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物（１．４７７ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、加熱還流下に共沸脱水した。一旦室温まで冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエート（２．２３８ｇ）を加えて溶解し、加熱還流下に共沸脱水した。原料の消失後減圧下に溶媒を留去した。残渣を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、２，６−ルチジン（８０９ｍｇ）を加え−２０〜−３０℃に冷却した。同温度で塩化チオニル（８９８ｍｇ）を滴下した。不溶物を濾別・乾燥ＴＨＦ洗浄した濾液を浴温３５℃以下で減圧下に濃縮した。残渣を乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．８３ｇ）および２，６−ルチジン（１．１７９ｇ）を加え室温で１時間、浴温６０℃で３．５時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルおよび冷クエン酸水溶液を加えて抽出・分液した。有機層を冷クエン酸水溶液（２回）、飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［２−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエート（２．８７０ｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）１７４６，１７１６，１６８８，１６２５，１５２２，８３５，７７４，７５１，７１９ｃｍ^−１
工程ｂ）
上記工程ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［２−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエート（２．７０３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）に氷冷下トリフルオロ酢酸（９ｍｌ）を加えて溶解し、さらに室温で３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をクロロホルム／トルエンに再度溶解し、減圧下に再濃縮した。残渣にヘキサン／ジエチルエーテルを加えてデカンテーション（３回）し、固形分を濾取・ヘキサン洗浄後減圧下に乾燥して４−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［２−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）安息香酸（２．１８７ｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２８（ｂｒｏａｄ），１７１９，１６８０，１５２３，７５０，７２１ｃｍ^−１
工程ｃ）
工程ｂ）で得られた４−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［２−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）安息香酸（２．１３７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２４ｍｌ）に溶解し、−３０℃でトリエチルアミン（３５４ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下した。引き続いてクロロぎ酸エチル（３４８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下した。さらにトリエチルアミン（３５４ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下した後、モノメチルアミンの４０％メタノール溶液（２４９ｍｇ）を滴下した。０℃付近まで昇温した後、反応液に酢酸エチルと氷水を加えて抽出・分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液の順に用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去して４−ニトロベンジル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−アゼチジニル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．９０９ｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３８８（ｂｒｏａｄ），１７４２，１６４９，１６０７，１５２１，７５３，７２０ｃｍ^−１
参考例３

工程ａ）
参考例１と同様にして（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル　アセテート（１１．７８ｇ）よりｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエート（７．８３１ｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６２（９Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚと５．２Ｈｚ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２９（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５５（１Ｈ，ｍ）．
工程ｂ）
工程ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエート（２．２４ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、室温で酢酸（２．９ｍｌ）を滴下した。次いでフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（４．５８ｇ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液を滴下した。同温度で３日間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液中に注加した。抽出・分液した有機層を塩水洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去してｔｅｒｔ−ブチル３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｃ）
工程ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエートと４−ジメチルアミノピリジン（１．３４ｇ）を乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下にクロロぎ酸アリル（１．２１ｇ）を滴下した。徐々に室温まで昇温して５時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、冷却した硫酸水素カリウム水溶液中に注加した。抽出・分液した有機層を硫酸水素カリウム水溶液、塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水の順に用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエート（１．１２６ｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６３（９Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚと８．２Ｈｚ），３．１６−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．０９−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．４１（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．００（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５４（１Ｈ，ｍ）．
工程ｄ）
工程ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエート（１．０２６ｇ）より参考例２−ａ）と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエート（９４５ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）１７４９，１７１５，１６８７，７５５，６９３ｃｍ^−１
工程ｅ）
工程ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエート（８８９ｍｇ）より参考例２−ｂと同様にして３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）安息香酸を得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｆ）
工程ｅ）で得られた３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）安息香酸の半量と２８％アンモニア水溶液より参考例２−ｃ）と同様にしてアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−１−アゼチジニル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３２４ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）３４１３，１７４６，１６７９，１６１４，１２６０ｃｍ^−１
参考例４

３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）安息香酸とモノメチルアミンの４０％メタノール溶液より参考例２−ｃ）と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−（２−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−アゼチジニル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）１７４６，１６６１ｃｍ^−１
参考例５

工程ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエート（２．２４ｇ）とトリエチルアミン（１．１１ｇ）を乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、［（２−クロロ−２−オキソアセチル）オキシ］メチル　ピバレート（１０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルを加えて抽出・分液した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水の順に用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝（オキソ）アセチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエート（３．１５２ｇ）を得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２４（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６２（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．７７−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ），７．４９−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）．
工程ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝（オキソ）アセチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエート（１．９０ｇ）を酢酸（１０ｍｌ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下に亜鉛末（５．８８ｇ）を加えた。同温度で１５分間激しく攪拌した後反応液をセライト濾過・クロロホルム洗浄した。濾液・洗液を合わせて、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去して相当するヘミアセタール体（１．９２３ｇ）を得た。これ以降は参考例２−ａ）と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエート（１．７０６ｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）１７４８，１７１８，１６８９，１６４１，８３４，７５３，６９３ｃｍ^−１
工程ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）ベンゾエート（１．５０ｇ）より参考例２−ｂ）と同様にして３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）安息香酸を得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｄ）
３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）安息香酸より参考例２−ｃ）と同様にして｛［２−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセチル］オキシ｝メチル　ピバレートを得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）１７４４，１６７６ｃｍ^−１
参考例６

３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）安息香酸より参考例２−ｃ）と同様にして｛［２−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−アゼチジニル］−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセチル］オキシ｝メチル　ピバレートを得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）１７４５，１６６０ｃｍ^−１
参考例７

参考例１と同様にして（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル　アセテートよりｔｅｒｔ−ブチル５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝−２−チオフェンカルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５９（９Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚと５．２Ｈｚ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４３（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２７（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．７３（２Ｈ，ｍ）．
参考例８

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝−２−チオフェンカルボキシレートよりアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アゼチジニル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく実施例８に用いた。
参考例９

参考例２−ｃ）と同様にして５−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル｝アセチル）−２−チオフェンカルボン酸よりアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［５−（アミノカルボニル）−２−チエニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく実施例７に用いた。
参考例１０

参考例５と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝−２−チオフェンカルボキシレートより｛［２−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−チエニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−アゼチジニル］−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセチル］オキシ｝メチル　ピバレートを得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）３６９０（ｂｒｏａｄ），１７４４，１６６０，１５３７ｃｍ^−１
参考例１１

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエートよりアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８（ｂｒｏａｄ），１７４４，１６７５，１６１９，１２０２，７５１，７２０，６９２ｃｍ^−１
参考例１２

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエートよりアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（エチルアミノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−１−アゼチジニル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０８（ｂｒｏａｄ），１７３３，１６４１，１１０６，７５４，７２０，６９３ｃｍ^−１
参考例１３

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエートよりアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−｛３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキサアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３９４（ｂｒｏａｄ），１７４０，１６４０，１５４３，１４３８，１３０２，１２５７，１２２６，１１０６，７５３，７２１，６９４ｃｍ^−１
参考例１４

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエートよりアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３７２（ｂｒｏａｄ），２９６９，２９３１，１７３５，１６４０，１５４２，１４３８，１３０４，１２５５，１２２７，１１０７，７５２，７２０，６９４ｃｍ^−１
参考例１５

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエートよりアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０（ｂｒｏａｄ），２９７５，２９３２，１７３９，１６３６，１５４０，１４３８，１２５６，１２２８，１１０７，７５３，７１９，６９３ｃｍ^−１
参考例１６

文献（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５６，２４６３（１９８３））に従って得られた４−アセチルチオフェン−２−カルボン酸を文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，１９６２（１９８２））既知の方法でエステル化してｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルチオフェン−２−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５８（ｓ，９Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例１７

参考例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルチオフェン−２−カルボキシレートから文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，９１）既知の方法で得たｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝チオフェン−２−カルボキシレートと、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル　アセテートよりｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝チオフェン−２−カルボキシレートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９６８，２９３０，１７６０，１７１２，１６８６，１５３４，１３７０，１２７５，１２５６，１１５７，８３６，７７８ｃｍ^−１
参考例１８

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝チオフェン−２−カルボキシレートよりアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−３−イル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６（ｂｒｏａｄ），２９３４，１７３４，１６３４，１５５８，１４３８，１４１２，１３０７，１２５５，１１０７，７５４，７１９，６９４ｃｍ^−１
参考例１９

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエートよりアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アニリノカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２７（ｂｒｏａｄ），１７３６，１６７３，１６２１，１６０１，１５４１，１４４０，１２４３，１１０６，７５４，６９３ｃｍ^−１
参考例２０

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエートよりアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛２−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４５（ｂｒｏａｄ），２９７０，１７４２，１６８４，１６３５，１４３８，１１０９ｃｍ^−１
参考例２１

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエートよりアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（３−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２３（ｂｒｏａｄ），３０６５，２９３０，１７３９，１６２０，１５１２，１４３８，１４１１，１２９９，１２４４，１１０７，７５６，６９４ｃｍ^−１
参考例２２

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル｝ベンゾエートよりアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（ピリジン−４−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８（ｂｒｏａｄ），３０７７，２９７１，１７３４，１６８５，１５９７，１５１２，１４３８，１３３２，１２９８，１２１２，１１０７，６９４ｃｍ^−１
参考例２３

５−アセチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，２６１５（１９７２））を文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４８，２００３（２０００））既知の方法で加水分解して５−アセチルチオフェン−３−カルボン酸を得、参考例１６と同様にして５−アセチルチオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５８（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例２４

参考例１と同様にして、文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，９１）既知の方法で得た５−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝チオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル　アセテートよりｔｅｒｔ−ブチル５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセチル｝チオフェン−３−カルボキシレートを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５９（ｓ，９Ｈ），２．８９−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例２５

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝チオフェン−３−カルボキシレートよりアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］チエン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３５（ｂｒｏａｄ），３０８３，１７３４，１６５１，１５６０，１４３８，１２９６，１２５８，１１９２，７５３，６９３ｃｍ^−１
参考例２６

参考例２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝チオフェン−２−カルボキシレートよりアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［５−（アミノカルボニル）チエン−３−イル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２（ｂｒｏａｄ），２９７３，１７３５，１６６８，１６１２，１４３９，１１０７，７５４，６９４ｃｍ^−１
産業上の利用の可能性
本発明によって、広範囲のグラム陽性菌、グラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、経口吸収性の高いβ−ラクタム薬剤を提供することができる。

Claims

式：

［式中、環Ｅはベンゼン環またはチオフェン環を表す。
Ｒ^１は炭素数１〜３のアルキルまたは水酸基により置換された炭素数１〜３のアルキルを表す。
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリールを表すか、または、Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。
Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｙは水素原子、低級アルキル、水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５もしくは−ＮＲ^４ＣＯＮＲ^４Ｒ^５を表すか、または水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５および−ＮＲ^４ＣＯＮＲ^４Ｒ^５から選択される置換基で置換された低級アルキルを表わす。ただし、カルボキシル、水酸基およびアミノは適当な保護基により保護されていてもよい。Ｙは環Ｅに同一または異なって複数置換することもできる。
Ｒ^４とＲ^５はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキルを表わすか、または、Ｒ^４とＲ^５は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよい］
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式：

［式中、Ｒ^６は水素原子または低級アルキルを表す。Ｒ^７は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す。ｎは０または１を表す］
で表される基である請求項１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
Ｒが、式：

［式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは請求項２における意味と同義である］
で表される基である請求項１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
Ｒ^１が１−ヒドロキシエチルである請求項１〜３のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
式：

で表される基が、式：

［式中、環Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＹは請求項１における意味と同義である］
である請求項１〜４のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して水素原子またはメチル基である請求項１〜５のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
Ｒ^６が水素原子であり、Ｒ^７がｔｅｒｔ−ブチル基であり、ｎが０である請求項１〜６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
下記の化合物から選択されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
請求項１〜８のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
請求項１〜８のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする抗菌剤。