JP2007039383A - アリールカルバペネム化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 優れた抗菌活性を有すると共に安全性に優れた経口吸収性の高いカルバペネム薬剤およびその中間体の工業的な製造方法を提供する。
【解決手段】２−アゼチジノン誘導体にアリルグリオキサレート化合物を反応させ、のちハロゲン化、リン化、脱保護化することを特徴とするカルバペネム化合物の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬品原体として有用なカルバペネム化合物またはその中間体の新規な製造方法に関する。

式Iで表されるカルバペネム化合物は、医薬品原体として有用であり、その合成中間体として、式IVで示される化合物が挙げられ、その合成方法としては、以下のルートによる合成方法が知られている。（例えば、特許文献１参照）

（各置換基の定義は特許文献１参照）

しかしながら、この方法では、原料である式IIで表される化合物から式Vで表される化合物に至る収率が十分ではなく、必ずしも工業的に満足しうる製造方法とは言えなかった。
国際公開第０３／０４０１４６号パンフレット

本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(ＢＬＮＡＲ)などペニシリン結合蛋白(ＰＢＰ)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に安全性に優れた経口吸収性の高いカルバペネム薬剤およびその中間体の工業的な製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは種々の検討を行った結果、式IIで表される化合物に式IIIで表されるアリルグリオキサレート化合物を反応させた後、過剰の式IIIで表されるアリルグリオキサレート化合物を、蒸留または水洗により除去することにより式IVで表される化合物を得、これにハロゲン化剤を反応させた後、PAr² ₃を反応させることにより式Vで表される化合物を得、これを、必要に応じヒドロキシル基の保護基を除去し、必要に応じ再度ヒドロキシル基を保護した後、加熱することにより式Vで示される化合物を得、必要に応じヒドロキシル保護基を脱保護した後、カルボキシル保護基を脱保護することにより、工業的に有利に式Iで示されるカルバペネム化合物を製造できることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、
〔１〕 式II

で表される化合物に式III

で表されるアリルグリオキサレート化合物を反応させた後、過剰の式IIIで表されるアリルグリオキサレート化合物を、蒸留または水洗により除去することにより式IV

で表される化合物を得、これにハロゲン化剤を反応させた後、PAr² ₃を反応させることにより式V

で表される化合物を得、これを、必要に応じＲ¹で表されるヒドロキシル基の保護基を除去し、必要に応じ再度該ヒドロキシル基を保護した後、加熱することにより式VI

で示される化合物を得、必要に応じＲ²で表されるヒドロキシル保護基を脱保護した後、カルボキシル保護基を脱保護することを特徴とする、式I

で示されるカルバペネム化合物の製造方法
（式中、Ar¹は置換されていてもよいアリール基を表し、Ar^1aはAr¹と同じか、またはAr¹上の保護基が除去されたものを表し、R¹はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R²およびR⁶は同一または相異なり、水素原子、トリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R³およびR⁴は同一または相異なり、水素原子または低級アルキル基を表し、R⁵は水素原子またはメチル基を表し、Mは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す）、
〔２〕 式II

で表される化合物に式III

で表されるアリルグリオキサレート化合物を反応させた後、過剰の式IIIで表されるアリルグリオキサレート化合物を、蒸留または水洗により除去することにより式IV

で表される化合物を得、これにハロゲン化剤を反応させた後、PAr² ₃を反応させることを特徴とする、式V

で表される化合物の製造方法
（式中、Ar¹は置換されていてもよいアリール基を表し、Ar^1aはAr¹と同じか、またはAr¹上の保護基が除去されたものを表し、R¹はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R³およびR⁴は同一または相異なり、水素原子または低級アルキル基を表し、R⁵は水素原子またはメチル基を表し、Mは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す）、
〔３〕 R³およびR⁴がそれぞれ同一または相異なり、水素原子またはメチル基を表す、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法、
〔４〕 R³およびR⁴が水素原子を表す、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法、
〔５〕 Ar¹が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジニル基または置換されていてもよいフリル基を表す、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の製造方法、
〔６〕 Ar¹が、置換されていてもよいフェニル基を表す、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の製造方法、または
〔７〕 Ar¹が下記式Ａ

で表される基である、〔１〕、〔２〕または〔３〕に記載の製造方法
（式中、Wは単結合またはアルキレン鎖を表し、XおよびYは同一または相異なり、単結合、酸素原子、硫黄原子またはN−Zを表し、Zは水素原子もしくは保護基を表し、R⁷は低級アルキル基を表す）に関する。

本発明によれば、医薬品原体として有用なカルバペネム化合物またはその中間体を、工業的に有利に製造することができる。

本発明の原料として用いられる式IIで表される化合物は、公知の方法により合成することができる。（例えば、国際公開第０３／０４０１４６号パンフレット参照）

式IIで表される化合物において、Ar¹は置換されていてもよいアリール基を表し、R¹はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R⁵は水素原子またはメチル基を表す。

置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、特に限定はされないが、例えば、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基またはトリアジニル基等が挙げられる。

ここで、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基上の置換基としては、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級チオアシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールチオカルボニル基、アミノ基、アミノカルボニルオキシ基、アミノカルボニルチオ基、アルコキシカルボニルアミノ基、（アルキルチオ）カルボニルアミノ基、ウレア基、チオウレア基、アミド基、チオアミド基、アミノカルボニル基、アミノチオカルボニル基、カルボキシル基、スルホンアミド基、アルコキシスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基またはトリアルキルシリル基等が挙げられる。これらの置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。なお、これらの置換基のうち、隣接する置換基同士が結合して、アリール環を構成する炭素原子とともに環を形成していてもよいし、置換基同士で結合して環を形成していてもよい。

ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分岐鎖状または環状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。

低級アルコキシ基としては、前記低級アルキル基と酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の直鎖上、分岐鎖状または環状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、前記低級アルキル基と硫黄原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基等が挙げられる。

アリール基としては、例えば、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基またはトリアジニル基等が挙げられる。

低級アシル基としては、カルボニル基と前記低級アルキル基とから構成されるものが挙げられ、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基等が挙げられる。
低級チオアシル基としては、チオカルボニル基と前記低級アルキル基とから構成されるものが挙げられ、例えば、チオアセチル基、エチルチオカルボニル基等が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基としては、カルボニル基と前記低級アルコキシ基とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
低級アルコキシチオカルボニル基としては、チオカルボニル基と前記低級アルコキシ基とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシチオカルボニル基、エトキシチオカルボニル基等が挙げられる。

アリールカルボニル基としては、カルボニル基と前記アリール基とから構成されるものが挙げられ、例えば、ベンゾイル基、３−ピリジルカルボニル基、２−チエニルカルボニル基等が挙げられる。
アリールチオカルボニル基としては、チオカルボニル基と前記アリール基とから構成されるものが挙げられ、例えば、チオベンゾイル基、３−ピリジルチオカルボニル基、２−チエニルチオカルボニル基等が挙げられる。

アミノ基としては、窒素原子と水素原子または前記置換基とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、メトキシアミノ基、フェニルアミノ基等の１級アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルエチルアミノ基等の２級アミノ基、アゼチジル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基等の環状アミノ基等が挙げられる。

アミノカルボニルオキシ基としては、前記アミノ基、カルボニル基と酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノカルボニルオキシ基、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、イソプロピルアミノカルボニルオキシ基、シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ基、ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ基、ヒドロキシアミノカルボニルオキシ基、メトキシアミノカルボニルオキシ基、フェニルアミノカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、イソプロピルエチルアミノカルボニルオキシ基、アゼチジルカルボニルオキシ基、ピロリジノカルボニルオキシ基、ピペリジノカルボニルオキシ基、モルホリノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
アミノカルボニルチオ基としては、前記アミノ基、カルボニル基と硫黄原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノカルボニルチオ基、メチルアミノカルボニルチオ基、エチルアミノカルボニルチオ基、ジメチルアミノカルボニルチオ基、ピペリジノカルボニルチオ基、モルホリノカルボニルチオ基等が挙げられる。

アルコキシカルボニルアミノ基としては、前記アルコキシ基、カルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
（アルキルチオ）カルボニルアミノ基としては、前記アルキルチオ基、カルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、（メチルチオ）カルボニルアミノ基、（エチルチオ）カルボニルアミノ基等が挙げられる。

ウレア基としては、前記アミノ基、カルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基等が挙げられる。
チオウレア基としては、前記アミノ基、チオカルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノチオカルボニルアミノ基、メチルアミノチオカルボニルアミノ基、フェニルアミノチオカルボニルアミノ基等が挙げられる。

アミド基としては、水素原子または前記低級アルキル基または前記アリール基、カルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、ホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ベンズアミド基等が挙げられる。
チオアミド基としては、水素原子または前記低級アルキル基または前記アリール基、チオカルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、チオホルムアミド基、チオアセトアミド基、チオプロピオンアミド基、チオベンズアミド基等が挙げられる。

アミノカルボニル基としては、前記アミノ基とカルボニル基とから構成されるものが挙げられ、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、アゼチジルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基等が挙げられる。
アミノチオカルボニル基としては、前記アミノ基とチオカルボニル基とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノチオカルボニル基、メチルアミノチオカルボニル基、エチルアミノチオカルボニル基、ジメチルアミノチオカルボニル基、ピペリジノチオカルボニル基、モルホリノチオカルボニル基等が挙げられる。

スルホンアミド基としては、前記アミノ基とスルホニル基とから構成されるものが挙げられ、例えば、スルファモイル基、N−メチルスルファモイル基等が挙げられる。

アルコキシスルホニル基としては、スルホニル基と前記低級アルコキシ基とから構成されるものが挙げられ、例えばメトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基等が挙げられる。

アルキルスルホニル基としては、スルホニル基と前記低級アルキル基とから構成されるものが挙げられ、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。

アリールスルホニル基としては、スルホニル基と前記アリール基とから構成されるものが挙げられ、例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。

置換基の一部に、N−H，S−HまたはO−Hという官能基が含まれる場合には、あらかじめ、N−Ｚ，S−ZまたはＯ−Ｚ（Ｚは保護基）のように、保護しておくことが好ましい。かかる保護基としては、通常用いられる保護基が可能であるが、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。

Ar¹が下記式Ａ

で表される基の場合、Wは単結合またはアルキレン鎖を表し、XおよびYは同一または相異なり、単結合、酸素原子、硫黄原子またはN−Zを表し、Zは水素原子もしくは保護基を表し、R⁷は低級アルキル基を表す。

ここで、アルキレン鎖としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、シクロプロピリデン基またはシクロヘキシリデン基等の直鎖状、分岐鎖状または環状の炭素数１〜１０のアルキレン鎖が挙げられる。低級アルキル基としては、例えば、前記と同様のものが挙げられ、保護基Zとしては、通常用いられる保護基が可能であるが、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。

R²で示される置換基のうち、トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましく用いられる。

置換されていてもよいベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基上の置換基としては、例えば、前記の置換基が挙げられ、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基の例としては、例えば、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基または４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。

置換基の一部に、N−HまたはO−Hという官能基が含まれる場合には、あらかじめ、N−ＺまたはＯ−Ｚ（Ｚは保護基）のように、保護しておくことが好ましい。かかる保護基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。

アルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまたはフランシウム等が挙げられる。アルカリ土類金属としては、例えば、カルシウム、ストロンチウム、バリウムまたはラジウム等が挙げられる。

かかる式IIで表される原料化合物の例としては、特に限定はされないが、例えば、以下に例示した化合物を挙げることができる。なお、本明細書において記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｌｌｙｌ：アリル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル

式IIで表される化合物は、式IIIで表されるアリルグリオキシレート化合物と、脱水剤の存在下に反応させるか、または還流下に脱水しながら反応させることにより、式IVで表される化合物へと導くことができる。

式IIIで表されるアリルグリオキシレート化合物において、R³およびR⁴は同一または相異なり、水素原子または低級アルキル基を表し、水素原子またはメチル基であることが好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。

かかる式IIIで表されるアリルグリオキシレート化合物としては、例えば、アリルグリオキサレート、クロチルグリオキサレートまたは３，３−ジメチルアリルグリオキサレート等が挙げられる。

反応は通常、溶媒の存在下に実施され、かかる溶媒としては、反応に不活性であれば特に限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合溶媒またはこれら溶媒とヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒が挙げられる。

脱水剤を使用する場合、用いられる脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブス３Aまたはモレキュラーシーブス４A等が挙げられ、その使用量は通常、式IIで表される化合物に対し、０．０５重量倍〜１重量倍程度である。

反応温度は通常、４０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度である。

本工程において通常は、式IIIで表される化合物は、式IIで表される化合物に対して過剰に用いられ、通常１．０〜５．０モル倍、好ましくは１．１〜２．０モル倍である。この際、未反応の式IIIで表される化合物が反応混合物中に残存することになるが、この反応混合物をそのまま次工程に用いると、次工程の収率が低下する。そのため、式IIIで表される化合物を、蒸留または水洗により除去してから次工程に用いることが重要であり、本発明の一部をなす。

式IIIで表される化合物を除去する方法としては、例えば、反応混合物を水洗処理する方法や、キシレンまたはクロロベンゼン等の沸点の高い溶媒を加えて蒸留する方法が挙げられる。

反応混合物を水洗処理する場合、例えば、得られる反応混合物に水を加え、攪拌後、分液にて水層を除去する方法等が挙げられる。この時、式IIIで表される化合物は、水層側に除去される。用いられる水の量は通常、式IIで表される化合物に対して通常、１倍量〜５０倍量であり、水洗処理時の温度は通常、０℃〜５０℃程度である。この水洗処理は、繰り返し実施してもよい。

溶媒として、親水性溶媒を使用している場合は、蒸留にて溶媒を留去後、疎水性溶媒と水を加え、攪拌後、分液する方法や、あるいは直接反応混合物に疎水性溶媒と水を加え、攪拌後、分液する方法等が挙げられる。疎水性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合溶媒、またはこれら溶媒とヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒等が挙げられる。

沸点の高い溶媒を加えて蒸留する場合、用いられる溶媒としては、式IIIで表される化合物と共沸する溶媒か、あるいは沸点100℃以上の溶媒が用いられ、好ましくは沸点120℃以上の溶媒が用いられる。かかる溶媒としては、例えば、キシレンまたはクロロベンゼン等が挙げられる。

反応に用いた溶媒が低沸点の溶媒であった場合には、例えばあらかじめ低沸点溶媒を蒸留にて除去した後、上記溶媒を加え、蒸留する方法等が挙げられる。

蒸留は、常圧下で実施してもよいし、減圧下に実施してもよい。また、蒸留後、さらに溶媒を加え、蒸留することを繰り返し実施してもよい。

得られた式IVで表される化合物は、塩基の存在下にハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在下にPAr² ₃と反応させることにより、式Vで表される化合物へと導くことができる。

用いられるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、オキシ塩化リンまたは臭化チオニル等が挙げられ、その使用量は、式IVで表される化合物に対し、通常０．８〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。

用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、２，６−ルチジンまたはN，N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、または炭酸ナトリウム、重曹または炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、２，６−ルチジンまたはN，N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。その使用量は、式IVで表される化合物に対し、通常、０．８〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。

ハロゲン化反応は通常、溶媒の存在下に実施され、かかる溶媒としては、反応に不活性なものなら限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合溶媒またはこれら溶媒とヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒が挙げられる。

ハロゲン化の反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは−２０〜２０℃である。

ハロゲン化反応終了後は、そのまま塩基とPAr² ₃を加えて反応させても良いが、収率を向上させるため、過剰のハロゲン化剤を除去してから塩基とPAr² ₃を加えることが好ましい。ハロゲン化剤の除去方法としては、例えば、蒸留による除去等が挙げられる。

得られた反応混合物に、塩基とPAr² ₃を加えることにより、式Vで表される化合物を合成することができる。

用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、２，６−ルチジンまたはN，N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、または炭酸ナトリウム、重曹または炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、２，６−ルチジンまたはN，N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。その使用量は、式IVで表される化合物に対し、通常、０．８〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。

PAr² ₃で表される化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ（ｏ−トリル）ホスフィン等が挙げられる。

反応は通常、溶媒の存在下に実施され、かかる溶媒としては、反応に不活性なものなら限定されず、例えば、前記と同様のものが挙げられる。

反応温度は通常、２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度である。

得られた反応混合物は、水洗処理することにより副生する塩を除去した後、必要に応じ溶媒を留去することにより、式Vで表される化合物を含む粗生成物を得ることができる。この粗生成物は、これ以上精製されることなく、次工程に用いることができる。溶媒を完全に留去することなく、溶液として次工程に用いてもよい。

このようにして得られた式Vで表される化合物を、必要に応じヒドロキシル基の保護基および／またはAr¹上の保護基を除去し、必要に応じ再度ヒドロキシル基を保護した後、加熱することにより、式VIで表される化合物へと導くことができる。

この式Vで表される化合物に、必要に応じヒドロキシル基の保護基および／またはAr¹上の保護基を除去した後、酸水溶液および有機溶媒を加え、分液により有機溶媒層を除去することにより、式Vで表される化合物のホスホニウム塩が水層に残り、中性不純物が有機層に除去され、カラム精製を実施することなく精製することができる。得られる式Vで表される化合物には、原料化合物である式IIで表される化合物中に含まれる不純物や、前工程での副生成物や過剰に使用した原料等の不純物を含んでいるため、この精製を実施することが好ましい。

ヒドロキシル基の保護基およびAr¹上の保護基の除去方法は、それ自体は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。また、ヒドロキシル基上の保護基および／またはAr¹上の保護基を酸の水溶液で除去する場合には、以下に述べる精製を、脱保護の反応液をそのまま用いて実施することもできる。

精製を実施する場合、用いられる酸の水溶液としては、例えば、塩酸または硫酸等の鉱酸類の水溶液、またはメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の水溶液等が挙げられ、好ましくは塩酸または硫酸等の鉱酸類の水溶液、さらに好ましくは５規定以上の塩酸または硫酸等の鉱酸類、最も好ましくは５規定以上の塩酸水が用いられる。

用いられる有機溶媒としては、水に不溶で、反応に不活性であり、かつ式Vで表される化合物のホスホニウム塩を抽出できないものであれば限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒が挙げられ、好ましくは芳香族系溶媒が用いられる。

ヒドロキシル基の保護基および／またはAr¹上の保護基を酸の水溶液を用いて除去し、その反応液に有機溶媒を加えて分液することによりこの精製を実施する場合には、これらの溶媒は、あらかじめ反応前に加えておいてもよいし、反応後に加えてもよいし、反応前に加え、反応後にさらに追加してもよい。

この操作時の温度は通常、−１０℃〜５０℃，好ましくは−５℃〜２０℃程度である。

分液により得られた式Vで表される化合物のホスホニウム塩を含む水層は、さらに前記溶媒を加え、分液を繰り返してもよい。

得られた水層は、式Vで表される化合物のホスホニウム塩を抽出できる水に不溶な溶媒で抽出した後、塩基の水溶液で洗浄し、さらに必要に応じ水洗を実施した後、溶媒を留去するか、または塩基を加えて塩基性にした後、有機溶媒で抽出し、さらに必要に応じ水洗を実施した後、必要に応じ溶媒を留去することにより、式Vで表される化合物またはその溶液を得ることができる。得られた式Vで表される化合物またはその溶液は、これ以上精製されることなく次工程に用いることができる。

式Vで表される化合物のホスホニウム塩を抽出できる水に不溶な溶媒としては、例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が用いられる。

塩基性にした後、抽出に用いられる溶媒としては、水に不溶で、式Vで表される化合物を溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合物が挙げられる。

得られた式Vで表される化合物は、さらに必要に応じ再度ヒドロキシル基を保護した後、加熱して閉環させることにより、式VIで表されるカルバペネム化合物へと導くことができる。閉環の収率を向上させるため、ヒドロキシル基はあらかじめ保護しておくことが好ましい。

ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基または４−ニトロベンジル基等の置換されていてもよいベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基または４−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基等が挙げられ、後の脱保護の容易さを考慮すると、トリメチルシリル基が好ましく用いられる。

ヒドロキシル基の保護の方法は、それ自体は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。

式Vで表される化合物を加熱して閉環させることにより式VIで表されるカルバペネム化合物へと導く反応には、通常、溶媒が用いられ、用いられる溶媒としては、反応に不活性であるものであれば特に限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒等が挙げられる。

反応温度は通常、５０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは８０℃〜溶媒の還流温度である。

ヒドロキシル基の保護基として、トリアルキルシリル基を用いた場合、反応は、同種のシリル化剤の存在下に実施してもよく、そのシリル化剤としては、例えば、N，O−ビストリアルキルシリルアセトアミドまたはN，N’−ビストリアルキルシリルウレア等が挙げられ、その使用量は通常、式Vで表される化合物に対し、０．０５〜１モル倍である。

反応には、酸化による生成物の分解を防止するため、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾールのような、酸化防止剤の存在下に実施してもよい。

反応後は、溶媒を留去することにより、式VIで表される化合物を含む粗生成物を得ることができる。

得られる粗生成物は、必要に応じ副生するトリアリールホスフィンオキシドを晶析にて除去してから、溶媒の存在下、吸着剤で処理することにより、純度を向上させることができる。

トリアリールホスフィンオキシド除去に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合溶媒、またはこれら溶媒とヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられ、好ましくは、エステル系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒が挙げられる。

吸着剤としては、例えば、活性アルミナ、シリカゲルまたは活性炭等が挙げられ、その使用量は通常、式VIで表される化合物に対し、０．１重量倍〜１０重量倍、好ましくは０．２重量倍〜５重量倍程度である。

吸着剤による処理は、反応により得られる式VIで表される化合物を含む粗生成物またはトリアリールホスフィンを晶析除去して得られる式VIで表される化合物を含む溶液中に、溶媒の存在下、吸着剤を加え、撹拌後、ろ過により吸着剤を除去することにより達成される。使用される溶媒は、例えば、前記と同様のものが挙げられる。

吸着剤による処理の後、得られた溶液から、溶媒を留去することにより、式VIで表される化合物を含む混合物を得ることができる。

式VIで表される化合物は、必要に応じヒドロキシル基上の保護基を脱保護した後、カルボキシル基上のアリル保護基を脱保護することにより、式Iで表されるカルバペネム化合物へと導くことができる。

ヒドロキシル基上の保護基の除去方法は、それ自体は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。強酸性条件または強アルカリ性条件では原料、生成物とも分解が速いため、弱酸性〜弱塩基性条件で実施することが好ましく、それゆえ弱酸、弱塩基または還元条件で脱保護しうる保護基をあらかじめ選択しておくことが好ましい。

カルボキシル基上の保護基の除去方法は、それ自体は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。

例えば、特に限定はされないが、式VIで表される化合物に、有機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の存在下、パラジウム触媒を加えることにより、式Ｉで表される化合物を得ることができる。

有機酸のアルカリ金属塩としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸カリウム等のカルボン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウムまたはｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩が挙げられ、好ましくはカルボン酸塩が挙げられる。有機酸のアルカリ土類金属塩としては、例えば、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、２−エチルヘキサン酸マグネシウムまたは２−エチルヘキサン酸カルシウム等が挙げられる。有機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の使用量は、通常、式Vで表される化合物に対し、０．８モル倍〜１．５モル倍、好ましくは０．９モル倍〜１．２モル倍である。

パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、その使用量は通常、式Vで表される化合物に対し、０．００１モル倍〜０．５モル倍、好ましくは０．００５モル倍〜０．1モル倍である。

反応は溶媒の存在下に実施され、用いられる溶媒としては、反応に不活性であれば特に限定されず、例えば、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合溶媒、またはこれら溶媒とヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられる。

反応で得られた式Iで表される化合物は、必要によりさらに溶媒を加えた後、析出した固体をろ過することにより単離することができる。加える溶媒としては、例えば、前記と同様のものが挙げられる。

かくして得られた式Iで表される化合物は、必要に応じ、再結晶やカラム精製することにより、さらに高純度なものにすることができる。また、WO０３／０４０１４６記載の方法により、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生するエステルへと変換し、プロドラッグへと導くこともできる。

かくして得られる式Iで表される化合物の例としては、特に限定はされないが、例えば、以下に例示した化合物を挙げることができる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。

参考例１：

４−メトキシカルボニルアミノメチルアセトフェノン６５２７ｇおよびアセトニトリル２５．７ｋｇからなる混合液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３８０ｇを加えた後、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０．２ｋｇを含むアセトニトリル溶液２０．５ｋｇを加え、１時間撹拌した。得られた反応混合物から減圧下に溶媒を留去した後、トルエン３２．３ｋｇを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液３２．３ｋｇ、５％重曹水３２．３ｋｇ、水３２．３ｋｇの順に洗浄後、減圧下に溶媒を留去することにより、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチルアセトフェノン９８３０ｇをオイルとして得た。

参考例２：

参考例１で得た４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチルアセトフェノン８４５４ｇおよびジクロロメタン４２．３ｋｇの混合液にトリエチルアミン３．９１ｋｇを加え、５℃に冷却した。この混合液中に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート６．４４ｋｇを滴下し、１時間撹拌した。この反応混合物中に、ヨウ化亜鉛５．２９ｋｇを加えた後、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）−２−アゼチジノン７．１２ｋｇおよびジクロロメタン８．４５ｋｇの混合溶液を加え、１８〜２３℃に昇温して、３時間撹拌した。得られた反応混合物を水４２ｋｇで２回洗浄後、さらに、水２１ｋｇ、５％重曹水４２ｋｇ、水４２ｋｇの順に洗浄した。得られた有機層から溶媒を留去することにより、茶褐色のオイルとして、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノン１５．７５ｋｇを得た。一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製することにより、純度は８３％と評価された。収率９８％（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）−２−アゼチジノン基準）。

実施例１：

参考例２と同様の方法によって得た４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノン２０ｇ（純度：９２％）とトルエン８０ｇの混合溶液に活性炭１ｇを加え、室温で２時間撹拌後、ろ過にて活性炭を除去し、ろ過残はトルエン１０ｇで洗浄した。得られたろ洗液にアリルグリオキサレート７．４１ｇを加え、還流するまで加熱し、還流脱水をおこないながら３．５時間撹拌した。得られた反応液から減圧下、溶媒を留去し、さらに減圧下８０℃に加熱して撹拌し、残留物（オイル）として、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソ−Ｎ−［アリルオキシカルボニル（α−ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−２−イル｝アセトフェノン２８ｇを得た。このうち、１４ｇにキシレン３０ｇを加え、８０℃、減圧下に溶媒を留去した。この操作を５回繰り返し、過剰のアリルグリオキサレートが除去された４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソ−Ｎ−［アリルオキシカルボニル（α−ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−２−イル｝アセトフェノン１８．9ｇを得た。得られた化合物に、トルエン６１ｇおよび２，６−ルチジン３．０ｇを加え、氷浴で冷却した後、同温度で塩化チオニル３．３ｇを滴下し、１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去し、トルエン２５ｇ加え、さらに減圧濃縮を実施した。残留物にトルエン６ｇ，２，６−ルチジン３．０ｇおよびトリフェニルホスフィン７．４ｇを加え、５０℃に昇温し、５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水２５ｇ，２％塩酸２５ｇ，水２５ｇの順に洗浄し、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−｛２−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル］フェニル−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物２０．０ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーによる含量分析の結果、含量は６８．５％であり、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノンに対する収率は、８９％であった。

比較例１： （アリルグリオキサレート蒸留なし）

参考例２と同様の方法によって得た４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノンを実施例１と同様に活性炭で処理した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノン ５ｇ（純度：８４％）とトルエン２０ｇの混合溶液を還流するまで加熱し、還流脱水をおこないながらアリルグリオキサレート１．８５ｇとトルエン１０ｇからなる溶液を２０分かけて滴下し、還流脱水をおこないながら３．５時間撹拌した。得られた反応液から減圧下、溶媒を留去し、さらに減圧下８０℃に加熱して撹拌し、残留物（オイル）として、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソ−Ｎ−［アリルオキシカルボニル（α−ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−２−イル｝アセトフェノン ５．８９ｇを得た。このうち、２．９５ｇにトルエン１４．７ｇおよび２，６−ルチジン７３０ｍｇを加え、氷浴で冷却した後、同温度で塩化チオニル８１１ｍｇを滴下し、１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去し、トルエン１５ｇを加え、さらに減圧濃縮を実施した。残留物にトルエン8ｇ，２，６−ルチジン７３０ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１．７９ｇを加え、５０℃に昇温し、５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水５ｇ，２％塩酸５ｇ，水５ｇの順に洗浄し、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−｛２−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル］フェニル−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物５．２２ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーによる含量分析の結果、含量は４５．１％であり、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノンに対する収率は、６７％であった。

実施例２：

参考例２で得た４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノンにトルエン５６ｋｇを加え、活性炭６９３ｇを加え、室温で１時間撹拌した後、ろ過により活性炭を除去し、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノンを含むトルエン溶液を得た。このうち、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノン純分として１１．４６ｋｇ分を還流するまで加熱し、還流脱水をおこないながらアリルグリオキサレート４．２５ｋｇとトルエン１１．３ｋｇからなる溶液を滴下し、還流脱水をおこないながら４時間撹拌した。得られた反応液から減圧下、溶媒を留去した。残渣にキシレン３４ｋｇを加え、減圧濃縮する操作を４回実施し、残留するアリルグリオキサレートを除去することにより、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソ−Ｎ−［アリルオキシカルボニル（α−ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−２−イル｝アセトフェノンを含む混合物を残渣として得た。これにトルエン６９ｋｇおよび２，６−ルチジン３．４５ｋｇを加え、氷浴で冷却した後、同温度で塩化チオニル３．８３ｋｇを滴下し、５時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去し、トルエン２８．５ｋｇを加え、さらに減圧濃縮を実施した。残留物にトルエン１４ｋｇ，２，６−ルチジン３．４５ｋｇおよびトリフェニルホスフィン８．４３ｋｇを加え、５０℃に昇温し、６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水２９ｋｇ，０．１規定塩酸２９ｋｇ，水２９ｋｇの順に洗浄し、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−｛２−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル］フェニル−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物３１．３２ｋｇを得た。

実施例３：

実施例２で得られたアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−｛２−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル］フェニル−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物にトルエン３１ｋｇを加え、０〜５℃程度まで冷却し、同温度で７規定塩酸８９．２ｋｇを滴下した。同温度で４時間撹拌後、静置し、分液し、有機層を７規定塩酸２２．３ｋｇで抽出した。得られた水層を合一し、トルエン１６．２ｋｇで洗浄した。これらの有機層中に、トリフェニルホスフィンおよび中性不純物が除去されており、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（４−メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートはほとんど含まれていなかった。得られた水層をジクロロメタン２３．６ｋｇで３回抽出し、有機層を合一して１３％炭酸ナトリウム１７．３ｋｇを加え、撹拌後、水層を分液で除去し、有機層はさらに水１１．８ｋｇで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（４−メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含むジクロロメタン溶液２６．６４ｋｇを得た。

実施例４：

実施例３で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（４−メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物にトルエン３０ｋｇおよびジクロロメタン２．１ｋｇを加え、活性炭５００ｇを加え、室温で２時間撹拌後、ろ過により活性炭を除去した。これを０〜５℃に冷却後、同温度でトリエチルアミン４．７０ｋｇおよびクロロトリメチルシラン４．８１ｋｇを加え、３時間撹拌した。反応液を飽和食塩水５１ｋｇ、４１ｋｇの順で洗浄し、得られた水層はトルエン１３ｋｇで抽出した。有機層を合一後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含むトルエン溶液３１．８４ｋｇを得た。一部をシリカゲルカラム精製することにより、含量は３９％と評価された。収率７７％（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノン基準）

得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含むトルエン溶液のうち、２５７１ｇ（純分１０００ｇ）にトルエン８．４ｋｇ、ビストリメチルシリルアセトアミド５４ｇおよび２，６―ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール０．５ｇを加え、還流温度で５時間反応させた。反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１．１ｋｇ，２，６―ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール０．５ｇおよびヘプタン０．５９ｋｇを加え、０〜４℃に冷却し、１．５時間撹拌後、析出した固体をろ過し、ろ過残は酢酸エチル／ヘプタン（１０ｖｏｌ／７ｖｏｌ）１ｋｇで洗浄した。ろ洗液に酢酸エチル１ｋｇおよびヘプタン１．１ｋｇを加え、２℃に冷却後、中性アルミナ２ｋｇを加え、同温度で３．５時間撹拌した。中性アルミナをろ過にて除去し、ろ過残は酢酸エチル／ヘプタン（１ｖｏｌ／1ｖｏｌ）６．２ｋｇで洗浄した。ろ洗液から減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物７８２ｇをオイルとして得た。

得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物に、テトラヒドロフラン３．９ｋｇおよび水１．８ｋｇを加え、２℃に冷却後、０．１規定塩酸を滴下してｐＨを３．１に調整し、同温度で４０分撹拌した。反応混合物に５％重曹水を加えてｐＨを８．６に調整した後、１５％食塩水３．１ｋｇおよびトルエン３．１ｋｇを加え、撹拌した。分液にて水層を除去後、水層はトルエン８００ｇで抽出し、得られた有機層を合一後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物７２７ｇをオイルとして得た。高速液体クロマトグラフィーによる含量分析の結果、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの含量は６８％であり、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートに対する収率は、９３％であった。

得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物に、テトラヒドロフラン１．7ｋｇ，２−エチルヘキサン酸ナトリウム１８７ｇおよびトリフェニルホスフィン１５ｇを加え、０〜２℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１４ｇを加えた。同温度で１．５時間撹拌後、２−エチルヘキサン酸ナトリウム１0ｇ追加し、さらに1時間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチル１．７ｋｇを加え、０〜４℃でさらに終夜撹拌し、ろ過後、ろ上物を酢酸エチル５００ｇおよびトルエン２．５ｋｇで洗浄し、減圧下に乾燥することにより、淡黄色の粉末として、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 ５２６ｇを得た。

参考例３：

塩化マグネシウム７７６ｇをアセトニトリル２．２ｋｇに懸濁させ、トリエチルアミン２３５５ｇを加えた。この混合物にマロン酸ジメチル１５３８ｇを２〜３０℃で２０分かけて滴下し、１．５時間撹拌した。この混合物に４−クロロメチルベンゾイルクロリド２．２ｋｇおよびアセトニトリル５５０ｇからなる混合溶液を−８〜１０℃で２．５時間かけて滴下し、室温で３時間撹拌し、さらにマロン酸ジメチル４６１ｇを加えて一晩撹拌した。得られた反応混合物に６規定塩酸５．２Lを３〜１３℃にて２時間かけて滴下し、水６．６Lを加え３０分撹拌した。析出した結晶をろ過し、氷水１４Ｌで洗浄後、減圧乾燥することにより、４−クロロメチル−α，α−ビス（メトキシカルボニル）アセトフェノン３６１７ｇを得た。

得られた４−クロロメチル−α，α−ビス（メトキシカルボニル）アセトフェノン３．２８ｋｇを酢酸３．２８ｋｇに懸濁させ、濃硫酸７９３ｇおよび水２．２ｋｇからなる水溶液を加え、還流温度で８時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却後、水１６Ｌを加え、酢酸イソプロピル２３Ｌで抽出し、有機層を水１６Ｌ、５％重曹水１６Ｌで２回の順に洗浄した。この溶液から減圧下に溶媒を留去することにより、４−クロロメチルアセトフェノン１．８１ｋｇを得た。

得られた４−クロロメチルアセトフェノン１．８１ｋｇに６％炭酸ナトリウム水溶液９．５７ｋｇを加え、還流温度で４．５時間撹拌し、さらに１０％炭酸ナトリウム水溶液５５７ｇを加え、同温度で７．５時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却後、ジクロロメタン５ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇの順で抽出した。得られた有機層を合一し、２０％食塩水５ｋｇで洗浄し、水層はさらにジクロロメタン４ｋｇで抽出した。得られた有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、４−ヒドロキシメチルアセトフェノン１．４０ｋｇを淡黄色結晶として得た。

得られた４−ヒドロキシメチルアセトフェノン１．４０ｋｇにジクロロメタン７ｋｇを加えて溶解させ、氷冷下、１，１−カルボニルジイミダゾール１６６９ｇを加え、同温度で３０分、室温で３０分撹拌した。この反応溶液を氷冷下、４０％メチルアミンメタノール溶液３６２６ｇ中に１時間かけて滴下し、同温度で３０分撹拌した。得られた反応混合物を５％重曹水１．４ｋｇで洗浄し、水層はジクロロメタン１．４ｋｇで３回抽出した。得られた有機層を合一し、２０％食塩水４．２ｋｇで洗浄し、水層はさらにジクロロメタン１．４ｋｇで２回抽出した。得られた有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去した。得られた反応混合物に酢酸エチル８．４ｋｇおよびヘプタン５．３ｋｇを加えて溶解させ、中性シリカゲル２．８ｋｇを加え、室温で２時間撹拌した。シリカゲルをろ過にて除去し、残渣は酢酸エチル２．３ｋｇおよびトルエン１．５ｋｇからなる混合液で洗浄した。ろ洗液を１％塩酸１．４ｋｇ、５％重曹水１．４ｋｇの順に洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去し、さらにトルエン２．５ｋｇを加えて溶媒留去した。得られた残渣にトルエン５．９ｋｇを加え、４５℃に加熱溶解後、０℃までゆっくり冷却し、同温度で３時間撹拌した。析出した結晶をろ過後、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥することにより、４−（メチルアミノカルボニルオキシメチル）アセトフェノン１．２９ｋｇを淡黄色結晶として得た。

得られた４−（メチルアミノカルボニルオキシメチル）アセトフェノン８８０ｇおよびアセトニトリル３．５ｋｇからなる混合液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン５２．７ｇを加えた後、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０１９ｇを含むアセトニトリル溶液１．９ｋｇを加え、４時間撹拌し、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１３ｇを加えて１．５時間撹拌した。得られた反応混合物から減圧下に溶媒を留去した後、トルエン４．４ｋｇを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液４．４ｋｇ、５％重曹水４．４ｋｇ、水４．４ｋｇの順に洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシメチル］アセトフェノン１３４７ｇをオイルとして得た。

参考例４：

参考例３で得られた４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシメチル］アセトフェノン１２１６ｇおよびジクロロメタン３ｋｇの混合液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ過残はジクロロメタン２．８ｋｇで洗浄した。このろ洗液に、トリエチルアミン５５９gを加え、−３〜５℃に冷却した。この混合溶液中にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート９３２ｇを滴下し、１時間撹拌し、さらにトリエチルアミン３５gおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート５８gを追加し、１時間撹拌した。この反応混合物中に、ヨウ化亜鉛７６６ｇを加えた後、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン１０２９ｇおよびジクロロメタン１５８６ｇの混合溶液を０〜３℃で加え、２５〜３２℃に昇温して、４時間撹拌した。得られた反応混合物を水６ｋｇで３回洗浄後、さらに、５％重曹水６ｋｇ、水６ｋｇの順に洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシメチル］−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノンを含む混合物２０８９ｇをオイルとして得た。

実施例５：

参考例４で得た４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシメチル］−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノンにトルエン５ｋｇを加え、活性炭９０ｇを加え、室温で１時間撹拌した後、ろ過により活性炭を除去し、４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシメチル］−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝アセトフェノンを含むトルエン溶液を得た。これを還流するまで加熱し、還流脱水をおこないながらアリルグリオキシレート６７１ｇとトルエン１．６ｋｇからなる溶液を滴下し、還流脱水をおこないながら４時間撹拌した。得られた反応液から減圧下、溶媒を留去した。残渣にキシレン５．４ｋｇを加え、減圧濃縮する操作を５回実施し、残留するアリルグリオキサレートを除去することにより、４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシメチル］−α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソ−Ｎ−［アリルオキシカルボニル（α−ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−２−イル｝アセトフェノンを含む混合物２４４２ｇを残渣として得た。これにトルエン１１ｋｇおよび２，６−ルチジン５６０gを加え、０〜５℃に冷却した後、同温度で塩化チオニル６２２gを滴下し、１．５時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去し、トルエン４．５ｋｇを加え、さらに減圧濃縮を実施した。残留物にトルエン３．４ｋｇ，２，６−ルチジン５６１ｇおよびトリフェニルホスフィン１３７１ｇを加え、５０℃に昇温し、５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水６．５ｋｇ，０．１規定塩酸４．５ｋｇ，水４．５ｋｇの順に洗浄し、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−（２−｛４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシメチル］｝フェニル−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物４０１０ｇを得た。

実施例６：

実施例５で得られたアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−（２−｛４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシメチル］｝フェニル−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物にトルエン７．４ｋｇを加え、０〜５℃程度まで冷却し、同温度で７規定塩酸１８．８ｋｇを滴下した。同温度で２時間撹拌後、静置し、分液し、有機層を７規定塩酸４．７ｋｇで抽出した。得られた水層を合一し、トルエン２．５ｋｇで洗浄した。これらの有機層中に、トリフェニルホスフィンおよび中性不純物が除去されており、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートはほとんど含まれていなかった。得られた水層をジクロロメタン１０ｋｇで1回，５ｋｇで２回抽出し、有機層を合一して１３％炭酸ナトリウム５．７ｋｇを加え、撹拌後、水層を分液で除去し、有機層はさらに水５ｋｇで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物２２８６ｇを得た。

実施例７：

実施例６で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物にトルエン２．２ｋｇおよびジクロロメタン２．６ｋｇを加え、活性炭８１ｇを加え、室温で１時間撹拌後、ろ過により活性炭を除去し、残渣を、トルエン１０９ｇとジクロロメタン７２ｇからなる混合液、ジクロロメタン７００ｇの順に洗浄した。このろ洗液を０〜５℃に冷却後、同温度でトリエチルアミン７９９ｇおよびクロロトリメチルシラン８１８ｇを加え、３０分撹拌した。反応液を１０％食塩水５ｋｇ、２．６ｋｇの順に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物２４３８ｇを得た。

得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物にトルエン２０ｋｇ、ビストリメチルシリルアセトアミド９７ｇおよび２，６―ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール０．9ｇを加え、還流温度で５時間反応させた。反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル２ｋｇ，２，６―ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール０．9ｇおよびヘプタン１ｋｇを加え、０〜４℃に冷却し、１時間撹拌後、析出した固体をろ過し、ろ過残は酢酸エチル１．７ｋｇとヘプタン１．８ｋｇからなる混合液で洗浄した。ろ洗液に酢酸エチル１．８ｋｇおよびヘプタン２．１ｋｇを加え、０〜５℃に冷却後、中性アルミナ３６７８ｇを加え、同温度で３時間撹拌した。中性アルミナをろ過にて除去し、ろ過残は酢酸エチル／ヘプタン（１ｖｏｌ／1ｖｏｌ）混合液１０ｋｇで洗浄した、ろ洗液から減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物１４５９ｇをオイルとして得た。

得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物に、テトラヒドロフラン４．４ｋｇおよび水２．０ｋｇを加え、３℃に冷却後、０．１規定塩酸を滴下してｐＨを３．０に調整し、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に５％重曹水を加えてｐＨを８．５に調整した後、１５％食塩水３．５ｋｇおよびトルエン３．５ｋｇを加え、撹拌した。分液にて水層を除去後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物１４５４ｇをオイル混じりの結晶として得た。これにテトラヒドロフラン１４９０ｇを加え、テトラヒドロフラン溶液として、高速液体クロマトグラフィーによる含量分析の結果、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの含量は６８％であり、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートに対する収率は、９３％であった。

得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含むテトラヒドロフラン溶液に、テトラヒドロフラン９８０ｇ，２−エチルヘキサン酸ナトリウム３６６ｇおよびトリフェニルホスフィン２８ｇを加え、０〜５℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５ｇを加え、同温度で２時間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチル３ｋｇを加え、０〜５℃でさらに１時間撹拌し、ろ過後、ろ上物を酢酸エチル１．２ｋｇおよびトルエン４．４ｋｇで洗浄し、減圧下に乾燥することにより、淡黄色の粉末として、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 ９６８ｇを得た。見掛けの通算収率は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン基準で、７１％であった。

Claims (7)

1. 式II
   

   

   で表される化合物に式III
   

   

   で表されるアリルグリオキサレート化合物を反応させた後、過剰の式IIIで表されるアリルグリオキサレート化合物を、蒸留または水洗により除去することにより式IV
   

   

   で表される化合物を得、これにハロゲン化剤を反応させた後、PAr² ₃を反応させることにより式V
   

   

   で表される化合物を得、これを、必要に応じＲ¹で表されるヒドロキシル基の保護基を除去し、必要に応じ再度該ヒドロキシル基を保護した後、加熱することにより式VI
   

   

   で示される化合物を得、必要に応じＲ²で表されるヒドロキシル保護基を脱保護した後、カルボキシル保護基を脱保護することを特徴とする、式I
   

   

   で示されるカルバペネム化合物の製造方法
   （式中、Ar¹は置換されていてもよいアリール基を表し、Ar^1aはAr¹と同じか、またはAr¹上の保護基が除去されたものを表し、R¹はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R²およびR⁶は同一または相異なり、水素原子、トリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R³およびR⁴は同一または相異なり、水素原子または低級アルキル基を表し、R⁵は水素原子またはメチル基を表し、Mは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す）。
2. 式II
   

   

   で表される化合物に式III
   

   

   で表されるアリルグリオキサレート化合物を反応させた後、過剰の式IIIで表されるアリルグリオキサレート化合物を、蒸留または水洗により除去することにより式IV
   

   

   で表される化合物を得、これにハロゲン化剤を反応させた後、PAr² ₃を反応させることを特徴とする、式V
   

   

   で表される化合物の製造方法
   （式中、Ar¹は置換されていてもよいアリール基を表し、Ar^1aはAr¹と同じか、またはAr¹上の保護基が除去されたものを表し、R¹はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R³およびR⁴は同一または相異なり、水素原子または低級アルキル基を表し、R⁵は水素原子またはメチル基を表し、Mは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す）。
3. R³およびR⁴がそれぞれ同一または相異なり、水素原子またはメチル基を表す、請求項１または２に記載の製造方法。
4. R³およびR⁴が水素原子を表す、請求項１または２に記載の製造方法。
5. Ar¹が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジニル基または置換されていてもよいフリル基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
6. Ar¹が、置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
7. Ar¹が下記式Ａ
   

   

   で表される基である、請求項１、２または３に記載の製造方法
   （式中、Wは単結合またはアルキレン鎖を表し、XおよびYは同一または相異なり、単結合、酸素原子、硫黄原子またはN−Zを表し、Zは水素原子もしくは保護基を表し、R⁷は低級アルキル基を表す）。