JPH1077263A - アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】カルバペネム中間体として有用な式〔III 〕 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または容易に除去できるアミノ
基の保護基を、Ｒ² は保護されていてもよいヒドロキシ
置換低級アルキル基を、Ｒ³ は水素原子又は低級アルキ
ル基を、Ｒ⁴ はカルボキシル基の保護基を示す。）で表
される化合物を安全に、かつ、より安価に製造する。 【解決手段】Ｒ⁵ ＳＯ₂ Ｎ₃ 〔II〕 （式中、Ｒ⁵ はアルキル基；アリキル基、アルコキン
基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアリール基を示す。）で表される化合物を系内で生
成させながら式〔Ｉ〕 【化２】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は前記と同じ意味を示す。）で表さ
れる化合物と反応させることを特徴とする式〔III 〕で
表される化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用を有する
カルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジ
ノン誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】優れた抗菌剤であるカルバペネム系抗生
物質を製造するための中間体としてジアゾ化合物〔Ｖ〕

【化３】 が示されている（特許公報 平５−２４１５５号、Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２１（１），２９−４
０（１９８４）等）。この化合物はドデシルベンゼンス
ルホニルアジドまたはｐ−トルエンスルホニルアジドと
化合物〔VI〕

【化４】 との反応により合成している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一般にスルホニルアジ
ド化合物は不安定で爆発の危険性があり、工業的規模で
の大量製造のためには、その中でも比較的安定なドデシ
ルベンゼンスルホニルアジドが用いられている。しかし
ながらドデシルベンゼンスルホニルアジドが爆発の危険
性が少ないとはいえ、さらに安全性を考慮した製造方法
が望まれる。またドデシルベンゼンスルホニルアジドは
高価で入手容易でないため、他の安価で入手容易な原料
を用いた安全性を考慮した製造方法も望まれる。一方、
安価なメタンスルホニルクロリドとアジ化ナトリウムを
ポリマ−に固定した四級アンモニウム塩存在下に塩基に
水酸化ナトリウムを用いメタンスルホニルアジドを合成
し、単離すること無く引き続き活性メチレン化合物（例
えばアセト酢酸エステル）を加えてジアゾ化する方法が
報告されている（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ，２１（２１），２１２１−２１２７
（１９９１））。この方法を応用して反応させれば、危
険なアジド化合物を単離して取り扱う必要がないため、
より安全性も増し、更に安価で入手の容易な原料を使用
できる。しかしながら、この方法においても、アジド化
合物は単離しないものの大量に生成、蓄積させその中に
活性メチレン化合物を加えて反応させているため、依然
として反応の暴走、爆発の危険性は残っている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況下、安全にかつ高収率、安価に製造する方法を鋭
意検討した結果、本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明は式〔II〕 Ｒ⁵ ＳＯ₂ Ｎ₃ （式中、Ｒ⁵ はアルキル基；アルキル基、アルコキシル
基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアリ−ル基を表す。）で表される化合物を系内で生
成させながら式〔Ｉ〕

【化５】 （式中、Ｒ¹ は水素または容易に除去できるアミノ基の
保護基を、Ｒ² は保護されていてもよい水酸基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基をＲ³ は水素原子もしく
は低級アルキル基をＲ⁴ はカルボキシル保護基を表す）
で表される化合物と反応させることを特徴とする式〔II
I 〕

【化６】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は前記と同じ意味を示す。）で表さ
れる化合物の製造方法である。

【０００６】

【発明の実施の形態】Ｒ¹ の保護基としては一般にＮを
保護するために用いられている保護基が使用できる。そ
の具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル等の置換シリル基、置換されていてもよいベンジル
基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙
げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ
低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、
低級アルコキシ基等が挙げられる。）、クロロアセチル
基、メトキシアセチル基、アセチル基、ベンゾイル基等
の置換基を有してもよいアシル基等が挙げられる。ここ
で用いられる低級アルコキシ基における低級アルキルと
は炭素数１−８の直鎖または枝分かれのアルキルを示
し、ベンジル基、ベンゾイル基の置換基の個数、位置は
任意である。

【０００７】Ｒ² における水酸基の保護基としては一般
に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用で
きる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル等の置換シリル基、置換されていてもよい
ベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ
基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニ
トロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、クロロ
アセチル基、メトキシアセチル基、アセチル基、ベンゾ
イル基等の置換基を有してもよいアシル基、トリフェニ
ルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。

【０００８】Ｒ³ のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１−６までの
直鎖もしくは枝分かれの低級アルキル基が挙げられる。

【０００９】Ｒ⁴ のカルボキシル基の保護基としては、
カルバペネム誘導体に常用されるカルボキシル基の保護
基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブ
チル、２−クロロエチル、メトキシメチル、ベンジルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル等の置換もしくは
未置換の低級アルキル基、２−クロロアリル、クロチ
ル、シンナミル等の置換または非置換のアリル基、４−
ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−ブロモベン
ジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジルまた
はジフェニルメチル、トリフェニルメチル等の置換また
は非置換のベンジル基等が挙げられる。

【００１０】Ｒ⁵ はメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、オクチル、シクロヘキシル等の炭素数１−１２の直
鎖、枝分かれ或いは環状のアルキル基、置換または未置
換のベンゼン、ナフタレン等のアリ−ル基でその置換基
としては炭素数１−１８の直鎖または枝分かれのアルキ
ル基、炭素数１−１２の直鎖または枝分かれのアルコキ
シル基、ニトロ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、ジア
ルキルアミノ基、カルボキシル基等が挙げられる。

【００１１】反応は化合物〔Ｉ〕を溶媒に溶解または懸
濁し、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウム、塩基及
び必要に応じて四級アンモニウム塩を加え、次いで化合
物〔IV〕を滴下する事により化合物〔II〕を系内で生成
させながら化合物〔Ｉ〕と反応させることで行われる。
反応温度は−２０〜８０℃好ましくは０〜５０℃であ
り、反応時間は１０分〜数日、通常は１〜２０時間程度
である。

【００１２】化合物〔IV〕の使用量は化合物〔Ｉ〕に対
し１−１０倍モルであり、アジ化ナトリウム或いはアジ
化カリウムは化合物〔IV〕に対し１−５倍モルである。

【００１３】塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸カル
シウムまたは燐酸１水素２ナトリウム等の無機塩基、ジ
エチルアミン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジベンジルアミン、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリベ
ンジルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の二級ま
たは三級アミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニ
リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリン、ジフェニルエチルアミン等の二級または三級ア
ニリン、ピロ−ル、イミダゾ−ル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、モルホ
リン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペリジ
ン、４−メチルモルホリン、キノリン、キノキサリン、
１、８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセ
ン等の複素環状の塩基等が挙げられる。使用する塩基の
量は化合物〔Ｉ〕に対し０．００１−１倍モルが使用さ
れ、単独或いは混合して用いてもよい。また塩基は化合
物〔IV〕を滴下する前後に分割して仕込むことも出来
る。

【００１４】四級アンモニウム塩としてはテトラメチル
アンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロ
ミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等のテ
トラアルキルアンモニウムハライド類、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロ
リド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド等のベ
ンジルトリアルキルアンモニウムハライド類、水酸化ベ
ンジルトリメチルアンモニム、硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム、セチルピリジニウムブロミド、Ｎ−ラウリ
ル−４−ピコリニウムクロリド、Ｎ−ベンジルピコリニ
ウムクロリド等が挙げられる。またクラウンエーテルと
しては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１
８−クラウン−６、ベンゾ−１２−クラウン−４、ベン
ゾ−１５−クラウン−５、ベンゾ−１８−クラウン−
６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−
クラウン−８、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−
６、ジシクロヘキサノ−２４−クラウン−８、４、１３
−ジアザ−１８−クラウン−６等が挙げられる。四級ア
ンモニウム塩或いはクラウンエーテルの使用量は化合物
〔Ｉ〕に対し、０．００１〜０．５倍モルであり、混合
して用いてもよい。必要に応じて四級アンモニウム塩ま
たはクラウンエーテルを使用することにより、反応の進
行を速め、生産性の向上、好ましくない副反応の進行を
減らし、より高収率で目的物を得ることが出来る。

【００１５】溶媒は反応に関与しなければ特に限定され
ないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンあるいは
クロルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、
メチルエチルケトン、ジエチルケトン、イソブチルメチ
ルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエ
ステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭
化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニ
トリル系溶媒、ジイソプロピルエ−テル等のエ−テル系
溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル系溶媒、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドまたは水等が挙げられ、これ
らを混合してもよい。その使用量は化合物〔Ｉ〕に対し
０．１〜５０倍量が化合物の溶解度等の違いにより適宜
使用される。

【００１６】化合物〔Ｉ〕は公知であり、例えば特許公
報平５−２４１５５、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏ
ｌ．２１（１），２９−４０（１９８４）等に示される
方法により得られ、また生成する化合物〔III 〕も公知
であり、この化合物の生成の認はＨＰＬＣ，ＮＭＲによ
り行った。

【００１７】

【実施例】次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］アゼチジン−２−オンの製造−１

【化７】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（７．２９ｇ）、アジ化ナトリウム
（１．５６ｇ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）および水（１
０ｍｌ）を混合し、２０℃にて、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）に溶解させたドデシルベンゼンスルホニルクロライ
ド（８．２８ｇ）を１０分間で滴下した。滴下中は２８
％水酸化ナトリウム水添加によりＰＨを８から９の間に
保った。同温度にて、６時間攪拌の後に、反応液を分液
し、有機層を水（２０ｍｌ）にて、洗浄し、分液した。
有機層をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（７．
０１ｇ）を含有していた。このものは、シリカゲルカラ
ムにて単離し ¹Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であることを
確認した。

【００１８】実施例２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］アゼチジン−２−オンの製造−２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（１８．２２ｇ）、アジ化ナトリウム
（３．９０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）、
メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）、メタノール（１
０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を混合し、１６℃〜２０
℃にて、メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）に溶解さ
せたｐ−トルエンスルホニルクロライド（１１．４４
ｇ）を１５分間で滴下した。同温度にて、１．６時間攪
拌の後に、反応液を分液し、有機層を水（２５ｍｌ）に
て、洗浄、分液した。有機層をＨＰＬＣにて分析した結
果、標記化合物（１９．２６ｇ）を含有していた。この
ものは、シリカゲルカラムにて単離し ¹Ｈ−ＮＭＲより
標記化合物であることを確認した。

【００１９】実施例３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］アゼチジン−２−オンの製造−３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（１８．２２ｇ）、アジ化ナトリウム
（３．５８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）、
メチルイソブチルケトン（４０ｍｌ）、メタノール（１
０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を混合し、１０℃にて、
メタンスルホニルクロライド（６．１３ｇ）を３０分間
で滴下した。３０℃にて、１．６時間攪拌の後に、メチ
ルイソブチルケトン（１００ｍｌ）を加え、反応液を分
液し、有機層を水（２５ｍｌ）にて、洗浄し、分液し
た。有機層をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物
（１９．４０ｇ）を含有していた。このものは、シリカ
ゲルカラムにて単離し ¹Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であ
ることを確認した。

【００２０】実施例４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム１．０５ｇ、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムブロミド０．３４ｇ、ＭＩＢＫ ５０ｍ
ｌ、メタノール５ｍｌ、水１２．５ｍｌを混合し、２５
℃にてメタンスルホニルクロリド３．１５ｇを徐々に滴
下した。更に同温度で４時間攪拌を続け、ＨＰＬＣで原
料がほぼ消失したことを確認した。反応終了後反応液を
ＨＰＬＣで分析したところ、目的物を９．７２ｇ含有し
ていた。

【００２１】実施例５ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−５ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム１．０５ｇ、テトラブチルアン
モニウムブロミド０．４０ｇ、ＭＩＢＫ１１５ｍｌ、メ
タノ−ル５ｍｌ、水１２．５ｍｌを混合し、２５℃にて
メタンスルホニルクロリド３．１５ｇを徐々に滴下し
た。更に同温度で２時間攪拌を続け、ＨＰＬＣで原料が
ほぼ消失したことを確認した。反応終了後反応液をＨＰ
ＬＣで分析したところ、目的物を９．６０ｇ含有してい
た。

【００２２】実施例６ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−６ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇ、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド０．５７ｇ（５０％水溶液）、
メチルイソブチルケトン１１５ｍｌ、メタノール５ｍ
ｌ、水１２．５ｍｌを混合し、２５℃にてメタンスルホ
ニルクロリド３．１５ｇを滴下した。次いでトリエチル
アミン０．２５３ｇを加え更に同温度で３時間攪拌し
た。ＨＰＬＣで原料がほぼ消失したことを確認し、含量
を分析したところ、目的物を９．６５ｇ含有していた。

【００２３】実施例７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇ、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド０．５７ｇ（５０％水溶液）、
メチルイソブチルケトン１１５ｍｌ、水１２．５ｍｌを
混合し、２５℃にてメタンスルホニルクロリド３．１５
ｇを滴下した。次いでトリエチルアミン０．２５３ｇを
加え更に同温度で３時間攪拌した。ＨＰＬＣで原料がほ
ぼ消失したことを確認した。ＨＰＬＣで含量を分析した
ところ、目的物を９．６７ｇ含有していた。

【００２４】実施例８ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−８ 溶媒のメチルイソブチルケトンを酢酸エチルに変えた以
外は実施例７と同様に反応を行い、目的物９．４７ｇを
得た。

【００２５】実施例９ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−１０ 四級アンモニウム塩をテトラメチルアンモニウムクロリ
ドに変えた以外は実施例６と同様に反応を行い、反応液
をＨＰＬＣで分析したところ目的物９．６６ｇを含有し
ていた。

【００２６】実施例１０ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−１１ 四級アンモニウム塩をテトラブチルアンモニウムサルフ
ェートに変えた以外は実施例６と同様に反応を行い、反
応液をＨＰＬＣで分析したところ目的物９．７６ｇを含
有していた。

【００２７】実施例１１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オンの製
造

【化８】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル〕アゼチジン−２−オン４．３１ｇ、アジ
化ナトリウム０．７４ｇ、炭酸水素ナトリウム０．３７
ｇ、アセトニトリル２２ｍｌ及び水５ｍｌを混合し、２
５℃にてメタンスルホニルクロリド１．３１ｇを徐々に
滴下した。更に同温度で６時間攪拌を続け、ＨＰＬＣで
原料がほぼ消失したことを確認した。反応終了後反応液
をＨＰＬＣで分析したところ、目的物を４．２６ｇ含有
していた。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾過後、
水、メタノールで洗浄・乾燥し、白色結晶を得た。 ¹Ｈ
ＮＭＲより目的物であることを確認した。

【００２８】実施例１２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造−１

【化９】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−アリルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オン３８．４６ｇを含むアセトニ
トリル溶液１５３．８ｇ、アジ化ナトリウム７．３７
ｇ、炭酸水素ナトリウム１．６８ｇ、および水１００ｍ
ｌを混合し、２５℃にて、メタンスルホニルクロライド
１２．６０ｇを徐々に滴下した。４０℃にて、３時間攪
拌しＨＰＬＣで原料がほぼ消失したことを確認した。反
応終了後反応液をＨＰＬＣで分析したところ、目的物を
４０．１ｇ含有していた。反応液の一部を水に開け、酢
酸エチルで抽出し有機層を水洗した。有機層を濃縮し残
渣をシリカゲルカラムにて精製した。このものは ¹ＨＮ
ＭＲより標記化合物であることを確認した。

【００２９】実施例１３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造−２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−アリルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オン１９．２３ｇを含むアセトニ
トリル溶液７６．９ｇ、アジ化ナトリウム３．６９ｇ、
炭酸水素ナトリウム０．８４ｇ、ベンジルトリエチルア
ンモニウムブロミド０．６８ｇおよび水５０ｍｌを混合
し、２５℃にて、メタンスルホニルクロライド６．３０
ｇを徐々に滴下した。２５℃にて、３時間攪拌しＨＰＬ
Ｃで原料がほぼ消失したことを確認した。反応終了後反
応液をＨＰＬＣで分析したところ、目的物を２０．２ｇ
含有していた。

【００３０】実施例１４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造−３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−アリルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オン（６１．４０ｇ）が溶解して
いるメチルイソブチルケトン溶液（２０６．９ｇ）、ア
ジ化ナトリウム（１１．４４ｇ）、炭酸水素ナトリウム
（６．７２ｇ）、メタノール（３２ｍｌ）および水（８
０ｍｌ）を混合し、１８℃から２２℃の間でメタンスル
ホニルクロライド（２０．１６ｇ）を３０分間で滴下し
た。３０℃にて、１３時間、更に４０℃にて３時間攪拌
した後、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ）及びメタンス
ルホニルクロライド（１．８３ｇ）を添加した。４０℃
にて１時間３０分攪拌した後、メタノールを減圧留去
し、メチルイソブチルケトン（４８０ｍｌ）を添加し
た。メチルイソブチルケトン溶液を水（１６０ｍｌ）で
水洗いし分液した。更に水（１６０ｍｌ）の洗浄、分液
を２回繰り返し、得られた有機層を減圧下に濃縮した。
濃縮液をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（６
４．６４ｇ）を含有していた。また、濃縮液を一部採取
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
¹Ｈ−ＮＭＲ測定により標記化合物であることを確認し
た。

【００３１】

【発明の効果】本発明は優れた抗菌作用を有するカルバ
ペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘
導体を工業的多量生産するためのより安全でかつ安価な
製造方法である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式〔II〕 Ｒ⁵ ＳＯ₂ Ｎ₃ 〔II〕 （式中、Ｒ⁵ はアルキル基；アルキル基、アルコキシル
   基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていても
   よいアリ−ル基を、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表さ
   れる化合物を系内で生成させながら式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素または容易に除去できるアミノ基の
   保護基を、Ｒ² は保護されていてもよい水酸基で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基をＲ³ は水素原子もしく
   は低級アルキル基をＲ⁴ はカルボキシ保護基を表す）で
   表される化合物と反応させることを特徴とする式〔III
   〕 【化２】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は前記と同じ意味を示す。）で表さ
   れる化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 ４級アンモニウム塩またはクラウンエー
   テルを触媒とする請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｒ² が保護されていてもよい１−ヒドロ
   キシエチル基である請求項１または請求項２記載の製造
   方法。
4. 【請求項４】 Ｒ³ がメチル基である請求項１、請求項
   ２または請求項３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 式〔II〕で表される化合物を式〔IV〕 Ｒ⁵ ＳＯ₂ Ｃｌ 〔IV〕 （式中、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を示す。）で表される化
   合物とアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムを用い
   て、系内で発生させる請求項１、請求項２、請求項３ま
   たは請求項４記載の製造方法。