JPH03384B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は強力な抗菌活性を有するチエナマイシ
ン及びその類縁化合物の合成中間体として重要な
化合物である一般式 を有するアゼチジノンチオエステル類の製造法に
関するものである。 式中、R¹は水素原子または低級アルキル基を
示し、R²は水素原子または水酸基の保護基を示
し、R³は低級アルキル基、シクロアルキル基、
ヘテロシクリル基、アリール基、アラルキル基、
ヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基を示
し、R⁴は水素原子またはアミド基の保護基を示
す。 前記一般式（）中のR¹，R²，R³およびR⁴に
ついて具体的に説明する。R¹として水素原子ま
たは炭素数１乃至８個のアルキル基（例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オク
チル等）があげられる。 R²としては、水素原子または常用される水酸
基の保護基があげられ、保護基としては、例えば
脂肪族アシル基（例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ｎ−ブチチリル、イソブチリル等）、
芳香族アシル基（例えばベンゾイル、ｏ−ニトロ
ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等）、低級ア
ルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル等）ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニル基（例えば２，２，２−トリ
クロルエトキシカルボニル等）、トリアルキルシ
リル低級アルコキシカルボニル基（例えば２−ト
リメチルシリル、エトキシカルボニル等）、アラ
ルキル基（例えばベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル等）、アラルキルオキシ
カルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル等）、トリ低級アルキ
ルシリル基（例えばトリメチルシリル、ジメチル
−tert−ブチルシリル等）、低級アルコキシ基を
置換分として有するか有しない環内に酸素原子ま
たは硫黄原子を含有する５または６員複素環基
（例えば２−テトラヒドロフラニル、２−テトラ
ヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロフラ
ン−４−イル、２−テトラヒドロチオピラニル
等）、低級アルコキシまたはアラルキルオキシ基
を置換分として有する低級アルキル基（例えばメ
トキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル等）、低級
アルキルチオメチル基（メチルチオメチル、エチ
ルチオメチル等）またはアラルキルチオメチル基
（例えばベンジルチオメチル、ｏ−ニトロベンジ
ルチオメチル、ｐ−ニトロベンジルチオメチル
等）があげられる。 R³としては、炭素数１乃至８個のアルキル基
（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、オクチル等）、シクロアルキル基（例え
ばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチ
ル等）、ヘテロシクリル基（例えばピペリジル、
ピロリジニル、モルホリニル等）、アリール基
（例えばフエニル、ｐ−トリル、ｐ−ニトロフエ
ニル、ｐ−メトキシフエニル、ｐ−クロロフエニ
ル等）、アラルキル基（例えばベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロ
ロベンジル等）、ヘテロアリール基（例えばピリ
ジン、チエニル、フリル、イミダゾリル等）また
はヘテロアラルキル基（例えばピリジルメチル、
チエニルメチル、フルフリル等）があげられる。 R⁴としては、水素原子、または常用されるア
ミド基の保護基があげられ、保護基としては、炭
素数１乃至８個のアルキル基（例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル
等）、アラルキル基〔例えばベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジ
メトキシベンジル、ジフエニルメチル、ジ（ｐ−
メトキシフエニル）メチル等〕、アリール基（例
えばフエニル、ｐ−ニトロフエニル、ｐ−メトキ
シフエニル、２，４−ジメトキシフエニル、ｐ−
ブロモフエニル等）、アシル基（例えばアセチル、
イソブチリルのような炭素数２乃至４個を有する
脂肪族アシル基若しくはベンゾイル、ｐ−クロロ
ベンゾイルのような芳香族アシル基等）、アラル
キルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等）、トリアルキルシリル低級アルコキシカル
ボニル基（例えば２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニル等）、またはトリ低級アルキルシリル
基（例えばトリメチルシリル、ジメチル−tert−
ブチルシリル等）があげられる。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物においては、アゼチジノン環の３およ
び４位に結合している置換分並びに側鎖

【式】基の配置により種々の立体異性体が 存在する。前記一般式（）においては、これら
の異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて
単一の式で示されているが、これにより本発明の
記載の範囲は限定されるものではない。 本発明の製造方法においては立体化学は反応中
に変化しないので光学活性の立体異性体を出発原
料に用いれば、前記一般式（）で示される化合
物の内の一つの光学活性を有する立体異性のみを
得ることが可能である。 近年、グラム陽性菌および陰性菌にわたる広範
囲の病原菌に対して優れた抗菌活性を表わす抗生
物質であるチエナマイシンが発見されて、その全
合成法に関しても報告されている（特開昭53−
65892号；J.Am.Chem.Soc.，1978，100，313；J.
Am.Chem，Soc.，1980，102，6161；J.Chem，
Soc.Parkin ，1981，964等）。本発明者は、
抗菌作用を有する医薬の開発研究の一環としてア
ゼチジノン化合物の合成研究を進めた結果、チエ
ナマイシン系化合物の合成中間体として有用な新
規アゼチノン化合物（）を見出し、本発明を完
成するに到つた。 以下、化合物（）の製造方法について、詳し
く説明する。 一般式 （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前述したもの
と同意義を示す。）で表わされる化合物（）は、
一般式 （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前述したもの
と同意義を示す。）で表わされる化合物（）を
水加反応に付することにより得られる。すなわち
チオエチニル化合物（）を溶媒中で酸触媒、ア
ルカリ触媒、無機金属触媒あるいは無触媒の条件
下で水と反応させるかまたは有機酸と反応させた
後水と処理することによりチオエステル（）が
得られる。使用される溶媒としてはヘキサン、ベ
ンゼンのような炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルの
ようなエステル類、アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシド等があげられる
が、本反応に影響を及ぼさない溶媒が望ましい。
酸触媒としては、トリフルオロ酢酸、酢酸、モノ
クロロ酢酸、安息香酸などの有機カルボニル酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸等のスルホン酸をあげることができる。塩基触
媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の無機塩基をあげることができる。無機金属触媒
としては酸化水銀、塩化第二水銀等の水銀触媒、
酸化銀、塩化銀等の触媒をあげることができる。
有機酸としては、トリフルオロ酢酸、トリクロロ
酢酸、ジクロロ酢酸、モノクロロ酢酸、酢酸等を
あげることができる。反応温度は触媒の種類にも
よるが、通常−80乃至100℃で行なわれる。反応
時間は30分乃至一昼夜である。反応終了後、必要
ならば反応液を中和したのち反応物を水にあけ、
有機溶媒で抽出したのち、有機溶媒抽出液を洗浄
し、乾燥後、有機溶媒を留去することにより得る
ことができる。 本発明の原料化合物（）は次の工程式に従つ
て製造しうる。（工程Ａ〜工程Ｈ） 本発明の製法における原料化合物であるアゼチ
ノン化合物（）は公開公報明細書（特開昭57−
163362号および特開昭55−7251号）記載の方法に
よつて合成することができる。 （上記式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前述した
ものと同意義を有し、R⁵は低級アルキル基、ア
ラルキル基またはアリール基であり、Arはアリ
ール基を示し、Ｘはハロゲン原子である。） β−ヒドロキシ−α−ハロゲノカルボン酸
（）とアリールアミンとから通常のアミド化縮
合方法、例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド法、混合酸無水物法等によりアミド化
合物（）とした後（工程Ａ）、脱ハロゲン化水
素剤を作用させてエポキシ化合物（）とする
（工程Ｂ）。このエポキシ化合物（）と置換チオ
メチルハライド化合物を脱ハロゲン化水素剤を作
用させてスルフイド化合物（）としたのち（工
程Ｃ）、スルフイドの酸化剤として知られる試薬
を反応させてスルホン化合物（）を得（工程
Ｄ）、これを塩基で処理することによつてアセチ
ジノン化合物（）とする（工程Ｅ）。このアゼ
チジノンを得る反応は立体特異性を有することが
特徴である。すなわちエポキシ化合物（）に含
まれる２位と３位の２つの不斉炭素原子が光学活
性であるような出発原料を反応させると、アゼチ
ジノン環の３位と側鎖

【式】基の２つの不斉 炭素原子が光学活性であるアゼチジノン化合物
（）が得られる。すなわち、2R，3R配位のエ
ポキシ体（）を用いると、アゼチジノン生成物
（）のアゼチジノン環３位と４位の側鎖がトラ
ンス配位のもののみが得られる。このアゼチジノ
ン化合物（）の１位アリール基を硝酸第二セリ
ウムアンモニウムあるいはオゾン等によつて除去
したのち（工程Ｆ）、チオアセチレンのグリニヤ
ール化合物を反応させて４−チオエチニル化合物
（）とする（工程Ｇ）。このアゼチジノンの４位
にチオエチニル基を導入する反応はアゼチジノン
環３位と４位の側鎖はトランス配位のみが選択的
に得られる。このチオエチニル化合物（）はヒ
ドロキシル基および１位のNH基が未置換である
が、目的とするチオエチニル化合物（）がヒド
ロキシ基および／または１位のNH基が置換され
ている場合には、最後に通常の置換反応を行つて
ヒドロキシル置換および／またはＮ−置換チオエ
チニル化合物（）とする（工程Ｈ）。 本発明の製法によつて得られる前記一般式
（）を有するアゼチジノン化合物は、前述した
ようにチエナマイシン及びその類縁化合物製造に
おける重要な中間体化合物であるが、例えば以下
に示す反応経路に従つて、強力な抗菌作用を有す
るカルバペネム誘導体（）を合成することが
できる。 上記式中、R⁶はアミノ低級アルキル基、アミ
ジノ低級アルキル基、環内に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子若しくはカルボニル基を介していて
もよい４員環乃至８員環を形成する環状脂肪族ア
ミン残基〔上記の置換基における窒素原子はそれ
ぞれ低級アルキル基、低級脂肪族アシル基または
式

【式】基（式中、R⁷およびR⁸は同一 または異なつて水素原子または低級アルキル基を
示す。）で置換されていてもよい。〕またはヘテロ
アリール基を示し、R⁹は前述したR²と同意義を
有する水酸基の保護基を示し、R¹⁰は前述したR⁶
と同意義を有してその窒素原子が保護されている
基を示し、R¹¹はカルボキシ基の保護基を示し、
R¹²は低級アルコキシ基またはジ低級アルキルア
ミノ基を示し、Arはアリール基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。 上記式中、好適な置換基として、以下に示すも
のをあげることができる。 R⁶としては、例えば−CH₂CH₂NH₂、−
CH₂CH₂NH−CH＝NH、

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】 などがあげられ、 R⁹としては例えば

【式】 −COOCH₂−CH＝CH₂、

【式】 −COOCH₂CH₂Si（CH₃）₃ などがあげられ、 R¹⁰における窒素原子の保護基としては例えば

【式】−COOCH₂− CH＝CH₂、−COOCH₂CH₂Si（CH₃）₃などがあげ
られ、R¹¹としては例えば

【式】−CH₂CH＝CH₂、− CH₂CH₂Si（CH₃）₃などがあげられ、 R¹²としては例えばメトキシ、エトキシ、ジメチ
ルアミノなどがあげられ、 Arとしては例えばフエニル、ｐ−トリル、ｐ−
ニトロフエニル、ｐ−メトキシフエニル、ｐ−ク
ロロフエニル、 Ｘとしては例えば塩素原子をあげることができ
る。 以下、上記の工程式に従つて説明すると、アゼ
チジノン化合物（ａ）とメルカプト化合物によ
るチオエステル交換反応により化合物（XI）とし
た後（工程Ａ）、これにシユウ酸モノエステルハ
ライドを反応させてオキザロ誘導体（XII）となし
（工程Ｂ）、得られた化合物（XII）に亜リン酸トリ
アルキルエステル若しくはトリジアルキルアミド
を作用させてホスフアイトイリド（）を得る
（工程Ｃ）。また、化合物（ａ）をオキザロ誘導
体となし（工程A′）、これをホスフアイトイリド
化合物（）として後（工程B′）、チオエステ
ル交換反応によつて化合物（）を得ることも
できる（工程C′）。 このようにして得られたホスフアイトイリド化
合物（）を加熱閉環反応に付して、カルバペ
ネム化合物（）を得（工程Ｄ）、これを常法
に従つて水酸基の保護基R⁹、置換基R¹⁰における
窒素原子の保護基およびカルボキシル基の保護基
R₁ ¹¹を除去して（工程Ｅ）、目的の抗菌作用を有
するカルバペネム誘導体（）を得ることがで
きる。 以下、実施例ならびに参考例をあげて本発明を
さらに詳細に説明する。 実施例 １ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−フエニルチ
オカルボニルメチル−アゼチジン−２−オン （3S，4S）−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ〕エチル−４−フエニルチオエ
チニル−アゼチジン−２−オン（3.28ｇ）の無水
ジクロロメタン（75.0ml）溶液に、窒素雰囲気中
にて氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（3.5ml）を
加え、氷冷下で30分間と更に室温で1.5時間撹拌
する。ついで、反応液を重曹（1.14ｇ）、水（75
ml）及び酢酸エチル（300ml）からなる混液に注
加する。混合溶液を食塩で飽和させたのち分液し
て有機層を分け取り、水層は酢酸エチルにて２回
抽出操作を行なう。得られた有機層と酢酸エチル
層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を減圧で留去したのち得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（シクロヘキサン−酢
酸エチル／３：１）にて精製して、目的とするチ
オエステル化合物（3.09ｇ）を無定形固化物とし
て得た。（収率89.8％） IR スペクトル（CHCl₃）：1765cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.07（6H，
ｓ）、0.87（9H，ｓ）、1.20（3H，ｄ，Ｊ＝
６）、2.7−3.3（3H，ｍ）、3.8−4.4（2H，
ｍ）、6.12（1H，bs）、7.38（5H，ｓ）。 実施例 ２ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−４−フエニルチオカルボニルメチル−
アゼチジン−２−オン （3S，4S）−３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−４−フエニルチオエチニル−アゼチジン−
２−オン（718mg）の無水ジクロロメタン（８ml）
溶液に、窒素雰囲気中にて氷冷撹拌下、トリフル
オロ酢酸（1.1ml）を加え、氷冷下で30分間と更
に室温で1.5時間撹拌する。ついで、反応液を重
曹（2.44ｇ）、水（15ml）及び酢酸エチル（30ml）
からなる混液に注加する。混合溶液を食塩で飽和
させたのち分液して有機層を分け取り、水層は酢
酸エチルにて２回抽出操作を行なう。得られた有
機層と酢酸エチル層を合わせて炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧で留去したのち得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シ
クロヘキサン−酢酸エチル／１：３）にて精製し
て、目的とするチオエステル化合物（281mg）を
得た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶。融
点121.5〜123.5℃。（収率36.5％） IR スペクトル（KBr）：1730cm^-1 NMRスペクトル（acetone−d₆）δppm：1.23
（3H，ｄ，Ｊ＝６）、2.77（1H，ｓ）、2.8−
3.3（3H，ｍ）、3.8−4.2（2H，ｍ）、7.25
（1H，bs）、7.50（5H，ｓ） 実施例 ３ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ〕エチル−４−
フエニルチオカルボニルメチル−アゼチジン−
２−オン （3S，4S）−３−〔１−（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ〕エチル−４−フエ
ニルチオエチニル−アゼチジン−２−オン（448
mg）の無水ジクロロメタン（５ml）溶液に窒素雰
囲気中にて氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（0.4
ml）を加え、氷冷下で30分間と更に室温で1.5時
間撹拌する。ついで、反応液を重曹（1.0ｇ）、水
（10ml）及び酢酸エチル（20ml）からなる混液に
注加する。混合溶液を食塩で飽和させたのち分液
して有機層を分け取り、水層は酢酸エチルにて２
回抽出操作を行なう。得られた有機層と酢酸エチ
ル層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧で留去したのち得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（シクロヘキサン−
酢酸エチル／１：１）にて精製して、目的とする
チオエステル化合物（95.0mg）を粘調性油状物と
して得た。（収率63.0％） IR スペクトル（CHCl₃）：1770cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：1.43（3H，
ｄ，Ｊ＝６）、2.9−3.3（3H，ｍ）、3.8−4.2
（1H，ｍ）、4.7−5.4（1H，ｍ）、5.13（2H，
ｓ）、6.40（1H，bs）、7.33（5H，ｓ）、7.75
（4H，A₂B₂q，Δδ＝44Hz，Ｊ＝９）。 参考例 １ Ｎ−（４−メトキシフエニル）−2S−ブロム
−3R−ヒドロキシ−ｎ−ブチルアミド 2S−ブロム−3R−ヒドロキシ−ｎ−酪酸
（4.61ｇ）とｐ−アニシジン（3.10ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（30ml）溶液に氷冷下、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（5.2ｇ）を加
え、混合物を１時間撹拌する。沈澱物を去し、
沈澱物をクロロホルムでよく洗浄後、液にクロ
ロホルムを加えて、溶液を重硫酸カリ水溶液、重
曹水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、結晶性残留物をベンゼンから
再結晶して目的物（3.5ｇ）を得る。母液を濃縮
して得た残留物をシリカゲル・カラムクロマト
（クロロホルム−酢酸エチル／４：１）に付して、
結晶性目的物（3.0ｇ）を得た。全収量6.5ｇ。ベ
ンゼンから再結晶。融点111〜113℃。 IR スペクトル（nujol）：3370，3250，1655，
1535，1510cm^-1。 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：1.35（3H，
ｄ，Ｊ＝６）、3.25（1H，brd，Ｊ＝６、重
水で消失）、3.81（3H，ｓ）、4.17（1H，
ｍ；重水によりｄ，ｑ，Ｊ＝2.5，６）、
4.39（1H，ｄ，ｊ＝2.5）、7.12（4H，
A₂B₂q，Δδ＝37Hz，Ｊ＝９）、8.45（1H，
brs）。 参考例 ２ Ｎ−（４−メトキシフエニル）−2R，3R−エ
ポキシ−ｎ−ブチルアミド Ｎ−（４−メトキシフエニル）−2S−ブロム−
3R−ヒドロキシ−ｎ−ブチルアミド（850mg）の
ジクロルメタン（10ml）溶液にベンジルトリエチ
ルアンモニウムヨーダイド（50mg）ついで50％カ
性ソーダ水溶液（２ml）を加え、室温で30分撹拌
する。有機溶媒層を分離し、重硫酸カリ水溶液、
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去すると、結晶性目的物（0.63ｇ）が得ら
れた。融点75℃。 IR スペクトル（nujol）：3250，1665cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：1.37（3H，
ｄ，Ｊ＝5.5）、3.15−3.6（2H，ｍ）、3.79
（3H，ｓ）、7.11（4H，A₂B₂q，Δδ＝37Hz，
Ｊ＝９）、7.81（1H，brs）。 参考例 ３ Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−（フエニ
ルチオメチル）−2R，3R−エポキシ−ｎ−ブ
チルアミド Ｎ−（４−メトキシフエニル）−2R，3R−エポ
キシ−ｎ−ブチルアミド（9.3ｇ）とフエニルチ
オメチルクロリド（11.3ｇ）の混合物に氷冷下、
ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド
（0.5ｇ）、50％カ性ソーダ水溶液（10ml）を加え、
つぎに室温で1.5時間撹拌する。クロロホルム、
重硫酸カリ水溶液を加え、クロロホルム層を分
離、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去する。残留物をシリカゲル・カラムクロマ
ト（クロロホルム−酢酸エチル／20：１および
10：１）に付して、シロツプ状の目的物（13.5
ｇ）を得た。 IR スペクトル（CHCl₃溶液）：1670，1510，
1245cm^-1。 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：1.16（3H，
ｄ，Ｊ＝5.5）、2.8−3.15（2H，ｍ）、3.83
（3H，ｓ）、5.24（2H，ABq，Δδ＝48Hz，
Ｊ＝14）、6.8−7.5（9H，ｍ）。 参考例 ４ Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−（フエニ
ルスルホニルメチル）−2R，3R−エポキシ−
ｎ−ブチルアミド Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−（フエニル
チオメチル）−2R，3R−エポキシ−ｎ−ブチル
アミド（1.34ｇ）のジクロルメタン（10ml）溶液
に氷冷下、ｍ−クロル過安息香酸（純度85％）
（1.75ｇ）のジクロルメタン（30ml）溶液を加え、
室温で16時間放置する。沈澱物を去し、液を
重曹水で洗浄し、無水流硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮する。残留物をシリカグゲル・カラムク
ロマト（クロロホルム−酢酸エチル／９：１）に
付して、結晶性の目的物（1.18ｇ）を得た。 ベンゼンから再結晶。融点158〜159℃。 IR スペクトル（nujol）：1700，1510，1150cm
^-1。 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：1.19（3H，
ｄ，Ｊ＝5.5）、2.8−3.2（2H，ｍ）、3.81
（3H，ｓ）、5.09（2H，ABq，Δδ＝35Hz，
Ｊ＝13.5）、7.09（4H，A₂B₂q，Δδ＝22Hz，
Ｊ＝９）、7.4−8.0（5H，ｍ）。 参考例 ５ 3S−（1R−ヒドロキシエチル）−１−（４−メ
トキシフエニル）−4R−（フエニルスルホニル）
アゼチジン−２−オン Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−（フエニル
スルホニルメチル）−2R，3R−エポキシ−ｎ−
ブチルアミド（0.50ｇ）のテトラヒドロフラン
（10ml）−リン酸ヘキサメチルトリアミド（以下
HMPTと略す）（1.5ml）溶液に窒素ガス雰囲気
下、エタノール−ドライアイス沿冷却下、1.6Mn
−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.82ml）を加
え、30分間撹拌する。反応液に重硫酸カリ水溶
液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残留物をシリカゲル・カラムクロマト
（クロロホルム−酢酸エチル／３：１）に付して、
結晶性の目的物（0.41ｇ）を得た。エタノールか
ら再結晶。融点186〜187℃。 IR スペクトル（Nujol）：3540，1780，1510，
1250，1150cm^-1。 NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm：0.86
（3H，ｄ，Ｊ＝6.5）、3.45（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝２，３）、3.76（3H，ｓ）、4.0（1H，
ｍ，重水でｄ，ｑ，Ｊ＝３，6.5）、5.10
（1H，ｄ，Ｊ＝５，重水で消失），5.77
（1H，ｄ，Ｊ＝２）、7.08（4H，A₂B₂q，
Δδ＝28Hz，Ｊ＝９）、7.5−8.0（5H，ｍ）。 参考例 ６ （3S，4R）−〔1R−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−１−（４−メトキシフエ
ニル）−４−（フエニルスルホニル）アゼチジン
−２−オン （3S，4R）−（1R−ヒドロキシエチル）−１−
（４−メトキシフエニル）−４−（フエニルスルホ
ニル）アゼチジン−２−オン（300mg）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３ml）溶液にイミダゾ
ール（414mg）およびｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド（450mg）を加える。反応液を室温で
一昼夜撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水
で充分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去したのち、残留物をシリカゲ
ル・カラムクロマト（シクロヘキサン−酢酸エチ
ル／４：１）に付して、シロツプ状の目的物395
mgを得た。（収率：100％） IR スペクトル（CHCl₃）：1770cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.12（6H，
ｓ）、0.85（9H，ｓ）、1.28（3H，ｄ，Ｊ＝
６）、3.48（1H，ｔ，Ｊ＝２）、3.87（3H，
ｓ）、4.38（1H，dq，Ｊ＝２，６）、5.33
（1H，ｄ，Ｊ＝２）、7.05（4H，A₂B₂q，
Δδ＝28Hz，Ｊ＝９）、7.3−7.9（5H，ｍ） 参考例 ７ （3S，4R）−〔1R−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−（フエニルスルホニ
ル）アゼチジン−２−オン （3S，4R）−〔1R−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−１−（４−メトキシフエニ
ル）−4R−（フエニルスルホニル）アゼチジン−
２−オン（49mg）のアセトニトリル（1.8ml）溶
液に氷冷撹拌下硝酸セリウム（）アンモニウム
（259mg）の水溶液（10.5ml）をゆつくりと滴下
し、滴下終了後、更に氷冷にて２時間撹拌する。
反応終了後、反応液を減圧濃縮したのち残留水溶
液を食塩で飽和し、酢酸エチルで抽出する。次い
で酢酸エチル抽出液を10％亜硫酸ナトリウム水溶
液で水層が無色になるまで洗浄し、更に飽和重曹
水ならびに飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をプリ
パラテイブシリカゲルクロマト（シクロヘキサン
−酢酸エチル／３：１）に付して、結晶状の目的
物17.5mgを得た。（収率46.1％）ｎ−ヘキサン−
エタノールから再結晶。融点164〜168℃。 IR スペクトル（KBr）：1780cm^-1 NMSスペクトル（CDCl₃）δppm：0.10（3H，
ｓ）、0.13（3H，ｓ）、0.92（9H，ｓ）、1.18
（3H，ｄ，Ｊ＝６）、3.47（1H，ｔ，Ｊ＝
２）、4.30（1H，dq，Ｊ＝２，６）、4.80
（1H，ｄ，Ｊ＝２）、6.62（1H，bs）、7.6−
8.1（5H，ｍ） 参考例 ８ （3S，4R）−３−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル）−４−（フエニルスルホニル）アゼチジン−
２−オン 3S，4R−〔３−（1R）−ヒドロキシエチル〕−１
ー（４−メトキシフエニル）−４−（フエニルスル
ホニル）アゼチジン−２−オン（1.80ｇ）のアセ
トニトリル（50ml）溶液に室温撹拌下硝酸セリウ
ム（）アンモニウム（8.19ｇ）の水溶液（90
ml）をゆつくりと滴下し、滴下終了後、更に室温
にて２時間撹拌する。反応終了後、反応液を減圧
濃縮したのち残留水溶液を食塩で飽和し、酢酸エ
チルで抽出する。次いで酢酸エチル抽出液を10％
亜硫酸ナトリウム水溶液で水層が無色になるまで
洗浄し、更に飽和重曹水ならびに飽和食塩水で洗
浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて
再結晶して、結晶性の目的物（890mg）を得た。
融点141〜143℃。（収率70.1％） IR スペクトル（KBr）：1775cm^-1 NMRスペクトル（acetone−d₆）δppm：1.13
（3H，ｄ，Ｊ＝６）、2.70（1H，ｓ）、3.45
（1H，ｔ，Ｊ＝２）、4.4−3.9（2H，ｍ）、
4.92（1H，ｄ，Ｊ＝２）、7.6−8.1（5H，
ｍ）。 参考例 ９ （3S，4S）−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−フエニルチ
オエチニル−アゼチジン−２−オン マグネシウム（2.72ｇ）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液（150ml）中にゆつくりと氷冷下エチル
ブロマイド（8.37ml）の無水テトラヒドロフラン
溶液（10ml）を滴下し、更に室温にて２時間撹拌
してエチルマグネシウムブロマイド溶液を調整す
る。この溶液を−30℃に冷却し、フエニルチオア
セチレン（18.5ｇ）をゆつくりと加え、滴下終了
後、室温にて2.5時間撹拌する。再び反応溶液を
−60℃に冷却したのち、（3S，4R）−３−〔（1R）
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル−４−
ベンゼンスルホニル−アゼチジン−２−オン
（8.28ｇ）を加え、−20℃まで徐々に温度を上昇し
たのち、氷冷下40分間及び室温にて一晩撹拌す
る。反応終了後、氷冷まで下げ、塩化アンモニウ
ム（12.0ｇ）、水（150ml）及び酢酸エチル（370
ml）からなる混液に注加する。混合溶液を食塩で
飽和させたのち分液して有機層を分け取り、水層
は酢酸エチルにて２回抽出操作を行なう。得られ
た有機層と酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
で留去したのち得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（ベンゼン及びベンゼン−酢
酸エチル／１：１）にて精製して、チオアセチレ
ン化合物（7.50ｇ）を無定形固化物として得た。
（収率92.6％） IR スペクトル（CHCl₃）：1770cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.10（6H，
ｓ）、0.90（9H，ｓ）、1.27（3H，ｄ，Ｊ＝
６）、3.35（1H，ｔ，Ｊ＝２）、4.27（1H，
dq，Ｊ＝２，６）、4.55（1H，ｄ，Ｊ＝
２）、6.07（1H，bs）、7.1−7.5（5H，ｍ） 参考例 10 （3S，4S）−３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−４−フエニルチオエチニル−アゼチジ
ン−２−オン マグネシウム（143mg）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液（10ml）中にゆつくりと氷冷下エチルブ
ロマイド（0.44ml）の無水テトラヒドロフラン
（２ml）を滴下し、更に室温にて２時間撹拌して
エチルマグネシウムブロマイド溶液を調整する。
この溶液を−30℃に冷却し、フエニルチオアセチ
レン（0.85ml）のｎ−ヘキサン（0.84ml）溶液を
ゆつくりと加え、滴下終了後、室温にて１時間撹
拌する。再び反応溶液を−30℃に冷却し、ｔ−ブ
チルマグネシウムクロライド溶液（2.1モル／
溶液、5.6ml）を加え室温にて30分間撹拌したの
ち、反応液を−30℃に冷却する。（3S，4R）−３
−（ヒドロキシエチル）−４−ベンゼンスルホニル
−アゼチジン−２−オン（1.0ｇ）を加えたのち、
徐々に温度を上昇したのち室温で２時間撹拌す
る。反応終了後、氷冷まで下げ、塩化アンモニウ
ム（1.67ｇ）、水（20ml）及び酢酸エチル（50ml）
からなる混液に注加する。混合溶液を食塩で飽和
させたのち分液して有機層を分け取り、水層は酢
酸エチルにて２回抽出操作を行なう。得られた有
機層と酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留
去したのち得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（シクロヘキサン−酢酸エチル／
１：１及びシクロヘキサン−酢酸エチル／１：
２）にて精製して、チオアセチレン化合物（807
mg）を油状物として得た。（収率83.3％） IR スペクトル（CHCl₃）：1765cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：1.28（3H，
ｄ，Ｊ＝７）、2.40（1H，bs）、3.3−3.5
（1H，ｍ）、4.0−4.5（1H，ｍ）、4.53（1H，
ｄ，Ｊ＝2.5）、6.30（1H，bs）、7.1−7.6
（5H，ｍ） 参考例 11 （3S，4S）−３−〔１−（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ〕エチル−４−
フエニルチオエチニル−アゼチジン−２−オン （3S，4S）−３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−４−フエニルチオエチニル−アゼチジン−
２−オン（245mg）の無水テトラヒドロフラン
（10ml）溶液に室温撹拌下、ピリジン（0.17ml）
を加え、次いでｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルクロライド（661mg）の無水テトラヒドロフ
ラン（10ml）溶液を1.5時間かけてゆつくりと滴
下する。滴下終了後、更に室温で１時間撹拌す
る。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した
のち、硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
にて留去したのち、得られる残渣を減圧にて留去
したのち得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（シクロヘキサン−酢酸エチル／
２：１）にて精製して、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル化合物（422mg）を油状物（放置後、
固化）として得た。融点80〜81℃（ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルより再結晶）（収率69.1％） IR スペクトル（CHCl₃）：1770cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：1.47（2H，
ｄ，Ｊ＝６）、3.53（1H，dd，Ｊ＝２，
６）、4.52（1H，ｄ，Ｊ＝２）、4.9−5.2
（1H，ｍ）、5.20（2H，ｓ）、6.60（1H，
bs）、7.30（5H，ｓ）、7.80（4H，A₂B₂q，
Δδ＝42Hz、Ｊ＝９） 参考例 12 （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−Ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ〕エチル−４−
フエニルチオカルボニルメチル−アゼチジン−
２−オン （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−４−フエニルチオカルボニルメチル−アゼ
チジン−２−オン（265mg）の無水テトラヒドロ
フラン（10ml）溶液に氷冷撹拌下、ピリジン
（0.08ml）を加え、次いでｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルクロライド（322mg）の無水テト
ラヒドロフラン（３ml）溶液をゆつくりと滴下
し、滴下終了後更に氷冷下３時間撹拌する。反応
終了後、反応液を酢酸エチルで希釈したのち、10
％塩酸水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧にて留去したのち、得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（シクロヘキサン−酢酸エチル／１：１）にて
精製して、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
化合物（276mg）を油状物として得た。（収率62.2
％）ここで得られた化合物の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは実施例３で得られた
サンプルと全く一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素原子または低級アルキル基
   を示し、R²は水素原子または水酸基の保護基を
   示し、R³は低級アルキル基、シクロアルキル基、
   ヘテロシクリル基、アリール基、アラルキル基、
   ヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基を示
   し、R⁴は水素原子またはアミド基の保護基を示
   す。） を有する化合物を水加反応に付すことを特徴とす
   る。 一般式 （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前述したもの
   と同意義を示す。） を有する化合物の製造法。