BG60499B2 - Бета-лактамови съединения и метод за получаването им - Google Patents
Бета-лактамови съединения и метод за получаването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG60499B2 BG60499B2 BG098481A BG9848194A BG60499B2 BG 60499 B2 BG60499 B2 BG 60499B2 BG 098481 A BG098481 A BG 098481A BG 9848194 A BG9848194 A BG 9848194A BG 60499 B2 BG60499 B2 BG 60499B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- compounds
- protecting group
- general formula
- represented
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 β-lactam compound Chemical class 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 10
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-oxohept-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CCCCC=O HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- JMJMJDNHVXYAOC-MNOVXSKESA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JMJMJDNHVXYAOC-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- IZZIPPQWYVRGRS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IZZIPPQWYVRGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- DXQHKYRVYYIYPO-AAEUAGOBSA-N (2s,4s)-4-acetyl-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]pyrrolidine-2-carbothioic s-acid Chemical compound C1[C@@H](C(=O)C)C[C@@H](C(O)=S)N1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DXQHKYRVYYIYPO-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-M 2-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XCTYXMSYAKRYRC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)CC21 XCTYXMSYAKRYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVDXWPNXFFBAL-UHFFFAOYSA-N 8-oxooct-3-enoic acid Chemical compound C(C=CCCCC=O)C(=O)O WGVDXWPNXFFBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWWKWVHVUNYFP-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IAWWKWVHVUNYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N morpholine;propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1COCCN1.CCCS(O)(=O)=O IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005708 tetrahydropyranylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
-лактамовите съединения намират приложение в медицината като антимикробни средства. Имат обща формула те и техните приемливи фармацевтични соли се получават при взаимодействие на естери с обща формула с меркаптани от вида в присъствие на база. 12 претенции
Description
Изобретението се отнася до нови/? -лактамови съединения, представени с формулата j
в която Ro представлява нисша алкилова група, R1 - водороден атом или защитна |θ група на хидроксилната, R2 - водороден атом или защитна група за аминогрупата, R3 представлява водороден атом или защитна група на карбоксилната група, R4 и R, представляват нисша алкилова група, и тяхна приемлива фармацевтична сол. Изобретението се отнася и до метод за получаване на съединенията.
Нисшата алкилова група Ro във формула I включва алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, например метилова, етилова, н- 2θ пропилова и изопропилова, като се предпочита метиловата група.
Защитната група R1 за хидроксилната и защитната група R2 за аминогрупата за предпочитане включват нисша алкоксикарбонилна 25 група, например трет.-бутилоксикарбонилна, халогеналкоксикарбонилна група като етоксикарбонилна-2-йод и 2,2,2-трихлоретилоксикарбонилна група, аралоксикарбонилна група, например бензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, о-нмтробензилоксикарбонил и р-нитробензилоксикарбонил и триалколсилилова група, например триметилсилилова група или трет.-бутилдиметилсилил.
Защитната група R( за карбонилната група за предпочитане включва линейна или разклонена нисша алкилова група, например метилова, етилова, изопропилова и трет.бутилова, халогенирана нисша алкилова група, например етил 2-йод и 2,2,2-трихлоретил, ниеша алкоксиметилова група, например метоксиметил, етоксиметил и изобутоксиметил, нисша алифатна ацилоксиметилова група, например ацетоксиметилова и пивароилоксиметилова група, 1-нисша алкоксикарбонилоксиетилова група, например 1-метоксикарбонилоксиетил и 1-етоксикарбонилоксиетилова група, аралкилова група, като бензил, р-метоксибензил, о-нитробензил и р-нитробензил, бензхидрилова група или фталидова група.
R4 и R3 могат да бъдат еднакви или различни заместители и нисшата алкилова група включва нисша алкилова група, която съдържа от 1 до 4 въглеродни атома, например метилова, етилова, и н-пропилова, изопропилова, н-бутилова и др. подобни.
Съединенията на карбоновата киселина във формула I, където R, може да бъде водород, ако е необходимо, се превръщат в техни приемливи фармацевтични соли. Такива соли включват соли на неорганични метали, например литий, натрий, калий, калций, магнезий и подобни или амониеви соли, например амоняк, циклохексиламониева, диизопропиламониева, триетиламониева, и други подобни, за предпочитане натриева и калиева сол.
Известни са карбапенемови съединения като тиенамицин (US Patent 3 950 357 Specification; J.Am.Chem.Soc., 100, 313 /1978/), които проявяват отлична антимикробна активност.
В резултат на задълбочени изследвания върху карбапенемовите съединения, които са отлични антимикробни средства, се установи, че съединенията, представени с горната формула I имат силна антимикробна активност.
β -лактамовите съединения с формула I, принадлежат към карбапенемовите производни и са нови съединения, които имат 2-карбамоилпиролидин”4-илтио група, представена с формулата
на 3 място в нея, нисшата алкилова група - на 4 място и 0- заместената 2-хидроксиетилова група на 6 място. Установено е, че тези съединения имат силна антимикробна активност и са полезни като фармацевтични вещества. Освен това те са важни междинни продукти за съединения с антимикробна активност.
Методът за получаване на съединенията съгласно изобретението е подробно описан по-долу.
β -лактамовите съединения с формула
ORt Ro O >_N_^COOR,>1
Λ rC0Ns r R·
IV в която 1%, Rp Rj, R4, R, и R7 както са дефинирани по-горе, могат да се получат при реакция на реакционно способен естер на алкохол, представен с формула
където Ro и R] са дефинирани по-горе, и R7 представлява защитна група за карбонилната група, с меркаптан, представен с формула
където R2, R4 и Rj са дефинирани както по-горе, в присъствие на база в инертен разтворител.
Реакционно способният естер на алкохола включва, например заместени или незаместени арилеулфонати, нисши алкансулфонати, нисши халогеналкансулфонати или диарилфосфорни естери или халогени, т.е. естер с халогеноводороди на алкохола /III/. Заместените или незаместените арилеулфонати включват, например бензолеулфонати, ртолуолеулфонати, р-нитробензолеулфонат, рбромбензолеулфонат и т.н., нисшият алкансулфонат включва например трифлуорметансулфонат и т.н., естер на дифенилфосфорната киселина включва например естера на дифенилфосфорната киселина и т.н. и халогенидите включват, например хлориди, бромиди, йодиди и т.н. От тези реакционно способни естери на алкохола предпочитаните примери включват р-толуолеулфонат, метансулфонат и естер на дифенилфосфорната киселина.
Rj съответства на защитната група, както е посочено по-горе за R3, и предпочитаните защитни групи включват тези както и изброените за R3.
Примери за инертни разтворители, които могат да се използват при тази реакция, включват диоксан, диметилформамид, диметилсулфоксид, ацетонитрил, хексаметилфосфорамид и други подобни и използваната база при реакцията включва калиев карбонат, натриев карбонат, триетиламин, диизопропиламин и други подобни.
Изходният меркаптан /III/ се използва в количество, достатъчно за протичане на реакцията в задоволителна степен. Може да се използва голям излишък, но обикновено се предпочита количество от 1 до 1,5 еквивалента на база естера на алкохола /II/.
Реакцията се извършва при температура от -78°С до 60°С, за предпочитане в интервала от -40°С до 40°С.
След завършване на реакцията реакционният продукт може да бъде изолиран с помощта на органохимичен метод.
След това полученото съединение, представено с формула /IV/, може да се подложи, ако е необходимо, на реакция за отстраняване на хидроксилзащитната група Rp на реакция за отстраняване на аминозащитната група Rj, на реакция за отстраняване на карбоксилната защитна група R7 или тяхна подходяща комбинация, при което се получава/? -лактамовото съединение с формула /I/.
Реакцията за отстраняване на защитните групи може да се извърши с помощта на известните методи, подбрани в зависимост от вида на защитните групи. Например съединения с формула IV, където хидроксилзащитната група R( и/или аминозащитната група R2 е халогеналкоксикарбонилна група или аралкилоксикарбонилна група, и тези съединения, където карбонилоксизащитната група или бензхидрилна група може да се подложи на подходяща редукция, за да се отстранят тези защитни групи. За предпочитане, такава редукция може да се проведе с помощта на органичен разтворител, например оцетна киселина, тетрахидрофуран, метанол и т.н., и цинк в случая, когато защитната група, която ще бъде отстранявана, е халогеналкоксикарбонилна група или халогеналкилова група, или чрез каталитична редукция, използвайки катализатор като платина или паладий/въглен в случая, когато защитната група трябва да се отстрани е аралкилоксикарбонилна група, аралкилна група или бензхидрилна група. Подходящи разтворители, които се използват при каталитичната редукция, включват нисши алкохоли, например метанол, етанол и т.н., смес от тези разтворители с вода; етери, като тетрахидрофуран, диоксан и други; или оцетна киселина, а също и смес от тези разтворители с вода или буферни разтвори като фосфорна киселина, морфолинпропансулфонова киселина и други.
Реакцията може да се извърши при температура в интервала от 0°С до 100°С, за предпочитане между 0°С до 40°С, във водородна атмосфера при атмосферно налягане или под налягане. Когато трябва да се отстрани защитна група, която е например о-нитробензилова група, се прилага фотореакция.
След завършване на реакцията продуктът може да се изолира с помощта на известните методи.
Съединенията съгласно изобретението, представени с формула /I/, съществуват като оптични и пространствени изомери, поради наличието на асиметрични въглеродни атоми в
4-, 5-, 6- и 8 положения, както е показано във формулата по-долу
Макар че всички тези изомери са обединени чрез простата формула заради удобство, обсегът на изобретението не е ограничен.
Относно конфигурациите обаче на 5- и 6 място предпочитаните изомери включват тези, които имат S-конфигурация на въглеродния атом на 5 място, т.е. съединение (5S.6S), или (5S.6R). По отношение на 8 място, за предпочитане се подбира R-конфигурацията. Освен това, по отношение на 4 място, съществуват изомери със S-конфигурация и R-конфигурация, но са предпочетени изомерите с Rконфигурация.
Изомерите, които имат тази конфигурация, могат да се получат, като се използват изходните съединения от формула /II/, които съществуват в съответните конфигурации.
По-нататък, по отношение на 2-заместената пиролидин-4-илтио групата съществуват четири изомера на (2’S, 4’S)-конфигурация, (2’S, 4’R)-конфигурация, (2’R, 4’S)-конфигурация и (2’R, 4’R)-конфигурация и тези изомери са представени с помощта на формула / I/, при която не са ограничени изомерите. Предпочитаните пространствени конфигурации са тези, които имат (2’S, 4’S)-конфигурация и (2’R, 4’R)-конфигурация.
Съединенията съгласно изобретението, представени с формула /I/ по-горе, са неиз вестни карбапененови производни, които имат
2-карбамоилпиролидин-4-илтио група на 3 място и нисша алкилова група на 4 място. Тези съединения проявяват отлична антимикробна активност и се използват като фармацевтични препарати или междинни продукти за съединения, които притежават посочената по-горе активност.
Съединенията с формула /I/, получени съгласно изобретението, включват например следните съединения:
/1/ 3-[(2-М,М-диметилкарбамоил)пиролидин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) 1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина;
/2/ 3- [(2-М,1Ч-диетилкарбамоил)пиролидин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) 1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина;
/3/ 3- [ (2-М,М-ди-н-пропилкарбамоил) пиролидин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;
/4/ 3-[(2-М,1Ч-диизопропилкарбамоил) пирол идин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;
/5/ 3-[(2-К,М-ди-н-бутилкарбамоил)пиролидин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;
/6/ 3-[(2М,М-диизобутилкарбамоил)пирол идин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-карбонова киселина;
/7/ 3-[(2-М,1Ч-метилетилкарбамоил)пиролидин-4-илтио] -4-метил-6-(1-хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;
/8/ 3- (2-М,М-н-бутилметилкарбамоил) пирол идин-4-илтио-4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;
/9/ 3-(2-М,1Ч-н-бутилетилкарбамоил) пирол идин-4-илтио-4-метил-6- (1-хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,01 хеггг-2-ен-7-он-2карбонова киселина;
/10/ 3-(2-М,М-диметилкарбамоил)пиролидин-4-илтио-4-етил-6- (1 -хидроксиетил-1 азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина.
В горните, служещи за пример съединения, пространствените изомери съществуват както вече е описано. Тези съединения са обозначени с простите им имена, които не ги ограничават. Предпочитаните съединения 5 включват тези, които имат (4R,5S,6S,8R) и (4R,5S,6R,8R) конфигурации в скелета на карбапена. Следователно, предпочитаните съединения са тези, които имат (2S.4S) и (2R.4R) конфигурации по отношение на пиролидинил- 10 тио групата като заместител на 3 място.
Изходните съединения /II/ могат да се получат при взаимодействие на съединението, представено с формулата
където Rj, R, и R, имат същото значение, 20 както по-горе, със заместен или незаместен арилсулфониращ агент, т.е. бензилсулфонилхлорид, р-толуолсулфонилхлорид, анхид рид на р-толуолсулфонова киселина, и на рнитробензоената киселина, р-бромбензолсулфонилхлорид и т.н., нисш алкансулфониращ агент като анхидрида на метансулфоновата киселина, метансулфонилхлорид, етансулфонилхлорид и т.н., халогениран нисш алкален сулфониращ агент като трифлуорметансулонов анхидрид, трифлуорметансулфонилхлорид, диарилфосфолиращ агент, например дифенилхлорфосфат и т.н., или халогениращ агент като трифенилфосфиндихлорид, трифенилфосфиндибромид, оксалилхлорид и т.н., в инертен разтворител, например като метиленхлорид, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран и т.н., в присъствие на база, например триетиламин, диизопропилетиленамин, N-диметиламинопиридин и т.н.
Съединенията, представени с формулата /V/ по-горе, могат да се получат с помощта на известни методи (например Japanese Patent Application (OPI) № 58-26887). Съединение /Va/ може да се получи съгласно метода, посочен на следващата схема
COORj
COORj
СООН
Ro ^COORr
където Ro и R? имат същото значение както по-горе, R5 представлява защитна група на амино NH групата и Y представлява t-бутилдиметилсилилова група.
Съединенията 2а и 2в могат да се полу- 5 чат като техни смеси с помощта на метода, описан в Japanese Patent Application (OPI) № 55-73658, т.е. при взаимодействие на (3R.4R)-
4-ацетокси-З- [ (1R) -t-бутилдиметилсилилокси)етил] -2-азетидинон (описано в Chemical and 10 Pharmaceutical Bulletin, Vol. 29, pp. 2899-2909 (1981)) c халогениран естер на мастна киселина с формула
R0CHX-COOR7 15 където Ro и R, имат същото значение както по-горе и X представлява халогенен атом, в присъствие на диетилалуминиев хлорид и цинк в разтворител като етери, например тетра- 20 хидрофуран, диоксан, диетилов етер и т.н., ароматни въглеводороди, например бензол, толуол и т.н. или техни смеси с хексан.
Отделянето и пречистването на всеки от изомерите (2а и 2в) може да се извърши с по- 25 мощта на хроматографска колона, напълнена със силикагел.
Съединение За се получава чрез обикновената реакция за защита на азотния атом на амидогрупата (например реакция на силиране 30 или на тетрахидропиранилиране) и защитната група R6 включва например три алкил (нисш) силилова група като триметилсилил, t-бутилдиметилсилил и т.н. и цикличен етер, например 2-тетрахидропиранил и т.н.
Съединение 4а се получава чрез реакция на отстраняване на защитната група на карбоновата киселина чрез алкална хидролиза, солволиза с киселина като трифлуороцетна киселина или каталитична редукция и т.н.
Получаването на съединение (Va) от съединение 4а през съединение 5а, 6а и 7а може да се извърши съгласно известния метод (например, Japanese Patent Application (OPI) № 58-26887.
Съединение (Va) може да се доведе до съответните изомери на съединение (II) съгласно метод, описан по-горе.
Следователно, изомери от съединение (Va) по отношение на въглеродния атом на 4 място (например, 45-метилово съединение) и съответните изомери на съединение (II) могат да се получат по същия начин както погоре, но като се използва съединение 2в.
От друга страна, изходните меркаптани (III) могат да се получат с помощта на различни методи. Например, меркаптаните (Ша), (Шв) и (Шс), които имат 28-конфигурация могат да се получат чрез схемата подолу, при която като изходно съединение се използва транс-4-хидрокси-Ь-пролин /8/.
(4)
COOR?J^ |θ
JU 19 _E_> C ш b )
където R4, Rj и R7 имат същото значение, както по-горе, R, представлява защитна група за аминогрупата и R, представлява защитна група за тиоловата група.
Етап А
Този етап може лесно да се осъществи с помощта на различни известни методи, използвани обикновено за защита на аминогрупата на аминокиселини, например метод, включващ взаимодействие с арилметилоксикарбонилхлорид в присъствие на база, или метод, при който се използва 8-ацил-4,6-диметил-2меркаптопиридимин.
Етап В
Този етап може да се проведе с помощта на известните методи за получаване на естери от карбонови киселини, например при взаимодействие на карбонова киселина 9 с различни алкилови халогениди или аралкил халогениди в присъствие на база.
Етап С
Този етап може да се извърши с помощта на известните методи за превръщане на хидроксилната група в защитена тиолова група, например чрез метода, включващ превръщането на хидроксилната група в активен естер, и след това взаимодействие с различни тионизиращи агенти, например тиооцетна киселина, тиобензоена киселина, тритилмеркаптан и т.н. в присъствие на база.
Този етап следователно може да се проведе при взаимодействие на производни на алкохол с тионизиращ агент като тиооцетна киселина и т.н. в присъствие на инертен разтворител, например тетрахидрофуран и т.н., в присъствие на трифенилфосфин и диетилазокардибоксилат.
Етап Д
Този етап може да се проведе с помощта на известните методи за превръщане на естери в карбонилна група, например алкална хидролиза, метод, който използва киселина като трифлуороцетна киселина, бромоводородна киселина и т.н., или редукционен метод при използването на цинк.
Етап Е
Този етап може да се осъществи с помощта на известните методи за превръщане на карбоновата киселина в амидна група, например чрез метода, включващ превръщане на карбоновата киселина в естерно производно с халогениращ агент, след което става взаимодействие с амин, представен с формулата
NH където R4 и Rj имат същото значение, както по-горе.
Етап F
Защитната тиолова група може да се отстрани с помощта на известните методи за деблокиране. Например, когато тиолзащитната група е ацилова, тя може да се отстрани чрез алкална хидролиза.
Етап G
Този етап може да се извърши с помощта на различни известни окислителни методи за превръщане на хидроксилната група в карбонилна група. Например, той може да се осъществи чрез окисляване, като за целта се използва смес от хромова и сярна киселина в ацетон.
Етап Н
Този етап може да се осъществи с помощта на известните различни редукционни методи за превръщане на карбонилната група в хидроксилна група. Например, обработване с натриев борхидрид, при което се получава смес от съединение 10 и съединение 16, като последното съединение има различна пространствена конфигурация на хидроксилната група от тази в съединение 10. Съотношението между 10 и 16 се променя в зависимост от условията на реакцията, но всяко съединение може да се изолира като чисто съединение след съответното пречистване, като например прекристализация, хроматография и т.н.
Изомеризацията на 4-хидроксилната група може да се постигне чрез по-горе описаните етапи G и Н и следователно може да се осъществи чрез описаните по-долу етапи I и J.
Етапи I и J
Тези етапи могат да се извършат при взаимодействие на производно на алкохола с мравчена киселина в инертен разтворител, като например тетрахидрофуран, и в присъствие на трифенилфосфин и диетилазокарбоксилат, за да се образува формилоксипроизводното 20 и след това да се отстрани формилната група с помощта на алкална хидролиза.
KbORIGlNAL Ш
Сравнително съединение: (5S,6S,8R) -6(1 -хидроксиетил) -2- (пиролидин-3-илтио) -2карбапенем-3-карбонова киселина) от пример 2 от Japanese Patent Application (OPI) No. 5832879 Specification).
Други съединения съгласно това изобретение са важни междинни продукти за синтезирането на посочените съединения, които притежават антимикробна активност.
Освен това съединенията съгласно изобретението имат голяма физико-химична стабилност и отлична разтворимост, въпреки че тези характеристики се променят в зависимост от съответното съединение.
Дозажните форми за използване на съединенията съгласно изобретението като антимикробни препарати за лечение на бактериални инфекции включват например орални форми като таблетки, капсули, прахове, сиропи и т.н. или неорални форми като интравенозни и мускулни инжекции, ректални лекарства и т.н.
Дозата се променя в зависимост от симптомите, възрастта, телесното тегло, лекарствената форма, времето за поемане на лекарството и други подобни, но обикновено тези съединения се поемат в количество от около
100 мг до 3000 мг на ден при единична доза или няколко разделени дози за възрастни. Посочената доза може да бъде увеличена или намалена съгласно конкретния случай.
Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат поемани, ако е необходимо, в комбинация с дипептитазни инхибитори като натриев г-7-(Ь-амино-2-карбоксиетилтио) -2- (2,2-диметилциклопропанкарбоксиамидо)-2-хептаноат и т.н. (серия от съединения, разкрити в Japanese Patent Application (OPI) No. 56-81518).
Изобретението се пояснява със следващите примери, които не го ограничават.
Използваните съкращения в следващите и препоръчителни примери имат следното значение:
PNZ: р-нитробензилоксикарбонилна група
РМВ: р-метоксибензилова група PNB: р-нитробензилова група Ph: фенилова група Ас: ацетилова група Ме: метилова група Et: етилова група (TBDMS): t-бутилдиметилсилилова група
сиетил) -1 -азабицикло/3,2,0/хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина от фракцията, елюирана
а) 53 мг (4R,5R,6R,8R)-p-HHTpo6eH3Ha-
4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло/ 3,2,0/хепт-3,7-дион-2-карбоксилат се разтварят в 5 мл сух ацетонитрил и 57 мг диизопропилелетиламин и след това се прибавят към 5 този разтвор 43 мг дифенилхлорфосфат в поток от азот и при охлаждане с лед. След разбъркване в продължение на 2,5 часа се прибавят 57 мг /28,48/-1-р-нитробензилоксикарбонил-2-N, 1Ч-диметилкарбамоил-4-меркапто- 10 пиролидин, след което се разбърква за 1 час. Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат, промива се с вода и се суши над магнезиев сулфат, след което разтворителят се отдестилирва. Остатъкът се пречиства с по- 15 мощта на силикагел чрез тънкослойна хроматография, за да се получат 35 мг (4R,5S,6S,8R,2S,4S) -р-нитробензил-3-/4- (1 -рнитробензилоксикарбонил-2-N, N-диметилкарбамоил) пиролидинилтио/-4-метил-6- (1 -хид- 20 роксиетил)-1-азабицикло/3,2,0/хепт-2-ен-7он-2-карбоксилат.
IR^ /във филм/ (см-1): 1760, 1705, 1645, 1520, 1402, 1342, 1135, 1110
NMR δ /в CDC13/: 1,30 (ЗН, d, J-7,0 25 Hz), 1,35 (ЗН, d, J-6,5 Hz), 2,99 (3H,s), 3,02 (3H, d, J-15 Hz), 5,21 (2H,s), 5,20 5,43 (2H, ABq, J-14 Hz), 7,51 (2H, d, J-8 Hz), 7,64 (2H, d, J-8,5 Hz), 8,20 (4H, d, J=8,5 Hz).
б) 25 мг (4R,5S,6S,8R,2S,4S)-p-HHTpo- 30 бензил-3-/4-(1 -р-нитробензилоксикарбамоил-
2-М,М-диметилкарбамоил) пиролидинилтио/4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло / 3,2,0/хепт-2,7-он-2-карбоксилат се разтварят в 1,9 мл тетрахидрофуран и 0,3 мл етанол и 35 се добавят 1,9 мл буферен разтвор с pH 7,0 от морфолинопропансулфонова киселина и 30 мг 10% паладий/въглен, с който се хидрогенизира при атмосферно налягане с водород в продължение на 1 час; следва филтриране и про- 40 миване с вода. Сместа се хидрогенизира при атмосферно налягане с водород при стайна температура в продължение на 3 часа. Катализаторът се филтрира, тетрахидрофуранът и етанолът се отдестилират при понижено 45 налягане и останалият разтвор се промива с етилацетат. Органичният разтвор се дестилира от водния слой при понижено налягане и останалият разтвор се подлага на хроматография (СНР-20Р), при което се получава 50 (4R,5S,6S,8R,2S,4S)-3-/4-(2-N,N-flHMeTiuikapбамоилпиролидинилтио/-4-метил-6- (1 -хидрокс вода.
UV , (във вода), нм: 296
NMR δ /D20/: 1,21 (ЗН, d, J-7,0 Hz), 1,29 (ЗН, d, J-6,5 Hz), 1,92 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,06 (3H, s).
По начина, описан в пример 1, се син тезират и следващите съединения.
/1 / (4R,5S,6S,8R,2S,4R) -3-/ (2-Ν,Ν-ληметилкарбамоил)пиролидин-4-илтио/-4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло/3,2,0/ хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина /2/ (4R,5S,6S,8R,2R,4S)-3-/(2-N,N-flHметилкарбамоил) -пиролидин-4-илтио/-4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло/3,2,0/ хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина /3/ (4R,5S,6S,8R,2R,4R)-3-/2-N,N-flHметилкарбамоил/пиролидин-4-илтио/-4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло/3,2,0/ хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина
Пример 1-1
към този разтвор се прикапва разтвор от 15,95 г 8-р-нитробензилоксикарбонил-4,6-диметил-
2-меркаптопиримидин в 35 мл диоксан. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 часа и се оста вя да престои една нощ. Към реакционната смес се прибавят 30 мл 2N натриева основа (воден разтвор) при охлаждане с лед, след ко ето се екстрахира с етер. Етерният слой се промива с 1N воден разтвор на натриева основа (20 мл) и се комбинира с алкалния воден слой. Сместа се подкислява със 100 мл 2N сол на киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с 2N воден разтвор на солна киселина, суши се над натриев сулфат и се дестилира за отстраняване на разтворителя. Получените сурови кристали се пречистват с етилацетат, при което се получава транс-1 - (р-нитробензилоксикарбонил) -4-хидрокси-Ь-пролин.
II
Точка на топене: 134,3-135,5°С
IR^ (в нуйол) (см1): 3300 /Ьг/, 1738, 1660, 1605, 1520, 1340, 1305, 1172, 1070, 965.
Пример 1-2
HQ, НО..
О-соон—* Г^У-СООРМВ
N N
PNZ PNZ
15,0 г транс-1- (р-нитробензилоксикарбонил)-4-хидрокси-Ь-пролин и 13,5 мл триетиламин се разтварят в сух диметилформамид (150 мл) и към този разтвор се прикапват 12,66 мл р-метоксибензилхлорид в поток от азот, след което се разбърква при 70°С в продължение на 10 часа. Реакционният разтвор се разрежда с 500 мл етилацетат, промива се с вода, суши се върху натриев сулфат и се дестилира, за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се прекристализира из етер, при което се получава транс1 - (р-нитробензилоксикарбамоил) -4-хидроксиL-пролин-р-метоксибензил естер.
Точка на топене: 83-85°С
IR^x (на филм) (см1): 3430, 1735, 1705, 1510, 1340, 1245, 1160.
Пример 1-3.
8,6 г естер на транс-1- (р-нитробензилкарбонил)-4-хидрокси-Е-пролин-р-метоксибензилкарбоновата киселина и 7,86 г трифенилфосфин се разтварят в сух тетрахидрофуран (20 мл). Към получения разтвор се прикапва разтвор от 5,22 г диетилацодикарбоксилат в 5 мл сух тетрахидрофуран при охлаждане с лед и в поток от азот и сместа се разбърква в продължение на 30 мин при същата температура. След това към сместа се прикапват 2,28 г тиооцетна киселина, сместа се разбърква в продължение на 1 ч при охлаждане с лед, а впоследствие - при стайна температура в продължение на 3 ч. Следва концентриране на разтвора. Остатъкът се подлага на пречистване през колонна хроматография със силикагел, при което се получава естерът на цис-1-(р нитробензилоксикарбонил)-4-ацетилтио-Ьпролин-р-метоксибензилкарбоновата киселина.
IRmi (на филм) (см1): 1740 (sh), 1715, 1520, 1405, 1348, 1120.
NMR δ (в CDC13): 2,31 (ЗН, s), 3,79 (ЗН, s), 5,10 (2Н, s), 5,24 (2Н, s), 7,49 (2Н, d, J - 9,0 Hz), 8,18 (2H, d, J - 9,0 Hz).
Пример 1-4.
9,76 г естер на цис-1-(р-нитробензилоксикарбонил)-4-ацетилтио-Е-пролин-р-метоксибензилкарбонова киселина и 4,32 г анизол се разбъркват с 35 мл трифлуороцетна киселина при стайна температура в продължение на 30 мин. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се подлага на пречистване чрез колонна хроматография със силикагел, при което се получава цис-1-(рнитробензилоксикарбонил)- 4 ацетилтиопролин.
Точка на топене: 107-109°С
IR^ (в нуйол) (см1): 1725, 1685, 1660 (sH), 1340, 1180, 1110.
180 мг цис-1-(р-нитробензилоксикарбонил) -4-ацетилтио-Ь-пролин се разтварят в сух тетрахидрофуран (7 мл) и към този разтвор се прибавят последователно 48 мг диметиламинхидрохлорид, Ν,Ν-диметиламинопиридин (78 мг) и 152 мг дициклохексилкарбодиимид, след което се разбърква една нощ. След като се отстранят всички неразтворими вещества чрез филтриране, към филтрата се добавя етилацетат, промива се последователно с разредена солна киселина и вода, суши се над натриев сулфат и се отдестилира останалият разтворител. Остатъкът се подлага на пречистване чрез колонна хроматография със силикагел, при което се получава (2S, 4S) -1-(р-нитробензилоксикарбонил)2^^-диметилкарбамоил-412 меркаптопиролидин.
(нуйол) (см1): 1705, 1650, 1400, 1340, 1165, 1105.
NMR (CDCIj): 1,90 (1Н, d, J - 8 Hz), 2,97 (3H, s), 3,08 (3H, s), 5,19 (2H, s), 7,48 (2H, d, J - 9 Hz), 8,15 (2H, d, J - 9 Hz).
По същия начин както в пример 1-5, но като се използва съответният диетиламин, се получава тиоацетат:
AcSL __ < \«CON<Et
N Et i>NZ
IRMi (филм) (см1): 1700, 1660 (sh), 1520, 1405, 1345, 1115.
По същия начин както в пример 1-6 се получава меркаптан:
IR^ (филм) (см1): 1705, 1640, 1430, 1400, 1345, 1105.
Пример 2-1.
НК н <N>-COOPMB---» <^>-СООРМВ
PNZ PNZ
Разтвор от 0,35 мл диметилсулфоокис в сух метиленхлорид (1 мл) се прикапва към разтвор от 0,2 мл оксалилхлорид в 5 мл сух метиленхлорид при -60°С до -70®С. След 10 мин към него се прикапва разтвор от 860 мг транс-1 - (р-нитробензилкарбонил) -4-хидроксиL-пролин р-метоксибензилестер в 10 мл сух метиленхлорид при температура, по-ниска от -50°С. Следва разбъркване в продължение на 15 мин. Прибавя се на капки 1,01 г триетиламин и температурата се повишава до стайната. Разтворът се разрежда с метиленхлорид, промива се с воден разреден разтвор на солна киселина и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява чрез дестилация и остатъкът се подлага на пречистване през колонна хроматография със силикагел, при което се получава естер на 1-(р-нитробензилоксикарбонил) -4-оксо-Ь-пролин р-метоксибензилкарбонова киселина.
1Rmi (филм) (см1): 1762, 1740, 1710,
1512, 1345, 1245, 1155.
NMR (CDCIj): 3,78 (ЗН, s), 3,95 (2Н,
s), 5,08 (2Н, s), 6,85 (2Н, d, J - 9 Hz), 8,12 (2Н, d, J - 9 Hz).
Пример 2-2.
HO HQ
Q-COOPMB--» Q-COOPMB + Q- COOPMB
PNZ ί>ΝΖ PNZ
650 мг естер на 1 - (р-нитробензилоксикарбонил)-4-окси-Ь-пролин р-метоксибензилкарбонова киселина се разтварят в 45 мл етанол и към него се прибавя на две порции 86 мг натриев борхидрид при стайна температура. След 30 мин сместа се концентрира при понижено налягане при температура под 30°С и полученият концентрат се разрежда с етилацетат, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отделя чрез дестилация. Остатъкът се подлага на пречистване през хроматографска колона, напълнена със силикагел, при което се получават естерът на цис-1 - (р-нитробензилокси) -4-хидрокси-Епролин р-метоксибензилкарбонова киселина и естерът на транс-1 - (р-нитробензилоксикарбонил) -4-хидрокси-Ь-пролин р-метоксибензилкарбонова киселина.
Трансформа: Данните от IR и NMR анализа съвпадат със спектралните данни за съединение от пример 1-2.
Цис форма: IRMI (филм) (см1): 3400 (br), 1725, 1515, 1405?*1350, 1250, 1170, 1120
NMRd (CDC13): 3,78 (ЗН, s), 5,08 (2Н, s), 6,82 (2Н, d, J - 9 Hz), 8,12 (2Н, d, J - 9 Hz).
Пример 2-3
PNZ PNZ
По начина, описан в примери 1-3 и 1-4, но като се използва цис-1-(р-нитробензилкарбонил) -4-хидрокси-Ь-пролин р-метоксибензилов естер (610 мг), се получава транс-1-(рнитробензилоксикарбонил) -4-ацетилтио- Lпролин.
IR^ (филм) (см1): 3300, 1700, 1515, 1430, 1400, 1345, 1205, 1165
NMR<5 (CDCIj): 2,32 (ЗН, s), 5,20 (2Н, br, s), 7,42 (2Н, d, J - 9 Hz), 8,12 (2H, d, J 9 Hz).
Пример 2-4
а) По начина, описан в примери 1-5, но като се използва транс-1-(р-нитробензилоксикарбонил)-4-ацетилтио-Ь-пролин (180 мг), се получават 100 мг от (2S, 4Ю-1-(р-нитробен- 10 зилоксикарбонил)-2-Н,1Ч-диметилкарбонил-4ацетилтиопиролидин.
IRMax (филм) (см1): 1700, 1655, 1515, 1400, 1340, 1115 [а + 32,8° (с - 0,375 в ацетон) 15
в) По начина, описан в примери 1-6 се получава (2S, 4R) 1-(р-нитробензилоксикарбонил)-2-М,М-диметилкарбонил-4-меркаптопиролидин от 80 мг тиоацетатно производно, синтезирано в точка а) по-горе. 20
IR^ (филм) (см1): 1700, 1650, 1510, 1420, 1400, 1340, 1120.
Пример 3-1
166 мг естер на цис-1 -р-нитробензилоксикарбонил-4-хидрокси-О-пролин р-метокси- 30 бензилкарбоновата киселина, който се получава от цис-4-хидрокси-0-пролин по същия начин както в примери 1-1 и 1-2, и трифенилфосфин (202 мг) се разтварят в сух тетрахидрофуран (1,5 мл) и към разтвора се добавя 27 35 мг мравчена киселина. След това се добавят 134 мг диетилазодикарбоксилат при стайна температура в поток от азот. След разбъркване в продължение на 30 мин разтворителят се отдестилира. Остатъкът се пречиства с помощта 40 на хроматографска колона, напълнена със силикагел, при което се получава естерът на транс-1 -р-нитробензилоксикарбонил- 4-формилокси-О-пролин-р-метоксибензил карбонова киселина. 45
215 мг естер на транс- 1-р-нитробензилоксикарбонил-4-формилокси-0-пролин-р-метоксибензилкарбонова киселина се разтварят в 1,1 мл тетрахидрофуран и към разтвора се добавят 0,93 мл 1N воден разтвор на натриева основа. След разбъркване в продължение на 10 мин сместа се разрежда с етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се дестилира за отстраняване на разтворителя. Полученият остатък се пречиства с помощта на тънкослойна хроматография, при което се получава естерът на транс-1-р-нитробензилоксикарбонил-4-хидрокси-О-пролин-р-метоксибензилкарбоновата киселина.
lRMax (филм) (см1): 3425 (br), 1735, 1705, 1510, 1400, 1340, 1240, 1162.
NMRd (CDCIj): 2,33 (2Н, m), 3,58 (2Н, d, J - 3,5 Hz), 3,73 (ЗН, s), 5,03 (2H, s), 5,07 (2H, ABq, J = 18 Hz), 6,73 (2H, J - 9 Hz),
6,77 (2H, d, J - 9 Hz), 8,00 (2H, d, J - 8,5 Hz), 8,07 (2H, d, J - 8,5 Hz).
Пример 3-3
PNZ
AcS •COOPMB < >-C0NM«i __, N
PNZ
CONM«i
а) По начина, описан в примери 1-3, 14 и 1-5, но като се използва транс- 1-р-нитробензилоксикарбонил-4-хидрокси-О-пролин-рметоксибензилестер (110 мг), се получава (2R, 4 R) -1 -р-нитробензилоксикарбонил-2- N ,Ν-диметилкарбамоил-4-ацетилтиопиролидин.
IRMx (филм) (см1): 1705, 1650, 1515, 1435, 1340, 1115.
[α ]“ - 7,38° (с “ 0,210, ацетон)
в) По начина, описан в примери 1-6, но като се използва производно на тиооцетната киселина (42 мг), получено, както е описано по-горе в точка а), се получава (2R,4R)-l-pнитробензилоксикарбонил-2-N, N-диметил карбамоил-4-меркаптопиролидин.
IR^ (филм) (см1): 1710, 1660, 1525, 1440, 1347, 1180, 1122.
Пример 4
IRM„ (филм) (см1): 1720, 1515, 1402, 1342, 1245, 1165, 1120.
Пример 3-2
а) По начина, описан в примери 1-1, 1-
2, 1-3, 1-4 и 1-5, се получава (2R,4S)-l-(p нитробензилоксикарбамоил-2-М,М-диметилкарбамоил-4-ацетилтиопиролидин (45 мг) от цис-4-хидрокси-О-пролин (300 мг).
1RM]( (филм) (см1): 1700, 1650, 1520,
1400, 1345, 1120. 5 [а^° - 29,6° (с - 0,215, ацетон)
в) По начина, описан в пример 1-6 се получава (2R,4S) -1 - (р-нитробензилоксикарбонил)-2-М,1Ч-диметилкарбамоил-2-меркаптооксипиролидин от тиоацетатно производно (30 мг), получено съгласно точка а) по-горе.
IRMx (филм) (см1): 1710, 1655, 1520, 1450, 1405, 1347, 1122,
Пример 5-1 (T3DMS) 0 (TBD.MS) 0
COOCHjPh (TBDMS) 0
COOCHjPh (2b)
Към 1,33 г (20 мМ) активиран цинк се прибавят 20 мл сух тетрахидрофуран и към него се добавя 15%-ен н-хексанов разтвор (8,8 мл) на диетилалуминиев хлорид в поток от азот и при охлаждане с лед. Към сместа се добавя на капки разтвор от 1,49 г (5,2 мМ) от (3R,4R)-4-aueTokcH-3-/(К)-1-Ц-бутилдиметилсилилокси)етил/-2-ацетидинон (1) и 3,83 г (15 мМ) бензил-а -бромпропионат се разтварят в 13,3 мл сух тетрахидрофуран в продължение на 30-40 мин и след това се разбърква 1 час. При непрекъснато охлаждане с лед към горния разтвор се прибавят последователно 2,8 мл пиридин, след това 13,2 мл вода, 26,5 мл етилацетат и 13,2 мл солна киселина. Сместа се филтрира през Celite. Филтратът се промива с вода и органичният слой се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отдестилира и полученият маслообразен остатък се подлага на пречистване през хроматографска колона, напълнена със силикагел, при което
(3») се получава смес от 4-(1-бензилоксикарбонил) етил-3-/ (R) - (t-бутилдиметил карбамоилетил) -2-ацетидинон.
Разделянето на изомерите се извършва с помощта на хроматографска колона, тип Lober, напълнена със силикагел и при елуиране със смес от 1,5% изопропанол/н-хексан, при което изомерите (2а) и (2в) се получават като маслообразни вещества.
Изомер (2в)
IR^ (филм) (см1): 1755, 1460, 1377, 1252, 1100, 835
NMR δ (CDClj): 0,06 (6Н, s, 0,87 (9Н, s), 1,16 (ЗН, d, J - 6,5 Hz), 1,19 (ЗН, d, J - 7 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 2 и 10 Hz), 5,15 (2H, s), 7,35 (5H, s).
Изомер (2a)
NMR δ (CDC13): 0,0 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,08 (3H, d,J = 6,5 Hz), 1,18 (3H, d,J = 7,0 Hz), 3,91 (1H, dd, J - 2,2 и 5,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6 Hz), 5,12 (2H, s), 7,35 (5H, s)
Пример 5-2
200 мг 4-(1-бензилоксикарбонил)етил-3/ (R) - (t-бутилдиметилсилилокси) етил / -2-азетидинон (2а) се разтварят в сух диметилформамид (2 мл) и след това се добавят 126 мг триетиламин. Прибавят се 151 мл t- 5 бутилметилсилилхлорид. Следва разбъркване при стайна температура през цялата нощ. Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се пречиства с помощта на хроматографска колона, при което се получава 4-(1-бензилоксикарбонил)етил-3-/ (R)-l-(tбутилдиметилсилилокси) етил/-1 - (t-бутилдиметилсилил)-2-азетидинон (За).
IRmx (филм) (см1): 1750, 1465, 1325, 1255, 835.'
Пример 5-3
184 мг 4-(1-бензилоксикарбонил)етил-3/ (R) -1 - (t-бутилдиметилсилилокси) етил/ -1 - (tбутилоксидиметилсилил)-2-ацетидиион се разтварят в 4 мл метанол и полученият разтвор се разбърква с 10% паладий/въглен при атмосферно налягане в поток от водород в продължение на 2 часа. Катализаторът се филтрира и филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава 4-(1-карбокси) етил-3-/ (R) -1 - (t-бутилдиметилсилилокси)етил-1 - (t-бутилдиметилсилил) -2-азетидинон (4а).
IR UI (Филм) (см1): 1740, 1465, 1330, 1255, 1043, 837.
Пример 5-4 (TB0MS) 0
А-f^COOH
Or~~ N'XTBDMS) (41)
Съгласно метода, описан в Japanese Patent Application (OPI) No. 58-26887 specification, стр. 64-65, (4R,5R,6S,6R)-p-HHTробензил-4-метил-б- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло (3,2,0)хепт-3,7-дион-2-карбоксилат се получава от 170 мг 4-(1-карбокси)етил-3-(К)1 -t-бутилдиметилсилил етил-1 - (t-бутилдиметилсилил) -2-азетидинон.
IRmx (филм) (см1): 3450 (br), 1770 (sh), 1750, 1605, 1620, 1350, 1217, 1180.
45-метил съединението може да се синтезира по същия начин, както в примерите 52, 5-3 и 5-4, но като се използва съединението (2а), получено съгласно пример 5-1.
Следователно, съединенията, които са различни от 4-метил съединенията могат да се синтезират при заместване на бензил- а-бромпропионата със съответния халогениран естер 2θ на мастна киселина, като например бензил-а -бром-н-бутират и т.н., както е в пример 5-1.
Claims (12)
- Патентни претенции1. Нови /J-лактамови съединения, пред-25 ставени с формулата където Ro представлява нисша алкилова група, R, представлява водороден атом или защитна група за хидроксилната група, Rj е водороден атом или защитна група за аминогрупата, R3 е водороден атом или защитна група за карбонилната група, R4 и Rs, всеки от тях представлява нисша алкилова група, и техните приемливи фармацевтични соли.
- 2. ^-лактамови съединения и техни приемливи фармацевтични соли съгласно претенция 1, където R4 и R5 представляват еднакви нисши алкилови групи.
- 3. Съединения и фармацевтично приемливите им форми съгласно претенции 1 и 2, където пространствената конфигурация на β -лактамовото съединение, представено с общата формула, е (5S,6S,8R).
- 4. Съединения и фармацевтично приемливите им форми съгласно претенции 1 и 2, където пространствената конфигурация на/? лактамовото съединение, представено с общата формула, е (4R,5S,6S,8R).
- 5. Съединения и фармацевтично приемливи соли съгласно претенция 1, които се представят с общата формулаCOORi където всеки от символите има значението, посочено в претенция 1.
- 6. Съединения и фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 5, където R4 и Rj представляват еднакви алкилови групи.
- 7. Съединения и фармацевтично приемливи соли съгласно претенции 1,2,3,4,5 или 6, където Ro е метилова група.
- 8. Съединения и фармацевтично приемливи соли, съгласно претенция 6, където всяка от R4 и Rj е метилова група.
- 9. Съединения и фармацевтично приемливи соли съгласно претенция 1, които се пред- ставят с формулата
- 10. Метод за получаване на/? -лактамови съединения, представени с общата форму- където Ro представлява нисша алкилова група, R( представлява водороден атом или защитна група за хидроксилната група, R2 представлява водороден атом или защитна група за аминогрупата, R3 представлява водороден атом или защитната група за карбонилната група, R4 и R3 всяка представлява нисша алкилова група или техни приемливи фармацевтични соли, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие, в присъствие на база, на естер на алкохол, представен с общата формулаCOOR:където всеки от Ro и Rl имат същото значение както по-горе и R, представлява защитната група на карбонилната група, с меркаптан, представен с общата формула където всеки от R2, R4 и R3 имат същото значение както по-горе, при което се получава /-съединение, представено с общата формула където всеки от R,, Rp Rj, Rj, R4 и R, 30 имат същото значение както по-горе; и когато се желае в/-лактамовото съединение Rp R2 и/ или R3 да е водороден атом, впоследствие βлактамовото съединение се обработва с незадължителната реакция за отстраняване на за35 щитната група R, от карбоксилната група, отстраняване на защитната група R( от хидроксилната група, отстраняване на защитната група Rj от аминогрупата или подходяща тяхна комбинация.40
- 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че R4 и R3 представляват една и съща алкилова група.
- 12. Метод за получаване съгласно претенция 11 или 10, характеризиращ се с това, 45 че Ro е метилова група.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58212857A JPS60104088A (ja) | 1983-11-11 | 1983-11-11 | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60499B2 true BG60499B2 (bg) | 1995-05-31 |
Family
ID=16629455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098481A BG60499B2 (bg) | 1983-11-11 | 1994-02-14 | Бета-лактамови съединения и метод за получаването им |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60104088A (bg) |
| BG (1) | BG60499B2 (bg) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| JPS62155279A (ja) * | 1984-11-08 | 1987-07-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物 |
| JPH0780883B2 (ja) * | 1986-03-27 | 1995-08-30 | 住友製薬株式会社 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
| IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| JP2522671B2 (ja) * | 1986-07-30 | 1996-08-07 | 住友製薬 株式会社 | 結晶態のカルバペネム化合物、その製造方法およびその化合物を含有する注射用抗菌剤 |
| JPS6363680A (ja) * | 1986-09-05 | 1988-03-22 | Nippon Redarii Kk | （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
| JPH0713058B2 (ja) * | 1986-12-29 | 1995-02-15 | 日本レダリ−株式会社 | ４―置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
| WO1993006102A1 (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivative |
| WO1993019072A1 (en) * | 1992-03-17 | 1993-09-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbapenem derivative |
| WO2005118586A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Sandoz Ag | Meropenem intermediate in crystalline form |
| WO2007111328A1 (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Kaneka Corporation | カルバペネム化合物の改良された製造方法 |
| US8293895B2 (en) * | 2007-06-28 | 2012-10-23 | Kbp Biosciences Co., Ltd. | Carbapenem derivatives |
-
1983
- 1983-11-11 JP JP58212857A patent/JPS60104088A/ja active Granted
-
1994
- 1994-02-14 BG BG098481A patent/BG60499B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6355514B2 (bg) | 1988-11-02 |
| JPS60104088A (ja) | 1985-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0126587B1 (en) | Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof | |
| EP0182213B1 (en) | Carbapenem compounds and production thereof | |
| EP0165384B1 (en) | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| HU196800B (en) | Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| EP0070204A2 (en) | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof | |
| EP0472062A1 (en) | Beta-lactam compounds, and their production and use | |
| BG60499B2 (bg) | Бета-лактамови съединения и метод за получаването им | |
| HU196071B (en) | Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions | |
| FI95256B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen alkyyli-3-karboksikarbapeneemien valmistamiseksi | |
| KR920010076B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
| CA2194399C (en) | Novel carbapenem derivative | |
| US20200339582A1 (en) | Atypical Carbapenem Antibiotics with Improved Activity Against Carbapenemase-Producing Acinetobacter baumannii | |
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| EP0934942A1 (en) | Novel beta-lactam compounds and process for preparing the same | |
| JPH0463076B2 (bg) | ||
| JPH0466872B2 (bg) | ||
| JPH06104672B2 (ja) | ペネム類の製造方法 | |
| JPH0551594B2 (bg) | ||
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| JP3242677B2 (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 | |
| JPH03384B2 (bg) | ||
| HU208013B (en) | Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives | |
| FI100327B (fi) | Uusia 4-propargyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia |