BG60499B2 - -lactam compounds and method for their preparation - Google Patents
-lactam compounds and method for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- BG60499B2 BG60499B2 BG098481A BG9848194A BG60499B2 BG 60499 B2 BG60499 B2 BG 60499B2 BG 098481 A BG098481 A BG 098481A BG 9848194 A BG9848194 A BG 9848194A BG 60499 B2 BG60499 B2 BG 60499B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- compounds
- protecting group
- general formula
- represented
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 β-lactam compound Chemical class 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 10
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-oxohept-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CCCCC=O HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- JMJMJDNHVXYAOC-MNOVXSKESA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JMJMJDNHVXYAOC-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- IZZIPPQWYVRGRS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IZZIPPQWYVRGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- DXQHKYRVYYIYPO-AAEUAGOBSA-N (2s,4s)-4-acetyl-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]pyrrolidine-2-carbothioic s-acid Chemical compound C1[C@@H](C(=O)C)C[C@@H](C(O)=S)N1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DXQHKYRVYYIYPO-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-M 2-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XCTYXMSYAKRYRC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)CC21 XCTYXMSYAKRYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVDXWPNXFFBAL-UHFFFAOYSA-N 8-oxooct-3-enoic acid Chemical compound C(C=CCCCC=O)C(=O)O WGVDXWPNXFFBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWWKWVHVUNYFP-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IAWWKWVHVUNYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N morpholine;propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1COCCN1.CCCS(O)(=O)=O IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005708 tetrahydropyranylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
-лактамовите съединения намират приложение в медицината като антимикробни средства. Имат обща формула те и техните приемливи фармацевтични соли се получават при взаимодействие на естери с обща формула с меркаптани от вида в присъствие на база. 12 претенции-lactam compounds are used in medicine as antimicrobial agents. They have the general formula and their acceptable pharmaceutical salts are obtained by reacting esters of the general formula with mercaptans of the type in the presence of a base. 12 claims
Description
Изобретението се отнася до нови/? -лактамови съединения, представени с формулата jThe invention relates to new /? -Lactam compounds represented by the formula j
в която Ro представлява нисша алкилова група, R1 - водороден атом или защитна |θ група на хидроксилната, R2 - водороден атом или защитна група за аминогрупата, R3 представлява водороден атом или защитна група на карбоксилната група, R4 и R, представляват нисша алкилова група, и тяхна приемлива фармацевтична сол. Изобретението се отнася и до метод за получаване на съединенията.in which R o represents a lower alkyl group, R 1 - a hydrogen atom or a protecting | θ group of the hydroxyl, R 2 - a hydrogen atom or a protective group for the amino group, R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group of carboxyl group, R 4 and R, represent a lower alkyl group, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention also relates to a process for the preparation of compounds.
Нисшата алкилова група Ro във формула I включва алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, например метилова, етилова, н- 2θ пропилова и изопропилова, като се предпочита метиловата група.The lower alkyl group R o in Formula I includes an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-2θ propyl and isopropyl, preferably a methyl group.
Защитната група R1 за хидроксилната и защитната група R2 за аминогрупата за предпочитане включват нисша алкоксикарбонилна 25 група, например трет.-бутилоксикарбонилна, халогеналкоксикарбонилна група като етоксикарбонилна-2-йод и 2,2,2-трихлоретилоксикарбонилна група, аралоксикарбонилна група, например бензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, о-нмтробензилоксикарбонил и р-нитробензилоксикарбонил и триалколсилилова група, например триметилсилилова група или трет.-бутилдиметилсилил.The protecting group R 1 for the hydroxyl and protecting group R 2 for the amino group preferably include a lower alkoxycarbonyl group, for example tert-butyloxycarbonyl, halogenalkoxycarbonyl group such as ethoxycarbonyl-2-iodine, and 2,2,2-trichloroethyloxycarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonyl , p-methoxybenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl and p-nitrobenzyloxycarbonyl, and a trialkylsilyl group, for example trimethylsilyl group or tert-butyldimethylsilyl.
Защитната група R( за карбонилната група за предпочитане включва линейна или разклонена нисша алкилова група, например метилова, етилова, изопропилова и трет.бутилова, халогенирана нисша алкилова група, например етил 2-йод и 2,2,2-трихлоретил, ниеша алкоксиметилова група, например метоксиметил, етоксиметил и изобутоксиметил, нисша алифатна ацилоксиметилова група, например ацетоксиметилова и пивароилоксиметилова група, 1-нисша алкоксикарбонилоксиетилова група, например 1-метоксикарбонилоксиетил и 1-етоксикарбонилоксиетилова група, аралкилова група, като бензил, р-метоксибензил, о-нитробензил и р-нитробензил, бензхидрилова група или фталидова група.The protecting group R ( for the carbonyl group preferably includes a linear or branched lower alkyl group, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl, halogenated lower alkyl group, for example ethyl 2-iodine and 2,2,2-trichloroethyl, murine alkoxymethyl group , for example methoxymethyl, ethoxymethyl and isobutoxymethyl, a lower aliphatic acyloxymethyl group, for example acetoxymethyl and pivaroyloxymethyl groups, a 1-lower alkoxycarbonyloxyethyl group, for example 1-methoxycarbonyloxyethyl and a 1-ethoxycarbonyloxyethyl group a hunting group such as benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl and p-nitrobenzyl, a benzhydryl group or a phthalide group.
R4 и R3 могат да бъдат еднакви или различни заместители и нисшата алкилова група включва нисша алкилова група, която съдържа от 1 до 4 въглеродни атома, например метилова, етилова, и н-пропилова, изопропилова, н-бутилова и др. подобни.R 4 and R 3 may be the same or different substituents and the lower alkyl group includes a lower alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, and n-propyl, isopropyl, n-butyl and the like. similar.
Съединенията на карбоновата киселина във формула I, където R, може да бъде водород, ако е необходимо, се превръщат в техни приемливи фармацевтични соли. Такива соли включват соли на неорганични метали, например литий, натрий, калий, калций, магнезий и подобни или амониеви соли, например амоняк, циклохексиламониева, диизопропиламониева, триетиламониева, и други подобни, за предпочитане натриева и калиева сол.The carboxylic acid compounds of formula I, wherein R 1 may be hydrogen, if necessary, are converted into their acceptable pharmaceutical salts. Such salts include inorganic metal salts, for example lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and the like or ammonium salts, for example ammonia, cyclohexylammonium, diisopropylammonium, triethylammonium, and the like, preferably sodium and potassium salts.
Известни са карбапенемови съединения като тиенамицин (US Patent 3 950 357 Specification; J.Am.Chem.Soc., 100, 313 /1978/), които проявяват отлична антимикробна активност.Carbapenem compounds are known, such as thienamycin (US Patent 3,950,357 Specification; J. Am.Chem.Soc., 100, 313 (1978)), which exhibit excellent antimicrobial activity.
В резултат на задълбочени изследвания върху карбапенемовите съединения, които са отлични антимикробни средства, се установи, че съединенията, представени с горната формула I имат силна антимикробна активност.As a result of extensive studies on carbapenem compounds, which are excellent antimicrobial agents, it has been found that the compounds represented by the above Formula I have strong antimicrobial activity.
β -лактамовите съединения с формула I, принадлежат към карбапенемовите производни и са нови съединения, които имат 2-карбамоилпиролидин”4-илтио група, представена с формулатаThe β-lactam compounds of formula I belong to the carbapenem derivatives and are novel compounds having the 2-carbamoylpyrrolidine "4-ylthio group represented by the formula
на 3 място в нея, нисшата алкилова група - на 4 място и 0- заместената 2-хидроксиетилова група на 6 място. Установено е, че тези съединения имат силна антимикробна активност и са полезни като фармацевтични вещества. Освен това те са важни междинни продукти за съединения с антимикробна активност.in the 3rd position, the lower alkyl group in the 4th place and the 0-substituted 2-hydroxyethyl group in the 6th place. These compounds have been shown to have strong antimicrobial activity and are useful as pharmaceutical agents. They are also important intermediates for compounds with antimicrobial activity.
Методът за получаване на съединенията съгласно изобретението е подробно описан по-долу.The process for preparing the compounds of the invention is described in detail below.
β -лактамовите съединения с формулаβ-lactam compounds of formula
ORt Ro O >_N_^COOR,>1 ORt Ro O > _N_ ^ CO O R,> 1
Λ rC0Ns r R·Λ rC0N s r R ·
IV в която 1%, Rp Rj, R4, R, и R7 както са дефинирани по-горе, могат да се получат при реакция на реакционно способен естер на алкохол, представен с формулаIV in which 1%, R p Rj, R 4 , R, and R 7 as defined above may be obtained by reaction of a reactive alcohol ester represented by the formula
където Ro и R] са дефинирани по-горе, и R7 представлява защитна група за карбонилната група, с меркаптан, представен с формулаwherein R 0 and R 1 are as defined above and R 7 represents a carbonyl protecting group with mercaptan represented by the formula
където R2, R4 и Rj са дефинирани както по-горе, в присъствие на база в инертен разтворител.wherein R 2 , R 4 and R 1 are as defined above in the presence of a base in an inert solvent.
Реакционно способният естер на алкохола включва, например заместени или незаместени арилеулфонати, нисши алкансулфонати, нисши халогеналкансулфонати или диарилфосфорни естери или халогени, т.е. естер с халогеноводороди на алкохола /III/. Заместените или незаместените арилеулфонати включват, например бензолеулфонати, ртолуолеулфонати, р-нитробензолеулфонат, рбромбензолеулфонат и т.н., нисшият алкансулфонат включва например трифлуорметансулфонат и т.н., естер на дифенилфосфорната киселина включва например естера на дифенилфосфорната киселина и т.н. и халогенидите включват, например хлориди, бромиди, йодиди и т.н. От тези реакционно способни естери на алкохола предпочитаните примери включват р-толуолеулфонат, метансулфонат и естер на дифенилфосфорната киселина.The reactive alcohol ester includes, for example, substituted or unsubstituted aryl sulfonates, lower alkanesulfonates, lower haloalkanesulfonates or diarylphosphoric esters or halogens, e.g. an alcohol halide hydrogen ester / III /. Substituted or unsubstituted aryl sulfonates include, for example, benzoleulfonates, ptoluenesulfonates, p-nitrobenzenesulfonate, bromobenzenesulfonate, etc., the lower alkanesulfonate includes, for example, trifluoromethanesulfonate, and diphenyl esters. and halides include, for example, chlorides, bromides, iodides, etc. Of these reactive alcohol esters, preferred examples include p-toluene sulfonate, methanesulfonate and diphenylphosphoric acid ester.
Rj съответства на защитната група, както е посочено по-горе за R3, и предпочитаните защитни групи включват тези както и изброените за R3.R 1 corresponds to the protecting group as indicated above for R 3 , and preferred protecting groups include those as well as those listed for R 3 .
Примери за инертни разтворители, които могат да се използват при тази реакция, включват диоксан, диметилформамид, диметилсулфоксид, ацетонитрил, хексаметилфосфорамид и други подобни и използваната база при реакцията включва калиев карбонат, натриев карбонат, триетиламин, диизопропиламин и други подобни.Examples of inert solvents that may be used in this reaction include dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphoramide and the like and the reaction base used includes potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylamine.
Изходният меркаптан /III/ се използва в количество, достатъчно за протичане на реакцията в задоволителна степен. Може да се използва голям излишък, но обикновено се предпочита количество от 1 до 1,5 еквивалента на база естера на алкохола /II/.The starting mercaptan (III) is used in an amount sufficient to allow the reaction to proceed satisfactorily. A large excess may be used, but an amount of 1 to 1.5 equivalents based on the alcohol ester (II) is generally preferred.
Реакцията се извършва при температура от -78°С до 60°С, за предпочитане в интервала от -40°С до 40°С.The reaction is carried out at a temperature of -78 ° C to 60 ° C, preferably in the range of -40 ° C to 40 ° C.
След завършване на реакцията реакционният продукт може да бъде изолиран с помощта на органохимичен метод.After completion of the reaction, the reaction product can be isolated using an organochemical method.
След това полученото съединение, представено с формула /IV/, може да се подложи, ако е необходимо, на реакция за отстраняване на хидроксилзащитната група Rp на реакция за отстраняване на аминозащитната група Rj, на реакция за отстраняване на карбоксилната защитна група R7 или тяхна подходяща комбинация, при което се получава/? -лактамовото съединение с формула /I/.The resulting compound represented by formula (IV) may then be subjected, if necessary, to a reaction to remove the hydroxyl protecting group R p, to a reaction to remove the amino protecting group R 1, to a reaction to remove the carboxyl protecting group R 7, or their suitable combination to give /? the lactam compound of formula (I).
Реакцията за отстраняване на защитните групи може да се извърши с помощта на известните методи, подбрани в зависимост от вида на защитните групи. Например съединения с формула IV, където хидроксилзащитната група R( и/или аминозащитната група R2 е халогеналкоксикарбонилна група или аралкилоксикарбонилна група, и тези съединения, където карбонилоксизащитната група или бензхидрилна група може да се подложи на подходяща редукция, за да се отстранят тези защитни групи. За предпочитане, такава редукция може да се проведе с помощта на органичен разтворител, например оцетна киселина, тетрахидрофуран, метанол и т.н., и цинк в случая, когато защитната група, която ще бъде отстранявана, е халогеналкоксикарбонилна група или халогеналкилова група, или чрез каталитична редукция, използвайки катализатор като платина или паладий/въглен в случая, когато защитната група трябва да се отстрани е аралкилоксикарбонилна група, аралкилна група или бензхидрилна група. Подходящи разтворители, които се използват при каталитичната редукция, включват нисши алкохоли, например метанол, етанол и т.н., смес от тези разтворители с вода; етери, като тетрахидрофуран, диоксан и други; или оцетна киселина, а също и смес от тези разтворители с вода или буферни разтвори като фосфорна киселина, морфолинпропансулфонова киселина и други.The reaction to remove the protecting groups can be carried out using known methods selected according to the type of protecting groups. For example, compounds of formula IV, wherein the hydroxyl protecting group R ( and / or the amino protecting group R 2 is a halogenoalkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group, and those compounds where the carbonyloxy protecting group or benzhydryl group may be subjected to a suitable reduction to protect those groups Preferably, such reduction can be carried out with an organic solvent, for example acetic acid, tetrahydrofuran, methanol, etc., and zinc in the case where the protecting group to be removed is halogen. alkoxycarbonyl group or halogenoalkyl group, or by catalytic reduction using a catalyst such as platinum or palladium / carbon in the case where the protecting group is to be removed is an aralkyloxycarbonyl group, an aralkyl group or a benzhydryl group. Suitable solvents to be used in the catalytic reduction lower alcohols, for example methanol, ethanol, etc., a mixture of these solvents with water; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and the like; or acetic acid, and also a mixture of these solvents with water or buffer solutions such as phosphoric acid, morpholinepropanesulfonic acid and the like.
Реакцията може да се извърши при температура в интервала от 0°С до 100°С, за предпочитане между 0°С до 40°С, във водородна атмосфера при атмосферно налягане или под налягане. Когато трябва да се отстрани защитна група, която е например о-нитробензилова група, се прилага фотореакция.The reaction may be carried out at a temperature in the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably between 0 ° C and 40 ° C, in a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure or under pressure. When a protecting group, such as an o-nitrobenzyl group, is to be removed, a photoreaction is applied.
След завършване на реакцията продуктът може да се изолира с помощта на известните методи.After completion of the reaction, the product can be isolated by known methods.
Съединенията съгласно изобретението, представени с формула /I/, съществуват като оптични и пространствени изомери, поради наличието на асиметрични въглеродни атоми вThe compounds of the invention represented by Formula (I) exist as optical and spatial isomers due to the presence of asymmetric carbon atoms in the
4-, 5-, 6- и 8 положения, както е показано във формулата по-долу4-, 5-, 6-, and 8 positions as shown in the formula below
Макар че всички тези изомери са обединени чрез простата формула заради удобство, обсегът на изобретението не е ограничен.Although all of these isomers are combined by the simple formula for convenience, the scope of the invention is not limited.
Относно конфигурациите обаче на 5- и 6 място предпочитаните изомери включват тези, които имат S-конфигурация на въглеродния атом на 5 място, т.е. съединение (5S.6S), или (5S.6R). По отношение на 8 място, за предпочитане се подбира R-конфигурацията. Освен това, по отношение на 4 място, съществуват изомери със S-конфигурация и R-конфигурация, но са предпочетени изомерите с Rконфигурация.For the 5- and 6-site configurations, however, preferred isomers include those having the S-configuration of the 5-carbon carbon atom, i. compound (5S.6S) or (5S.6R). With respect to the 8th position, the R-configuration is preferably selected. In addition, with respect to the 4th site, there are isomers with S configuration and R configuration, but isomers with R configuration are preferred.
Изомерите, които имат тази конфигурация, могат да се получат, като се използват изходните съединения от формула /II/, които съществуват в съответните конфигурации.Isomers having this configuration can be prepared using the starting compounds of formula (II) that exist in the corresponding configurations.
По-нататък, по отношение на 2-заместената пиролидин-4-илтио групата съществуват четири изомера на (2’S, 4’S)-конфигурация, (2’S, 4’R)-конфигурация, (2’R, 4’S)-конфигурация и (2’R, 4’R)-конфигурация и тези изомери са представени с помощта на формула / I/, при която не са ограничени изомерите. Предпочитаните пространствени конфигурации са тези, които имат (2’S, 4’S)-конфигурация и (2’R, 4’R)-конфигурация.Further, with respect to the 2-substituted pyrrolidin-4-ylthio group, there are four isomers of (2'S, 4'S) -configuration, (2'S, 4'R) -configuration, (2'R, 4'S) -configuration and (2 The 'R, 4'R) configuration and these isomers are represented by the formula (I), in which the isomers are not restricted. Preferred spatial configurations are those that have a (2′S, 4′S) configuration and (2′R, 4′R) configuration.
Съединенията съгласно изобретението, представени с формула /I/ по-горе, са неиз вестни карбапененови производни, които иматThe compounds of the invention represented by Formula (I) above are unknown carbapenene derivatives having
2-карбамоилпиролидин-4-илтио група на 3 място и нисша алкилова група на 4 място. Тези съединения проявяват отлична антимикробна активност и се използват като фармацевтични препарати или междинни продукти за съединения, които притежават посочената по-горе активност.2-carbamoylpyrrolidin-4-ylthio group at 3 position and lower alkyl group at 4 place. These compounds exhibit excellent antimicrobial activity and are used as pharmaceuticals or intermediates for compounds having the above activity.
Съединенията с формула /I/, получени съгласно изобретението, включват например следните съединения:The compounds of formula (I) prepared according to the invention include, for example, the following compounds:
/1/ 3-[(2-М,М-диметилкарбамоил)пиролидин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) 1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина;[1/3 - [(2-N, N-dimethylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) 1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ene-7 -one-2-carboxylic acid;
/2/ 3- [(2-М,1Ч-диетилкарбамоил)пиролидин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) 1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина;[2/3 - [(2-N, N-diethylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) 1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ene-7 -one-2-carboxylic acid;
/3/ 3- [ (2-М,М-ди-н-пропилкарбамоил) пиролидин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;[3 / 3- [(2-N, N-di-n-propylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] hept- 2-en-7-one-2carboxylic acid;
/4/ 3-[(2-М,1Ч-диизопропилкарбамоил) пирол идин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;[4/3 - [(2-N, N-diisopropylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ene -7-one-2carboxylic acid;
/5/ 3-[(2-К,М-ди-н-бутилкарбамоил)пиролидин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;[5/3 - [(2-N, N-di-n-butylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] hept- 2-en-7-one-2carboxylic acid;
/6/ 3-[(2М,М-диизобутилкарбамоил)пирол идин-4-илтио] -4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-карбонова киселина;(6/3 - [(2M, N-diisobutylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ene-7 -one-carboxylic acid;
/7/ 3-[(2-М,1Ч-метилетилкарбамоил)пиролидин-4-илтио] -4-метил-6-(1-хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;[7/3 - [(2-N, N-Methylethylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ene- 7-one-2carboxylic acid;
/8/ 3- (2-М,М-н-бутилметилкарбамоил) пирол идин-4-илтио-4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина;(S) 3- (2-N, N-N-Butylmethylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ene -7-one-2carboxylic acid;
/9/ 3-(2-М,1Ч-н-бутилетилкарбамоил) пирол идин-4-илтио-4-метил-6- (1-хидроксиетил) -1 -азабицикло [3,2,01 хеггг-2-ен-7-он-2карбонова киселина;(9) 3- (2-N, N-N-Butylethylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,01 hegg-2-ene- 7-one-2carboxylic acid;
/10/ 3-(2-М,М-диметилкарбамоил)пиролидин-4-илтио-4-етил-6- (1 -хидроксиетил-1 азабицикло [3,2,0] хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина.(10) 3- (2-N, N-dimethylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio-4-ethyl-6- (1-hydroxyethyl-1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-en-7-one- 2-carboxylic acid.
В горните, служещи за пример съединения, пространствените изомери съществуват както вече е описано. Тези съединения са обозначени с простите им имена, които не ги ограничават. Предпочитаните съединения 5 включват тези, които имат (4R,5S,6S,8R) и (4R,5S,6R,8R) конфигурации в скелета на карбапена. Следователно, предпочитаните съединения са тези, които имат (2S.4S) и (2R.4R) конфигурации по отношение на пиролидинил- 10 тио групата като заместител на 3 място.In the above exemplary compounds, the spatial isomers exist as described above. These compounds are designated by their simple names, which do not limit them. Preferred compounds 5 include those having (4R, 5S, 6S, 8R) and (4R, 5S, 6R, 8R) configurations in the carbapen skeleton. Therefore, preferred compounds are those having the (2S.4S) and (2R.4R) configurations with respect to the pyrrolidinyl-10 thio group as a 3-position substituent.
Изходните съединения /II/ могат да се получат при взаимодействие на съединението, представено с формулатаThe starting compounds (II) can be prepared by reacting the compound represented by the formula
където Rj, R, и R, имат същото значение, 20 както по-горе, със заместен или незаместен арилсулфониращ агент, т.е. бензилсулфонилхлорид, р-толуолсулфонилхлорид, анхид рид на р-толуолсулфонова киселина, и на рнитробензоената киселина, р-бромбензолсулфонилхлорид и т.н., нисш алкансулфониращ агент като анхидрида на метансулфоновата киселина, метансулфонилхлорид, етансулфонилхлорид и т.н., халогениран нисш алкален сулфониращ агент като трифлуорметансулонов анхидрид, трифлуорметансулфонилхлорид, диарилфосфолиращ агент, например дифенилхлорфосфат и т.н., или халогениращ агент като трифенилфосфиндихлорид, трифенилфосфиндибромид, оксалилхлорид и т.н., в инертен разтворител, например като метиленхлорид, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран и т.н., в присъствие на база, например триетиламин, диизопропилетиленамин, N-диметиламинопиридин и т.н.wherein R 1, R 1, and R 1 have the same meaning, 20 as above, with a substituted or unsubstituted arylsulfonating agent, i. benzilsulfonilhlorid, p-toluenesulfonyl chloride, anhydride chloride of p-toluenesulfonic acid, and rnitrobenzoenata acid, p-brombenzolsulfonilhlorid etc., lower alkansulfonirasht agent such as the anhydride of methane sulfonic acid, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, etc., halogenated lower alkali sulfonylating an agent such as trifluoromethanesulphonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl chloride, diarylphosphorylating agent, e.g., diphenylchlorphosphate, etc., or a halogenating agent such as triphenylphosphine dichloride, triphenylphosphinylhydride, vydroxyl, an inert solvent, such as methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, etc., in the presence of a base, for example triethylamine, diisopropylethylamine, N-dimethylaminopyridine, etc.
Съединенията, представени с формулата /V/ по-горе, могат да се получат с помощта на известни методи (например Japanese Patent Application (OPI) № 58-26887). Съединение /Va/ може да се получи съгласно метода, посочен на следващата схемаThe compounds represented by the formula (V) above can be prepared by known methods (e.g., Japanese Patent Application (OPI) No. 58-26887). Compound (Va) can be prepared according to the method outlined in the following scheme
COORjCOORj
COORjCOORj
СООНUNC
Ro ^COORrRo ^ COORr
където Ro и R? имат същото значение както по-горе, R5 представлява защитна група на амино NH групата и Y представлява t-бутилдиметилсилилова група.where R o and R ? have the same meaning as above, R 5 represents a protecting group of the amino NH group and Y represents a t-butyldimethylsilyl group.
Съединенията 2а и 2в могат да се полу- 5 чат като техни смеси с помощта на метода, описан в Japanese Patent Application (OPI) № 55-73658, т.е. при взаимодействие на (3R.4R)-Compounds 2a and 2b can be prepared as mixtures thereof by the method described in Japanese Patent Application (OPI) No. 55-73658, i. by the interaction of (3R.4R) -
4-ацетокси-З- [ (1R) -t-бутилдиметилсилилокси)етил] -2-азетидинон (описано в Chemical and 10 Pharmaceutical Bulletin, Vol. 29, pp. 2899-2909 (1981)) c халогениран естер на мастна киселина с формула4-acetoxy-3 - [(1R) -t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2-azetidinone (described in Chemical and 10 Pharmaceutical Bulletin, Vol. 29, pp. 2899-2909 (1981)) with a halogenated fatty acid ester with formula
R0CHX-COOR7 15 където Ro и R, имат същото значение както по-горе и X представлява халогенен атом, в присъствие на диетилалуминиев хлорид и цинк в разтворител като етери, например тетра- 20 хидрофуран, диоксан, диетилов етер и т.н., ароматни въглеводороди, например бензол, толуол и т.н. или техни смеси с хексан.R 0 CHX-COOR 7 15 where R 0 and R 5 have the same meaning as above and X represents a halogen atom in the presence of diethyl aluminum chloride and zinc in a solvent such as ethers, for example tetra-20 hydrofuran, dioxane, diethyl ether and m. ..., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, etc. or mixtures thereof with hexane.
Отделянето и пречистването на всеки от изомерите (2а и 2в) може да се извърши с по- 25 мощта на хроматографска колона, напълнена със силикагел.Separation and purification of each of the isomers (2a and 2b) can be carried out with more than 25 power per chromatographic column filled with silica gel.
Съединение За се получава чрез обикновената реакция за защита на азотния атом на амидогрупата (например реакция на силиране 30 или на тетрахидропиранилиране) и защитната група R6 включва например три алкил (нисш) силилова група като триметилсилил, t-бутилдиметилсилил и т.н. и цикличен етер, например 2-тетрахидропиранил и т.н.Compound 3a is prepared by the simple reaction to protect the nitrogen atom of the amidogroup (for example, the silylation reaction 30 or tetrahydropyranylation) and the protecting group R 6 includes, for example, three alkyl (lower) silyl groups such as trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, etc. and cyclic ether, e.g. 2-tetrahydropyranyl, etc.
Съединение 4а се получава чрез реакция на отстраняване на защитната група на карбоновата киселина чрез алкална хидролиза, солволиза с киселина като трифлуороцетна киселина или каталитична редукция и т.н.Compound 4a is prepared by the removal of the carboxylic acid protecting group by alkaline hydrolysis, solvolysis with an acid such as trifluoroacetic acid or catalytic reduction, etc.
Получаването на съединение (Va) от съединение 4а през съединение 5а, 6а и 7а може да се извърши съгласно известния метод (например, Japanese Patent Application (OPI) № 58-26887.The preparation of compound (Va) from compound 4a through compound 5a, 6a and 7a can be carried out according to the known method (for example, Japanese Patent Application (OPI) No. 58-26887.
Съединение (Va) може да се доведе до съответните изомери на съединение (II) съгласно метод, описан по-горе.Compound (Va) can be reduced to the corresponding isomers of compound (II) according to the method described above.
Следователно, изомери от съединение (Va) по отношение на въглеродния атом на 4 място (например, 45-метилово съединение) и съответните изомери на съединение (II) могат да се получат по същия начин както погоре, но като се използва съединение 2в.Therefore, isomers of compound (Va) with respect to the carbon at the 4-position (e.g., a 45-methyl compound) and the corresponding isomers of compound (II) can be prepared in the same manner as above, but using compound 2c.
От друга страна, изходните меркаптани (III) могат да се получат с помощта на различни методи. Например, меркаптаните (Ша), (Шв) и (Шс), които имат 28-конфигурация могат да се получат чрез схемата подолу, при която като изходно съединение се използва транс-4-хидрокси-Ь-пролин /8/.On the other hand, the starting mercaptans (III) can be obtained by various methods. For example, mercaptans (IIIa), (IIIc) and (IIIc) having the 28-configuration can be prepared by the scheme below, using trans-4-hydroxy-L-proline (8) as the starting compound.
(4)(4)
COOR?J^ |θCOOR? J ^ | θ
JU 19 _E_> C ш b )JU 19 _E_> C w b)
където R4, Rj и R7 имат същото значение, както по-горе, R, представлява защитна група за аминогрупата и R, представлява защитна група за тиоловата група.where R 4 , R 1 and R 7 have the same meaning as above, R 1 represents a protecting group for the amino group and R 4 represents a protecting group for the thiol group.
Етап АStage A
Този етап може лесно да се осъществи с помощта на различни известни методи, използвани обикновено за защита на аминогрупата на аминокиселини, например метод, включващ взаимодействие с арилметилоксикарбонилхлорид в присъствие на база, или метод, при който се използва 8-ацил-4,6-диметил-2меркаптопиридимин.This step can easily be accomplished by various known methods commonly used to protect the amino group of amino acids, for example, a method involving interaction with arylmethyloxycarbonyl chloride in the presence of a base, or a method using 8-acyl-4,6- dimethyl-2 mercaptopyridine.
Етап ВStage B
Този етап може да се проведе с помощта на известните методи за получаване на естери от карбонови киселини, например при взаимодействие на карбонова киселина 9 с различни алкилови халогениди или аралкил халогениди в присъствие на база.This step may be carried out using known methods for the preparation of carboxylic acid esters, for example by reacting carboxylic acid 9 with various alkyl halides or aralkyl halides in the presence of a base.
Етап СStage C.
Този етап може да се извърши с помощта на известните методи за превръщане на хидроксилната група в защитена тиолова група, например чрез метода, включващ превръщането на хидроксилната група в активен естер, и след това взаимодействие с различни тионизиращи агенти, например тиооцетна киселина, тиобензоена киселина, тритилмеркаптан и т.н. в присъствие на база.This step can be accomplished by the known methods of converting the hydroxyl group into a protected thiol group, for example by a method involving the conversion of the hydroxyl group into an active ester, and then reacting with various thionizing agents, for example thioacetic acid, thiobenzoic acid, trityl mercaptan etc. in the presence of a base.
Този етап следователно може да се проведе при взаимодействие на производни на алкохол с тионизиращ агент като тиооцетна киселина и т.н. в присъствие на инертен разтворител, например тетрахидрофуран и т.н., в присъствие на трифенилфосфин и диетилазокардибоксилат.This step can therefore be carried out by reacting alcohol derivatives with a thionizing agent such as thioacetic acid, etc. in the presence of an inert solvent, for example tetrahydrofuran, etc., in the presence of triphenylphosphine and diethylazocardboxylate.
Етап ДStage E
Този етап може да се проведе с помощта на известните методи за превръщане на естери в карбонилна група, например алкална хидролиза, метод, който използва киселина като трифлуороцетна киселина, бромоводородна киселина и т.н., или редукционен метод при използването на цинк.This step may be carried out using known methods for the conversion of esters into a carbonyl group, for example alkaline hydrolysis, a method that uses an acid such as trifluoroacetic acid, hydrobromic acid, etc., or a reduction method using zinc.
Етап ЕStage E
Този етап може да се осъществи с помощта на известните методи за превръщане на карбоновата киселина в амидна група, например чрез метода, включващ превръщане на карбоновата киселина в естерно производно с халогениращ агент, след което става взаимодействие с амин, представен с формулатаThis step may be accomplished by known methods for the conversion of a carboxylic acid to an amide group, for example, by a method comprising converting the carboxylic acid into an ester derivative with a halogenating agent, and subsequently reacting with an amine represented by the formula
NH където R4 и Rj имат същото значение, както по-горе.NH where R 4 and R 1 have the same meaning as above.
Етап FStage F
Защитната тиолова група може да се отстрани с помощта на известните методи за деблокиране. Например, когато тиолзащитната група е ацилова, тя може да се отстрани чрез алкална хидролиза.The thiol protecting group can be removed using known release methods. For example, when the thiol-protecting group is acyl, it can be removed by alkaline hydrolysis.
Етап GStage G
Този етап може да се извърши с помощта на различни известни окислителни методи за превръщане на хидроксилната група в карбонилна група. Например, той може да се осъществи чрез окисляване, като за целта се използва смес от хромова и сярна киселина в ацетон.This step can be accomplished by various known oxidation methods for converting the hydroxyl group into a carbonyl group. For example, it can be accomplished by oxidation using a mixture of chromic and sulfuric acid in acetone.
Етап НStage N.
Този етап може да се осъществи с помощта на известните различни редукционни методи за превръщане на карбонилната група в хидроксилна група. Например, обработване с натриев борхидрид, при което се получава смес от съединение 10 и съединение 16, като последното съединение има различна пространствена конфигурация на хидроксилната група от тази в съединение 10. Съотношението между 10 и 16 се променя в зависимост от условията на реакцията, но всяко съединение може да се изолира като чисто съединение след съответното пречистване, като например прекристализация, хроматография и т.н.This step may be accomplished by the known various reduction methods for converting the carbonyl group to a hydroxyl group. For example, treatment with sodium borohydride to give a mixture of compound 10 and compound 16, the latter compound having a different spatial configuration of the hydroxyl group than that of compound 10. The ratio between 10 and 16 varies depending on the reaction conditions, but each compound can be isolated as a pure compound after appropriate purification, such as recrystallization, chromatography, etc.
Изомеризацията на 4-хидроксилната група може да се постигне чрез по-горе описаните етапи G и Н и следователно може да се осъществи чрез описаните по-долу етапи I и J.The isomerization of the 4-hydroxyl group can be achieved by the steps G and H described above and can therefore be accomplished by the steps I and J. described below.
Етапи I и JStages I and J
Тези етапи могат да се извършат при взаимодействие на производно на алкохола с мравчена киселина в инертен разтворител, като например тетрахидрофуран, и в присъствие на трифенилфосфин и диетилазокарбоксилат, за да се образува формилоксипроизводното 20 и след това да се отстрани формилната група с помощта на алкална хидролиза.These steps can be carried out by reacting an alcohol derivative with formic acid in an inert solvent, such as tetrahydrofuran, and in the presence of triphenylphosphine and diethylazocarboxylate to form the formyloxy derivative 20 and then remove the formyl group by hydrolysis of the alkyl group .
KbORIGlNAL ШKbORIGlNAL W
Сравнително съединение: (5S,6S,8R) -6(1 -хидроксиетил) -2- (пиролидин-3-илтио) -2карбапенем-3-карбонова киселина) от пример 2 от Japanese Patent Application (OPI) No. 5832879 Specification).Comparative Compound: (5S, 6S, 8R) -6 (1-Hydroxyethyl) -2- (pyrrolidin-3-ylthio) -2carbapenem-3-carboxylic acid) of Example 2 of Japanese Patent Application (OPI) No. 5832879 Specification).
Други съединения съгласно това изобретение са важни междинни продукти за синтезирането на посочените съединения, които притежават антимикробна активност.Other compounds of this invention are important intermediates for the synthesis of said compounds having antimicrobial activity.
Освен това съединенията съгласно изобретението имат голяма физико-химична стабилност и отлична разтворимост, въпреки че тези характеристики се променят в зависимост от съответното съединение.In addition, the compounds of the invention have great physico-chemical stability and excellent solubility, although these characteristics vary depending on the compound.
Дозажните форми за използване на съединенията съгласно изобретението като антимикробни препарати за лечение на бактериални инфекции включват например орални форми като таблетки, капсули, прахове, сиропи и т.н. или неорални форми като интравенозни и мускулни инжекции, ректални лекарства и т.н.Dosage forms for use of the compounds of the invention as antimicrobial agents for the treatment of bacterial infections include, for example, oral forms such as tablets, capsules, powders, syrups, etc. or oral forms such as intravenous and intramuscular injections, rectal medicines, etc.
Дозата се променя в зависимост от симптомите, възрастта, телесното тегло, лекарствената форма, времето за поемане на лекарството и други подобни, но обикновено тези съединения се поемат в количество от околоThe dose varies depending on the symptoms, age, body weight, dosage form, time of administration, and the like, but usually these compounds are taken in an amount of about
100 мг до 3000 мг на ден при единична доза или няколко разделени дози за възрастни. Посочената доза може да бъде увеличена или намалена съгласно конкретния случай.100 mg to 3000 mg daily in single or multiple divided doses for adults. Said dose may be increased or decreased as appropriate.
Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат поемани, ако е необходимо, в комбинация с дипептитазни инхибитори като натриев г-7-(Ь-амино-2-карбоксиетилтио) -2- (2,2-диметилциклопропанкарбоксиамидо)-2-хептаноат и т.н. (серия от съединения, разкрити в Japanese Patent Application (OPI) No. 56-81518).In addition, the compounds of the invention may be administered, if necessary, in combination with dipeptitase inhibitors such as sodium r-7- (L-amino-2-carboxyethylthio) -2- (2,2-dimethylcyclopropanecarboxyamido) -2-heptanoate and etc. (series of compounds disclosed in Japanese Patent Application (OPI) No. 56-81518).
Изобретението се пояснява със следващите примери, които не го ограничават.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Използваните съкращения в следващите и препоръчителни примери имат следното значение:The abbreviations used in the following and recommended examples have the following meaning:
PNZ: р-нитробензилоксикарбонилна групаPNZ: p-nitrobenzyloxycarbonyl group
РМВ: р-метоксибензилова група PNB: р-нитробензилова група Ph: фенилова група Ас: ацетилова група Ме: метилова група Et: етилова група (TBDMS): t-бутилдиметилсилилова групаPMB: p-methoxybenzyl group PNB: p-nitrobenzyl group Ph: phenyl group Ac: acetyl group Me: methyl group Et: ethyl group (TBDMS): t-butyldimethylsilyl group
сиетил) -1 -азабицикло/3,2,0/хепт-2-ен-7-он-2карбонова киселина от фракцията, елюиранаdiethyl) -1-azabicyclo (3,2,0) hept-2-en-7-one-2carboxylic acid, eluted
а) 53 мг (4R,5R,6R,8R)-p-HHTpo6eH3Ha-a) 53 mg (4R, 5R, 6R, 8R) -p-HHTpo6eH3Ha-
4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло/ 3,2,0/хепт-3,7-дион-2-карбоксилат се разтварят в 5 мл сух ацетонитрил и 57 мг диизопропилелетиламин и след това се прибавят към 5 този разтвор 43 мг дифенилхлорфосфат в поток от азот и при охлаждане с лед. След разбъркване в продължение на 2,5 часа се прибавят 57 мг /28,48/-1-р-нитробензилоксикарбонил-2-N, 1Ч-диметилкарбамоил-4-меркапто- 10 пиролидин, след което се разбърква за 1 час. Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат, промива се с вода и се суши над магнезиев сулфат, след което разтворителят се отдестилирва. Остатъкът се пречиства с по- 15 мощта на силикагел чрез тънкослойна хроматография, за да се получат 35 мг (4R,5S,6S,8R,2S,4S) -р-нитробензил-3-/4- (1 -рнитробензилоксикарбонил-2-N, N-диметилкарбамоил) пиролидинилтио/-4-метил-6- (1 -хид- 20 роксиетил)-1-азабицикло/3,2,0/хепт-2-ен-7он-2-карбоксилат.4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo (3,2,0) hept-3,7-dione-2-carboxylate was dissolved in 5 ml of dry acetonitrile and 57 mg of diisopropylethylamine and then added to 5 this solution 43 mg diphenylchlorophosphate in a stream of nitrogen and under ice-cooling. After stirring for 2.5 hours, 57 mg (28.48) -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-N, N-dimethylcarbamoyl-4-mercapto-10 pyrrolidine was added, followed by stirring for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and dried over magnesium sulfate, then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel more than 15 times by thin layer chromatography to give 35 mg (4R, 5S, 6S, 8R, 2S, 4S) -n-nitrobenzyl-3- / 4- (1-nitrobenzyloxycarbonyl-2- N, N-dimethylcarbamoyl) pyrrolidinylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxoxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ene-7one-2-carboxylate.
IR^ /във филм/ (см-1): 1760, 1705, 1645, 1520, 1402, 1342, 1135, 1110IR (in film) (cm -1 ): 1760, 1705, 1645, 1520, 1402, 1342, 1135, 1110
NMR δ /в CDC13/: 1,30 (ЗН, d, J-7,0 25 Hz), 1,35 (ЗН, d, J-6,5 Hz), 2,99 (3H,s), 3,02 (3H, d, J-15 Hz), 5,21 (2H,s), 5,20 5,43 (2H, ABq, J-14 Hz), 7,51 (2H, d, J-8 Hz), 7,64 (2H, d, J-8,5 Hz), 8,20 (4H, d, J=8,5 Hz).NMR δ (in CDCl 3 ): 1.30 (3H, d, J-7.0 25 Hz), 1.35 (3H, d, J-6.5 Hz), 2.99 (3H, s), 3.02 (3H, d, J-15 Hz), 5.21 (2H, s), 5.20 5.43 (2H, ABq, J-14 Hz), 7.51 (2H, d, J- 8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (4H, d, J = 8.5 Hz).
б) 25 мг (4R,5S,6S,8R,2S,4S)-p-HHTpo- 30 бензил-3-/4-(1 -р-нитробензилоксикарбамоил-b) 25 mg (4R, 5S, 6S, 8R, 2S, 4S) -p-HHTpo-30 benzyl-3- / 4- (1-p-nitrobenzyloxycarbamoyl-
2-М,М-диметилкарбамоил) пиролидинилтио/4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло / 3,2,0/хепт-2,7-он-2-карбоксилат се разтварят в 1,9 мл тетрахидрофуран и 0,3 мл етанол и 35 се добавят 1,9 мл буферен разтвор с pH 7,0 от морфолинопропансулфонова киселина и 30 мг 10% паладий/въглен, с който се хидрогенизира при атмосферно налягане с водород в продължение на 1 час; следва филтриране и про- 40 миване с вода. Сместа се хидрогенизира при атмосферно налягане с водород при стайна температура в продължение на 3 часа. Катализаторът се филтрира, тетрахидрофуранът и етанолът се отдестилират при понижено 45 налягане и останалият разтвор се промива с етилацетат. Органичният разтвор се дестилира от водния слой при понижено налягане и останалият разтвор се подлага на хроматография (СНР-20Р), при което се получава 50 (4R,5S,6S,8R,2S,4S)-3-/4-(2-N,N-flHMeTiuikapбамоилпиролидинилтио/-4-метил-6- (1 -хидрокс вода.2-N, N-dimethylcarbamoyl) pyrrolidinylthio / 4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] hept-2,7-one-2-carboxylate was dissolved in 1.9 ml. tetrahydrofuran and 0.3 ml of ethanol and 35 were added 1.9 ml of buffer solution with a pH of 7.0 from morpholinopropanesulfonic acid and 30 mg of 10% palladium / carbon, which was hydrogenated at atmospheric pressure with hydrogen for 1 hour; followed by filtration and washing with water. The mixture was hydrogenated at atmospheric pressure with hydrogen at room temperature for 3 hours. The catalyst was filtered off, the tetrahydrofuran and ethanol were distilled off under reduced pressure, and the remaining solution was washed with ethyl acetate. The organic solution was distilled from the aqueous layer under reduced pressure and the remaining solution was chromatographed (CHP-20P) to give 50 (4R, 5S, 6S, 8R, 2S, 4S) -3- / 4- (2- N, N-methylH-methyl-pyrrolidin-pyrrolidinylthio / -4-methyl-6- (1-hydroxy water).
UV , (във вода), нм: 296UV, (in water), nm: 296
NMR δ /D20/: 1,21 (ЗН, d, J-7,0 Hz), 1,29 (ЗН, d, J-6,5 Hz), 1,92 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,06 (3H, s).NMR δ / D 2 O /: 1.21 (3H, d, J-7.0 Hz), 1.29 (3H, d, J-6.5 Hz), 1.92 (1H, m), 2 , 99 (3H, s), 3.06 (3H, s).
По начина, описан в пример 1, се син тезират и следващите съединения.In the manner described in Example 1, the following compounds were also sintered.
/1 / (4R,5S,6S,8R,2S,4R) -3-/ (2-Ν,Ν-ληметилкарбамоил)пиролидин-4-илтио/-4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло/3,2,0/ хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина /2/ (4R,5S,6S,8R,2R,4S)-3-/(2-N,N-flHметилкарбамоил) -пиролидин-4-илтио/-4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло/3,2,0/ хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина /3/ (4R,5S,6S,8R,2R,4R)-3-/2-N,N-flHметилкарбамоил/пиролидин-4-илтио/-4-метил-6- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло/3,2,0/ хепт-2-ен-7-он-2-карбонова киселина(1) (4R, 5S, 6S, 8R, 2S, 4R) -3- [(2-N, N-methylmethylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1- azabicyclo (3,2,0) hept-2-ene-7-one-2-carboxylic acid (2) (4R, 5S, 6S, 8R, 2R, 4S) -3 - / (2-N, N-methylmethylcarbamoyl ) -pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ene-7-one-2-carboxylic acid (3) (4R , 5S, 6S, 8R, 2R, 4R) -3- (2-N, N-methylmethylcarbamoyl) pyrrolidin-4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo / 3.2, 0 / hept-2-ene-7-one-2-carboxylic acid
Пример 1-1Example 1-1
към този разтвор се прикапва разтвор от 15,95 г 8-р-нитробензилоксикарбонил-4,6-диметил-to this solution was added a solution of 15.95 g of 8-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-
2-меркаптопиримидин в 35 мл диоксан. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 часа и се оста вя да престои една нощ. Към реакционната смес се прибавят 30 мл 2N натриева основа (воден разтвор) при охлаждане с лед, след ко ето се екстрахира с етер. Етерният слой се промива с 1N воден разтвор на натриева основа (20 мл) и се комбинира с алкалния воден слой. Сместа се подкислява със 100 мл 2N сол на киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с 2N воден разтвор на солна киселина, суши се над натриев сулфат и се дестилира за отстраняване на разтворителя. Получените сурови кристали се пречистват с етилацетат, при което се получава транс-1 - (р-нитробензилоксикарбонил) -4-хидрокси-Ь-пролин.2-mercaptopyrimidine in 35 ml dioxane. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and allowed to stand overnight. 30 ml of 2N sodium hydroxide (aqueous solution) were added to the reaction mixture under ice-cooling, after which it was extracted with ether. The ether layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) and combined with the alkaline aqueous layer. The mixture was acidified with 100 ml of 2N acid salt and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 2N aqueous hydrochloric acid, dried over sodium sulfate and distilled to remove the solvent. The crude crystals obtained were purified with ethyl acetate to give trans-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-hydroxy-L-proline.
IIII
Точка на топене: 134,3-135,5°СMelting point: 134.3-135.5 ° C
IR^ (в нуйол) (см1): 3300 /Ьг/, 1738, 1660, 1605, 1520, 1340, 1305, 1172, 1070, 965.IR (in Nujol) (cm 1 ): 3300 (bn), 1738, 1660, 1605, 1520, 1340, 1305, 1172, 1070, 965.
Пример 1-2Example 1-2
HQ, НО..HQ, BUT ..
О-соон—* Г^У-СООРМВO-soon— * G ^ U-SOORMV
N NN N
PNZ PNZPNZ PNZ
15,0 г транс-1- (р-нитробензилоксикарбонил)-4-хидрокси-Ь-пролин и 13,5 мл триетиламин се разтварят в сух диметилформамид (150 мл) и към този разтвор се прикапват 12,66 мл р-метоксибензилхлорид в поток от азот, след което се разбърква при 70°С в продължение на 10 часа. Реакционният разтвор се разрежда с 500 мл етилацетат, промива се с вода, суши се върху натриев сулфат и се дестилира, за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се прекристализира из етер, при което се получава транс1 - (р-нитробензилоксикарбамоил) -4-хидроксиL-пролин-р-метоксибензил естер.15.0 g of trans-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-hydroxy-L-proline and 13.5 ml of triethylamine were dissolved in dry dimethylformamide (150 ml) and 12.66 ml of p-methoxybenzyl chloride was added to this solution. a stream of nitrogen, followed by stirring at 70 ° C for 10 hours. The reaction solution was diluted with 500 ml of ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and distilled to remove the solvent. The residue was recrystallized from ether to give the trans 1- (p-nitrobenzyloxycarbamoyl) -4-hydroxyL-proline-p-methoxybenzyl ester.
Точка на топене: 83-85°СMelting point: 83-85 ° C
IR^x (на филм) (см1): 3430, 1735, 1705, 1510, 1340, 1245, 1160.IR ^ x (film) (cm -1): 3430, 1735, 1705, 1510, 1340, 1245, 1160.
Пример 1-3.Example 1-3.
8,6 г естер на транс-1- (р-нитробензилкарбонил)-4-хидрокси-Е-пролин-р-метоксибензилкарбоновата киселина и 7,86 г трифенилфосфин се разтварят в сух тетрахидрофуран (20 мл). Към получения разтвор се прикапва разтвор от 5,22 г диетилацодикарбоксилат в 5 мл сух тетрахидрофуран при охлаждане с лед и в поток от азот и сместа се разбърква в продължение на 30 мин при същата температура. След това към сместа се прикапват 2,28 г тиооцетна киселина, сместа се разбърква в продължение на 1 ч при охлаждане с лед, а впоследствие - при стайна температура в продължение на 3 ч. Следва концентриране на разтвора. Остатъкът се подлага на пречистване през колонна хроматография със силикагел, при което се получава естерът на цис-1-(р нитробензилоксикарбонил)-4-ацетилтио-Ьпролин-р-метоксибензилкарбоновата киселина.8.6 g of trans-1- (p-nitrobenzylcarbonyl) -4-hydroxy-E-proline-p-methoxybenzylcarboxylic acid ester and 7.86 g of triphenylphosphine were dissolved in dry tetrahydrofuran (20 ml). A solution of 5.22 g of diethylacodicarboxylate in 5 ml of dry THF under ice-cooling and a stream of nitrogen was added to the resulting solution, and the mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. 2.28 g of thioacetic acid are then added to the mixture, the mixture is stirred for 1 hour under ice-cooling and then at room temperature for 3 hours. The solution is then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the cis-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-acetylthio-L-proline-p-methoxybenzylcarboxylic acid ester.
IRmi (на филм) (см1): 1740 (sh), 1715, 1520, 1405, 1348, 1120.IR mi (per film) (cm 1 ): 1740 (sh), 1715, 1520, 1405, 1348, 1120.
NMR δ (в CDC13): 2,31 (ЗН, s), 3,79 (ЗН, s), 5,10 (2Н, s), 5,24 (2Н, s), 7,49 (2Н, d, J - 9,0 Hz), 8,18 (2H, d, J - 9,0 Hz).NMR δ (in CDC1 3): 2.31 (H, s), 3,79 (H, s), 5,10 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,49 (2H, d, J - 9.0 Hz), 8.18 (2H, d, J - 9.0 Hz).
Пример 1-4.Example 1-4.
9,76 г естер на цис-1-(р-нитробензилоксикарбонил)-4-ацетилтио-Е-пролин-р-метоксибензилкарбонова киселина и 4,32 г анизол се разбъркват с 35 мл трифлуороцетна киселина при стайна температура в продължение на 30 мин. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се подлага на пречистване чрез колонна хроматография със силикагел, при което се получава цис-1-(рнитробензилоксикарбонил)- 4 ацетилтиопролин.9.76 g of cis-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-acetylthio-E-proline-p-methoxybenzylcarboxylic acid ester and 4.32 g of anisole were stirred with 35 ml of trifluoroacetic acid at room temperature for 30 min. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to give cis-1- (nitrobenzyloxycarbonyl) -4 acetylthioproline.
Точка на топене: 107-109°СMelting point: 107-109 ° C
IR^ (в нуйол) (см1): 1725, 1685, 1660 (sH), 1340, 1180, 1110.IR (in Nujol) (cm 1 ): 1725, 1685, 1660 (sH), 1340, 1180, 1110.
180 мг цис-1-(р-нитробензилоксикарбонил) -4-ацетилтио-Ь-пролин се разтварят в сух тетрахидрофуран (7 мл) и към този разтвор се прибавят последователно 48 мг диметиламинхидрохлорид, Ν,Ν-диметиламинопиридин (78 мг) и 152 мг дициклохексилкарбодиимид, след което се разбърква една нощ. След като се отстранят всички неразтворими вещества чрез филтриране, към филтрата се добавя етилацетат, промива се последователно с разредена солна киселина и вода, суши се над натриев сулфат и се отдестилира останалият разтворител. Остатъкът се подлага на пречистване чрез колонна хроматография със силикагел, при което се получава (2S, 4S) -1-(р-нитробензилоксикарбонил)2^^-диметилкарбамоил-412 меркаптопиролидин.180 mg of cis-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-acetylthio-L-proline were dissolved in dry tetrahydrofuran (7 ml) and 48 mg of dimethylamine hydrochloride, N, N-dimethylaminopyridine (78 mg) and 152 were added sequentially to this solution. mg of dicyclohexylcarbodiimide, followed by stirring overnight. After all insoluble matter was removed by filtration, ethyl acetate was added to the filtrate, washed successively with dilute hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and the remaining solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to give (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) 2-dimethylcarbamoyl-412 mercaptopropyrrolidine.
(нуйол) (см1): 1705, 1650, 1400, 1340, 1165, 1105.(nuyol) (cm 1 ): 1705, 1650, 1400, 1340, 1165, 1105.
NMR (CDCIj): 1,90 (1Н, d, J - 8 Hz), 2,97 (3H, s), 3,08 (3H, s), 5,19 (2H, s), 7,48 (2H, d, J - 9 Hz), 8,15 (2H, d, J - 9 Hz).NMR (CDCl3): 1.90 (1H, d, J = 8 Hz), 2.97 (3H, s), 3.08 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.48 ( 2H, d, J - 9 Hz), 8.15 (2H, d, J - 9 Hz).
По същия начин както в пример 1-5, но като се използва съответният диетиламин, се получава тиоацетат:In the same manner as in Example 1-5, but using the appropriate diethylamine, thioacetate is obtained:
AcSL __ < \«CON<Et AcSL __ <\ «CON < Et
N Et i>NZN Et i> NZ
IRMi (филм) (см1): 1700, 1660 (sh), 1520, 1405, 1345, 1115.IR Mi (film) (cm 1 ): 1700, 1660 (sh), 1520, 1405, 1345, 1115.
По същия начин както в пример 1-6 се получава меркаптан:In the same manner as in Example 1-6, mercaptan is obtained:
IR^ (филм) (см1): 1705, 1640, 1430, 1400, 1345, 1105.IR (film) (cm 1 ): 1705, 1640, 1430, 1400, 1345, 1105.
Пример 2-1.Example 2-1.
НК н <N>-COOPMB---» <^>-СООРМВ H K n < N > -COOPMB --- »<^> - SOARM
PNZ PNZPNZ PNZ
Разтвор от 0,35 мл диметилсулфоокис в сух метиленхлорид (1 мл) се прикапва към разтвор от 0,2 мл оксалилхлорид в 5 мл сух метиленхлорид при -60°С до -70®С. След 10 мин към него се прикапва разтвор от 860 мг транс-1 - (р-нитробензилкарбонил) -4-хидроксиL-пролин р-метоксибензилестер в 10 мл сух метиленхлорид при температура, по-ниска от -50°С. Следва разбъркване в продължение на 15 мин. Прибавя се на капки 1,01 г триетиламин и температурата се повишава до стайната. Разтворът се разрежда с метиленхлорид, промива се с воден разреден разтвор на солна киселина и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява чрез дестилация и остатъкът се подлага на пречистване през колонна хроматография със силикагел, при което се получава естер на 1-(р-нитробензилоксикарбонил) -4-оксо-Ь-пролин р-метоксибензилкарбонова киселина.A solution of 0.35 ml of dimethyl sulfoxide in dry methylene chloride (1 ml) was added dropwise to a solution of 0.2 ml of oxalyl chloride in 5 ml of dry methylene chloride at -60 ° C to -70 ° C. After 10 minutes, a solution of 860 mg of trans-1- (p-nitrobenzylcarbonyl) -4-hydroxyL-proline p-methoxybenzyl ester in 10 ml of dry methylene chloride was added thereto at a temperature lower than -50 ° C. Stirring was continued for 15 minutes. 1.01 g of triethylamine was added dropwise and the temperature was raised to room temperature. The solution was diluted with methylene chloride, washed with aqueous dilute hydrochloric acid and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by distillation and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-oxo-L-proline p-methoxybenzylcarboxylic acid ester.
1Rmi (филм) (см1): 1762, 1740, 1710,1R mi (movie) (cm 1 ): 1762, 1740, 1710,
1512, 1345, 1245, 1155.1512, 1345, 1245, 1155.
NMR (CDCIj): 3,78 (ЗН, s), 3,95 (2Н,NMR (CDCl3): 3.78 (3H, s), 3.95 (2H,
s), 5,08 (2Н, s), 6,85 (2Н, d, J - 9 Hz), 8,12 (2Н, d, J - 9 Hz).s), 5.08 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 8.12 (2H, d, J = 9 Hz).
Пример 2-2.Example 2-2.
HO HQHO HQ
Q-COOPMB--» Q-COOPMB + Q- COOPMBQ-COOPMB-- »Q-COOPMB + Q- COOPMB
PNZ ί>ΝΖ PNZPNZ ί> ΝΖ PNZ
650 мг естер на 1 - (р-нитробензилоксикарбонил)-4-окси-Ь-пролин р-метоксибензилкарбонова киселина се разтварят в 45 мл етанол и към него се прибавя на две порции 86 мг натриев борхидрид при стайна температура. След 30 мин сместа се концентрира при понижено налягане при температура под 30°С и полученият концентрат се разрежда с етилацетат, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отделя чрез дестилация. Остатъкът се подлага на пречистване през хроматографска колона, напълнена със силикагел, при което се получават естерът на цис-1 - (р-нитробензилокси) -4-хидрокси-Епролин р-метоксибензилкарбонова киселина и естерът на транс-1 - (р-нитробензилоксикарбонил) -4-хидрокси-Ь-пролин р-метоксибензилкарбонова киселина.650 mg of 1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-oxy-L-proline p-methoxybenzylcarboxylic acid ester was dissolved in 45 ml of ethanol and 86 mg of sodium borohydride was added in two portions at room temperature. After 30 min, the mixture was concentrated under reduced pressure at a temperature below 30 ° C and the resulting concentrate was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed by distillation. The residue was purified by chromatography on a silica gel column to give the cis-1- (p-nitrobenzyloxy) -4-hydroxy-eproline p-methoxybenzylcarboxylic acid ester and the trans-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) ester. -4-hydroxy-L-proline p-methoxybenzylcarboxylic acid.
Трансформа: Данните от IR и NMR анализа съвпадат със спектралните данни за съединение от пример 1-2.Transform: The data from the IR and NMR analyzes coincide with the spectral data for the compound of Example 1-2.
Цис форма: IRMI (филм) (см1): 3400 (br), 1725, 1515, 1405?*1350, 1250, 1170, 1120Cis form: IR MI (movie) (cm 1 ): 3400 (br), 1725, 1515, 1405? * 1350, 1250, 1170, 1120
NMRd (CDC13): 3,78 (ЗН, s), 5,08 (2Н, s), 6,82 (2Н, d, J - 9 Hz), 8,12 (2Н, d, J - 9 Hz).NMRd (CDCl 3 ): 3.78 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.82 (2H, d, J - 9 Hz), 8.12 (2H, d, J - 9 Hz) ).
Пример 2-3Example 2-3
PNZ PNZPNZ PNZ
По начина, описан в примери 1-3 и 1-4, но като се използва цис-1-(р-нитробензилкарбонил) -4-хидрокси-Ь-пролин р-метоксибензилов естер (610 мг), се получава транс-1-(рнитробензилоксикарбонил) -4-ацетилтио- Lпролин.In the manner described in Examples 1-3 and 1-4, but using cis-1- (p-nitrobenzylcarbonyl) -4-hydroxy-L-proline p-methoxybenzyl ester (610 mg), trans-1- (nitrobenzyloxycarbonyl) -4-acetylthio-Lproline.
IR^ (филм) (см1): 3300, 1700, 1515, 1430, 1400, 1345, 1205, 1165IR (film) (cm 1 ): 3300, 1700, 1515, 1430, 1400, 1345, 1205, 1165
NMR<5 (CDCIj): 2,32 (ЗН, s), 5,20 (2Н, br, s), 7,42 (2Н, d, J - 9 Hz), 8,12 (2H, d, J 9 Hz).NMR <5 (CDCl3): 2.32 (3H, s), 5.20 (2H, br, s), 7.42 (2H, d, J = 9 Hz), 8.12 (2H, d, J) 9 Hz).
Пример 2-4Example 2-4
а) По начина, описан в примери 1-5, но като се използва транс-1-(р-нитробензилоксикарбонил)-4-ацетилтио-Ь-пролин (180 мг), се получават 100 мг от (2S, 4Ю-1-(р-нитробен- 10 зилоксикарбонил)-2-Н,1Ч-диметилкарбонил-4ацетилтиопиролидин.a) As described in Examples 1-5, but using trans-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-acetylthio-L-proline (180 mg), 100 mg of (2S, 4Y-1-) was obtained. (p-nitroben-10 zyloxycarbonyl) -2-H, N-dimethylcarbonyl-4-acetylthiopyrrolidine.
IRMax (филм) (см1): 1700, 1655, 1515, 1400, 1340, 1115 [а + 32,8° (с - 0,375 в ацетон) 15IR Max (film) (cm 1 ): 1700, 1655, 1515, 1400, 1340, 1115 [a + 32.8 ° (c - 0.375 in acetone) 15
в) По начина, описан в примери 1-6 се получава (2S, 4R) 1-(р-нитробензилоксикарбонил)-2-М,М-диметилкарбонил-4-меркаптопиролидин от 80 мг тиоацетатно производно, синтезирано в точка а) по-горе. 20c) In the manner described in Examples 1-6, (2S, 4R) 1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N, N-dimethylcarbonyl-4-mercaptopropyrrolidine from 80 mg of the thioacetate derivative synthesized in (a) is obtained; above. 20
IR^ (филм) (см1): 1700, 1650, 1510, 1420, 1400, 1340, 1120.IR (film) (cm 1 ): 1700, 1650, 1510, 1420, 1400, 1340, 1120.
Пример 3-1Example 3-1
166 мг естер на цис-1 -р-нитробензилоксикарбонил-4-хидрокси-О-пролин р-метокси- 30 бензилкарбоновата киселина, който се получава от цис-4-хидрокси-0-пролин по същия начин както в примери 1-1 и 1-2, и трифенилфосфин (202 мг) се разтварят в сух тетрахидрофуран (1,5 мл) и към разтвора се добавя 27 35 мг мравчена киселина. След това се добавят 134 мг диетилазодикарбоксилат при стайна температура в поток от азот. След разбъркване в продължение на 30 мин разтворителят се отдестилира. Остатъкът се пречиства с помощта 40 на хроматографска колона, напълнена със силикагел, при което се получава естерът на транс-1 -р-нитробензилоксикарбонил- 4-формилокси-О-пролин-р-метоксибензил карбонова киселина. 45166 mg of cis-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-hydroxy-O-proline p-methoxy-30 benzylcarboxylic acid ester obtained from cis-4-hydroxy-0-proline in the same manner as in Examples 1-1 and 1-2, and triphenylphosphine (202 mg) were dissolved in dry tetrahydrofuran (1.5 ml) and 27 35 mg formic acid were added to the solution. 134 mg of diethylazodicarboxylate are then added at room temperature under a stream of nitrogen. After stirring for 30 min, the solvent was distilled off. The residue was purified using a silica gel filled chromatographic column 40 to afford the trans-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-formyloxy-O-proline-p-methoxybenzyl carboxylic acid ester. 45
215 мг естер на транс- 1-р-нитробензилоксикарбонил-4-формилокси-0-пролин-р-метоксибензилкарбонова киселина се разтварят в 1,1 мл тетрахидрофуран и към разтвора се добавят 0,93 мл 1N воден разтвор на натриева основа. След разбъркване в продължение на 10 мин сместа се разрежда с етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се дестилира за отстраняване на разтворителя. Полученият остатък се пречиства с помощта на тънкослойна хроматография, при което се получава естерът на транс-1-р-нитробензилоксикарбонил-4-хидрокси-О-пролин-р-метоксибензилкарбоновата киселина.215 mg of trans-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-formyloxy-O-proline-p-methoxybenzylcarboxylic acid ester was dissolved in 1.1 ml of tetrahydrofuran and 0.93 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the solution. After stirring for 10 min, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and distilled to remove the solvent. The resulting residue was purified by flash chromatography to give the trans-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-hydroxy-O-proline-p-methoxybenzylcarboxylic acid ester.
lRMax (филм) (см1): 3425 (br), 1735, 1705, 1510, 1400, 1340, 1240, 1162.lR Max (film) (cm 1 ): 3425 (br), 1735, 1705, 1510, 1400, 1340, 1240, 1162.
NMRd (CDCIj): 2,33 (2Н, m), 3,58 (2Н, d, J - 3,5 Hz), 3,73 (ЗН, s), 5,03 (2H, s), 5,07 (2H, ABq, J = 18 Hz), 6,73 (2H, J - 9 Hz),NMRd (CDCl3): 2.33 (2H, m), 3.58 (2H, d, J = 3.5 Hz), 3.73 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5. 07 (2H, ABq, J = 18 Hz), 6.73 (2H, J - 9 Hz),
6,77 (2H, d, J - 9 Hz), 8,00 (2H, d, J - 8,5 Hz), 8,07 (2H, d, J - 8,5 Hz).6.77 (2H, d, J - 9 Hz), 8.00 (2H, d, J - 8.5 Hz), 8.07 (2H, d, J - 8.5 Hz).
Пример 3-3Example 3-3
PNZPNZ
AcS •COOPMB < >-C0NM«i __, NAcS • COOPMB <> -C0NM «i __, N
PNZPNZ
CONM«iCONM «i
а) По начина, описан в примери 1-3, 14 и 1-5, но като се използва транс- 1-р-нитробензилоксикарбонил-4-хидрокси-О-пролин-рметоксибензилестер (110 мг), се получава (2R, 4 R) -1 -р-нитробензилоксикарбонил-2- N ,Ν-диметилкарбамоил-4-ацетилтиопиролидин.a) As described in Examples 1-3, 14 and 1-5, but using trans-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-hydroxy-O-proline-methoxybenzyl ester (110 mg) gave (2R, 4 R) -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2- N, N-dimethylcarbamoyl-4-acetylthiopyrrolidine.
IRMx (филм) (см1): 1705, 1650, 1515, 1435, 1340, 1115.IR Mx (film) (cm 1 ): 1705, 1650, 1515, 1435, 1340, 1115.
[α ]“ - 7,38° (с “ 0,210, ацетон)[α] "- 7.38 ° (with" 0.210, acetone)
в) По начина, описан в примери 1-6, но като се използва производно на тиооцетната киселина (42 мг), получено, както е описано по-горе в точка а), се получава (2R,4R)-l-pнитробензилоксикарбонил-2-N, N-диметил карбамоил-4-меркаптопиролидин.c) As described in Examples 1-6, but using the thioacetic acid derivative (42 mg) prepared as described above in point (a), (2R, 4R) -1-nitrobenzyloxycarbonyl- 2-N, N-dimethyl carbamoyl-4-mercaptopropyrrolidine.
IR^ (филм) (см1): 1710, 1660, 1525, 1440, 1347, 1180, 1122.IR (film) (cm 1 ): 1710, 1660, 1525, 1440, 1347, 1180, 1122.
Пример 4Example 4
IRM„ (филм) (см1): 1720, 1515, 1402, 1342, 1245, 1165, 1120.IR M (movie) (cm < -1 > ): 1720, 1515, 1402, 1342, 1245, 1165, 1120.
Пример 3-2Example 3-2
а) По начина, описан в примери 1-1, 1-a) As described in Examples 1-1, 1-
2, 1-3, 1-4 и 1-5, се получава (2R,4S)-l-(p нитробензилоксикарбамоил-2-М,М-диметилкарбамоил-4-ацетилтиопиролидин (45 мг) от цис-4-хидрокси-О-пролин (300 мг).2, 1-3, 1-4 and 1-5 gave (2R, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbamoyl-2-N, N-dimethylcarbamoyl-4-acetylthiopyrrolidine (45 mg) from cis-4-hydroxy- O-proline (300 mg).
1RM]( (филм) (см1): 1700, 1650, 1520,1R M] ( (film) (cm 1 ): 1700, 1650, 1520,
1400, 1345, 1120. 5 [а^° - 29,6° (с - 0,215, ацетон)1400, 1345, 1120. 5 [α ^ - 29.6 ° (c - 0.215, acetone)
в) По начина, описан в пример 1-6 се получава (2R,4S) -1 - (р-нитробензилоксикарбонил)-2-М,1Ч-диметилкарбамоил-2-меркаптооксипиролидин от тиоацетатно производно (30 мг), получено съгласно точка а) по-горе.c) In the manner described in Example 1-6, (2R, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N, N-dimethylcarbamoyl-2-mercaptooxypyrrolidine is obtained from the thioacetate derivative (30 mg) obtained according to a. ) above.
IRMx (филм) (см1): 1710, 1655, 1520, 1450, 1405, 1347, 1122,IR Mx (film) (cm 1 ): 1710, 1655, 1520, 1450, 1405, 1347, 1122,
Пример 5-1 (T3DMS) 0 (TBD.MS) 0Example 5-1 (T3DMS) 0 (TBD.MS) 0
COOCHjPh (TBDMS) 0COOCHjPh (TBDMS) 0
COOCHjPh (2b)COOCHjPh (2b)
Към 1,33 г (20 мМ) активиран цинк се прибавят 20 мл сух тетрахидрофуран и към него се добавя 15%-ен н-хексанов разтвор (8,8 мл) на диетилалуминиев хлорид в поток от азот и при охлаждане с лед. Към сместа се добавя на капки разтвор от 1,49 г (5,2 мМ) от (3R,4R)-4-aueTokcH-3-/(К)-1-Ц-бутилдиметилсилилокси)етил/-2-ацетидинон (1) и 3,83 г (15 мМ) бензил-а -бромпропионат се разтварят в 13,3 мл сух тетрахидрофуран в продължение на 30-40 мин и след това се разбърква 1 час. При непрекъснато охлаждане с лед към горния разтвор се прибавят последователно 2,8 мл пиридин, след това 13,2 мл вода, 26,5 мл етилацетат и 13,2 мл солна киселина. Сместа се филтрира през Celite. Филтратът се промива с вода и органичният слой се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отдестилира и полученият маслообразен остатък се подлага на пречистване през хроматографска колона, напълнена със силикагел, при коетоTo 1.33 g (20 mM) of activated zinc was added 20 ml of dry tetrahydrofuran and to it was added a 15% n-hexane solution (8.8 ml) of diethyl aluminum chloride in a stream of nitrogen and cooled with ice. To the mixture was added dropwise a solution of 1.49 g (5.2 mM) of (3R, 4R) -4-carbonyl-3 - / (R) -1-N-butyldimethylsilyloxy) ethyl / -2-acetidinone (1 ) and 3.83 g (15 mM) of benzyl-α-bromopropionate were dissolved in 13.3 ml of dry tetrahydrofuran for 30-40 min and then stirred for 1 hour. Under continuous ice-cooling, 2.8 ml of pyridine, 13.2 ml of water, 26.5 ml of ethyl acetate and 13.2 ml of hydrochloric acid are added sequentially to the above solution. The mixture was filtered through Celite. The filtrate was washed with water and the organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off and the oily residue obtained was purified through a chromatographic column filled with silica gel, whereby
(3») се получава смес от 4-(1-бензилоксикарбонил) етил-3-/ (R) - (t-бутилдиметил карбамоилетил) -2-ацетидинон.(3 ') gives a mixture of 4- (1-benzyloxycarbonyl) ethyl-3- (R) - (t-butyldimethyl carbamoylethyl) -2-acetidinone.
Разделянето на изомерите се извършва с помощта на хроматографска колона, тип Lober, напълнена със силикагел и при елуиране със смес от 1,5% изопропанол/н-хексан, при което изомерите (2а) и (2в) се получават като маслообразни вещества.Separation of the isomers is carried out using a silica gel Lober-type chromatographic column and eluted with a mixture of 1.5% isopropanol / n-hexane to give the isomers (2a) and (2b) as oily substances.
Изомер (2в)Isomer (2c)
IR^ (филм) (см1): 1755, 1460, 1377, 1252, 1100, 835IR (film) (cm 1 ): 1755, 1460, 1377, 1252, 1100, 835
NMR δ (CDClj): 0,06 (6Н, s, 0,87 (9Н, s), 1,16 (ЗН, d, J - 6,5 Hz), 1,19 (ЗН, d, J - 7 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 2 и 10 Hz), 5,15 (2H, s), 7,35 (5H, s).NMR δ (CDCl3): 0.06 (6H, s, 0.87 (9H, s), 1.16 (3H, d, J - 6.5 Hz), 1.19 (3H, d, J - 7 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 2 and 10 Hz), 5.15 (2H, s), 7.35 (5H, s).
Изомер (2a)Isomer (2a)
NMR δ (CDC13): 0,0 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,08 (3H, d,J = 6,5 Hz), 1,18 (3H, d,J = 7,0 Hz), 3,91 (1H, dd, J - 2,2 и 5,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6 Hz), 5,12 (2H, s), 7,35 (5H, s)NMR δ (CDCl 3 ): 0.0 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.08 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 2.2 and 5.5 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6 Hz), 5.12 (2H, s), 7.35 (5H, s)
Пример 5-2Example 5-2
200 мг 4-(1-бензилоксикарбонил)етил-3/ (R) - (t-бутилдиметилсилилокси) етил / -2-азетидинон (2а) се разтварят в сух диметилформамид (2 мл) и след това се добавят 126 мг триетиламин. Прибавят се 151 мл t- 5 бутилметилсилилхлорид. Следва разбъркване при стайна температура през цялата нощ. Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се пречиства с помощта на хроматографска колона, при което се получава 4-(1-бензилоксикарбонил)етил-3-/ (R)-l-(tбутилдиметилсилилокси) етил/-1 - (t-бутилдиметилсилил)-2-азетидинон (За).200 mg of 4- (1-benzyloxycarbonyl) ethyl-3 / (R) - (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2-azetidinone (2a) was dissolved in dry dimethylformamide (2 ml) and 126 mg of triethylamine were then added. 151 ml of t-5-butylmethylsilyl chloride were added. After stirring at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and purified using a chromatographic column to give 4- (1-benzyloxycarbonyl) ethyl-3- / (R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy ) ethyl N-1- (t-butyldimethylsilyl) -2-azetidinone (3a).
IRmx (филм) (см1): 1750, 1465, 1325, 1255, 835.'IR mx (movie) (cm 1 ): 1750, 1465, 1325, 1255, 835. '
Пример 5-3Example 5-3
184 мг 4-(1-бензилоксикарбонил)етил-3/ (R) -1 - (t-бутилдиметилсилилокси) етил/ -1 - (tбутилоксидиметилсилил)-2-ацетидиион се разтварят в 4 мл метанол и полученият разтвор се разбърква с 10% паладий/въглен при атмосферно налягане в поток от водород в продължение на 2 часа. Катализаторът се филтрира и филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава 4-(1-карбокси) етил-3-/ (R) -1 - (t-бутилдиметилсилилокси)етил-1 - (t-бутилдиметилсилил) -2-азетидинон (4а).184 mg of 4- (1-benzyloxycarbonyl) ethyl-3 / (R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl / -1- (t-butyloxydimethylsilyl) -2-acetidione are dissolved in 4 ml of methanol and the resulting solution is stirred with 10% palladium / carbon at atmospheric pressure in a stream of hydrogen for 2 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate concentrated under reduced pressure to give 4- (1-carboxy) ethyl-3- / (R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl-1- (t-butyldimethylsilyl) -2- azetidinone (4a).
IR UI (Филм) (см1): 1740, 1465, 1330, 1255, 1043, 837. IR UI (Film) (cm 1 ): 1740, 1465, 1330, 1255, 1043, 837.
Пример 5-4 (TB0MS) 0Example 5-4 (TB0MS) 0
А-f^COOHA-f ^ COOH
Or~~ N'XTBDMS) (41)Or ~~ N'XTBDMS) (41)
Съгласно метода, описан в Japanese Patent Application (OPI) No. 58-26887 specification, стр. 64-65, (4R,5R,6S,6R)-p-HHTробензил-4-метил-б- (1 -хидроксиетил) -1 -азабицикло (3,2,0)хепт-3,7-дион-2-карбоксилат се получава от 170 мг 4-(1-карбокси)етил-3-(К)1 -t-бутилдиметилсилил етил-1 - (t-бутилдиметилсилил) -2-азетидинон.According to the method described in Japanese Patent Application (OPI) no. 58-26887 specification, pp. 64-65, (4R, 5R, 6S, 6R) -p-HHTbenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo (3,2,0) hept-3 , 7-Dione-2-carboxylate is prepared from 170 mg of 4- (1-carboxy) ethyl-3- (R) 1-t-butyldimethylsilyl ethyl-1- (t-butyldimethylsilyl) -2-azetidinone.
IRmx (филм) (см1): 3450 (br), 1770 (sh), 1750, 1605, 1620, 1350, 1217, 1180.IR mx (film) (cm 1 ): 3450 (br), 1770 (sh), 1750, 1605, 1620, 1350, 1217, 1180.
45-метил съединението може да се синтезира по същия начин, както в примерите 52, 5-3 и 5-4, но като се използва съединението (2а), получено съгласно пример 5-1.The 45-methyl compound can be synthesized in the same way as in Examples 52, 5-3 and 5-4, but using the compound (2a) obtained according to Example 5-1.
Следователно, съединенията, които са различни от 4-метил съединенията могат да се синтезират при заместване на бензил- а-бромпропионата със съответния халогениран естер 2θ на мастна киселина, като например бензил-а -бром-н-бутират и т.н., както е в пример 5-1.Therefore, compounds other than 4-methyl compounds can be synthesized by substituting the benzyl-α-bromopropionate with the corresponding fatty acid halogenated ester 2θ, such as benzyl-α-bromo-n-butyrate, etc., as in Example 5-1.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58212857A JPS60104088A (en) | 1983-11-11 | 1983-11-11 | Novel beta-lactam compound and its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60499B2 true BG60499B2 (en) | 1995-05-31 |
Family
ID=16629455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098481A BG60499B2 (en) | 1983-11-11 | 1994-02-14 | -lactam compounds and method for their preparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60104088A (en) |
| BG (1) | BG60499B2 (en) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60202886A (en) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | 1-substituted carbapenem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS62155279A (en) * | 1984-11-08 | 1987-07-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | Novel beta-lactam compound |
| JPH0780883B2 (en) * | 1986-03-27 | 1995-08-30 | 住友製薬株式会社 | Novel β-lactam compound |
| IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| JP2522671B2 (en) * | 1986-07-30 | 1996-08-07 | 住友製薬 株式会社 | Crystalline carbapenem compound, method for producing the same and injectable antibacterial agent containing the compound |
| JPS6363680A (en) * | 1986-09-05 | 1988-03-22 | Nippon Redarii Kk | (1r)-1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid derivative |
| JPH0713058B2 (en) * | 1986-12-29 | 1995-02-15 | 日本レダリ−株式会社 | Process for producing 4-substituted azetidinone derivative |
| WO1993006102A1 (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivative |
| AU3648893A (en) * | 1992-03-17 | 1993-10-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbapenem derivative |
| ES2370829T3 (en) * | 2004-06-02 | 2011-12-23 | Sandoz Ag | INTERMEDIATE PRODUCT OF MEROPENEM IN CRYSTAL FORM. |
| JP5373390B2 (en) * | 2006-03-28 | 2013-12-18 | 株式会社カネカ | Improved process for the preparation of carbapenem compounds |
| CN101720326B (en) * | 2007-06-28 | 2012-07-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Novel carbapenem derivatives |
-
1983
- 1983-11-11 JP JP58212857A patent/JPS60104088A/en active Granted
-
1994
- 1994-02-14 BG BG098481A patent/BG60499B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6355514B2 (en) | 1988-11-02 |
| JPS60104088A (en) | 1985-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0126587B1 (en) | Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof | |
| EP0182213B1 (en) | Carbapenem compounds and production thereof | |
| EP0165384B1 (en) | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| HU196800B (en) | Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| EP0070204A2 (en) | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof | |
| EP0472062A1 (en) | Beta-lactam compounds, and their production and use | |
| BG60499B2 (en) | -lactam compounds and method for their preparation | |
| HU196071B (en) | Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions | |
| FI95256B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful 2-substituted alkyl-3-carboxycarbapenems | |
| KR920010076B1 (en) | Process for producing carbapenem derivatives | |
| HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
| CA2194399C (en) | Novel carbapenem derivative | |
| US20200339582A1 (en) | Atypical Carbapenem Antibiotics with Improved Activity Against Carbapenemase-Producing Acinetobacter baumannii | |
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| EP0934942A1 (en) | Novel beta-lactam compounds and process for preparing the same | |
| JPH0463076B2 (en) | ||
| JPH0466872B2 (en) | ||
| JPH06104672B2 (en) | Penems production method | |
| JPH0551594B2 (en) | ||
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| JP3242677B2 (en) | Novel β-lactam compound and method for producing the same | |
| JPH03384B2 (en) | ||
| HU208013B (en) | Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives | |
| FI100327B (en) | New 4-propargyl-2-oxo-1-azetidinacetic acid derivatives |