KR920010076B1 - 카르바페넴 유도체의 제조방법 - Google Patents

카르바페넴 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

카르바페넴 유도체의 제조방법
본 발명은 일련의 신규의 카르바페넴 유도체 및 그를 함유하는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
페니실린은 잘 알려진 항생제의 군을 형성하며, 수년 동안 인체와 동물의 치료에 상당히 이용되어 왔다.
화학적으로 페니실린은 하기 식으로 나타내지는 β-락탐구조(통상적으로 ＂페남＂으로 일컬어 진다)를 공통적으로 갖는다.
Figure kpo00001
그러나, 페니실린이 아직까지는 약학 분야에서 매우 가치있는 것임에도 불구하고, 새로운 페니실린-내성의 병원성 세균때문에 새로운 종류의 항생제를 찾는 것이 요구되고 있다.
최근에, 카르바페렘 구조를 갖는 화합물, 즉 기본적인 페남 구조의 1-위치에 황 원자 대신 탄소원자를 가지며, 2- 및 3-위치의 탄소원자 사이에 이중 결합을 갖는 화합물에 대한 관심이 높아지고 있다. 카르바페넴 화합물은 하기 일반식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00002
이들 페남 및 카르바페넴 구조는 IUPAC에 따른 페니실린 유도체의 반체계적 명명법의 기초를 이루는 것으로서, 이 명명법은 전 세계적으로 이 분야에 숙달된 사람에 의해 통상적으로 채택되고 있으며 본 명세서에서도 사용된다. 본 명세서에서 채택한 번호 붙이는 방법은 상기 일반식에서 나타낸 바와 같다.
공지의 카르바페넴 유도체 중에서 가장 잘 알려져 있는 것은 ＂티에나마이신＂이라 불리는 화합물로서, 그 반체계적 명칭은 2- (2-아미노에틸티오) -6- (1-히드록시에틸) 카르바펜 -2-엠 -3-카르복실산이다. 티에나마이신이 뛰어난 역가와 광범위한 항균 활성을 갖는 것으로 알려져 있음에도 불구하고, 생체내에서의 화학적 안정성이 형편없기 때문에 실용화하기 어렵다. 따라서 티에나마이신의 뛰어난 활성을 유지 또는 개선하면서도 그 화학적 안정성을 개선시키기 위하여 그 화학구조를 변화시키기 위한 각종 시도가 이루어져 왔다. 그러나 지금까지도 개선된 특성을 갖는 카르바페넴 항생제를 더욱 개선하는 것이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 광범위한 항균 스펙트럼 및 낮은 독성 뿐만 아니라 요에서의 개선된 회수율에서 증명되는 바와 같이 뛰어난 흡수율 및 대사 안정성을 갖는 신규의 카르바페넴 유도체군을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기의 신규 카르바페넴 유도체를 제조하기 위한 합성 방법 및 인체 및 동물 투여에 적절한 상기 유도체-함유 약학 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 목적에 따라 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르를 제공한다.
Figure kpo00003
[상기식중, X는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 Y는 일반식
Figure kpo00004
(식중, Z는 산소원자 또는 두개의 수소원자를 나타내고, R1은 수소원자, C1∼C4알킬기, C1~C4알카노일기 또는 C1~C4알칸설포닐기를 나타내고, R2가 수소원자 또는 히드록시기를 나타내면 R3은 카르바모일기를 나타내고, 또는 R2가 카르바모일옥시기를 나타내면 R3은 수소원자 또는 카르바모일기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고,
Figure kpo00005
는 질소원자가 유일한 헤테로 원자인 4∼6원 포화 헤테로사이클기를 나타낸다.
본 출원인이 알고 있는 종래의 기술중에서 본 발명과 가장 가까운 것은 유럽 특허 공고 50334호 및 71908호 라고 믿어진다. 여기에는 카르바페넴핵의 2와 6위 치 및 (EP 71908호의 경우에는) 1위치에 여러 치환체를 갖는 카르바페넴 화합물 군이 개재되어 있다. 이들 종래의 기술에는 본 발명의 특별한 화합물이 전혀 게재되어 있지 않다. 그 종래 기술의 표에 나타나 있는 각종 치환체의 배합중에서, 된 발명의 화합물에 가장 가까운 것은 식중 Y가 4-메틸피페라지닐, 또는 비치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기인 상기 일반식(I)에 상응하는 화합물이다. 그러나, 거기에는 이들 각 화합물의 제조방법 또는 특성이 언급되어 있지 않다.
본 발명의 화합물에서, R1이 C1~C4알킬기를 나타내는 경우에 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸이다. R1이 C1~C4알카노일기를 나타내는 경우 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴이다.
R1이 C1~C4알칸설포닐기를 나타내는 경우, 알칸 부위는 상술한 C1~C4알킬기중의 하나일 수 있다. R4가 C1~C4알킬기를 나타내는 경우, 이는 예를들면 상술한 R1중의 하나일 수 있다.
4∼6원 질소-함유 포화 헤테로사이클기는 예를들면 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리딜일 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 아군은 R1이 수소원자, 메틸기, 아세틸기 또는 메실(즉, 메탄설포닐)기를 나타내는 것이다. 또한 바람직한 것은 Y가 3-옥소피페라진-1-일, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일, 카르바모일옥시 피롤리디딘-1-일, 히드록시이미노피페라딘-1-일 또는 메톡시이미노피페리딘-1-일 기인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 식중 R1이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, Y가 3-옥소피페라진- 1-일 또는 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일 기인 것이다.
본 발명의 화합물이 중성 화합물 형태의 일반식(I)로 나타내지긴 하지만, 이 분야에 숙달된 사람이라면 이 화합물이 또한 Y기의 염기성 작용기가 양성자화되어 양성 전하를 띠고, 3위치의 카르복실기가 탈양성자화되어 음성 전하를 띠는 양성 (兩性) (또는 ＂즈비터 이온성＂ 또는 ＂내부염＂) 형태로 존재하는 것을 알 수 있다. 이 두 형태는 일반적으로 서로 평형하에 공존하며, 둘다 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물은 산이기 때문에 외부염 및 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 염과 에스테르의 특성이 본 발명에 결정적인 것은 아니며 일반식의 (I)의 화합물은 각각 이러한 종류의 화합물의 염 및 에스테르의 형성이라고 알려진 바와 같이 양이온 및 에스테르-형성 알코올과 한께 염 및 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 염과 에스테르의 특성에 있어서 단 하나의 제약은 이들이 “약학적으로 허용되어야”한다는 것이며, 이는 이 분야의 숙달된 사람에게 있어서는 염 -형성 양이온 또는 에스테르-형성 알코올이 전혀 또는 허용될 수 없는 정도까지 일반식 (I)의 화합물의 활성을 감소시키지 않으며 전혀 또는 허용될 수 없는 정도까지 화합물의 독성을 증가시키지 않는 것을 의미한다. 그러나 염과 에스테르의 형성 및 염-형성 양이온 또는 에스테르-형성 알코올의 선택기준은 이 분야의 숙달된 사람들에게 잘 알려진 것으로서 더 이상 언급 할 필요가 없다.
적절한 에스테르의 예는 C1∼C6, 바람직하게는 C1~C4알킬 에스테르(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸 에스테르 ; 하나 이상의 할로겐 원자(할로겐 원자와 최대 갯수는 알킬기 내의 탄소원자의 수에 의해 결정되지만 1∼3개가 바람직하다)를 함유하는 C1∼C6, 바람직하게는 C1~C4할로 알킬 에스테르(예, 2-요오도에틸, 2,2-디브로모에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르), 알콕시부위가 1∼6탄소, 바람직하게는 1∼4탄소원자를 갖는 알콕시메틸 에스테르(예, 메톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 이소부톡시메틸 에스테르) ; 아실 부위가 포화 또는 불포화 탄소-탄소 결합인, 바람직하게는 모두 포화된 2∼7, 바람직하게는 2∼5탄소원자를 갖는 지방족 카르복실성 아실옥시메틸 에스테르(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸 에스테르); 알콕시 부위가 1∼6, 바람직하게는 1∼4 탄소원자를 갖는 1-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 (예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐 옥시에틸, 1-프로폭시카그보닐옥시에틸, 1-이소프로 폭시카르보닐옥시에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸 및 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸 에스테르) ; 아릴 부위가 6∼10고리 탄소원자를 가지며 비치환되거나 고리 탄소원자상의 치환체로서 상술한 치환체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상(바람직하게는 1∼3)의 치환체(바람직하게는 C1∼C3알콕시기, 니트로기, C1∼C3알킬기, 히드록시기 및 할로겐원자)를 갖는 아르알킬 에스테르(예, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질 및 p-니트로 벤질 에스테르) ; 벤즈히드릴 에스테르 ; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르 ; 및 프탈리딜 에스테르이다.
일반식(I)의 화합물은 또한 외부 산-부가염을 형성할 수 있다. 상술한 염 및 에스테르와 마찬가지로 상기 염을 형성하기 위하여 사용하는 산의 특성은 결정적이지 않으며, 본 발명의 화합물은 약학적으로 사용하고자 할때 그 생성된 산부가염이 약학적으로 허용되는 것이어야 한다는 제한이 있을 뿐이다. 따라서 이러한 산 부가염을 형성하기 위하여 많은 종류의 산을 이용할 수 있다. 그 예로는 염산 및 브롬산 같은 무기산 ; 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 말레산 및 숙신산 같은 유기산을 들 수 있다. 염산이 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물은 각종 양 이온과 함께 염을 형성할 수 있다. 본 발명에서 이용할 수 있는 염의 예로는 금속염, 특히 리튬, 소듐, 포태슘, 칼슘 또는 마그네슘염 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속염 ; 리신 또는 아르기닌 같은 염기성 아미노산에 의한 염 ; 암모늄염 ; 시클로헥실아민, 디이소프로필 아민 또는 트리에틸아민 같은 유기 아민에 의한 염을 들 수 있다. 이 중에서 알칼리 금속염, 특히 소듐 및 포태슘 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자 때문에 각종 광학 이성질체 및 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 이들 이성질체 가 모두 하나의 일반식으로 나타내지고 있긴 하지만 본 발명에서는 개개의 분리된 이성질체 및 이성질체의 혼합물도 포함되어 있다. 일반적으로, 바람직한 이성질체는(5R,6S) 배위 또는 (화합물이 1-위치에 메틸에 의해 치환된 경우에는) (1R, 5S, 6S)배위를 갖는 것이다. 6-치환체의 α-위치에 있는 히드록시기는 R-배위가 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물중 바람직한 것으로는 하기 표 1에 나타낸 치환체 X 및 Y를 갖는 화합물이다. 화합물 1∼4, 9, 10, 15∼22 및 25∼29의 제법은 이후의 실시예에 나타내었는데, 이들 화합물의 번호는 표 1에서와 동일하며 개개의 이성질체의 배위도 명시하였다. 표 1에 나타낸 다른 화합물에 있어서는, 치환체의 배위를 명시하지 않았는데 각각의 화합물은 가능한 배위를 가질 수 있으며 또는 이성질체의 혼합물일 수 있다. 그러나 표에 나타낸 화합물은 바람직하게는 (5R, 6S) 또는 (1R,5S,6S)배위를 가지며, 6-치환체의 α-위치의 히드록시기는 상술한 대로 R-배위인 것이 바람직하다.
[표 1]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
표 1에 나타낸 것 중에 가장 바람직한 화합물은 화합물 번호 1~4, 9, 10, 15, 16, 27 및 28이며, 화합물 번호 2가 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 하기 방법 A의 반응 공정에 따라 제조할 수 있다.
방법 A
Figure kpo00008
방법 A의 반응 공정에서 X 및 Y는 상기 정의와 같고 R9는 카르복시-보호기를 나타낸다.
카르복시보호기 R9로는 알킬기(예, 메틸, 에틸 또는 t-부틸), 아르알킬기(예, 벤질, 디페닐메틸, 2-니트로벤질 또는 4-니트로벤질), 알케닐기 (예, 알릴, 2-클로로알릴 또는 2-메틸알릴), 할로알킬기 (예, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2-디브로모에틸 또는 2,2,2-트리브로모에틸), 또는 2-트리메틸실릴에틸기를 예시할 수 있다. R10은 이탈기를 나타내는 것으로서, 알칸 설포닐기(예, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 이소프로판설포닐 또는 부탄설포닐), 아릴 설포닐기 (예, 페닐설포닐, 톨릴설포닐 또는 나프틸설포닐), 디알킬 포스포릴기 (예, 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디프로필포스포릴, 디이소프로필포스포릴, 디부틸포스포릴 또는 디펜틸포스포릴) 또는 디아릴포스포릴기(예, 디페닐포스포릴 또는 디톨릴 포스포릴)을 예시할 수 있다.
방법 A에서 사용된 일반식 (II)의 출발 물질은 모두 공지의 화합물이다.
방법 A의 첫째 단계에서, 일반식 (II)의 출발물질을 이탈기 R10을 줄 수 있는 시약과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 수득한다. 이용되는 시약으로는 무수 알칸설폰산(예, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산), 무수 아릴설폰산(예, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산), 디알킬포스포릴 할로겐화물(예, 디메틸포스포릴 클로라이드 또는 디에틸포스포릴 클로라이드), 또는 디아릴포스포릴 할로겐화물(예, 디페닐포스포릴 클로라이드 또는 디페닐포스포릴 브로마이드)을 예시할 수 있다. 바람직한 시약은 무수 p-톨루엔설폰산 또는 디페닐포스포릴 클로라이드이다.
반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 실시하는 데, 염기는 반응 또는 시약, 특히 β-락탐 고리에 역효과를 주지 않는 한 아무것이나 사용할 수 있다. 트리에딜아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 무기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 반응을 불활성 용매내에서 실시하는 것이 바람직한데, 반응에 역효과를 주지 않는 한 그 특성은 제한되지 않는다. 적절한 용매는 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름), 니트릴(예, 아세토니트릴 또는 아미드(예, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드)등이다. 반응은 광범위한 온도에서 실시할 수 있는데, 부 반응이 일어나는 것을 억제하기 위해서 상대적으로 낮은 온도에서 실시하는 것이 바람직하며, 통상적으로 -20℃∼40℃에서 실시한다. 반응 시간은 매우 광범위하고 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 결정되지만 일반적으로 약 10분∼5시간이면 충분하다.
생성된 일반식 (III)의 화합물은 반응 혼합물로부터 분리하지 않은 채 방법 A의 다음 단계에서 사용할 수 있다. 이 단계에서는 일반식 (III)의 화합물을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시켜 일반식 (V)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00009
(식중, Y는 상기 정의와 같다.)
반응은 바람직하게는 이전의 반응 단계에서 언급한 바 있는 염기와 불활성 용매의 존재하에 실시한다. 반응 온도는 통상적으로 약 -20℃∼실온의 범위이지만 결정적인 것은 아니다; 반응 시간은 일반적으로 약 30분∼8시간이다.
반응 완결후에, 필요하다면 공지의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 일반식(V)의 생성물을 회수할 수 있다. 예를들어, 한 적절한 방법에서는 반응 용액 또는 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 잔류물에 물과 섞이지 않는 유기 용매를 가하고, 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 필요에 따라 건조시키고 마지막으로 용매를 증발시키고 목적 생성물을 수득한다. 필요하다면 생성물의 정확한 특성에 따라 적절한 각종 공지의 기술, 예를들어 재결정법, 재침전법 또는 각종 크로마토그래피 기술, 예를들어 컬럼 크로마토그래피 또는 회수용 박막 크로마토그래피하여 더 정제할 수 있다.
한편, 일반식(V)의 생성물을 반응 혼합물로부터 분리하지 않은 채로 방법 A의 최종 단계의 반응을 실시할 수 있다.
방법 A의 최종 단계에서는 일반식 (V)의 화합물로부터 카르복시-보호기 R9를 제거하여 일반식 (I)의 대응 카르복실산을 수득한다. 이 단계는 임의적인 것으로서, 예를들어 일반식 (V)의 화합물이 본 발명의 범위에 속하는 약학적으로 허용되는 에스테르인 경우에는 카르복시-보호기를 항상 제거할 필요는 없다. 카르복시-보호기를 제거하고자 할 경우에는 보호키의 특성에 따라 적절한 공지의 방법을 선택하여 실시한다.
보호기가 환원 반응에 의해 제거할 수 있는 것, 예를들어 할로알킬기, 아르알킬기 또는 벤즈히드릴기인 경우에는 환원제와 접촉시켜 제거할 수 있다. 2,2-디브로모에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸기 같은 할로 알킬기인 경우에 바람직한 환원제는 아연과 아세트산의 배합이다. 보호기가 아르알킬기 (예, 벤질 또는 p-니트로벤질기) 또는 벤즈히드릴기인 경우에는 수소와 백금 또는 팔라듐-탄소 같은 적절한 촉매를 이용하는 촉매 환원법 또는 황화나트륨 또는 황화 칼륨 같은 알칼리금속 황화물에 의한 환원법에 의해 제거하는 것이 바람직하다. 어떠한 환원법이든간에, 환원 반응은 반응에 역효과를 주지 않는 한 제한적이지 않은 용매의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 적절한 용매로는 알로올(예, 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예, 테트라 하이드로푸란 또는 디옥산), 지방족 카르복실산(예, 아세트산) 또는 하나 이상의 이들 유기 용매와 물의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 결정적이지 않지만 0℃∼실온의 범위이다. 반응 시간은 출발 물질과 환원제의 특성 및 반응온도에 따라 매우 다양하게 결정되지만 통상적으로 5분∼12시간이면 충분하다.
반응 완결후, 유리 카르복실기를 포함하는 목적 화합물을 공지의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들어 적절한 방법에서는 불용성 물질을 분리해내고, 용매를 증류 제거하여 목적 생성물을 수득한다. 필요하다면 공지의 방법, 예를들어 재결정법 또는 회수용 박막 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피 같은 각종 크로마토그래피법에 따라 더 정제할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 하기 방법 B의 반응 공정에 따라 제조할 수 있다.
방법 B
Figure kpo00010
[상기식중, R9, X 및 Y는 상기 정의와 같고, R11은 C1∼C6알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), C1∼C6할로알킬기(예, 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸), 2-아세틸아미노에틸기, 2-아세틸아미노비닐기, 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 C6-C10아릴기 (예, 페닐 또는 나프틸기), N,S 및 O로부터 선택된 최소한 하나의 헤테로 원자를 포함하며 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 5∼10원 모노- 또는 비사이를 헤테로아릴기 (예, 피리딘 또는 피리미딘)를 나타낸다.
아릴기 상의 임의 치환체는 같거나 다를 수 있으며, 할로겐 원자(예, 불소, 염소 또는 브롬), C1∼C6알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), C1∼C6알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시), C1∼C6알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐), 니트로, 히드록시 및 시아노기로부터 선택된다. 헤테로 아릴기상의 임의의 치환체는 같거나 다를 수 있으며, 할로겐 원자(예, 불소, 염소 또는 브롬) 및 C1∼C6알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필)로부터 선택된다.
방법 B에서 사용되는 일반식(VI)의 출발물질은 유럽 특허 공고 EP-A-71908호 및 EP-A-102239호에 개재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
방법 B의 첫째 단계에서는 일반식 (VI)의 화합물을 산화시켜 일반식 (VII)의 화합물을 수득한다. 이 산화 반응은 일반식 (VI)의 화합물을 1.0∼1.5당량의 과산화수소 또는 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼벤조산 또는 3-클로로퍼벤조산 등의 과산과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 이 반응은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물 또는 이들의 혼합물 같은 용매내 약 -40℃ ∼50℃의 온도에서 약 0.5∼24시간에 걸쳐 적절하게 수행할 수 있다. 필요하다면 공지의 기술에 따라 일반식(VII)의 생성물을 분리 및 정제할 수 있다.
방법 B의 다음 반응 단계에서는 일반식 (VII)의 화합물을 하기 일반식 (IV)의 메르캅탄과 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00011
(상기 식중 Y는 상기 정의와 같다)
이 반응은 바람직하게는 염기와 불활성 용매의 존재하에 실시한다. 염기 및 용매의 선택과 반응 조건은 상술한 방법 A의 대응 단계, 즉 일반식 (III)의 화합물로부터 일반식 (V)의 화합물을 생산하는 단계와 동일할 수 있다. 일반식 (V)의 생성물을 상기 방법 A와 동일한 방법으로 반응 혼합물로부터 분리 및 정제할 수 있다.
일반식 (V)의 화합물은 방법 A의 대응 단계에서 처럼 카르복시 -보호기 R9를 제거하고, 생성된 생성물을 분리 및 정제함으로써 대응하는 일반식 (I)의 유리 카르복실산으로 전환 시킬 수 있다.
상술한 방법 A 또는 방법 B에 의해 수득한 최종 생성물은 필요에 따라 공지의 방법으로 염화 및/또는 에스테르화하여 전술한 바 있는 염 및/또는 에스테르로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 β-락타마제 억제활성 뿐만 아니라 광범위한 뛰어난 향균 작용을 나타낸다. 한천 판상 희석법에 의해 평가된 바와같이, 그람-양성균(예, 스타필로코커스 아우레우스 및 바실루스 서브틸리스) 및 그람-음성균[예,에스케리키아 콜리, 시겔라 플렉스네리, 클레브시엘라 뉴모니아에, 프로테우스 불가리스, 세라티아종(예, 세라티아 마르세센스), 엔테로박터종(예, 엔테로박터 클로아카에), 살모렐라 엔테리티디스 및 슈도모나스 아예루기노사]등을 모두 포함하는 광범위한 병원성 미생물에 대한 작용을 나타냄으로, 이러한 미생물에 의한 인체 및 인간 이외의 동물의 질병을 치료하는데 유용하다. 티에나 마이신 및 그의 유사체가 포유동물 내의 생체내에서 데히드로펩티다제 I에 의해 불활성화 되는 한편, 본 발명의 화합물은 상기 효소에 대하여 훨씬 안정하고 좋은 요 회수율을 나타내기 때문에 양호한 생활성을 갖는다. 또한 실험 동물을 갖고 시험했을때 낮은 독성을 나타낸다 ; 예를들어 표 1의 화합물 3, 15 및 27을 2,000mg/kg이상 투여했을 때에도 생쥐가 생존한다.
표 2에 각종 균에 대한 본 발명의 화합물 여섯 종류의 활성을 최소억제농도(μg/ml)로 나타내었다. 이들 화합물의 번호는 표 1에서와 동일하다.
[표 2]
Figure kpo00012
표 2의 화합물중에서, 화합불 1,15 및 27은 (5R,6R)배위를 가지며 화합물 2,16 및 28은 (1R,5S,6S)배위를 갖는다. 이들 모든 여섯 화합물에 있어서, 6위치 측쇄의 히드록시기의 배위는 (1R)이다.
본 발명의 화합물을 병원성 미생물에 의한 인체 및 기타 동물의 치료를 위하여 경구 또는 비경구 투여 할 수 있다. 화합물을 투여를 위한 공지의 형태로 제조할 수 있다. 예를들어, 경구 투여를 위해서는 정제, 과립, 캡슐, 분말 및 시럽 제제가 적당하며, 비경구 투여를 위해서는 근육내 또는 보다 바람직하게는 정맥내 주사용의 주사용액이 적당하다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 비경구 특히 정맥내 주사의 형태로 투여한다.
본 발명의 화합물의 복량은 환자의 나이, 체중 및 병의 상태 분만 아니라 투여의 형태 및 시간에 따라 다양하게 결정된다. 그러나 성인의 1일 복량은 일반적으로 단일 조제 또는 분할 조제로서 100∼3000mg의 화합물이다.
본 발명의 화합물 및 그 중간 물질의 제조방법은 하기의 비제한적인 실시예 및 제법에 설명되어 있다. 실시예에 명시된 화합물의 번호는 상기 표 1에서와 동일하다.
[실시예 1]
(5R,6S) -2- [2-[(3R) -3- 카르바모일옥시피롤리딘 -1-일]-2-이미노에틸티오) -6-[( 1R) -1- 히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 15)
(1) 2-[(3R) -3-카르바모일옥시피롤리딘 -1-일] -2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
8ml의 무수 메탄올에 용해시킨 23mg의 금속나트륨의 용액에 0.646m1의 클로로아세토니트릴을 가하고, 혼합물을 실온에서 60분간 교반한후에, 1.70g의 (3R)-3-카르바모일옥시피롤리딘 히드로클로라이드를 가하고 혼합물을 3시간동안 더 교반한다. 반응 완결후, 소량의 불용성 물질을 여거하고 여과액으로부터 용매를 제거한다. 잔류물에 에테르를 가하고, 여괘액으로부터 침전된 결정을 수집하여 에테르로 세척하므로써 2.20g의 2-[(3R) -3-카르바모일옥시피롤리딘 -1-일] -2- 이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O)δppm : 2.01∼2.55(2H,m) : 3.48∼4.03(4H,m) : 4.66(2H,s) : 5.08∼5.44 (1H, m).
(2) 2-[(3R) -3-카르바모일옥시피롤리딘 -1-일] -2-이미노에틸 메르캅탄 히드로클로라이드
8ml의 물에 용해시킨 1.21g의 3-[(3R)-3 카르바모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸클로하이드 히드로클로라이드의 용액 (빙수에 냉각시킨다)에 0.945g의 트리 소듐 포스포로티오에이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 6ml의 1N 염산을 가한후, 혼합물을 30분간 50℃로 가열하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 농축물을 8ml의 메탄올과 혼합하고 불용성 물질을 여거한후, 여과액을 감압하에 농축시킨다. 농축물에 에테르를 가하여 결정하하고, 여과에 의해 결정을 수집하여 에테르로 세척함으로써 1.25g의 2-[(3R) -3-카르바모일옥시피롤리딘 -1-일] -2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O)δppm : 2.00∼2.54(2H,m) : 3.41∼4.15(6H,m) : 5.06∼5.47(1H,m).
(3) (5R,6S) -2-｛2- [(3R) -3 카르바모일옥시피롤리딘 -1-일] -2- 이미노에틸티오｝-6- [(1R) -1- 히드록시 에틸] -1-카르바펜 -2-엠-3-카르복실산
5ml의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 348mg의 P-니트로벤질 (5R,6S) -6-[(1R) -1-히드록시에틸]-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 빙냉용액에 0.183ml의 디이소프로필에틸아민과 0.218ml의 티페닐포스포릴 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 60분간 교반한다. 2.5ml의 디메틸설폭시드에 용해시킨 380m1의 2-[(3R) -3-카르보모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸 메르캅탄 히드로클로라이드와 0.183ml의 디이소프로필에틸아민의 용액을 적가한후, 생성혼합물을 빙냉하에 30분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 200m1의 무수 에테르에 쏟아붓고, 형성된 껌과 같은 물질로부터 용매를 경사분리하여 제거한다.
이 물질을 35ml의 테트라히드로푸란 및 35ml의 0.1M 인산완충용액 (pH 7.0)의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 0.55g의 10% 팔라듐-탄소의 존재하에 실온에서 3시간동안 촉매 수소화시킨다. 수소화된 용액을 “셀라이트”필터로 여과하고, 여액을 80ml의 에테르로 추출한다. 수성층을 감압하에 농축시키고, 농축물을 “다우엑스 50W”양이온 교환수지 (Na+형)의 컬럼 (160ml)으로 크로마토그래피 (용리액 : 물)하여 용출시킨 분획으로부터 70mg의 표제 생성물을 수득한다.
Figure kpo00013
[실시예 2]
(5R,6S)-2-[2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 27)
(1) 2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
4ml의 무수 메탄올에 용해시킨 23mg의 금속 나트륨의 용액에 0.63m1의 클로로아세토니트릴을 가하고, 혼합물을 실온에서 약 30분간 교반한다. 1.5g의 4-히드록시이미노피페리딘 히드로클로라이드를 가하고 2시간동안 교반하여 침전물이 분리되도록 한다. 반응 혼합물에 25ml의 무수에테르를 가하고, 침천된 결정을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척함으로써 2.22g의 2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 2.43∼ 3.01 (4H, m) : 3.18∼4.12 (4H, m) : 4.44∼ 4.57 (2H,s).
(2) 2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
12m1의 물에 용해시킨 2.1g의 2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드의 빙냉용액에 1.77g의 트리소듐 포스포로티오에이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한후 9.8ml의 1N 염산을 가한후 혼합물을 30분간 65℃로 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 농축물을 9.8ml의 메탄올과 혼합한 후 불용성 물질을 여거한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 농축물에 에테르를 가하고 분리되어 나온 결정을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척함으로써 1.8g의 2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼(60MHz,D2O) δppm : 2.50∼2.98(4H,m) : 3.49∼4.00(4H, m) : 3.50∼3.67(2H,s).
(3) (5R,6S)-2-[2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
5ml의 무수 아세토니트릴엔 용해시킨 363mg의 p-니트로벤질 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트의 빙냉용액에 0.21ml의 디이소프로필에틸아민과 0.22ml의 디페닐포스포릴 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반한다. 3ml의 디메틸설폭시드에 용해시킨 324mg의 2-(4-히드록시이미노의페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드와 0.18ml의 디이소프로필에틸아민의 용액을 혼합물에 적가한 후, 빙냉하에 20분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 100m1의 무수에테르에 쏟아붓고, 생성된 껌과 같은 물질로부터 용매를 경사분리하여 제거한다. 물질을 20ml의 테트라히드로푸란, 7ml의 물 및 23m1의 0.1M 인산완충용액 (pH 7.0)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 0.3g의 10% 팔라듐-탄소 존재하에 실온에서 4시간동안 촉매수소화시킨다. 수소화된 용액을 “셀라이트”필터로 여과하고, 여액을 200ml의 에테르로 추출하고, 감압하에 수성층을 농축시킨다. 농축물을 “다우엑스 50W”양이온 교환수지 (Na+형)컬럼 (300m1)을 이용하여 크로마토그래피 (용리액 : 물)함으로써 27mg의 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00014
[실시예 3]
(5R,6S)-2-[2-(4-메톡시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸티오]-6[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-1-엠-3-카르복실산(화합물 번호 29)
(1)2-(4-메톡시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
4ml의 무수 메탄올에 용해시킨 1.195g의 메틸 2-클로로아세트아미데이트 히드로클로라이드의 용액에 1.064g의 4-메톡시이미노피페리딘을 함유하는 2ml의 메탄올성 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 완결후, 용매를 증류 제거하고 농축물을 무수에테르와 혼합한다. 분리되어 나온 결정을 여과하여 수집하고 에테르로 세척하여 1.5g의 2-(4-메톡시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드-히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz,D2O) δppm : 2.50∼3.02(4H,m) :3.25∼4.07(4H,m) : 3.86(3H,s), 4.57(2H,s).
(2) 2-(4-메톡시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
7ml의 물에 용해시킨 1.472g의 2-(4-메톡시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드의 냉각 용액에 1.03g의 트리소듐 포스포로티오에이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 5.7ml의 1N-염산을 가하고 65℃에서 30분간 가열한다. 생성용액을 감압하에 농축시키고, 에테르와 혼합하고 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 농축물을 이소프로판올과 혼합하고, 분리되어 나온 결정을 여과에 의해 수집하고 에테르와 에탄올의 혼합물로부터 재침전 함으로써 850mg의 2-(4-메톡시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 2.46∼2.98(4H, m) : 3.20∼4.00(4H, m) : 3.68(2H,s) : 3.82(3H,s).
(3) (5R,6S)-2-[2-(4-메톡시이미노피페리딘-1-일 )-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
5ml의 부수 아세토니트릴에 용해시킨 363mg의 p-니트로벤질 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트의 빙냉용액에 0.22ml의 디이소프로필에틸아민과 0.21ml의 디페닐포스포릴 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반한다. 3ml의 디메틸 설폭시드에 용해시킨 394mg의 2-(4-메톡시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드와 0.18ml의 디이소프로필에틸아민의 용액을 혼합물에 가하고, 빙냉하에 20분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 100ml의 무수 에테르에 쏟아붓고, 형성된 껌과 같은 물질로부터 용매를 경사분리-제거한다. 이 물질을 20ml의 테트라히드로푸란, 7ml의 물 및 23ml의 0.1M 인산완충용액 (pH 7.0)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 0.3g의 10% 팔라듐-탄소의 존재하에 실온에서 3시간동안 촉매 수소화시킨다. 생성물을 취하여 실시예 2와 동일한 방법으로 정제함으로서 18mg의 표제화합물을 수득한다.
Figure kpo00015
[실시예 4]
(5R,6S)-2-[2-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 26)
(1)2-(3-메톡시 이미노피롤리딘-1-일 )-2-이미노에틸 클로라이드 히드로크로라이드
4ml의 무수 메탄올에 용해시킨 23mg의 금속나트륨의 용액에 0.63m1의 클로로아세토니트릴을 가하고, 혼합물을 실온에서 약 30분간 교반한후 1.5g의 3-메톡시이미노피롤리딘 히드로클로라이드를 가하고 생성된 혼합물을 2시간더 교반한다. 반응 완결후, 용매를 증류 제거하고 농축물을 무수 에테르와 혼합한다. 분리된 결정을 여과하여 수집하고 에테르로 세척함으로시 2.2g의 2-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미노에틴클로라이드 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz,D2O) δppm : 2.96(2H,t,J=7Hz) : 3.43∼4.56(8H,m) : 3.87(3H,s).
(2) 2-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
12m1의 물에 용해시킨 2.1g의 2-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드의 빙냉용액에 1.77g의 트리소듐 포스포로티오에이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 9.8ml의 1N 염산을 가하고, 혼합물을 65℃에서 30분간 교반한다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 농축물을 9.8ml의 이소프로판올과 혼합하고, 불용성 물질을 여거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 에테르를 농축물에 가하여 분리된 결정을 여과에 의해 수집하고 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재침전 시킴으로써 1.6g의 2-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 3.00(2H,t,J = 7.0Hz) : 3.41 ∼ 4.48 (8H, m) : 3.90 (3H,s).
(3) (5R,6S)-2-[2-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일 )-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
5ml의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 363mg의 p-니트로벤질 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트이 빙냉 용액에 0.21ml의 디이소프로필에틸아민과 0.22m1의 디페닐포스포릴 클로라이드를 적가하고, 추출물을 빙냉하에 1시간동안 교반한다. 3ml의 디메틸설폭시드에 용해시킨 307mg의 2-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일 )-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드와 0.18ml의 디이소프로필에틸아민의 용액을 가하고, 혼합물을 빙냉하에 20분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 100ml의 무수 에테르에 쏟아붓고, 생성된 껌과 같은 물질로부터 용매를 경사분리하여 제거한다. 이 물질을 20ml의 테트라히드로푸란, 7ml의 물 및 23ml의 0.1M 인산완충용액(pH 7.0)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 0.3g의 10% 팔라듐-탄소의 존재하에 실온에서 2시간동안 촉매 수소화시킨다. 생성물을 취하여 실시예 2와 동일한 방법으로 정제함으로써 23mg의 표제화합물을 수득한다.
Figure kpo00016
[실시예 5]
(5R,6S)-2-[2-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 15)
(1) 2-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미 노에틸클로라이드 히드로클로라이트
2.8ml의 무수 메탄올에 16mg의 금속나트륨을 용해시켜 제조한 메톡시화 나트륨 용액에 0.44ml의 클로로아세토니트릴을 가하고, 혼합물을 실온에서 약 30분간 교반한다. 950mg의 3-히드록시이미노피로리딘 히드로클로라이트를 가하고 혼합물을 2시간동안 더 교반한다. 반응 완결후에, 용매를 증류 제거하고 농축물을 무수 에테르와 혼합하여 결정성 생성물을 수득한다. 결정을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척함으로써 1.15g의 2-(3-히드록시이미노피롤리딘-1일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼(60MHz,D2O) δppm : 2.94(2H,t,J=7.0Hz) : 3.42∼4.26(4H, m) : 4.38,4.43(2H,s).
(2) 2-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일 )-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
6.4ml의 물에 용해시킨 1.05g의 2-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드의 빙냉용액에 945mg의 트리소듐 포스포로티오에이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반한다. 5.2ml의 1N 염산을 가하고, 혼합물을 65℃에서 30분간 가열한 후 감압하에 농축시킨다.
농축물을 5.2ml의 매탄올과 혼합하고, 불용성 물질을 여거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 농축물에 무수 에테르를 가하고, 침전된 결정으로 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척함으로써 670mg의 2-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄히드로클로라이드를 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz,D2O) δppm : 2.91(2H,t,J=7.0Hz) : 3.34∼4.35(6H, m).
(3) (5R,6S)-2-[2-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일 )-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
5ml의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 363mg의 p-니트로벤질(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트의 빙냉용액에 0.21m1의 디이소프로필에틸아민과 0.22m1의 디페닐포스포릴 클로라이드를 가하고, 용액을 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 3ml의 디메틸설폭시드에 용해시킨 0.18m1의 디이소프로필에틸아민과 282mg의 2-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일)-2-이미노에틸매르캅탄 히드로클로라이드의 용액을 가하고, 혼합물을 빙냉하에 20분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 100ml의 무수 에테르에 쏟아붓고, 형성된 껌과 같은 물질로부터 용매를 경사분리해 낸다. 이 물질을 20ml의 테트라히드로푸란, 7ml의 물 및 23m1의 0.1M 인산 완충용액 (pH 7.0)의 혼합물에 용해하고, 용액을 0.3g의 10% 팔라듐-탄소존재하에 실온에서 2시간 동안 촉매 수소화시킨다. 생성물을 취하여 실시예 2와 동일한 방법으로 정제함으로써 15mg의 표제화합물을 수득한다.
Figure kpo00017
[실시예 6]
(5R,6S)-2-[2-(4-카르바모일옥시피페리딘-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물번호 21)
(1) 2-(4-카르바모일옥시피페리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
80ml의 무수 메탄올에 용해시킨 192mg의 금속나트륨의 용액에 5.29ml의 클로로아세토니트릴을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 15.10g의 4-카르바모일옥시피페리딘 히드로클로라이드를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 더 교반한다. 실시예 1(1)과 동일한 방법으로 반응 혼합물을 처리함으로써 21.00g의 2-(4-카르바모일옥시피페리딘-1-일)-2-이미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 1.64∼2.32(4H, m), 3.40∼4 98(4H, m), 4.54(2H,s), 4.41∼5.31 (1H, m).
(2) 2-(4-카르바모일옥시피페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
32ml의 물에 용해시킨 6.40g의 2-(4-카르바모일옥시피페리딘-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드의 빙냉 용액에 4.95g의 트리소듐 포스포로티오에이트를 가하고 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 28m1의 1N 염산을 가하고 혼합물을 60℃에서 30분간 가열한다. 반응 혼합물을 실시예 1(2)와 동일하게 처리함으로써 6.20g의 2-(4-카르바모일옥시피페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR스펙트럼 (60MHz,D2O) δppm : 1.63∼ 2.29 (4H, m), 3.40∼3.98 (6H, m), 4.51 ∼5.10 (1H, m).
(3) (5R,6S)-2-12-(4-카르바모일옥시피페리딘-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
20m1의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 3.48g의 4-니트로벤질(5R,6S)-6-[[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트의 빙냉용액에 1.83m1의 디이소프로필에틸아민과 2.18m1의 디페닐포스포릴 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 3.17g의 2-(4-카르바모일옥시피페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드의 수용액 10ml와 함께, 70m1의 테트라히드로푸란에 용해시킨 2.1ml의 디이소프로필에틸아민과 60m1의 0.1M 인산 완충용액 (pH 7.0)의 혼합물(얼음과 소금으로 냉각시킨다)에 가하고, 반응 혼합물을 5분간 교반한다. 반응 혼합물을 3.0g의 10% 팔라듐-탄소의 존재하에 실온에서 2시간 동안 수소화 시킨다.
수소화된 반응 혼합물을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 처리하여 783mg의 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00018
[실시예 7]
(5R,6S)-2-｛2-[(3RS)-3-카르바모일옥시피페리딘-1-일]-2-이미노에틸티오｝-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 22)
실시예 1과 동일한 방법으로 하기의 중간체 및 최종 생성물을 제조한다.
(1) 2-[(3RS)-3-카르바모일옥시피페리딘-1-일 ]-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz,D2O) δppm : 1.42∼2.27(4H, m), 3.23∼4.19(4H, m), 4.52(2H,s), 4.72∼5.14 (1H, m).
(2) 2-[(3RS)-3-카르바모일옥시피페리딘-1-일]-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz,D2O) δppm : 1.31∼2.20(4H,m), 3.12 ∼ 4.17 (6H, m), 4.50∼5.10 (1H, m).
(3) (5R,6S)-2-｛2-[(3RS)-3-카르바모일피페리딘-1-일]-2-이미노에틸티오｝-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure kpo00019
[실시예 8]
(5R, 6R)-2-｛2-[(3RS)-,3-카르바모일피페리딘-1-일]-2-이미노에틸티오｝-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 20)
(1) 2-[(3RS)-3-카르바모일피페리딘-1-일]-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
5ml의 무수 메탄올에 용해시킨 1.44g의 메틸 2-클로로 아세트이미데이트 히드로클로라이드의 용액에 1.28g의 (3RS)-3-카르바모일피페리딘을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 3(1)에서와 동일한 방법으로 처리하여 2.34g의 2-[(3RS)-3-카르바모일피페리딘-1-일]-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 1.44 ∼ 2.26 (5H, m), 2.50∼ 4.14 (4H, m), 4.43, 4.53 (2H,s).
(2) 2-[(3RS)-3-카르바모일피페리딘-1-일 ]-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
9.7ml의 물에 용해시킨 2.04g의 2-[(3RS)-3-카르바모일피페리딘-1-일]-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드의 빙냉용액에 1.43g의 트리 소듐 포스포로티오에이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 7.9ml의 1N 염산을 가하고 혼합물을 30분간 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실시예 3(2)와 동일하게 처리하여 2.0g의 2-[(3RS)-3-카르바모일피페리딘-1-일]-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 1.50∼2.24 (5H, m), 2.54∼ 4.20 (4H, m), 3.52, 3.65 (2H,s).
(3) (5R,6S)-2-(2-[(3RS)-3-카르바모일피페리딘-1-일]-2-이미노에틸티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 실시예 3(3)의 방법과 동일하게 실시하되, 7ml의 물에 용해시킨 1.03g의 2-[(3RS)-3-카르바모일피페리딘-1-일]-2-아미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드를 이용하여 316mg의 표제화합물을 수득한다.
Figure kpo00020
[실시예 9]
(5R,6S)-2-[2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물번호 1)
(1) 2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
44.BmB의 무수 메탄볼에 용해시킨 12.4g의 메틸 2-클로로아세트이미데이트 히드로클로라이드의 용액에 8.64g의 2-옥소피페라진을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 완결후, 소량의 불용성 물질을 여거하고, 여액으로부터 용매를 증류제거한다.
잔류물에 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여자에 의해 수집하고 에테르로 세척함으로써 18.0g의 2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 3.40∼3.69(2H,m), 3.69∼4.13 (2H,m), 4.27 (2H, s). 4.59(2H,s).
(2) 2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
80ml의 물에 용해시킨 14.3g의 2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드의 빙냉용액에 12.0g의 트리소듐 포스포로티오에이트를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
66.6ml의 1N 염산을 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 농축물을 200ml의 메탄올과 혼합하고, 불용성 물질을 여거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 농축물에 에테르를 가하여 결정화 하고, 여과에 의해 결정을 수집하여 에테르로 세척함으로써 6.4g의 2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드를 수득한다.
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm 3.37 ∼ 4.10 (4H, m), 3.68 (2H, s), 4.18 (2H,s).
(3) (5R,6S)-2-[2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-1(1R)-1-히드록시에틸 ]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
36m1의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 3.0g의 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트의 빙냉용액에 1.62ml의 디이소프로필에틸아민과 1.92ml의 디페닐포스포릴 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 180ml의 테트라히드로푸란과 160ml의 0.1M 인산 완충욕액 (pH 7.0)에 용해시킨 1.86ml의 디이소 프로필에틸아민의 빙냉 혼합물에, 2.79g의 2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸 메르캅탄 히드로클로라이드의 수용액 20ml와 함께 상기 반응혼합물을 가하고, 생성된 혼합물을 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 3.0g의 10% 팔라듐-탄소의 존재하에 실온에서 2.5시간 동안 수소화시킨다. 수소화된 혼합물을 “셀라이트”필터로 여과하고, 여액을 200ml의 에테르로 추출한다. 수성층을 감압하에 농축시키고, 농축물을 “다우엑스 W” 양이온 교환수지 (Na+형)의 컬럼 (250ml)를 이용만 크로마토그래피 (용리액 : 물)하여 850mg의 표제생성물을 수득한다.
Figure kpo00021
[실시예 10]
(5R,6S)-2-(2-[(25)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 17)
실시예 1과 동일한 방법으로 하기의 중간체 및 최종 생성물을 수득한다.
(1) 2-[(25)-카르바모일피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
NMR스펙트럼(60MHz,D2O) δppm : 1.67∼2.62(4H,m),343∼4.04(2H,m), 4.42.4.56(2H,s), 4.38∼5.03 (1H, m).
(2) 2-[(2S)-카르바모일피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
NMR(스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 1.58∼2.66(4H, m), 3.38∼4.10(4H,m), 4.39∼5.05(1H, m).
(3)(5R,6S)-2-｛2-[(2S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸티오｝-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-가르복실산
Figure kpo00022
[실시예 11]
(5R,6S)-2-｛2-[(2S,4R)-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸티오｝-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (화합물번호 18)
실시예 1과 동일한 방법으로 하기의 중간체와 최종 생성물을 수득한다.
(1) 2-[(25,4R)-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 2.06 ∼ 2.71(2H, m), 3.36 ∼ 4.18 (2H, m), 4.48 (2H,s), 4.29∼ 5.31 (2H,m).
(2) 2-[(2S,4R)-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 2.01 ∼ 2.82 (2H, m), 3.20 ∼ 4.06 (4H, m), 4.42 ∼ 5.03 (2H, m).
(3) (5R,6S)-2-｛2-[(25,4R)-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸티오｝-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure kpo00023
[실시예 12]
(5R,6S)-2-｛2-[(2S,4R)-2-카르바모일-4-카르바모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸티오｝-6-1 (1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (화합물번호 19)
실시예 1과 동일한 방법으로 하기의 중간체와 최종 생성물을 수득한다.
(1) 2-[(25,4R)-2-카르바모일-4-카르바모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm 2.15∼3.00 (2H, m) , 3.76∼5.58 (4H, m), 4.52 (2H,s).
(2) 2-[(2S,4R)-2-카드바모일-4-카르바모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 2.08∼2.92 (2H, m), 3.27∼ 4.70 (5H, m), 5.13∼5.44 (1H, m).
(3) (5R,6S)-2｛2-[(2S,4R)-2-카르바모일-4-카르바모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸티오｝-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure kpo00024
[실시예 13]
(1R,5S,6S)-2-[2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (화합물번호 2)
6ml의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 500mg의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트의 빙냉 용액에 0.28ml의 디이소프로필에틸아민과 0.29ml의 디페닐포스포릴 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반한다. 3.6ml의 디메틸설폭시드에 현탁시킨 452mg의 2-(3-옥소퍼페라진-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드의 현탁액 및 0.20ml의 디이소프로필에틸아민을 반응혼합물에 가하고, 전체혼합물을 빙냉하에 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 200ml의 무수 에테르에 쏟아붓고, 형성된 껌과 같은 물질로부터 용매를 경사 분리해낸다. 이 물질을 40ml의 테트라히드로푸란 및 46ml의 0.1M 인산완충용액 (pH 7.0)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 662mg의 10%-팔라듐-탄소의 존재하에 실온에서 2시간동안 수소화 시킨다. 수소화된 혼합물을 “셀라이트”필터로 여과하고 여액을 80ml의 에테르로 추출한다. 수성층을 감압하에 농축시키고, 농축물을 “다우엑스 50W”양이온 교환수지 (Na+형) 컬럼 (160ml)을 이용한 크로마토그래피 (용리액 : 물)하여 58mg의 표제 생성물을 수득한다.
Figure kpo00025
[실시예 14]
(1R,5S,6S)-2-｛2-[(3R)-3-카르바모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸티오｝-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 16)
6ml의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 500mg의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트의 빙냉용액에 0.28ml의 디이소프로필에틸 아민과 0.29ml의 디페닐포스포릴 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 3.6ml와 디메틸설폭시드에 용해시킨 458mg의 2-[(3R)-3-카르바모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드 용액 및 0.20ml의 디이소프로필에틸아민을 반응 혼합물에 가하고, 전체 혼합물을 빙냉하에 30분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 200ml의 무수 에테르에 쏟아붓고, 생성된 껌과 같은 물질로부터 용매를 경사 분리해 낸다. 물질을 40ml의 테트라히드로푸란과 46ml의 0.1M 인산완충용액 (pH 7.0)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 0.6g의 10% 팔라듐-탄소의 존재하에 실온에서 2시간동안 수소화시킨다. 수소화 혼합물을 “셀라이트”필터로 여과하고, 여액을 80ml의 에테르로 추출한다. 수성층을 감압하에 농축시키고, 농축물을 “다우엑스 50W” 양이온 교환수지 (Na+형 컬럼 160ml)을 이용한 크로마토그래피 (용리액 : 물)하여 132mg의 표제화합물을 수득한다.
Figure kpo00026
[실시예 15]
(1R,5S,6S)-2-[2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시 에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 28)
6ml의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 500mg의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트의 빙냉용액에 0.28ml의 디이소프로필에틸아민과 0.29ml의 디페닐포스포릴 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반한다. 3.6ml의 디메틸설폭시드에 용해시킨 426mg의 2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드와 0.2ml의 디이소프로필에틸아민을 반응 혼합물에 가하고, 전체 혼합물을 빙냉하에 30분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 200ml의 무수 에테르에 쏟아 붓고, 형성된 껌과 같은 물질로부터 용매를 경사분리해 낸다. 이 물질을 40ml의 테트라히드로푸란 및 46ml의 0.1M 인산완충용액(pH 7.0)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 0.6g의 10% 팔라듐-탄소의 존재하에 실온에서 2시간동안 수소화시킨다. 수소화 혼합물을 “셀라이트”필터로 여과하고 여액을 80ml의 에테르로 추출한다. 수성층을 감압하에 농축시키고 농축물을 “다우엑스 50W” 양이온 교환수지 (Na+형 컬럼 160ml을 이용한 크로마토그래피 (용리액 : 물)시켜 68mg의 표제생성물을 수득한다.
Figure kpo00027
[실시예 16]
(5R,6S)-2-[2-(3,5-디옥소피페라진-1-일-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 9)
실시예 3과 동일한 방법으로 하기의 중간체와 최종 생성물을 수득한다.
(1)2-(3,5-디옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz,D2O) δppm : 3.75 (4H,br,s), 4.45(2H,s).
(2) 2-(3,5-디옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 3.72∼3.80(4H, br s).
(3) (5R,6S)-2-[2-(3,5-디옥소피페라진-1-일-2-이미노 에틸티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure kpo00028
[실시예 17]
(5R,6S)-2-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물번호 3)
실시예 1과 동일한 방법으로 하기의 중간체와 최종 생성물을 수득한다.
(1) 2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸클로라이드 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 2.95 (3H,s), 3.32 ∼4.14 (4H, m), 4.21 (2H,s), 4.52 (2H,s).
(2) 2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드
NMR스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 2.98 (3H,s), 3.38 ∼ 4.28 (8H, m).
(3) (5R,6S)-2-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
Figure kpo00029
[실시예 18]
(1R,5S,6S)-2-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 4)
실시예 1(3)의 방법을 반복 실시하되, 100mg의 p-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-[1(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트와 90mg의 2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드를 사용한다. 수소화시키고, “셀라이트”필터로 여과한 후에 여액을 20ml씩의 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 수성 상을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 로바트 컬럼(머크 “Licholprep RP-8”, 크기 B, 2개의 컬럼)을 이용한 크로마토그래피 (용래액 2% 수성메탄올)하여 정제함으로써 10mg의 표제화합물을 수득한다.
Figure kpo00030
[실시예 19]
(1R,5S,6S)-2-[2-(3,5-디옥소 피페라진-1-일 )-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시 에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (화합물번호 10)
실시예 1(3)의 방법을 반복 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00031
[실시예 20]
(1R,5S,6S)-2-[2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(화합물 번호 2)
1.4ml의 아세토니트릴에 용해시킨 130mg의 p-니트로벤질 (1RS,5S,6S)-2-페닐설피닐-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 용액에 0.8ml의 디메틸설폭시드에 현탁시킨 108mg의 2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸메르캅탄 히드로클로라이드의 현탁액을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 50ml의 무수 디에틸 에테르에 쏟아 붓고 용매를 경사분리해 낸다. 유성 잔류물을 8ml의 테트라히드로푸란, 2.7ml의 물 및 9.4ml의 0.1M 인산완충용액(pH7.0)의 혼합물에 용해시키고 생성된 용액을 160mg의 팔라듐-탄소의 존재하에 실온에서 2시간동안 촉매환원시킨다. 불용성 물질을 “셀라이트”필터로 여거하고, 여액을 30ml씩의 디에틸에테르로 2회 추출한다. 수성 상을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 로바트 컬럼(머크 “Lichloprep RP-8”, 크기 B, 2개의 컬럼)을 이용한 크로마토그래피 (용래액 : 5% 수성 메탄올)하여 정제함으로써 실시예 13의 생성물과 동일한 특성을 갖는 표제 화합물을 수득한다.
[제법 1]
p-니트로벤질 (1RS,5S,6S)-2-페닐티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1) (3R,4R)-3-[(1R)-1-t-부틸 디메틸실릴옥시에틸]-4-아세톡시-1-트리메틸실릴-2-아제 티디논
43.1g의 (3R, 4R)-3-[(1R)-1-t-부틸 디메틸실릴옥시에틸]-4-아세톡시-2-아제티디논을 450ml의 메릴렌클로라이드내에 용해시키고 빙수 배드 내에서 0∼5℃로 유지시킨 용액에 먼저 22.8ml의 트리메틸실릴클로라이드 및 이어서 25.1ml의 트리에틸아민을 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 다시 빙수 배드내에서 0∼5℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 여과한다. 여과액 감하에 농축시키고, 잔류물을 300ml의 무수 에테르와 혼합한 후, 불용물질을 여거한다. 여과액으로부터 용매를 제거하여 결정질 (3R,4R)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-아세톡시-1-트리메틸실릴-2-아제티디논 52.8g을 수득한다.
NMR스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δppm : 0.86 (9H,s), 1.21 (3H,d,J = 6.5Hz), 2.04 (3H,s), 3.08 (1H,dd,J=3.0,2.0Hz), 3.94∼4.35(1H, m), 6.04(1H,d, J=2.0Hz).
(2) (3R,4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-1-(페닐티오카르보닐) 에틸 ]-2-아제티디논 및 (3R,4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-페닐티오카르보닐)에틸 ]-2-아제티디논
140.0g의 (3R,4R)-4-아세톡시-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-트리메틸실릴-2-아제티디론 및 93.0g의 S-페닐트리메틸실릴티오프로피오네이트를 920ml의 메틸렌 클로라이드 내에 용해시킨 용액에 4.46ml의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 질소 대기하에서 가한다. 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반하고, 이어서 염화나트륨포화수용액으로 세척한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 920ml의 에탄올에 용해시킨후, 상기 용액에 13.1g의 불화칼륨을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 용매를 제거하고, 농축물을 실리카겔(1.3kg) 컬럼 크로마토그래피한다. 시클로헥산/에틸 아세테이트의 3/1 혼합물을 사용하여 용출시킨 분획을 농축시키고, 농축물에 대해 시클로헥산/에틸 아세이트의 10/1 혼합물을 이용한 분별 결정을 수행하여 (3S,4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디논 41.0g 및 (3S,4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디논 82.0g(R/S비 약 1/1)을 수득한다.
(3S,4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디논
NMR스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δppm : 0.87 (9H,s), 1.20 (3H,d,J=7.0Hz), 1.30(3H,d, J=7.0Hz), 2.64∼3.81 (2H, m), 3.8g(1H,dd, J=6.0,2.0Hz), 4.02~4.36(1H, m), 5.90(1H, br s).
(3S,4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디논
NMR 스펙트럼(60MHz, CDCl3) δppm : 1.20(1.5H,d,J=7.0Hz), 1.23(1.5H,d,J=6.5Hz), 1.30(1.5H,d,J=7.0Hz), 1.33(1.5H,d, J=6.5Hz), 2.48∼3.21 (2H, m), 3.59∼4.38(2H, m), 5.91(1H, br s).
(3) P-니트로벤질 (1RS,5S,6S)-2-페닐티오-6-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
0.71ml의 트리에틸아민 및 1.1g의 p-니트로벤질옥시옥살릴 클로라이드를 10ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시킨 용액을 1g의 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디논을 10ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시켜 약-30℃로 냉각시킨 용액에 가한다. 혼합물을 -30℃에서 35분동안 교반하고, 이어서 389μl의 이소프로판올을 가한후, 용매를 증류시킨다. 잔류물을 10ml의 무수 벤젠과 혼합하고, “셀라이트”(상표)필터를 사용하여 생성된 침전물을 여거한다. 여과액을 실리카 겔을 채운 짧은 컬럼에 통과시키고, 벤젠/에틸아세테이트의 2/1 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피를 수행하여 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-1-(P-니트로벤질옥살릴)-2-아제티디논이 오일로 수거된다. 상기 오일은 100ml의 톨루엔에 용해시키고, 생성된 용액을 2.6ml의 트리에틸 포스파이트와 혼합한다. 혼합물을 질소 대기하의 140℃온도에서 약 12시간 동안 가열한다. 용매 및 과량의 트리에틸 포스파이트를 반응 혼합물로부터 증류제거하고, 생성물을 회수하여 2개의 로바트 Lobar) 컬럼 (머어크 “LiChroprppsi 60”, 크기 B)크로마토그래피로 정제한다. 시클로헥산/벤젠/에틸 아세레이트의 4/1/1 혼합물을 사용하여 용출시킨 분획으로부터 P-니트로벤질 (1RS,5S,6S)-2-페닐 티오-6-[(1R-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 699mg을 수득한다.
Figure kpo00032
(4) P-니트로벤질 (1RS,5S,6S)-2-페닐티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
298mg의 p-니트로벤질 (1RS,5S,6S)-2-페닐티오-6-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸 ]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 6.4ml의 테트라히드로푸란 내에 용해시키고 빙-수 냉각을 이용하여 0°∼5℃로 유지시킨 용액에 300μl의 아세트산 및 테트라히드로푸란내에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 2.1ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 및 이어서 30℃의 오일배드 내에서 4시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 염화나트륨 포화 수용액, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 다시 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한다. 용매를 증류 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : 벤젠/아세테이트의 3/1 혼합물)하여 담황색 결정의 표제 화합물 57mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δppm : 0.94, 0.96(3H,d,J=7.0Hz), 1.30(3H,d,J=6.5Hz), 2.91~4.48(4H, m), 5.06~5.70(2H, m), 7.12∼7.64(5H, m), 7.65, 7.22(4H,A2B2, J=9.0Hz).
[제법 2]
P-니트로벤질 (1RS,5S,6S)-2-페닐티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1) (3S,4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디논
1.37g의 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보 닐)에틸]-2-아제티디논을 33ml의 아세토니트릴에 용해시키고 빙수내에서 냉각시킨 용액에 1.3ml의 삼불화붕소 에테레이트를 가하고, 혼합물을 0°~5℃에서 15분동안 교반한다. 반응 혼합물에 2.94g의 중탄산나트륨을 가하고, 이어서 염화나트륨 포화 수용액을 가한후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨을 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디는 0.95g을 수득하여, 이를 이하의 반응에서 이용한다.
(2) (3S,4S)-3-[(1R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디논
0.95g의 (3S,4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제 티디논을 30ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시키고 빙수 냉각을 이용하여 0°∼5℃로 유지시킨 용액에 1.33ml의 트리메틸실릴 클로라이드 및 1 46ml의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 약 30분동안 교반한다. 이어서 10g의 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 약 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 대해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 시클로헥산/에틸 아세테이트의 4/1 혼합물에 의해 용출된 분획으로부터 오일 형태의 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디는 0.914g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δ ppm : 0.11(9H,s), 1.14∼1.39(6H, m), 2.64∼4.32(4H, m), 5.97(1H, br s), 7.34(5H, s).
(3) P-니트로벤질 (1RS,5S,6S)-2-페닐티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜 -2-엠-3-카르복실레이트
0.71ml의 트리에틸아민 및 1.1g의 P-니트로벤질옥시옥살릴 클로라이드를 10ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시킨 용액을 0.9g의 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-2-아제티디논을 10ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시키고 약-30℃로 냉각시킨 용액에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 35분동안 교반한다. 반응 혼합물을 제법 1(3)에서와, 동일한 방법으로 처리 및 정제하여 오일 형태의 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]-4-[(1RS)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-1-(P-니트로벤질옥살릴)-2-아제티디논을 수거한다.
상기 오일을 100ml의 톨루엔에 용해시키고, 상기 용액을 2.6ml의 트리에틸 포스파이트와 혼합한다. 생성된 혼합물을 질소 대기하의 140℃온도에서 약 12시간동안 가열한다. 용매 및 과량의 트리에틸 포스파이트를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 테트라히드로푸란 및 물의 4/1 혼합물을 14ml에 용해시키고, 70mg의 피리디늄 P-톨루엔 설포네이트와 혼합한 다음, 실온에서 1시간 동안 방치한다. 염화 나트륨 포화 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물에 대해 제법 1(4)에서와 동일한 방법으로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 제법 1(4)의 생성물과 동일한 NMR 스펙트럼 및 박막 크로마토그래피 결과를 갖는 표제 화합물 382mg을 수득한다.
[제법 3]
P-니트로벤질 (1RS,5S,6S)-2-페닐설피닐-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
360mg의 p-니트로벤질 (1RS 5R,6S)-2-페닐티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 19ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시키고 빙수 냉각을 이용하여 0°∼5℃로 유지시킨 용액에 19ml의 중탄산나트륨 포화 수용액 및 10ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시킨 3-클로로퍼벤조산(350mg)용액을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 35분 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을, 벤젠 및 에틸아세테이트의 1/8 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 200mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δ ppm : 0.80(3H,d,J=7.0Hz), 1.32(3H,d,J=6.5Hz), 2.92∼4.60(4H, m), 5.18∼5.70(2H, m), 7.24∼7.80(5H, m), 7.63,8.21(4H, A2B2, J=9.0Hz).
[제법 4]
(3R)-3-카르바모일옥시피롤리딘 히드로클로라이드
(1) (3R)-1-(t-부틸시카르보닐)-3-카르바모일옥시피롤리딘
4.52g의 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 8ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시킨 용액을 3.75g의 (3R)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘을 40ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시킨 빙냉 용액에 가하고, 혼합물을 빙냉하에 30분동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 잔류물을 100ml의 메탄올에 용해시킨다. 상기 용액을 35g의 실리카 겔과 함께 30℃에서 5시간 동안 교반한후, 여과한다. 여과액을 농축시켜 (3R)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-카르바모일옥시피롤리딘 3.05g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, CDCl3)δ ppm : 1.48(9H, s), 1.78∼2.30(2H, m), 3.15∼3.76(4H, m), 4.82(2H, br s), 5.15(1H, 5중선, J=3.5Hz).
(2) (3R)-3-카르바모일옥시피롤리딘 히드로클로라이드
3.00g의 (3R)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-카르바모일옥시피롤리딘을 30ml의 메틸렌클로라이드내에 현탁시킨 현탁액에 에틸아세테이트 내에 용해시킨 4M 염화수소용액 15ml 가하고, 혼합물을 30℃에서 30분동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 여과하여 침전된 결정체를 수거하고 에테르로 세척하여 표제 화합물 1.78g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O) δ ppm : 2.00∼2.46(2H, m), 3.26∼3.65(4H, m), 5.281H,5중선,J=3.5Hz).
[제법 5]
4-히드록시이미노피페리딘 히드로클로라이드
3.0g의 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 및 1.63g의 히트록실아민 히드로클로라이드의 혼합물에 28% 암모니아 수용액 5.4ml를 가하고, 생성된 혼합물을 80°∼90℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 용매를 증류 제거하고, 결정질 잔류물을 메탄올로 재결정하여 표제화합물 1.8g을 수득한다.
융점 : ＞220℃
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O) δ ppm : 2.42∼2.98(4H, m), 3.17∼3.54(4H,m).
[제법 6]
4-메톡시이미노피페리딘
3.34g의 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트및 2.0g의 o-메틸히드록시아민 히드로클로라이드의 혼합물에 53ml의 무수 피리딘을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완결된 후, 용매를 증류 제거하고 결정질 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여과하여 수거한다. 결정체를 염기성을 나타낼 때까지 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 이어서 클로로포름으로 추출한다.
클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물 2.5g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δppm : 1.72 (1H,s) : 2.11∼2.63 (4H, m) : 2.75∼3.06 (4H, m) : 3.77 (3H,s).
[제법 7]
3-메톡시이미노피롤리딘 히드로클로라이드
(1)-(t-부톡시카르보닐)-3-피롤리돈
2.0ml의 옥살릴클로라이드를 50ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, -50°∼60℃로 유지시킨 용액에 10ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 디메틸설폭시도(3.4ml)용액을 가한 후 즉시 상기혼합물에 3.74g의 (3R)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘을 20ml의 메티렌 클로라이드에 용해시킨 용액을 약 2분에 걸쳐 가한다.
반응 혼합물을 -50°∼60℃ 에서 15분 동안 교반하고 이어서 14ml의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 동일 한 온도에서 5분동안 더 교반하고, 이어서 온도를 주변 온도로 상승시키면서 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 100ml의 물과 혼합하고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한후, 잔류물에 대해 벤젠 및 에틸 아세테이트의 2/1 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 오일 형태의 1-(t-부톡시카르보닐)-3-피롤리돈 3.61g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δppm : 1.48(9H,s) : 2.55(2H,t,J=7.0Hz) : 3.27(1H,s) : 3.74(2H,t,J=7.0Hz).
(2) 1-(t-부톡시카르보닐)-3-메톡시 이미노피롤리딘
2.0g의 1-(t-부톡시카르보닐)-3-피롤리돈 및 992mg의 o-메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 혼합물에 27ml의 무수 피리딘을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완결된 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 중탄산나트륨 포화수용액을 가하여 염기성이 되도록 한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후 농축시킨다. 잔류물에 대해 벤젠 및 에틸 아세테이트의 3/1 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 1-(t-부톡시카르보닐)-3-메톡시이미노피롤리딘 2.3g을 신-및 안티-이성질체들의 혼합물로 수득한다.
Figure kpo00033
(3) 3-메톡시이미노피롤리딘 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 내에 용해시킨 3M 염화수소 용액 7ml를 빙냉각시킨 1-(t-부톡시카르보닐)-3-메톡시이미노피롤리딘 2.3g에 가하고 혼합물을 약 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 잔류물에 에테르를 가한다. 여과하여 형성된 결정들을 수거하고. 에테르로 세척하여 표제화합물 1.5g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 2.84(2H,t,J=7.0Hz) : 2.59(2H,t,J=7.0Hz) : 3.87(3H,s) : 4.05(1H, br s).
[제법 8]
3-히드록시이미노피롤리딘 히드로클로라이드
(1) 1-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시이미노피롤리딘
2.0g의 1-(t-부톡시카르보닐)-3-피롤리돈을 9ml의 에탄올 내에 용해시킨 용액에 1.87g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 3.3ml의 피리딘을 가하고 혼합물을 2시간 동안 활류시킨다. 이어서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 중탄산나트륨 포화 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물에 대해 벤젠 및 에틸 아세테이트의 2/1 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 1-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시이미노피롤리딘 1.482g을 신-및 안티-이성질체들의 혼합물로 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, DMSO-d6) δppm : 1.42(9H, s) : 2.28∼3.95(6H, m) : 3.28(1H,s).
(2) 3-히드록시이미노피롤리딘 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 내에 용해시킨 3M 염화수소용액 5ml를 1.4g의 빙 냉각시킨 1-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시이미노피롤리딘에 가하고, 혼합물을 약 40℃ 에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 용매를 증류제거하고, 잔류물에 에테르를 가한다. 여과하여 분리된 결정체를 수거하고, 에테르로 세척하여 표제화합물 950mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 2.36 ∼ 4.02(6H, m).
[제법 9 및 10]
1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시피페리딘 또는 1-t-부톡시카르보닐)-(3RS)-3-히드록시 피페리딘 각각을 출발 물질로 사용함을 제외하고, 제법 4의 방법을 이용하여 중간 물질들을 제조한다.
[제법 9]
(1) 1-(t-부톡시카르보닐)-4-카르바모일옥시피페리딘
NMR 스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δppm : 1.16∼2.10(4H, m) : 1.47(9H,s) : 4.41∼5. 28(3H,m).
(2) 4-카르바모일옥시피페리딘 히드로클로라이드
NMR 스펙트럼 (60MHz,D2O) δppm : 1.53∼2 22(4H,m) : 2.91∼3.56(4H,m) · 4.61∼5.03(1H,m).
[제법 10]
(1) 1-(t-부톡시카르보닐)-(3RS)-3-카르바모일옥시피페리딘
NMR 스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δppm : 1.06 ∼ 2.13 (4H, m) : 2.87∼ 3.73 (4H, m) : 4.38∼ 4.94 (1H, m) : 5.13(2H, br s).
(2) (3RS)-3-카르바모일옥시피페리딘 히드로클로라이드
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 1.41∼2.25(4H,m) : 2.76∼3.63(4H,m) : 4.65∼5.12(1H, m).
[제법 11]
(2S,4R)-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드
(1) (2S,4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘
11.0g의 1-(t-부톡시카르보닐)-(2S,4R)-4-히드록시-2-피롤리딘-카르복실산 및 7.25ml의 트리에틸아민을 160ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액에 -30℃에서 냉각하에 50ml의 무수 테트라히드로푸란 내에 용해시킨 에틸 클로로포르메이트(4.98ml)용액을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 동일한 온도에서 진한 암모니아 수 50ml를 가하고, 생성된 혼합물의 온도가 주변 온도로 상승되도록 방치한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 농축액에 염화나트륨 포화 수용액을 가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시며 (2S,4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘 7.70g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz,DMSO-d6) δppm : 1.38(9H,s) :1.65∼2.24(2H,m) :3.00∼3.66(2H, m) : 3.76∼4.49(3H, m) : 6.78(1H, br s) : 7.23(1H, br s).
(2) (2S,4R 1-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드
상기 단계 (1)에서 수득한 생성물 4.50g을 에틸 아세테이트 45ml에 현탁시키고, 이어서 에틸 아세테이트내에 용해시킨 4.84M 염화수소 14.9ml를 빙냉하에 가한다. 혼합물을 25∼30℃에서 30분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 제법4 (2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물 3.21g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz,DMSO-d6) δppm : 1.57∼2.60(2H, m) ; 2.75∼3.70(2H, m) : 3.91∼4.70(2H,m) ; 4.84(1H,brs) ; 7.61(1H,brs) ; 8.16(1H,brs).
[제법 12]
(2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일 4-히드록시피롤리딘을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 제법 4의 방법을 이용하여 하기 중간 물질들을 제조한다.
(1) (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일-4-카르바모일옥시피롤리딘
NMR 스펙트럼(60MHz, DMSO-d6) δppm : 1.43(9H, s) ; 1.91∼2.50(2H, m) ; 3.12∼3.70(2H, m) ; 3.96∼4.43(1H,m) ; 4.80∼5.29(1H,m) ; 6.34(1H,brs) ; 6.80(1H,brs) ; 7.31(1H,brs) ; 8.10(1H,brs).
(2) (2S,4R)-2-카르바모일-4-카르바모일옥시피롤리딘 히드로클로라이드
NMR 스펙트럼 (60MHz, DMSO-d6) δppm : 1.73∼2.82(2H,m) ; 2.86∼3.98(2H, m) ; 4.00∼4.58(1H,m) ; 4.82∼5.31(1H,m) ; 6.61(2H,brs) ; 7.67(1H,brs) ; 8.22(1H,brs).
[제법 13]
1-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 제법 11의 방법을 이용하여 하기 중간 물질들을 제조한다.
(1) (2S)--1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일피롤리딘
NMR 스펙트럼 (60MHz, CDCl3) δppm : 1.47(9H,s) ; 1.65∼2.49(4H, m) ; 3.17∼3.69(2H,m) ; 4.03∼4.48(1H, m) ; 5.40∼6.80(2H, m).
(2) (2S)-2-카프바모일피롤리딘 히드로클로라이드
NMR 스펙트럼 (60MHz, D2O) δppm : 1.83∼2.80(4H, m) ; 3.22∼3.68(2H,m) ; 4.19∼4.62(1H, m).
[제법 14]
1-메틸-2-옥소피페라진 히드로클로라이드
(1) 1-메틸-2-옥소-4-t--부톡시카르보닐피페라진
8g의 4-t-부톡시카르보닐-2-옥소피페라진 (2-옥소피페라진 및 디-t-부틸디카르보네이트로부터 미리 제조됨)을 80ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 상기 용액에 1.92g의 수소화 나트륨(55%, 파라핀 내)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 20ml의 디메틸포름아미드내에 용해시킨 메틸요오다이드(6.8g) 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 염화 나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 대해 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 1-메틸-2-옥소-4-t-부톡시카르보닐피페라진 3.0g을 무색 오일 형태로 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz,CDCl3) δppm : 1.46(9H,s) ; 3.00(3H,s) ; 3.20∼3.80(4H,m) ; 4.05(2H,s).
(2) 1-메틸-2-옥소피페라진 히드로클로라이드
상기 단계 (1)에서 수득한 생성물 3.0G에 에틸 아세테이트내에 용해시킨 3M 염화수소 14ml를 가하고, 혼합물을 35℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 가하고, 여과하여 침전된 결정들을 수거한 후, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 2.1g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (60MHz,D2O) δppm : 2.91(3H,s) ; 3.53(4H,s) ; 3.82(2H,s).

Claims (9)

  1. (a) 하기 일반식 (VIII)의 화합물을 하기 일반식 (IV)의 메르캅탄과 반응시켜 하기 일반식 (V)의 화합물을 수득하고, (b) 하기 일반식 (V)의 화합물로부터 카르복시-보호기 R9를 임의로 제거하여 하기 일반식(I)의 화합물을 수득하고, (C) 생성된 일반식 (I)의 화합물을 임의로 에스테르화 또는 염화하여 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 수득함을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00034
    [상기 식중, X는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, Y는 일반식:
    Figure kpo00035
    (상기 식중, Z는 산소원자 또는 두개의 수소원자를 나타내고, R1은 수소원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알카노일기, C1∼C4알칸설포닐기를 나타내고, R2가 수소원자 또는 히드록시기를 나타내면 R3은 카르바모일기를 나타내거나, R2가 카르바모일옥시기를 나타내면 R3은 수소원자 또는 카르바모일기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 C1∼C4알킬기를 나타내고,
    Figure kpo00036
    은 질소원자가 유일한 헤테로 원자인 4∼6원 포화 헤테로사이클기를 나타낸다)의 기를 나타내고, R8은 이탈기를 나타내고, R9는 카르복시 보호기를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, R8이 알킬설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기, 디알킬포스포릴옥시기 또는 디아릴포스포릴옥시기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R8이 하기 일반식의 기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00037
    (상기 식중, R11은 C1∼C6알킬기 C1∼C6할로알킬기, 2-아세틸이미노에틸기, 2-아세틸이미노비닐기, 치환 및 비치환된 C6∼C10아릴기 및 질소, 황 및 산소로부터 선택된 최소한 하나의 헤테로 원자를 포함하는 치환 및 비치환된 5∼10원 모노-및 비사이클헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택된다.)
  4. 제2항에 있어서, 일반식 (VIII)의 화합물을 하기 일반식(II)의 화합물과 무수 알칸설폰산, 무수 아릴설폰산, 디알킬포스포릴 할로겐화물 또는 디아릴포스포릴 할로겐화물을 반응시켜 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00038
    (상기 식중, X 및 R9는 상기 정의와 같다.)
  5. 제3항에 있어서, 일반식 (VIII)의 화합물을 하기 일반식 (VI)의 화합물을 산화시켜 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00039
    (상기 식중, X 및 R9및 R11은 상기 정의와 같다.)
  6. 제1항 내지 3항중 어느 하나에 있어서, R1을 수소원자, 메틸기, 아세틸기 및 메탄설포닐기로 구성된 군으로 부터 선택함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 3항중 어느 하나에 있어서, Y를 3-옥소피페라진-1-일기, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일기, 카르바모일옥시피롤리딘-1-일기, 히드록시이미노피페리딘-1-일기 및 메톡시이미노피페리딘-1-일기로 구성된 군으로부터 선택함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 3항중 어느 하나에 있어서, R1을 수소원자 및 메틸기로 구성된 군으로부터 선택하고, Y를 3-옥소피페라진-1-일기 및 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일기로 구성된 군으로부터 선택함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 3항중 어느 하나에 있어서, X, R8및 R9를 하기 화합물 군중 하나를 생산할 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법:(5R,6S)-2-[2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (1R,5R,6S)-2-[2-(3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(5R,6S)-2-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산, (1R,5R,6S)-2-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (5R,6S)-2-[2-(3,5-디옥소피페라진-1-일 (-2-이미노에틸티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산, (1R,5S,6S)-2-[2-(3,5-디옥소피페라진-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산, (5R,6S)-2-{2-[(3R)-3-카르바모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산, (1R,5R,6S)-2-(2-[(3R)-3-카르바모일옥시피롤리딘-1-일]-2-이미노에틸티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산, (5R,6S)-2-[2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 및 (1R,5S,6S)-2-[2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일-2-이미노에틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산.
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