JPH0759581B2 - （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、カルバペネム−３−カルボン酸誘導体に関
し、詳細にはカルバペネム骨格の１位にβ−配置でメチ
ル基が導入された（1R）−１−メチルカルバペネム−３
−カルボン酸誘導体およびその塩に関する。

（従来の技術とその問題点） 従来より、種々の抗菌活性を目的として次式［Ａ］： で表わされるカルバ−２−ペネム−３−カルボン酸を基
本骨格とするカルバペネム系抗生物質が提案されて来て
いる。

例えば初期のカルバペネム化合物は、ストレプトミセス
・カトレヤ（Streptomyces cattleya）の発酵より得ら
れた次式： で表わされるチエナマイシンのような天然由来のカルバ
ペネム化合物である。このチエナマイシンは広範囲にわ
たるグラム陽性菌、グラム陰性菌に対し、優れた抗菌ス
ペクトラムを有し、有用性の高い化合物としてその開発
が期待されたものの、化学的安定性が悪く、実用化され
るまでには至っていない。

そのため多くの研究者は、上記式で示されるチエナマイ
シンの抗菌活性を保有し、その安定性が確保されたカル
バペネム化合物の検討をして来ており、その結果、チエ
ナマイシンの２位の側鎖のアミノ基をイミドイル基とし
た次式： で表わされるイミペネム（imipenem;INN）が実用的抗菌
剤として登場するに至った。

上記式で示されるイミペネムは、チエナマイシンより優
れた抗菌活性を示し、化学的安定性はある程度確保され
たものの、生体内において腎デヒドロペプチダーゼ（DH
P）により分解不活性化が短時間のうちに生じてしまう
という欠点を有している。そのためイミペネム単独での
投与が出来得ず、DHP抑制剤と併用しその分解不活性化
を抑制してやらなければならいないものである。したが
って、この化合物の実際的製剤はDHP抑制剤の一種であ
るシラスタチン（eilastatin;INN）と併用したイミペネ
ム／シラスタチンの配合処方となっている。

しかしながら実用的な抗菌剤としては、抗菌剤本来の抗
菌活性がそのまま発揮されるのが好ましく、また併用す
るDHP抑制剤が生体内の他の組織において好ましからざ
る副作用を発揮するおそれも考えられることより、配合
処方は極力回避しなければならないものといえる。その
ため抗菌活性と同時にDHPに対する耐性をも保有するカ
ルパペネム化合物の開発が期待されている。

最近に至り上述の目的を達成させるものとして、カルバ
ペネム骨格の１位にメチル基を導入した１−メチルカル
バペネム化合物が種々提案されており（特開昭58-26887
号）、該出願のなかに包含される次式： で表わされる（1R,5S,6S）−２−（２−N,N−ジメチル
アミノ−２−イミノエチルチオ）−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ−２−ペネム−
３−カルボン酸（MK-591）は、抗菌活性が優れたもので
あるとともにDHPによる分解不活性化に対する抵抗性が
著しく改善され、有用性が高いものであると報告されて
いる［ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、21（１）,2
9（1984）］。

ところで上記特開昭58-26887号明細書は、カルバペネム
骨格の１位にメチル基が導入されたカルバペネム化合物
について非常に広い一般的概念としての開示を含むのみ
であって、本発明が提供せんとする化合物を特定的に命
名、記載してはいないものである。したがって、該出願
は本明細書において開示し、かつクレームする選択的な
発明をなんら示唆しているものではない。

（発明の目的） 本発明者らは、強力な抗菌活性ならびにβーラクタマー
ゼ阻害作用等を有するとともに、腎デヒドロペプチダー
ゼに対する耐性も確保されたカルバペネム化合物を提供
せんとして種々検討を行ない、その結果、これまで明示
的に検討が詳細にはなされていなかった１位がβ−配置
でメチル置換されたカルバペネム化合物において、２位
の側鎖が特異的置換基を有する化合物が、これらの目的
に合致するものであることを新規に見い出し、本発明を
完成したものである。

（目的を達成するための手段） しかして本発明は、次式I: ［式中、 R¹およびR²は、共に水素原子を表わすか、一方が水素原
子のとき他方は低級アルキル基、カルボキシ基またはア
ルコキシカルボニル基を表わすか、または両者が一緒に
なって置換されていてもよいイミノ結合を表わすが； （１） R¹およびR²が共に水素原子あるいは一方が水素
原子で他方がそれ以外の置換基のときは、 R³およびR⁴は水素原子、置換もしくは非置換の低級アル
キル基、アシル基、カルバモイル基、カルボキシアルキ
ル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはイミドイ
ル基を表わし； （２） R¹およびR²が一緒になって置換されていてもよ
いイミノ結合のときは、 R³およびR⁴は水素原子、低級アルキル基またはそれらが
結合するＮ原子と一緒になって置換もしくは非置換の４
乃至８員環形成を表わす］ で表わされる（1R）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボン酸誘導体およびその塩に関するものである。

本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合物における
置換基R¹、R²、R³およびR⁴の定義において； 「低級アルキル基」とは直鎖状または分岐鎖状のいずれ
かであっても良く、好ましくは１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基であって、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミ
ル、ｎ−ヘキシル基等が包含される。

また「置換アルキル基」としては、上記の低級アルキル
基に種々の置換基が置換されたアルキル基を意味し、そ
のような置換基としては、アミノ、置換アミノ、アミジ
ノ、イミノ、グアニジノ、メルカプト、アルキルチオ基
等を挙げることができる。

「アルコキシカルボニル基」とは、前記の低級アルキル
基を包含するアルコキシカルボニル基を意味し、「アル
コキシカルボニルアルキル基」とは前記アルコキシカル
ボニル基に炭素原子数１ないし４程度のアルキレン鎖が
結合したものを意味する 「アシル基」とはアセチル、プロピオニル、ブチロニル
等の低級アシル基を意味する。

また、基： において、R³およびR⁴がそれらが結合するＮ原子と一緒
になって４〜８員環形成を表わす場合、該基はアゼチジ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
環等を表わし、それらの環は、該環において２重結合等
の不飽和結合を有することもでき、また前記した低級ア
ルキル基、アミノ基、置換アミノ基、カルバモイル基、
アミジノ基、イミノ基、グアニジノ基等が環原子に置換
されていても良い。

更に、R¹およびR²が一緒になって置換されていてもよい
イミノ基を表わす場合には、単にイミノ結合（＝NH）以
外に、前記した各種の置換基が置換されたイミノ結合
（＝Ｎ−Ｒ）であっても良いものである。

本発明に係る一般式Ｉで示される化合物は特開昭58-268
87号に開示される化合物に対し選択性を有し、その点で
新規化合物であり、広範囲のスペクトルを有しかつ強力
な抗菌活性を示し、生体内でデヒドロペプチダーゼによ
る分解に対してもチエナマイシンに比して安定である。
以上の点から一般式Ｉで示される化合物はチエナマイシ
ンよりもすぐれた抗菌剤であることが明らかとなり本発
明を完成した。

また、前記一般式Ｉの化合物において、カルボン酸化合
物は必要に応じて薬理上許容される塩の形にすることが
できる。そのような塩としてはリチウム、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機金属
の塩、リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、
ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルアンモニウム
のようなアンモニウム塩類をあげることができるが、好
適にはナトリウム塩およびカリウム塩である。

さらに、必要に応じて酸付加塩の形にすることができ
る。そのような塩としては塩酸、臭化水素酸のような鉱
酸の塩あるいはシユウ酸、酒石酸、クエン酸のような有
機酸の塩をあげることができるが、好適には塩酸塩であ
る。なお、上記の本発明の化合物Ｉおよびその薬理上許
容される塩は、必要に応じて水和物の形にすることもで
きる。

本発明の前記一般式Ｉを有する化合物は、チエナマイシ
ン誘導体であり、その１位に置換基を有する新規な化合
物の一群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を表
わし医薬として有用な化合物であるか、あるいはそれら
の活性を表わす化合物の重要合成中間体である。

本発明による新規化合物Ｉは例えば以下の製造法によっ
て製造することができる。

工程A: 本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合物は、下記
の工程Ａにより製造される。

（上記式中、R⁵はカルボキシ保護基を表わし、R^aは脱離
基、好ましくはアシル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を
表わし、R¹、R²、R³およびR⁴は前記定義と同一の意味を
有する。） すなわち、本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合
物は、式IIで表わされる（1R）−１−メチル−２−オキ
ソ−カルバペネム−３−カルボン酸化合物を、式：R^aX
で表わされるアシル化剤またはその反応性誘導体と反応
させ、式IIIで表わされる化合物となし、次いで塩基の
存在下に式： で表わされるメルカプト試薬と反応させ、R⁵がカルボキ
シ保護基の場合には該保護基を除去することからなる製
造法により製造される。

この場合の、アシル基R^aを導入するIIからIIIへの工程
はｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロフエニル
スルホン酸無水物、2,4,6−トリイソプロピルフエニル
スルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物、ジフエニルクロロリン
酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモフエニル
スルホニルクロリドなどのようなアシル化剤R^aXにより
二環性化合物IIをアシル化することにより実行される。

ここで、R^aはトルエンスルホニロキシ基、ｐ−ニトロフ
エニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキシ基、
ジフエニルホスホリル基及びその他の通常の方法で導入
され、また当該技術分野でよく知られている脱離基のよ
うな相当する脱離基である。具体的には脱離基R^aを導入
する上のアシル化はメチレンクロリド、アセトニトリル
またはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチ
ルアミノピリジンなどのような塩基の存在下で、−20〜
40℃の温度で、0.1〜５時間反応する。化合物IIIの脱離
基Ｘはまた、ハロゲン原子であることもできる。ハロゲ
ン脱離基はIIを、Ph₃PCl₂、Ph₃PBr₂、(PhO)₃PBr₂、オキ
ザリルクロリドなどのようなハロゲン化剤とジクロルメ
タン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのよう
な溶媒中でジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどのような塩
基の存在下で処理することにより導入される。

次いで、IIIからＩへの変換は、例えばIIIをテトラヒド
ロフラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミドなどのような溶媒中で、ほぼ当
量から過剰のメルカプト試薬IVを存在させ、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下で−40〜
25℃で30分〜24時間処理することにより行なわれる。

かくして、式Ｉにおいてカルボキシル基がカルボキシル
保護基で置換された化合物を得ることができる。

このカルボキシル保護基を除去し、遊離のカルボン酸を
得るのは、ソルボリシスまたは水素添加のような通常の
方法により実行される。すなわち、脱保護基の条件は次
の通りである。典型的には、１中においてカルボキシル
保護基の化合物はpH7のモルホリノプロパンスルホン酸
−水酸化ナトリウム緩衝液、pH7のリン酸緩衝液、リン
酸二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含むテトラヒド
ロフラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、
ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−ブ
タノール−水などのような溶媒中で、１〜４気圧の水素
気圧下で酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラジ
ウム−活性炭などのような触媒の存在下、０〜50℃の温
度で0.25〜４時間処理して目的とするＩが作られる。ま
たカルボキシ保護基がｏ−ニトロベンジル基のような基
である場合、例えば光分解もまた脱保護基に用いること
ができる。

かくして本発明の式Ｉで表わされる（1R）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸誘導体が製造されるが、
本工程Ａで出発化合物となる式IIで表わされる１−メチ
ル−２−オキソカルバペネム−３−カルボン酸化合物
は、本発明者らの開発した以下の工程Ｂにより、立体選
択的に製造することができる。

工程B: （II） （上記式中、R⁵は前記定義と同一の意味を有し、R⁶は水
酸基の保護基を表わし、R⁷は水素原子、低級アルキル
基、アリール基またはアラルキル基を表わす。） 上記工程Ｂにおける製造ステツプ（１）〜（４）につい
て詳細に説明すると；ステツプ（１）は先に本発明者が
提案（特開昭62-129281号）により製造される式IVで表
わされるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾール
の存在下式：(R⁵OOCH₂CO₂)₂Mgで表わされるマグネシウ
ムマロネート化合物と反応させ、式Ｖで表わされる化合
物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約０℃ないしほぼ100℃程度、好ましくは室温ないし
約70℃の温度が使用される。

式IVの化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は50時間程度、
好ましくは20時間程度で完了する。

なお、使用するマグネシウムマロネート化合物として
は、パラニトロベンジルマグネシウムマロネート、ベン
ジルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウムマロ
ネート等を挙げることができるが、なかでもパラニトロ
ベンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好まし
い。

ステツプ（２）は、ステツプ（１）で得られた式Ｖの化
合物においてR⁶で示される水酸基の保護基を脱離させる
工程である。例えば、R⁶がｔ−ブチルジメチルシリル基
のようなトリオルガノシリル基である保護基の除去はＶ
をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸などの
ような酸の存在下、０〜100℃の温度で0.5〜18時間酸性
加水分解することにより実行される（“トリオルガノシ
リル”の用語はより好ましくは１〜６個の炭素原子を持
つアルキル基、フエニル基及びフエニルアルキル基から
独立に選ばれる有機化合物部分を包含する。） かかる工程により、目的とする式VIで表わされる化合物
を定量的に得ることができる。

かくしてステツプ（２）で得られた式VIで表わされる化
合物を、塩基の存在下に前記ステツプ（１）で使用し得
る不活性有機溶媒中アジド化合物と処理し、目的とする
ジアゾ化合物VIIを得る。

使用されるアジド化合物としては、ｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メ
タンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルア
ジドなどのようなアジドを挙げることができ、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンの
ような塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中、ｐ−トルエンスルホニルアジドを加え、０〜
100℃、好ましくは室温で１〜50時間処理することによ
り、高収率で目的とする式VIIのジアゾ化合物を得るこ
とができる。

次いでステツプ（４）はステツプ（３）で得られたジア
ゾ化合物VIIを環化し、化合物IIとする工程であるが、
例えばVIIをベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメタンなど
のような不活性溶媒、好ましくは酢酸エチル中で25〜11
0℃の温度で0.25〜５時間、ビス（アセチルアセトナ
ト）Cu（II）；［Cu(acac)₂］、CuSO₄、銅粉末、Rh₂(OA
c)₄、ロジウムオクタノートまたはPd(OAc)₄のような金
属アセテート触媒の存在下で処理することにより実行さ
れる。一方別の方法として、環化工程はVIIをベンゼ
ン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中で０〜25℃の
温度で0.5〜２時間パイレツクスフイルター（波長は300
nmより大）を通して照射することにより実行することが
できる。

また、得られた化合物IIにおいてR⁵がカルボキシル保護
基を有する化合物の脱保護は、先に述べた工程Ａと同時
に除去し、R⁵が水素原子である化合物を得ることができ
る。

なお、上記工程Ｂにおける定義中、「カルボキシル保護
基」としては、例えばエステル残基を例示することがで
き、かかるエステル残基としてはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−,iso−,sec−,tert−ブ
チル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル
残基、ベンジル、ｐ−ニロトベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラアルキルエステル
残基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ｎ−,iso−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル等の低級脂肪族アシルオキシメチル残基である。

「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであっても
よく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、フエニル、トリル、キシ
リル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフエニリル基等
が包含される。

「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり、具体的には、ベンジル、フエネチ
ル、α−メチルベンジル、フエニルプロピル、ナフチル
メチル基等が例示することができる。

さらにR⁶で示される「水酸基の保護基」としては、例え
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチル
ジメチルシリル、ジフエニル−tert−ブチルシリル等の
シリル基；ベンジルオキシカルボニル基;p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル等の置換ベンジルオキシカルボニル基；その他通
常使用される水酸基の保護基が挙げられる。

以上の各工程ＢおよびＡの反応を実施した後、各反応の
目的化合物は常法に従って反応混合物から採取され、必
要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによってさらに
精製することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有するカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を示すものであ
り、またDHPによる攻撃に対しても安定である。そのう
ちの抗菌作用を示す化合物についてその活性を寒天平板
希釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状球
菌、枯草菌などのグラム陽性菌および大腸菌、赤痢菌、
肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバクター、緑膿
菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し
て強力な活性を示した。

従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
めの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与あるいは静脈
内注射剤、筋肉内注射剤などによる非経口投与があげら
れる。投与量は年齢、体重、症状など並びに投与形態お
よび投与回数によって異なるが、通常は成人に対して１
日約200乃至3000mgを１回または数回に分けて投与す
る。

以上の如く、本発明は極めて有用な抗菌剤を提供するも
のであるが、本発明の有用性は以下の実施例により、更
に明確となるものである。

（実施例） 以下に本発明の製造例および抗菌活性を実施例にて説明
する。

なお、実施例中の略号は以下の意味を有する。

PNB＝パラニトロベンジル PNZ＝パラニトロベンジルオキシカルボニル 実施例1: スズトリフレート1.024gを窒素ガス気流下、無水THF4ml
に溶解し、−40〜−50℃に冷却後、Ｎ−エチルピペリジ
ン0.356mlおよび化合物（１）335mgの無水THF2ml溶液を
加え、同温にて3.5時間攪拌した。その後化合物（２）3
92mgの無水THF2ml溶液を加え、０℃にて１時間攪拌す
る。反応液に10％クエン酸水およびクロロホルムを加
え、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO₄
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1で
溶出）で精製し、化合物（３）を40mg（80％）得た。

NMR（δ、CDCl₃）:0.07（6H,s）,0.88（9H,s）,1.21（3
H,d）,1.26（3H,d）,3.30（1H,q）,3.28（2H,t）,3.94
（1H,q）,4.18（1H,m）,4.55（2H,t） 実施例2: 化合物（４）を使用し、実施例１と同様に反応させ、化
合物（５）を80％の収率で得た。

融点:85.5〜86.5℃ NMR（δ、CDCl₃）:0.07（6H,s）,0.90（9H,s）,1.00（3
H,t）,1.23（3H,d）,1.26（3H,d）,1.6〜2.03（2H,m）,
2.90（1H,q）,3.07（1H,m）,3.50（1H,q）,3.95（1H,
m）,4.00〜4.30（1H,m）,4.90〜5.20（2H,m）,6.10（1
H,bs） 実施例3: 実施例２で得た化合物（５）290mgの無水アセトニトリ
ル7ml溶液に、窒素ガス気流下、イミダゾール114.7mgを
加え、室温で5.5時間攪拌後、Mg(O₂CCH₂CO₂PNB)₂500mg
を加え、60℃で18時間攪拌する。次いで反応液に酢酸エ
チル100mlを加え、1N-HCl、５％NaHCO₃、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去する。得
られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、無水油状
物として化合物（６）を290mg（90％）得た。

NMR（δ、CDCl₃）:0.06（6H,s）,0.87（9H,s）,1.16（3
H,d）,1.20（3H,d）,2.90（2H,m）,3.63（2H,s）,3.96
（1H,m）,4.17（1H,m）,5.27（2H,s）,5.92（1H,bs） 実施例4: 実施例３で得た化合物（６）487mgのメタノール5ml溶液
に濃塩酸0.25mlを加え、室温にて1.5時間攪拌する。次
いで０℃に冷却し、５％NaHCO₃でpH7に調整する。酢酸
エチル100mlを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水MgS
O₄で乾燥後、溶媒を留去し、化合物（７）を白色固体物
として363mg（95％）得た。

NMR（δ、CDCl₃）:1.25（3H,d）,1.30（3H,d）,2.90（2
H,m）,3.65（2H,s）,3.83（1H,m）,4.15（1H,m）,5.27
（2H,s）,6.03（1H,bs） 実施例5: 実施例４で得た化合物（７）350mgの無水アセトニトリ
ル5ml溶液にトシルアジド250mgおよびトリエチルアミン
0.17mlを加え、室温で20分間攪拌する。次いで溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、無色
油状物として化合物（８）340mg（92％）得た。

IR（cm^-1）:2150,1750,1720,1650 NMR（δ、CDCl₃）:1.23（3H,d）,1.30（3H,d）,2.92（1
H,m）,3.50〜4.30（3H,m）,5.38（2H,s）,6.40（1H,b
s） 実施例6: 実施例５で得た化合物（８）200mgの酢酸エチル1ml溶液
に、1ml中に2.5mgのロジウムオクタノエート含有溶液0.
24mlを加え、80℃にて15分間攪拌する。次いで溶媒を留
去し、化合物（９）を186mg（定量的）得た。

IR（CHCl₃，cm^-1）:2950,2925,1860,1830 NMR（δ、CDCl₃）:1.22（3H,d）,1.37（3H,d）,2.40（1
H,bs）,2.83（1H）,3.28（1H,q）,4.00〜4.50（2H,m）,
4.75（1H,s） 実施例7: 実施例６で得た化合物（９）186mgの無水アセトニトリ
ル2ml溶液に、氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.11m
lおよびジイソプロピルエチルアミン0.09mlを加え、同
温にて0.5時間攪拌する。次いで反応液を濃縮後、残渣
をシリカゲルカラムにより精製し、化合物（10）を白色
固体として252mg得た。

NMR（δ、CDCl₃）:1.24（3H,d）,1.34（3H,d）,3.30（1
H,q）,3.52（1H,m）,4.10〜4.40（2H,m）,5.20及び5.35
（2H,q）,7.29（10H,m）,7.58及び8.18（4H,d） 実施例8: 実施例７で得た化合物（10）115mgの無水アセトニトリ
ル1.0ml溶液を−20℃に冷却し、Ｎ−アセチルシステア
ミン28.6mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.042ml
の無水アセトニトリル1ml溶液を加え、同温で20分間、
次いで０℃にて１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：アセトン＝1:1で溶出）にて精製し、化合物（11）
を黄色油状物として47.3mg（51.0％）得た。

IR（ヌジヨール，cm^-1）:1760,1710,1660 NMR（δ、CDCl₃）:1.23（3H,d）,1.33（3H,d）,1.95（3
H,s）,2.50〜3.80（6H,m）,4.00〜4.40（2H,m）,5.17及
び5.50（2H,q）,6.15（1H,bs）,7.65（2H,m）,8.23（2
H,d） 次いで上記で得た化合物（11）30mgをTHF1mlおよび水1m
lに溶解し、これに酸化白金10mgを加え、３気圧で１時
間接触水素添加を行なう。理論量の水素の吸収後、反応
液をセライト過し、セライト層を少量のメタノールお
よび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗浄する。次
いで水層を凍結乾燥し、化合物（12）を黄色粉末として
12.0mg得た。

IR（KBr,cm^-1）:1750,1640 NMR（δ、D₂O）:1.21（3H,d）,1.30（3H,d）,1.97（3H,
s）,2.85〜3.15（ｍ）,3.30〜3.60（ｍ） 実施例9: 実施例７で得た化合物（10）271mgの無水アセトニトリ
ル1.5ml溶液を−30℃に冷却し、化合物（13）170mgおよ
びジイソプロピルエチルアミン0.099mlを加え、同温に
て１時間攪拌する。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトにより精製し、黄色油状物として化合物
（14）196mgを得た。

NMR（δ、CDCl₃）:1.23（3H,d）,1.33（3H,d）,3.10〜
3.60（4H,m）,3.80（3H,s）,4.05〜4.40（2H,m）,4.50
〜4.85（1H,m）,5.20（2H,s）,5.18及び5.52（2H,q）,
6.70（1H,d）,7.50（2H,d）,7.63（2H,d）,8.20（4H,
d） 次いで化合物（14）をTHF5mlおよび水5mlに溶解し、酸
化白金50mgを加え、３気圧で１時間接触水素添加を行な
う。理論量の水素の吸収後、実施例８と同様処理し、黄
色粉末として化合物（15）を63mg得た。

IR（KBr,cm^-1）:1740 NMR（δ、D₂O）:1.16（3H,d）,1.28（3H,d）,3.76（3H,
s） 実施例10: 実施例８または９に記載の方法に準じ、化合物（10）お
よびそれぞれ対応するメルカプト試薬を反応させ、次い
で水素添加を行ない目的とするカルパペネム化合物を得
た。

それらの化合物の構造式および物理データを示せば以下
の第１表にまとめられる。

次に本発明の式Ｉで表わされるカルパペネム化合物の抗
菌活性について記す。

試験方法： 日本化学療法学会標準法［Chemotherapy,vol29,76〜79
（1981）］に準じた寒天平板希釈法にしたがった。すな
わち、被検菌のMueller-Hinton（MH）寒天液体培地37
℃、一夜培養液を約10⁶cells/mlになるようにBuffered
saline gelatin（BSG）溶液で希釈し、ミクロプランタ
ーを用い試験化合物含有MH寒天培地に約５μｌ接種し、
37℃、18時間培養後、被検菌の発育が認められない最少
濃度をもってMinimum inhibitory concentration（MI
C）とした。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

結果： 本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合物の代表的
なもののMICを示すと第２表にまとめられる。

以上の各実施例ならびに抗菌活性試験より、本発明の式
Ｉで表わされるカルバペネム化合物は優れた抗菌作用を
有することが判明する。

したがって、これら化合物は有用な抗菌剤となり得るも
のといえる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長瀬 祐之助 東京都練馬区西大泉３丁目２−７ (56)参考文献 特開 昭59−130884（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−30781（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−89285（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−26887（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−51286（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−248612（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式I: ［式中、 （１） R¹およびR²は共に水素原子を表わし、そしてR³
   およびR⁴はそれぞれ水素原子；アミノ、カルボキシ、ア
   ルコキシカルボニルもしくはモルホリノで置換された低
   級アルキル基；またはカルバモイル基を表わし、ただ
   し、R³とR⁴は同時に水素原子であることはなく、或いは （２） R¹およびR²の一方は水素原子を表わし且つ他方
   は低級アルキル基を表わし、そしてR³およびR⁴の一方は
   水素原子を表わし且つ他方はホルムイミドイル基を表わ
   し、或いは （３） R¹およびR²の一方は水素原子を表わし且つ他方
   は低級アルコキシカルボニル基を表わし、そしてR³およ
   びR⁴は共に水素原子を表わす］ で示される（1R）−１−メチルカルバペネム−３−カル
   ボン酸誘導体およびその塩。