JPS6363680A

JPS6363680A - （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPS6363680A
Application number: JP61209109A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Kuramoto; 康弘倉本; Shuichi Takahashi; 秀一高橋; Ryosuke Machida; 町田　良輔; Sakae Aoyanagi; 青柳　栄; Yuunosuke Nagase; 長瀬　祐之助
Original assignee: NIPPON REDARII KK; Lederle Japan Ltd
Current assignee: NIPPON REDARII KK; Pfizer Japan Inc
Priority date: 1986-09-05
Filing date: 1986-09-05
Publication date: 1988-03-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、カルバペネム−３−カルボン酸誘導体に関し
、詳細にはカルバペネム骨格の１位にβ−配置でメチル
基が導入された（ＩＲ）−１−メチルカルバペネム−３
−カルボン酸誘導体およゾその塩に関する。

（従来の技術とその問題点）従来より、種々の抗菌活性を目的として次式［１：で表わされるカルパー２−ベネム−３−カルボン酸を基
本骨格とするカルバペネム系抗生物質が提案されて米で
いる。

例乏ば初期のカルバペネム化合物は、ストレプトミセス
・カトレヤ（Ｓ　ＬｒｅｐｔｏＢｃｅｓ　　ｃａｔｔ！
ｅｙａ）の発酵より得られた次式：ｃｏｏＨで表わされるチェナマイシンのような天然由来のカルバ
ペネム化合物である。このチェナマイシンは広範囲にわ
たるグラム陽性菌、グラム陰性菌に対し、優れた抗菌ス
ベク（ラムを有し、有用性の高い１ヒ合物としてその開
発が期待されたものの、化学的安定性が悪（、実用化さ
れるまでには至っていない。

そのため多くの研究者は、上記式で示されるチェナマイ
シンの抗菌活性を保有し、その安定性が確保されたカル
バペネム化合物の検討をして米でおり、その結果、チェ
ナマイシンの２位の側鎖のアミ７基をイミドイル基とし
た次式：で表わされるイミベネム（ｉωｉｐｅｎｅｍ；　Ｉ　Ｎ
　Ｎ　）が実用的抗菌剤として登場するに至った。

上記式で示されるイミベネムは、チェナマイシンより優
れた抗菌活性を示し、化学的安定性はある程度確保され
たものの、生体内において腎ヂヒドロペプチグーゼ（Ｄ
　ＨＰ　）により分解不活性化が短時間のうちに生じて
しまうという欠点を有している。そのためイミペネム単
独での投与が出来イ：シず、ＤＨＰ抑制剤と併用しその
分解不活性化を抑制してやらなければならないものであ
る。したがって、この化合物の実際的製剤はＤＨＰ抑制
抑制一種であるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ；
　Ｉ　Ｎ　Ｎ　）と併用したイミベネム／シラスクチン
の配合処方となっている。

しかしながら実用的な抗菌剤としては、抗菌剤本来の抗
菌活性がそのまま発揮されるのが好ましく、また併用す
るＤＨＰ抑制剤が生トド内の池の組織において好ましか
らざる副作用を発揮するおそれも考えられることより、
配合処方は極力回避しなければならないものといえる。

そのため抗菌活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有
するカルバペネム化合物の開発が期待されている。

最近に至り上述の目的を達成させるものとして、カルバ
ペネム骨格の１位にメチル基を導入した１一メチル力ル
パペネム化合物が種々提案されており（特開昭５８−６
２８８７号）、該出願のなかに包含される次式：％式％９１）は、抗菌活性が優れたものであるとともにＤＨＰ
による分解不活性化に対する抵抗性が着しく改善され、
有用性が高いものであると報告されている［ヘテロサイ
クルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２１（１）、２
９（１９８４）］。

ところで］上記特開昭５８−６２８８７号明細は、カル
バペネム骨格の１位にメチル基が導入されたカルバペネ
ム化合物について非常に広い一般的概念としての開示を
含むのみであって、本発明が提供せんとする化合物を特
定的に命名、記載してはいないものである。したがって
、該出願は本明細書において開示し、かつクレームする
選択的な発明をなんら示唆しているものではない。

（発明の目的）本発明者らは、強力な抗菌活性ならびにβ−ラクタマー
ゼ阻害作用等を有するとともに、腎デヒドロペプチグー
ゼに対する耐性も確保されたカルバペネム化合物を提供
せんとして種々検討を行ない、その結果、これまで明示
的に検討が詳細にはなされてぃなかった１位がβ−配置
でメチル置換されたカルバペネム化合物において、２位
の側鎖が特異的複素環式基あるいは芳香環基で置換され
た化合物が、これらの目的に合致するものであることを
新規に見い出し、本発明を完成したものである。

（目的を達成するための手段）しかして本発明は、次式Ｉ：［式中、２は非置換もしくは置換芳香環基を表わすか、少なくと
も窒素原子を１個含有する、置換もしくは非置換の脂環
族−または芳香族−複素環式基を表わし、ｎは０，１．２または３の整数を表わす１で表わされる
（ＩＲ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘
導体およ１その塩に関するものである。

本発明は上記式Ｉで示されるカルバペネム化合物に関す
るものであるが、式中ｎが０，１または２の整数を表わ
すカルバペネム化合物が特に好まし〜１゜本発明の上記式Ｉで表わされるカルバペネム化金物にお
ける置換基Ｚとしては、非置換もしくは置換芳香環基を
表わすか、少なくとも窒素原子を１＠含有する置換も゛
しくは非置換の′？Ｘ！環−一または芳香族−複素環式
基を意味するが、そのような置換基としては例えば、ベ
ンゼン、置換ベンゼン、ピロリル、ピロリニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジルもしくはそのＮ−オキサ
イド、とリミジル、ビラシェル、ピロリジニル１．Ｉ　
Ｈ−１。

２．４−）リアゾリル、ＩＨ−１，２，３−）リアゾリ
ル、２Ｈ−１，２，３−）リアゾリル等のトリアゾリル
、ＩＨ−テトラゾリル、２８−テトラゾリル等のテトラ
ゾリル等の窒素含有不飽和爪環複素環式基、ピロリジニ
ル、イミダゾリルニル、ピペリジ／、ピペラジニル等の
窒素含有飽和単環複素環式基、インドリル、インインド
リル、インドリノニル、ペンズイミｒゾリル、キノリル
、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等
の窒素含有不飽和縮合複素環式基、オキサシリル、イソ
キサゾリル、１，２．４−オキサジアゾリル、１．３．
４−オキサノアゾリル、１，２．５−オキサノアゾリル
等のオキサノアゾリル等の酸素および窒素含有不飽和単
環複素環式基、モルホリニルのような酸素および窒素含
有飽和単環複素環式基、ベンズオキサシリル、ベンズオ
キサジアゾリル等の酸素および窒素含有不飽和縮合ｉ素
環式基、チアゾリル、１，２．３−チアノアゾリル、１
．２．４−チアノアゾリル、１，３．４−チアジアゾリ
ル、１．２．５−チアジアゾリル等のチアジアゾリル等
の硫黄および窒素含有不飽和単環複素環式基、チアゾリ
ジニルの様な硫黄および窒素含有飽和単環複素環式基、
チェニルのような硫黄含有不飽和単環複素環式基、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等の硫黄および窒
素含有不飽和単環複素環式基津が挙げられ、これら複素
環式基は、環原子として少なくとも窒素原子を１個含有
するものである。

上記した芳香環基または複素環式基は非置換であるか、
適当な置換分を有することができ、そのような置換分と
しては、例えばメチル、エチル、チル、５ｅｅ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ
−ヘキシル、インヘキシル基等の「低級アルキル基」；
アミ７、置換アミ／、アミツノ、イミノ、グアニジノ、
グアニシニワム、スルファモイル、ツレイド、アミド、
メルカプト、アルキルチオ、アリルチオ、ニトロ等を上
げることができ、かかる置換基は任意の個所に置換する
ことができる。

更にこのような置換分としては塩素、臭素、ヨウ素、弗
素等のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基等を例示
することができる。

本発明に係る一般式Ｉで示される化合物は特開昭５８−
６２８８７号に開示される化合物に対し選択性を有し、
その点て・新規化合物であり、広範囲のスペクトルを有
しかつ強力な抗菌活ｔｉ−を示し、生体内でデヒドロシ
ベプチグーゼによる分解に灯してもチェナマイシンに比
して安定である。以上の、αから一般式Ｉ″Ｃｈ示され
る化合物はチェナマイシンよりもすぐれた抗菌剤である
ことが明らかとなり水路Ｂ月を完成した。

また、前記一般式Ｉの化合物において、カルボンや化合
物は必要に応じて薬理上許容される塩のノ）うにするこ
とができる。そのような塩としてはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無（
幾金属の塩、リジン、アルギニンのようなｇ　？Ｓ性ア
ミ／竣の塩あるいはアンモニウム、シクロへ八−シルア
ンモニウム、シイソプロビルアンモニフム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあ１デること
ができるが、好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。

さら；こ、必要に応じて酸付加塩の形にすることがて゛
きる。そのような塩としては塩酸、臭化水素設のような
鉱酸の塩あるいはシュウ酸、酒石酸、クエン酸のような
有（双酸の塩をあげることができるが、好ｄには塩酸塩
である。なお、上記の本発明の化合物ｌおよび七の薬理
上許容される塩は、必要）こ応゛ニマ水和物の形にする
こともできる。

本発明の前記一般式Ｉを有する化合物は、チェアマイシ
ン誘導体であり、その１位に置換基を有する新規な化合
物の一群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を表
わし医薬として：ａ用な１ヒ合物であるか、あるいはそ
れらの活性を表わす化合物の重要合成中間体である。

本発明による新規化合物Ｉは例えば以下の製造法によっ
て製造することができる。

工程Ａ：本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合物は、下記
の工程Ａにより製造される。

（ＩＩ）　　　　　　　　　（ＩＩＩ）ト１Ｓ−（ＣＨ
２）ｎ　　　　Ｚ　　　　　　　　（１’ｌ’）０ＯＨく上記式中、Ｒ１はカルボキン保護基を表わし、Ｒａは
脱離基、好ましくはアシル基を表わし、Ｘ；よハロゲン
原子を表わし、ｎおよびＺは前記定１と同一の意味を有
する。）すなわち、本発明の式Ｉ″Ｃ表わされるカルバペネム化
合物は、式■で表わされる（ＩＲ）−１−メチル−２−
オキソ−カルバペネム−３−カルボン酸１ヒ合物を、弐
：！ｌａ　Ｘ″Ｃ表わされるアシル化剤ま二はその反応
性、Ｊ導きと反応させ、弐■で表わされる化８物となし
、次い″Ｃ塩基の存在下に式：！（５−（ＣＨ？）ｎ　
−Ｚ　ｔ’表わされろメルカプト試薬と１スルさせ、Ｒ
１がカルボキン保護基のｊ、も合には該保護基ｆ−除去
することからなる製造法により製造される。

この場合の、アシル基Ｒａを導入する■から…への工程
はｐ−）ルニンスルホン酸烈水物、ｐ−二トロフェニル
スルホン酸無水物、２，４．６−　）　＋フイソプロビ
ルフェニルスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物
、ドリブルオロメタンスルホンａ無水物、ノフェニルク
ロロリン酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモ
フェニルスルホニルクロリドなどのようなアシル化剤Ｒ
ａ　Ｘにより二環性化合物■をアシル化することにより
実行される。

ここで、Ｒａはトルエンスルホニロキシ基、ｐ−ニトロ
フェニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキシ基
、ノ７二二ルホスホリル基及びその池の通常の方法で導
入され、また当該技術分野でよく知られている脱離基の
ような相当する脱離基である。具体的には脱煎基Ｒａを
導入する上の７シル化はメチレンクロリド、アセトニト
リルまたはツメチルホルムアミドのような溶７４中で、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−
ツメチルアミノピリジンなどのような塩基の存在下で、
−２−０〜４０°Ｃの温度で、０．１〜５時間反応する
。化合物■のＰｉユ基Ｘはまた、ハロゲン原子であるこ
ともできる。ハロゲン脱離基は■を、Ｐｈ、Ｐｃｔ、、
Ｐ　ｈｔ　Ｐ　Ｂ　ｒ２、（Ｐ　ｈｏ　）３　Ｐ　Ｂ　
ｒ２、オキザリルクロリドなどのようなハロゲン化剤と
ジクロルメタン、アセトニトリル、テトラヒドロ７ラン
などのような溶で４中でノイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミンまたは４−ツメチルアミ７ビリジンな
どのような塩基の存在下で処理することにより導入され
る。

次いで、■がらＩへの変換は、例えば■をテトラヒドロ
フラン、ノクロルメタン、ジオキサン、ツメナルホルム
アミド、ツメチルスルホキシド、７セトニトリル、ヘキ
サメチルホスホラミドなどのような溶媒中で、はぼ当量
から過剰のメルカプト試薬■を存在させ、炭酸水素す）
　１７ウム、炭酸カリツム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下で一４
０〜２５℃で３０分〜２４時間処理することにより行な
われる。

かくして、式Ｉにおいてカルボキシル基がカルボキシル
保護基で置換された化合物を得ることができる。

このカルボキシル保護基を除去し、遊ｎのカルボン酸を
得るのは、ソルボリシスまたは水素ｉ、５加のような通
常の方法により実行される。すなわち、脱保護基の条件
は次の通りである。典型的には、！中においてカルボキ
シル保護基の化合物はｐ！４７のモルホリノプロパンス
ルホン酸−水酸化ナトリウムｍ樹液、ｐＨ７のリン酸塩
援個液、リン酸ニカリウム、重炭酸ナトリウムなどを含
むテトラヒドロ７ランー水、テトラヒドロ７ランーエタ
ノールー水、ジオキサン−水、ノオキサンーエタ／−ル
ー水、ｎ−ブタノール−水などのような６　；ｌ、％中
で、１〜４気圧の水素気圧下で酸化白金、パラジウム−
活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などのような触媒の
存在下、Ｏ〜５０°Ｃ／）温度で０゜２５〜４時間処理
して目的とするＩが作られる。

またカルボキシ保護基が０−ニトロベンノル基のような
基である場合、倒えば光分解もまた脱保護基に用いるこ
とができる。

かくして本発明の式１で表わされる（ＩＲ）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体が製造されるが
、本工程Ａで出発化合物となる式■で表わされる１−メ
チル−２−オキソカルバペネム−３−カルボン酸化合物
は、本発明者らの開発した以下の工程Ｂにより、立体選
択的に製造することができる。

工程】］（ｉＶ）ＣＨ２ＣＯＯＲ’ （Ｖ）（■）（■）ＣＯＯＲ’ （■）（上記式中、Ｒ１は前記定義と同一の君味をりし、Ｒ２
は水酸基の！′る４基を表わし、丁＜３は水素原子、低
級アルキル基、７リール基またはアラルキル基を表わす
、）上記工程Ｂにおけるフ芝造ステップ（］）〜（４）につ
いて詳細に説明すると；ステップ（１）は先に本発明者
が提案（特願昭６０−２６９４１７号）に上り製ｌｉユ
される弐■で表わされるアセチノン−２−オン透導ｆ較
を、イミダゾール、次いで式：（Ｒ１００ＣＨ２ＣＯ２
）ｚＭｇで表わされるマグネシウムマロネート化合物と
反応させ、式Ｖで表わされる化合物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶８　；　Ｆ　）レニン、キシレン、シクロヘキサ
ン等の炭化水素系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等など
を挙げることができるが、行にアセトニトリルが好適に
使用される。

反１３温度は厳密に制限されるものではなく、使用する
出発原料々〉に応じて広範に変乏ることができるが、一
般には約０゛Ｃないしほば１００　’Ｃ程度、好ましく
は室温ないし約７０℃の温度がイ史用される。

式■の化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時間程度
、好ましくは２０時間程度で完了する。

なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、パラニトロベンノルマグネシウムマロネート、ペンノ
ルマグネシウムマロネート、メチルマグネシフムマロネ
ート等を挙げることができるが、なかでもバラニトロペ
ンノルマグネシウムマロネートを用いるのが好ましい。

ステップ（２）は、ステップ（１）で得られた弐■の化
合物においてＲ２で示される水酸基の保護基を脱離させ
る工程である。例えば、Ｒ２がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基のようなトリオル〃／シリル基である保護基の除去
はＶをメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸な
どのような酸の存在下、０〜１００℃の温度で０．５〜
１８時開酸性加水分解することにより実行される。（“
トリオルがノシリル”の用語はより好ましくは１〜６個
の炭素原子を持つアルキル基、フェニル基及びフェニル
アルキル基から独立に選ばれる有概化合物部分を包含す
る。）　・かかる工程により、目的とする式■で表わされる化合物
を定量的に得ることができる。

かくして入テップ（２）で得られた式■で表わされる１
ヒ合物を、塩基の存在下に前記ステップ（１）でイ・ξ
用し得る不活性有機溶Ｕ中アジド化合物と処理し、目的
とするジアゾ化合物ＴＩＮを得る。

使用される７ノド化合物としては、ｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアット、メ
タンスルホニルアット、ドデシルベンゼンスルホニルア
ジドなどのようなアジドを・′：ちげることができ、塩
基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルア
ミンのような塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中、＋１−）ルエンスルホニルアジドを加乏、０
〜１００°Ｃ１好ましくは室温で１〜５０時間処理する
ことにより、高収率で目的とする式■のジアゾ化合物を
得ることができる。

次いでステップ（４）はステップ（３）で得られたジア
ゾ化合物■を環化し、化合物■とする工程であるが、例
えば■をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シ
クロヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのよう
な不活性溶媒、好ましくは酢酸エチル中で２５〜１１０
℃の温度で０．２５〜５時間、ビス（７セチルアセトナ
））Ｃｕ（Ｉｆ）：［Ｃｕ（ａｃａｃ）ｚ］、Ｃｕ５Ｏ
，、銅粉末、Ｒｈ２（ＯＡＣＬ、ロノウムオクタノート
またはｐｄ（ＯＡｃ）＝のような金属アセテート触媒の
存在下で処理することにより実行される。一方別の方法
として、環化工程は■をベンゼン、ジエチルエーテルな
どのような溶媒中で０〜２５℃の温度で０．５〜２時間
パイレックスフィルター（彼氏は３００ｎｍより尺）を
通して照射することにより実行することができる。

また、得られた化合物■においてＲ’がウル叡キシル保
護基を有する化合物の脱保護は、先に述べた工程Ａと同
時に除去し、Ｒ’が水素原Ｐである化合物を得ることが
できる。

なお、上記工程Ｂにおける定義中、１゛カルボキシル保
護基」としては、例えば工人チル残基を例ホすることが
でき、かがるエステル残基としてはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ＋！Ｓｏ　　＋５ｅｃ−
＋ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級ア
ルキルエステル残基、ベンジル、ｐ−ニトロベンノル、
０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンンル笠の７ラフ
ルキルエステル残基、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、１’！　　＋！Ｓｏ−ブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族７シルオ
キシメチル残基である６「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであっても
よく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、７エ二ル、トリル、キシ
リル、α−す７チル、β−す７チル、ビフェニリル基等
が包含される。

「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり、具体的には、ベンジル、７エネチル
、ａ−メチルベンジル、フェニルプロピル、ナフチルメ
チル基等を例示することができる。

さらにＲ２で示される「水酸基の保護基」としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル、ノフェニルーｔｅｒｔ−プチル
シリル等のシリル基；ベンノルオキシカルボニル基；ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルンジルオキシカルボニル基；その池通常使用される水酸
基の保護基が挙げられる。

以上の各工程ＢおよびＡの反応を実施した後、各反応の
目的化合物は常法に従って反応混合物がら採取され、必
要ならば常法例えば再結晶法、分収用Ｔｉｌｌクロマト
グラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによってさ
らに精製することができる。

本発明の前記一般式（１）を有するカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を示すものであ
り、またＤＨＰによる攻撃に討しても安定である。その
うちの抗菌作用を示す化合物についてその活性を寒天平
板希釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状球
菌、枯草菌などのダラム陽性菌および大腸菌、赤痢菌、
肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバクタ−、緑膿
菌などのダラム陰性菌を包含する広範囲な病Ｓ菌に対し
て強力な活性を示した。

従ってこのような化合物はこれらの病原面によるｔ！Ｊ
菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。

その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒Ｍ１散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは靜脈内注射剤、筋肉的注射剤などによる非経口
投与があげられる。投与量は年令、体重、症状などＭ．
Ｖに投与形態および投与回数によって異なるが、通常は
成人に対して１日約２００乃至３０００＋ｇを１回また
は数回に分けて投与する。

以上の如く、本発明は極めて有用な抗菌剤を提供するも
のであるが、本発明の有用性は以下の実施例により、更
に明確となるものである。

（実施例）以下に本発明の！！造例およブ抗薗活性を実施例にて説
明する。

なお、実施例中の略号は以下の意味を有する。

ＰＮＢ＝バラニトロベンジルＰＮＺ＝パラニトロペンノルオキシカルボニル実施例１
：スズトリ７レー）１．０２４ｇを窒素ブス気びこ下、無
水Ｔ　ｈ　Ｆ　４　ｍｊ４　ｉ：溶解し、−４０〜−５
０℃に冷却後、）Ｊ−エチルピペリノン０．３５６ｍｇ
および化合物＜１）３３５ｍｇの無水Ｔ　Ｈ　Ｆ　２　
ｚ，：溶液を加え、同温にて３．５時間攪拌した。その
後化合物（２　）３　９　２ｉ８の無水ＴＨＦ２＋ａｊ
溶液を加え、０”Ｃ１こで１時：：ｆｌ　”ｒｌ　ｆｆ
！する。反応液−二１０％クエン酸水およびクロロホル
ムを加え、クロロホルムＩ゛１を飽和食塩水で洗浄し、
１１人べき４ｇ５ｏ＜で乾燥し、溶ｊ、１４を留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｉ＋−
ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出）で精製し、化合
物（３）を４０Ｂ（８０！’６）４Ｇだ。

Ｎ　　５１４−＜　（δ、　ＣＤＣｌ＋＞：０．　　０
　７　　（６Ｈ、Ｓ）、０．　　８８（９Ｈ，ｓＬＩ、
２１（３Ｈｔｄ）ｔｌ、２６（３Ｈ１ｄＬ３　　、　３
　０ｔｉ　　Ｈ１ｑＬ３．　　２　８（２Ｈｖｔ）＋３
．　　９　４（ＩＨＩＪ）＋４，１８（ＬＨ＋ｍＬ４，
５５（２８ｔｔ）実施例２：化合物（４）を使用し、実施例１と同様に反応させ、化
合物（５）を８０％の収率で得た。

融点：８５．５〜８６．５’ＣＮＭＲ（δ　、　　ＣＤＣｌ５）：０　　、　　０　７
（６ｊｌ　　、ｓ）、０．　　９０　（９Ｈ＋ｓ）−１
、ＯＯ（３８，ｔ）、１　、２３　＋３　ＨｌＪ）。

１．２６（３Ｈ，ｄＬｌ、６〜２　、０３　（２）１＋
＋＊Ｌ２　。

９０（Ｉ　Ｈｔｃ＋）、３．０７（Ｉ　Ｈ＋ｍ）＋３．
５０（Ｉ　Ｈ。

ｑ）＋３．９５（ＩＨ，〜）＋、ｉ、００〜４．３０（
ＩＨ。

ｍ）、４．９０〜５．２０Ｃ２８，ｍＬ６．１　ｔｌ（
Ｉ　Ｈ＋ｂｓ）実施例３：大１例２で得た化合物（５）２９０．ａｇの無水７セト
ニトリル７ＩＩＩｊ溶液に、窒素〃ス気流下、イミダゾ
ール１１４．７Ｂを加え、室温で５．５時間授件後、Ｍ
ｇ（０２ＣＣＨ□Ｃｏ２ＰＮＢｈ５００＋ｇを加え、６
０℃で１８８時間攪拌る６次いで反応液に計酸エチル１
００＋ａＪを加え、ｌＮ−ＨＣｌ、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ
）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水５ｊ６ＳＯ＋で乾燥
後、溶媒を留去する。得られた残７３をンリカデルクロ
マトにて精製し、無水油状物として化合物（６）を２９
０ｍｇ（９０％）得た。

〉シＭＲ（δ、ＣＤ　Ｃｌｚ）：０　、　０６　（６Ｈ
ｌｓ）−０、８７（９Ｈ＋ｑ）＋１．１６（３Ｈｔｄ）
ｔｌ、２０（３Ｈｔｄ）＋２．９０（２）１．＋［＋）
、３．６３（２Ｈ，ｓ）、３．９６（ＩＨ，：ａ）、４
．１７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．２７（２Ｈ，５）−５゜９
２　（１）（、ｂｓ）実施例４：実施例３で得た化合物（６）４８７ｍｇのメタノール５
ｍｊ！溶液に濃塩酸０．２５＋＋＋！を加え、室温にて
１．５時間攪拌する。次いで０℃に冷却し、５％ＮａＨ
ＣＯ，で、Ｈ７に調整する。酢酸エチル１００ｗｒｌを
加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥
後、溶媒を留去し、化合物（７）を白色固体物として３
６３ｍｇ（９５％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ、）：１．２５（３Ｈ，ｄ）、１
．３０＜３８＝ｄ）＋２．　９０（２Ｈ−ｍ）、３．　
６５　（２Ｈ−ｓ）＋３−　８３（Ｉ　Ｈ＋ｗ）＋４．
１　ｂ（Ｉ　ＨｔｍＬ５．２７（２Ｈ、ｓ）、　６　、
０３　（Ｉ　Ｈ、ｂｓ）実施例５：実へ例４で得た化合物（７）３５０ｍｇの無水アセトニ
トリル５ｍ２溶液にトシルアジド２５０■およびトリエ
チルアミン０．１７ｍｇを論比、室温で２０分団攪拌す
る。次いで溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクフ
マトで精製し、黒色油状物として化合物（８）３４０ｍ
ｇ＜９２％）を得た。

ＩＲＩ：ｃｍ−１）：２１５０．１？５０，１７２０，
１６ＯＮ人ＩＲ（δ、ＣＤＣｌ、）：１．２３（３Ｈ，ｄ）、
１．３０Ｃ３８，ｄ）、２．９２（Ｉ　Ｈ，ｎ）、３．
５０−４，３０（３Ｈ，Ｉｌ＋）、５．３８（２Ｈ，ｓ
）、６．　４０（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）？、施例６：ｏｏｐＮＢ実施例５で得た化合物（８）２００＋ｎｓの耐酸エチル
１ｍｊ！溶液に、ＩＴＢ＋２中に２．５１のロノ“７ム
オクタ／エート含有溶液０．２４＋＋＋１２を加え、８
０℃にて１５分間攪袢する５次−１で溶で４を留去し、
化合物（９）を１８６ｍｇ（定量的）得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ）ｉｃａ＋−’）”、２９５０．２９
２５　、ｉ　３６０．１８３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（δ、ｃｏｃｌ））：１　、　２２　（３Ｈ
ｊ）、１　、　３７　（３８ｔｄ）＋２．　４０（１）
１．ｂｓＬ２．　８３（ｉ　１”ｒ’ｒ。

３、　　２　８（１！−１．ｑ）、４．　　０　　（’
）　　〜　４．　　５　０（２Ｈ，；り）。

４．７５（ＩＨ，ｓ）実施例７：Ｃ００ＰＮ　Ｂ０ＯＰＮＢ実り１例６で得た化合物（９）１８６＋ｏｇの無水アセ
Ｆニトリル２ｍｌ溶液に、水冷下ジフェニルリン酸クロ
ライド０．１１ｍＱおよびノイソブロビルエチルアミン
０．０９＋ＩＩＱを加え、同温にて０゜５時間攪拌する
。次いで反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムによ
り精製し、化合物（１０）を白色１体として２５２−ｇ
得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣｌ、）：１．２４（３Ｈ，ｄ）
、１．３４（３Ｈ，ｄ）、３．　　３　０（Ｉ　　Ｈ，
ｑ）、３．　　５　２（Ｉ　　Ｈ，ｍ）４．１０〜４．
４０（２Ｈ＋ｍ）＋５．２０及び５゜３５（２ＨｖＱ）
＋７．２９（１０Ｈ＋ａ＋）＋７．５８及ブ８　、　１
８　＜４８．ｄ）実施例８：ｏｏｐＮｓ０ＯＨ実施例７で得た化合物（１０）１　ｉ　５ｒａＢの無水
７セトニトリル１．５諭２ミ８　Ｆ、”ｉを一３０°Ｓ
に１令却し、５−メルカプ）−１，２，３−チアジアゾ
ールのナトリフム塩４２．２ｍｇを加え、同温にて１時
間、次いで室温にて２０時間庁件する。反応液に酢酸ニ
チル１００ａ＋２を加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、
無水ｈｉ　ｇＳ　Ｏ４で乾燥し、溶媒を留去する。

１）られた残渣をシリカゾルカラムクロマトで精製し、
化合物（１１）１５．５ｍｇを油状物として得た。

Ｎλ・ＩＲ（δ、ＣＤＣｌ、）：１．０９（３Ｈ，ｃｉ
）、１．３４（：：Ｈ，ｄ＞、３．００−３．４３（Ｉ
Ｈｔｍ）、３．３０＜Ｉ　Ｈｌｔｌ）９４．００〜４．
４３（２Ｈ，国）、５，３０及ブ５，５９（２）！＋Ｑ
）＋７．７０（２ＨｔｄＬ８゜２　！Ｊ（２Ｈ，ｄ）、
８．　７３（Ｉ　Ｈ，ｓ）次いで、化合物（１１）１１
４ＢをＴＨＦｌ、５ｉおよび水１，５ｍｊに溶解し、酸
化白金５７Ｂを加え１時間接触水素添加を行なう。埋冶
量の水素の１及収後、反応液をセライト濾過し、セライ
ト層を９塁のメタノールおよび水で洗浄する。枦改およ
び洗ｒｐ液を併せ、エーテルにて洗浄する。水層を凍結
乾燥し、化合物（１２）を黄色粉末として５３＋ｎｇ得
た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ａａａ−’）：　１　７６　ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（δ−Ｄ２０）：１　、　０３　（３Ｈｌｄ）
、１　、　２３　（３Ｈ、ｄＬ　８　、　８６　（３Ｈ
、ｓ）実施例９：０ＯＰＮＢ０ＯＨ実施例７で得た化合物（１０）１１５ｍｇの無水アセト
ニトリル１．５ａ＋ｊ溶液を０℃！＝冷却し、２−メル
カブトビリミシン２７．８ｍｇおよびノイソプロとル二
子ルアミン０．０４２ｗｆｆ１の無水Ｄ）ＩＦ１ｍｊ溶
櫃を加え、同温度−二で２時間、次いで室温にて４６時
間攪拌する０反応液をシリカゾルを用いて精製し、化合
物（１３）を黄色油状物とし′ご　１５　　ｌｌ１ｇ４
ニジ　た。

〉Ｊ＼ＩＲ（δ、ＣＤＣ１，）：１．１　（３（３Ｈ，
ｄ）、１．３８（，３Ｈ，ｄ）９３．３４（Ｉ　Ｈ−Ｑ
）、３．８０〜４．５０（：（Ｈ１＋ｏＬ５．２３及び
５．５０（２Ｈ，ｑ）、７゜１０（２）１．ｔ）、７．
６３（２Ｈ，ｄ）、８．　２２（２Ｈ。

ｄＬ３．５６（２Ｈ，ｄ）次いで一ヒ記化合物（１３）１３＋＋＋ｇを酸化白金を
用いて実施例８と同様接触水素添加を行ない、化合物（
１４）を黄色粉末として得た。

Ｉ　　ｋ−Ｅ　　（Ｋ　−Ｂ　ｒ、ｃｍ−’　）：　１
　７　５　５支筒例１０：実施例８または９に記載の方法に準じ、化合物（１０）
およブそ汽ぞれ対応するメルカプト試薬を反Σ′；させ
、次いで水素添加を行ない目的とするカ、ルバペネム化
合物を得た。

それらの化合物の構造式およブ物理データを示せば以下
の第１ＨＬのとおりである。

次に本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合物の抗
菌活性について記す。

民１Ｌ汲：日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ＋
ｖｏｌ　２９．７６〜７９（１９８１）］に準じた寒天
平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のＭｕｅｌ
ｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（Ｍ　Ｈ）寒天液体培地３７°Ｃ
１−夜培養液を約１０　’ｃｅｌｌｓ／　ｍｌになるよ
うにＢｕｆｆｅｒｅｄ　　５ａｌｉｎｅ　　ｇｅｌａｔ
ｉｎ（Ｂ　Ｓ　Ｇ　）溶液で希釈し、ミクロプランタ−
を用い試験化合物含有ＭＨ寒天培地に約５μｌ接種し、
３７℃、１８時間培養後、被検菌の発育が認められない
最少濃度をもってＭｉｎｉＩＯｕｍｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｙ　　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（Ｍ　Ｉ　Ｃ）とし
た。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

社盟ユ本発明の式Ｉ″Ｃ表わされるカルバペネム化合物の代表
的なもののＭ　Ｉ　Ｃを示すと第２表にまとめられる。

以上の各実施例ならびに抗菌活性試９２一つ、本発明の
式１”Ｃ’表わされるカルバペネム化合・物は優れた抗
菌作用を有することが判明する。

したがって、これら化合物は有用な抗菌剤となり得るも
のといえる。

特許出願人　日本レグ　リ　−株式会社、　−代　埋　
人　弁理士　小出にｂ　平　吉外１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｚは置換もしくは非置換芳香環基を表わすか、少なくと
も窒素原子を１個含有する、置換もしくは非置換の脂環族−または芳香族−複素環式
基を表わし、ｎは０、１、２または３の整数を表わす］で表わされる（１Ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体およびその塩。