JPS60260580A - カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規なカルバペネム−３−カルボン酸誘導体お
よびその薬理上許容される塩並びにその製法に関するも
のである。

上記式中　ｎｌは水素原子、アルキル基、アルコキシ基
またはＲ’　Ａ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アルコキシ
基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ア
リールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ
基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基またはア
シルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しく
はフェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。

）を表わし　Ｒ２は４員環乃至８員環を形成する環状脂
肪族アミン残基で、その中の窒素たけ異なって水素原子
または低級アルキル基を示す。）で置換されていてもよ
く、几３は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表
わす。たヌし几１が保護されていてもよい１−ヒドロキ
シ基で置換された化合物を除く。

前記一般式（１１において、几１は好適には例えば水素
原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルのような直鎖状若
しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルコキシ
基または Ｒ’Ａ−基 （式中　Ｒ４は水酸基；例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ−イソプロポキシのような低級アルコキシ
基；例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチ
リルオキシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪族ア
シルオキシ基若しくはペンジルオキシカルボニルオキシ
、ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニルオキシのような
アラルキルオキシカルボニルオキシ基などのアシルオキ
シ基；例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ、プロノくンスルホニルオキシのよ５な低級ア
ルキルスルホニルオキシ？Ｔ’　ｓ　例、ｔ　ｔｆベン
ゼンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基；例えばトリメチ
ルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基；メルカプ
ト基；例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチ
オ、イソプロピルチオのような低級アルキルチオ基；ア
ミノ基または例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノのような
低級脂肪族アシルアミノ基を示し、人は例えばメチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、インプロビリデ／、テトラメチレン、ブチリデン、ペ
ンタメチレン、ペンチリデン、２．２．２−　）リフル
オロエチリデン、３，３゜３−トリフルオロプロピリデ
ン、ベンジリデンのようなトリフルオロメチル基若しく
はフェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。

）であり　ａ２は好適には２−アゼチジニル、３−アゼ
チジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−
ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジルおよびこ
れら環状アミンの窒素源（式中　Ｒ５およびＲ６は同一
または異なって水素原子または例えばメチル、エチルの
ような低級アルキル基を示す。）で置換されたイミドイ
ル誘導体であり、たソしＲ１が保護されていてもよい１
−ヒドロキシエチル基である場合、几２の窒Ｒ３は好適
には水素原子；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基
；例えば２−ヨードエチル、２．２−ジブロモエチル、
２，２．２−）リクロロエチルのようなノ・ロゲノ低級
アルキル基；例えばメトキシメチル、エトキシメチル、
ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブ
トキシメチル、イソブトキフメチルのような低級アルコ
キシメチル基；例えばアセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチリ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような低級
脂肪族アシルオキシメチル基；例えばメトキシカルボニ
ルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プ
ロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカル
ボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル
、インブトキシカルボニルオキシメチルのような低級ア
ルコキシカルボニルオキシメチル基；例えば１−メトキ
シ力ルポニルオキシエチ、ル、１−エトキシカルボニル
オキシエチル、１−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエ
チル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、１
−ｎ−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−インブト
キシカルボニルオキシエチルのよりな１−低級アルコキ
シカルボニルオキシエチル基；例工ばヘンシル、ｐ−メ
トキシベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベン
ジルのよウナアラルキル基；ベンズヒドリル基、フタリ
ジル基、または２−オキソ−５−メチ＃　−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメチル基である。

さらに前記一般式（１）における特に好適な化合物とし
ては、Ｒが水素原子、エチル基、α−しドロキシエチル
、α−アセトキシエチル、α−プロピオニルオキシエチ
ル、α−ｎ−ブチリルオキシエチル、α−アミノエチル
、α−アセチルアミノエチル、α−プロピオニルアミノ
エチル、α−ｎ−ブチリルアミノエチルのようなα位が
水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシルオキシ基若しくは
低級脂肪族アシルアミノ基テ置換されたエチル基、１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−アセトキシ−１−
メチルエチル、１−プロピオニルオキシ−１−メチルエ
チル、１−ｎ−ブチリルオキシ−１−メチルエチル、１
−アミノ−１−メチルエチル、１−アセチルアミノ−１
−メチルエチル、１−プロピオニルアミノ−１−メチル
エチル、１−ｎ−ブチリルアミノ−１−メチルエチルの
ようなα位が水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシルオキ
シ基若しくは低Ｒ脂肪族アシルアミノ基で置換されたイ
ソプロピル基、またはメトキシ基であり　ａ２が３−ア
ゼチジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジル、４−
ピペリジルおよびこれら環状アミン残基の窒素原子が ５ 鳴 −Ｏ：Ｎ−Ｒ’基 （式中　ｎ５および几６は同一または異なって水素原子
またはメチル基を示す。）で置換されたイミドイル誘導
体であり　ｕ５が水素原子またはピバロイルオキシメチ
ル基である化合物をあげることができる。たソしＲか保
護されていてもよい１−ヒドロキシエチル基である場合
　Ｒ２の全本発明に係る前記一般式（１）を有する化合
物は新規化合物であり、ダラム陽性菌およびグラム陰性
菌等の感染症の治療に対して極めて顕著な効果を有する
広範囲抗生物質である。

チェナマイシンはダラム陽性菌に対して強力な抗菌活性
を示すだけでなく、緑膿菌を含む広範囲のグラム陰性菌
に対して強い活性を示す抗生物質である。近年、チェナ
マイシンおよびその誘導体の合成法がメルク社において
確立され、新規化合物の合成が可能となり、以後多数の
チェナマイシン誘導体が合成されている（特開昭５５−
２７１６９号；特開昭５６−５４７８号等）。また一方
において、チェナマイシンの類縁化合物としてチェナマ
イシンの１位メチレン基を硫黄原子で置換したベネム化
合物の合成に関する報告も多くなっている。しかしなが
らいずれの場合にも抗菌力においてチェナマイシンを凌
駕する化合物は、文献上殆ど知られていない。

本発明者らは、長年に亘ってチェナマイシン関連化合物
の合成に関して研究を重ねた結果、カルバペネム骨格の
２位に環状脂肪族アミン置換分を有するチェナマイシン
誘導体が強力な抗菌活性を有することを見い出し、更に
本発明による化合物のあるものは従来最も強力な抗菌剤
と言われているチェナマイシンよりもさらに強力な抗菌
作用を有することを明らかにすることができた。

なお、前記一般式（１）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基〈光学異性体および立体異柱体が存在し、
これらの異性体がすべて単一の式で示されているが、こ
れによって本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。しかしながら、好適には５位の炭素原子がチェナマ
イシン同一配位すなわちＲ配位を有する化合物を選択す
ることができる。

また、前記一般式（１）において、Ｒ３が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許容される塩
の形にすることができる。そのような塩としては、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムのような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロ
ヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、
トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあ
げることができるが、好適にはナトリウム塩およびカリ
ウム塩である。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、チェナマ
イシン銹導体であり、その２位に環状脂肪族アミンで置
換されたメルカプト基を有する新規な化合物の一群であ
り、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし医薬とし
て有用な化合物であるか、あるいにそれらの活性を表わ
す化合物の重要合成中間体である。

本発明によって得られる前記一般式（１１を有する化合
物としては例えば以下に記載する化合物があげられる。

（１１２−（アゼチジン−３−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 （２＋２−（ピロリジン−３−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 （３）２−（ピペリジン−３−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 （４１２−（ピペリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 Ｔ５１２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸 （６）６−ニチルー２−（ピロリジン−３−イルチオ）
−２−カルバペネム−３−カルボン酸（７１２−（ピロ
リジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸 （８１２−（１−ホルムイミドイルピロリジン−３−イ
ルチオ）−ｅ−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−２−カルバペネム−３−カルボン酸 （９）　２−　（１−ｐ−ニトロベンジルオキシヵルボ
ニルビロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステルＱＩ２−（ピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペ
ネム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
塩酸塩 （１１１２−（アゼチジン−３−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 ０り　２−（ピペリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 本例示化合物においては上述したように立体異性体が存
在するが、それらの異性体で好適なものとしては、（５
Ｒ、６８）配位および（ｓａ　、　６Ｂ）配位を有する
化合物並びに６位置換基のα位に水酸基、アセトキシ基
、アミノ基、アセトアミド基のような貴換分を有する場
合はその配位がＲ配位である化合物をあげることができ
る。

本発明による新規化合物（１）は以下に示す方法によっ
て製造することができる。

［５１（１１ 上記式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前述したものと同意
義を示し、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
たはＲ’　Ａ−基（式中　Ｒ９は水酸基、アルコキシ基
、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、了り
−ルスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基
、アシルチオ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基また
はアラルキルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル
基若しくはフェニル基で置換されてもよいアルキレン基
を示す。）を表わし　Ｒ８はカルボキシル基の保護基を
表わし、Ｒはアルカンスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、ジアルキルホスホリル基またはジアリールホスホ
リル基を表わし、Ｒ１１は窒素原子を保護した４員環乃
至８員環を形成する環状脂肪族アミン残基を表わす。

本合成法は一般式（２）を有する化合物に塩基存在下、
無水アルカンスルホン酸、無水アリールスルホン酸、ジ
アルキルホスホリルハライドまたはジアリールホスホリ
ルハライドを反応させて一般式（３）を有する化合物を
製造し、得られた化合物（３）を単離することなく塩基
存在下一般式（４）を有するメルカプタンを反応させて
一般式（５）を有する化合物を製造し、次いで所望に応
じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒ８の除
去反応並びにＲ７およびＲ１１に含まれるそれぞれ対応
する保護基を除去して水酸基、アミノ基、環状アミン基
およびメルカプト基を復元する反応に付し、さらに得ら
れた化合物の２位置換基（式中　ｉｔ５およびＲ６は前
述したものと同意義を示す。）に変換する反応に適宜組
合せて付して、一般式（１）を有する本発明の目的化合
物を製造する反応である。

本発明の方法を実施するに当って、前記一般式（２）を
有する化合物を無水アルカンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジア
リールホスホリルハライドと反応させて前記一般式（３
）を有する化合物を製造し、次いで得られた化合物（３
）に前記一般式（４）を有するメルカプタン化合物を反
応させて、一般式（５）を有する化合物を製造する反応
は、不活性溶剤中塩基共存下で好適に行われる。前記化
合物（２）から前記化合物（３）を得る反応において使
用される無水アルカンスルホン酸としては例えば無水メ
タンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、としては例えば無水ベンゼンスルホンｍ、
無水ｐ−）ルエンスルホン酸、シアル−キルホスホリル
ハライドとしては例えばジメチルホルムリをクロライド
、ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリ
ルハライドとしては例えばジフェニルホスホリルクロラ
イド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげるこ
とができるが、これらの試剤のうちでは特に無水トルエ
ンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライドが
好適である。使用される溶剤としては本反応に関与しな
ければ特に限定はなく、例えば塩化メチレン、１．２−
ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭素
類、アセトニトリルのようなニトリル類またはＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
のよりなアミド類があげられる。また使用される塩基と
しては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影響を
与えないものであれば特に限定はないが、好適にはトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジンのような有機塩基があげられる。

反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるためＫ
は比較的低温で行うのが望ましく、通常は一２０℃乃至
４０℃位で行わねる。反応時間は主に反応温度、反応試
薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間である。

かくして得られた前記化合物（３）は単離することなく
反応混合液を塩基存在下前記一般式（４）を有するメル
カプタンと処理することができる。

本工程において使用される塩基としてはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基また
は炭酸カリウム、炭酸ナトリラムのような無機塩基があ
げられる。

反応温度には特に限定はないが、通常は一２０℃乃至室
温で行われる。反応時間は３０分乃至８時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（５）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合液または反
応混合物の溶剤を留去して得られる残液に水と混和しな
い有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによっ
て得られる。

得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、
再沈澱またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することができる。

次いで、得られた化合物（５）は必要に応じて常法に従
ってカルボキシル基の保護基Ｒ８の除去処理を行って、
カルボン酸誘導体に変換することができる。保護基の除
去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術
で知られている方法によって除去される。好適には反応
は前記一般式（５）を有する化合物のうち置換基Ｒ８が
ハロゲノアルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基
などの還元処理によって除去し得る保護基である化合物
を還元剤と接触させることによって達成される。本反応
に使用される還元剤としてはカルボキシル基の保護基が
例えば２，２−ジブロモエチル、２，２．２−）リクロ
ロエチルのようなハロゲノアルキル基である場合には亜
鉛および酢酸が好適であり、保護基が例えばベンジル、
ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基またはベンズ
ヒドリル基である場合には水素およびパラジウム−炭素
のような接触還元触媒または硫化ナトリウム若しくは硫
化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が好適である。

反応は溶剤の存在下で行われ、使用される溶剤としては
本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であり
、反応時間は原料化合物および還元剤の種類によって異
なるが、通常は５分間乃至１２時間である。

反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反応の目的
化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば反応混合物より一析出した不溶物を戸去して後、有機
溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することによって得る
ことができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによって精製することができ
る。

また、化合物（５）において置換基Ｒ７がアシルオキシ
基、トリアルキルシリルオキシ基、アシルアミノ基また
はアラルキルアミノ基を有する時あるいは置換基孔　に
含まれる窒素原子がアシル基またはアラルキルオキシカ
ルボニル基のような保護基を有する時には所望に応じて
、以下に記載するように常法に従ってそれぞれの保護基
を除去して対応する水酸基またはアミン基である化合物
に変換し、さらＫこのようにして得られた化合物を上述
したカルボキシル基の保護基Ｒ８の除去反応に何するこ
とができる。すなわち、前記一般式（５）を有する化合
物から、一般式（１１を有する化合物の置換基Ｒ１が水
酸基を有する化合物を製造する反応は、一般式（５）を
有する化合物のうちのＲ７がアシルオキシ基あるいはト
リアルキルシリルオキシ基を有する化合物より水酸基の
アシルあるいはトリアルキルシリル保護基を除去するこ
とによって達成される。１１Ｌ７がアセトキシのような
低級脂肪族アシルオキシ基を有する場合には、反応は相
当する化合物（５）を水性溶剤の存在下で塩基で処理す
ることにより実施することができる。使用される溶剤と
しては通常の加水分解反応に使用される溶剤であれば特
に限定はないが、水あるいは水とメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツールのようなアルコール類若しくはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類など
の有機溶剤との混合溶剤が好適である。また、使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適
には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩を用いて行われる。反応温度は特に限定はない
が、副反応を抑制するために０℃乃至室温付近が好適で
ある。反応に要する時間は原料化合物の種類および反応
温度などによって異なるが、通常は１乃至６時間である
。

７　や さらに上記の置換基Ｒかベンジルオキシカルボニルオキ
シあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
のようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基を有する
場合には、反応に相当する化合物（５）を還元剤と接触
させることによって実施することができる。本反応に使
用される還元剤の種類および反応条件は前述したカルボ
キシル基の保護基Ｒ８であるアラルキル基を除去する場
合と同様であり、従ってカルボキシル基の保護基Ｒ８も
同時に除去することもできる。

なお、本還元反応によって、前記一般式（５）を有する
化合物のうちの置換基Ｒ７およびＲ１１がアミノ基の保
護基であるベンジルオキシカルボニル若しくはｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシ
カルボニル基あるいはジフェニルメチルのようなアラル
キル基を有する化合物よりこれらの保護基を除去して相
当するアミノ化合物に変換することができる。

また、上記の置換基Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基を
有する場合には、反応は相当する化合物（５）をフン化
テトラブチルアンモニウムで処理することにより実施す
ることができる。使用される溶剤としては特に限定はな
いが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類が好適である。反応は室温付近において１０乃至１
８時間処理することＫよって好適に行われる。

また、前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換基
ＦＬ７および／またはＲ１１がアミノ基の保護基である
トリフルオロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよ
りなノ・ロゲノアセチル基を有する場合には、その除去
反応は相当する化合物（５）を水性溶剤の存在下で塩基
で処理することにより実施することができる。本反応に
使用される塩基の種類および反応条件は前述した置換基
Ｒ７における水酸基の低級脂肪族アシル保護基を除去す
る場合と同様である。

前記一般式（１）を有する化合物のうち、置換基５ 述したものと同意義を示す。）を表わす化合物を製造す
る反応は前述した反応によって得られる一般弐ｆｉｌを
有する化合物（Ｒ２が環状脂肪族アミン残基であり、　
ＮＨ基を有するもの）を一般（式中、几５およびＴＬ６
は前述したものと同意義を示し、Ｒ１２は例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級ア
ルキル基を示す。）を有するイミドエステルと接触させ
ることＫよって達成される。反応に使用される溶剤とし
ては特に限定はないが、ｐＨ８付近に保たれたリン酸緩
衝液の使用が好適である。反応温度は０℃乃至室温付近
の比較的低温が望ましく、反応時間は通常１０分乃至２
時間である。

以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取され、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによってさらに精製すること
ができる。

本発明の前記一般式（１）を有するカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を示すものであ
るかあるいはそれらの抗菌作用を示す化合物の重要合成
中間体である。そのうちの抗菌作用を示す化合物につい
てその活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えばラチア、エンテロバクタ−１緑膿菌などのグラム陰
性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力な活性を示
した。その試験結果を示すと次表の通りである。

菌発育阻止最低濃度（ｍｃＶゴ） 従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
めの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などＫよる経口投与あるいは静脈
内注射剤、筋肉内注射剤などによる非経口投与があげら
れる。投与量は年令、体重、症状など並びに投与形態お
よび投与回数によって異なるが、通常は成人に対して１
日約２００乃至３０００■を１回または数回に分けて投
与する。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１） ルエステル Ｒ （５Ｒ、６８、註）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（１５０〜）のアセトニトリル溶液（７
））に水冷窒素気流下、ジイソプロピルエチルアミン（
８２μｍ）とジフェニルホスホリルクロライド（９６μ
皿）を加える。同温テ３（ｌ攪拌した後、ジイソプロピ
ルエチルアミン（ｓｚｐｉ）　トＮ　−ｐ−二トロペン
ジルオキシヵルボニル−３−メルカプトピロリジン（１
３２■）を加え、更に１時間攪拌する。反応液を酢酸エ
チルで希釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去した残渣に少量の酢酸エチルを加え、析出した結晶
を戸数すると、１６１ダの目的化合物を得た。母液を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてｎ
製すると、酢酸エチルで溶出する部分から、更に３１〜
の目的化合物を得た。（収率１３％）３５６０　、１７
８０　、１７０５ 核磁気共鳴スペクトルＣｏｎａｘ３）　ａ　ｐｐｍ　。

１．３５　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　。

１．８〜２．９　（３Ｈ、ｍ）　。

３．１〜４．６（１０Ｈ，ｍ）＋ ５．２３（２Ｈ，８）。

５．２３　、５．５０　（２Ｈ、ＡＢ−ｑ　、　Ｊ＝１
４．０Ｈｚ）　。

７．５３　、８．２０　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９．
０Ｈｚ）　。

７．６５　、８．２０　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９．
０Ｈｚ）実施例２） ０２Ｈ （５Ｒ、６８、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（Ｎ−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルビロ
リジン−３−イルチオ）−２−カルハヘネムー３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１９０１ｎｙ）を
テトラヒドロフラン（２０ｍ／）に溶かし、モルホリノ
プロパンスルホン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０　、２０Ｔｎ
ｌ）、及び酸化白金触媒（３５■）を加え、パールシエ
イカー中、４０　ｐｓｉの水素圧下、１時間水素添加を
行う。触媒を炉去Ｉ−だ後、減圧下テトラヒドロフラン
を留去し、析出した不溶物を再び戸去し、酢酸エチルで
洗浄する。水層を減圧濃縮し、ダイアイオンＨＰ−２０
ＡＧ　（三菱化成工業製）のカラムクロマトに付スと、
５％アセトン水で溶出される部分から目的化合物４６ｒ
ｎ９を得た。

３４００　、１７７０　、１５９０ ２９Ｂ　（７２９０） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δ９１ｍ：１．２７　
（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）　。

１．８〜２．２（１１（、ｍ）、。

２．３−２．７　（Ｉ　Ｈ、ｍ）　。

３．１９　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９．５Ｈｚ）　。

３．３〜３．８　（５Ｈ、ｍ）　。

３．９−４．４（３Ｈ，ｍ） 実施例３） チル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ実施例１
）と同様にして、（５Ｒ、６ｓ　、　８Ｒ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（６０■入ジイ
ソプロピルエチルアミン（６６μｍ）、ジフェニルホス
ホリルクロライド（３８μｍ’）ｓＮｐ−二トロベンジ
ルオキシカルポニル−３−メルカプトアゼチジン（ｓｌ
ｍｐ）から８１りの目的化合物を得た。

３４５０　、１７８０　、１７３０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＦ−ｄ、）　δｐｐｍ　’
１．２２　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈ２）　。

３．０−４．８　（１１Ｈ、ｍ）　。

５．２８（２Ｈ，８）。

５．３５，５．５８（２Ｈ，ＡＢ−ｑ、Ｊ：１４、ｔｎ
ｚ）。

７．６８　、８．２７　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝８．
５Ｈｚｊ　。

７．８１　、８．２７　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝８．
５Ｈｚ）実施例４） ０２Ｈ （５Ｂ　、　６８　、８Ｂ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）　−２−（ｐｉ　−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアゼチジン−３−イルチオ）−２−カルバペネ
ム−３−カルボンｆｌｌｐ−ニトロベンジルエステル（
８１〜）、０．１Ｍリン酸緩衝１（ｐｎ＝７．０　、４
ｍｌ　）、水（６ｍｌり、テトラヒドロフラン（１ＯＮ
）を用い、実施例２）と同様に反応、処理を行い、１７
■の目的化合物を得た。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒｊ。

Ｃｍ　。

ａｚ ３４０Ｇ　、１７６０　．１６０５ ２０ 紫外線吸収スペクトル　λ　ｎｍ（ε）：ａｘ ２９９　（５９７Ｇ） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δ２２ｍ：１．２７　
（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）　。

３．０４　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝Ｉ　ＧＨｚ）　。

３．３８　（Ｉ　Ｈ、ｄ−ｄ　、　Ｊ＝３．９　、６．
０ＦＩＺ）　。

３．７〜５．１　（７Ｈ，ｍ） 実施例５） Ｃ０２ＣＨ２−ｏ−Ｎｏ２ 実施例１）と同様にして、（５Ｒ，、６８、８Ｒ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−オキシカルパベナム
ー３−カルボン酸ｐ−ニトロヘンシルエステル（３０■
）、ジイソプロピルエチルアミン（ｓ４ｐｎ）、ジフェ
ニルホスホリルクロライド（１９ｐＪり、Ｎ　−ｐ−二
トロペンジルオキシカルボニル−４−メルカプトピペリ
ジン（８４Ｔｎ９）から４５■の目的化合物を得た。

赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒ−１゜Ｃｍ　。

ｍａｚ ３４５０　．１７８０　．１７１０ 核磁気共鳴スペクトル（ｐＭｐ−ｄ、）δｐｐｍ　’１
．２３　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５１’ｌｚ）　。

１．５〜４．５　（１５Ｈ、ｍ）　。

５．２５（２Ｈ，ｓ）。

５．２６　、５．５１　（２Ｈ、ＡＢ−ｑ　、　Ｊ＝１
４．５Ｈｚ）　。

７．６３　、８．２２　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝＝８
．５［１ｚ）　。

７．７６　、８．２２　（４）（、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝＝
８．５Ｈｚ）実施例６） チル）−２−（ピペリジン−４−イルチオ）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸 Ｈ 実施例４）と同様にして、（ＳＲ、６８１ｇｌ−６−（
１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルビペリシン−４−イルチオ）−２−
カルバペネム−３−カルボン酸ｐ＝−ニトロベンジルエ
ステル（４２■）から８ダの目的化合物を得た。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　Ｃｍ−’　＝ａＸ ３４３０　．１７６５　．１５９５ 紫外線吸収スペクトル　λｍａ：　”””２９９　（７
４５０） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　”１２９　
（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　。

１．７−２．４　（４Ｈ、ｍ）　。

２．９〜３．６（７Ｈ，ｍ）。

４．０〜４．４（３Ｈ，ｍ） 実施例７） カルボイ酸 ０Ｍ ０２Ｈ （５Ｒ、６８、８１１Ｌ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸（８０ｍｐ）ヲ燐酸緩衝液（ｐ
）ｉ＝７．ｌ　、　１２ｄ）に溶解し、水冷下ＩＮ−力
性ソーダ水溶液でｐＨ８，５とする。メチルホルムイミ
デート塩酸塩（１２９′ｌｖ）を加え、力性ソーダ水溶
液でｐＨ８，５に調節する。水冷下１０分間攪拌したの
ち、ＩＮ塩酸でｐ）１７．０とし、ダイアイオン（ＨＰ
２０ＡＧ）のカラムに付し、５％ア七トン水で溶出され
る部分から、目的化合物６４１１Ｉｇが得られた。

紫外線吸収スペクトル　λＨ２°ｎｍ（ε）：ａＸ ２９７　（７９２０） 赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒ−１・ｍａｚ　ｅｍ　
・ ３４００　．１７Ｂ５　．１７１０　．１５９０核磁気
共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　”１３０　（３Ｈ
、ｄ　、　Ｊ＝８．０ＩＩｚ）　。

１．８〜２．８（２Ｈ，ｍ）。

３．２１　（２Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ
）　＊３．４５　（Ｉ　Ｈ、ｄ−ｄ　、　Ｊ＝＆０　、
６．０Ｈｚ）　。

３．３〜４．４（７Ｈ，ｍ）。

８．００（ＩＨ，ｓ） 実施例８） カルボン酸 ｎμ ０２Ｈ （５Ｒ、ｓｓ　、　８Ｒ）−ｅ−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸（６３り）ヲ燐酸緩衝液（ｐＨ
＝７．１　、９　ｍ、ｌ　）に溶解し、水冷下１Ｎ−力
性ソーダ水溶液でｐＨ８，５に調節する。

エチルアセトイミデート塩酸塩（１ｚ１ｍｐ）を加え、
再び１Ｎ−力性ソーダ水溶液でｐＨ８，５に調節する。

水冷下１０分間攪拌したのち、ＩＮ塩酸でｐＨＨＯ２し
、ダイアイオン（ＨＰ２０ＡＧ）のカラムを用い精製し
、５％アセトン水で溶出される部分を凍結乾燥して、４
２＃Ｉｐの目的化合物を得た。これを高速液体クロマト
グラフィー（ウォーターズ目的化合物３８■を得た。

紫外線吸収スペクトル　λＨ２°ｎｍ（ε）：ｍａ）（ ２９Ｂ　（８９６０） 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒｊ　。

Ｃｍ　。

ａｚ ３４００　．１７６０　．１６７５ 核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０）δｌｌｍ＝１．２９
　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）　。

１．８−２．７　（２Ｈ、ｍ）　。

２．２９（３Ｈ，ｓ）。

３．２３　（２Ｈ、ｄ　−１ｉｋｅ　、　Ｊ＝＝９．５
Ｆｌｚ）　。

３．４４　（Ｉ　Ｈ、ｄ−ｄ　、　Ｊ＝３．Ｑ　、　６
．０）１ｚ）　。

３．３〜４．４（７）（、ｍ） 実施例９） （ＳＲ、６８、８Ｒ）−８−（１−とドロキシエチル）
−２−（ピロリジン−３−イルチオ）＝２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸（３００１Ｑ）　トメチル−Ｎ−メ
チルホルムイミデートテトラフルオロホウ酸（７３５４
）より実施例７）と同様の反応処理により目的化合物２
３０りが無色粉末状物として得られた。

紫外線吸収スペクトル　λＨ２°ｎｍ（ε）：ａｚ ２９７　（８６０Ｇ） 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒｊ。

ｍａＸａｍ。

３４００　．１７６０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　’１．３０
　（３Ｈ、ｄ　、Ｊ二６０Ｈｚ）　＊１．８−２．８（
２Ｈ，ｍ）。

３．２０　（２Ｈ，ｄ−１ｉｋｅ　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　
。

３．４５　（Ｉ　Ｈ、ｄ−ｄ　、　Ｊ＝３．０　、６．
０Ｈｚ）　。

３．１２（３Ｈ，８）。

３．３−４．４（７Ｈ，ｍ）。

８．００（１）１．８） 実施例１０） ００Ｈ （５Ｒ、６ｓ　、　ｓｇ’）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸（３ｏｏｍ９）とメチル−Ｎ
−メチルアセトイミテートテトラフルオロホウ酸塩（ｓ
ｏｏｒｎ９）より実施例Ｔ）と同様の反応処理により目
的化合物２８０■が無色粉末状物として得られた。

紫外線吸収スペクトル　λＨ２°ｎｍ（ε）：ａｘ ２９８　（８７０Ｇ） 赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒ−１゜Ｃｍ　・ ａＸ ３４００　．１７６０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δ１２ｍ：１．２９　
（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５ｔｌｚ）　。

Ｌ８−２．７　（２Ｈ、ｍ）　。

２．２８（３Ｈ，Ｂ）、　− ３，２２（２Ｈ，ｄ−１ｉｋｅ　、　Ｊ：＝９．５Ｈｚ
）　。

３．４４　（Ｉ　Ｈ、ｄ−ｄ　、　Ｊ＝３．０　、６．
０Ｈｚ）　。

３．０５　（３Ｈ，８）　。

３．３〜４．４（７Ｈ，ｍ） 出願人　三共株式会社 代理人　弁理士　樫出庄治 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番℃＠発　明
　者　１）中　輝　夫　東京部品川区１所内 ０発　明　者　飯　野　公　夫　東京部品川区１所内 ０発　明　者　柴　１）　智　之　東京部品川区１所内 １１区ノ ア２７−

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、几１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
   たは几Ａ−基（式中、Ｒは水酸基、アルコキシ基、アシ
   ルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールス
   ルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、メル
   カプト基、アルキルチオ基、アミノ基またはアシルアミ
   ノ基を示し１人はトリフルオロメチル基若しくはフェニ
   ル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）を表わ
   し　Ｒ２は４員項乃至８員環を形成する環状脂肪族アミ
   ン残了 基で、その中の窒素原子は一０＝Ｎ−Ｒ’基（式中、Ｒ
   ５およびＲ６は同一または異なって水素原子または低級
   アルキル基を示す。）で置換されていてもよく、Ｒ３は
   水素原子またはカルボキシ基の保護基を表わす。たソし
   Ｒか保護されて物を除く。〕を有するカルバペネム−３
   −カルボン酸誘導体およびその薬理上許容される塩。
2. （２）一般式 〔式中　ｎ７は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
   たはＲ９Ａ−基（式中、几９は水酸基、アルコキシ基、
   アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリー
   ルスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、
   アシルチオ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基または
   アラルキルアミノ基を示し、人はトリフルオロメチル基
   若しくはフェニル基で置換されてもよいアルキレン基を
   示す。）を表わし、Ｒ８はカルボキシル基の保護基を表
   わす。〕を有する化合物に塩基存在下、無水アルカンス
   ルホン酸、無水アリールスルホン酸、ジアルキルホスホ
   リルハライドまたはジアリールホスホリルハライドを反
   応させて一般式 （式中、ｒｃ７およびＲ８は前述したものと同意義を示
   し、Ｒはアルカンスルホニル基、アリールスルホニル基
   ％　’）アルキルホスホリル基、またはジアリールホス
   ホリル基を示す。）を有する化合物となし、次いで一般
   式 ％式％ （式中、Ｒ１１は窒素原子を保護した４員環乃至８員環
   を形成する環状脂肪族アミン残基を示す。）を有するメ
   ルカプタンを塩基存在下反応させて一般式 （式中、Ｒ７、Ｒ８およびａｌｌは前述したものと同意
   義を示す。）を有する化合物となし、次いで所望に応じ
   て得られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒ８の除去
   反応並びにＲ７およびＲ２１１に含まれるそれぞれ対応
   する保護基を除去して水酸基、アミノ基、環状アミン基
   またはメルカプト基に復元する反応釦付し、さら同一ま
   たは異なって水素原子または低級アルキル基を示す。）
   に変換する反応に適宜組合せて付することを特徴とする
   一般式 〔式中、几１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
   たはＲ’　Ａ−基（式中　ｕ４は水酸基、アルコキシ基
   、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリ
   ールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基
   、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基またはアシ
   ルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくは
   フェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）
   を表わし、Ｒ２は４員環乃至８員環を形成する環状脂肪
   族アミン残Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原
   子または低級アルキル基を示す。）で置換されていても
   よく、几３は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
   表わす。たソしＲ１が保護されていてもよい１−ヒドロ
   キシエチル基であるた化合物を除く。〕を有するカルバ
   ペネム−３−カルボン酸誘導体の製造法。