JPS59205379A - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式［Ｉ］ Ｒｔ 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ５
１は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ８は水素原
子まｔこはカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩並びにその製造方法に関するものであ
る。

前記一般式［１１中、Ｒｔにおける水酸基の保護基また
はＲ２におけるアミノ基の保護基としては、好適には例
えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような低級ア
ルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシ
カルボニル、２，２゜２−トリクロロエチルオキシカル
ボニルのようなハロゲノアルコキシカルボニル基、例エ
バベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、０−ニトロベンジル、ｔキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラ
ルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキル
シリル基である。

またＲ８におけるカルボキシル基の保護基としては、好
適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、　　ｔｅ
ｒｔ−ブチルのような直鎖状、若しくは分枝鎮状の低級
アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２．２．２−ト
リクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、例え
ばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチ
ルのような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチルのまうな低級脂肪族アシ
ルオキシメチル基、例えば１−メトキシカルボニルオキ
シエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルのよう
な１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例え
ばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、０−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルのようなア（５） ラルキル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基で
ある。

前記一般式［Ｉ］においてＲ３が水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。

本発明の一般式［Ｉ］で表わされるβ−ラクタム化合物
はカルバペネム誘導体に属しその２位に各種Ｎ−置換−
２−カルバモイルピロリジン−４−イルチオ基を有し、
６位に各種〇−置換−２−ヒドロキシエチル基を有する
新規な化合物であり、これらの化合物は強力な抗菌活性
を有し医薬として有用な化合物であるかまたは、抗菌活
性を表わす化合物の重要中間体であるこ（６） とを見出し本発明を完成した。

以下本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。

一般式［’ｌｌ］ 〔式中、Ｒ４は水酸基の保護基を、Ｒ５はカルボキシル
基の保護基をホす。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルと一般式 〔式中、Ｒ６はア２）基の保護基を示す。〕で表わされ
るメルカプタンとを塩基の存在下に不活性溶媒中で反応
させることにより一般式ｒＴ［［１〔式中、且４　、　
Ｒｓ　、几６は前述と同じ意味を有する。］ で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

ここでアルコールの反応性エステルとは、例えばアルコ
ール［］Ｉ］の置換もしくは無置換アリールスルホン酸
エステル、低級アルカンスルホン酸エステル、ハロゲノ
低級アルカンスルホン酸エステルまたはジアリールホス
ホリックアシッドエステルを示すか、またはハロゲン化
水素とのエステルであるハロゲン化物を示す。さらに置
換もしくは無置換アリールスルホン酸エステルとしては
、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−）ルエンス
ルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エス
テル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステルなどを、
低級アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばメタ
ンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステルなど
を、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステルとしては
、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどを
、ジアリールホスホリックアシッドエステルとしては、
例えばジフェニルホスホリックアシッドエステルなどを
、またハロゲン化物としては、例えば塩素、臭素、ヨウ
素化物などを挙げることができる。このようなアルコー
ルの反応性エステルの中で好適なものとしては、ｐ−ト
ルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル
、ジフェニルホスホリックアシッドエステルを挙げるこ
とができる。

几４における水酸基の保護基、ＲＩＩｌにおけるアミノ
基の保護基および几６におけるカルボキシル基の保護基
は、各々前記Ｒ１、Ｒ２および拘における各保護基に対
応し、好適な保護基としても同様の例を挙げることがで
きる。

本反応で用いられろ不活性溶媒としてはジオ（９） キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド等を挙げ
ることができ、塩基としては炭酸カリウム、炭素水素ナ
トリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンを
挙げることができる。

好適な反応温度は一４０〜２５°Ｃである。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績
体をとり出すことができる。

次に、得られた一般式［Ｉ［［］で表わされる化合物か
らは、公知の方法に従って水酸基の保護基Ｒ４の除去反
応、アミノ基の保護基Ｒ６の除去反応、カルボキシル基
の保護基孔６の除去反応を必要に応じて適宜組合せた処
理を行うことにより一般式〔工〕で表わされるβ−ラク
タム化合物を得ることができる。

保護基の除去方法はその種類により異なるが、一般に知
られている方法によって除去される。

例えば前記一般式［１１１１において１４　、　Ｒ５が
ハロゲノアルコキシカルボニル基、アラルキルオキ／１
１’ｌ　　） ジカルボニル基である化合物、　Ｒｇがハロゲノアルキ
ル基、アラルキル基またはベンズヒドリル基である化合
物は適当な還元反応に付することによって保護基を除去
することができる。そのような還元反応としては保護基
がハロゲノアルコキシカルボニル基やハロゲノアルキル
基である場合には酢酸、テトラヒドロフラン、メタノー
ル等の有機溶媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基
がアラルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、ベン
ズヒドリル基である場合には白金、あるいはパラジウム
−炭素のような触媒を用いる接触還元反応が好適である
。この接触還元反応で使用される溶媒としてはメタノー
ル、エタノールのような低級アルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類もしくは酢酸
またはこれらの有機溶媒と水との混合溶剤が好適である
。反応温度としては０　’Ｃ〜室温が好適である。また
水素圧は常圧あるいは加圧下で行うことができる。

なお反応終了後は通常の有機化学的手法にょって成績体
をとり出すことができる。

なお、前記一般式〔Ｉ］で示される化合物は不斉炭素に
基く光学異性体および立体異性体が存在し、これらの異
性体がすべて単一の式で示されているが、これによって
本発明の記載の範囲は限定されるものではない。しかし
ながら、好適には、５位の炭素原子が几配位を有する（
５几、６Ｓ）配位、（５Ｒ，６Ｒ）配位の化合物を挙げ
ることができる。８位については、好適なものとして几
配位を有する化合物を選択することができる。このよう
な配位を有する異性体を製造する場合には、原料化合物
〔■〕において各々対応する異性体を使用することがで
きる。

原料化合物である化合物［ＩＤは既に報告されている種
々の方法によって製造することができる。例えば次に示
すような文献等により化合物自体が公知であるか、また
はそれらに記載の方法に準じて化合物［ＩＤを得ること
ができる。

（１）特開昭５５−２７１６９号公報 （２）　　ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサ、　ティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ’、　Ｂｏａ、
　）第１０８巻、第６７６５〜６７６７頁（１９８１年
）（３）　　ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
・パーキンＩ　（Ｊ、　Ｃｈｅｍ＋ＳｏＯ，Ｐｅｒｋｉ
ｎ　Ｉ　）第９６４〜９６８頁（１９８１年） またテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅ１ｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔｅｒｓ　）第２２９８〜２２９６頁（１９８
２年）に記載されている方法あるいはヨーロッパ公開特
許公報第７０２０４号に記載の方法で得られる一般式（
ａ） ［式中、Ｒ４は前述と同じ意味を示し、Ａｃはアセチル
基を示す。〕 で表わされろ化合物を原料として、上記文献等（１）〜
（８）に記載の方法に準じて化合物［Ｕ］を合成するこ
とができる。

さらにまた、ヨーロッパ公開特許公報筒７０２０４（１
３） 号に記載の方法にて得られる一般式（ｂ）〔式中、指は
前述と同じ意味を示し、ＤＡＭはジ−ｐ−アユシルメチ
ル基を示す。〕で表わされる化合物をアルント・アイン
スター１−　（Ａｒｎｄｔ　−Ｅｉｎｓｔｅｒｔ　）反
応等の増炭反応に付し、得られる一般式（Ｃ） 〔式中、Ｒ４およびＤＡＭは前述のとおり。〕で表わさ
れる化合物より、特開昭５７−１６７９６４号公報に記
載の方法に準じて化合物〔■〕を得ることができる。

一方の原料メルカプタンは本発明において新規に合成さ
れたものを含め、たとえば以下に示（１４） す方法によって製造することができる。

（１）　　　　　　　　（２）　　　　　　（８＞（４
）　　　　　　（５） 〔式中、几７は前述と同じ意味を示し、Ｘはアルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基またはアラルキル基
を示す。］ ヒドロキシプロリン（１）より化合物（２）への変換は
一般的によく用いられる各種の公知のアミノ酸の保護反
応によって容易に達成することがで＆、例、ｉｔば８−
アシル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン
等を用いて処理するといった方法を挙げることができる
。

化合物（２）より（８）への変換はカルボン酸をアミド
基に変換する各種の公知の方法が可能であるが例えばカ
ルボン酸を活性酸無水物に誘導後アンモニアで処理する
ことによってなされる。

化合物（３）より（４）への変換は水酸基をチオール基
に変換する各種の公知の方法が可能であるが、たとえば
（８）の水酸基の活性エステル体に導き、これを塩基存
在下チオール酢酸等適当な硫黄化合物と反応させること
によって達成することができる。好適な水酸基の活性エ
ステル体としては例えば、ハロゲン原子、アルカンスル
ホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等を挙げ
ることができる。

化合物（４）より（５）への変換は（４）をアルカリ加
水分解、酸による処理、あるいは還元反応等の各種の方
法によって行うことが可能である。

本発明の前記一般式［Ｄで表わされる新規なβ−ラクタ
ム化合物のうちＲ１，Ｒ２および石が水素原子である化
合物は、スタフィロコッカス・オウレウス・スタフィロ
コッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカス・パ
イロジェンス、ストレプトコッカス・フエカーリスなど
のダラム陽性菌、エシェリキア・コリ、プロテウス・ミ
ラビリス、セラシア・マルセッセンス、シュードモナス
・エルギノーザなどのダラム陰性菌を包含する広範囲な
病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有し、抗菌剤として
有用な化合物である。さらに、β−ラクタメース産生菌
に対してもすぐれた抗菌活性を有する特徴のある化合物
である。またその他の本発明化合物は、上記のような抗
菌作用を示す化合物を合成する上で重要な合成中間体で
ある。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与があげら
れる。投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数
等によって異なるが、通常は成人に対し１日約２００〜
８０００岬を１回または数回に分けて投与する。必要に
応じて減量あるいは増量する（１７） ことができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

なお以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次
のとおりである。

ＰＮＺ　：　ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＮＢ　：　ｐ−二トロベンジル基 Ｐｈ　：フヱニル基、Ａｃニアセチル基ＭＳ　二メタン
スルホニル基 実施例１ ａ）（５Ｒ８，６ＳＲ，８Ｒ８）−Ｐ−＝トロヘンシル
−８−（ジフェニルホスホリルオキシ）（１８） −６−（１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［８，２，Ｏ〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート〔シ、Ｏ
ｈｅｍ。

８ｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　、第９６４頁（１９８１年
）〕（８０Ｔｎｇ）を乾燥アセトニトリル（２−）にと
かし、窒素気流中、水冷下にジイソプロピルエチルアミ
ン（４１■）を加え、次いＦｌ−（ｐ−二トロベンジル
オキシカルボニル）−２−カルバモイル−４−メルカプ
トピロリジン（５０１りを加え、そのまま１時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒留去した。残渣を分取薄層クロマトグ
ラフィーにより精製しく　５Ｒ８，６ＳＲ，Ｂ１０）−
ｐ−二トロペンジル−８−［４−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジニ
ルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（１９） ＣＢ、２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（６５Ｔｎｇ）を得た。

■叶コ、ｍ　Ｃｃｍ−’　）　：　１７７５．１７４０
　、１６９０　、１５１０゜１８４０．１２５Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣｚａ）　：　１．４７（８Ｒ，ｄ、Ｊ
　＝６．５Ｈｚ）８．２０　（２Ｈ、ｂｒ　、ｄ　、　
Ｊ＝８．５Ｈｚ　）５．２４　（４Ｈ、ｓ　） ５．１６および５．４４（２ｆｉ、ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）７．４６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ２）７．５２（
２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９．Ｑｌ−１ｚ　）７．６０（２Ｈ，
ｄ、Ｊ　＝９．０Ｈｚ）８．１８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９
．ＯＨｚ　）８．１５（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝ｇ、ＱＨｚ　
）８．１９（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９．ＱＨ２）ｂ）　　（
５Ｒ８，６ＳＲ，Ｂ１０）−ｐ−二トロベンジル−８−
Ｃ４−（１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル−２
−カルバモイル）ピロリジニルチオ］−６−（１−ｐ−
二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ［８，２，０１ヘプト−（２０） ２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（２０＋１
９）をテトラヒドロフラン（２，１ゴ）にとかし、モル
ホリノプロパンスルホン酸緩衝液（ＰＨ＝７．０　２．
１ゴ）及び酸化白金（６ダ）を加え、８．５気圧の水素
圧下４時間水素添加した。触媒を濾過した後減圧下テト
ラヒドロフランを留去し、析出した不溶物を消去し、Ｐ
液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｆ）に
付すと、水で溶出される部分から（５几Ｓ、６ＳＲ，Ｂ
１０　）−８−［４−（２−カルバモイル）ピロリジニ
ルチオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ［８，２，０］］ヘプトー２−エンー７−オンー
２カルボン酸を得た。

ＵＶλＨ２０ ｍ＆Ｘｎｒｒ］：２９７ ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２４（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）２．１５（２Ｈ，ｍ） ２．９７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７，０Ｈｚ）４．１９（２Ｈ
，ｄｄ、Ｊ＝６．Ｑおよび８．ＱＨｚ　）（２１） ４．４２（１，Ｈ，ａｔ　＋ｔＴ＝ｌＯオよび８．５Ｅ
、Ｚ　）ＩＲＫＢｒ−ｔ　：　８４００．１７５０．１
６８２．ｔ５８０ａｚｃｔｎ また（５Ｒ，６Ｓ、８几）−ｐ−二トロベンジル−３−
（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ［８，２，０］−］ヘプトー２−エンー７−
オンー２カルボキシレート（７５η）を上述ａ）と同様
に処理することにより（５几、６８．８Ｒ）−ｐ−ニト
ロベンジル−８−［４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ］
−６−（１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルエチ
ル）−１−アザビシクロ［８，２，０１ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（４２■）を得た
。

ＩＲＮｕｊ０’　（ｍ−’　）　：　８４２０　、１７
８５　、１７４２　、１７１０　。

ＦｈＸ １６７７　、１５１０　、Ｌ１４２　、１２５５ｍ、ｐ
、　　ｉａｓ〜１４２℃ （２２） ［α］、　　＋２２．２°（０＝０．１０５　、　ＤＭ
Ｆ）更に（５几、ｅ８，８Ｒ）−Ｐ−ニトロベンジル−
８−Ｃ４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ］−６−（１−
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル）−１−ア
ザビシクロ［３、２，、０］］ヘプトー２−エンー７−
オンー２カルボキシレ−）（２０〜）を上述ｂ）と同様
の処理によって（５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ）−８−［４−（
２−カルバモイル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ［８，２，０１ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

ｚＯ ＵＶλ　　　：２９５ ｍａｘ　　ｎｍ 参考例１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン６．５５ｇ、
トリエチルアミン７．５ゴを水１５−に溶解させ、これ
に室温で５−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
，６−シメチルー２−メルカプトピリミジン１５．９５
ｇのジオキサン３５−溶液を滴下し、そのまま室温で１
．５時間攪拌し、−夜装置した。反応液に水冷下２Ｎ−
水酸化す）　ＩＪウム８０−を加えエーテルで抽出、エ
ーテル層をＩＮ−水酸化ナトリウム２０ｍ１で洗浄後ア
ルカリ水層を合わせ、２Ｎ−塩酸水１００ｍ／を用いて
塩酸酸性とし、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を２Ｎ−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去
し、得られる粗結晶を酢酸エチルでリパルプ精製して１
−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンを得た。

ｍ、１）、’　　１８４．Ｉｔ〜１８５．５℃ＩＲＮｕ
”’　（ｔｏ；１）　：　８８００（ｂｒ）　、　１７
Ｂ８　、１６６０　、１６０５゜ｍａｘ １５２０　、１Ｂ４０　、１２０５　、１１７２　。

１０７０．９６５ 参考例２ ｌ−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリン３．１゜ｆ、　　トリエチル−
÷→アミン１．１０ｇを乾燥テトラヒドロフラン４０−
に溶解させ、−２５°Ｃ〜−８５℃でクロロギ酸エチル
１．２０ｆの乾燥テトラヒドロフラン１〇−溶液を滴下
し、そのまま５０分攪拌後−２５℃〜−４０℃で濃アン
モニア水１０ゴを滴下した。徐々に室温まで昇温しさら
に１時間攪拌後減圧下に反応液を濃縮した。残渣に水２
０−とエーテル５０−を加え水冷後得られろ白色結晶を
戸数し、冷水と冷エーテルで順次洗浄後減圧乾燥して１
−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンアミ（２５） ドを得た。

ｍ、ｐ、　　　１６３．８〜１６４．０℃ＩＲ”ｊ０’
（ｃｍ−’　）　：　８４６０　、８８７０．８２００
　、１６８７　。

ｍａｘ １６４０　、１６２１　、１５８９　、１Ｂ４１　。

１１８０、１０７８ 参考例３ ｌ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンアミド２．８２１．トリエチル
アミン１．６７ｇの乾燥テトラヒドロフラン４〇−懸濁
液に室温でメタンスルホニルクロライド１．８９ｇの乾
燥テトラヒドロフラン１〇−溶液を滴下し、１時間攪拌
後反応液を減圧下に濃縮した。残渣に水８０ｆｎ／！と
エーテル８０ｍ１を加え水冷後得られる白色結晶を戸数
し、冷水及び冷エーテルで順次洗浄後減圧乾燥して１−
（ｐ−二トロ（２６） ベンジルオキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオ
キシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。

ｍ−ｐ、１４９．５〜１５１℃ ＩＲＮｕＪｏ”（ｍ　’）　：　８４００．８２２５．
１７１５．１６７５゜ａｘ １５２０　、１Ｂ４０　、１１７０　、１１８５参考例
４ ５０％水素化ナトリウム８７４■の乾燥ジメチルホルム
ア主ド１８−懸濁液に窒素気流下チオ酢酸６４２■の乾
燥ジメチルホルムアミド１４−溶液を加え、室温で２５
分間攪拌し、この溶液にヨウ化ナトリウム９７５■を加
工次いで１−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル）
−４−メタンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンアミド２
．５２１の乾燥ジメチルホルムアミド１２−溶液を加え
７０℃で６時間加熱攪拌した。反応液を冷食塩水にあけ
ベンゼン抽出、抽出液を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液
及び食塩水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られ
る粗結晶をテトラヒドロフランとベンゼンの混合溶媒で
リパルプ精製して１−（ｐ−二トロペンジルオキシカル
ボニル）−４−チオアセトキシ−Ｌ−プロリンアミドを
得た。

ｍ、ｐ、　　　１６８．５〜１６９．５℃ＩＲＮｌ””
１に’）　：　３８５０．８１８０．１７１５．１６９
０゜１ｌＸ １６８８　、１５１０　、１８８０　、１１００参考例
５ ｌ−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル）−２−カ
ルバモイル−４−アセチルチオピロリジン（９５０＋＋
ｖ）をメタノール（９５７りにとかし、アルゴン気流中
ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（２，５９ｍｅ　）を室
温で加えそのまま１５分間攪拌した。反応液にＩＮ−塩
酸水溶液（２，５９ｍ１．）を加え、中和し、減圧下、
メタノールを留去し、析出した結晶をＰ取、水洗するこ
とにより１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−カルバモイル−４−メルカプトピロリジンを得た
。

ｍ−ｐ、　　　１５８〜１６２°Ｃ （２９完） 手続補正書 昭和５８年７月１２日 Ｉ、事件の表示 昭和５８年　特許願第　８区４４３号 ２、発明の名称 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法３、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　大阪市東区北浜５ＴｒｌｌＦＪ地名称　（２
０９）住友化学工業株式会社代表者　　　　土　　方　
　　武 ４、代理人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１旙地５、　　＠正の
対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、　補正の内容 （１）明細書第４頁第１行の一般式（Ｉ）において、次
に示すように番号付けする。

（２）同書第６頁下より第７行に「カルバペネム誘導体
」とあ′るのを［カルバペネム（１−アザビシクロ（３
，２，０）ヘプト−２−エン＝７−オン−２−カルボン
酸）誘導体」とする。

（３）　　同書同頁同行に「その２位」とあるのを「そ
の３位」とする。

（４）　　同書第１４頁第２行の一般式（ｂ）を次のと
おり改める。

「 」 （２） （５）同書同頁第３行に「Ｒ４は前述と同じ意味を示し
、」とあるのを削除する。

（６）同書同頁第６行の「・・・・・・反応に付し、」
の次に「次いでオキシマーキュレージロン反応等により
圧テニル基をヒドロキシエチル基に変換し、必要に応じ
てカルボキシル基の保護、脱保護反応及び水酸基の保護
反応を組合わせることによって」を加入する。

（７）同書第１８頁第１行と第２行との間に「また本発
明化合物は必要に応じて、Ｚ−７−（Ｌ−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−へブテノイン酸ナト
リウム等のジペプチダーゼ阻害剤（特開昭５６−８１５
１８号公報に記載の化合物群）と組合とあるのを「（２
Ｓ　、４５）　−１−（ｐ−二トロ」とする。

（９）　　同書第２２頁第９〜１ｏ行ニｒ　（Ｓ　Ｒ、
６（３） Ｓ、８Ｒ）」とあるのをｒ（５Ｒ，６５，８Ｒｙ２’Ｓ
ｔ４’Ｓ）」とする。

α〔同書第２３頁第１行に「＋２２゜２°」とあるのを
「＋４４．４°」とする。

ａ刀　　同書同頁第２行および第１０行にｒ（５Ｒ。

５５．８Ｒ）Ｊとあるのを各々［（５Ｒ１６Ｓ　、８Ｒ
，２’Ｓ　、４’Ｓ）Ｊとする。

αり　同書同頁第１５行と第１６行との間に、次のとお
り加入する。

「ＩＲＫＢ’　（（！ＩＩ　１）　：　１７５２，１６
８７，１５９５．１３８５ａｘ ＮＭＲδ（’Ｄ２０）　　：　１．２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ）。

２．０〜２．１５（ＩＨ，ｍ）　、２．８３〜２．９８
（ＩＨ，ｍ）　。

３．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、３．３２〜３．
４２（２Ｈ，ｍ）　。

３．７１〜３．８０（ＩＨ，ｍ）　、３．９８（ＩＨ，
ｑｕｉｎｔｅｔ　。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、４．１３〜４．３２（ＩＨ，ｍ）　、
４．４１（ＩＨ，ｔ　。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ　） （４） リ　（５Ｒｅ　６　Ｓ　、　８　Ｒ）　　ｐ−二トロベ
ンジル−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（
１−ｐ−二トロベンジルオキシ力ルポニルオキシエチル
）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（１５２■）と［
２８，４Ｒ）−１ｐ−二トロベンジルオキシヵルボニル
−２−カルバモイル−４−メルカプトピロリジン（７２
ｆｆｌＰ）を用い、実施例１（ａ）と同様の方法により
（５Ｒ，６Ｓｅ　８　Ｒｔ　２’Ｓ　、　４’Ｒ）　−
ｐ−ニトロベンジル−３−（４−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルー２−カルバモイル）ピロリジニ
ルチオ）−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルポキシレ−）−
（９５１１９）を得た。

ＩＲ”ｍ（Ｑｌ　１）　：　１７７５，１７４５．１７
００，１５２４）。

ｍａｘ １３４５．１２６０．１１３Ｏ ＮＭＲδ（ｃＤｃｚ３）　　”、　ｌ　、４１３　（３
Ｈ、ｄ　、Ｊ＝（ｉ　、５Ｈｚ　）　。

３．２２（２Ｈ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈり　、５．２
６（４Ｈ，Ｓ）　。

５．２５および５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）　ｅ７．５０．７．５４および７．６０（ｅａｃｈ
２Ｈ，ａ、Ｊ＝９、ＱＨｚ）　、８．１８（４Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９．０Ｈ１）　。

８．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ２）〔αゾ’＋３７
．３°Ｃ＝０．２４４　、アセトン）ｂ）　　（５Ｒ，
６８，８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｒ）−Ｐ−ニトロベンジル−
３−（４−（１−ｐ　−二トロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ）−６−（６
） （１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（３２■）を用い
、実施例１（ｂ）と同様の方法により（５Ｒ，５Ｓ。

ＳＲ，２’Ｓ　、４’Ｒ）−３−（４−（２−カルバモ
イル）ピロリジニルチ、ｔ’）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２
−二ンー７−オンー２−カルボン酸を得た。

ＵｖＨ２０：２９８ ｍａｘ　　ｎｍ 実施例３ （７） ａ）　（５Ｒ９６Ｓ、８Ｒ）−Ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ（３，２、Ｏ）−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（１２１ｍ９）と（２Ｒ，４
８）−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
カルバモイル−４−メルカプトピロリジン（５７１ｎ９
）を用い、実施例１（ａ）と同様の方法により（５Ｒ，
６ＳＩ８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）　−Ｐ−ニトロベンジル
−３−（４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ）−６−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−二ンー
７−オンー２−カルボキシレート（９５■）を得た。

ＩＲ’量１１　（（〕−一１）　冒７７５，１７５０，
１７００，１５２０゜ｍａｘ １３４５．１２６０．１１８Ｏ ＮＭＲδ（ｃＩ）ｃｌ！ｓ　）　：　ｌ　、　４８（３
Ｈ、ｄ　、Ｊ＝６．５Ｈｚ　。

３．２６（２Ｈ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．２
５（４Ｂ。

Ｓ）、５．１８および５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝
１４Ｈ２）　。

７．４９，７．５３および７．Ｑ２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）　、８．１７（４Ｈ，ｄ　、Ｊ＝
８．５Ｈｚ）　。

８．１９（２Ｈ，ｄ＃Ｊ−８，５Ｈ２）〔α）、　　＋
４３．７°（ｃ　ｅｔａ　０．３５３　、アセトン）ｂ
）　　（５１’−，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）　−
Ｐ−ニトロベンジル−３−（４−（１−ｐ　−二トロベ
ンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジ
ニルチ、ｔ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３゜２．
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（９５■）を用い、実施例１（ｂ）と同様の方法によ
り（５Ｒ，（５Ｓ。

８　Ｒ、２’λ、４’５）−３−（４−（２−カルバモ
イル）ピロリジニルチオ］−ｅ−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ（３，２、Ｏ）ヘプト−２−二
ンー７−オンー２−カルボン酸を得た。

ＵＶＨ２Ｏ：　２９７ ａｘｎｍ 実施例４ ａ）　　（５Ｒ、５Ｓ　、　８Ｒ）　−ｐ−ニトロベン
ジル−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１
−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ（３，２、Ｏ）−ヘプト−２−エン
−７′−オン−２−カルボキシレート（５３■）ト（２
Ｒ，４Ｒ）−１−Ｐ−ニトロベンジル（１０） オキシカルボニル−２−カルバモイル−４−メルカプト
ピロリジン（２５η）を用い、実施例１（ａ）と同様の
方法により（５Ｒ，６Ｓ　、　８Ｒ、２’Ｒ、４’Ｒ）
−Ｐ−ニトロベンジル−３−（４−（１−Ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジ
ニルチオ）−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０
３ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（４５キ）を得た。

ｅ１ｍ ＩＲ（Ｃ１ｌ　　）　−１７８０，１７４５，１７０θ
、１６１０ａｘ １５２０．１４００．１３５０．１２６０　。

１２Ｏ ＮＭＲδ（ＣＩ）ＣＩ！３）：１．４８（３Ｈ１ｄ、Ｊ
＝６Ｈ２）。

３．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）　、３．４４（ＩＩ
（、ｄｄ、Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ）＃５．２５（
４ＨＩＳ）ｔ５．２３および５．４２（２Ｈ，Ａｎ（１
、Ｊ−１４Ｈｚ）　。

７．４７，７．５２および７−（ｉＱ（ｅａｃｈ２Ｈｓ
ｄｔ％（１１） ｓ、５Ｈｚ）、ｓ、ｔ６（但＊ｄｇ　Ｊ＝８．５Ｈ１）
。

８．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ２）２ 〔ａ）Ｄ＋５７．６°　（ｅ＝０．２７９　、アセトン
）ｂ）（５に、６８．８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｒ）−Ｐ−二
トロベンジル−３（４−（１−Ｐ−ベンジルオキシカル
ボニル− イル）ピロリジニルチオ）−６−（１−Ｐ−二トロベン
ジルオキシカルポニルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ（３　、２　、Ｏ）ヘプ）−−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（４５■）を用い、実施例１（ｂ
）と同様の方法により（５Ｒ，６８，８Ｒｔ２’Ｒ　　
、　　４’Ｒ）−３−（　　４　　−　（　　２　　−
　カ　ルノイ　モ　イル）ピロリジニルチオ）−６−（
１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３。

２ｓＯ〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
を得た。

」 （１２） ａ３　　同書第２８頁第５行にｒ　ｌ−（　Ｐ−ニトロ
」とあるのを「シス−１−（ｐ−ニトロ」とする。

Ｑ４）　　同書同頁第１０行と第１１行との間に次のと
おり加入する。

［〔α几０−２３°（　ｃ−０．３３４　、ＤＭＦ　）
　Ｊαω　同書同頁下より第５行にｒｌ−（Ｐ−二トロ
」とあるのをｒ（２８，４Ｓ）−１−（Ｐ−二トロｊと
する。

αｅ　同書第２９頁第４行にｒｌ−（Ｐ−ニトロ」とあ
るのを［（２５　、４Ｓ）−１−（Ｐ−二トロ」とする
。

αη　同書同頁最下行に続けて、次のとおり加入する。

「参考例６ 本ＮＺ ａ）　　）ランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリフ（３
５０ｗＩｇ）を用い、参考例１゜２．３および４と同様
の方法により （２３，４Ｒ）−１−（Ｐ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル）−２−カル バモイル−４−アセチルチオピロリジ ン（１３２１Ｆ９）を得た。

ＩＲ”ｍ（ａｍ　１）　：　３３００（ｂｒ）、１７０
０（Ｉｈ）。

ａｘ １６８５．１５１２．１４３０　。

１４００．１３４５，１１７５゜ １１５ 〔α）、　＋７．３６°（Ｃ＝０．６２５　、アセトン
）ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（１００■
）を用い、参考例５と同様の方法により（２８，４Ｒ）
−１−（Ｐ −ニトロベンジルオキシカルボニル） −２−カルバモイル−４−メルカプト ピロリジンを得た。

（１４） １４３５．１４００，１３４２．１１１８ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣＩ！３）　：　２．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、５−２２（２Ｈｓ’） 参考例７ ａ）シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（３００■）
より参考例１．２．３および４と同様の方法により（２
Ｒｔ　’ａ　５）−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−カルバモイル−４−アセチルチオピロリジ
ン（８２ＴＩ９）を得た。

ｉ１ｍ ＩＲ（ｃｘ　１）　：　１７０５（ｓｈ）、１６８５゜
３ｘ （１５） １５２０．１４２５，１４０２，１３４２，１１２２〔
σ）Ｄ−６，９２°（、Ｃ＝０．６６５　、アセトン）
ｂ）上記りで得たチオアセテート誘導体（６６■）を用
い、参考例５と同様の方法により（２Ｒ，４Ｓ）−１−
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイ
ル−４−メルカプトピロリジンを得た。

ＩＲＣＨ”２’　（ａｍ　１）　：　１６９５（ｓｈ）
、１６８２゜ａｘ １５１５．１３９５　；１３４０　。

１１５ 参考例８ 古　　　　　　　扇２ Ｊ？ＮＺ （１６） リ　トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（２５０
ｍｇ）を用い、参考例１，２゜３および４と同様の方法
により〔２ｋ。

ジン（４０■）を得た。

ＩＲ”ｍ（ＣＩ＋　１）　：　１６Ｂ５．１５１５，１
４００゜ａｘ １３４０．１１１０ 〔α〕。＋３９．６°（ｃ−０，２９３、ＤＭＦ　）ｂ
）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（４０■）を用
い参考例５と同様の方法により（２Ｒ，４Ｒ）−１−Ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル
−４−メルカプトピロリジンを得た。

ＩＲＮｕ”１（Ｃ１１）　：　−３２００，１７１０，
１６５５゜ａｘ １５１２．１３４０．１１１５　Ｊ 以　　上 （１７完）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式〔Ｉコ 〔式中、几１は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ２
   は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ８は水素原子
   またはカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
   容される塩。
2. （２）　　Ｒ１，１４２およびＲ８が水素原子である特
   許請求の範囲第１項に記載のβ−ラクタム化合物および
   その薬理学上許容されろ塩。
3. （３）　　一般式［Ｉ］ Ｒ１ 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ２
   は水素原子またはアミノ基の保護基を、ＩＥＬＲは水素
   原子またはカルホキシル基の保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するにあたり、
   一般式［Ｈ］ 〔式中、Ｒ４は水酸基の保護基を、Ｒ５はカルホキシル
   基の保護基を示す。］ で表わされるアルコールの反応性エステルと一般式 〔式中、Ｒ６はアミノ基の保護基を示す。〕で表わされ
   るメルカプタンを塩基の存在下に反応させて一般式［１
   １［］ 〔式中、几嶋Ｒ５、Ｒｇは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、Ｒ１、Ｒ２
   および／またはＲ８が水素原子であるβ−ラクタム化合
   物を所望する場合には、次いでカルボキシル基の保護基
   電の除去反応、水酸基の保護本山の除去反応およびアミ
   ノ基の保護基電の除去反応を必要に応じて適宜組合せて
   付することを特徴とする上記一般式〔■〕で表わされる
   β−ラクタム化合物およびその薬理学上許容される塩の
   製造法。