JPH0551594B2 - - Google Patents
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式 〔〕
〔式中、R1は水素原子、１−ヒドロキシエチ
ル基またはその水酸基が保護基で保護された１−
ヒドロキシエチル基を示し、R2は水素原子また
はアミノ基の保護基を示し、R3は水素原子また
はカルボキシル基の保護基を示す。R4，R5は水
素原子、低級アルキル基を示すか、またはR4お
よびR5は互いに結合せるアルキレン鎖を表わし
て隣接する窒素原子と共に４〜７員の環状アミノ
基を表わす。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびそ
の薬理学上許容される塩並びにその製造方法に関
する。 前記一般式〔〕中、R1における水酸基の保
護基またはR2におけるアミノ基の保護基として
は通常用いられる各種の保護基が可能であるが、
好適には例えばtert−ブチルオキシカルボニルの
ような低級アルコキシカルボニル基、例えば２−
ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲ
ノアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなア
ラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチル
シリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなト
リアルキルシリル基である。 またR3におけるカルボキシル基の保護基とし
ては、通常用いられる各種の保護基が可能である
が、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル、tert−ブチルのような直鎖状、もしくは分枝
鎖状の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エ
トキシメチル、イソブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族
アシルオキシメチル基、例えば１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチルのような１−低級アルコキシカルボニ
ルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル
基、またはフタリジル基である。 R4およびR5は互いに同じかあるいは異なつて
おり、ここで低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基等の炭素原子数１〜４の低級
アルキル基を、またR4およびR5が互いに結合せ
るアルキレン鎖を表わして隣接する窒素原子と共
に４〜７員の環状アミノ基である例としては、ア
ゼチジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基等を挙
げることができる。 前記一般式〔〕においてR3が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて、薬理学上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。 本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はペネム誘導体に属しその２位に各種の
２−アミノカルボニルピロリジン−４−イルチオ
基
ル基またはその水酸基が保護基で保護された１−
ヒドロキシエチル基を示し、R2は水素原子また
はアミノ基の保護基を示し、R3は水素原子また
はカルボキシル基の保護基を示す。R4，R5は水
素原子、低級アルキル基を示すか、またはR4お
よびR5は互いに結合せるアルキレン鎖を表わし
て隣接する窒素原子と共に４〜７員の環状アミノ
基を表わす。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびそ
の薬理学上許容される塩並びにその製造方法に関
する。 前記一般式〔〕中、R1における水酸基の保
護基またはR2におけるアミノ基の保護基として
は通常用いられる各種の保護基が可能であるが、
好適には例えばtert−ブチルオキシカルボニルの
ような低級アルコキシカルボニル基、例えば２−
ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲ
ノアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなア
ラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチル
シリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなト
リアルキルシリル基である。 またR3におけるカルボキシル基の保護基とし
ては、通常用いられる各種の保護基が可能である
が、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル、tert−ブチルのような直鎖状、もしくは分枝
鎖状の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エ
トキシメチル、イソブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族
アシルオキシメチル基、例えば１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチルのような１−低級アルコキシカルボニ
ルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル
基、またはフタリジル基である。 R4およびR5は互いに同じかあるいは異なつて
おり、ここで低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基等の炭素原子数１〜４の低級
アルキル基を、またR4およびR5が互いに結合せ
るアルキレン鎖を表わして隣接する窒素原子と共
に４〜７員の環状アミノ基である例としては、ア
ゼチジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基等を挙
げることができる。 前記一般式〔〕においてR3が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて、薬理学上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。 本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はペネム誘導体に属しその２位に各種の
２−アミノカルボニルピロリジン−４−イルチオ
基
【式】を有し、６位に水
素原子または各種Ｏ−置換−１−ヒドロキシエチ
ル基を有する新規な化合物であり、これらの化合
物は強力な抗菌活性を有し医薬として有用な化合
物であるか、または抗菌活性を表わす化合物の重
要中間体であることを見出し本発明を完成した。 以下本発明化合物の製造方法について詳細に述
べる。 一般式 〔〕 〔式中、R1およびR3は前述と同じ意味を有す
る。R6は置換または無置換の低級アルキル基を
示す。〕 で表わされるスルホキシドと一般式〔〕 〔式中、R8はアミノ基の保護基を示す。R4，
R5は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンまたはその反応性誘導
体とを不活性溶媒中で反応させることにより一般
式〔〕 〔式中、R1，R3，R4，R5およびR8は前述と同
じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 前記一般式〔〕のR6における低級アルキル
基は、好適には炭素数１〜４の直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基である。置換低級アルキル基の
置換基としては、ヒドロキシル基、低級アルコキ
シ基（C1〜C4）、低級アルコキシカルボニルオキ
シ基（C2〜C5）、低級アルカノイルオキシ基（C2
〜C5）、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基（C2〜C5）、
低級アルコキシカルボニルアミノ基（C2〜C5）、
アラルキルオキシカルボニルオキシ基およびアラ
ルキルオキシカルボニルアミノ基などを挙げるこ
とができる。 本反応で用いられる不活性溶媒としては、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ラミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等を挙げることができる。 反応温度は０℃以下であるが、−20℃〜−40℃
の範囲で実施するのが好ましい。 本反応で一般式〔〕のメルカプタンそのもの
を原料化合物として用いる場合には、一般に塩基
の存在下で反応を行うことが望ましい。塩基とし
ては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、カ
リウムメトキシド等のアルカリ金属塩基またはピ
リジン、各種ルチジン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等の有機塩基を挙げるこ
とができるが、ジイソプロピルアミン等の有機塩
基が好適である。 塩基の量は反応が十分進行するだけの量が必要
であるが、通常はメルカプタン〔〕１モルに対
して１〜1.5モルを用いる。 本反応でメルカプタン〔〕の反応性誘導体を
原料化合物として用いる場合には、好適な反応性
誘導体としてはメルカプタン〔〕のアルカリ金
属塩、特にナトリウム塩またはカリウム塩を挙げ
ることができる。 メルカプタン〔〕またはその反応性誘導体は
反応が十分進行するだけの量が必要であり大過剰
量を用いることもできるが、通常は一般式〔〕
のスルホキシド１モルに対して1.5〜4.0モルを用
いる。 反応終了後は通常の有機化学的手法によつて成
績体をとり出すことができる。 次に、得られた一般式〔〕で表わされる化合
物からは、公知の方法に従つて水酸基の保護基の
除去反応、アミノ基の保護基の除去反応、カルボ
キシル基の保護基の除去反応を必要に応じて適宜
組合せた処理を行うか、またはこれら保護基を同
時に除去する反応を実施することにより一般式
〔〕で表わされるβ−ラクタム化合物を得るこ
とができる。 保護基の除去方法はその種類により異なるが、
一般に知られている方法によつて除去される。例
えば前記一般式〔〕においてR1における水酸
基の保護基および／またはアミノ基の保護基R3
がハロゲノアルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基である化合物、R3における
カルボキシル基の保護基がハロゲノアルキル基、
アラルキル基またはベンズヒドリル基である化合
物は適当な還元反応に付することによつて保護基
を除去することができる。そのような還元反応と
しては保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基
やハロゲノアルキル基である場合には酢酸、テト
ラヒドロフラン、メタノール等の有機溶媒と亜鉛
による還元が好適であり、保護基がアラルキルオ
キシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒドリ
ル基である場合には白金、あるいはパラジウム−
炭素のような触媒を用いる接触還元反応が好適で
ある。この接触還元反応で使用される溶媒として
はメタノール、エタノールのような低級アルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類もしくは酢酸またはこれらの有機溶媒
と水との混合溶剤が好適である。反応温度として
は０℃〜100℃ということができるが０℃〜40℃
が好適である。また水素圧は常圧あるいは加圧下
で行うことができる。 なお反応終了後は通常の有機化学的手法によつ
て成績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式〔〕で示される化合物は不
斉炭素に基く光学異性体および立体異性体が存在
し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には、５位の炭素原子がＲ配位を有する化合物を
選択することができる。 前記一般式〔〕のうち、R1が１−ヒドロキ
シエチル基である一般式〔〕 〔式中、R2，R3，R4およびR5は前述と同じ意
味を有する。〕 で表わされる化合物について述べると、好適な立
体配位として（5R，6R，8R）配位、（5R，6S，
8R）配位、（5R，6R，8S）配位および（5R，
6S，8S）配位を有する化合物をあげることがで
きる。特に好適な立体配位としては（5R，6R，
8R）配位および（5R，6S，8R）配位の化合物を
選択することができる。 一方、2′−アミノカルボニルピロリジン−4′−
イルチオ基についても（2′S，4′S）配位、（2′S，
4′R）配位、（2′R，4′S）配位、（2′R，4′R）配位
の４種の立体異性体があり、一般式〔〕等の一
般式では単一の式で表わされているがそれによつ
て何ら限定されるものではないが、それらのうち
で好適なものを挙げると〔2′S，4′S〕配位、
〔2′R，4′R〕配位の化合物を挙げることができ
る。 このような配位を有する異性体を製造する場合
には、原料化合物〔〕および／または〔〕に
おいて各々対応する異性体を使用することができ
る。 前記一般式〔〕で示される本発明化合物は２
位の各種の２−アミノカルボニルピロリジン−４
イルチオ基を有する新規なペネム誘導体群であ
り、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし、
医薬として有用な化合物であるか、あるいはそれ
らの活性を表わす化合物の重要中間体である。 本発明によつて得られる前記一般式〔〕を有
する化合物として例えば以下に記載する化合物を
挙げることができる。 (1) ２−〔２−カルバモイルピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネ
ム−３−カルボン酸 (2) ２−〔（２−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (3) ２−〔（２−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (4) ２−〔（２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (5) ２−〔（２−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (6) ２−〔（２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (7) ２−〔（２−Ｎ−イソブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (8) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (9) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (10) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸 (11) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
ン酸 (12) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
ン酸 (13) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸 (14) ２−〔（２−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
ン酸 (15) ２−〔（２−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (16) ２−〔（２−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (17) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルボン酸 (18) ２−〔（２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル）アミノおカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 (19) ２−〔（２−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (20) ２−〔（２−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (21) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸 (22) ２−〔（２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (23) ２−〔（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (24) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸 (25) ２−〔（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (26) ２−〔（２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノエチル）アミノカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 (27) ２−〔２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル）−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (28) ２−〔（２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノエチル）−Ｎ−エチルアミノカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (29) ２−〔（２−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノプロピル）アミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸 (30) ２−〔（２−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノプロピル）アミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸 (31) ２−〔（２−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）
アミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−
３−カルボン酸 (32) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）アミノカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 (33) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）
アミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−
３−カルボン酸 (34) ２−〔（２−Ｎ−（２−アミノカルボニルエ
チル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネ
ム−３−カルボン酸 (35) ２−〔（２−（１−アゼチジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (36) ２−〔（２−（１−ピロリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (37) ２−〔（２−（１−ピペリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (38) ２−〔２−カルバモイルピロリジン−４−
イルチオ〕−ペネム−３−カルボン酸 (39) ２−〔２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニルピロリジン−４−イルチオ〕−ペネム−３
−カルボン酸 (40) ２−〔（２−（１−ピペリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−ペネム−３
−カルボン酸 本例示化合物においては前述したように立体異
性体が存在し、単一の名称であげたが、それによ
つて何ら限定されるものではない。 しかしながら好適なものとして、６−（１−ヒ
ドロキシエチル）基を有するペネム骨格としては
（5R，6S，8R）配位、（5R，6R，8R）配位を有
するものを挙げることができる。また３位置換基
であるピロリジニルチオ基については好適なもの
として（2′S，4′S）配位、（2′R，4′R）配位を有
するものを挙げることができる。 一般式〔〕で表わされる原料化合物は一般式
〔〕 〔式中、R1，R3，R6は前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされる化合物を温和な酸化剤でＳ−酸化す
ることによつて製造することができる。 温和な酸化剤としては過安息香酸、メタークロ
ロ過安息香酸、過酸化水素、二酸化セレン、メタ
ー過ヨウ素酸ナトリウム等を挙げることができる
が好適にはメタークロロ過安息香酸のような置換
過安息香酸をあげることができる。 なお一般式〔〕で表わされる原料化合物は既
に報告されている種々の方法によつて製造するこ
とができるが例えば特開昭55−9034号公報、特開
昭55−105686号公報、特開昭56−81591号公報に
記載の方法に準じ製造することができる。 一方、原料メルカプタン〔〕は各種の方法に
よつて製造することが可能であるが、例えば以下
に示す方法によつて、トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリン１〜を原料化合物として2′S配位を
有するメルカプタン〔ａ〕、〔ｂ〕を製造する
ことができる。 〔式中、R4，R5およびR8は前述と同じ意味を
有する。R7はカルボキシル基の保護基を示し、
R9はチオール基の保護基を示す。〕 Ａ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ
酸のアミノ基の保護反応によつて容易に達成す
ることができ、例えば塩基の存在下でアリール
メチルオキシカルボニルクロリド等と反応させ
る方法、あるいはＳ−アシル−４，６−ジメチ
ル−２−メルカプトピリミジン等を用いる方法
等を挙げることができる。 Ｂ工程 カルボン酸よりエステルを得る各種の公
知の方法が可能であるが、例えば塩基の存在下
でカルボン酸２〜を各種のアルキルハライドある
いはアラルキルハライド等と反応させることに
より達成することができる。 Ｃ工程 水酸基を保護されたチオール基に変換す
る各種の公知方法が可能であるが、たとえば水
酸基の活性エステル体に誘導後、チオ酢酸、チ
オ安息香酸、トリチルメルカプタン等の各種の
チオ化試薬と塩基存在下で反応させることに達
成することができる。 また本工程はアルコール誘導体をトリフエニ
ルホスフイン、ジエチルアゾジカルボキシレー
トの存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性
溶媒中、チオ酢酸等のチオ化試薬と反応させて
も得ることができる。 Ｄ工程 エステルをカルボキシル基に変換する各
種公知の方法が可能であるが、例えばアルカリ
加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等を
用いる酸による方法、または亜鉛を用いる還元
的方法によつて行うことができる。 Ｅ工程 カルボン酸をアミド基に変換する各種の
公知の方法が可能であるが、例えばカルボン酸
基をハロゲン化剤、アシル化剤等によつて、活
性エステル誘導体とし、一般式 〔式中、R4，R5は前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるアミンと処理する方法によつて達
成される。 Ｆ工程 各種公知のチオール保護基の脱保護法が
可能であるが、例えばチオール保護基がアシル
基である場合、アルカリ加水分解等の方法によ
つて除去することが可能である。 Ｇ工程 水酸基をカルボニル基に変換する各種公
知の酸化反応が可能であるがたとえばアセトン
中クロム酸−硫酸等の酸化反応によつて達成す
ることができる。 Ｈ工程 カルボニル基を水酸基に変換する各種公
知の還元反応が可能であるが、たとえば水素化
ホウ素ナトリウム等で処理することにより化合
物３〜と３〜水酸基の立体が異なる化合物９〜の混合
物を得ることができる。 なお、３〜と９〜の生成比は条件によつて異なる
が、それぞれの化合物は再結晶、クロマトグラ
フイー等の精製により単一化合物として得るこ
とができる。 ４位水酸基の異性化は上記ＧおよびＨ工程を
経て達成することができるが、次に述べるＩお
よびＪ工程を経る方法によつても達成すること
ができる。 Ｉ，Ｊ工程 アルコール誘導体をトリフエニルホ
スフイン、ジエチルアゾジカルボキシレートの
存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中でギ酸と反応させホルミルオキシ誘導体１５〜
とした後、アルカリ加水分解等の方法によりホ
ルミル基を除去することによつて達成すること
ができる。 Ｋ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ
基の脱保護法が可能であるが、例えばトリフル
オロ酢酸や臭化水素酸等の酸を用いる方法、亜
鉛やリチウム−液体アンモニア等を用いる還元
的方法、あるいは接触還元等によつて達成する
ことができる。 また2′R体のメルカプタン〔〕の製造にあ
たつては原料化合物としてシス−４−ヒドロキ
シ−Ｄ−プロリンを用い前述の2′S体の製造法
に準じて、すなわち、2′S体の製造で述べた諸
反応を組合せることによつて製造することがで
きる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物であるか、あるい
は、それらの抗菌作用を表わす化合物の重要合成
中間体である。 また、本発明化合物はβ−ラクタメース産生菌
にもすぐれた抗菌活性を有することもその特徴と
してあげることができる。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。 また必要に応じてＺ−７−（Ｌ−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノ
イン酸ナトリウム等のジペプチダーゼ阻害剤（特
開昭56−81518号公報記載の化合物群）と組合せ
て投与することができる。 投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回
数等によつて異なるが、通常は成人に対し１日約
200〜3000mgを１回または数回に分けて投与する。
必要に応じて減量あるいは増量することができ
る。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 以下の実施例および参考例で用いた略号の意味
は次のとおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph：フエニル基 Ac：アセチル基 Ms：メタンスルホニル基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 実施例 １ （5R，6S，8R）−２−エチルスルフイニル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（32mg）の乾
燥アセトニトリル（0.6ml）の溶液に窒素気流下
−40℃でジイソプロピルエチルアミン（22mg）の
乾燥アセトニトリル（0.2ml）の溶液を加え、さ
らに（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−カルバモイル−４−メルカプト
ピロリジン（54mg）の乾燥ジメチルホルムアミド
（0.5ml）の溶液を加え、−40〜−45℃で10分間攪
拌し反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食
塩水洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーにより精製し（5R，6S，
8R，2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルを得た。 〔α〕33 D＝＋32°（Ｃ＝0.22，THF） IRνNujo naxcm-1：1780，1680，1608，1517，1381，
1350 NMR（CDCls）δ：1.18（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.22（2H，ｓ）、5.79（1H，ｓ） 実施例 ２ ５％パラジウム−カーボン（117mg）をエタノ
ール（2.2ml）−H2Ｏ（2.2ml）に懸濁させ室温常圧
で１時間水素添加し、過水洗し、リン酸バツフ
アーPH6.86（3.0ml）に懸濁させ、（5R，6S，8R，
2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（39mg）のジオキサン（4.4ml）の溶液に加
え、この混合物を室温、常圧で4.5時間水素添加
した、触媒を去した後、減圧下テトラヒドロフ
ランを留去し残液を酢酸エチル洗浄し、水層を再
度減圧下有機溶媒を留去し、残液をCHP−20Pカ
ラムクロマトグラフイにより精製し、（5R，6S，
8R，2′S，4′S）−２−【２−カルバモイルピロリ
ジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。 UVλH2O naxnm：322，255 IRνKBr naxcm-1：1762，1650，1577，1376 NMR（D2Ｏ）δ：1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
1.75〜1.89（1H，ｍ）、2.62〜2.87（1H，ｍ）、
3.00〜3.09（1H，ｍ）、3.38〜3.48（1H，ｍ）、
3.65〜3.92（2H，ｍ）、3.90（1H，dd，Ｊ＝1.4
HzおよびＪ＝６Hz）、4.17〜4.30（1H.m）、
5.68（1H，ｄ，Ｊ＝1.4Hz） （5R，6S，8R）−２−エチルスルフイニル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（45mg）の乾
燥アセトニトリル（0.8ml）の溶液に窒素気流下
−40℃でジイソプロピルエチルアミン（30mg）の
乾燥アセトニトリル（0.3ml）の溶液を加え、さ
らに（2′S，4′S）−1′−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−
4′−メルカプトピロリジン（81mg）の乾燥アセト
ニトリル（0.6ml）の溶液を加え、−40〜−45℃で
10分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽
和食塩水洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフイーにより精製し（5R，
6S，8R，2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 〔α〕29 D＝＋52°（Ｃ＝0.43，CHCl3） IRνCHCl 3naxcm-1：1788，1700，1660，1607，1400，
1325，1114，1013 MNR（CDCl3）δ：1.32（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
2.96（3H，ｓ）、3.08（3H，ｓ）、3.72（1H，
dd，Ｊ＝1.5Hz and Ｊ＝６Hz）、5.20（2H，
ｓ）、5.70（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 ４ ５％パラジウムーカーボン（204mg）をエタノ
ール（3.8ml）−H2Ｏ（3.8ml）に懸濁させ室温常圧
で１時間水素添加し、過、水洗し、リン酸バツ
フアーPH6.86（5.1ml）に懸濁させ、（5R，6S，
8R，2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（68ml）のテトラ
ヒドロフラン（7.7ml）の溶液に加え、この混合
物を室温、常圧で２時間水素添加した、触媒を
去した後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、
残液を酢酸エチル洗浄し、水層を再度減圧下有機
溶媒を留去し、残液をCHP−20pカラムクロマト
グラフイーにより精製し、（5R，6S，8R，2′S，
4′S）−２−〔２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニルピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。 UVλK2O naxnm：322，255 IRνKBr naxcm-1：1765，1645，1580，1508，1367 NMR（D2Ｏ）δ：1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、
1.94〜2.08（1H，ｍ）、2.93〜3.15（1H，ｍ）、
2.98（3H，ｓ）、3.05（3H，ｓ）、3.53〜3.62
（1H.m）、3.83〜3.93（1H，ｍ）、3.94（1H，
dd，Ｊ＝1.4HzおよびＪ＝６Hz）4.06〜4.30
（3H.m）、5.71（1H，ｄ，Ｊ＝1.4Hz） 実施例 ５ （5R，6S，8R）−２−エチルスルフイニル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（82mg）の乾
燥アセトニトリル（0.6ml）の溶液に窒素気流下
−40℃でジイソプロピルエチルアミン（22mg）の
乾燥アセトニトリル（0.2ml）の溶液を加え、さ
らに（2′S，4′S）−1′−Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−2′−（１−ピロリジニルカルボニ
ル）−4′−メルカプトピロリジン（63mg）の乾燥
アセトニトリル（0.5ml）の溶液を加え、−40〜−
45℃で10分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈
し飽和食塩水洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーにより精製
し、（5R，6S，8R，2′S，4′S）−２−〔〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（１−ピ
ロリジニルカルボニル）〕ピロリジン−４−イル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。 〔α〕27 D＝＋48°（Ｃ＝0.31，CHCls） IRνCHClsnaxcm-1：1790，1706，1653，1612，1420，
1356，1115 NMR（CDCls）δ：1.36（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.22（2H，ｓ）、5.75（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 ６ ５％パラジウム−カーボン（90mg）をエタノー
ル（1.7ml）−H2Ｏ（1.7ml）に懸濁させ、室温常圧
で１時間水素添加し、過、水洗し、リン酸バツ
フアーPH6.86（2.3ml）に懸濁させ、（5R，6S，
8R，2′S，4′S）−２−〔〔１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−（１−ピロリジニルカル
ボニル）〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（30ml）のテトラヒ
ドロフラン（3.4ml）の溶液に加え、この混合物
を室温、常圧で3.5時間水素添加し、減圧下テト
ラヒドロフランを留去し、残液を酢酸エチル洗浄
し、水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液を
CHP−20pカラムクロマトグラフイーにより精製
し、（5R，6S，8R，2′S，4′S）−２−〔〔２−（１−
ピロリジニルカルボニル）〕ピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム
−３−カルボン酸を得た。 IRνKBr naxcm-1：1765，1636，1582，1365 NMR（D2Ｏ）δ：1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、
1.80〜2.08（5H，ｍ）、2.88〜3.05（1H，ｍ）、
3.34〜3.61（5H，ｍ）、3.64〜3.74（1H，ｍ）、
3.93（1H，dd，Ｊ＝1.4HzおよびＪ＝６Hz）
4.04（1H，quin，Ｊ＝6.6Hz）、4.24（1H，
quin，Ｊ＝6.3）、4.40（1H，ｔ，Ｊ＝8.2Hz）、
5.70（1H，ｄ，Ｊ＝1.4Hz） 実施例 ７ ２−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチルスルフイニル）−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（80mg）の乾燥アセトニトリル（０，75ml）
の溶液に窒素気流下、−40℃でジイソプロピルエ
チルアミン（3.3mg）の乾燥アセトニトリル
（0.25ml）の溶液を加え、さらに（2S，4S）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カル
バモイル−４−メルカプトピロリジン（72mg）の
乾燥ジメチルホルムアミド（0.5ml）の溶液を加
え、−20〜−30℃で20分間攪拌し、反応液を酢酸
エチルで希釈した後、飽和食塩水洗浄、ボウ硝乾
燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーにより精製し、（2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エ
チル−ペネム−３−カルボン酸−ｐ−ニトロベン
ジルエステルを得た。 IRCHCl 3naxcm-1：1794，1743，1693，1605，1516，
1340，1258，1107 NMR（CDCl3）δppm：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝
6.5）、3.95（1H，dd，Ｊ＝1.5HzおよびＪ＝７
Hz）、5.25（4H，ｓ）、5.68（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5） 実施例 ８ ５％パラジウム−カーボン（160mg）をエタノ
ール（３ml）−H2Ｏ（３ml）にけんだくさせ室温
常圧で１時間水素添加し、過、水洗し、リン酸
バツフアー（３ml）にけんだくさせ、（2′S，4′S）
−２−〔〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）−エチル−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（40ml）のテトラヒ
ドロフラン（4.5ml）の溶液に加え、この混合物
を室温、常圧で５時間水素添加した。 触媒を去した後、減圧下テトラヒドロフラン
を留去し残液をCHP−20Pカラムクロマトにより
精製し、（2′S，4′S）−２−〔（2′−カルバモイル
）
ピロリジ−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。 UVλH2O naxnm：321，252 IRνKBr naxcm-1：1770，1688，1590，1374 NMR（D2Ｏ）δppm：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.5
Hz）、1.95〜2.22（1H，ｍ）、2.79〜2.98（1H，
ｍ）、3.26〜3.41（1H，ｍ）、3.60〜3.77（1H，
ｍ）、3.90（1H，dd，Ｊ＝1.4HzおよびＪ＝７
Hz）3.97〜4.04（1H.m）、4.15〜4.35（2H，
ｍ）、5.67（1H，ｄ，Ｊ＝1.4Hz） 実施例 ９ ２−エチルスルフイニル−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（24mg）の乾燥
アセトニトリル（0.75ml）の溶液に窒素気流下−
40℃でジイソプロピルエチルアミン（0.25倍
mol）の乾燥アセトニトリル（0.25ml）の溶液を
加えつづいて（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−カルバモイル−４−メ
ルカプトピロリジン（2.2倍mol）の乾燥ジメチ
ルホルムアミド（0.5ml）の溶液を加え、−20〜−
40℃で40分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈
した後、飽和食塩水で洗浄し、ボウ硝乾燥溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにより
精製し（2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−ペネム−３−カルボン
酸−ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 IRνNujol naxcm-1：1780，1700，1675，1600，1505 NMR（CDCl3）δppm：4.40（1H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、5.25（2H，ｓ）、5.37（1H，ｄ，Ｊ＝
13.6Hz）、5.75（1H，dd，Ｊ＝1.5HzおよびＪ
＝3.5Hz）、7.47（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.57
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.16（4H，ｄ，Ｊ＝
９Hz） 実施例１〜６で述べた方法と同様にして以下の
化合物を合成することができる。 （5R，6S，8R，2′S，4′R）−２−（２−カル
バモイルピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸 （5R，6S，8R，2′R，4′S）−２−（２−カル
バモイルピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸 （5R，6S，8R，2′R，4′R）−２−（２−カル
バモイルピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸 （5R，6S，8R，2′S，4′R）−２−（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′R，4′S）−２−（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−アミノカルボニルピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′R，4′R）−２−（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル−ペ
ネム−３−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′S，4′R）−２−〔（２−（１
−ピロリジンカルボニル）ピロリジン）−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−３
−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′R，4′S）−２−〔（２−（１
−ピロリジンカルボニル）ピロリジン）−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−３
−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′R，4′R）−２−〔（２−（１
−ピロリジンカルボニル）ピロリジン）−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−３
−カルボン酸 参考例 １−１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン6.55
ｇ、トリエチルアミン7.5mlを水15mlに溶解させ、
これに室温でＳ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピリ
ミジン15.95ｇのジオキサン35ml溶液を滴下し、
そのまま室温で1.5時間攪拌し、一夜放置した。
反応液に氷冷下2N−水酸化ナトリウム30mlを加
えエーテルで抽出、エーテル層を1N−水酸化ナ
トリウム20mlで洗浄後アルカリ水層を合わせ、
2N−塩酸水100mlを用いて塩酸酸性とし、これを
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を2N−塩
酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得ら
れる粗結晶を酢酸エチルでリパルプ精製してトラ
ンス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 134.3〜135.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3300（br），1738，1660，1605
，
1520，1340，1205，1172，1070，965 参考例 １−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン3.10
ｇ、トリエチルアミン1.10ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン40mlに溶解させ、−25℃〜−35℃でクロロ
ギ酸エチル1.20ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml
溶液を滴下し、そのまま50分攪拌後−25℃〜−40
℃で濃アンモニア水10mlを滴下した。徐々に室温
まで昇温し、さらに１時間攪拌後減圧下に反応液
を濃縮した。残渣に水20mlとエーテル50mlを加え
氷冷後得られる白色結晶を取し、冷水と冷エー
テルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 163.3〜164.0℃ IRNujol nax（cm-1）：3460，3370，3200，1687，
1640，1621，1539，1341，1180，1078 参考例 １−３ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミ
ド2.32ｇ、トリエチルアミン1.67ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン40ml懸濁液に室温でメタンスルホニ
ルクロリド1.89ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml
溶液を滴下し、１時間攪拌後反応液を減圧下に濃
縮した。残渣に水30mlとエーテル30mlを加え氷冷
後得られる白色結晶を取し、冷水及び冷エーテ
ルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンアミドを得
た。 m.p. 149.5〜151℃ IRNujol nax（cm-1）：3400，3225，1715，1675，
1520，1340，1170，1135 参考例 １−４ 50％水素化ナトリウム374mgの乾燥ジメチルホ
ルムアミド13ml懸濁液に窒素気流下チオ酢酸642
mgの乾燥ジメチルホルムアミド14ml溶液を加え、
室温で25分間攪拌し、この溶液にヨウ化ナトリウ
ム975mgを加え次いでトランス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−Ｌ−プロリンアミド2.52ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド12ml溶液を加え70℃で６時間
加熱攪拌した。反応液を冷食塩水にあけベンゼン
抽出、抽出液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液及び
食塩水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、得ら
れる粗結晶をテトラヒドロフランとベンゼンの混
合溶媒でリパルプ精製してシス−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−アセチルチ
オ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 168.5〜169.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3350，3180，1715，1690，
1638，1510，1330，1100 参考例 １−５ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンアミド
（950mg）をメタノール（95ml）にとかし、アルゴ
ン気流中1N−水酸化ナトリウム水溶液（2.59ml）
を室温で加えそのまま15分間攪拌した。反応液に
1N−塩酸水溶液（2.59ml）を加え、中和し、減
圧下、メタノールを留去し、析出した結晶を
取、水洗することによりシス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メルカプト−
Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 158〜162℃ 参考例 ２−１ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミ
ド2.1ｇをアセトン100mlにとかし、過剰量のジヨ
ーンズ（Jones）試薬を氷冷下に加え、室温で1.5
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水
洗後芒硝乾燥、溶媒留去し１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロ
リンアミドを得た。m.p. 156〜158℃ 参考例 ２−２ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキソ−Ｌ−プロリンアミド0.9ｇをメタノ
ール60mlにとかし、水素化ホウ素ナトリウム160
mgを加え30分攪拌した。反応液を10ml程度に減圧
濃縮し、テトラヒドロフラン−酢酸エチル（１：
１）の混合溶媒で抽出、水洗後、芒硝乾燥、溶媒
留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製し１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンアミドのシス異性体とト
ランス異性体を得た（シス異性体とトランス異性
体の比10：１）。 シス異性体 m.p. 150〜151.5℃ トランス異性体は参考例１−２で得たものと
m.p.およびIRが一致した。 参考例 ２−３ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド
0.31ｇより参考例１−３、参考例１−４、参考例
１−５と同様にしてトランス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メルカプト−
Ｌ−プロリンアミドを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1685，1515，1435，1400
，
1342，1118 参考例 ３−１ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
ml）を滴下し、70℃で10時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をエーテルから結晶化し、トラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを得た。 m.p. 83〜85℃ IRfilm nax（cm-1）：3430，1735，1705，1510，1340
，
1245，1160 参考例 ３−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（8.6ｇ）、トリフエ
ニルホスフイン（7.86ｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下、ジエ
チルアゾジカーボネート（5.22ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ml）溶液を滴下しそのまま30分
間攪拌した後、チオ酢酸（2.28ｇ）を滴下し、氷
冷下１時間、その後室温で３時間攪拌し、反応液
を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロ
リン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1740（sh），1715，1520，1405
，
1348，1120 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H，ｓ）、3.79（3H，
ｓ）、5.10（2H，ｓ）、5.24（2H，ｓ）、7.49
（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz） 参考例 ３−３ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−Ｐ−
メトキシベンジルエステル（9.76ｇ）、アニソー
ル（4.32ｇ）をトリフロロ酢酸（35ml）とともに
30分室温で攪拌。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、シス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ア
セチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 107〜109℃ IRNujol nax（cm-1）：1725，1685，1660（sh），1340
，
1180，1110 参考例 ３−４ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（180
mg）を乾燥テトラヒドロフラン（２ml）にとか
し、ジメチルアミン塩酸塩（48mg）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（78mg）、ジシクロヘキシ
カルボジイミド（152mg）を順次加え、一夜攪拌
した。不溶物を去し、液を酢酸エチルで希釈
し希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去
し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し（2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−ジメチルアミノカルボ
ニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1650，1515，1400，1340
，
1105 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H，ｓ）、2.97（3H，
ｓ）、3.11（3H，ｓ）、5.21（2H，ｓ）、8.18
（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ３−５ （2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジン（40mg）をメタノー
ル（４ml）にとかし、1N−NaOH（0.1ml）を室
温15分間攪拌した。その後1N−HCl（0.11ml）を
加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エチルで希釈
し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し（2S，4S）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1650，1515，1400，1340
，
1165.1105 NMRδ（CDCl3）：1.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、
2.97（3H，ｓ）、3.08（3H，ｓ）、5.19（2H，
ｓ）、7.48（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.15（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４−１ オキザリルクロリド（0.2ml）の乾燥塩化メチ
レン（５ml）溶液に−60〜−70℃でジメチルスル
ホキシド（0.35ml）の乾燥塩化メチレン溶液（１
ml）を滴下し、10分後、トランス−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−２−プロリン ｐ−メトキシベンジルエステ
ル（860mg）の乾燥塩化メチレン溶液（10ml）を
−50℃以下で滴下し、15分間攪拌した。次にトリ
エチルアミン（1.01ｇ）を滴下し、室温まで加
温、塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、
芒硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロ
リン ｐ−メトキシベンジルエステル IRfilm nax（cm-1）：1762，1740，1710，1512，1345
，
1245.1155 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H，ｓ）、3.95（2H，
ｓ）、5.08（2H，ｓ）、6.85（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、8.12（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４−２ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキソ−Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（650mg）をエタノール（45ml）にと
かし、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（86mg）
を２回にわけて加える。30分後、30°以下で減圧
濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、シスおよびトランス−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベン
ジルエステルとトランス−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリン ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 トランス体：IR，NMRは参考例３−１の化合
物のスペクトルデータと一致した。 シス体：IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1725，151
5，
1405，1350，1250，1170，1120 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H，ｓ）、5.08（2H，
ｓ）、6.82（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.12（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４−３ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンｐ−メト
キシベンジルエステル（610mg）を用いて、参考
例３−２及び３−３と同様の方法によりトランス
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：〜3000，1700，1515，1430，
1400，1345.1205，1165，1115 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H，ｓ）、5.20（2H，
br，ｓ）、7.42（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.12
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４−４ ａ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリ
ン（180mg）を用い、参考例３−４と同様の方
法により〔2S，4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−アセチルチオピロリジン（100
mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700，1655，1515，1400，1340
，
1115 〔α〕30 D＋32.8°（ｃ＝0.375、アセトン） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（80
mg）を参考例３−５と同様の方法により〔2S，
4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700，1650，1510，1420，1400
，
1340，1120 NMRδ（CDCl3）：1.77（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、
2.97（3H，ｓ）、3.16（3H，ｓ）、5.22（2H，
ｓ）、8.16（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ５−１ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考
例１−１および３−１と同様の方法により得たシ
ス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（166mg）と、トリフエニルホ
スフイン（202mg）を乾燥テトラヒドロフラン
（1.5ml）にとかし、次にギ酸（27mg）を加える。
さらにジエチルアゾジカーボネート（134mg）を
室温窒素気流下で加え、30分攪拌後、溶媒留去。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、
トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−
メトキシベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1720，1515，1402，1342，1245，
1165，1120 NMRδ（CDCl3）：３ 76（3H，ｓ）、4.50（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz）、5.08（2H，ｓ）、5.15（2H，
ABq，Ｊ＝16Hz）、5.41（1H，ｍ）、7.97（1H，
ｓ） 参考例 ５−２ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ
−メトキシベンジルエステル（215mg）をテトラ
ヒドロフラン（1.1ml）にとかし、1N−NaOH水
0.93mlを加え、10分攪拌後、酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残
渣を薄層クロマトグラフイーで精製し、トランス
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3425（br），1735，1705，1510
，
1400，1340，1240，1162 NMRδ（CDCl3）：2.33（2H，ｍ）、3.58（2H，
ｄ，Ｊ＝3.5Hz）、3.73（3H，ｓ）、5.03（2H，
ｓ）、5.07（2H，ABq，Ｊ＝18Hz）、6.73（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、6.77（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
8.00（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、8.07（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ５−３ ａ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例３−２，３−３および３−４と同様の方
法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1650，1515，1435，1340
，
1115 〔α〕30 D−7.38°（ｃ＝0210、アセトン） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（42
mg）を用い参考例３−５と同様の方法により
〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−４
−メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710，1660，1525，1440，1347
，
1180，1122 参考例 ５−４ ａ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例３−２，３−３，１−２および１−５と
同様の方法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイ
ル−４−アセチルチオピロリジン40mgを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1685，1515，1400，1340，1110 〔α〕30 D＋39.6°（ｃ＝0.293、DMF） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（40
mg）を用い参考例１−５と同様の方法により、
〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルバモイル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3200，1710，1655，1512，
1340，1115 参考例 ６ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考
例１−１および１−２と同様の方法で導いたシス
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド310mgをト
リフエニルホスフイン390mgとともに乾燥テトラ
ヒドロフラン１mlにとかし、氷冷下にジエチルア
ゾカルボキシレート260mgの乾燥テトラヒドロフ
ラン（１ml）溶液を加え、30分攪拌。その後、チ
オ酢酸115mgの乾燥テトラヒドロフラン（0.5ml）
溶液を加え氷冷下に１時間、その後室温で３時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮しシリカゲルクロ
マトグラフイーにて精製しトランス−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−アセチ
ルチオ−Ｄ−プロリンアミド270mgを得た。次い
でこれを参考例１−５と同様の方法で処理し、ト
ランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−メルカプト−Ｄ−プロリンアミドを
得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1695（sh），1682，1515，1395
，
1340，1115 参考例 ７ ａ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）より参考例１−１，３−１，３−２，３−
３および３−４と同様の方法により〔2R，
4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
アセチルチオピロリジン（45mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700，1650，1520，1400，1345
，
1120 〔α〕30 D−29.6°（ｃ＝0.215、アセトン） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（30
mg）を参考例３−５と同様の方法により〔2R，
4S〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710，1655，1520，1430，1405
，
1347，1122 参考例 ８ ａ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン
（184mg）を乾燥塩化メチレン（1.5ml）にとか
し、ジメチルホルムアミド（0.05ml）を加え、
氷冷、窒素気流下、オキザリルクロリド（0.1
ml）滴下し、その後室温で１時間攪拌した。溶
媒を減圧下留去し、残渣に乾燥ベンゼン（15
ml）を加えて再び溶媒留去。残渣を減圧下乾燥
した。これを乾燥テトラヒドロフラン（２ml）
に再びとかし、ピロリジン（71mg）の乾燥テト
ラヒドロフラン（２ml）溶液に氷冷、窒素気流
下にて滴下。30分攪拌後、酢酸エチルで希釈
し、1N−塩酸、水で順次洗浄し芒硝乾燥、溶
媒留去し、シリカゲルクロマトにて精製し
（2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（１−ピロリジンニルカルボニ
ル）−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1640，1516，1430，1400
，
1342，1110 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H，ｓ）、4.03（2H，
dd，Ｊ＝6and8Hz）、4.53（1H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）、5.19（2H，ｓ）、7.48（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（150
mg）を用い、参考例３−５と同様の方法により
（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（１−ピロリジニルカルボニル）
−４−メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1708，1645，1520，1440，1405
，
1350，1170，1115 参考例 ９−１ （3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノン（2.10ｇ）のジオキサン（12.2
ml）の溶液にアルゴン気流下15〜18℃でエチルト
リチオカーボネ−カリウム塩（1.29ｇ）の水
（12.2ml）の溶液を加え、同温度で20分間攪拌し、
反応液を塩化メチレンで希釈し、水洗、ボウ硝乾
燥、溶媒留去し、残渣をエーテル−ｎ−ヘキサン
より結晶化させ（3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４
−エチルチオチオカルボニルチオ−２−アゼチジ
ノンを得た。 IRNujoL nax（cm-1）：1771，1733，1374，1288，
1258，1230，1140，1123， NMR（CDCl3）δ：0.16（6H，ｓ）、0.90（9H，
ｓ）、1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.36（3H，
ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、5.67（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） 参考例 ９−２ ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート１水和物
（1.85ｇ）を乾燥ベンゼン（40ml）により共沸脱
水し、残液に（3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−エ
チルチオチオカルボニルチオ−２−アゼチジノン
（2.29ｇ）の乾燥ベンゼン（30ml）の溶液を加え、
8.5時間還流し、反応液を過、液を溶媒留去
し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（21ml）に溶
かし、これに２，６−ルチジン（1.01ｇ）を加
え、窒素気流下−10〜−15℃で塩化チオニル
（1.12ｇ）を加え、同温度で15分間攪拌し、反応
液を塩化メチレンで希釈し、希塩酸、水で順次洗
浄し、ボウ硝乾燥。室温で溶媒留去し、残渣を乾
燥テトラヒドロフラン（５ml）に溶かし、さらに
トリフエニルホスフイン（3.27ｇ）を加え、溶解
させ、この混合物を室温で２日間放置し、塩化メ
チレンで希釈し、飽和重そう水洗、水洗、ボウ硝
乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、（3R，4R）−３−
（（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−エチルチオチオカルボニルチオ−
１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノンを
得た。 IRνCHCl3 naxcm-1：1752，1617（sh），1604，1343，
1190，1105，1078 参考例 ９−３ （3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−エチルチオチ
オカルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホスホラニリデンメチル）−
２−アゼチジノン（1.60ｇ）の乾燥塩化メチレン
（58.5ml）の溶液に窒素気流下０℃で三フツ化ホ
ウ素−エーテルコンプレツクス（16.68ｇ）を加
え、同温度で１時間攪拌反応液を飽和重そう水
洗、水洗、ボウ硝乾燥後溶媒留去。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、
（3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）
−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルホスホラ
ニリデンメチル）−２−アゼチジノンを得た。 IRνCHCl3 naxcm-1：1759，1622，1608（sh），1476，
1414，1348，1192，1104，1080 参考例 ９−４ （3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルホス
ホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン（2.70
ｇ）の乾燥Ｏ−キシレン（135ml）の溶液に窒素
気流下室温でビストリメチルシリルアセトアミド
（3.91ｇ）を加え、同温度で10分間攪拌し、さら
に２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチル−フエ
ノール（86mg）を加え、この混合物を５時間還流
し、溶媒留去、残渣を酢酸エチルで希釈し、希塩
酸水を加え、室温で30分間攪拌し、酢酸エチル層
を飽和食塩水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
し、（5R，6S，8R）−２−エチルチオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 IRνNujol naxcm-1：1780，1747，1693，1609，1510，
1437，1383，1346，1336，1230，1200，
1128，1103，1050，976，858，748，716，
692 NMR（CDCl3）δ：3.71（1H，dd，Ｊ＝1.5Hz
and Ｊ＝6.5Hz）、5.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 参考例 ９−５ （5R，6S，8R）−２−エチルチオ−６−（１−
ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸−
ｐ−ニトロベンジルエステル（261mg）の乾燥塩
化メチレン（28ml）の溶液に窒素気流下、−45℃
でｍ−クロロ過安息香酸（144mg）を加え、−20〜
−40℃で２時間攪拌し、反応液を飽和重そう水
洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーにより精製し（5R，6S，
8R）−２−エチルスルフイニル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステルを得た。 IRνCHCl3 naxcm-1：1793，1703，1605，1517，1447，
1377，1344，1315，1172，1112，1043，965，
824 NMR（CDCl3）：5.74（3/5Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、
5.87（2/5Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 参考例 10 ２−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチル）チオ−６−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（440mg）の乾燥塩化メチレン（５ml）の溶液に窒
素気流下−40℃でｍ−クロロ過安息香酸（116mg）
を加え、−15〜−25℃で40分間攪拌し、反応液を
酢酸エチルで希釈した後、５％重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留去し残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
し、２−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノエチルスルフイニル）−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを得た。 IRνCHCl3 naxcm-1：1798，1722，1607，1520 参考例 11 ２−エチルチオ−ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（0.2mmol）の乾燥塩化
メチレン（２ml）の溶液に窒素気流下−20℃でｍ
−クロロ過安息香酸（0.22mmol）を加え、同温
度で１時間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈し
た後、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、ボ
ウ硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製し、２−エチルス
ルフイニル−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルを得た。 IRνneat naxcm-1：1784，1696，1603，1513
ル基を有する新規な化合物であり、これらの化合
物は強力な抗菌活性を有し医薬として有用な化合
物であるか、または抗菌活性を表わす化合物の重
要中間体であることを見出し本発明を完成した。 以下本発明化合物の製造方法について詳細に述
べる。 一般式 〔〕 〔式中、R1およびR3は前述と同じ意味を有す
る。R6は置換または無置換の低級アルキル基を
示す。〕 で表わされるスルホキシドと一般式〔〕 〔式中、R8はアミノ基の保護基を示す。R4，
R5は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンまたはその反応性誘導
体とを不活性溶媒中で反応させることにより一般
式〔〕 〔式中、R1，R3，R4，R5およびR8は前述と同
じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 前記一般式〔〕のR6における低級アルキル
基は、好適には炭素数１〜４の直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基である。置換低級アルキル基の
置換基としては、ヒドロキシル基、低級アルコキ
シ基（C1〜C4）、低級アルコキシカルボニルオキ
シ基（C2〜C5）、低級アルカノイルオキシ基（C2
〜C5）、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基（C2〜C5）、
低級アルコキシカルボニルアミノ基（C2〜C5）、
アラルキルオキシカルボニルオキシ基およびアラ
ルキルオキシカルボニルアミノ基などを挙げるこ
とができる。 本反応で用いられる不活性溶媒としては、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ラミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等を挙げることができる。 反応温度は０℃以下であるが、−20℃〜−40℃
の範囲で実施するのが好ましい。 本反応で一般式〔〕のメルカプタンそのもの
を原料化合物として用いる場合には、一般に塩基
の存在下で反応を行うことが望ましい。塩基とし
ては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、カ
リウムメトキシド等のアルカリ金属塩基またはピ
リジン、各種ルチジン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等の有機塩基を挙げるこ
とができるが、ジイソプロピルアミン等の有機塩
基が好適である。 塩基の量は反応が十分進行するだけの量が必要
であるが、通常はメルカプタン〔〕１モルに対
して１〜1.5モルを用いる。 本反応でメルカプタン〔〕の反応性誘導体を
原料化合物として用いる場合には、好適な反応性
誘導体としてはメルカプタン〔〕のアルカリ金
属塩、特にナトリウム塩またはカリウム塩を挙げ
ることができる。 メルカプタン〔〕またはその反応性誘導体は
反応が十分進行するだけの量が必要であり大過剰
量を用いることもできるが、通常は一般式〔〕
のスルホキシド１モルに対して1.5〜4.0モルを用
いる。 反応終了後は通常の有機化学的手法によつて成
績体をとり出すことができる。 次に、得られた一般式〔〕で表わされる化合
物からは、公知の方法に従つて水酸基の保護基の
除去反応、アミノ基の保護基の除去反応、カルボ
キシル基の保護基の除去反応を必要に応じて適宜
組合せた処理を行うか、またはこれら保護基を同
時に除去する反応を実施することにより一般式
〔〕で表わされるβ−ラクタム化合物を得るこ
とができる。 保護基の除去方法はその種類により異なるが、
一般に知られている方法によつて除去される。例
えば前記一般式〔〕においてR1における水酸
基の保護基および／またはアミノ基の保護基R3
がハロゲノアルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基である化合物、R3における
カルボキシル基の保護基がハロゲノアルキル基、
アラルキル基またはベンズヒドリル基である化合
物は適当な還元反応に付することによつて保護基
を除去することができる。そのような還元反応と
しては保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基
やハロゲノアルキル基である場合には酢酸、テト
ラヒドロフラン、メタノール等の有機溶媒と亜鉛
による還元が好適であり、保護基がアラルキルオ
キシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒドリ
ル基である場合には白金、あるいはパラジウム−
炭素のような触媒を用いる接触還元反応が好適で
ある。この接触還元反応で使用される溶媒として
はメタノール、エタノールのような低級アルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類もしくは酢酸またはこれらの有機溶媒
と水との混合溶剤が好適である。反応温度として
は０℃〜100℃ということができるが０℃〜40℃
が好適である。また水素圧は常圧あるいは加圧下
で行うことができる。 なお反応終了後は通常の有機化学的手法によつ
て成績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式〔〕で示される化合物は不
斉炭素に基く光学異性体および立体異性体が存在
し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には、５位の炭素原子がＲ配位を有する化合物を
選択することができる。 前記一般式〔〕のうち、R1が１−ヒドロキ
シエチル基である一般式〔〕 〔式中、R2，R3，R4およびR5は前述と同じ意
味を有する。〕 で表わされる化合物について述べると、好適な立
体配位として（5R，6R，8R）配位、（5R，6S，
8R）配位、（5R，6R，8S）配位および（5R，
6S，8S）配位を有する化合物をあげることがで
きる。特に好適な立体配位としては（5R，6R，
8R）配位および（5R，6S，8R）配位の化合物を
選択することができる。 一方、2′−アミノカルボニルピロリジン−4′−
イルチオ基についても（2′S，4′S）配位、（2′S，
4′R）配位、（2′R，4′S）配位、（2′R，4′R）配位
の４種の立体異性体があり、一般式〔〕等の一
般式では単一の式で表わされているがそれによつ
て何ら限定されるものではないが、それらのうち
で好適なものを挙げると〔2′S，4′S〕配位、
〔2′R，4′R〕配位の化合物を挙げることができ
る。 このような配位を有する異性体を製造する場合
には、原料化合物〔〕および／または〔〕に
おいて各々対応する異性体を使用することができ
る。 前記一般式〔〕で示される本発明化合物は２
位の各種の２−アミノカルボニルピロリジン−４
イルチオ基を有する新規なペネム誘導体群であ
り、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし、
医薬として有用な化合物であるか、あるいはそれ
らの活性を表わす化合物の重要中間体である。 本発明によつて得られる前記一般式〔〕を有
する化合物として例えば以下に記載する化合物を
挙げることができる。 (1) ２−〔２−カルバモイルピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネ
ム−３−カルボン酸 (2) ２−〔（２−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (3) ２−〔（２−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (4) ２−〔（２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (5) ２−〔（２−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (6) ２−〔（２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (7) ２−〔（２−Ｎ−イソブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (8) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (9) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (10) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸 (11) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
ン酸 (12) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
ン酸 (13) ２−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸 (14) ２−〔（２−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
ン酸 (15) ２−〔（２−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (16) ２−〔（２−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (17) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルボン酸 (18) ２−〔（２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル）アミノおカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 (19) ２−〔（２−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (20) ２−〔（２−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (21) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸 (22) ２−〔（２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (23) ２−〔（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (24) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸 (25) ２−〔（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸 (26) ２−〔（２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノエチル）アミノカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 (27) ２−〔２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル）−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (28) ２−〔（２−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノエチル）−Ｎ−エチルアミノカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (29) ２−〔（２−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノプロピル）アミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸 (30) ２−〔（２−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノプロピル）アミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸 (31) ２−〔（２−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）
アミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−
３−カルボン酸 (32) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）アミノカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 (33) ２−〔（２−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）
アミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−
３−カルボン酸 (34) ２−〔（２−Ｎ−（２−アミノカルボニルエ
チル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネ
ム−３−カルボン酸 (35) ２−〔（２−（１−アゼチジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (36) ２−〔（２−（１−ピロリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (37) ２−〔（２−（１−ピペリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 (38) ２−〔２−カルバモイルピロリジン−４−
イルチオ〕−ペネム−３−カルボン酸 (39) ２−〔２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニルピロリジン−４−イルチオ〕−ペネム−３
−カルボン酸 (40) ２−〔（２−（１−ピペリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−ペネム−３
−カルボン酸 本例示化合物においては前述したように立体異
性体が存在し、単一の名称であげたが、それによ
つて何ら限定されるものではない。 しかしながら好適なものとして、６−（１−ヒ
ドロキシエチル）基を有するペネム骨格としては
（5R，6S，8R）配位、（5R，6R，8R）配位を有
するものを挙げることができる。また３位置換基
であるピロリジニルチオ基については好適なもの
として（2′S，4′S）配位、（2′R，4′R）配位を有
するものを挙げることができる。 一般式〔〕で表わされる原料化合物は一般式
〔〕 〔式中、R1，R3，R6は前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされる化合物を温和な酸化剤でＳ−酸化す
ることによつて製造することができる。 温和な酸化剤としては過安息香酸、メタークロ
ロ過安息香酸、過酸化水素、二酸化セレン、メタ
ー過ヨウ素酸ナトリウム等を挙げることができる
が好適にはメタークロロ過安息香酸のような置換
過安息香酸をあげることができる。 なお一般式〔〕で表わされる原料化合物は既
に報告されている種々の方法によつて製造するこ
とができるが例えば特開昭55−9034号公報、特開
昭55−105686号公報、特開昭56−81591号公報に
記載の方法に準じ製造することができる。 一方、原料メルカプタン〔〕は各種の方法に
よつて製造することが可能であるが、例えば以下
に示す方法によつて、トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリン１〜を原料化合物として2′S配位を
有するメルカプタン〔ａ〕、〔ｂ〕を製造する
ことができる。 〔式中、R4，R5およびR8は前述と同じ意味を
有する。R7はカルボキシル基の保護基を示し、
R9はチオール基の保護基を示す。〕 Ａ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ
酸のアミノ基の保護反応によつて容易に達成す
ることができ、例えば塩基の存在下でアリール
メチルオキシカルボニルクロリド等と反応させ
る方法、あるいはＳ−アシル−４，６−ジメチ
ル−２−メルカプトピリミジン等を用いる方法
等を挙げることができる。 Ｂ工程 カルボン酸よりエステルを得る各種の公
知の方法が可能であるが、例えば塩基の存在下
でカルボン酸２〜を各種のアルキルハライドある
いはアラルキルハライド等と反応させることに
より達成することができる。 Ｃ工程 水酸基を保護されたチオール基に変換す
る各種の公知方法が可能であるが、たとえば水
酸基の活性エステル体に誘導後、チオ酢酸、チ
オ安息香酸、トリチルメルカプタン等の各種の
チオ化試薬と塩基存在下で反応させることに達
成することができる。 また本工程はアルコール誘導体をトリフエニ
ルホスフイン、ジエチルアゾジカルボキシレー
トの存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性
溶媒中、チオ酢酸等のチオ化試薬と反応させて
も得ることができる。 Ｄ工程 エステルをカルボキシル基に変換する各
種公知の方法が可能であるが、例えばアルカリ
加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等を
用いる酸による方法、または亜鉛を用いる還元
的方法によつて行うことができる。 Ｅ工程 カルボン酸をアミド基に変換する各種の
公知の方法が可能であるが、例えばカルボン酸
基をハロゲン化剤、アシル化剤等によつて、活
性エステル誘導体とし、一般式 〔式中、R4，R5は前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるアミンと処理する方法によつて達
成される。 Ｆ工程 各種公知のチオール保護基の脱保護法が
可能であるが、例えばチオール保護基がアシル
基である場合、アルカリ加水分解等の方法によ
つて除去することが可能である。 Ｇ工程 水酸基をカルボニル基に変換する各種公
知の酸化反応が可能であるがたとえばアセトン
中クロム酸−硫酸等の酸化反応によつて達成す
ることができる。 Ｈ工程 カルボニル基を水酸基に変換する各種公
知の還元反応が可能であるが、たとえば水素化
ホウ素ナトリウム等で処理することにより化合
物３〜と３〜水酸基の立体が異なる化合物９〜の混合
物を得ることができる。 なお、３〜と９〜の生成比は条件によつて異なる
が、それぞれの化合物は再結晶、クロマトグラ
フイー等の精製により単一化合物として得るこ
とができる。 ４位水酸基の異性化は上記ＧおよびＨ工程を
経て達成することができるが、次に述べるＩお
よびＪ工程を経る方法によつても達成すること
ができる。 Ｉ，Ｊ工程 アルコール誘導体をトリフエニルホ
スフイン、ジエチルアゾジカルボキシレートの
存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中でギ酸と反応させホルミルオキシ誘導体１５〜
とした後、アルカリ加水分解等の方法によりホ
ルミル基を除去することによつて達成すること
ができる。 Ｋ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ
基の脱保護法が可能であるが、例えばトリフル
オロ酢酸や臭化水素酸等の酸を用いる方法、亜
鉛やリチウム−液体アンモニア等を用いる還元
的方法、あるいは接触還元等によつて達成する
ことができる。 また2′R体のメルカプタン〔〕の製造にあ
たつては原料化合物としてシス−４−ヒドロキ
シ−Ｄ−プロリンを用い前述の2′S体の製造法
に準じて、すなわち、2′S体の製造で述べた諸
反応を組合せることによつて製造することがで
きる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物であるか、あるい
は、それらの抗菌作用を表わす化合物の重要合成
中間体である。 また、本発明化合物はβ−ラクタメース産生菌
にもすぐれた抗菌活性を有することもその特徴と
してあげることができる。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。 また必要に応じてＺ−７−（Ｌ−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノ
イン酸ナトリウム等のジペプチダーゼ阻害剤（特
開昭56−81518号公報記載の化合物群）と組合せ
て投与することができる。 投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回
数等によつて異なるが、通常は成人に対し１日約
200〜3000mgを１回または数回に分けて投与する。
必要に応じて減量あるいは増量することができ
る。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 以下の実施例および参考例で用いた略号の意味
は次のとおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph：フエニル基 Ac：アセチル基 Ms：メタンスルホニル基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 実施例 １ （5R，6S，8R）−２−エチルスルフイニル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（32mg）の乾
燥アセトニトリル（0.6ml）の溶液に窒素気流下
−40℃でジイソプロピルエチルアミン（22mg）の
乾燥アセトニトリル（0.2ml）の溶液を加え、さ
らに（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−カルバモイル−４−メルカプト
ピロリジン（54mg）の乾燥ジメチルホルムアミド
（0.5ml）の溶液を加え、−40〜−45℃で10分間攪
拌し反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食
塩水洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーにより精製し（5R，6S，
8R，2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルを得た。 〔α〕33 D＝＋32°（Ｃ＝0.22，THF） IRνNujo naxcm-1：1780，1680，1608，1517，1381，
1350 NMR（CDCls）δ：1.18（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.22（2H，ｓ）、5.79（1H，ｓ） 実施例 ２ ５％パラジウム−カーボン（117mg）をエタノ
ール（2.2ml）−H2Ｏ（2.2ml）に懸濁させ室温常圧
で１時間水素添加し、過水洗し、リン酸バツフ
アーPH6.86（3.0ml）に懸濁させ、（5R，6S，8R，
2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（39mg）のジオキサン（4.4ml）の溶液に加
え、この混合物を室温、常圧で4.5時間水素添加
した、触媒を去した後、減圧下テトラヒドロフ
ランを留去し残液を酢酸エチル洗浄し、水層を再
度減圧下有機溶媒を留去し、残液をCHP−20Pカ
ラムクロマトグラフイにより精製し、（5R，6S，
8R，2′S，4′S）−２−【２−カルバモイルピロリ
ジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。 UVλH2O naxnm：322，255 IRνKBr naxcm-1：1762，1650，1577，1376 NMR（D2Ｏ）δ：1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
1.75〜1.89（1H，ｍ）、2.62〜2.87（1H，ｍ）、
3.00〜3.09（1H，ｍ）、3.38〜3.48（1H，ｍ）、
3.65〜3.92（2H，ｍ）、3.90（1H，dd，Ｊ＝1.4
HzおよびＪ＝６Hz）、4.17〜4.30（1H.m）、
5.68（1H，ｄ，Ｊ＝1.4Hz） （5R，6S，8R）−２−エチルスルフイニル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（45mg）の乾
燥アセトニトリル（0.8ml）の溶液に窒素気流下
−40℃でジイソプロピルエチルアミン（30mg）の
乾燥アセトニトリル（0.3ml）の溶液を加え、さ
らに（2′S，4′S）−1′−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−
4′−メルカプトピロリジン（81mg）の乾燥アセト
ニトリル（0.6ml）の溶液を加え、−40〜−45℃で
10分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽
和食塩水洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフイーにより精製し（5R，
6S，8R，2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 〔α〕29 D＝＋52°（Ｃ＝0.43，CHCl3） IRνCHCl 3naxcm-1：1788，1700，1660，1607，1400，
1325，1114，1013 MNR（CDCl3）δ：1.32（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
2.96（3H，ｓ）、3.08（3H，ｓ）、3.72（1H，
dd，Ｊ＝1.5Hz and Ｊ＝６Hz）、5.20（2H，
ｓ）、5.70（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 ４ ５％パラジウムーカーボン（204mg）をエタノ
ール（3.8ml）−H2Ｏ（3.8ml）に懸濁させ室温常圧
で１時間水素添加し、過、水洗し、リン酸バツ
フアーPH6.86（5.1ml）に懸濁させ、（5R，6S，
8R，2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（68ml）のテトラ
ヒドロフラン（7.7ml）の溶液に加え、この混合
物を室温、常圧で２時間水素添加した、触媒を
去した後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、
残液を酢酸エチル洗浄し、水層を再度減圧下有機
溶媒を留去し、残液をCHP−20pカラムクロマト
グラフイーにより精製し、（5R，6S，8R，2′S，
4′S）−２−〔２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニルピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。 UVλK2O naxnm：322，255 IRνKBr naxcm-1：1765，1645，1580，1508，1367 NMR（D2Ｏ）δ：1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、
1.94〜2.08（1H，ｍ）、2.93〜3.15（1H，ｍ）、
2.98（3H，ｓ）、3.05（3H，ｓ）、3.53〜3.62
（1H.m）、3.83〜3.93（1H，ｍ）、3.94（1H，
dd，Ｊ＝1.4HzおよびＪ＝６Hz）4.06〜4.30
（3H.m）、5.71（1H，ｄ，Ｊ＝1.4Hz） 実施例 ５ （5R，6S，8R）−２−エチルスルフイニル−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（82mg）の乾
燥アセトニトリル（0.6ml）の溶液に窒素気流下
−40℃でジイソプロピルエチルアミン（22mg）の
乾燥アセトニトリル（0.2ml）の溶液を加え、さ
らに（2′S，4′S）−1′−Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−2′−（１−ピロリジニルカルボニ
ル）−4′−メルカプトピロリジン（63mg）の乾燥
アセトニトリル（0.5ml）の溶液を加え、−40〜−
45℃で10分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈
し飽和食塩水洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーにより精製
し、（5R，6S，8R，2′S，4′S）−２−〔〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（１−ピ
ロリジニルカルボニル）〕ピロリジン−４−イル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。 〔α〕27 D＝＋48°（Ｃ＝0.31，CHCls） IRνCHClsnaxcm-1：1790，1706，1653，1612，1420，
1356，1115 NMR（CDCls）δ：1.36（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.22（2H，ｓ）、5.75（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 ６ ５％パラジウム−カーボン（90mg）をエタノー
ル（1.7ml）−H2Ｏ（1.7ml）に懸濁させ、室温常圧
で１時間水素添加し、過、水洗し、リン酸バツ
フアーPH6.86（2.3ml）に懸濁させ、（5R，6S，
8R，2′S，4′S）−２−〔〔１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−（１−ピロリジニルカル
ボニル）〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（30ml）のテトラヒ
ドロフラン（3.4ml）の溶液に加え、この混合物
を室温、常圧で3.5時間水素添加し、減圧下テト
ラヒドロフランを留去し、残液を酢酸エチル洗浄
し、水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液を
CHP−20pカラムクロマトグラフイーにより精製
し、（5R，6S，8R，2′S，4′S）−２−〔〔２−（１−
ピロリジニルカルボニル）〕ピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム
−３−カルボン酸を得た。 IRνKBr naxcm-1：1765，1636，1582，1365 NMR（D2Ｏ）δ：1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、
1.80〜2.08（5H，ｍ）、2.88〜3.05（1H，ｍ）、
3.34〜3.61（5H，ｍ）、3.64〜3.74（1H，ｍ）、
3.93（1H，dd，Ｊ＝1.4HzおよびＪ＝６Hz）
4.04（1H，quin，Ｊ＝6.6Hz）、4.24（1H，
quin，Ｊ＝6.3）、4.40（1H，ｔ，Ｊ＝8.2Hz）、
5.70（1H，ｄ，Ｊ＝1.4Hz） 実施例 ７ ２−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチルスルフイニル）−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（80mg）の乾燥アセトニトリル（０，75ml）
の溶液に窒素気流下、−40℃でジイソプロピルエ
チルアミン（3.3mg）の乾燥アセトニトリル
（0.25ml）の溶液を加え、さらに（2S，4S）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カル
バモイル−４−メルカプトピロリジン（72mg）の
乾燥ジメチルホルムアミド（0.5ml）の溶液を加
え、−20〜−30℃で20分間攪拌し、反応液を酢酸
エチルで希釈した後、飽和食塩水洗浄、ボウ硝乾
燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーにより精製し、（2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エ
チル−ペネム−３−カルボン酸−ｐ−ニトロベン
ジルエステルを得た。 IRCHCl 3naxcm-1：1794，1743，1693，1605，1516，
1340，1258，1107 NMR（CDCl3）δppm：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝
6.5）、3.95（1H，dd，Ｊ＝1.5HzおよびＪ＝７
Hz）、5.25（4H，ｓ）、5.68（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5） 実施例 ８ ５％パラジウム−カーボン（160mg）をエタノ
ール（３ml）−H2Ｏ（３ml）にけんだくさせ室温
常圧で１時間水素添加し、過、水洗し、リン酸
バツフアー（３ml）にけんだくさせ、（2′S，4′S）
−２−〔〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）−エチル−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（40ml）のテトラヒ
ドロフラン（4.5ml）の溶液に加え、この混合物
を室温、常圧で５時間水素添加した。 触媒を去した後、減圧下テトラヒドロフラン
を留去し残液をCHP−20Pカラムクロマトにより
精製し、（2′S，4′S）−２−〔（2′−カルバモイル
）
ピロリジ−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。 UVλH2O naxnm：321，252 IRνKBr naxcm-1：1770，1688，1590，1374 NMR（D2Ｏ）δppm：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.5
Hz）、1.95〜2.22（1H，ｍ）、2.79〜2.98（1H，
ｍ）、3.26〜3.41（1H，ｍ）、3.60〜3.77（1H，
ｍ）、3.90（1H，dd，Ｊ＝1.4HzおよびＪ＝７
Hz）3.97〜4.04（1H.m）、4.15〜4.35（2H，
ｍ）、5.67（1H，ｄ，Ｊ＝1.4Hz） 実施例 ９ ２−エチルスルフイニル−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（24mg）の乾燥
アセトニトリル（0.75ml）の溶液に窒素気流下−
40℃でジイソプロピルエチルアミン（0.25倍
mol）の乾燥アセトニトリル（0.25ml）の溶液を
加えつづいて（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−カルバモイル−４−メ
ルカプトピロリジン（2.2倍mol）の乾燥ジメチ
ルホルムアミド（0.5ml）の溶液を加え、−20〜−
40℃で40分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈
した後、飽和食塩水で洗浄し、ボウ硝乾燥溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにより
精製し（2′S，4′S）−２−〔（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−ペネム−３−カルボン
酸−ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 IRνNujol naxcm-1：1780，1700，1675，1600，1505 NMR（CDCl3）δppm：4.40（1H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、5.25（2H，ｓ）、5.37（1H，ｄ，Ｊ＝
13.6Hz）、5.75（1H，dd，Ｊ＝1.5HzおよびＪ
＝3.5Hz）、7.47（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.57
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.16（4H，ｄ，Ｊ＝
９Hz） 実施例１〜６で述べた方法と同様にして以下の
化合物を合成することができる。 （5R，6S，8R，2′S，4′R）−２−（２−カル
バモイルピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸 （5R，6S，8R，2′R，4′S）−２−（２−カル
バモイルピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸 （5R，6S，8R，2′R，4′R）−２−（２−カル
バモイルピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸 （5R，6S，8R，2′S，4′R）−２−（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペネム−３−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′R，4′S）−２−（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−アミノカルボニルピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′R，4′R）−２−（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル−ペ
ネム−３−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′S，4′R）−２−〔（２−（１
−ピロリジンカルボニル）ピロリジン）−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−３
−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′R，4′S）−２−〔（２−（１
−ピロリジンカルボニル）ピロリジン）−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−３
−カルボン酸 （5R，6S，8R，2′R，4′R）−２−〔（２−（１
−ピロリジンカルボニル）ピロリジン）−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−３
−カルボン酸 参考例 １−１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン6.55
ｇ、トリエチルアミン7.5mlを水15mlに溶解させ、
これに室温でＳ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピリ
ミジン15.95ｇのジオキサン35ml溶液を滴下し、
そのまま室温で1.5時間攪拌し、一夜放置した。
反応液に氷冷下2N−水酸化ナトリウム30mlを加
えエーテルで抽出、エーテル層を1N−水酸化ナ
トリウム20mlで洗浄後アルカリ水層を合わせ、
2N−塩酸水100mlを用いて塩酸酸性とし、これを
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を2N−塩
酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得ら
れる粗結晶を酢酸エチルでリパルプ精製してトラ
ンス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 134.3〜135.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3300（br），1738，1660，1605
，
1520，1340，1205，1172，1070，965 参考例 １−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン3.10
ｇ、トリエチルアミン1.10ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン40mlに溶解させ、−25℃〜−35℃でクロロ
ギ酸エチル1.20ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml
溶液を滴下し、そのまま50分攪拌後−25℃〜−40
℃で濃アンモニア水10mlを滴下した。徐々に室温
まで昇温し、さらに１時間攪拌後減圧下に反応液
を濃縮した。残渣に水20mlとエーテル50mlを加え
氷冷後得られる白色結晶を取し、冷水と冷エー
テルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 163.3〜164.0℃ IRNujol nax（cm-1）：3460，3370，3200，1687，
1640，1621，1539，1341，1180，1078 参考例 １−３ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミ
ド2.32ｇ、トリエチルアミン1.67ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン40ml懸濁液に室温でメタンスルホニ
ルクロリド1.89ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml
溶液を滴下し、１時間攪拌後反応液を減圧下に濃
縮した。残渣に水30mlとエーテル30mlを加え氷冷
後得られる白色結晶を取し、冷水及び冷エーテ
ルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンアミドを得
た。 m.p. 149.5〜151℃ IRNujol nax（cm-1）：3400，3225，1715，1675，
1520，1340，1170，1135 参考例 １−４ 50％水素化ナトリウム374mgの乾燥ジメチルホ
ルムアミド13ml懸濁液に窒素気流下チオ酢酸642
mgの乾燥ジメチルホルムアミド14ml溶液を加え、
室温で25分間攪拌し、この溶液にヨウ化ナトリウ
ム975mgを加え次いでトランス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−Ｌ−プロリンアミド2.52ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド12ml溶液を加え70℃で６時間
加熱攪拌した。反応液を冷食塩水にあけベンゼン
抽出、抽出液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液及び
食塩水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、得ら
れる粗結晶をテトラヒドロフランとベンゼンの混
合溶媒でリパルプ精製してシス−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−アセチルチ
オ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 168.5〜169.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3350，3180，1715，1690，
1638，1510，1330，1100 参考例 １−５ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンアミド
（950mg）をメタノール（95ml）にとかし、アルゴ
ン気流中1N−水酸化ナトリウム水溶液（2.59ml）
を室温で加えそのまま15分間攪拌した。反応液に
1N−塩酸水溶液（2.59ml）を加え、中和し、減
圧下、メタノールを留去し、析出した結晶を
取、水洗することによりシス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メルカプト−
Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 158〜162℃ 参考例 ２−１ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミ
ド2.1ｇをアセトン100mlにとかし、過剰量のジヨ
ーンズ（Jones）試薬を氷冷下に加え、室温で1.5
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水
洗後芒硝乾燥、溶媒留去し１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロ
リンアミドを得た。m.p. 156〜158℃ 参考例 ２−２ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキソ−Ｌ−プロリンアミド0.9ｇをメタノ
ール60mlにとかし、水素化ホウ素ナトリウム160
mgを加え30分攪拌した。反応液を10ml程度に減圧
濃縮し、テトラヒドロフラン−酢酸エチル（１：
１）の混合溶媒で抽出、水洗後、芒硝乾燥、溶媒
留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製し１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンアミドのシス異性体とト
ランス異性体を得た（シス異性体とトランス異性
体の比10：１）。 シス異性体 m.p. 150〜151.5℃ トランス異性体は参考例１−２で得たものと
m.p.およびIRが一致した。 参考例 ２−３ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド
0.31ｇより参考例１−３、参考例１−４、参考例
１−５と同様にしてトランス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メルカプト−
Ｌ−プロリンアミドを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1685，1515，1435，1400
，
1342，1118 参考例 ３−１ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
ml）を滴下し、70℃で10時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をエーテルから結晶化し、トラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを得た。 m.p. 83〜85℃ IRfilm nax（cm-1）：3430，1735，1705，1510，1340
，
1245，1160 参考例 ３−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（8.6ｇ）、トリフエ
ニルホスフイン（7.86ｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下、ジエ
チルアゾジカーボネート（5.22ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ml）溶液を滴下しそのまま30分
間攪拌した後、チオ酢酸（2.28ｇ）を滴下し、氷
冷下１時間、その後室温で３時間攪拌し、反応液
を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロ
リン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1740（sh），1715，1520，1405
，
1348，1120 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H，ｓ）、3.79（3H，
ｓ）、5.10（2H，ｓ）、5.24（2H，ｓ）、7.49
（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz） 参考例 ３−３ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−Ｐ−
メトキシベンジルエステル（9.76ｇ）、アニソー
ル（4.32ｇ）をトリフロロ酢酸（35ml）とともに
30分室温で攪拌。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、シス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ア
セチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 107〜109℃ IRNujol nax（cm-1）：1725，1685，1660（sh），1340
，
1180，1110 参考例 ３−４ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（180
mg）を乾燥テトラヒドロフラン（２ml）にとか
し、ジメチルアミン塩酸塩（48mg）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（78mg）、ジシクロヘキシ
カルボジイミド（152mg）を順次加え、一夜攪拌
した。不溶物を去し、液を酢酸エチルで希釈
し希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去
し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し（2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−ジメチルアミノカルボ
ニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1650，1515，1400，1340
，
1105 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H，ｓ）、2.97（3H，
ｓ）、3.11（3H，ｓ）、5.21（2H，ｓ）、8.18
（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ３−５ （2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジン（40mg）をメタノー
ル（４ml）にとかし、1N−NaOH（0.1ml）を室
温15分間攪拌した。その後1N−HCl（0.11ml）を
加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エチルで希釈
し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し（2S，4S）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1650，1515，1400，1340
，
1165.1105 NMRδ（CDCl3）：1.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、
2.97（3H，ｓ）、3.08（3H，ｓ）、5.19（2H，
ｓ）、7.48（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.15（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４−１ オキザリルクロリド（0.2ml）の乾燥塩化メチ
レン（５ml）溶液に−60〜−70℃でジメチルスル
ホキシド（0.35ml）の乾燥塩化メチレン溶液（１
ml）を滴下し、10分後、トランス−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−２−プロリン ｐ−メトキシベンジルエステ
ル（860mg）の乾燥塩化メチレン溶液（10ml）を
−50℃以下で滴下し、15分間攪拌した。次にトリ
エチルアミン（1.01ｇ）を滴下し、室温まで加
温、塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、
芒硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロ
リン ｐ−メトキシベンジルエステル IRfilm nax（cm-1）：1762，1740，1710，1512，1345
，
1245.1155 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H，ｓ）、3.95（2H，
ｓ）、5.08（2H，ｓ）、6.85（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、8.12（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４−２ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキソ−Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（650mg）をエタノール（45ml）にと
かし、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（86mg）
を２回にわけて加える。30分後、30°以下で減圧
濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、シスおよびトランス−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベン
ジルエステルとトランス−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリン ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 トランス体：IR，NMRは参考例３−１の化合
物のスペクトルデータと一致した。 シス体：IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1725，151
5，
1405，1350，1250，1170，1120 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H，ｓ）、5.08（2H，
ｓ）、6.82（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.12（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４−３ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンｐ−メト
キシベンジルエステル（610mg）を用いて、参考
例３−２及び３−３と同様の方法によりトランス
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：〜3000，1700，1515，1430，
1400，1345.1205，1165，1115 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H，ｓ）、5.20（2H，
br，ｓ）、7.42（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.12
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４−４ ａ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリ
ン（180mg）を用い、参考例３−４と同様の方
法により〔2S，4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−アセチルチオピロリジン（100
mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700，1655，1515，1400，1340
，
1115 〔α〕30 D＋32.8°（ｃ＝0.375、アセトン） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（80
mg）を参考例３−５と同様の方法により〔2S，
4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700，1650，1510，1420，1400
，
1340，1120 NMRδ（CDCl3）：1.77（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、
2.97（3H，ｓ）、3.16（3H，ｓ）、5.22（2H，
ｓ）、8.16（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ５−１ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考
例１−１および３−１と同様の方法により得たシ
ス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（166mg）と、トリフエニルホ
スフイン（202mg）を乾燥テトラヒドロフラン
（1.5ml）にとかし、次にギ酸（27mg）を加える。
さらにジエチルアゾジカーボネート（134mg）を
室温窒素気流下で加え、30分攪拌後、溶媒留去。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、
トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−
メトキシベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1720，1515，1402，1342，1245，
1165，1120 NMRδ（CDCl3）：３ 76（3H，ｓ）、4.50（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz）、5.08（2H，ｓ）、5.15（2H，
ABq，Ｊ＝16Hz）、5.41（1H，ｍ）、7.97（1H，
ｓ） 参考例 ５−２ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ
−メトキシベンジルエステル（215mg）をテトラ
ヒドロフラン（1.1ml）にとかし、1N−NaOH水
0.93mlを加え、10分攪拌後、酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残
渣を薄層クロマトグラフイーで精製し、トランス
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3425（br），1735，1705，1510
，
1400，1340，1240，1162 NMRδ（CDCl3）：2.33（2H，ｍ）、3.58（2H，
ｄ，Ｊ＝3.5Hz）、3.73（3H，ｓ）、5.03（2H，
ｓ）、5.07（2H，ABq，Ｊ＝18Hz）、6.73（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、6.77（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
8.00（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、8.07（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ５−３ ａ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例３−２，３−３および３−４と同様の方
法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1650，1515，1435，1340
，
1115 〔α〕30 D−7.38°（ｃ＝0210、アセトン） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（42
mg）を用い参考例３−５と同様の方法により
〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−４
−メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710，1660，1525，1440，1347
，
1180，1122 参考例 ５−４ ａ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例３−２，３−３，１−２および１−５と
同様の方法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイ
ル−４−アセチルチオピロリジン40mgを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1685，1515，1400，1340，1110 〔α〕30 D＋39.6°（ｃ＝0.293、DMF） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（40
mg）を用い参考例１−５と同様の方法により、
〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルバモイル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3200，1710，1655，1512，
1340，1115 参考例 ６ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考
例１−１および１−２と同様の方法で導いたシス
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド310mgをト
リフエニルホスフイン390mgとともに乾燥テトラ
ヒドロフラン１mlにとかし、氷冷下にジエチルア
ゾカルボキシレート260mgの乾燥テトラヒドロフ
ラン（１ml）溶液を加え、30分攪拌。その後、チ
オ酢酸115mgの乾燥テトラヒドロフラン（0.5ml）
溶液を加え氷冷下に１時間、その後室温で３時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮しシリカゲルクロ
マトグラフイーにて精製しトランス−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−アセチ
ルチオ−Ｄ−プロリンアミド270mgを得た。次い
でこれを参考例１−５と同様の方法で処理し、ト
ランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−メルカプト−Ｄ−プロリンアミドを
得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1695（sh），1682，1515，1395
，
1340，1115 参考例 ７ ａ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）より参考例１−１，３−１，３−２，３−
３および３−４と同様の方法により〔2R，
4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
アセチルチオピロリジン（45mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700，1650，1520，1400，1345
，
1120 〔α〕30 D−29.6°（ｃ＝0.215、アセトン） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（30
mg）を参考例３−５と同様の方法により〔2R，
4S〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710，1655，1520，1430，1405
，
1347，1122 参考例 ８ ａ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン
（184mg）を乾燥塩化メチレン（1.5ml）にとか
し、ジメチルホルムアミド（0.05ml）を加え、
氷冷、窒素気流下、オキザリルクロリド（0.1
ml）滴下し、その後室温で１時間攪拌した。溶
媒を減圧下留去し、残渣に乾燥ベンゼン（15
ml）を加えて再び溶媒留去。残渣を減圧下乾燥
した。これを乾燥テトラヒドロフラン（２ml）
に再びとかし、ピロリジン（71mg）の乾燥テト
ラヒドロフラン（２ml）溶液に氷冷、窒素気流
下にて滴下。30分攪拌後、酢酸エチルで希釈
し、1N−塩酸、水で順次洗浄し芒硝乾燥、溶
媒留去し、シリカゲルクロマトにて精製し
（2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（１−ピロリジンニルカルボニ
ル）−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705，1640，1516，1430，1400
，
1342，1110 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H，ｓ）、4.03（2H，
dd，Ｊ＝6and8Hz）、4.53（1H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）、5.19（2H，ｓ）、7.48（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） ｂ 上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（150
mg）を用い、参考例３−５と同様の方法により
（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（１−ピロリジニルカルボニル）
−４−メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1708，1645，1520，1440，1405
，
1350，1170，1115 参考例 ９−１ （3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノン（2.10ｇ）のジオキサン（12.2
ml）の溶液にアルゴン気流下15〜18℃でエチルト
リチオカーボネ−カリウム塩（1.29ｇ）の水
（12.2ml）の溶液を加え、同温度で20分間攪拌し、
反応液を塩化メチレンで希釈し、水洗、ボウ硝乾
燥、溶媒留去し、残渣をエーテル−ｎ−ヘキサン
より結晶化させ（3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４
−エチルチオチオカルボニルチオ−２−アゼチジ
ノンを得た。 IRNujoL nax（cm-1）：1771，1733，1374，1288，
1258，1230，1140，1123， NMR（CDCl3）δ：0.16（6H，ｓ）、0.90（9H，
ｓ）、1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.36（3H，
ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、5.67（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） 参考例 ９−２ ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート１水和物
（1.85ｇ）を乾燥ベンゼン（40ml）により共沸脱
水し、残液に（3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−エ
チルチオチオカルボニルチオ−２−アゼチジノン
（2.29ｇ）の乾燥ベンゼン（30ml）の溶液を加え、
8.5時間還流し、反応液を過、液を溶媒留去
し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（21ml）に溶
かし、これに２，６−ルチジン（1.01ｇ）を加
え、窒素気流下−10〜−15℃で塩化チオニル
（1.12ｇ）を加え、同温度で15分間攪拌し、反応
液を塩化メチレンで希釈し、希塩酸、水で順次洗
浄し、ボウ硝乾燥。室温で溶媒留去し、残渣を乾
燥テトラヒドロフラン（５ml）に溶かし、さらに
トリフエニルホスフイン（3.27ｇ）を加え、溶解
させ、この混合物を室温で２日間放置し、塩化メ
チレンで希釈し、飽和重そう水洗、水洗、ボウ硝
乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、（3R，4R）−３−
（（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−エチルチオチオカルボニルチオ−
１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノンを
得た。 IRνCHCl3 naxcm-1：1752，1617（sh），1604，1343，
1190，1105，1078 参考例 ９−３ （3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−エチルチオチ
オカルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホスホラニリデンメチル）−
２−アゼチジノン（1.60ｇ）の乾燥塩化メチレン
（58.5ml）の溶液に窒素気流下０℃で三フツ化ホ
ウ素−エーテルコンプレツクス（16.68ｇ）を加
え、同温度で１時間攪拌反応液を飽和重そう水
洗、水洗、ボウ硝乾燥後溶媒留去。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、
（3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）
−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルホスホラ
ニリデンメチル）−２−アゼチジノンを得た。 IRνCHCl3 naxcm-1：1759，1622，1608（sh），1476，
1414，1348，1192，1104，1080 参考例 ９−４ （3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルホス
ホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン（2.70
ｇ）の乾燥Ｏ−キシレン（135ml）の溶液に窒素
気流下室温でビストリメチルシリルアセトアミド
（3.91ｇ）を加え、同温度で10分間攪拌し、さら
に２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチル−フエ
ノール（86mg）を加え、この混合物を５時間還流
し、溶媒留去、残渣を酢酸エチルで希釈し、希塩
酸水を加え、室温で30分間攪拌し、酢酸エチル層
を飽和食塩水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
し、（5R，6S，8R）−２−エチルチオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 IRνNujol naxcm-1：1780，1747，1693，1609，1510，
1437，1383，1346，1336，1230，1200，
1128，1103，1050，976，858，748，716，
692 NMR（CDCl3）δ：3.71（1H，dd，Ｊ＝1.5Hz
and Ｊ＝6.5Hz）、5.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 参考例 ９−５ （5R，6S，8R）−２−エチルチオ−６−（１−
ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸−
ｐ−ニトロベンジルエステル（261mg）の乾燥塩
化メチレン（28ml）の溶液に窒素気流下、−45℃
でｍ−クロロ過安息香酸（144mg）を加え、−20〜
−40℃で２時間攪拌し、反応液を飽和重そう水
洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーにより精製し（5R，6S，
8R）−２−エチルスルフイニル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステルを得た。 IRνCHCl3 naxcm-1：1793，1703，1605，1517，1447，
1377，1344，1315，1172，1112，1043，965，
824 NMR（CDCl3）：5.74（3/5Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、
5.87（2/5Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 参考例 10 ２−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチル）チオ−６−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（440mg）の乾燥塩化メチレン（５ml）の溶液に窒
素気流下−40℃でｍ−クロロ過安息香酸（116mg）
を加え、−15〜−25℃で40分間攪拌し、反応液を
酢酸エチルで希釈した後、５％重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留去し残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
し、２−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノエチルスルフイニル）−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを得た。 IRνCHCl3 naxcm-1：1798，1722，1607，1520 参考例 11 ２−エチルチオ−ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（0.2mmol）の乾燥塩化
メチレン（２ml）の溶液に窒素気流下−20℃でｍ
−クロロ過安息香酸（0.22mmol）を加え、同温
度で１時間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈し
た後、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、ボ
ウ硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製し、２−エチルス
ルフイニル−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルを得た。 IRνneat naxcm-1：1784，1696，1603，1513
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔〕 〔式中、R1は水素原子、１−ヒドロキシエチ
ル基またはその水酸基が保護基で保護された１−
ヒドロキシエチル基を示し、R2は水素原子また
はアミノ基の保護基を示し、R3は水素原子また
はカルボキシル基の保護基を示す。R4，R5は水
素原子、低級アルキル基を示すか、またはR4お
よびR5は互いに結合せるアルキレン鎖を表わし
て隣接する窒素原子と共に４〜７員の環状アミノ
基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩。 ２ R1が水素原子または１−ヒドロキシエチル
基であり、R2およびR3が水素原子である特許請
求の範囲第１項に記載のβ−ラクタム化合物およ
びその薬理学上許容される塩。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58166938A JPS6058987A (ja) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| CA000453478A CA1283906C (en) | 1983-05-09 | 1984-05-03 | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| EP84303128A EP0126587B1 (en) | 1983-05-09 | 1984-05-09 | Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof |
| AT84303128T ATE121402T1 (de) | 1983-05-09 | 1984-05-09 | Carboxyl-thio-pyrrolidinyl beta-lactam-derivate und ihre herstellung. |
| DE3486382T DE3486382T2 (de) | 1983-05-09 | 1984-05-09 | Carboxyl-Thio-Pyrrolidinyl beta-Lactam-Derivate und ihre Herstellung. |
| ES532741A ES532741A0 (es) | 1983-05-09 | 1984-05-09 | Procedimiento de preparar compuestos beta-lactamicos |
| US07/106,036 US4943569A (en) | 1983-05-09 | 1987-10-08 | B-lactam compounds |
| US07/106,035 US4933333A (en) | 1983-05-09 | 1987-10-08 | β-lactam compounds |
| US07/525,817 US5122604A (en) | 1983-05-09 | 1990-05-21 | β-lactam compounds |
| MX9203063A MX9203063A (es) | 1983-05-09 | 1992-06-19 | Compuestos beta-lactamicos y produccion de los mismos. |
| NL950019C NL950019I2 (nl) | 1983-05-09 | 1995-09-12 | Carboxylische thio-pyrrolidinyl-betalactamverbindingen en de bereiding. |
| HK183095A HK183095A (en) | 1983-05-09 | 1995-11-30 | Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58166938A JPS6058987A (ja) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6058987A JPS6058987A (ja) | 1985-04-05 |
| JPH0551594B2 true JPH0551594B2 (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=15840428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58166938A Granted JPS6058987A (ja) | 1983-05-09 | 1983-09-09 | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6058987A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0780883B2 (ja) * | 1986-03-27 | 1995-08-30 | 住友製薬株式会社 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| EP2177522B1 (en) * | 2007-06-28 | 2013-09-04 | XuanZhu Pharma Co., Ltd. | Novel carbapenem derivatives |
-
1983
- 1983-09-09 JP JP58166938A patent/JPS6058987A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6058987A (ja) | 1985-04-05 |
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