JP3019407B2 - ２―炭素置換カルバペネム誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬の分野において、細菌感染症の治療剤と
して有用なカルバペネム誘導体の中で、２−（無置換ま
たは炭素置換）カルバペネム誘導体の新規な製造方法に
関するものである。

従来技術 天然から発見されたカルバペネム骨格を有するチエナ
マイシンは、広範囲にわたる優れた抗菌スペクトルと強
い抗菌力を有し、医薬としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンは化学的に不安定であり、ま
たある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプチダーゼ
Ｉ（以下DHP−Ｉと略す）により分解されやすいため、
実用化には至らなかった。そのためにさらに優れたカル
バペネム誘導体を求めて、数多くの研究がなされた結
果、一般名イミペネムが初めて医薬品として実用化され
た。イミペネムはチエナマイシンより優れた抗菌活性を
有し、化学的安定性は改善されたものの、DHP−Ｉに対
する安定性は改善されておらず、ひき続き多くの合成研
究が行われている。

その誘導体研究の多くは２位側鎖における化学修飾
で、しかもチエナマイシンおよびイミペネムと同じ２−
（置換チオ）カルバペネム誘導体研究であり、現在その
合成法は次式に示すような方法が一般的に用いられてい
る。

（式中、R¹は水素原子またはメチル基、R⁴はカルボキシ
ル基の保護基、Ｚは脱離基、Ｒ^＊は合成目的とする側鎖
を示す） すなわち、現在工業的に合成法が確立した、容易に入
手可能な式１で表される化合物を出発原料とし、式２で
表される活性中間体を経由して、目的とする鎖鎖チオー
ルとカップリング反応を行うものである。この方法によ
れば、目的とする側鎖のチオール化合物さえ得られれ
ば、２−（置換チオ）カルバペネムが合成できることを
示し、単に特定化合物の製造法のみならず、種々のチオ
側鎖を導入する必要のある誘導体研究にも非常に優れた
方法である。

最近、２−炭素置換カルバペネム誘導体が、その特徴
ある抗菌活性とDHP−Ｉに対する安定性の改善などによ
り注目を集めている。例えば、R.グチコンダら（R.Guth
ikonda et al.），ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（J.Med.Chem.），第30巻,871頁（1987
年）には２−アリールカルバペネム誘導体が、S.シュミ
ットら（S.Schmitt et al.），ジャーナル・オブ・アン
ティバイオティクス（J.Antibiotics），第41巻,780頁
（1988年）には２−（置換メチル）カルバペネム誘導体
が報告されているが、前記の２−（置換チオ）カルバペ
ネム誘導体の場合とは異なり、容易に入手可能な出発原
料の製造法は確立されていない。

また、一般にパラジウム触媒を用いて炭素−炭素結合
を形成するクロスカップリング反応は、従来より知られ
ている。例えばJ.K.スティレ（J.K.Stille），アンゲバ
ンテ・ヘミー・インターナショナル・エディション・イ
ン・イングリッシュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.），第2
5巻,508頁（1986年）参照。しかしながら、後記のカル
バペネム骨格を有する一般式［IV］の化合物の反応性誘
導体であるエノールトリフレート（一般式［III］の化
合物）と、炭素供与剤として一般式［II］で表されるス
タンナン誘導体とを、パラジウム触媒を用いて、２位の
炭素−炭素結合を形成する反応は全く報告されていな
い。

発明が解決しようとする課題 ２−炭素置換カルバペネム誘導体はヒトおよび動物の
病原性細菌により生ずる疫病の治療に有用であるが、そ
の製造には種々の問題点があった。特に原料化合物の合
成法においては、前記のR.グチコンダらの方法によれば
次式に示すような多段階の工程を経て合成しなければな
らず、効率が悪く、工業的に利用することは困難であ
る。

（式中、TBDMSはtert−ブチルジメチルシリル基、Phは
フェニル基を示し、R¹およびＲ^＊は前記の意味を有す
る） すなわち、この合成法では２位の目的とする側鎖をカ
ルバペネム骨格を形成する前に導入しなければならず、
工程数がふえることと、さらにその原料の式９で表され
る化合物を合成するためには前記のように多数の工程を
必要とする点に問題がある。

課題を解決するための手段 本発明者らは各種病原性細菌に対して優れた抗菌活性
を示す、２−炭素置換カルバペネム誘導体を、容易に入
手可能な出発原料を用いて、迅速かつ手軽な経路によ
り、製造する方法を鋭意研究した結果、２−（置換チ
オ）カルバペネム誘導体合成の原料であり、既に工業的
合成法の確立している、後記の一般式［IV］で表される
化合物から、一般式［III］で表される反応性誘導体を
経由して、パラジウム触媒を用いたクロスカップリング
反応により、容易に製造することができることを見い出
し、本発明を完成した。本発明は同時に、２−無置換カ
ルバペネム誘導体の新規な製造法をも提供するものであ
る。

発明の目的は容易に入手可能な原料を用いて、迅速か
つ手軽な経路により、２−（無置換または炭素置換）カ
ルバペネムを合成する新規な製造方法を提供することに
ある。

本発明は、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体ま
たは２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸誘
導体および無水トリフルオロメタンスルホン酸から誘導
される該１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘
導体を合成原料とする、２−（無置換または炭素置換）
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体の
新規な製造法に関する。

さらに詳しくは、一般式 ［式中、R¹は炭素原子またはメチル基、R³は水素原子ま
たは水酸基の保護基、R⁴はカルボキシル基の保護基、Tf
はトリフルオロメタンスルホニル基を示す］で表される
化合物または一般式 ［式中、R¹、R³およびR⁴は前記の意味を有する］で表さ
れる化合物および無水トリフルオロメタンスルホン酸か
ら誘導される一般式 ［式中、R¹、R³、R⁴およびTfは前記の意味を有する］で
表される化合物と一般式 ［式中、Ｒは水素原子または有機残基、R⁵、R⁶およびR⁷
は同一または異なって低級アルキル基を示す］で表され
る化合物とを、不活性溶媒中、パラジウム化合物および
塩の存在下、カップリング反応させ、要すれば保護基を
除去することにより、一般式 ［式中、R²は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示し、Ｒ、R¹およびR³は前記の意味を有する］で表され
る化合物または医薬上許容される塩またはエステルの製
造方法に関するものである。

次に、本明細書において言及される各種用語およびそ
の好適な例について説明する。

本発明のカルバペネム誘導体は、カルバペネム骨格の
１位、５位、６位および８位の不斉炭素原子に基づく光
学活性体および立体異性体が存在する。本発明はいずれ
の異性体も包含するが、これらの異性体の中で好適なも
のは、チエナマイシンのような立体配置を有する（5R,6
S）配置（5,6−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ
配置の化合物、すなわち（5R,6S,8R）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基が置換する場合は、（1S,5R,6S,8
R）配置の化合物である。

従って、好適な化合物群は、一般式 ［式中、Ｒ、R¹、R²およびR³は前記の意味を有する］で
表される化合物である。

好適な２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体として
は、 一般式 ［式中、R¹、R³およびR⁴は前記の意味を有する］で表さ
れる化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸とを反
応させることにより得られる、 一般式 ［式中、R¹、R³、R⁴およびTfは前記の意味を有する］で
表される化合物である。この化合物は、実施例１に示す
如く、工業的に製造することができる化合物である。

「低級」からなる語は、この語が付された基の炭素数
が１〜６個であることを意味する。

低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基等のアルキル基を意味し、メチル
基、エチル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜４個のアル
キル基が好適である。

低級アルケニル基とは、ビニル基、１−プロペニル
基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニ
ル基等のアルケニル基を意味し、ビニル基、１−プロペ
ニル基、１−ブテニル基等の炭素数２〜４個のアルケニ
ル基が好適である。

低級アルキニル基とは、エチニル基、１−プロピニル
基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニ
ル基等のアルキニル基を意味し、エチニル基、１−プロ
ピニル基、１−ブチニル基等の炭素数２〜４個のアルキ
ニル基が好適である。

アリール基とは、フェニル基または縮合多環式炭化水
素基を意味し、フェニル基またはナフチル基が好適であ
る。

非融合または融合された、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテ
ロ原子を含有する複素環基は、飽和していても、不飽和
であってもよく、例えばピロリル基、イミダゾリル基、
トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、ピロ
リジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、
ピリミジニル基、ピリジル基、ピリジニオ基、ピペリジ
ル基、インドリル基、チエニル基、フラニル基、チアゾ
リル基、チアジアゾリル基、キサンテニル基等が挙げら
れる。

有機残基とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、アリール基、シクロアルケニル基な
らびに非融合または融合された窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個のヘ
テロ原子を含有する５員または６員の複素環基からなる
群から選ばれる置換基を示す。

該有機残基は適宜置換基を有していてもよく、その置
換基の具体的な例としては、例えば次のようなものが挙
げられる。例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等の
ハロゲン原子；水酸基；例えばメトキシ基、エトキシ基
等の低級アルコキシ基；例えばカルバモイルオキシ基、
メチルアミノカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカル
ボニルオキシ基、フェニルアミノカルボニルオキシ基等
のカルバモイルオキシ基；例えばメチルチオ基、イソプ
ロピルチオ基等の前記の低級アルキルが置換したチオ
基；前記の複素環が置換したチオ基；前記の複素環が置
換した低級アルキルチオ基；アミノ基；例えばメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の低級ア
ルキルアミノ基；アミジノ基；グアニジノ基；例えばア
セチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等のアシルアミ
ノ基；カルボキシル基；例えばメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基等の前記低級アルキル基が置換し
たオキシカルボニル基；例えばアミノカルボニル基、メ
チルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、
ジメチルアミノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基
等のアミノカルボニル基；例えばアセチル基、プロピオ
ニル基等の低級アルカノイル基；シアノ基、スルホ基、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、アリール基、前記の複素環基等が挙げられ、アミノ
基、カルボキシル基等の官能基は必要に応じ、保護基を
有していてもよい。

低級アルコキシ基とは、前記の低級アルキル基が置換
したヒドロキシル基を示し、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が好適で
ある。

低級アルコキシカルボニル基とは、前記の低級アルキ
ル基が置換したオキシカルボニル基を示し、例えばメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポ
キシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等を意
味する。中でもメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の炭素数２ない
し５個のアルコキシカルボニル基が好適である。

アミノカルボニル基とは、カルバモイル基以外に低級
アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル
基、ならびに前記のジ低級アルキルカルバモイル基の低
級アルキル基が、隣接する窒素原子および要すれば酸素
原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子と共にアルキ
レン基を形成することにより得られる複素環基を示す。
該複素環基としては、例えば１−アジリジニル基、１−
アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、
モルホリノ基が挙げられる。該アミノカルボニル基の好
適な例としては、例えば、カルバモイル基、メチルカル
バモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカル
バモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバ
モイル基、エチルメチルカルバモイル基、１−ピロリジ
ニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基等が挙げら
れる。

該有機残基は、前記の置換基を同一または異なって２
個以上置換することができる。

R⁵、R⁶およびR⁷は同一または異なって前記の低級アル
キル基を示すが、その好適な例としては、そのいずれも
が同一でｎ−ブチル基またはメチル基が挙げられる。

R²またはR⁴のカルボキシル基の保護基としては一般に
用いられている保護基を適用することができる。例えば
メチル基、エチル基、tert−ブチル基等の低級アルキル
基；例えば２−ヨウ化エチル基、2,2,2−トリクロロエ
チル基等のハロゲノ低級アルキル基；例えばメトキシメ
チル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル
基；例えばメトキシカルボニルオキシメチル基、エトキ
シカルボニルオキシメチル基、tert−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル
基；例えばアセトキシメチル基、プロピオニルオキシメ
チル基、ピバロイルオキシメチル基、１−アセトキシエ
チル基等の低級アルカノイル低級アルキル基；（５−メ
チル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メ
チル基；フタリジル基；例えばビニル基、アリル基等の
低級アルケニル基；例えばベンジル基、４−メトキシベ
ンジル基、４−ニトロベンジル基、２−ニトロベンジル
基、ジフェニルメチル基、トリチル基等の適当な置換基
を有していてもよいアリール低級アルキル基；例えばフ
ェニル基、４−ニトロフェニル基等の適当な置換基を有
いていてもよいアリール基；例えばトリメチルシリル
基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシ
リル基等が挙げられる。

該有機残基の置換基のアミノ基の保護基としては、例
えばベンジリデン基、４−クロロベンジリデン基、４−
ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−ナフチリ
デン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデン基；例
えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、3,4−ジメ
トキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロ
ベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチル基等のアラルキル基；例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキサ
リル基、スクシニル基、ピバロイル基等の低級アルカノ
イル基；例えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル
基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等
のハロゲノ低級アルカノイル基；例えばフェニルアセチ
ル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル
基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニ
ル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−ヨー
ドエチルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニル基等のハロゲノ低級アルコキシカルボニ
ル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−
クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、
２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−
ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボ
ニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベン
ジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、
フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカ
ルボニル基；例えばトリメチルシリル基、tert−ブチル
ジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げら
れる。

本発明の反応において、６位のヒドロキシエチル基の
水酸基は特に保護する必要はないが、必要に応じ、保護
されていてもよい。R³の水酸基の保護基としては一般に
用いられている保護基を適用することができる。例えば
トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等
の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２
−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル
基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル
基、４−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジ
ル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、
トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセ
チル基等のアシル基；例えばtert−ブトキシカルボニル
基、２−ヨードエチルオキシカルボニル基、2,2,2−ト
リクロロエチルオキシカルボニル基等の低級アルコキシ
カルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、
３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例
えばベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。

次に本発明の製造法について説明する。

２−（無置換または炭素置換）−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸誘導体（以下、目的物と略す）
は、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体と目的物の
２位側鎖を形成しうる側鎖（水素原子または有機残基）
を有するスタンナン誘導体とを不活性溶媒中、パラジウ
ム化合物および塩の存在下、カップリング反応をさせる
ことにより製造することができる。

２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体は、２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸誘導体と無水ト
リフルオロメタンスルホン酸とを不活性溶媒中で反応さ
せることにより製造することができる。このようにして
得られた２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体は、単
離し、または単離することなく、スタンナン誘導体との
反応に用いることができる。

次に具体的に本発明化合物［Ｉ］の製造方法について
説明する。

一般式［III］の化合物は、一般式［IV］の化合物と
１〜２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を１〜
２当量の塩基の存在下、反応させることにより得られ
る。この反応は、例えばテトラヒドロフラン（THF）、
ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、クロロホル
ム、ジクロロメタン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミド（DMF）、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応
に悪影響を及ぼさない慣用の不活性溶媒またはそれらの
混合溶媒中で行われるが、好適にはTHF、ジクロロメタ
ン、アセトニトリル等が挙げられる。塩基としては、例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシ
ウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプ
ロピルアミン等の有機塩等が挙げられ、好適にはジイソ
プロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げ
られる。反応温度および時間は特に限定されないが、通
常は−78〜＋５℃で、５分〜３時間である。反応液を常
法に従って処理することにより、一般式［III］の化合
物を得ることができるが、特に精製することなく次の反
応に用いることもできる。

本発明化合物［Ｉ］は、前記の一般式［III］と一般
式［II］の化合物を、パラジウム化合物および塩の存在
下、反応させることにより得られる。パラジウム化合物
としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）、ジクロロビス（ベンゾニトリ
ル）パラジウム（II）、カルボニルトリス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）、trans−ジメチルビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、tran
s−（４−tert−ブチルシクロヘキセン−１−イル）ク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
等が挙げられ、好適にはテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセ
トン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。塩として
は、例えばフッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウ
ム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リチウムもしくは酢
酸リチウム；例えばフッ化ナトリウム、塩化ナトリウム
等のハロゲン化ナトリウム；例えば塩化カリウム、ヨウ
化カリウム等のハロゲン化カリウム；例えばフッ化セシ
ウム、塩化セシウム等のハロゲン化セシウム；例えば塩
化亜鉛、ヨウ化亜鉛等のハロゲン化亜鉛；例えばフッ化
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム等のハロゲン化第４級アンモニウム
塩等が挙げられ、好適には塩化リチウム、塩化亜鉛等が
挙げられる。これらの塩は２種以上の混合物で用いるこ
ともできる。

本反応において、パラジウムの配位子をさらに添加す
ると反応を促進する場合もあり、その配位子として、例
えばトリス（2,4,6−トリメトキシフェニル）ホスフィ
ン、トリス（2,6−ジメトキシフェニル）ホスフィン、
トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリフェ
ニルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、トリ
（２−チエニル）ホスフィン等が挙げられ、好適にはト
リス（2,4,6−トリメトキシフェニル）ホスフィン、ト
リ（２−フリル）ホスフィン等が挙げられる。

本反応は、例えばTHF、ジオキサン、アセトニトリ
ル、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム、DMF、ジメチル
スルホキシド（DMSO）、スルホラン、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）、1,3−ジ
メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジ
ノン（DMPU）等の反応に悪影響を及ぼさない慣用の不活
性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われるが、好適に
はDMF、DMSO、Ｎ−メチルピロリジノン、HMPA、DMPU等
が挙げられる。

一般式［III］の化合物に対する各反応試剤の使用量
は特に限定されないが、一般式［III］の化合物１モル
に対して、一般式［II］の化合物は１〜２モル、パラジ
ウム化合物0.001〜0.05モル、塩は１〜５モル、パラジ
ウムの配位子を添加する場合は0.001〜0.05モルの割合
で使用することができる。

反応温度および時間は特に限定されないが、通常は−
20〜＋40℃で、１〜48時間である。反応液を常法に従っ
て処理することにより、本発明化合物［Ｉ］を得ること
ができる。

本発明化合物［Ｉ］は、必要に応じ、保護基を除去す
ることにより、医薬として有用なカルバペネム誘導体と
することができる。カルボキシル基の保護基のR⁴が、例
えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−
イル）メチル基、フタリジル基等のように、生体内で容
易に加水分解される保護基の場合は、脱保護することな
く、経口剤として医薬に使用することもできる。

脱保護反応は、その種類により、それ自体既知の加溶
媒分解、金属による還元または接触還元等の通常の方法
によって行うことができる。

例えば、４−ニトロベンジル基または2,2,2−トリク
ロロエチル基等は、鉄または亜鉛による温和な還元によ
って除去することができる。４−メトキシベンジル基、
tert−ブチル基またはジフェニルメチル基等は、塩化ア
ルミニウム−アニソールによって除去することができ
る。アリル基はパラジウム化合物とトリフェニルホスフ
ィンとの混合物からなる触媒を使用して除去することが
できる。４−ニトロベンジル基、ベンジル基またはジフ
ェニルメチル基等は、パラジウム−炭素の触媒の存在
下、接触還元を行うことによって除去することができ
る。２−トリメチルシリルエチル基は、テトラブチルア
ンモニウム フルオリドによって除去することができ
る。２−ニトロベンジル基は光分解によって除去するこ
とができる。

一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬として許容
される塩またはエステルとすることができる。

一般式［Ｉ］の化合物の無毒性塩としては、医薬上許
容される慣用的なものを意味し、カルバペネムの３位の
カルボキシル基における塩を意味する。例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；例え
ばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との
塩；例えばN,N′−ジベンジルエチレンジアミン、エタ
ノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミンとの塩
または例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等
のアミノ酸との塩等が挙げられる。

一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、カルバペネ
ムの３位のカルボキシル基における医薬上許容される慣
用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル
基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基との
エステル、フタリジル基とのエステル、５−メチル−２
−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメチル基等の
５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル
メチル基とのエステル等が挙げられる。

一般式［IV］で表される出発原料は、カルバペネム誘
導体合成の重要な鍵中間体であるため、現在では優れた
数多くの製法が発表されており、容易に入手できる。例
えば、D.G.メリロら（D.G.Melillo et al.），ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.），第51巻,1498頁（1986年）、L.M.フエンテスら
（L.M.Fuentes et al.），ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.），第10
8巻,476頁（1986年）、R.デジールら（R.Dziel et a
l.），テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.），第30巻,1345頁（1989年）およびそれらの中に引
用されている文献参照。

もう一方の原料である一般式［II］で表されるスタン
ナン誘導体は、市販されているか、または例えば既に引
用したJ.K.スティレの総説、もしくはM.ペレイアら（M.
Pereyere et al.），ティン・イン・オーガニック・シ
ンセシス（Tin in Organic Synthesis），バターワース
（Butterworths）,1987年の成書等に引用されている文
献に従って合成することができる。

本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩
またはそのエステルは、優れた抗菌活性を示し、医薬品
として有用な新規化合物であり細菌感染症、例えば呼吸
器感染症、尿路感染症、化膿性疾患または外科感染症の
治療および予防に用いることができる。

実施例 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

例中に用いたカラム用シリカゲルはWakogel Ｃ−300
（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしてはLC−
SORB SP−Ｂ−ODS（Chemco）を用いた。

反応式に用いた略号の意味は次の通りである。

Me :メチル基 Et :エチル基 Bu :n−ブチル基 Ph :フェニル基 Tf :トリフルオロメタンスルホニル基 PMB :4−メトキシベンジル基 PNB :4−ニトロベンジル基 POM :ピバロイルオキシメチル基 MOPS:3−モルホリノプロパンスルホナート 実施例１ １）４−ニトロベンシル（5R,6S）−６［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−２−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラートの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート128mg（0.368mmol）のアセトニ
トリル（3ml）溶液に窒素気流下、−45℃でジイソプロ
ピルエチルアミン0.065ml（0.37mmol）、次いで無水ト
リフルオロメタンスルホン酸0.062ml（0.37mmol）を滴
下し、同温度で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
（3ml）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次い
で飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル−ヘキサン系で溶出）で精製し
て、粘稠な油状物として標記化合物94.6mg（収率:53.6
％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1790,1730,1520,1430,1345,1220,1135 NMR（CDCl₃）δ:1.35（3H,d,J＝6Hz）,3.22（2H,d,J
＝9Hz）,3.38（1H,dd,J＝３＆7Hz）,4.20〜4.40（2H,
m）,5.34＆5.50（2H,ABq,J＝13Hz）,7.63（2H,d,J＝9H
z）,8.25（2H,d,J＝9Hz） ２）４−ニトロベンジル（5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−（２−プロペニル）−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの製造 実施例１−１）で得られた化合物92.6mg（0.193mmo
l）、塩化亜鉛59.3mg（0.436mmol）、ビス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウム（０）2.8mg（0.0049mmol）
およびトリ（２−フリル）ホスフィン2.3mg（0.0099mmo
l）に、窒素気流下、アリル（トリ−ｎ−ブチル）スズ7
5.5mg（0.228mmol）のＮ−メチルピロリジノン（3ml）
溶液を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸エチル
30mlを加え、水（50ml×２）、次いで飽和食塩水（50m
l）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン系で溶出）で精製し、無色結晶
の標記化合物49.5mg（収率:68.7％）を得た。

UV（CHCl₃）λmax:274mm（ε＝14,400） IR（KBr）cm^-1:1770,1700,1520,1345,1290 NMR（CDCl₃）δ:1.34（3H,d,J＝6Hz）,2.89（2H,dd,J
＝５＆9Hz）,3.16（1H,dd,J＝３＆7Hz）,3.38（2H,br
t,J＝8Hz） 実施例２ ４−ニトロベンジル（5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−ビニル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシラートの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート128mg（0.368mmol）のアセトニ
トリル（3ml）溶液に窒素気流下、−45℃でジイソプロ
ピルエチルアミン0.065ml（0.37mmol）、次いで無水ト
リフルオロメタンスルホン酸0.062ml（0.37mmol）を滴
下し、同温度で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
（3ml）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次い
で飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣のトリフラートを精製するこ
となく、次の反応に用いた。この粗生成物181mg、塩化
亜鉛108mg（0.79mmol）、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）5.1mg（0.0087mmol）およびトリ
（２−フリル）ホスフィン4.2mg（0.018mmol）に、窒素
気流下、ビニル（トリ−ｎ−ブチル）スズ132mg（0.416
mmol）のＮ−メチルピロリジノン（6ml）溶液を加え、
室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、
水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン系で溶出）で
精製し、無色結晶の標記化合物60.3mg（収率:47.9％）
を得た。

UV（CHCl₃）λmax:268nm（ε＝12,100）,311nm（ε＝
11,900） IR（KBr）cm^-1;1760,1710,1520,1340 NMR（CDCl₃）δ:1.37（3H,d,J＝6Hz）,3.06（1H,d,J
＝10Hz）,3.12（1H,d,J＝10Hz）,3.22（1H,dd,J＝３＆7
Hz）,4.10〜4.40（2H,m）,5.28＆5.53（2H,ABq,J＝14H
z）,5.45（1H,d,J＝17Hz）,5.52（1H,d,J＝11Hz）,7.43
（1H,dd,J＝11＆17Hz）,7.67（2H,d,J＝9Hz）,8.25（2
H,d,J＝9Hz） 実施例３ ４−ニトロベンジル（5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−ビニル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシラートの製造 実施例２と同様の操作で得られたトリフラートの粗生
成物に、塩化亜鉛113mg（0.83mmol）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）9.2mg
（0.0074mmol）を加え、窒素気流下、ビニル（トリ−ｎ
−ブチル）スズ138mg（0.435mmol）のＮ−メチルピロリ
ジノン（6ml）溶液を加えて、室温で一夜撹拌した。以
下実施例２と同様の操作で、標記化合物42.2mg（収率:3
2.0％）を得た。IRおよびNMRデータは実施例２で得られ
たものと一致した。

実施例４ ４−ニトロベンジル（1S,5R,6S）−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−２−ビニル−１−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラート ４−ニトロベンジル（1R,3R,5R,6S）−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−
１−カルバペナム−３−カルボキシラート133mgおよび
ビニル（トリｎ−ブチル）スズ138mgを用いて、実施例
２と同様の方法で、標記化合物41.7mg（収率:30.5％）
を得た。

IR（KBr）cm^-1:1750,1710,1520,1340,1300 NMR（CDCl₃）δ:1.24（3H,d,J＝7Hz）,1.37（3H,d,J
＝6Hz）,3.30（1H,dd,J＝３＆7Hz）,3.48（1H,m）,4.16
〜4.38（2H,m）,5.28＆5.52（2H,ABq,J＝14Hz）,5.54
（1H,d,J＝11Hz）,5.61（1H,d,J＝18Hz）,7.38（1H,dd,
J＝11＆17Hz）,7.69（2H,d,J＝8Hz）,8.25（2H,d,J＝8H
z） 実施例５ ４−メトキシベンジル（1S,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−ビニル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの製造 ４−メトキシベンジル（1R,3R,5R,6S）−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボキシラート128mg
（0.368mmol）のアセトニトリル（3ml）溶液に窒素気流
下、−45℃でジイソプロピルエチルアミン0.065ml（0.3
7mmol）、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸0.0
62ml（0.37mmol）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の粗トリフラートと
ビニル（トリ−ｎ−ブチル）スズ132mg（0.416mmol）の
Ｎ−メチルピロリジノン（3ml）溶液を、窒素気流下、
−20℃で塩化亜鉛113mg（0.83mmol）、ビス（ジベンジ
リデンアセトン）パラジウム（０）5.3mg（0.0091mmo
l）およびトリ（２−フリル）ホスフィン4.4mg（0.0185
mmol）のＮ−メチルピロリジノン溶液（3ml）に加えた
のち、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加
え、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン系で溶
出）で精製し、標記化合物35.5mg（収率:27.0％）を得
た。

IR（KBr）cm^-1:1760,1615,1520 NMR（CDCl₃）δ:1.20（3H,d,J＝6Hz）,1.36（3H,d,J
＝6Hz）,3.24（1H,dd,J＝３＆7Hz）,3.42（1H,m）,4.00
〜4.30（2H,m）,5.21＆5.30（2H,ABq,J＝12Hz）,5.46
（1H,d,J＝11Hz）,5.53（1H,d,J＝17Hz）,6.90（2H,d,J
＝9Hz）,7.35（1H,dd,J＝11＆17Hz）,7.42（2H,d,J＝9H
z） 実施例６ ４−ニトロベンジル（5R,6S）−２−（シクロヘプテン
−１−イル）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの
製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート348mg（1mmol）のTHF（5ml）溶
液に窒素気流下、−78℃でジイソプロピルアミン0.154m
l（1.1mmol）を加え、10分間撹拌した。混合物に無水ト
リフルオロメタンスルホン酸0.189ml（1.08mmol）を同
温度で加えた。15分後、混合物にＮ−メチルピロリジノ
ン5ml、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ
ラジウム−クロロホルム20.7mg（0.02mmol）、トリス
（2,4,6−トリメトキシフェニル）ホスフィン42.5mg
（0.08mmol）、シクロヘプテン−１−イル（トリ−ｎ−
ブチル）スズ389mg（1.01mmol）のＮ−メチルピロリジ
ノン（1ml）溶液および塩化亜鉛225mg（1.66mmol）のＮ
−メチルピロリジノン（2ml）溶液を加えた。−78℃の
冷却浴を取り除き、温浴を用いて素早く室温に昇音し、
さらに一夜室温で撹拌した。反応混合物をエーテルに注
ぎ、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル−ヘキサン系で溶出）で精製して、標記化合物14
8mg（収率:34.7％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1765,1730,1600,1440,1340 NMR（CDCl₃）δ:1.36（3H,d,J＝6Hz）,1.40〜1.82（6
H,m）,2.14〜2.34（4H,m）,3.04（2H,m）,3.18（1H,dd,
J＝７＆3Hz）,4.04〜4.34（2H,m）,5.26＆5.45（2H,AB
q,J＝14Hz）,6.00（1H,t,J＝8Hz）,7.64（2H,d,J＝9H
z）,8.24（2H,d,J＝9Hz） 実施例７ ４−ニトロベンジル（1S,5R,6S）−２−（シクロヘプテ
ン−１−イル）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シラートの製造 ４−ニトロベンジル（1R,3R,5R,6S）−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−
１−カルバペナム−３−カルボキシラート362mgおよび
シクロヘプテン−１−イル（トリ−ｎ−ブチル）スズ38
9mgを用いて、実施例６と同様の方法で、標記化合物169
mg（収率:38.4％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1770,1730,1605,1520,1430,1340 NMR（CDCl₃）δ:1.13（3H,d,J＝8Hz）,1.36（3H,d,J
＝6Hz）,1.40〜1.88（6H,m）,2.10〜2.32（4H,m）,3.20
（1H,m）,3.29（1H,dd,J＝７＆3Hz）,4.16〜4.42（2H,
m）,5.22＆5.46（2H,ABq,J＝14Hz）,7.64（2H,d,J＝9H
z）,8.24（2H,d,J＝9Hz） 実施例８ ４−ニトロベンジル（5R,6S）−２−（４−ジメチルア
ミノカルボニルフェニル）−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラートの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート128mg（0.368mmol）のアセトニ
トリル（3ml）溶液に窒素気流下、−45℃でジイソプロ
ピルエチルアミン0.065ml（0.37mmol）、次いで無水ト
リフルオロメタンスルホン酸0.062ml（0.37mmol）を滴
下し、同温度で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた粗トリフラートに塩化亜鉛113mg（0.8
3mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０）5.3mg（0.0091mmol）およびトリ（２−フリル）
ホスフィン4.4mg（0.019mmol）を加え、窒素気流下、
（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）トリ−ｎ−
ブチルスズ191mg（0.436mmol）のＮ−メチルピロリジノ
ン（6ml）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル30mlを加え、水（50ml×２）、次いで飽和
食塩水（50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（３％メタノール−クロロホルムで溶出）で
精製し、標記化合物49.1mg（収率:27.9％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1760,1720,1620,1520,1340,1270,1190 NMR（CDCl₃）δ:1.40（3H,d,J＝6Hz）,3.00（3H,br,
s）,3.13（3H,br s）,3.10〜3.30（3H,m）,4.20〜4.40
（2H,m）,5.22＆5.41（2H,ABq,J＝14Hz）,7.41（4H,
s）,7.51（2H,d,J＝9Hz）,8.21（2H,d,J＝9Hz） 実施例９ ４−ニトロベンジル（5R,6S）−２−（４−カルバモイ
ルフェニル）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの
製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート174mgおよび（４−カルバモイ
ルフェニル）トリ−ｎ−ブチルスズ226mgを用いて、実
施例８と同様の方法で、標記化合物105mg（収率:46.5
％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.4（3H,d,J＝7Hz）,3.2〜3.4（3H,
m）,4.25（1H,m）,4.4（1H,dd,J＝３＆9Hz）,5.12＆5.3
2（2H,ABq,J＝14Hz）,6.0〜6.3（2H,br d）,7.42（2H,
d,J＝8Hz）,7.46（2H,d,J＝8Hz）,7.78（2H,d,J＝8H
z）,8.18（2H,d,J＝8Hz） 実施例10 ４−ニトロベンジル（1S,5R,6S）−２−（４−カルバモ
イルフェニル）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シラートの製造 ４−ニトロベンジル（1R,3R,5R,6S）−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−
１−カルバペナム−３−カルボキシラート295mgおよび
（４−カルバモイルフェニル）トリ−ｎ−ブチルスズ39
9mgを用いて、実施例８と同様の方法で、標記化合物112
mg（収率:30％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ:1.06（3H,d,J＝6Hz）,1.34（3H,
d,J＝7Hz）,3.36〜3.50（3H,m）,4.32（1H,m）,4.44（1
H,dd,J＝３＆9Hz）,5.09＆5.32（2H,ABq,J＝15Hz）,6.3
（1H,br s）,6.52（1H,br s）,7.38（4H,d,J＝8Hz）,7.
82（2H,d,J＝8Hz）,8.03（2H,d,J＝8Hz） 実施例11 ４−ニトロベンジル（5R,6S）−２−（２−カルバモイ
ル−４−チエニル）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ートの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート250mgおよび（２−カルバモイ
ル−２−チエニル）トリ−ｎ−ブチルスズ358mgを用い
て、実施例８と同様の方法で、標記化合物110mg（収率:
34％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ:1.2（3H,d,J＝7Hz）,3.4（3H,
m）,4.06（1H,dd,J＝３＆9Hz）,4.18（1H,m）,5.08（1
H,br d,J＝5Hz）,5.22＆5.56（2H,ABq,J＝16Hz）,7.5
（1H,br s）,7.55（1H,d,J＝4Hz）,7.72（1H,d,J＝4H
z）,7.78（2H,d,J＝9Hz）,8.09（1H,br s）,8.15（2H,
d,J＝9Hz） 実施例12 ４−ニトロベンジル（5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシラートの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート128mgおよびテトラメチルスズ7
7.9mgを用いて、カップリング反応時間を一夜に変えた
外は、実施例２と同様の方法で、標記化合物53.4mg（収
率:41.9％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1765,1715,1520,1350,1330 NMR（CDCl₃）δ:1.36（3H,d,J＝6Hz）,2.17（3H,s）,
2.89（2H,dd,J＝１＆10Hz）,3.16（1H,dd,J＝３＆7H
z）,4.10〜4.40（2H,m）,5.25＆5.50（2H,ABq,J＝14H
z）,7.66（2H,d,J＝9Hz）,8.24（2H,d,J＝9Hz9 実施例13 ４−ニトロベンジル（5R,6S）−６［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラートの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート256mgおよび水素化トリ−ｎ−
ブチルスズ0.99mlを用いて、カップリング反応時間を一
夜に変えた以外は、実施例２と同様の方法で、標記化合
物58.4mg（収率:23.9％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1780,1730,1610,1520,1350 NMR（CDCl₃）δ:1.36（3H,d,J＝6Hz）,2.70〜3.20（2
H,m）,3.25（1H,dd,J＝３＆7Hz）,4.10〜4.40（2H,m）,
5.30＆5.48（2H,ABq,J＝14Hz）,6.60（1H,m）,7.64（2
H,d,J＝9Hz）,8.26（2H,d,J＝9Hz） 実施例14 ４−ニトロベンジル（5R,6S）−２−ベンジル−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラートの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−［（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム−３
−カルボキシラート128mgおよびベンジル（トリ−ｎ−
ブチル）スズ166mgを用いて、カップリング反応時間を
一夜に変えた外は、実施例２と同様の方法で、標記化合
物83.3mg（収率:53.6％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1770,1720,1520,1350,1330,1280 NMR（CDCl₃）δ:1.32（3H,d,J＝6Hz）,2.78（2H,dd,J
＝５＆9Hz）,3.12（1H,dd,J＝３＆7Hz）,3.92＆4.05（2
H,ABq,J＝15Hz）,4.06〜4.35（2H,m）,5.30＆5.55（2H,
ABq,J＝15Hz）,7.10〜7.40（5H,m）,7.68（2H,d,J＝9Hz
9,8.25（2H,d,J＝9Hz） 実施例15 ４−ニトロベンジル（5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−メトキシメチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラートの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート128mgおよびメトキシメチル
（トリ−ｎ−ブチル）スズ146mgを用いて、カップリン
グ反応時間を３日間に変えた外は、実施例２と同様の方
法で、標記化合物45.3mg（収率:32.7％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1770,1610,1520,1450,1350 NMR（CDCl₃）δ:1.34（3H,d,J＝6Hz）,2.79〜3.03（2
H,m）,3.22（1H,dt,J＝７＆2Hz）,3.35（3H,s）,4.00〜
4.38（2H,m）,4.35＆4.60（2H,ABq,J＝14Hz）,5.26＆5.
50（2H,ABq,J＝14Hz）,7.66（2H,d,J＝9Hz）,8.24（2H,
d,J＝9Hz） 実施例16 ４−ニトロベンジル（1S,5R,6S）−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（１−プロピニ
ル）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
トの製造 ４−ニトロベンジル（1R,3R,5R,6S）−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−
１−カルバペナム−３−カルボキシラート387mgおよび
（１−プロピニル）トリ−ｎ−ブチルスズ413mgを用い
て、実施例２と同様の方法で、標記化合物200mg（収率:
48.7％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.2（3H,d,J＝6Hz）,1.3（3H,d,J＝6
Hz）,2.07（3H,s）,3.08（1H,m）,3.34（1H,dd,J＝３＆
6Hz）,4.23（1H,m）,4.29（1H,dd,J＝３＆9Hz）,5.2＆
5.4（2H,ABq,J＝15Hz）,7.68（2H,d,J＝8Hz）,8.22（2
H,d,J＝8Hz） 実施例17 ４−ニトロベンジル（5R,6S）−２−（2,3−ジメチル−
１−ブチニル）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−カルバペナン−２−エム−３−カルボキシラ
ートの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート256mgおよび（3,3−ジメチル−
１−ブチニル）トリ−ｎ−ブチルスズ328mgを用いて、
実施例２と同様の方法で、標記化合物95.1mg（収率:31.
4％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.22（9H,s）,1.34（3H,d,J＝7Hz）,
2.4（2H,br s）,3.22（1H,dd,J＝３＆6Hz）,4.22（1H,d
d,J＝３＆9Hz）,4.82（1H,br s）,5.3＆5.5（2H,ABq,J
＝14Hz）,7.62（2H,d,J＝8Hz）,8.2（2H,d,J＝8Hz） 実施例18 ４−ニトロベンジル（5R,6S）−２−N,N−ジメチルカル
バモイルエチニル−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
トの製造 ４−ニトロベンジル（3R,5R,6S）−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボキシラート348mgおよびN,N−ジメチルカル
バモイルエチニル（トリ−ｎ−ブチル）スズ618mgを用
いて、実施例２と同様の方法で、標記化合物158mg（収
率:46.1％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.38（3H,d,J＝7Hz）,3.02（3H,s）,
3.04（3H,s）,3.16（2H,t,J＝9Hz）,3.38（1H,dd,J＝３
＆6Hz）,4.28（1H,m）,4.4（1H,dd,J＝３＆9Hz）,5.32
＆5.54（2H,ABq,J＝14Hz）,7.69（2H,d,J＝8Hz）,8.28
（2H,d,J＝8Hz） 発明の効果 本発明の製造方法は、抗菌剤として優れた特徴を有す
る２−（無置換または炭素置換）カルバペネム誘導体
を、容易に入手可能な原料を用いて、迅速かつ手軽な経
路により製造することを可能にした有用な方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 477/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体ま
   たは２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸誘
   導体および無水トリフルオロメタンスルホン酸から誘導
   される該１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘
   導体と一般式 ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基、低級アル
   ケニル基、低級アルキニル基、アリール基、シクロアル
   ケニル基ならびに非融合または融合された、窒素原子、
   酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる少なく
   とも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素
   環基からなる群から選ばれる有機残基、R⁵、R⁶およびR⁷
   は同一または異なって低級アルキル基を示す］で表され
   る化合物とを、不活性溶媒中、パラジウム化合物および
   塩の存在下、反応させることを特徴とする、２−（Ｒ置
   換）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導
   体の製造法。
2. 【請求項２】一般式 ［式中、R¹は水素原子またはメチル基、R³は水素原子ま
   たは水酸基の保護基、R⁴はカルボキシル基の保護基、Tf
   はトリフルオロメタンスルホニル基を示す］で表される
   化合物または一般式 ［式中、R¹、R³およびR⁴は前記の意味を有する］で表さ
   れる化合物および無水トリフルオロメタンスルホン酸か
   ら誘導される一般式 ［式中、R¹、R³、R⁴およびTfは前記の意味を有する］で
   表される化合物と一般式 ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基、低級アル
   ケニル基、低級アルキニル基、アリール基、シクロアル
   ケニル基ならびに非融合または融合された、窒素原子、
   酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる少なく
   とも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素
   環基からなる群から選ばれる有機残基、R⁵、R⁶およびR⁷
   は同一または異なって低級アルキル基を示す］で表され
   る化合物とを、不活性溶媒中、パラジウム化合物および
   塩の存在下、カップリング反応させ、要すれば保護基を
   除去することを特徴とする、一般式 ［式中、R²は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
   示し、Ｒ、R¹およびR³は前記の意味を有する］で表され
   る化合物の第１請求項記載の製造法。