JPH0291073A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0291073A
JPH0291073A JP1207066A JP20706689A JPH0291073A JP H0291073 A JPH0291073 A JP H0291073A JP 1207066 A JP1207066 A JP 1207066A JP 20706689 A JP20706689 A JP 20706689A JP H0291073 A JPH0291073 A JP H0291073A
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マイケル・ジョン・ピアソン
George Burton
ジョージ・バートン
Stephen Christopher Martin Fell
ステファン・クリストファー・マーチン・フェル
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Beecham Group PLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なβ−ラクタム含有化合物、それらの製法
及びそれらの用途及び特に新規な群のセファロスポリン
類に関する。これらの化合物は抗菌性を有しそれ故広範
囲の微生物により生ずるヒト及び動物の細菌性感染の治
療に用いられる。
〔従来の技術〕
英国特許第１５８１１８４号明細書は任意の３−シクロ
アルキル置換基を有する一群のセファロスポリン抗生物
質を開示している。
〔発明の概要〕
本発明は式（＋） ＣＯ！Ｒ’ Ｃ式中 Ｒは水素、メトキシ又はホルムアミドであり：Ｒ１はア
シル基特に抗菌的に活性なセファロスポリンのそれであ
り； Ｒ２は任意に置換されていてもよいアルキル、アシル、
アルコキシカルボニル、ハロゲン、アリール、複素環式
、カルボキシ、カルボキシアミド又はシアンであり： ＣＯ＊Ｒ”はカルボキシ又はカルボキシレート陰イオン
であるか又はＲ３は容易に除去可能なカルボキシ保護基
であり；ＸはＳ、ＳＯ，ＳＯ２，０又はＣＨＩであり：
ｎは零又は１〜５の整数である）の化合物又はその塩を
提供する。
ｎが零のときセフ了ロスボリン核の位置３に結合したシ
クロプロピル環は置換されておらず、ｎが２以上のとき
それぞれのＲ１は同−又は異りさらにシクロプロピル環
炭素原子はモノ−又はジー置換することができるは理解
されよう。
本発明の成る化合物は良好なグラム陽性活性を１ししか
も経口吸収することが見い出された。
Ｒがホルムアミドである式（１）の化合物では、ホルム
アミド基は−ＮＨ−ＣＨＯ部分の水素原子がシス−又は
トランス−である立体構造で存在し、これらの中でシス
立体構造が通常極めて多い。
本発明のβ−ラクタム抗生物質化合物は製薬組成物にお
ける治療剤として用いることを目的としているため、式
（１）内の好ましい化合物が製薬上許容しうるものでお
り、即ち式（１ａ）Ｈ ０２Ｒ３ （Ｉａ） 〔式中ＲｔＲ’ｌＲ”＃Ｘ及びｎは式（１）に関して規
定した通りであり７ＩＥＣ（ｈＲｓはＣ０２Ｒ”　（式
中Ｃ０２Ｒ”はカルボキシ又はカルボキシレート陰イオ
ンである）である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は製薬上許容し
つる生体内で加水分解可能なエステルであることは容易
に理解しよう。
Ｒ３が製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステ
ル以外の容易に除去できるカルボキシ保護基である式（
１）の化合物又は製薬上許容できない塩の形の式（１）
の化合物は、式（Ｉａ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又は製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエ
ステルの製造の中間体として主として有用である。
＆Ｒ３に関する好適な容易に除去できるカルボ中シ保護
基は、生体内で加水分解可能なエステルを含むカルボン
酸のエステル訪導体を形成する基を含む。誘導体は好ま
しくは容易に開裂できるものである。
本発明の範囲内に、式（１）又は（１ａ）の化合物の任
意の置換基として存在できる任意のカルボキシ基の塩及
びカルボギシ保護基誘導体（生体内で加水分解可能なエ
ステルを含む）も文官まれることは理解されよう。又本
発明の範囲内に、式（１）又は（Ｉａ）の化合物の任意
の置換基として存在できる任意のアミノ基又は置換した
アミノ基の酸付加塩を含む。
適当なエステル形成カルボキシル保護基は従来の条件下
で除去できるものである。Ｒ３のこのよウナ基ハヘンジ
ル、ｐ−メト中ジベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニ
トロベンジル、４＋ピリジルメチル、２，２．２−　ト
リクロロエチル、２，２．２−トリブロモエチル、ｔ−
ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフ
ェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフリー
２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロ
ロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチ
ル、メトキシメチル、シリル含有基、スタンニル含有基
又は燐含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ’　　（式中Ｒ４はアリ
ール又は複素環式である）のオキシム基又は下記のよう
な生体内で加水分解可能なエステル基を含む。
ここで用いられるとき用語「アリル」は、ノ１０ゲン、
メルカプト、ＣＩ〜６アルキル、フェニル、Ｃ１〜６ア
ルコキシ、ヒドロキシＣＣ，〜６）アルキル、メルカプ
ト（０１〜６）アルキル、ノ・口（Ｃ＋〜６）アルキル
、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＩ〜
６アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、
ホルミル又はＣ１〜６アルキルカルボニル基から選択さ
れる５個以内好ましくは３個以内の基によりそれぞれ任
意に置換されていてもよいフェニル及びナフチルを含む
。
ここで用いられる用語「複素環式」は、酵素、窒素及び
硫黄から選ばれる。それぞれの環に４個以内のへテロ原
子を好適には含む芳香族及び非芳香族の単環及び縮合環
を含み、それらの環は例えばハロゲン、（Ｃ１〜６）ア
ルキル、（（＋〜６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）ア
ルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシ塩、カ
ルボキシエステル例工ば（Ｃ＋〜６）アルコキシカルボ
ニル、（Ｃ，〜６）アルコキシカルボニル（Ｃｓ〜６）
アルキル、アリール及びオキソ基から選択する３個以内
の基により置換されるか又は置換されなくてもよい。そ
れぞれの複素環式環は好適には４〜７個好ましくは５又
は６個の環原子を有する。縮合した複素環式環系は炭素
環式環を含みそして唯１個の複素環式環を含む必要があ
る。複素環式基を含む本発明内の化合物は、複素環式基
の性質に応じて２種以上の互変異性の形で生ずることが
でき、すべてのこのような互変異性の形は本発明の範囲
内に含まれる。
ここで用いられるとき用語ｒノ・ロゲン」は弗素、塩素
、臭素及び沃素に関する。
可変基Ｒ意　　に関してここで用いられるとき用語アシ
ルはＣＩ〜６アルキルカルポニルを含ム。
ここで用いられるとき用語「アルキル」及び「アルコキ
シ」（又は「低級アルキル」及ヒ「低級アルコキシ」）
は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れ鎖のアル
キル基例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルを含
む。特別なアルキル基はメチルである。
アルキル基に関する好適な任意の置換基はアミノ、シア
ン、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシ及び
その塩及びエステルを含む。
カルボ千シル基は、特別なＲ３基に適切な通常の方法例
えば酸−及び塩基−触媒化加水分解により、又は酵素的
に触媒化された加水分解により、又は分子の残りが実質
的に影響されない条件下の水素化分解により任意の上述
のエステルから再生できる。
好適な製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステ
ル基の例は、ヒトの体内で容易に分解して元の酸又はそ
の塩を残すものを含む。このタイプの好適なエステル基
は、部分式（１）〜（１■）Ｈａ −Ｃ０２ＣＨ−０、Ｃｏ　、Ｒｂ −ＣＯ宜ＣＨ２−ＯＲ’ （＋ｌｌ　） Ｈａ Ｈｘ ｃ式中Ｒａは水素、ＣＩ〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロ
アルキル、メチル又はフェニルであり、ＲｂはＣ，〜６
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ベンジル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、０１〜６アルキルＣｓ〜クシ
クロアルキル、１−アミノＣ＋−６アルキル又は１−　
（Ｃ，〜６アルキル）アミノＣ３〜６アルキルである方
路又はＨａ　及びＲｂは一緒になってｌ又は２個のメト
キシ基により任意に置換されていてもよい１．２−フ二
二しン基を形成し；ＲＣはメチル又はエチル基により任
意に置換されていてもよいＣ１〜６了ルキレンを表しそ
してＲｄ及びＲｅは独立してＣ１〜６アルキルを表し：
Ｒｆ　はＣ１〜６アルキルを表し：Ｒｇハハロゲン、ｃ
Ｉ〜６アルキル又は０１〜６アルコキシから選択さレル
３個以内の基により任意に置換されていてもよいフェニ
ル又は水素を表す） のものを含む。
好適な生体内で加水分解可能なエステル基の例は、例え
ばアシルオキシアル中ル基例えばアセトキシメチル、ピ
パロイルメチル、α−アセトキシエチル、α−ビバロイ
ルオギシエエチ、ｌ−（シクロヘキシルカルボニルオキ
シ）フロビー１−イル及び（ｌ−アミノエチル）カルボ
ニルオキシメチル：アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基例えばエトキシカルボニルオキシメチル及びα−エ
トキシカルボニルオキシエチル：ジアルキルアミノアル
キル特にジー低級アルキルアミノアルキル基例えばジメ
チルアミノメチル、ジメチルアミンエチル、ジエチルア
ミノメチル又はジエチルアミノエチル；ラクトン基例え
ばフタリジル及びジメトキシフタリジル：及び第二のβ
−ラクタム抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害剤に結合
しているエステル類を含む。
他の好適な製薬上許容しうる生体内の加水分解可能なエ
ステル基は式 （式中ＲＳハ水素、ＣＩ〜６アルキル又はフェニルであ
る） のそれである。
式（１）の化合物のカルボキシ基の好適な製薬上許容し
うる塩は、金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩
例えばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例
えばカルシウム又はマグネシウム並にアンモニウム又は
置換したアンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例え
ばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン
例えば２−とドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒド
ロキシエチル）アミン又はトリス−Ｃ２−ヒドロキシエ
チル）−アミン、シクロアルキルアミン例工ばジシクロ
ヘキシルアミンとのもの、又はブロヵイン、ジベンジル
アミン、ＮｍＮ−ジベンジルエチレンジアミン、１−エ
フエナミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリ
ジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、テヒドロ
アビエチルアミン、Ｎ　、　Ｎ’−ビスデヒドロ−アビ
エチルアミン、エチレンジアミン、又はピリジン型の塩
基例えばピリジン、コリジン又はキノリン又は他のアミ
ン（周知のペニシリン及びセファロスポリンと塩を形成
するのに用いられている）とのものを含む。他の有用な
塩はリチウム塩及び銀塩を含む。
式（１）の化合物内の塩は従来の方法で塩交換により製
造できる。
式（１）又は（Ｉａ）の化合物では、基Ｘは硫黄又は酸
化された硫黄原子即ちスルホキシドｒｓｏ）又はスルホ
ン（Ｓｏｗ　）基であることができる。Ｘがスルホキシ
ド基のとき、α−及びβ−異性体が存在できることが理
解され、両刀のこのような異性体は本発明の範囲内に包
含される。
好ましくはＸは硫黄である。
有利にはＲは式（１）又は（１ａ）の化合物の水素であ
る。
式（１）の化合物の好適なアシル基Ｒ１は式（ａ）〜（
ｆ） Ａｌ（ＣＨりＰ　　　ＣＨ−ｃｃ）ｆ２）ｒｎ　　ＣＯ
−飄 Ｘｌ（ａ） ｚＣＯ− （ｂ） Ａｌ−Ｘ３−（ＣＨ２）ｐ　　　　Ｃｏ　　−（ｄ） Ａｓ　　ＣＣｏ− Ａ４ （ｅ） （ｆ） 〔式中ｐは０．１又は２であり；ｍは０，１又は２であ
り：ＡＩ　はＣ１〜６アルキル、置換したＣ１〜６アル
キル、Ｃ１〜６シクロアルキル、シクロへキセニル、シ
クロヘキサジェニル、芳香族（ヘテロ芳香族を含む）基
例えばフェニル、置換したフェニル、チエニル、ピリジ
ル又は任意に置換されていてもよいチアゾリル基、ＣＩ
〜６アルキルチオ基又はＣ１〜６アルキルオキシであり
；Ｘｌ　　は水素又はノ・ロゲン原子、カルボン酸、カ
ルボン酸エステル、スルホン酸、アジド、テトラゾリル
、ヒドロキシル、アシルオキシ、了ミノ、ウレイド、ア
シルアミノ、複素環式アミノ、グアニジノ又はアシルウ
レイド基であり：Ａ鵞　は芳香族基例えばフェニル、２
．６−シメトキシフエニル、２−アルコキシ−１−ナフ
チル、３−アリールインギサゾリル又は３−アリール−
５−メチルイソ牟すゾリル基例えば３−（２−クロロ−
６−フルオロフェニル）−５−メチルインキサシ−ルー
４−イル；置換したアルキル基；又は置換したジチエタ
ンであり：Ｘ２はＣＨ＊ＯＣＨ鵞−ＣＨｚＳＣＨｔ又は
アルキレン基であり；Ｘ３は酸素又は硫黄原子であり；
Ａ３　はアリール又はヘテロアリール基例えばフェニル
、置換したフェニル又はアミノチアゾリル（了ミノ基は
任意に保護されていてもよい）であり；そしてＡ４　は
水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
Ｉ〜６アルコキシカルボニル（Ｃ，〜６）アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、カルボキシＣＣ，〜６）アルキル、
０２〜６アルキニル、アリール又ハフ１Ｊ　−７＋／（
Ｃ１〜６）アルキルである〕 のものを含む。
ここで用いられる用語「ヘテロアリール」は好適には各
環に５又は６個の環原子を有するヘテロ芳香族複素環式
環又は環系を意味する。
好適にはＲ１が基（ａ）のとき、ＡＩ　はＣ８〜６アル
中ル、Ｃ３〜Ｓシクロアルキル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキサジェニル、フェニル、ｆｉｌｌたフェニル例
工ばヒドロキシ−フェニル、チエニル又ハビリジルであ
り：そしてＸｌ　　は水素又はハロゲンｉ子又はカルボ
キシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル、ヒ
ドロキシル、アシルオキシ、任意に保護されていてもよ
いアミン、ウレイド、グアニジノ又はアシルウレイド基
である。弐（Ｉａ）の化合物では特に好ましい基（ａ）
においてＡ、は４−ヒドロキシフェニルであり、ＸＩ　
　はアミンでありそしてｐ及びｍはＯである。
好適にはＲ１が基（ｄ）のとき、Ａ！　はフェニルであ
りＸ２　は酸素でありそしてｐはＯである。
−力Ｒ１が式（ｅ）の基のとき基Ａ！　に関する好適な
基は、セファロスポリン核の位置７に付着した側鎖のヒ
ドロキシイミノ又は置換したヒドロ中ジイミノ基を含む
抗菌的に活性なセファロスポリンに普通見い出されるも
の例えばフェニル、チェン−２−イル、チエノー３−イ
ル、フルー２−イル、フルー３−イル、ピリド−２−イ
ル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル及び２−アミ
ノチアゾール−４−イル（アミノ基は任意に保護されて
いてもよい）を含む。
Ａｓ　　に関する好ましい基は、フェニル、２−アミノ
チアゾール−４−イル、フルー２−イル、チエノー２−
イル、２−（２−クロロアセトアミド）チアゾール−４
−イル、３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル及び４−丁ミノビリミドー２−イルを含む。
式（Ｉａ）の化合物では特に好ましいｈｓ　の基は２−
丁ミノチ了ゾールー４−イルである。
基Ａ４　　に関する好適な基は、水素、メチル、エチル
、シクロプロピルメチル、トリフ、エールメチルＣトリ
チル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニル、カルボキシメチル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル及びカルボキシプロピルを含む。
式（１ａ）の化合物のＡ４　に関する好ましい基はメチ
ル、水素及びカルボキシメチルを含む。
Ｒ１が式（ｅ）又は（ｆ）の基である本発明の化合物は
シン及びアンチ（又はＥ及び２）異性体又はその混合物
で存在できることは理解されよう。両刀の異性体は本発
明の範囲内に包含される。
好ましくはＲ１が基（ｅ）である本発明の化合物はシン
立体間ｆｔ（即ちアミド結合に対してシンである基ＯＡ
４を有する）を有するか又はその異性体に富む。
同様にＲ１が基（ｆ）のとき基Ａ４　は好ましくはアミ
ド結合に対してシスであり、即ち基（ｆ）が２−アミノ
−チアゾール−４−イルのとき２−立体配置が好ましい
。
本発明の成る化合物は保護されていることのできるアミ
ノ基を含む。好適なアミノ保護基は当業者に周知のもの
であり、それは分子の残りを破壊することな〈従来の条
件下で除去できる。
アミノ保護基の例は０１〜＠了ルカノイル；ベンゾイル
：Ｃ１〜４アルキル、ｃ１〜４丁ルコキシ、トリフルオ
ロメチル、ノ・ロゲン又はニトロから選択される１又は
２個の置換基によりフェニル環において任意に置換され
ていてもよいベンジル；Ｃ１〜４丁ルコキシカルボニル
；前述のベンジルにおけるように置換されたベンジルオ
キシカルボニル又はトリチル；アルコキシカルボニル、
トリクロロエトキシカルボニル又はクロロアセチルを含
む。
本発明の化合物の成るものは溶媒例えば有機溶媒により
結晶化又は再結晶化できる。このような場合密謀和物が
形成できる。本発明はその範囲内に凍結乾燥のような方
法により生成できる変化する量の水を含む化合物と同様
に水和物を含む化学′８を論的が媒和物を含む。
本発明の抗生物質化合物は製薬組成物に用いられること
を目的としているので、それ、らはそれぞれ実質的に純
粋な形例えば少くとも６０％純粋、さらに好適には少く
とも７５チ純粋そして好ましくは少くとも８５チ特に少
くとも９５％純粋（チは重量対重量基準による）で提供
されることは容易に理解されよう。化合物の不純な製品
は製薬組成物で用いられるさらに純粋な形を製造するの
に用いられることかでき；化合物のこれらの純度の低い
製品は式（１）の化合物又はその塩を少くとも１ｔｓさ
らに好適には少くとも５チそして好ましくは１０〜４９
チ含むべきである。
Ｒ２はヱヱ又はトランス立体配置の倒れかでありそして
本発明は異性体の何れかそして両刀の異性体の混合物を
含むことは理解されよう。Ｒ１に関スる好適な基はアル
コキシカルボニル例えばメトキシカルボニルを含ム。
式（Ｉａ）の本発明内の特定な化合物は下記のもの及び
その製薬上許容しうる塙及び生体内で加水分解可能なエ
ステルを含む。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−シクロプロピルセフェ−３−エム−４−カル
ボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２Ｒ）−２−了ミノー２−（
４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドゴー３−シクロ
プロピルセフェ−３−エム−４−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２−（Ｚ）−力ルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−シクロプロピルセフェ−３−エム
−４−カルボン酸、 〔６旦、７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）　−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕−３−シクロプロピルセフェ−３−ニムー４−カ
ルボン酸、 （６Ｒ，７Ｋ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド）−３−（１μｓ、２μ５）−１−メトキシカルボニ
ルシクロプロビー２−イル〕セフー３−エムー４−カル
ボン酸、 （６見、７Ｒ）−７−（２−Ｃ２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド）−３−（１−メトキシカルボニルシクロプロビー１
−イル）セフェ−３−エム−４−カルボン酸及び （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド）　−３−（２Ｒ８）　−１，１−ビスメトキシカル
ボニルシクロブロビ−２−イル〕セフェー３−エムー４
−カルボン酸。
本発明はさらに式（１）の化合物を製造する方法を提供
し、その方法は式（Ｎ） Ｈ ＣＯ２Ｒ曇　　　　　　（Ｆ／） Ｃ式中Ｒ、Ｒ”、　Ｒ３，Ｘ及びｎは前記において規定
した通りでありそして任意の反応性基は保護されていて
もよくさらにアミノ基はアシル化を生じさせる基により
任意に置換されていてもよい）の化合物又はその塩を式
（■） Ｒ１０Ｈ（Ｖ） Ｃ式中Ｒ１は式（１）に関して規定されそして任意の反
応性基は保護されていてもよい） の酸のΣ−アシル化誘導体により処理し、そして次にも
し必要又は所望ならば１種以上の下記の工程： （１）任意の保護基を除く工程： （１１）基Ｒ３を異る基Ｒ３へ転換する工程；（１１１
）基Ｒ１を異る基Ｒ１へ転換する工程；ＩＶ）　Ｘを異
るＸへ転換する工程： （Ｖ＞生成物を塩に転換する工程 を行うことよりなる。
式（Ｖ）の酸は当業者に周知の方法により又はこれら方
法に類似の方法により製造されうる。好適な方法は例え
ば英国特許第２１０７３０７　Ｂ　。
１．５３６，２８１及び１，５０８，０６４号明細書に
記載されているものを含む。
アシル化を生じさせざらに式（ＰＪ）の原料のアミン基
に任意に存在してもよい好適な基は、Ｎ−シリル、Ｎ−
スタニル及びＮ−燐基例えばトリアルキルシリル基例え
ばトリメチルシリル、トリアルギル錫基例えばトリーｎ
−ブチル錫、式−Ｐ、Ｒ６Ｒ７（式中Ｒ’　　はアルキ
ル、）・ロアルキル、アリール、アルアルキル、ハロア
ルコキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ又はジ
アルキルアミン基でありＲ７はＲ６と同一か又はハロゲ
ンであるか又はＲ６及びＲ７は−緒になって環を形成す
る）の基を含み：好適な燐基は−Ｐ　（０Ｃ２Ｈ１１）
２　、−　Ｐ　（Ｃ２Ｈ５）ｔ　。
−Ｐ□０ である。式（■）の化合物のアミノ基に任意に導入でき
る基はトリメチルシリルである。
有利にはシリル化反応は、塩基の同時の添加を必要とし
ないシリル化削によりアシル化反応前にその場で行うこ
とができる。好適なシリル化削は例えばＮ−（）リメチ
ルシリル）−アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチ
ルシリル）アセトアミｆ、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）−トリフチルシリルトリフルオロアセトアミド、
Ｎ、Ｎ’〜ビス（トリメチルシリル）尿素及びＮ、Ｏ−
ピス（トリメチルシリル）カーバメートを含む。好まし
いシリル他剤はＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミドである。シリル化反応は好適には室温又は高温
度例えば３０〜６０℃好ましくは旬〜５０℃で不活性の
無水の有機溶媒例えばジクロロメタン中で行うことがで
きる。
上述の方法は任意には少量例えば０．１当量のハロケン
化シリル例えばトリ（Ｃ，〜６）アルキルシリルハロゲ
ン化物特にトリメチルシリルクロリドの存在下で行うこ
とができる。
酸（ｖ）の反応性Ｎ−アシル化誘導体が上述の方法に用
いられる。反応性誘導体の選択はもちろん酸の置換基の
化学的性質により影響されよう。
好適な五−アシル化誘導体は酸ノ・ロゲン化物好ましく
は酸塩化物又は臭化物を含む。酸ハロゲン化物によるア
シル化は酸結合剤例えば第三級アミンＯ例えばピリジン
又はジメチルアニリン）、分子ふるい、無機塩基（例え
ば炭酸カルシウム又は重炭酸ナトリウム）又はオキシラ
ン（アシル化反応中に遊離するハロゲン化水素を結合す
る）の存在下で行うことができる。オキシランは好まし
くは（Ｃ＋〜ａ　）−Ｌ２−丁ルキレンオキシドツギば
エチレンオキシド又はプロピレンオキシドである。
酸ハロゲン化物を用いるアシル化反応は、水性又は非水
性媒体例えば水、アセトン、テトラヒドロ７ラン、酢酸
エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
、了セトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロ
エタン又はその混合物中で一関℃〜＋５０’Ｃ好ましく
は一加℃〜十加℃の範囲の温度で行うことができる。−
力、反応は水不混和性溶媒特に脂肪族エステル又はケト
ン例えばメチルイソブチルケトン又は酢酸ブチルの不安
定なエマルション中で行うことができる。
酸ハロゲン化物は酸（ｖ）又はその塩又は反応性誘導体
とハロゲン化（例えば塩素化又は臭素化）削例えば五塩
化燐、塩化チオニル、塩化オキザリル又はホスゲンとの
反応により製造できる。
−力、酸（■）のＮ−アシル化誘導体は対称又は混合無
水物である。好適な混合無水物は例えば炭酸モノエステ
ル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息
香酸、燐酸（例えば燐酸、亜燐酸及びホスフィン酸）又
は芳香族或いは脂肪族のスルホン酸（例えばｐ−）ルエ
ンスルホン酸又はメタンスルホン酸）との無水物である
。不斉無水物が用いられるとき反応は触媒としての２，
６−ルチジンの存在下で行うことができる。
酸（■）の他のＮ−アシル化誘導体は、酸アジド又は活
性化したエステル例えば２−メルカプトピリジン、シア
ンメタノール、ｐ−ニトロフェノール、２．４−ジニト
ロフェノール、チオフェノール、ハロフェノール（ペン
タクロロフェノールを含ム）モノメトキシフェノール、
Ｎ−ヒドロキシサシシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール又は８−ヒドロキシキノリン二又はアミド
例え１１Ｎ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルチアゾリジ
ン−２−チオン又はＮ−アシルフタルイミド；又は酸（
Ｖ）とオキシムとの反応により製造されたアルキリデン
イミノエステルである。
酸（Ｖ）の他の反応性Ｎ−アシル化誘導体は、縮合剤例
えばカルボジイミド、例えばＮ　、　Ｎ’−ジエチル−
ジプロピル−又はジインプロピルカルボジイミド、Ｎ　
、　Ｎ’−ジ−シクロへキシルカルボジイミド又は五−
エチル−Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピルツー
カルボジイミド；好適なカルボニル化合物例えばＮ、Ｎ
−カルボニルジイミダゾール又はＮ、Ｎ’−カルボニル
ジトリアゾール；イソキサシリニウム塩例えばＮ−エチ
ル−５−フェニルインキサシリニウム−３−スルホネー
ト又はＮ−ｔ−ブチル−５−メチルインキサシリニウム
バークロレート；又はＮ−アルコキンカルボニル２−ア
ルツギシー１．２−ジヒドロキ２９フ例工Ｇｆ　Ｎ−エ
トキシカルボニル２−工）＝？フシ−，２−ジヒドロキ
ノリンとのその場の反応により形成される反応性中間体
を含む。他の縮合剤はルイス酸（例えばＢＢｒｓ　−Ｃ
６Ｈ１１）　：又は燐酸縮合剤例えばジエチルホスホリ
ルシアニドを含む。縮合反応は好ましくは有機反応媒体
例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、アルコール、ベンゼン、ジオ中サン又はテトラ
ヒドロフラン中で行われる。
式（■）の酸のΣ−アシル化誘導体を形成する他の方法
は、低級アシル第三級アミド好ましくはＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むハロゲン化炭化水素溶
媒好ましくはジクロロメタンにハロゲン化カルボニル好
ましくは塩化オキザリル又はハロゲン化ホスホリル例え
ばオキシ塩化燐を加えることにより予め形成される溶液
又は懸濁液により式（Ｖ）の酸を処理することにある。
そのように誘導された式（Ｖ）の酸のＮ−アシル化誘導
体は次に式（ＩＶ）の化合物と反応せしめることができ
る。アシル化反応は好都合にはもし所望ならば酸結合剤
例えばピリジンの存在下−４０℃〜＋３０℃で行うこと
ができる。触媒例えば４−ジメチルアミノピリジンも又
加えられる。上記のアシル化反応で好ましい溶媒はジク
ロロメタンである。
基ＸがＳ　、　ＳＯ又はＳ０２のとき基Ｘは、例えはヨ
ーロッパ特許公開第０１１４７５２号明細書に記載され
ているようにセファロスポリン及びペニシリンの合成の
技術で周知の酸化又は還元の方法により異る基Ｘへ転換
できる。例えばスルホキシド（ここでＸはＳＯである）
は好適な酸化剤例えば有機過酸例えばｍ−クロロ過安息
香酸による酸化により対応する硫化物（ここでＸはＳで
ある）から製造できる。
前記の方法においてそして下記の方法において保護基を
除去する必要がある。脱保護基は、望ましくない副反応
を最小にする当業者に周知の任意の好都合な方法により
行うことができる。望ましくない副生物の分離は標準の
方法を用いて行うことができる。
本発明の他の方法において式（１）（式中ＸはＳ。
ＳＯ又はＳＣｈである）の化合物は式（■）（式中Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記同様でありＲ’　はフェニル
又はｎ−ブチルでありそして任意の反応性基は保護され
て贋る） ・のアゼチジノン化合物を例えばキシレン中で約７０時
間１６０°Ｃで加熱し； そして次にもし必要又は所望ならば１種以上の下記の工
程： （１）任意の保護基を除く工程； （１１）基Ｒ３を異る基Ｒ３へ転換する工程；（ｉｉｌ
）基Ｒ１を異る基Ｒ１へ転換する工程：（ＩＶ）　Ｘを
異るＸへ転換する工程：（Ｖ）生成物を塩に転換する工
程 を行うことにより製造できる。
式（Ｍ）の化合物は式（■） Ｒ８及びｎは前記同様である）に示される方法に従って
製造できる。
反応式ｌ ｃ式中Ｒ１は前記同様である） の化合物から下記の反応式１（式中Ｒ’ｌＲ２１３１又
本発明の他の方法では式（１）の化合物は式（■） ｃ式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１及びｎは前記同様であり任意の
反応性基は保護されていてもよい） の化合物を例えば酢酸エチル中で約４８時間加熱し：そ
して次にもし必要又は所望ならば１種以上の下記の工程
： （１）任意の保護基を除く工程： （１１）基Ｒ３を異る基Ｒ３へ転換する工程；ｒｉｉｌ
）基Ｒ１を異る基Ｒ１へ転換する工程；（ＩＶ）　Ｘを
異るＸへ転換する工程：（Ｖ）生成物を塩に転換する工
程 を行うことにより製造できろ。
式（〜動の化合物は式（Ｋ） ｃ式中Ｒ１及びＲ３は前記同様である）の化合物から反
応式ｎＣ式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びｎは前記同様であ
りＲ１はＲ２又は水素である）に示される方法に従って
製造できる。
反応弐■ 悶 弐ｒｌＶ）　、　（Ｍ）及び（■）の化合物は新しく本
発明の他の態様を形成する。
本発明の方法においてΔ２−セフェムは合成の順序にお
いて中間体として働くことができることは注目すべきで
ある。セファロスポリン化学において周知の方法による
次の異性化工程は本発明の△３−セフェムを提供するだ
ろう。
本発明は文武（１ａ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩又は生体内で加水分解可能なエステル及び製薬上許
容しうる担体を含む製薬組成物を提供する。本発明の組
成物は経口、局所又は非経口の用途に適合された形のも
のを含みそしてヒトを含む哺乳動物の細菌性感染の治療
に用いることができる。
本発明による抗生物質化合物は、他の抗生物質とのアナ
ロジ−によりヒト又は動物の医薬品の用途で任意の好都
合な方法で投与されるように処方できる。
組成物は任意の経路例えば経口、局所又は非経口により
投与されるように処方できる。組成物は錠剤、カプセル
、粉末、顆粒、トローチ、クリーム又は液剤例えば経口
又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形である。
本発明の局所用処方は、例えば軟膏、クリーム又はロー
ション、服用軟膏及び点眼薬又は点耳薬、含浸したドレ
ッシング及びエロゾルとして提供でき、そして適切な従
来の添加物例えば保存料、薬剤の侵透を助ける溶媒及び
軟膏及びクロームにおける皮膚軟化剤を含むことができ
る。
処方は又両立しうる従来の担体例えばクリーム又は軟膏
基剤及びローション用のエタノール又はオレイルアルコ
ールを含むことができる。このような担体は処方の約１
チから約９８チとして存在できる。さらに普通にはそれ
らは処方の約８０チまでを形成しよう。
経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与を提供する形
でありそして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ
、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビトール、トラガント
ガム、又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクト
ース、砂糖、とうもろこし殿粉、燐酸カルシウム、ンル
ビトール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン
酸マグネシウム：タルク、ポリエチレングリコール又は
シリカ：崩壊剤例えばじゃがいも殿粉；又は許容しうる
湿潤剤例えばナトリウムラウリルスルフェートを含むこ
とができる。錠剤は通常の製薬上の実地において周知の
方法に従ってコーティングできる。経口液剤は例えば水
性又は油状の懸濁液、溶液、エマルション、シロラフ又
ハエリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の好適
な媒体により再溶解する乾燥生成物として提供できる。
このような液剤は従来の添加物Ｖ（ｊえば沈殿防止削例
エハンルヒトール、メチルセルロース、クルコースシロ
ラフ、ゼラチン、とドロ中ジエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース１．アルミニウムステアレートゲ
ル又は水素化食用脂肪、乳化削例エバレシチン、ンルビ
タンモノオレエート又はアラビアゴム；非水性媒体（食
用油を含むことができる）例えばアーモンド油、油状エ
ステル例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエ
チＡしアルコール；保存料例えばメチル又はプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸そして所望な
らば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。
座削は従来の座削基剤例えばココア・バター又は他のグ
リセリドを含むだろう。
非経口投与として流体単位投与の形が、化合物及び滅菌
媒体（水が好ましい）を利用して製造される。用いる媒
体及び濃度に応じて化合物は媒体に懸濁又は溶解の何れ
かにされる。溶液の製造では化合物は注射用の水に溶解
されそして滅菌濾過され次に好適なバイアル又はアンプ
ルに充填されそしてシールされる。有利には添加剤例え
ば局所麻酔剤、保存料及びバッファー削が媒体中に溶解
できる。安定性を増大するために組成物はバイアルに充
填後凍結されそして水を真空下除く。乾燥した凍結乾燥
した粉末を次にバイアルにシールし注射用の水の付属し
たバイアルを供給して使用前に液を再び作成する。非経
口懸濁液は実質的に同じやり方で製造されるが、ただし
化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌は
ｐ過によっては達成できない。化合物は滅菌媒体に懸濁
する前にエチレンオキシドに曝す夕ことにより滅菌でき
る。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成物に加えられ
て化合物の均一な分布を助ける。
組成物は投与の方法に応じて０．１重量％以上好ましく
は１０〜６０１ｉｉ％の活性成分を含むことができる。
組成物が投与単位よりなるとき、各単位は好ましくは５
０〜５００ｍｇの活性成分を含むだろう。
成人の治療に用いられる投与Ｉは好ましくは、経路及び
投与の頻度に応じて１日当り１００〜３’０ＣＸＱ〜例
えば１日当り１５００〜に及ぶだろう。このような投与
量は１日当り１．５〜５０■／に９に相当する。
好適には投与量は１日当り５〜２０■／に９である。
式（ｌ＆）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は生
体内で加水分解可能なエステルが上述の投与量の範囲で
投与されるとき毒性掌上の作用は示されない。
化合物（１ａ）の化合物は本発明の組成物中の単一の治
療剤であるか又は他の抗生物質或論はβ−ラクタマーゼ
阻害剤との組合わせが用いられることができる。
有利には組成物は文武（ＩＩ） （式中Ａはヒドロキシル、置換したヒドロキシル、チオ
ール、置換したチオール、アミン、モノー又ハシーヒド
ロカルビルー置換したアミノ又はモノ−又はジ−アシル
アミノである） の化合物又はその製薬上許容しうる塩又はエステルを含
む。
他の有利な組成物は式（ｍ） （ＩＩＩ） ｃ式中Ｂは水素又はハロゲン例えば塩素を表す）の化合
物又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解可
能なエステルとともに式（Ｉａ）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩又は生体内で加水分解可能なエステルを
含む。
他の好適なβ−ラクタマーゼ阻害削は、６β−プロモベ
ニシラン酸及びその製薬上許容しうる塩及び生体内で加
水分解可能なエステル及び６β−ヨードペニシラン酸及
びその製薬上杵、容しうる塩及び生体内で加水分解可能
なエステル並に６−アルΦリデンペネム及びその製薬上
許容しうる塩及び生体内で加水分解可能なエステルを含
み、それは例えばヨーロッパ特許公開用０４１０７６８
及び０１５４１３２号明細書に記載されている。
β−ラクタマーゼ阻害１のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含
む本発明のこのような組成物は、当業者に周知の技術及
び方法それ自体を用いて従来のやり力で処方される。
本発明は又ヒト及び動物のｍ菌性感染を治療する方法を
含み、それは治療上有効な量の式ｒｌａ）の本発明の抗
生物質化合物又は七〇裂薬上許容しうる塩又は製薬上許
容しうる生体内で加水分解可能なエステルの投与よりな
る。
本発明の抗生物質化合物はダラム陰性菌例えばＥ、ｃｏ
ｌｉ％にＮＣＴＣ１０４１８及びダラム陽性菌例えばＳ
、ａｕｒｅｕｓＩＲ＆％：、Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　０ｘｆ
ｏｒｄの両刃を含む広い範囲の微生物に対して活性であ
る。
〔実施例〕
下記の実施例は本発明の化合物の製造を説明する。
実施例１ −ト （ａ）　　（３Ｒ、４Ｒ）　−４−シクロプロピルカル
ボジクロロメタン（１（１／）中のトリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネ−）　（５，３２５ｍ　。
２７．５ｍモル）を、ジクロロメタン（２５ｒｒＬＩ）
中のシクロプロビルメチルクトン（２，５０Ｎ　＊　２
５　ｍモル）及びトリエチルアミン（３，８２５ｍｌ、
　２７．５　ｍ　−Ｅ−ル）の水浴で冷起した溶液に滴
下した。０．５時間後Ｎ−プロモサクシンイミド（４，
８９５＆　、　２７．５　ｍモル）を加え、混合物を０
．５時間攪拌し次に水（２５ｒｌＬｔ）及び重炭酸ナト
リウム水溶液（２５１ｍ）とともに洗い、乾燥しそして
濃縮して粗プロ篭メチルシクロプロピルケトンを得た。
ＤＭＦ（２５ｍｌ＞中のこれに、（３Ｒ，４Ｒ）−４−
メルカプト−３−フェノキシアセトアミドアゼチジン−
２−オン（Ｎ、Ｆ。
０ｓｂｏｒｎｅ＊Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋Ｐｅｒｋｉ
ｎ、Ｔｒａｎｓ、Ｉ＋　１９８（Ｌｉ２Ｓ　）　（６，
３０、！ｉ’　、　２５ｍモル）及び炭酸カリウム（３
，４５０９ｅ　２５　ｍモル）を加え、混合物を１晩攪
拌し酢酸エチル（１５０ｍ　）により希釈し、水（２ｘ
　１ｏｏ　ｔｎｌ　）及び塩水（シ句により洗い、乾燥
しそして蒸発してガムを得た。ヘキサン中（イ）〜８０
％酢酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィにより結晶状固体として表題化合物が得
られ、酢酸エチル・へ中ザンにより再結晶した。（６，
１３８９、７４チ）　、　ｍｐ１０５〜１０６℃〔実測
値：　Ｃ，５７，４４：ｕ、　５．４２．：Ｎ、　８．
２１％。
Ｃ＋ａＨｕＮ２０４Ｓ　　として：　Ｃｍ　５７．４７
　：Ｈｍ　５．４３　：Ｎ＊　８．３８チ）；（実測値
：　Ｍ＋＃　３３４，０９８１．Ｃ＋５ＨｘｓＮｔＯｎ
ＳとしてＭ、　３３４．０９８７　）　：ｕｒｎａ　ｘ
　（ＣＨｔ　Ｃ１ｓ　）　３３９０　＊　１７７５１１
６８５　＋　１２２２及び１０６０ｍ−１：δＨ（２５
０ＭＨｚ　、　（ＣＤ５）ｓｓｏ　）　０．８−１．０
（４Ｈ，ｍ）、２．０５−２．２（ＩＨ，ｍ）、３．６
１（２Ｈ，ｓ）。
４．５８及び４．６１　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１５Ｈｚ　
）、４．９１　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ４．６）１ｚ）、５．２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ８．
５，４．３Ｈｚ）−６，９−７，３５（５Ｈ，ｍ）、　
８．８２（１）ｔ、　ｓ　）、　９．００（ＩＨ。
ｄ　、　Ｊ８．６Ｈｚ　）　。
一オンー１−イル〕−２−ヒドロ牟ジアセテート １．２−ジクｏｏｘりｙ　（１５０ｒｕｔ　）中ｆ）（
３Ｒ。
４Ｒ）−４−シクロプロピルカルボニルメチルチオ−３
−フェノキシアセトアミドアゼチジン−２−オン（４，
７１４９、１４゜１ｍモル）及びｔ−ブチルグリオキシ
レート水利物（５，２２２９＋　３５．２５　ｍモル）
を２時間Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ　）ラップの下
で加熱し、約５℃に冷却しそしてトリエチルアミン（１
９６μＡ！　ｍ　１，４１ｍモル）を加えた。溶液を２
時間攪拌し濃縮しそしてヘキサン中（７）〜６０％酢酸
エチルにヨリ溶離するシリカゲルのフラッシュりＯ−ｑ
トグラフィにより立体異性体の混合物として表題化合物
を得た。
（５，２８ｆｉ　９　、８１％Ｊ　：　υｍａｘ（ＣＨ
ｔＣ１＊）３４Ｂ０゜３４０５．１７８２，１７３５，
１６９０．１２３８及び１１５５国−１；δＨ（２５０
１’１４１（ｚ　−ＣＤＣＩｇ　）　０．９−１．１５
　（４Ｈ２ｍ　）　ｓ　１．５２（９Ｈ，ｓ）、１．９
−２．１（ＩＨ，ｍ）、３．４８，３．５８以下ととも
に２Ｈ，２ｇ　）　、　４．４０　、４．５７　Ｃ以下
とともにＩＨ。
２ｄ　＊　Ｊ７．３Ｈｚ　ｅ　ＤｔＯｅｘｃｈ、）　ｅ
　４．５９　（２Ｈ＋　ｓ　）　＊　５．０３５．０７
Ｃ以下とともにＩＴ（、２ｄ　、　Ｊ４．８Ｈｚ　）　
、　５．２９　。
５．３８Ｃ以下とともにｌＨ＃　２ｄｌ　Ｊ７．５Ｈ２
＃　２ＳｊＤ鵞Ｏｅ：ｃｃｈ、　）　、　５．４７　、
５．５６　Ｃ以下とともにＩＴ（，２ｄｄ。
Ｊ８．８，４．９Ｈｚ）、６．９−７．４（５Ｈ，ｍ）
、７．４３，７．５９〔以下とともにＩＨ，２ｄ、Ｊ８
．８Ｈｚ）：（Ｘ！スヘクトル：　＋ｖｅイオン（３−
ニトロベンジルアルコール）■（”　（４６５）、ＭＮ
ａ＋（４８７）。
２ＭＦ（＋（９２９））　。
テート ＴＨＦ　（ｓ）ｍｉ　）中の塩化チオニル（１，２５ｍ
７　、１７．１ｍモル）を、−１０℃に冷却したｆｆ（
５０１１！ｊ）中のｔ−ブチル（２Ｒ８）−２−（（３
Ｒ，４Ｒ）−４−シクロプロピルカルボニルメチルチオ
−３−フェノキシアセトアミドアゼチジン−２−オン−
１−イル〕−２−ヒドロキシアセテート（５，２８６ｐ
、１１．４ｍモル）及び２，６−ルチジン（１，９８ｍ
　。
１７゜１ｍモル）に滴下した。混合物をさらに冷却する
ことなく０．５時間攪拌し戸遇しそしてＰ液を蒸発１−
て泡を得た。トルエン（２０ａ／）を加え次に蒸発して
粗ｔ−ブチル（２Ｒ８）−２−クロロ−２−（（３Ｒ，
４Ｒ）−４−シクロプロピルカルボニルメチルチオ−３
−フェノキシアセトアミドアゼチジン−２−オン−１−
イル〕アセテートを得た。トリフェニルホスフィン（５
，９７４ｇ　、　２２．８　ｍモル）及び２，６−ルチ
ジンＣ１，９８ｎｔ　、　１７．１　ｍモル）を含むジ
オギサン（Ｚｏｏ　ｍ　）中の前記アセテートを２４時
間攪拌し、酢酸エチル（２００ｍ　）により希釈し、水
（２Ｘ　１００　ｇ／　）及び塩水（５０ａ／）ｋ：、
より洗い、乾燥し、濃縮しそしてへ中サン中（資）〜８
０％酢酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィにかけて泡とし、てホスホランを得た
。
（６，７４８９１８４％　）　：　ｕｍａｘ　（ＣＨＩ
ＣＩり　３４０５　＊１７６５、１６９０．１６４０．
１５１５及び１１６５ｍ−’　：（１１スペクトル：　
＋ｖ６イオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナ
トリウム）　ＭＮａ”、（７３１）　）（ｄ）　　ｔ−
ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−シクロプロ＊シｖン（５０
ａ／　）中のホスホラｙ　（３，４２１９）及び安息香
酸（５０■）を６５時間１６０℃で油浴中で加熱し、冷
却しそしてへ午すン中加〜２５チ酢酸エチルにより溶離
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより表
題化合物を得た。
（０，６８３Ｆｊ　、　３３％　）　：　ｕｍａｘ（０
ＬｔＣｈ）３４２０−１７８５．１６９８，１５２０，
１３７０．１２４０及び１１５８ｃｍ−’　： δＨ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ５）　０．４−１．０　
（４Ｈｓ　ｍ　）　−１，５２（９Ｈ２ｓ）、２．１５
２．５５（ＩＨ，ｍ）、２．８４及び２．９９（２Ｅ（
。
ＡＢｑ、Ｊ１７．ＩＨｚ）、６．５０（２Ｈ，ｓＬ４．
９２（ＩＨ，ｄ。
Ｊ　５．４Ｈｚ　）　＝　５．７１　（ＩＨ２ｄｄ　ｔ
　Ｊ　９．５−５．４Ｈｚ　）　＊　６．８−７．４（
５Ｈ，ｍ）、７．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ９．５Ｈｚ）：〔
質量スペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグリセロール）
　ＭＮａ＋（４５３）　）　。
ボキシレート 五塩化燐（０，３５４９＋　１．７１　ｍモル）を、−
１５℃のジクロロメタン（１０ＩＲＩ）中のｔ−ブチル
（６Ｒ９７Ｒ）−３−シクロプロピル−７−フェノキシ
アセトアミドセフェ−３−エム−４−カルボキシレート
（０，４９０ｇ　、　１．１４ｍモル）及びＮ−メチル
モルホリン（２５１μｌｓ２．２Ｂｒｎモル）に加えた
。混合物を０．７５時間−１０±５℃で攪拌し、−１５
℃に冷却し、メタノール（２，５ｍｉ）を加え、０．５
時間攪拌し、水（５ｒＩＬＩ）を加え、さらに０．５時
間攪拌し次に蒸発して少食とした。酢酸エチルｒ２０１
ｍ）及び及び塩水（１０＃Ｌ／）により洗い、乾燥し、
濃縮しそしてヘキサン中５０−６０％酢酸エチ化により
溶離するシリカゲルの７ラツシユクロマトグラフイにか
けて表題化合物を得た。
（０，２１２ｆｌ　、　６３％）：（実測値：　Ｍ＋、
２９６．１１８９　。
Ｃ１４Ｈ加ＮｔＯｓＳとして星、　２９６．１１９５　
）　：ｕｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１ｓ）１７７８．１７１８．
１１６０及び８４５　ｙｎ−’：δＨ（９０ＭＨｚ　、
　ＣＤＣｌ　ａ　）　０１４−１−Ｏｒ４Ｈ，ｍ）、１
．５２ｒ９Ｈ，ｓ）、１．９３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、２
．０−２．５（ＩＨ，ｍ）、２．８８及び３．１３（２
Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ１７．１Ｈｚ　）、　４．６５（ＩＨ
，ｄ。
Ｊ５Ｈｚ）＋４．８７（ＩＨｌｄ、Ｊ５Ｈｚ）一実施例
２ シレート ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−７二二ルアセト
アミドー３−ビニルセフェ−３−エム−４−カルボキシ
レート（ヒデアキ・ヤマナカ、トシュキ・−チパ、コー
ジ・カワバタ、ヒサシ・タカスギ、タカシ・マスギ及び
タカオ・タカヤ。
Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、１９８５，３８．１７３８　）
　（３，７８、ｊｉ’　）　（最低量のジクロロメタン
に溶解）を室温でジアゾメタン（約０．９３　Ｎ　、　
３当］を含む）のエーテル性溶液により処理した。３〜
４時間後ｔ、ｌ、ｃ、分析（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）は痕跡量のみの原料を示した。過剰のジアゾメタン
及び溶媒を除くとガムを得た。４０〜５０％酢酸エチル
／ヘキサンにより溶離するシリカゲルの７ラツシユクロ
マトグラフイにより淡黄色の泡として表題化合物を得た
。
（２，２９６９、５６％）　：ｕｍａｘ（ＣＨｚＣｌｔ
）３４００゜１７８５、１７２０．１６８０．１４９０
及び１３６５１Ｍ−１：δＨｒ４００Ｍ！（ｚ、ＣＤＣ
ｌ５）１．１２（ＩＨ，ｍ）、　２．１２（１’Ｈ。
ｍ）、２．６５及び３．５８（２Ｔ（、ＡＢｑ＊Ｊ１９
Ｈｚ）１３．６１及び３．６８（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ１
６Ｈｚ　Ｌ　４．０５（ＩＨ，ｍ）、　４．８１（ＩＨ
，ｄａｔ、Ｊ９．８，１７．６及び２．４Ｈｚ　）　、
　５．０７　（ＩＨ。
ｄ　、　Ｊ４．９Ｈｚ　）　、　５．３１　（ＩＨ，ｂ
ｒ　ｔｔ　Ｊ９．４Ｈｚ　）、　５．９１（ｉＨ＋　ｄ
ｄ　、Ｊ４．９　ｔ　９．ＩＨｚ　）　−６，０５（Ｉ
Ｈｓ　ｄ　、Ｊ　９．ＩＨｚ　）６．８９　（ＩＨ，ｓ
　）　、　７．２４−７．４１　（１５Ｈ，ｍ）　。
酢酸エチル（１５ｍ）中のジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（ヒラゾリン−
３−イル）セフェ−３−エム−４−カルボキシレート（
ｏ、１／！　）を約４８時間還流加熱した。溶媒を除き
残ったガムを３０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離す
るシリカゲルの７ラツシユクロマトグラフイにかけた。
表題化合物を無色の結晶性固体として得た。
（０，０６ｇ、６３チ）、　ｍｐ　１６８−１６９℃（
酢酸エチル／ヘキサン）；（実測値：　Ｍ”ｉ。
５２４．１７７８．　Ｃｓ＋Ｈｚｓｌ’ｈＯ＜Ｓとして
Ｍ、　５２４．１７７０　）　：ｕｍａｘ（ＣＨ＝Ｃ１
ｚ）−＋　３４００＋　３３００（’ｂｒ　）　ｔ　１
７８０＋１７１５．１６８５，１５９５，１５００及び
１３８０ｃｍ−’　：δＨ（２５０ＭＥ（ｚ、ＣＤＣｌ
５）０．４０（ＩＨ，ｍ）、　０．５０（ｉ［、ｍ）０
．７６（２Ｈ，ｍ）、２．３２及び２．７３（２Ｈ，Ａ
Ｂ（１，Ｊ１６Ｈｚ）２．６８（ＩＨ，ｍ）、３．６３
及び３．７０（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ１６Ｈ２）４．９６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ）、５．６０（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ４．３゜８．７Ｈｚ）、６．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ８．
７Ｈｚ）、６．９０（ＩＨ，ｓ）。
７．２３−７．４５（１５Ｈ，ｍ）　。
乾燥ジクロロメタン（２０鼾）中のジフェニルメチル（
６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−シクロ
プロピルセフェ−３−エム−４−カルゼキシレー）（１
，２９ｇ）を−２０’Ｃに冷却しソシてＮ−メチルモル
ホリン（０，５９４＆　）及び再昇華した五塩化燐によ
りＩ分間処理した。反応混合物を（資）分間メタノール
（２１３Ｉｎｌ）により次にさらにＩ分間水（２Ｄｍｔ
）により処理した。ジクロロメタンを真空下除去しそし
て酢酸エチルを加えた。重炭酸ナトリウム水溶液により
ｐＨ８に調節後有機層を分離し塩水により洗い乾燥した
。溶媒を除くと粗表題化合物が得られ、それを７０％酢
酸エチル／ヘキサンにより溶離するシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィにより精製して白色固体を得た。
（０，８０６９、８１％　）　、　ｍｐ　７．２４−１
２６℃（酢酸エチル／ヘキサン）　：　ＬＪｍａｘ　（
ＣＨｚＣ１２）　３．４００　ｔ　（ｗ）＋１７’ＩＯ
，１７１５及び１６００（ｗ）（ｒｎ−’　：　　δｌ
（（２５０ＭＨｚ　　。
ＣＤＣ１３）０．４９−０．７１　（２Ｈ，ｍ）、　０
．８３（ＬＨ，ｍ）−１，７８（２ＴＬ　ｓ　ｒ　ｅｘ
ｃｈ、）　、　２．４５　（ｉＨ＋ｍ）＋　２．８４及
び３．００（２Ｈ，ＡＢｑ　、　Ｊ１７Ｈｚ　）　、　
４．６７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ４．７Ｈｚ）、４．９４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ４．７Ｈｚ）、６．９７（ＩＨ，ｓ）。
７．２３−７．９６（ＩＯＨ，？ｒＩ）：〔質量スペク
トル：Ｍ”（４０６））。
実施例３ ０℃でクロロメタン（ｌＱｍ）中のジフェニルメチル（
６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−シクロプロピルセフェ
−３−エム−４−カルボキシレート（０，４０６，９）
をピリジン（０，１９、！９　）次に２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（０，３９９９）
により処理した。Ｉ分かけて室温に加温後浴液を希塩酸
、塩水により洗い次に乾燥した。溶媒の除去及びエーテ
ル／酢酸エチル中の粉砕により白色の固体として表題化
合物を得た。
Ｃ０６５５９、８３’４　）　：　ｕｍａｘ（ＣＨｍＣ
ｌｚ）　ｔ　１７７０（ショルダー）、１７５０．１７
０Ｏｒシヨルダー）、１６８０及び１５４０ａｎ−’　
：δＨ（２５０ＭＩ（ｚ　−ＣＤＣＩｍ　）０．５５　
（ＩＨ。
ｍ）＊　０．８４（ＩＨ−ｍ）−２，４３及び２．７２
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１６Ｔ（ｚ）、２．７７（ＩＨ−ｍ
）−４，１０（３Ｈ−ｓ）ｓ４．１２及び４．２６（２
Ｈ，ＡＢｑ　、　Ｊ１５Ｈｚ　）　、　５．１１　（’
ＩＨ，ｄ、　Ｊ４．２Ｈｚ）、５．６８ｒｌＨ，ｄｄ、
Ｊ４．２，８．０Ｈｚ）、６．９３（ＩＨ。
ｓ）、７．２５（ＩＨｐｓ）、７．２７−７．４４（１
０’Ｈ，ｍ）、８．０４（ＩＨｐ　ｄｏ　Ｊ８．ＯＨｚ
＋　ｅｘｃｈ、　）１０．８９（ＩＨｓ　８１　ａｘｃ
ｈ、）：（質ｆｉスペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグ
リセロール）■Ｉ＋（６６６））。
上 ジクロロメタン（４０１４）中のジフェニルメチル（６
Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）　−２−（Ｚ）−メト中ジイミノア
セトアミド〕−３−シクロプロピルセフェ−３−エム−
４−カルホキシレー）　（０，５ｇ）を氷／水中で冷却
しそしてアニソール（２，２７ｇ）及びトリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ　）　（４，０３＆　’）により処理した。
１時間かけて室温に加温した後溶媒及び過剰の試薬を真
空下除りた。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム
との間に分配した。
水性層を酢酸エチルにより洗い次にナトリウムＮ−メチ
ルジチオカーバフ−）　（０，１１６ｇ　）により室温
で処理した。２時間後反応混合物を約５℃で１晩放壇し
た。水溶液を酢酸エチルにより抽出し次に約５　ｒｎｔ
に濃縮した。粗ナトリウム塩を水中０〜４％ＴＨＦによ
り溶離するＨＰ２０ＳＳ　　のクロマトグラフィにかけ
た。表題化合物を含む両分を合わせ、濃縮しそして凍結
乾燥して黄臼色の泡を得た。
（０，２７３９、８２％　）　：λｍａｘ　（ＨｚＯ）
　２３０　（ｍ　１３＋５８８）２６２　ｎｔｎ　（’
　１２．９７１　）　：ｕｍａｘ　（’ＫＢｒ　）　１
７５５＋　１６６２＊１５９０．１５２ｇ及び１３８２
ｃＩｎ−’：　　δ’Ｈ（２５０■ｔ。
（ＣＤ５）ｚｓｏ　）　０．５６　（４Ｈ＋　ｍ）、２
．７１　（ＩＨ２ｍ）１２．７４及び２．９３（２Ｔ（
、ＡＢＣＩ、Ｊ１６Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）。
４．９４　ＣＩＨ＝　ｄｏ　Ｊ４．５Ｈｚ　）　１５．
４６　（ＩＨｌｄｄ−Ｊ４．５−７．１Ｈｚ　）　ｐ　
６．７８　（ＩＨｐ　ｓ　Ｌ　７．２７　（２Ｈｓ　ｓ
　ａ　ｅｘｃｈ）　＋　９．４９（ＩＨｐ　ｄ　＋　Ｊ
７．ＩＨｚ　＋　ｅｘｃｈ、　）　：〔質量スペクトル
：　＋ｖｅイオン（チオグリセロール）ＭＨ＋（４４６
）及ｕＭＮａ”　　（４６８））。
実施例４ レート アセトン（ＩＬ／）中のプロモメチルピバロレー）　（
０，０９９）を加分間乾燥沃化ナトリウムとともに室温
で攪拌した。アセトンを真空下除去しセして組法化物を
室温で加分間ＤＭＦ’　（１ｍ　）中のナトリウム（６
Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）　−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−シクロプロピルセフェ−３−エム−４−カルボキ
シレート（０，１７９）の溶液により処理した。反応混
合物を酢酸エチル（２０Ｒ／）により希釈し水及び塩水
により洗った。
乾燥及び溶媒の除去後粗生成物を酢酸エチルにより溶離
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけた
。表題化合物を黄白色の固体として得たｏ　（０，１２
８，ｉｉｌ　、６０％）　：　ｕｍａｘ　（ＣＨｚＣｌ
ｔ）３６５０−３２００（ｖｂｒ）＝１７５０（ｖｂｒ
）、　１６８０゜１６０５及び１５３０ｍ−１： δＨ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）０．７１（ＩＨ，ｍ
）、　０．９５ｒｌＨ。
ｍ）、　１．２４（９Ｈ，ｓ　）、　２．６２（ＩＨ，
ｍ）、　２．９５（２Ｈ，ｓ　）４．０６（３Ｈ，ｓ）
ｅ　５．１０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ４．６Ｈｚ）、　５．５
１（ＩＨ＋　ｓ　＊　ｅｘｃｈ、　）＋　５．８８及び
５．９３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ５．５）（ｚ　）５．９４
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ４．６，８．８Ｈｚ）、６．７９（Ｉ
Ｈ，５）＝７．９０ｒｌＨｔ　ｄ＋　Ｊ８．８Ｈｚｐ　
ｅｘｃｈ　、　）　：〔質量スペクトル：　＋ｖ６イオ
ン（チオグリセロール）ＭＨ＋（５３８）〕。
実施例５ −３−シクロプロピルセフェ−３−エム−４−カルボン
酸 氷／水中で０〜５℃に冷した乾燥テトラヒドロ７ラン（
ＴＨＦ　、　ｌＱｍ　）中のジフェニルメチルｒ６Ｒ，
７Ｒ）−７−アミノ−３−シクロプロピルセフェ−３−
エム−４−カルボ中シレート（０，３６９）をジシクロ
へキシルカルボジイミド（０，２７４９）により処理し
た。Ｔｆ（Ｆ　（３ｍ　）中のｒＲ）　−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−〔４−ヒドロキシフェニル
）酢酸（０，３５５９）の溶液を滴下した。反応混合物
を加分間０〜５℃で次にさらに加分間室温においた。溶
液をＣｅ１ｉｔｅを通して炉遇し溶媒を真空下除いた。
粗生成物を（資）チ酢酸エチル／ヘキサンにより溶離す
るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより精製
した。
酢酸エチル／エーテルによ′る処理後表題化合物を白色
の固体として得た。（０，５１１ｆｌ　、　８８チ）。
ｕｍａｘ　（ＣＨｔＣｌｌ）　３５５０　（ｖ、ｗ、）
＊　３４００　（ｗ）　＊１７８０．１７１０．１６９
０　（ショルダー）、１５１０及び１４９０ｃｍ−’　
：δＨ（２５０ＭＥ（ｚ、ＣＤσ１１）０．５０ｒｌＨ
，ｍ）。
０．７６ｒｌＨｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．６０
ｒｌＴ（、ｍ）、２．６０及び２．７３ｒ２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ１６Ｈｚ）、４．９４ｒｌＨ，ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ）
、５．１３ｒｌＨ，ｂｒｄ、Ｊ５．ＩＨｚ）、５．６２
（ＩＨ。
ｄｄ＊Ｊ４．４，８．８Ｈｚ）、５．６９ｒｌＨ，ｂｒ
ｄ、Ｊ５．ＩＨｚ）。
６．６６及び７．１３　（４Ｈ＝　ＡＢ　ｑ、Ｊ　８．
４Ｈｚ　）　−６，９３（Ｉ　Ｈ＊ｓ　）　、　６．９
４　ｒｌＨ，ｄ、　Ｊ８．８Ｈｚ　、　ｅｘｃｈ、　）
　ニア、２５−７．４３ｒ　１０ＨＩ　ｍ　）　： （Ｊｕｌスヘクトル）　：　＋ｖｅイオン（３−ニトロ
ベジクロロメタンｒｔｓｉ）中のジフェニルメチル（６
Ｒ，７Ｒ）−７−（ｒ２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド〕−３−シクロプロピル七フエ−３−エム−４−カ
ルボ中シレート（０，４５９）を氷／水中で０〜５℃に
冷却しアニソール（４ｕｌ）及びトリフルオロ酢酸ｒＴ
ＦＡ、５１Ｒ１）により処理した。反応混合物を２時間
室温に加温した。溶媒及び過剰の試薬を真空下除いた。
残渣を飽和重炭酸ナトリウムに溶解し酢酸エチルにより
抽出した。
声を約８に調節し溶液を濃縮した。粗生成物を０〜６　
％　ＴＨＦ　／水により溶離するＨＰ２０ＳＳのクロマ
トグラフィにかけた。生成物を含む画分を合わせ、濃縮
しそして凍結乾燥して白色の泡として表題化合物を得た
。
（０，１６９ｇ、　６３％）　：　ｕｍａｘ（ＫＢｒ　
）１７５１．１６８２゜１６０９．１５６０．１５１５
及び１４５６ｃｒｓ−’　：δＨ（２５０ＭＨｚ。
ＩｈＯ＋　ＤＣＩ　）０．５２ｒ　ＩＨ，ｍ）　−０，
６３ｒｌＨ，ｍ）　−０，７６ｒ２Ｈ，ｍ）、２．３６
ｒｌＨ，ｍ）、２．６２及び２．７５（２Ｈ，ＡＢｑｔ
Ｊｌ　６Ｈｚ　）　−４，９５（ＩＨ−ｄ＊　Ｊ４．３
１（ｚ　）　１５．０４（ＩＨ−８）、５．３７ｒｌＨ
，ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ）、６．８１ｒ２Ｈ，ｍ）＄７．２
４（２Ｈｌ　ｍ　）　＊ 〔質量スペクトル：　＋ｖｅイオンＣチオグリセロール
）　ＭＨ”　Ｃ３９０）、ＭＮａ＋ｒ４１２）、　２Ｍ
Ｈ”　（７７９）及び２ＭＮａ　　（８０１）　］　。
実施例６ −ト 塩化オキサリル（４４μｌ　ｔｏ、５　ｍモル）次に２
−ｒｚ）　−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−Ｃ２−）ＩＪチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸（０，２２６９ｅ　Ｏ，５ｍモル）（ジクロロメタン
（２−）中）そして次にジクロロメタン（２ＩＩＬｔ）
中のｔ−ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−シク
ロブロピルセフエ−３−エム−４−カルホキシレー）　
（０，１１扛１１　＃　０，４　ｍモル）及びピリジン
（８１μＪ＊　１　ｍモ））を−１０±５℃に冷却した
ジクロロメタン（２縦）中のＩＭ’　（４０１１１＃　
０．５　ｍモル）に１０分間隔で加えた。混合物をさら
に冷却することなく１時間攪拌し、非常に希釈した塩酸
により洗い、乾燥し、濃縮しそしてヘキサン中４０チ酢
酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィにかけた。
（０，２１２Ｊ　、　６５％）：ｔｌｍａｘｒＣＨｚＣ
ｌｚ）３４００゜１７８５．１７２８，１６８５，１５
２５．１３６５及び１１５５信−１δＨ（２５０ＭＥ（
ｚ　、　ＣＤＣ１５＞０．４−１．０ｒ４Ｈ，ｍ）、　
１．４３ｒ９Ｈ１ｓ　）　＊　１．５３　（９Ｈ１ｓ　
）　Ｉ２．４−２．５５ｒ　ＩＨ−ｍ）　、２．８４及
び２．９６ｒ２Ｈ，ＡＢＣｌ、Ｊ１７．ＩＨ２）、４．
７５ｒ２Ｈ，８）。
５．０２ｒｌＨ，ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ）、５．７７ｒｌＨ
，ｄｄ、Ｊ８．５゜４．６Ｈｚ）、６．８２ｒｌＨ，ｓ
）、６．９９ｒｌＨ，、ｓ）、７．３０ｒ１５Ｈ，ｓ）
、８．５４ｒｌＨ，ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）：〔質量スペク
トル：　＋ｖｅイオンＣチオグリセロール）　ＭＨ＋（
８２２））。
Ｃ２）−力ルボキシメトキシイミノアセトアミド〕Ｃ１
量スペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグリセロ−ＴＦＡ
　（２ｒＩＬｔ）をアニソール（０，５ｍ）中のｔ−ブ
チル（６及、　７　Ｒ）　−７−（２−ｒＺ）　−ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−〔２−）リー
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
シクロプロピルセフェ−３−エム−４−カルボキシレー
ト（０゜２５２　＆　）に加え３．５時間攪拌した。混
合物を濃縮し、酢酸エチルｒｔｏｍ）及び水ｒｌＯｒｎ
Ｉ）により希釈し、ｐＨ７（飽和重炭酸ナトリウム水溶
液）に調節し水性層の量を減少させ水により溶離するＨ
Ｐ２０Ｓ　Ｓ　　のクロマトグラフィにかけた。生成物
を含む画分を集め凍結乾燥した。
（８１ｒｎ９．５２％　）　：λｍａｘｒＨ＊ｏ）２３
２（ｇ１２．０３８）。
２５６ｎｍｒｆｆｉ１０，９７４）：ｕｍａｘｒＫＢｒ
）１７５６，１６７５゜１６０４．１３８３及び１０６
７ｃｒｎ−’　：δＨ（２５０ＭＨｚ　。
ｒｃＤｍ）２ｓＯ＋Ｄ２０）０．５−０．６５ｒ４Ｈ−
ｍ）、　２．６５−２．８５ｒ３Ｈ，ｍ）、４．２２ｆ
２Ｈ，ｓ）、４．９１ｒｌＨ，ｄ、Ｊ４．４ｔ（）。
５．４３　（ＩＨｌｄ　、Ｊ４．４Ｈｚ　）　ｔ　６．
８４　（ＩＩ（、ａ　）　：実施例７ メタンスルホニルクロリド（３４μｌ　、　０．４４　
ｍモル）を−４５６ＣＯＤＭＦ’　（２ｍ　）中のナト
リウム２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−・イ
ル）−２−（Ｚ）　−トリチルオキシイミノアセテート
（０，２７７９、０，４ｍモル）に加えた。混合物を攪
拌し０．５時間かけて一１５℃に放置して加温し、次に
〕伊Ｃ１ｒＩＬｔ）中のｔ−ブチルｒ６Ｒ，７Ｒ）−７
−アミノ−３−シクロプロピル−セフェ−３−エムー４
−カルボ−？シレート（０，１１８、ｌｉ’　、　０．
４　ｍモル）及びピリジン（３５μｍ、０．４４ｍモル
）を加えた。
反応混合物をさらに冷却することなく１時間攪拌し、酢
酸エチルＣ３０ｒＩＬｌ）により希釈し、水（２Ｘ２Ｏ
Ｎ）及び塩水ｒ２０ｔｒｔｔ）により洗い、乾燥し、濃
縮しそしてへ牛すン中５０％酢酸エチルにより溶離する
シリカゲルの７ラツシユクロマトグラフイにかけて表題
化合物を得た。
（０，２８０９、７４％）　：　’ｍａｘ　（ＣＨ冨Ｃ
１ｚ　）　３４００　ｅ１７８５．１７１５．１６９０
及び１１５５ｃ１ｎ−鳳；δＨ（９０ＭＨｚ。
ＣＤＣＩｇ）０．４−１．０（４Ｈ，ｍ）、　１．５３
（９Ｈ，ｓ）ｓ　２．１−２．４（ＩＨ，ｍ）、２．５
７及び２．８７（２）（、ＡＢ（１，Ｊ１７．ＩＨｚ）
４．９５ｒｌＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）ｅ５．８８ｒｌＨ，ｄ
ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）。
６．４１ｒｌＨ，ｓ）、６．７５ｒｌＨ，ｂｒｓ）、７
．２３（３０Ｈ，ｓ）〔買置スペクトル：　＋ｖｅイオ
ン（チオグリセロール、３−ニトロベンジルアルコール
、酢酸ナトリウム）ＭＮａ　　（９７２））。
プロピルセフェ−３−エム−４−カルボキシレート ＴＦＡ　（２ｍ　＞中の１−ブチルｒ６Ｒ−、７足）−
３−シクロプロピル−７−Ｃ２−ｒ２−トリチルアミン
チアゾール−４−イル）　−２−ｒＺ）　−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕セフェ−３−エム−４−カル
ホキシレー）　（０，２８０＆　）を１０分間攪拌し次
に蒸発乾固した。トルエンｒ２ｒｎｔ）を加え次に再蒸
発した。含水π正中の残渣をｐＨ５（０，Ｉ　ＭＮａＯ
Ｈ）に調節し、エーテル（２Ｘ１０ａｉ’　）により洗
い濃縮しそして水中Ｏ〜６％封丑゛により溶離するＨＰ
２０ＳＳのクロマトグラフィにかけた。
表題化合物を含む画分を合わせ凍結乾燥した。
（２Ｂ”９．２２％　）　、λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）２２１
ｒ　ε１６，５３６）。
２６２ｎｍ（ε１２．７３４）　：ｕｍａｘ　（ＫＢｒ
　）　１７５Ｌ　１６６０゜１６１８．１３８２及び１
０４６ｃｍ−’　：δＨ（２５０Ｍｌ（ｚ　−ＩｈＯ）
０．３−０．９ｒ４Ｈ，ｍ）、１．７５−１．９５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、２．９７及び３．２９ｒ２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１
７．４Ｈｚ：Ｓ、５．１１ｒｌＨ，ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ）
、５．６９ｒｌＨ，ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ）、６．９５（Ｉ
Ｈ，ａ）：（Ｘ！スペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグ
リセロ−＋　　　　　　　　　　＋ ル）　ＭＨｒ４３２）−ＭＮａ　（４５４））。
実施例８ エチルエステルについて記述された方法（Ｇ、Ｂ。
Ｐａ１ｎｓ　ｓ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９６７、
３２．３３５１　）　　を用いて製造したメチルｒｊ尺
Ｓ、２Ｒ８）−２−アセチルシクロブロビルカルボキシ
レートヲメチル（１罎、２Ｒ８）−２−（ブロモアセチ
ル）シクロプロピルカルボキシレートに転換しそしてこ
レヲ用いて実施例１ａに記述したようにアルキレ−）ｒ
３Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−３−フェノキシアセト
アミドアゼチジン−２−オンとじて表題化合物を得た。
（８０％）： （実測値：　ｒ　＊　３９２ｅ　１０４８　、ＣｔｓＨ
ｍＮ＊ＯｓＳ　トｔ、−ｃＭ、　３９２．１０４２　）
　：　ｕｍａｘ　（ＣＨ＊Ｃｈ）　３３９５　ｍ　１７
８０　。
１７２５．１６９０，１３２５．１２０５及び１１７０
ｃｍ−’　：δＨ（９０Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）１．３−１
．６ｒ２Ｈ，ｍ）、　２．０５−２．３５（ＩＨ＊　ｍ
）−２，４−２，７（ＩＴ（−ｍ）　−３，４６（２Ｈ
＊　ｓ　）　。
３．６５ｒ３Ｈ，ｆｉ）＃４．５３ｒ２Ｈｓ８）＃４．
９２ｒｌＨ，ｄ。
Ｊ５Ｈｚ）５．５１ｒｌＨ，ｄｄ＊Ｊ９．５Ｈｚ）８６
．８−７．４ｒ６Ｈ，ｍ）、７．７！ＭＩＨ，ｄ、Ｊ９
Ｈｚ）。
実施例１ｂに記述された方法に従って製造。
（９４％　）　：、ｕｍａｘ　ｒｃＨ＊ｃｈ）　３４６
０　、３４００　、１７８０゜１７３０．１６９０及び
１１５０儒−Ｘ；１ｔＪｌスペクトル：　＋ｖｅイオン
（３−二トロベン＋ ジルアルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ　Ｃ５４５
））。
ＴＨＦ　（５１Ｒ１）中の塩化チオニル（０，４７１ｔ
ｌ　、　６．４ｍモル）を〈−加℃のＴＨＦ″（２ＯＮ
）中のｔ−ブチルｒ２Ｒ８）−２−ヒドロギシ−２−（
ｒ３Ｒ。
４旦）−４−ｒｌＲ８，２Ｒ８）−１−メトキシカルボ
ニルシクロプロビー２−イル−カルボニルメチルチオ〕
−３−フェノ争ジアセトアミドアゼチジン−２−オン−
１−イル〕アセテート（２，３２Ｂ　、ｊｉ’　＊　４
．３　ｍ　モ／’　）及び２．６−ルチジン（０，７５
ｍ　ｓ　６．４　ｍモル）に滴下した。混合物をさらに
冷却することなく０．５時間攪拌し、濾過し、戸液を蒸
発し、トルエンを残渣に加えそして再蒸発して、泡とし
て粗ｔ−ブチル（２Ｒ８）−２−２Ｒ８）−１−メトキ
シカルボニルシクロプロビー２−イルカルボニルメチル
チオツー３−フェノキシアセトアミドアゼチジン−２−
オン−１−イル〕アセテートを得た。１．４−ジオキサ
ン（１０ｒｔｔｌ　）中のこれにトリーｎ−ブチルホス
フィン（２，３５ｍ、９．４ｍモル）を加え、０．２５
時間攪拌し、酢酸エチルにより希釈し次に冷型炭酸ナト
リウムにより洗い、水及び塩水により洗い、乾燥しそし
てヘキサン中４０〜７５チ酢酸エチルにより溶離するシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて表題化
合物を得た。
（１，４３０９＊　４７％　）　：　ｔｌｍａＸ　（Ｃ
ＨｓＣｌｓ）３４０５ｍ１７６０．１７２５．１６８５
及び１１７０ｔＭ−１：（質ｉスヘクトル：　十Ｖ＠イ
オン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム
）　ＭＮａ”Ｔ７２９））。
トルエン（３ｏＩＬｔ）中ノホスホラｙ　（１，４３０
９）及び安息香酸Ｃ２０■）をアルゴンによりパージし
そして３時間１２０℃で加熱し、冷却しそしてヘキサ７
９３５〜４０％酢酸エチルにより溶離するシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィにかけて表題化合物を得た
。
（０，７００ｇ、　７１％）　：Ｉ’ｍａｘｒＣＨｔＣ
１ｔ）３４００　。
１７８２．１７２２，１６９５．１５１０及び１１５０
備−葛；δＨ（２５０Ｍ１Ｉｚ　−ＣＤＣＩｍ）　１．
０−１．９　（３Ｈ−ｍ　）　＊　１．５５ｒ９Ｈ−ｓ
）ｓ２．６−２．７−２．７５−２．８５（以下ととも
にＩＨ，２ｍ）、２．９１及び３．２７　、２．９９及
び３．２３（以下とともに２Ｉ（、２ＡＢ（１，Ｊ１７
．９．１７．８Ｈｚ）、　３．７０．３．７２ｒ以下と
ともに３Ｒ１２ｇ）＊４゜５７ｒ２Ｔ（、ｓ）、４．９
７ｒｌＨ，ｄ。
Ｊ４．７Ｈｚ）、　５．８６ｒｌＨ，ｍ）、　６．９−
７．４ｒ６Ｈ，ｍ）。
〔質量スヘクトル：　＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジ
ルアルコール、酢酸ナトリウム）　ｈＮａ＋ｒ５１１）
”ｌ。
ジクロロメタン（１１１）中の五塩化燐（０，４４１９
ｍ　２．１　ｍモル）を、−２０”Ｃのジクロロメタン
シクロプロピ−２−イル〕−７−フニノキシアセトアミ
ドセフエー３−エム−４−カルホキシレー）　（０，７
００、！ｉ’　ｅ　１，４　ｍモル）及びＮ−メチルモ
ルホリン（３０８Ｃ４、２，８ｍモル）に加えた。００
５時間−１５±５℃で攪拌し、メタノール（５ｍｌ）を
加え、０．７５時間攪拌し水Ｃ１（１／）を加えそして
１時間激しく攪拌した。ジクロロメタンを真空下除去し
、含水残渣をエーテルにより洗い次に酢酸エチルの存在
下希水酸化アンモニウムによりｐＨ６に調節した。有機
相を塩水により洗い、乾燥し、濃縮しセしてヘキサン中
４０〜６０％酢酸エチルにより溶離するシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィにかけて表題化合物を得た。
（０，２０３ｇ、　４１チ）； （実測値：　Ｍ＋＊　３５４．１２４８　、Ｃ１５Ｈｔ
ｔＮｔＯｓＳとしてＭ、　３５４．１２４９　）　：　
ｕｍａｘ（ＣＨｘＣｌｚ）１７７８．１７２５゜１３６
５．１１７５及び１１５０ｃｍ−’　：δ’ｔ（（２５
０Ｍ）（ｚ、　ＣＤσｈ）１．０−１．９ｒ５Ｔ（、ｍ
）、１．５５ｃ９Ｈ，ｓ）、２．５５−２．６５゜２．
７５−２．８５　Ｃ以下とともにＩＨ，２ｍ）−２，９
１及び３．２７　、３．０１及び３．２１ｒ以下ととも
に２Ｈ，２ＡＢ（１。
Ｊ１７．９．１７．８Ｈｚ　）　、　３．６９．３．７
１　（以下とともに３Ｈ，２ｓ）ｊ４．７１ｒｌＨ，ｄ
、Ｊ５．０Ｈｚ）、４．８９ｒｌＨ。
ｄ、Ｊ５．０Ｈｚ）。
メタンスルホニルクロリド（３９μＪｔ０，５ｍモル）
を、−４０℃のＤＭＦ’　（１ａｔ）中の２−　（２−
）ジチルアミノチアゾール−４−イル）　−２−（Ｚ）
−メト中ジイミノ酢酸塩酸塩（１９２■、０．４ｍモル
）及びジインプロピルエチルアミンｃ１３９μ！。
０．８ｍモル）に加えた。混合物を一蜀±１０”Ｃで０
．５時間攪拌し次にＤＭＦ　（２ａｇ　）及びピリジン
７旦）−７−アミノ−３−（ｒｌ且Ｓ、２Ｒ盈）−１−
メトキシカルボニルシクロプロビー２−イル〕セフェー
３−エムー４−カルボキシレート（８９”ｕｉｓ　Ｏ，
２５ｍモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し酢酸エチ
ルにより希釈し、水（２×２０ＩＩＬｔ）及び塩水（’
ＸＪＩＲ１）により洗い、乾燥し、濃縮しセしてヘキサ
ン中４０−５０％酢酸エチルにより溶離するシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィにかけて表厘化合物を得
た。
（０，１５０９＊　７７％　）　：　ｕｍａｘ（ＣＨ宜
Ｃ１ｔ）３３９５゜１７８０．１７２５．１６８３．１
５２０，１３７０．１２３８及び１０４０３−’：δＨ
（２５０ＭＨｚ　、　ＣＤ０１ｍ）　１．０−１．９　
ｒ３Ｈ，ｍ）１．５３（９Ｈｅｓ）１２．６−２．７及
び２．７５−２．８５Ｃ以下とともにＩＨ，２ｍ）、２
．９０及び３．２６　、２．９８及び３．２４Ｃ以下と
ともに２Ｈ，２ＡＢ（１１Ｊ１８．０ｓ１７．９Ｈｚ）
、３．６９，３．７２Ｃ以下とともに３Ｈ＄　２ｍ　’
）　＃　４．０７　（３）１．　Ｓ　）　Ｉ　４．９９
（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．８Ｈｚ）、　５．８７ｒｌＨ，ｄ、
　Ｊ８．８．４．８Ｔ（ｚ）−６，７−６，８（２Ｈ，
ｍ）　、　７．０２ｒｌＨ，ｓ　）　、　７．２−７．
４ｒ１５Ｈ。
ｍ）。
１ｔｆｉスヘクトル：　＋ｖｅイオン（３−ニトロベン
ジルアルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ　（８０２
））。
キシレート ｔ−プｆ　ル（６Ｒｔ　７　Ｒ）　−３−（（Ｉ　ＲＳ
　−２Ｒ３）−１−メトキシカルボニルシクロプロビー
２−イル）　−７−（２−ｒｚ）−メトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イＡ、）７−
１＝）アミド〕セフェー３−二Ａ−４−カルボキシレー
）　（０，１５０１／　＊　０．２　ｍモル）を９０％
ぎ酸（２Ｎ）中の０．１ＭＨＣｌに溶解し０．７５時間
放置した。濃塩酸（５０μｌ）を加え、混合物をさらに
０．７５時間放置し次に蒸発乾固し水を加えｐＨ６，５
（０，２５Ｍ　ＮａＯＨ）に調節し次に水中０〜３　％
　ＴＩＰにより溶離するＨＰ　２０８８のクロマトグラ
フィにかけた。表題化合物を含む両分を合わせ、真空下
濃縮し凍結乾燥した。
（６４Ｗｅ　６４％）：ｌＪｍａｘｒＫＢｒ）１７６１
ｍ　１７１１ｍ１６７０．１６０１，１５３２．１３６
１及び１０３９ｍ−’　：δＨ（２５０ＭＨｚ　−Ｄ２
０　）　１．１−１．４　（２Ｈｅ　ｍ）　＊　１．７
５−１．９５（Ｉ　Ｈ＋　ｍ　）　−２，２５−２，４
−２，４−２，５Ｃ以下とともにＩＨ。
ｒｎ　）　＊　３．０８及び３．４５　、３．１０及び
３．４１ｒ以下とともに２Ｈ，２ＡＢｑ、Ｊ１７．７，
１７．７Ｈｚ）、３．６６．３．６７Ｃ以下とともに３
Ｈ，２ｓＬ３．９４ｒｌＨ，８）＃５．１１ｒｌＨｔｄ
ｌＪ４．６Ｈｚ　）　、　５．７２　、５．７３　Ｃ以
下とともにＩＨ，２ｄ、　Ｊ４．６Ｈｚ　）　＝　６．
９８　（ＩＨ−ｓ　）＊〔質量スペクトル：　＋Ｖｅイ
オン（チオグリセロール＞　ｙｒ　ｒ　ｓ　Ｏ４））　
。
実施例９ シレート ＤＭＳＯ（８０ｒｎｔ　）中のメチルアセトアセテート
（８，６ａｔ　、　８０　ｍモル）、１，２−ジブロモ
エタン（７＃！ｔ　、　８０　ｍモル）及び水酸化カリ
ウムｒ１１．２＆。
２００ｍモル）を４８時間攪拌し、水に注ぎ、酸性化し
そしてエーテルｒ３Ｘ５１７）により抽出した。
抽出物を水（２Ｘ　１００　ｍｌ　）及び塩水（５０Ｉ
Ｒ１）により洗い、乾燥し、濃縮しセしてヘキサン中５
〜１゜チ酢酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィにかけて表題化合物を得た。
（４，ｉｌｌ　、　３７％　）　；δＨ（９０ＭＩ（ｚ
　、　ＣＤ０１ｇ）　１．４６　（４Ｈ。
５）＝２．４４（３Ｈ１ｓ）ｓ３．７２（３ＴＬｓ）−
Ｊ４．５Ｈｚ）、５．２５〔ＩＨ，ｄｄ、Ｊ８．４ｊ４
．４Ｈｚ）、６．９−７．４ｒ５Ｈ，ｍ）、８．８１　
（ＩＨ，ｓ　）、８．９８ｒＩＨ，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）
。
実施例１ｂに記述された方法に従って製造（８０％）。
実施例１ａに記述された方法を用いて製造〔匍チ）、酢
酸エチル・ヘキサンにより再結晶。
ｍ９１２１℃；　〔実測値：　Ｃ，５５，０５：Ｈ，４
，９３ＳＮ、７．１５：Ｓ、７．８３％、　ＣｒａＨｇ
ｏＮ＊ＯｅＳとして：Ｃ，５５，０９：Ｈ，５，１４：
Ｎ、　７．１４　：Ｓ＃　８．１７％）　：δＨ（２５
０ＭＨｚ　、　ＩＭＳＯ−ｄｓ　）　１．４−１．５５
　（４Ｈ＋ｍＬ　３．６６　ｒ３Ｈ−ｓ　）　−３゜８
６ｒ２Ｈｓｓ）Ｉ−１４，５６及び４．６２（２Ｈ，Ａ
Ｂ（１，Ｊ５．０Ｈｚ）、４．８８ｒｌＨ，ｄ。
実施例８ｃに記述された方法に従って製造。
（５５チ）； ｕｍａ：ｃ（’ＣＨｓＣ１重）３４０５，１７６２，１
７３０，１６９０゜１２４０及び１１７０帰−里 （質ｆｆスヘクトル：　＋ｖｅイオン（３−ニトロベン
シルアルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ”　（７２
９）］。
実施例８ｃに記述した方法により製造。（２５チ）；Ｃ
実測値：　Ｍ＋ｗ　３５４，１２５８　、ＣｔｓＨｎＮ
！ＯｉＳとしてＭ、　３５４．１２４９　）　：ｔ）ｍ
ｈｘ（ＣＨｘＣｈ）　１７７５．１７２２゜１３６５及
び１１５０備−１ ホスホランを実施例８ｄに記述されたように招待間トル
エン中で加熱して表題化合物を得た。
（２％）； （実測値：　Ｍ”　−４８８，１６０６、ＣｕＨｕＮ雪
ＯｔＳ　）ニーしてＭ　ｔ　４８８．１６１７　）　：
　υｒｎａｘ　（ＣＨｍＣｈ　）　３４００　＃　１７
８２　。
１７２０．１６９１．１２２５及び１１５０譚−１；δ
Ｈ〔９０ＭＩ（ｚ　、　ＣＤＣ１ｍ）１．３−１．７ｒ
１３Ｈ，ｍ）、　３．４２ｒ２Ｈ，８）、３．６７ｒ３
Ｈｅｓ）、４．５２ｒ２Ｈ，ａ）、４．９２ｒｌＨ。
ｄ、Ｊ５Ｈｚ　）　、　５．８６ｒｌＨ，ｄｄ、　Ｊ９
．、５Ｈｚ　）　、　６．８−７．５ｆ６Ｈｓｍ）。
一ト ド 実施例８ｆに記述した方法により製造。（３６％　）；
ｕｍａｘｒｃＨｚｃｌｓ）３３９８．１７８１．１７２
１．１６８５゜１５２０．１３６５．１１５０及び１０
４０ｃｍ−’　：δＨ（２５０ＭＥ（ｚ。
ＣＤ０１ｍ）１．２６ｒ４Ｈ，ｓＬ　１．５２（’９’
Ｈ，ｓ）ｓ　３．４３及び３．４８（２Ｈ＝　ＡＢｑ−
Ｊ１８．ＩＨｌ　）　＊　３．７０　（３Ｈ−ｓ　）　
−４，０９（３Ｈ８）、４゜９６　ｒｌＨ，ｄ、　Ｊ４
．９Ｈｚ　）　、　５．９２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ９．０
４．９Ｈｚ）、　６．７−６．９ｒ２Ｈ，ｍ）、　７．
１１ｒｌＨ，ｓ）、　７．２−７．４ｒ１５Ｈｓｍ）。
１ｔｆｌスペクトル：＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジ
ルアルコール、酢酸ナトリウム）　ｒｖｉＮａ”Ｔ８０
２））。
（５）　ナトリウムｒ６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−〔２（
！１）　　ジフェニルメチルｒ６Ｒ，７Ｒ）−３−実権
例８ｇに記述した方法により製造。（６２チ）；υｍａ
ｘ　（Ｕ３ｒ　）　１７６４　、１７１０．１６７１　
ｓ　１６０４．１５３２゜１３７５．１１５８及び１０
４０ａｎ−’　：δＨ（２５０ＭＨｚ　−Ｄ！Ｏ）１．
０−１．６　（４Ｈ，ｍ）　Ｉ　３．４８及び３．５９
　（２）Ｉ、　ＡＢ（１、Ｊ　１８．０Ｈｚ）、　３．
６４Ｃ３Ｈ，ａ）、　３．９６ｒ３Ｈｅ　ａ）、　５．
０８ｒｌＨ。
ｄ、Ｊ４．７Ｈｚ）、５．７６ｒｌＨ，ｄ、Ｊ４．６Ｈ
ｚ）、６．９９ｒｌＨ。
８）。
（Ｊｉｌｔスペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグリセロ
ール）　ＭＨ＋（５０４））。
実施例１０ ジクロロメタン（５Ｍ）中のジメチルクトマロナート（
０，６３７ｇ）を、ジクロロメタン（２０Ｉ！Ｌｔ）中
のジフェニルメチルｒ６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセ
ト了ミドー３−トリフェニルホスホラニリテンエチルー
セフエー３−エム−４−カルボ中シレー）　（１，６５
，９）の懸濁液に加えた。０．７５時間後混合物を希塩
酸及び塩水により洗い、乾燥し、濃縮しそして４０　％
酢酸エチル・ヘキサンにより溶離するシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィにかけて表題化合物を得た。
（０，６３７，９、４７％　）　； ｌＪｍａｘｒｃＨｘｃｌｓ）３４００．１７８５．１７
２５．１６ｇ２゜１４９０．１３６８及び１２１５Ｉ：
ｒｎ−’　：　δＴ（（２５０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ　
ｍ　）３．３５及び３．５３（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ１８
．０Ｈｚ）、３．６２及び３．６８ｒ２Ｈ，ＡＢ（１，
Ｊ１６．ＩＨｚ）、　３．７２ｒ３Ｈ，ａ）ｓ３．７６
（３Ｈ，ａ　）　、　４．９８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ５．Ｉ
Ｈｚ　）　、　５．９０（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ　９．０　＝　５．０Ｈｚ　）　＃　６．０６　（Ｉ
Ｈ−ｄ−Ｊ９．ＩＨｚ　）　−６，９４（ＩＨ＃Ｓ）＃
７゜２−７．５（’２Ｈ，ｍ）、７．６９ｒｌＨ，ｓ）
。
（質ＩＸぺ／）ル：　＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジ
ルアルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ”　〔６４９
））。
ともにＩＨ，２ｄｄ　、　Ｊ８．６　、４．７Ｈｚ　）
　、　６．０６，６．１０ｒ以下とともにＩＨ，２ｄ、
Ｊ８．７Ｈｚ）、６．９５．６．９９ｆ以下とともにＩ
Ｈ，２ｇ）、７．２−７．４５ｒ１５Ｈ，ｍ）。
ト 過剰のエーテル性ジアゾメタンを、ジクロロメタン〔１
０ＩＬＩ）中のジフェニルメチルｒ６Ｒ，７Ｒ）−３−
（２，２−ヒスメト中ジカルボニルビニル）−７−フェ
ニルアセトアミドセフェ−３−エム−４−カルホキシレ
ー）　（０，６３０ｇ）に加えた。２時間混合合物を真
空下濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィにかけて
表題化合物を得た。
（０，４０７９、６ｘ％　）　：δＨ（２５０ＭＨｚ　
−ＣＤＣｌ　ｍ　）　２．４８及び２．８７　、２．５
２及び２．７６　（以下とともに２Ｔ（，２ＡＢ（１゜
Ｊ１７．０．１７．７Ｈｚ　）　、　３．５−３．８（
８Ｈ，ｍ）　、　４．４５−４．６５ｒｌＨ，ｍ）、４
．８−５．１（３Ｈ，ｍ）、５．７２，５．７’５（以
下と一ト 酢酸エチルｆｌｏａｔ／）中のピラゾリンｒ４ｏｏ１ｙ
ｊ）を２日間還流加熱し次に濃縮しそしてフラッシュク
ロマトグラフィにかけて表題化合物を得た。
（１７４Ｗ１９．４５％　）。
〔質量スペクトル：　＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジ
ルアルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ＋Ｃ６６３）
）。
実施例８ｅに記述された方法により製造。ｒ４９％）；
【質量スペクトル：　＋ｖｅイオンＣ３−ニトロペンジ
ルアルコール、 酢酸ナト リウム ）ＭＮａ　（５４５）〕。
ｍ）　、３．９６　（３Ｈ１Ｓ　）　ｓ　５．２２　（
ＩＨ−ｄ−Ｊ４．７Ｈｚ　）　−５，８０ｒｌＨ，ｄ、
Ｊ４．７Ｈｚ）、７．０ＯｒｌＨ，ａ）。
〔質量スペクトル：＋ｖ・イオン（チオグリセロル）Ｍ
Ｈ＋（５６２）〕。
実施例８ｆに記述された方法により製造、（０チ）；〔
質量スペクトル：＋マｅイオン〔３−ニトロベンジルア
ルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ＋【９７０））。
レート 実施例８ｇに記述された方法を用いて製造。
（４９Ｔｏ　）　：　ｕｍａｘｒＫＢｒ）１７６２．１
７２４．１６７０゜１６１０．１５３３，１３８０．１
２５７及び１０３７ｍ−’：δＨ（２５０ＭＨｚ　−Ｄ
ｔＯ）　２．１６ｒ２Ｈ−ｔｒ　）、　３．５５−３．
９Ｃ８Ｈ。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒは水素、メトキシ又はホルムアミドであり； Ｒ＾１はアシル基、特に抗菌的に活性なセフアロスポリ
    ンのアシル基であり； Ｒ＾２は任意に置換されていてもよいアルキル、アシル
    、アルコキシカルボニル、ハロゲン、アリール、複素環
    式基、カルボキシ、カルボキシアミド又はシアノであり
    ； ＣＯ＿２Ｒ＾３はカルボキシ又はカルボキシレート陰イ
    オンであるか又は Ｒ＾３は容易に除去可能なカルボキシ保護基であり； ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏ又はＣＨ＿２であり； そしてｎは零又は１〜５の整数である）の化合物又はそ
    の塩。
  2. （２）Ｒ＾１が式（ａ）〜（ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） Ａ＿２ＣＯ−（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） 〔式中、ｐは０、１又は２であり；ｍは０、１又は２で
    あり；Ａ＿１はＣ＿１＿〜＿６アルキル、置換したＣ＿
    １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル、
    シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、芳香族（ヘ
    テロ芳香族を含む）基例えばフェニル、置換したフェニ
    ル、チエニル、ピリジル又は任意に置換されていてもよ
    いチアゾリル基、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ基又はＣ
    ＿１＿〜＿６アルキルオキシであり；Ｘ＿１は水素又は
    ハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スル
    ホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシル、アシル
    オキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、複素環式ア
    ミノ、グアニジノ又はアシルウレイド基であり；Ａ＿２
    は芳香族基例えばフェニル、２，６−ジメトキシフエニ
    、２−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリールイソキ
    サゾリル又は３−アリール−５−メチルイソキサゾリル
    基例えば３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−
    ５−メチルイソキサゾール−４−イル；置換したアルキ
    ル基；又は置換したジチエタンであり；Ｘ＿２はＣＨ＿
    ２ＯＣＨ＿２、ＣＨ＿２ＳＣＨ＿２又はアルキレン基で
    あり；Ｘ＿３は酸素又は硫黄原子であり；Ａ＿３はアリ
    ール又はヘテロアリール基例えばフェニル、置換したフ
    エニル又はアミノチアゾリル（アミノ基は任意に保護さ
    れていてもよい）であり；そしてＡ＿４は水素、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル、Ｃ
    ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル（Ｃ＿１＿〜＿６）
    アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル、カルボキシ（Ｃ
    ＿１＿〜＿６）アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６アルキニル、
    アリール又はアリール（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキルであ
    る〕 のアシル基である請求項１記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾１が式（ａ）（式中Ｒ＿１はフェニル又は４
    −ヒドロキシフェニルであり；Ｘ＿１はアミノ又はｔ−
    ブトキシカルボニルアミノでありｐ及びｍは０である）
    のアシル基であるか；又はＲ＾１は式（ｄ）（式中Ａ＿
    ２はフエニルであり、Ｘ＿３は酸素でありそしてｐは０
    である）のアシル基であるか；又はＲ＾１は式（ｅ）（
    式中Ａ＿３は２−アミノチアゾール−４−イル、２−ト
    リチルアミノチアゾール−４−イル又は２−クロロアセ
    トアミドチアゾール−４−イルでありそしてＡ＿４は水
    素、メチル、カルボキシメチル、ｔ−ブトキシカルボニ
    ルメチル又はトリフェニルメチルである）のアシル基で
    ある請求項２記載の化合物。
  4. （４）Ｒが水素であり；Ｘが硫黄であり；ｎは零か又は
    ｎは１又は２でありそしてＲ＾２はメトキシカルボニル
    であり；そしてＣＯ＿２Ｒ＾３はカルボキシ又はカルボ
    キシレート陰イオンであるか又はＲ＾３はｔ−ブチル、
    ジフェニルメチル又はピパロイルメチルである請求項１
    〜３の何れか一つの項記載の化合物。
  5. （５）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ及びｎは請求項１〜４の
    何れか一つの項の式（ I ）について規定した通りであ
    り、そしてＣＯ＿２Ｒ＿３はカルボキシ又はカルボキシ
    レート陰イオンである） の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は製薬上許容し
    うる生体内で加水分解可能なエステル。
  6. （６）（６￥Ｒ￥，７￥Ｒ￥）−７−〔２−（２−アミ
    ノチアゾール−４−イル）−２−（￥Ｚ￥）−メトキシ
    イミノアセトアミド〕−３−シクロプロピルセフエ−３
    −エム−４−カルボン酸、 （６￥Ｒ￥，７￥Ｒ￥）−７−〔（２￥Ｒ￥）−２−ア
    ミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕
    −３−シクロプロピルセフエ−３−エム−４−カルボン
    酸、 （６￥Ｒ￥，７￥Ｒ￥）−７−〔２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（￥Ｚ￥）−カルボキシメト
    キシイミノアセトアミド〕−３−シクロプロピルセフエ
    −３−エム−４−カルボン酸、 （６￥Ｒ￥，７￥Ｒ￥）−７−〔２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（￥Ｚ￥）−ヒドロキシイミ
    ノアセトアミド〕−３−シクロプロピルセフエ−３−エ
    ム−４−カルボン酸、 （６￥Ｒ￥，７￥Ｒ￥）−７−〔２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（￥Ｚ￥）−メトキシイミノ
    アセトアミド〕−３−〔１￥ＲＳ￥，２￥ＲＳ￥〕−１
    −メトキシカルボニルシクロプロピ−２−イル〕セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸、 （６￥Ｒ￥，７￥Ｒ￥）−７−〔２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（￥Ｚ￥）−メトキシイミノ
    アセトアミド〕−３−（１−メトキシカルボニルシクロ
    プロピ−１−イル）セフエ−３−エム−４−カルボン酸
    及び （６￥Ｒ￥，７￥Ｒ￥）−７−〔２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（￥Ｚ￥）−メトキシイミノ
    アセトアミド〕−３−（２￥ＲＳ￥）−１，１−ビスメ
    トキシカルボニルシクロプロピ−２−イル〕セフエ−３
    −エム−４−カルボン酸 から選択される請求項５記載の式（ I ａ）の化合物又
    はその製薬上許容しうる塩又は製薬上許容しうる生体内
    で加水分解可能なエステル。
  7. （７）（ａ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及びｎは請求項１の式（
    I ）に関して規定した通りでありそして任意の反応性
    基は保護されていてもよくさらにアミノ基はアシル化を
    生じさせる基により任意に置換されていてもよい） の化合物又はその塩を式（Ｖ） Ｒ＾１ＯＨ（Ｖ） （式中Ｒ＾１は請求項１の式（ I ）に関して規定され
    そして任意の反応性基は保護されていてもよい）の酸の
    ￥Ｎ￥−アシル化誘導体により処理するか；又は （ｂ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは式（ I ）に関
    して前記で規定した通りでありＲ＾３はフェニル又はｎ
    −ブチルでありそして任意の反応性基は保護されていて
    もよい） のアゼチジノン化合物を加熱するか；又は （ｃ）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは請求項１の式（
    I ）に関して前記で規定した通りでありそして任意の
    反応性基は保護されていてもよい） の化合物を加熱し； そして次にもし必要又は所望ならば１種以上の下記の工
    程： （ｉ）任意の保護基を除く工程； （ｉｉ）基Ｒ＾３を異る基Ｒ＾３へ転換する工程； （ｉｉｉ）基Ｒ＾１を異る基Ｒ＾１へ転換する工程； （ｉｖ）Ｘを異るＸへ転換する工程； （ｖ）生成物を塩に転換する工程 を行うことよりなる請求項１〜６の何れか一つの項記載
    の式（ I ）の化合物を製造する方法。
  8. （８）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及びｎは請求項１の式（
    I ）に関して規定した通りである） の化合物又はその塩。
  9. （９）請求項５又は６記載の式（ I ａ）の化合物又は
    その製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステル
    及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
  10. （１０）治療剤として用いられる請求項５又は６記載の
    式（ I ａ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は
    製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステル。
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