JP2851429B2 - セファロスポリン誘導体およびそれらの同族体 - Google Patents

セファロスポリン誘導体およびそれらの同族体

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JP2851429B2 JP3515532A JP51553291A JP2851429B2 JP 2851429 B2 JP2851429 B2 JP 2851429B2 JP 3515532 A JP3515532 A JP 3515532A JP 51553291 A JP51553291 A JP 51553291A JP 2851429 B2 JP2851429 B2 JP 2851429B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なβ−ラクタム含有化合物、それらの
製造方法およびそれらの使用に関しており、特にセファ
ロスポリンの新規な種類に関する。これらの化合物は、
抗菌特性を有しており、したがって、広範囲にわたる種
類の微生物が引き起こすヒトおよび動物における細菌感
染の治療に有用である。
EP−Ａ−0 359 536（ビーチャム・グループ・バブリ
ック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group pl
c））は、式（Ａ）： ［式中、R1は水素、メトキシまたはホルムアミド；R2は
アシル基；CO2R3はカルボキシ基もしくはカルボキシラ
ート＝アニオンまたはR3は容易に除去可能なカルボキシ
保護基；R4は所望により置換されていてもよいブテノリ
ドまたはブタノリド環;XはＳ、SO、SO2、ＯまたはCH2；
R4に隣接する破線は所望により二重結合を表す］ で示されるセファロスポリン化合物を開示している。
本発明者らは、高い抗菌活性を有しており、良好な非
経口および経口吸収をも示す新規な３位置換基を有する
特定の種類のセファロスポリンを見いだした。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 R1は水素、メトキシまたはホルムアミド； R2はアシル基、特に抗菌活性なセファロスポリンのア
シル基；CO2R3はカルボキシ基もしくはカルボキシラー
ト＝アニオン、R3′は容易に除去可能なカルボキシ保護
基（例えば、医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解可
能なエステル基）； Ｌは−CH＝、−(CH2)n（ここで、ｎは０または１）、
−(CH2)x−Ｙ−(CH2)y−（ここで、ｘおよびｙは独立し
て０または１、Ｙは硫黄または酸素）； R4は所望により１個または（適用可能であれば）２個
の環内二重結合を含有していてもよいγ−またはδ−チ
オラクトンまたはラクタム環であり、該環が所望により
アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、アミ
ド、ジ−（C1-6）アルキルアミド、ジ−（C1-6）アルキ
ルスルホニル、ヘテロサイクリルまたはアリールによっ
ていずれかの炭素原子が置換されていてもよく、置換基
が１個以上の場合、同一または異なっていてもよく、あ
るいは、所望により置換に利用可能な２個の隣接する炭
素原子が二置換されて芳香族縮合二環系を形成してもよ
く;XはＳ、SO、SO2、ＯまたはCH2を表す］ で示される化合物またはその塩を提供する。
R1がホルムアミドである式（Ｉ）で示される化合物に
おいて、ホルムアミド基は−NH−CHO基の水素原子がシ
ス−またはトランス−である立体配座で存在することが
でき、通常、これらのうちシス立体配座が優勢である。
本明細書で使用する場合、チオラクトンおよびラクタ
ムなる語は、各々、環酸素原子が硫黄原子および窒素の
基によって置き換えられたラクトン環系を意味する。こ
れらは、別に、環状チオエステルおよび環状アミドと称
することもできる。ラクタムの窒素の基としては、水
素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアリールによ
って置換された窒素原子が挙げられる。
γ−チオラクトンまたはγ−ラクタムなる語は、所望
により前記定義のとおり環炭素原子が置換されていても
よい、３位、４位または５位の炭素原子を介して結合さ
れた５員環を意味し、２−オキソジヒドロ−および２−
オキソテトラヒドロ−チオフェン、２−オキソピロリン
および２−オキソピロリジン環が挙げられる。δ−チオ
ラクトンまたはδ−ラクタムなる語は、所望により前記
定義のとおり環炭素原子が置換されていてもよい、３
位、４位、５位または６位の炭素原子を介して結合され
た６員環を意味し、２−オキソジヒドロ−および２−オ
キソテトラヒドロ−チオピラン、２−オキソジヒドロピ
リジンおよび２−オキソピペリジン環が挙げられる。も
ちろん、Ｃ−４結合５員環は、置換に利用可能な隣接す
る炭素原子がないので、芳香族縮合二環系を形成するこ
とができないのは明らかであろう。Ｌが−CH＝以外であ
る（すなわち、環R4が環外二重結合を待たない）場合、
該環をセファロスポリン環に結合するR4の結合端子原子
は不斉炭素であり得る。本発明は、いずれかの立体異性
体および両異性体の混合物を含む。環外二重結合がない
場合だけ、６員のR4環は２個の環内二重結合を含有し、
その場合、該環をセファロスポリン環に結合する前記の
R4の結合炭素原子は不斉炭素であり得ないことは理解さ
れるであろう。
本発明のβ−ラクタム抗生化合物は医薬組成物中での
治療薬としての使用を目的とするので、式（Ｉ）内の好
ましい化合物が医薬的に許容される、すなわち式（I
a）： ［式中、R1、R2、R4、ＸおよびＬは式（Ｉ）に関する定
義と同じ、基CO2R6はCO2R3（ここで、CO2R3はカルボキ
シ基またはカルボキシシラート＝アニオンを表す］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もし
くは医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解可能なエス
テルであるのは容易に理解されるであろう。
したがって、本発明は、治療薬として有用な式（Ia）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もし
くはイン・ビボ加水分解可能なエステル、特に経口投与
可能な治療薬として有用なそのイン・ビボ加水分解可能
なエステルを提供する。
本発明は、また、細菌感染の治療に有用な式（Ia）で
示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしく
はイン・ビボ加水分解可能なエステル、より詳しくは、
細菌感染の経口治療に有用なそのイン・ビボ加水分解可
能なエステルを提供するものである。
本発明は、また、式（Ia）で示される本発明の抗生化
合物またはその医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解
可能なエステルの治療有効量の投与、特にイン・ビボ加
水分解可能なエステルの治療有効量の経口投与からな
る、ヒトおよび動物における細菌感染の治療方法を提供
するものでもある。
さらに、本発明は、細菌感染治療用薬物の製剤化のた
めの、式（Ia）で示される化合物またはその医薬的に許
容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステル
の使用、特に、細菌感染の経口治療用薬物の製剤化のた
めのイン・ビボ加水分解可能なエステルの使用を提供す
るものでもある。
R3が医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解可能なエ
ステル以外の容易に除去できるカルボキシ保護基である
か、または医薬的に許容されない塩形態である式（Ｉ）
で示される化合物は、主に、式（Ia）で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩もしくは医薬的に許容
されるイン・ビボ加水分解可能なエステルの製造におけ
る中間体として有用である。
R3′基に関する、適当な容易に除去可能なカルボキシ
保護基としては、イン・ビボ加水分解可能なエステルを
含むカルボン酸のエステル誘導体を形成する基が挙げら
れる。該誘導体はイン・ビボで容易に切断され得るもの
が好ましい。
式（Ｉ）または式（Ia）で示される化合物において所
望による置換基として存在し得るいずれのカルボキシ基
の塩、およびイン・ビボ加水分解可能なエステルを含む
カルボキシ保護誘導体も本発明の範囲内に含まれること
は理解されるであろう。また、式（Ｉ）または（Ia）で
示される化合物において所望による置換基として存在し
得るいずれのアミノ基または置換アミノ基の酸付加塩も
本発明の範囲内である。
好適なエステル形成性カルボキシ保護基は、慣用条件
下で除去できるものである。R3に関するこのような基と
しては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイル
メチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、2,
2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロモメチル、ｔ
−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシ
フェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタ
クロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニル
エチル、メトキシメチル、シリル、スタンニルまたはリ
ン含有基、式−Ｎ＝CHR7（式中、R7はアリールまたは複
素環である）で示されるオキシム基または以下に定義す
るようなイン・ビボ加水分解可能なエステル基が挙げら
れる。
本明細書で使用する場合、「アリール」なる語として
は、所望により、ハロゲン、メルカプト、C1-6アルキ
ル、フェニル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ（C1-6）ア
ルキル、C1-6アルキルチオ、メルカプト（C1-6）アルキ
ル、ハロ（C1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、アル
コキシカルボニル、ホルミル、またはC1-6アルキルカル
ボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個まで
の基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが
挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロサイクリル」およ
び「複素環式」なる語としては、各環に酸素、窒素およ
び硫黄から選択された４個までのヘテロ原子を含有する
のが好適な芳香族および非芳香族の、単環および縮合環
が挙げられ、該環は、非置換、または、例えば、ハロゲ
ン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ（C1-6）アル
キル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、C1-6ア
ルコキシカルボニルのようなカルボキシエステル、C1-6
アルコキシカルボニル（C1-6）アルキル、アリール、お
よびオキソ基から選択される３個までの基によって置換
されていてもよい。各複素環式環は好適には４〜７個、
好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環
式環系としては、炭素環式環を含んでいてもよく、１個
だけ複素環式環を含むことが必要である。ヘテロサイク
リル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサ
イクリル基の性質によって２種類以上の互変異性体形態
で生じ得る；このような全ての互変異性体形態は本発明
の範囲内に含まれる。
本明細書で使用する場合、変数A4に関して、「芳香族
縮合二環式系」なる語は、少なくとも１個の環が５員ま
たは６員のラクトン環である前記の「縮合複素環式環
系」の定義の範囲内にある。好ましくは、第二の環は、
５員または６員の炭素環式環である。
本明細書で使用する場合、「アルキル」および「アル
コキシ」（または、「低級アルキル」および「低級アル
コキシ」）、アルケニルおよびアルキニルなる語として
は、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの
ような１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝
鎖状アルキル基が挙げられる。特に、アルキル基はメチ
ルである。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる語は、フ
ッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
カルボキシル基は、特にR3基に適している一般的な方
法、例えば、酸−および塩基−触媒加水分解によって、
または、酵素触媒加水分解によって、または、分子の残
存部が実質的に影響されない条件下での水素化分解によ
って、前記エステルのいずれかから再生され得る。
好適な医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解可能な
エステル基の例としては、人体中で容易に分解されて親
酸またはその塩を放出するものが挙げられる。この種の
好適なエステル基としては、部分式（ｉ）、（ii）、
（iii）、（iv）および（ｖ）： ［式中、Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
ル、メチル、またはフェニルであり、RbはC1-6アルキ
ル、C1-6アルコキシ、フェニル、ベンジル、C3-7シクロ
アルキル、C1-6アルキル（C3-7）シクロアルキル、１−
アミノ（C1-6）アルキル、または１−（C1-6アルキル）
アミノ（C1-6）アルキルであるか；あるいは、Raおよび
Rbは一緒になって所望により１または２個のメトキシ基
で置換されていてもよい1,2−フェニレン基を形成し；R
cは所望によりメチルまたはエチル基で置換されていて
もよいC1-8アルキレンを表し、RdおよびReは独立してC
1-6アルキルを表し；RfはC1-6アルキルを表し；Rgは水
素または所望によりハロゲン、C1-6アルキル、もしくは
C1-6アルコキシから選択される３個までの基で置換され
ていてもよいフェニルを表し;Qは酸素またはNHであり；
Rhは水素またはC1-6アルキルであり；Riは水素、所望に
よりハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキ
ル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリ
ールまたはヘテロアリールであるか；あるいはRhおよび
Riは一緒になってC1-6アルキレンを形成し；Rjは水素、
C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシカルボニルを表し；
RkはC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-6アルコキシ
（C1-6）アルコキシまたはアリールを表す］ で示されるものが挙げられる。
好適なイン・ビボ加水分解可能なエステル基の例とし
ては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエ
チル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ
−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキ
シメチルのようなアシルオキシアルキル基；エトキシカ
ルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ
エチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのよう
なアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルア
ミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメ
チルまたはジエチルアミノエチルのようなジアルキルア
ミノアルキル、特にジ低級アルキルアミノアルキル基;2
−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよ
び２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルのよう
な２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；
フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクト
ン基；および第２のβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラ
クタマーゼ抑制薬に結合したエステルが挙げられる。
好ましいイン・ビボ加水分解可能なエステル基はピバ
ロイルオキシメチルエステルである。
さらに好適な医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解
可能なエステル基は、式： ［式中、R5は水素、C1-6アルキルまたはフェニルであ
る］ で示されるものである。
式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基の好適な医
薬的に許容される塩としては、金属塩、例えばアルミニ
ウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属
塩、特にナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムもしく
は置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのよ
うな低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはト
リス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒド
ロキシ−低級アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン
のようなシクロアルキルアミンを有するもの、またはプ
ロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチレ
ン−ジアミン、１−エフェナミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ
チルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,N′−ビス
デヒドロ−アビエチルアミン、エチレンジアミンを有す
るもの、またはピリジン、コリジンまたはキノリンのよ
うなピリジン型の塩基または公知のペニシリンおよびセ
ファロスポリンと一緒に塩を形成するのに使用された他
のアミンが挙げられる。他の有用な塩としては、リチウ
ム塩および銀塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合
物内の塩は、慣用方法の塩交換によって製造され得る。
式（Ｉ）または（Ia）で示される化合物において、基
Ｘは硫黄または酸化された硫黄原子、すなわち、スルホ
キシド（SO）もしくはスルホン（SO2）基であってもよ
い。Ｘがスルホキシド基である場合、α−およびβ−異
性体が存在してもよいことが理解されるであろう；この
ような両異性体は本発明の範囲内に包含される。
好ましくは、Ｘは硫黄である。
好都合には、R1は水素である。
好適なアシル基R2としては、式（ａ）〜（ｆ）： ［式中、ｐは０、１または2;mは０、１または2;A1はC
1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、芳香族
（ヘテロ芳香族を含む）基、例えば、フェニル、置換フ
ェニル、チエニル、ピリジルもしくは所望により置換さ
れていてもよいチアゾリル基、C1-6アルキルチオまたは
C1-6アルキルオキシ基；X1は水素もしくはハロゲン原
子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、ア
ジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミ
ノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイクリルアミ
ノ、グアニジノまたはアシルウレイド基；A2は芳香族
基、例えば、フェニル、2,6−ジメトキシフェニル、２
−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリールイソキサゾ
リル、または３−アリール−５−メチルイソキサゾリル
基、例えば、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニ
ル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル；置換アル
キル基；または置換ジチエタン；X2は−CH2OCH2−、−C
H2SCH2−またはアルキレン基；X3は酸素または硫黄原
子；A3はアリールまたはヘテロアリール基、例えば、フ
ェニル、置換フェニル、フリル、アミノチアゾリルまた
はアミノチアジアゾリル（ここで、アミノ基は所望によ
り保護されていてもよい）；A4は水素、C1-6アルキル、
C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル（C1-6）アル
キル、C1-6アルコキシカルボニル（C1-6）アルキル、C
2-6アルケニル、カルボキシ（C1-6）アルキル、C2-6ア
ルキニル、アリールまたは３個までのアリール基で置換
されたC1-6アルキルである］ で示されるものが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」なる語
は、各環に５個または６個の環原子を有するのが好適な
ヘテロ芳香族、複素環式環または環系を意味する。
好適には、R2が基（ａ）である場合、A1はC1-6アルキ
ル、C3-6シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘ
キサジエニル、フェニル、置換フェニル、例えば、ヒド
ロキシフェニル、チエニルまたはピリジルであり；X1は
水素もしくはハロゲン原子、またはカルボキシ、カルボ
ン酸エステル、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、ア
シルオキシ、所望により保護されていてもよいアミノ、
ウレイド、グアニジノまたはアシルウレイド基である。
R2の例において、式（ａ）の基の場合、A1はフェニル、
X1は水素、ｐおよびｍは０である。
好適には、R2が式（ｄ）の基である場合、A2はフェニ
ル、X3は酸素、ｐは１である。
別に、R2が式（ｅ）の基である場合、A3基に関する好
適な値としては、一般に、セファロスポリン環の７位に
結合された側鎖にヒドロキシイミノまたは置換ビトロキ
シイミノ基を含有する抗菌活性なセファロスポリンにあ
るもの、例えば、フェニル、チエン−２−イル、チエン
−３−イル、フラ−２−イル、フラ−３−イル、ピリド
−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イルおよび２
−アミノチアゾール−４−イル（ここで、各アミノ基は
所望により保護されていてもよい）が挙げられる。
A3に関する好ましい基としては、フェニル、２−アミ
ノチアゾール−４−イル、フラン−２−イル、チエン−
２−イル、２−（２−クロロアセトアミド）チアゾール
−４−イル、２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イ
ル、５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イルお
よび２−アミノピリミド−２−イルが挙げられる。
式（Ia）の化合物におけるA3に関する特に好ましい基
は２−アミノチアゾール−４−イルである。
A4基に関する好適な値としては、水素、メチル、エチ
ル、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル（トリ
チル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、カル
ボキシメチル、カルボキシプロピルおよびｔ−ブトキシ
カルボニルメチルが挙げられる。
式（Ia）の化合物におけるA4に関する特に好ましい値
としてはメチルおよび水素が挙げられる。
R2が式（ｅ）（または（ｆ））の基である本発明の化
合物がシンおよびアンチ（またはＥおよびＺ）異性体ま
たはそれらの混合物として存在することができるのは理
解されるであろう。両異性体は本発明の範囲内に包含さ
れる。
好ましくは、R2が式（ｅ）の基である本発明化合物
は、シン立体配座を有する（すなわち、アミド結合に対
するシンのOA4基を有する）か、または該変異体が豊富
である。
同様に、R2が式（ｆ）の基である場合、基A4はアミド
結合に対してシスであるのが好ましく、すなわち、基
（ｆ）が２−アミノ−チアゾール−４−イルである場
合、Ｚ−立体配座が好ましい。
基R4の例としては、2,5−ジヒドロ−２−オキソチエ
ニル、２−オキソテトラヒドロチエニル、および２−オ
キソピロリジニル誘導体、例えば、Ｎ−メトキシ−およ
びＮ−メチル−２−オキソピロリジニル誘導体が挙げら
れる。
Ｌの例としては、ｎ＝０である(CH2)n、および、Ｙが
硫黄、ｘが１、ｙが０である−(CH2)x−Ｙ−(CH2)y、お
よび、Ｙが硫黄、ｘおよびｙが０である−(CH2)x−Ｙ−
(CH2)y−が挙げられる。
本発明のある化合物は、保護されていてもよいアミノ
基を含む。好適なアミノ保護基は当業者によく知られて
おり、分子の残存部を分解せずに慣用条件下で除去され
得る。
アミノ保護基の例としては、C1-6アルカノイル；ベン
ゾイル；所望によりフェニル環がC1-4アルキル、C1-4ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、またはニト
ロから選択される１または２個の置換基で置換されてい
てもよいベンジル；C1-4アルコキシカルボニル；前記ベ
ンジルに関すると同様に置換されているベンジルオキシ
カルボニルまたはトリチル；アリルオキシカルボニル、
トリクロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルが
挙げられる。
本発明の化合物のいくつかは、有機溶媒のような溶媒
から結晶化または再結晶され得る。このような場合、溶
媒和物が形成され得る。本発明は、水和物を含む化学量
論的溶媒和物および凍結乾燥のような方法によって生産
され得る可変量の水を含有する化合物をその範囲内に含
む。
本発明の抗生化合物は医薬組成物における使用を目的
とするので、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例
えば、少なくとも純度60％、より好適には少なくとも純
度75％、好ましくは少なくとも85％、特に少なくとも純
度95％（％は重量に対する重量に基づく）で提供される
ことが容易に理解されるであろう。化合物の不純物含有
調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形
態を製造するのに使用され得る；これらの化合物のあま
り純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物ま
たはその塩を少なくとも１％、より好適には少なくとも
５％、好ましくは10〜49％含有すべきである。
式（Ia）で示される本発明の範囲内の化合物として
は、詳細には、以下の医薬的に許容されるカルボン酸塩
およびイン・ビボ加水分解可能なエステルが挙げられ
る： （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミド］
−３−［（2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イ
ル）チオメチル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナ
トリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イ
ル）チオメチル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−３−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（２−オキソテトラヒドロチエン−３−イル）チ
オ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（２−オキソテトラヒドロチエン−３−イル）チ
オ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２−オキソテトラヒドロチエン−５−イル）セフ
ァ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム；および （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド−３−［（２−オ
キソテトラヒドロチエン−３−イル）チオ］セファ−３
−エム−４−カルボン酸ナトリウム。
本発明は、さらに、式（II）： ［式中、R1、R3、R4、ＸおよびＬは前記定義と同じであ
り、いずれの反応基も保護されていてもよく、アミノ基
は所望によりアシル化を生じさせる基で置換されていて
もよい］ で示される化合物またはその塩を式（III）： R2OH （III） ［式中、R2は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、いず
れの反応基も保護されていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理し；次いで、
所望により、１つ以上の以下の工程： ｉ）いずれの保護基も除去すること； ii）基CO2R3を別の基CO2R3に変換すること； iii）基R2を別の基R2に変換すること； iv）基Ｘを別の基Ｘに変換すること； ｖ）R4内のいずれの環内二重結合も還元すること； vi）R4に隣接する所望による環外二重結合を還元するこ
と； vii）生成物を塩に変換すること を行うことからなる、式（Ｉ）で示される化合物の製造
方法を提供するものでもある。
式（III）で示される酸は当該技術分野で知られてい
る方法またはこのような方法と類似の方法によって製造
され得る。好適な方法としては、例えば、UK特許210730
7B、UK特許明細書第1,536,281号およびU.K.特許明細書
第1,508,064号に開示されているものが挙げられる。
アシル化を生じさせ、かつ所望により式（II）で示さ
れる出発物質のアミノ基上に存在していてもよい好適な
基としては、Ｎ−シリル、Ｎ−スタンニルおよびＮ−リ
ン基、例えば、トリメチルシリルのようなトリアルキル
シリル基、トリ−ｎ−ブチルスズのようなトリアルキル
スズ基、式−P.R20R21（ここで、R20はアルキル、ハロ
アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロア
ルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはジ
アルキルアミノ基であり、R21はR20と同一であるかまた
はハロゲンであるか、あるいはR20およびR21は一緒にな
って環を形成する）で示される基が挙げられ；好適なこ
のようなリン基は−P(OC2H5)2、−P(C2H5)2、 である。
所望により式（II）で示される化合物におけるアミノ
基に導入されてもよい基はトリメチルシリルである。
好都合には、シリル化反応は、塩基の付随添加を必要
としないシリル化剤を用いて、アシル化反応前に、反応
系で行われ得る。好適なシリル化剤としては、例えば、 Ｎ−（トリメチルシリル）−アセトアミド、 N,O−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド、 N,O−ビス−（トリメチルシリル）−トリフルオロアセ
トアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセ
トアミド、 N,N′−ビス（トリメチルシリル）尿素、および N,O−ビス（トリメチルシリル）カルバメート が挙げられる。好ましいシリル化剤はN,O−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミドである。シリル化反応は、
室温または高温、例えば30〜60℃、好ましくは40〜50℃
で、ジクロロメタンのような不活性の無水有機溶媒中で
行うのが好適である。
前記方法は、所望により、少量、例えば0.1当量のハ
ロゲン化シリル、例えば、ハロゲン化トリ（C1-6）アル
キルシリル、特に塩化トリメチルシリルの存在下で行っ
てもよい。
前記方法では酸（III）の反応性Ｎ−アシル化誘導体
を使用する。反応性誘導体の選択は、もちろん、酸の置
換基の化学的性質によって左右されるであろう。
好適なＮ−アシル化誘導体としては、酸ハロゲン化
物、好ましくは酸塩化物または臭化物、あるいは、別
に、対称または混成無水物が挙げられる。アシル化は、
酸結合剤、例えば、第三級アミン、モレキュラーシー
ブ、無機塩基（例えば、炭酸カルシウムもしくは重炭酸
ナトリウム）の存在下、または酸ハロゲン化物を使用す
る場合はアシル化反応で遊離されるハロゲン化水素を結
合するオキシランの存在下で行うことができる。外オキ
シランは、酸化エチレンまたは酸化プロピレンのような
酸化（C1-6）−1,2−アルキレンであるのが好ましい。
アシル化反応は、水、アセトン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロ
ロエタンのような水性または非水性媒質またはその混合
物中、−50℃〜＋50℃、好ましくは−20℃〜＋20℃の範
囲の温度で行われ得る。
別法としては、該反応は、水不混和性溶媒、特にメチ
ルイソブチルケトンまたは酢酸ブチルのような脂肪酸エ
ステルまたはケトンの不安定なエマルジョン中で行って
もよい。酸ハロゲン化物または無水物によるアシル化
は、ピリジンまたは2,6−ルチジンのような塩基性触媒
の存在下で行うのが好適である。
酸ハロゲン化物は、酸（III）またはその塩もしくは
反応性誘導体を、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキ
サリルまたはホスゲンのようなハロゲン化（例えば、塩
素化または臭素化）剤と反応させることによって製造さ
れ得る。
好適な混成無水物は、例えば、炭酸モノエステル、ト
リメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息香酸、
リン酸（例えば、リン酸、亜リン酸、およびホスフィン
酸）、または芳香族もしくは脂肪族スルホン酸（例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）
との無水物である。
別に、酸（III）のＮ−アシル化誘導体は、酸アジ化
物、または２−メルカプトピリジン、シアノメタノー
ル、ｐ−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノー
ル、チオフェノール、ペンタクロロフェノールを含むハ
ロフェノール、モノメトキシフェノール、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
もしくは８−ヒドロキシキノリンによるエステルのよう
な活性エステル；またはＮ−アシルサッカリン、Ｎ−ア
シルチアゾリジン−２−チオンもしくはＮ−アシルフタ
ルイミドのようなアミド；または酸（III）のオキシム
との反応によって製造されたアルキリデンイミノエステ
ルである。
酸（III）の別の反応性Ｎ−アシル化誘導体として
は、例えばN,N′−ジエチル−、ジプロピル−またはジ
イソプロピル−カルボジイミド、N,N′−ジ−シクロヘ
キシル−カルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドのような
カルボジイミド；例えばN,N′−カルボニルジイミダゾ
ールまたはN,N′−カルボニルジトリアゾールのような
好適なカルボニル化合物；例えば、Ｎ−エチル−５−フ
ェニル−イソキサゾリラニウム−３−スルホナトまたは
Ｎ−ｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリニウム＝パ
ークロラトのようなイソキサゾリニウム塩；または例え
ばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロキノリンのようなＮ−アルコキシカルボニル−２−
アルコキシ−1,2−ジヒドロキノリンの如き縮合剤との
反応系での反応によって形成される反応中間体が挙げら
れる。他の縮合剤としては、ルイス酸（例えば、BBr−C
6H6；またはジエチルホスホリルシアニドのようなリン
酸縮合剤が挙げられる。該縮合反応は、有機反応媒質、
例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、アルコール、ベンゼン、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフラン中で行われるのが好ましい。
式（III）で示される酸のＮ−アシル化誘導体のさら
なる形成方法は、低級アシル第三級アミド、好ましくは
N,N−ジメチルホルムアミドを含有するハロゲン化炭化
水素溶媒、好ましくはジクロロメタンに、ハロゲン化カ
ルボニル、好ましくは塩化オキサリル、またはオキシ塩
化リンのようなハロゲン化ホスホリルを添加することに
よって予備形成される溶液または懸濁液で式（III）で
示される酸を処理することである。このようにして得ら
れた式（III）で示される酸のＮ−アシル化誘導体は、
次いで、式（II）で示される化合物との反応を生じ得
る。アシル化反応は、好都合には、−40℃〜＋30℃で、
所望によりピリジンのような酸結合剤の存在下で行って
もよい。所望により、４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな触媒を添加してもよい。前記アシル化反応について
好ましい溶媒はジクロロメタンである。
所望による還元工程、所望によるR2の別のR2への、CO
2R3の別のCO2R3への、およびＸの別のＸへの変換、なら
びに所望による塩の形成は、セファロスポリンおよびペ
ニシリン化学の技術分野でよく知られている方法を使用
して行ってもよい。
例えば、基ＸがＳ、SOまたはSO2である場合、例え
ば、欧州特許出願公開第0114752号に開示されているよ
うなセファロスポリンおよびペニシリン合成の技術分野
でよく知られている酸化または還元の方法によって、基
Ｘは別の基Ｘに変換され得る。例えば、スルホキシド
（ＸがSOである場合）は、適当な酸化剤、例えば、ｍ−
クロロ過安息香酸のような有機過酸による酸化によって
対応するスルフィド（ＸがＳである場合）から製造され
得る。
還元工程、例えば、R4内の環内二重結合の還元および
／またはR4と隣接する環外二重結合の還元は、一般に、
好適な触媒またはその組合せの存在下、接触水素添加の
方法によって行われる。
前記方法、および下記方法では、保護基の除去を必要
とし得る。脱保護は、不必要な副反応を最小限にするよ
うな当該技術分野で知られているいずれの好都合な方法
によって行ってもよい。
式（II）で示される化合物は新規な化合物であり、そ
れ故に、本発明の一部を形成する。式（II）で示される
化合物は、下記方法によって製造された式（Ｉ）で示さ
れる化合物からのR2の除去によって製造され得る。
本発明のさらなる方法では、式（Ｉ）で示される化合
物は、変形方法（ａ）〜（ｃ）のいずれか１つに従って
製造され得る： （ａ）式（IV）： ［式中、Ｘ、R1、R2、ｘおよびR3は式（Ｉ）に関する前
記定義と同じ、L1はＹ基前駆体（または離脱基）を意味
する］で示される化合物の式（Ｖ）： L2−(CH2)y−R4 （Ｖ） ［式中、L2は離脱基（またはＹ基前駆体）、R4およびｙ
は式（Ｉ）に関する前記定義と同じである］ で示される化合物による処理（Ｌが−(CH2)x−Ｙ−(C
H2)y−である式（Ｉ）で示される化合物が得られる）； （ｂ）式（VI）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R3およびR4は式（Ｉ）に関する前
記定義と同じ、Ｌは前記定義と同じ−(CH2)n、Ｐ′はリ
ン酸基を意味する。］ で示される化合物の環化（Ｌが−(CH2)n−である式
（Ｉ）の化合物が得られる）； （ｃ）式（VII）： ［式中、Ｘ、R1、R2およびR3は式（Ｉ）に関する前記定
義と同じ、破線はセファロスポリン環の２位または３位
の二重結合を表す］ で示される化合物の式（VIII）： Ｐ″＝R4 （VIII） ［式中、Ｐ″はリン残基、R4は式（Ｉ）に関する前記定
義と同じである］ で示されるリンイリド化合物による処理（Ｌが−CH＝で
ある式（Ｉ）の化合物が得られる）； 次いで、所望により、１つ以上の以下の工程： ｉ）保護基の除去； ii）基CO2R3の別の基CO2R3への変換； iii）基R2の別の基R2への変換； iv）基Ｘの別の基Ｘへの変換； ｖ）R4内の環内二重結合の還元； vi）R4に隣接する環外二重結合（Ｌ＝−CH＝）の還元； vii）生成物の塩への変換。
方法（ａ）において、式（IV）で示される化合物にお
けるL1がＹ基前駆体、好適には対応するチオール基であ
る場合、式（Ｖ）で示される化合物におけるL2は、離脱
基、例えば、ブロモのようなハロゲン離脱基であり得
る。該反応は、求核置換反応に関する標準的な条件下
で、典型的には、室温で、または離脱基L2の不安定性に
よって指示支持された場合は加熱しつつ、不活性溶媒
中、塩基の存在下で行われ得る。
別法としては、ｘが０、Ｙが酸素である場合、L2はヒ
ドロキシル基であってよく、該反応は、トリフェニルホ
スフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えば、
アゾジカルボン酸ジエチルの存在下、「ミツノブ（Mits
unobu）」条件下で行われ得る。
L1が離脱基である場合、L2はチオールのようなＹ基前
駆体であるのが好適である。典型的な離脱基L1はメシル
オキシまたはクロロのようなハロゲン基であり、該反応
は、所望により、塩基、例えば、第三級アミンの存在
下、不活性溶媒中、室温で行われ得る。
L1が離脱基であり、L2がＹ基前駆体である反応は、ｘ
が１であり、L1がヒドロキシである式（IV）で示される
化合物と、ｙが０であり、L2がヒドロキシル基である式
（Ｖ）で示される化合物と反応させることによって「ミ
ツノブ」条件下で行われ得る。
L1がヒドロキシル基またはチオール基である式（IV）
で示される化合物は公知の化合物であるか、または公知
の化合物から製造され得る。ｘが０または１であり、L1
が−OHまたは−SHである式（IV）で示される化合物は、
アール・スカータツィニ（R.Scartazzini）およびエイ
チ・ビッケル（H.Bickel）、ヘルベチカ・シミカ・アク
タ（Helv.Chim.Acta.）、57、1919−34、（1974）；イ
ー・エム・ゴードン（E.M.Gordon）およびシー・エム・
シマルスティ（C.M.Cimarusti）、テトラヘドロン・レ
ターズ（Tett.Lett.）、16、1359、（1977）およびGB特
許1516655によって開示された方法を使用して製造され
得る。別法としては、ｘが０であり、L1がＹ基前駆体、
−SHである式（IV）で示される化合物は、L1がメシルオ
キシのような離脱基である対応する化合物からナトリウ
ムビスルフィドとの反応によって、または、L1がメトキ
シのような離脱基である対応する化合物から塩化ベンジ
ルトリメチルアンモニウムおよび1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エンの存在下でのナトリウム
ビスルフィドとの反応によって製造され得る。
L1が離脱基、例えばメシルオキシまたはハロゲンであ
る式（IV）で示される化合物は、L1がヒドロキシである
対応する化合物から標準的な方法によって製造され得
る。式（IV）で示される化合物には市販品として入手可
能なものもある。
式（Ｖ）で示される化合物は、公知の化合物である
か、または、ラクトン化学の技術分野で標準的な方法に
よって公知の出発物質から製造されてもよい。
方法（ｂ）における環化反応は、分子内ウィッティッ
ヒ型反応であり、典型的には有機溶媒系中、例えば、ト
ルエン中、所望により安息香酸のような適当な酸の存在
下、式（VI）で示される化合物を加熱することによって
行われる。
リン残基Ｐ′は、典型的には、トリアルキルホスホラ
ニリデン残基、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスホラニリ
デンのようなC1-6トリアルキルホスホラニリデン残基、
またはトリフェニルホスホラニリデンのようなトリアリ
ールホスホラニリデン残基である。
式（VI）の化合物は、式（IX）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R3、ＬおよびR4は前記定義と同じ
である］ で示される化合物から、ハロゲン化剤、好適には、塩化
チオニルのような塩素化剤との反応によって製造され得
る。該反応は、式（IX）のヒドロキシル基をハロゲン、
好適には塩素によって置換し、典型的には、低温で、不
活性溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン中、塩基、典
型的には2,6−ルチジンのようなピリジン誘導体の存在
下で行われる。ホスホランの形成は、好適には室温で、
ジオキサンのような不活性溶媒中、適当なホスフィン誘
導体、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィンまたはトリ
フェニルホスフィンによるハロー中間体の処理によって
行われ得る。
式（IX）で示される化合物は、式（Ｘ）： ［式中、R1、R2およびR3は前記定義と同じ、Ｘ′はＸ基
前駆体（または離脱基）である］ で示される対応するアゼチジン−２−オン化合物の式
（XI）： L1−CH2−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−R3 （XI） ［式中、R4およびＬは前記定義と同じ、L3は離脱基（ま
たはＸ基前駆体）である］ で示される化合物との反応によって製造され得る。
Ｘが硫黄である式（IX）で示される化合物の典型的な
製造方法において、式（XI）で示される化合物における
L3離脱基、好適にはクロロまたはブロモのようなハロゲ
ン基は、式（Ｘ）で示される化合物におけるＸ′メルカ
プト基によって置換される。該反応は、後処理の前に、
塩基、例えば炭酸カリウムの添加を伴って、不活性溶
媒、例えば、アセトン中、室温で行われ得る。
式（Ｘ）で示されるアゼチジン−２−オン化合物は、
複素環合成化学における公知の方法に従って、特に、β
−ラクタム化学の技術分野で公知の方法によって製造さ
れ得る。
例えば、Ｘ′がメルカプトである式（Ｘ）で示される
化合物は、マサユキ・ナリサダ（Masayuki Narisada）
ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.）、1755、（1978）の方法に従って、４−チア−2,6
−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−７−オ
ン誘導体の開環によって製造され得る。
式（XI）で示される化合物は、公知の化合物である
か、または標準的な方法によって製造されてもよい。例
えば、L3がクロロまたはブロモである式（XI）で示され
る化合物は、酸塩化物の形成、次いで、ジアゾメタンに
よる処理、得られたジアゾ化合物の塩化水素または臭化
水素との反応を介して対応するカルボン酸（L3＝COOH）
から製造され得る。
方法（ｃ）では、式（VII）で示される化合物および
式（VIII）で示されるリンイリドの間の反応は、ウィッ
ティッヒ型反応であり、典型的には、ジクロロメタンの
ような不活性溶媒中、室温で行われる。
式（VIII）で示されるリンイリドは、典型的には、ホ
スホニウムイリド（またはホスホラン）である。好適な
ホスホニウムイリドとしては、Ｐ″がトリアルキルホス
ホラニリデン残基、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスホラ
ニリデンのようなC1-6トリアルキルホスホラニリデン残
基またはトリフェニルホスホラニリデンのようなトリア
リールホスホラニリデン残基である式（VIII）で示され
る化合物が挙げられる。
ホスホン酸エステル試薬を使用することもできる。こ
れらとしては、ホスホン酸ジアルキル残基、例えば、ホ
スホン酸ジエチルのようなホスホン酸ジ−C1-6アルキル
残基を含有する化合物が挙げられる。
ホスホニウムイリドは、ジメチルホルムアミド中、塩
基、例えば、水素化ナトリウムの対応するハロゲン化ホ
スホニウム、例えば臭化ホスホニウムへの作用によって
反応系で製造され得る。
式（VIII）で示される化合物は、リン化学の技術分野
においてよく知られている方法によって製造され得る。
本発明の製造方法では、Δ２−セフェム、例えば、式
（IV）で示される化合物は、合成シーケンスにおける中
間体として機能し得ることに注意すべきである。セファ
ロスポリン化学においてよく知られている方法による次
なる異性化工程によって、本発明のΔ３−セフェムが得
られるであろう。
本発明は、式（Ia）で示される化合物またはその医薬
的に許容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエ
ステルおよび医薬的に許容される担体からなる医薬組成
物を提供するものでもある。本発明の組成物は、経口、
局所的または非経口用に適している形態のものが挙げら
れ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用
され得る。
本発明の抗生化合物は、他の抗生物質との類似によっ
て、ヒトまたは獣医学に好都合ないずれの方法によって
も投与用に製剤化され得る。
当該組成物は、経口、局所または非経口のようないず
れかの経路、特に経口経路による投与用に製剤化され得
る。該組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロ
ゼンジ剤、クリーム剤または液状調製物、例えば、経口
または無菌非経口溶液剤または懸濁液剤の形態であり得
る。
本発明の局所用製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤
またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳
剤、浸透包帯剤およびエアロゾル剤として存在し得、軟
膏剤およびクリーム剤において保存剤、薬物透過を補助
する溶媒および皮膚緩和薬のような適当な慣用の添加剤
を含有し得る。
製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション剤
のためのエタノールまたはオレイルアルコールのような
適合する慣用の担体を含有してもよい。このような担体
は、製剤の薬１％〜約98％まで存在し得る。さらに一般
的には、それらは、製剤の約80％までを形成するであろ
う。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与調製物
形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ま
たはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトー
ス、糖、トウモロコシ−デンプン、リン酸カルシウム、
ソルビトールまたはグリシン；錠剤製剤滑沢剤、例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモ
デンプン；または許容湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナト
リウムのような慣用の賦形剤を含有してもよい。該錠剤
は、通常の製剤方においてよく知られている方法に従っ
て被覆され得る。経口液状調製物は、例えば、水性もし
くは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエ
リキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前の
水または他の適当な賦形剤による再構生のための乾燥生
成物として存在してもよい。このような液状調製物は懸
濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グ
ルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪、乳化剤、例え
ば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラ
ビアゴム；食用油、例えば、アーモンド油、油性エステ
ル、例えば、グリセリンのエステル、プロピレングリコ
ール、グリセリンまたはエチルアルコールを含む非水性
賦形剤；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルまたはフロピルもしくはソルビン酸、および、所望に
より、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用の
添加剤を含有してもよい。
坐剤は慣用の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは
他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与について、流動単位投与形態は、化合物お
よび無菌賦形剤、好ましくは水を使用して調製される。
賦形剤および使用濃度によって、化合物は、賦形剤に懸
濁または溶解することができる。溶液剤を調製する際
に、該化合物は、注射用水に溶解し、フィルター滅菌
し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填および密封
することができる。好都合には、局所麻酔薬のような薬
剤、保存剤および緩衝化剤は、賦形剤に溶解することが
できる。安定性を増強するために、該組成物は、バイア
ル中に充填し、水を真空下で除去した後に凍結させるこ
とができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封
し、注射用水を入れた付随バイアスを供給し、使用前に
液体を再構生し得る。非経口懸濁液剤は、化合物を、溶
解する代わりに賦形剤に懸濁し、滅菌化が濾過によって
行われ得ないこと以外は、実質的に同一の方法で調製さ
れる。該化合物は、滅菌賦形剤に懸濁する前に、酸化エ
チレンに暴露することによって滅菌される。好都合に
は、化合物を均一に分散され易くするために、該組成物
に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。
該組成物は、投与方法によって、活性物質を0.1重量
％、好ましくは10〜60重量％含有してもよい。該組成物
は、投与単位からなり、各単位は、活性成分50〜500mg
を含有するのが好ましいであろう。成人治療に使用され
る投与量は、好ましくは、投与の経路および回数によっ
て、１日当たり100〜300mg、例えば、１日当たり1500mg
の範囲であろう。
このような投与量は１日当たり1.5〜50mg/kgに相当す
る。好適には、投与量は１日当たり５〜20mg/kgであ
る。
式（Ia）で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステルが前
記投与範囲で投与される場合には毒性効果は予想されな
い。
式（Ia）で示される化合物は、本発明の組成物中の単
独治療薬であってもよく、あるいは他の抗生物質または
β−ラクタマーゼ抑制薬との組合せが使用されてもよ
い。
したがって、当該組成物は、式（XII）： ［式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオー
ル、置換チオール、アミノ、モノ−もしくはジ−ヒドロ
カルビル置換アミノ、またはモノ−もしくはジ−アシル
アミノ、所望により置換されていてもよいチアゾリル
基；またはEP−Ａ−0053893に開示されている所望によ
り置換されていてもよいテトラゾリル基である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩から
なる。
さらに好都合な組成物は、式（Ia）で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩もしくはイン・ビボ加
水分解可能なエステルおよび式（XIII）： ［式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは式： （式中、R8およびR9は同一または異なって、各々、水
素、C1-6アルコキシカルボニルまたはカルボキシであ
る） で示される基またはその医薬的に許容される塩を表す］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もし
くはイン・ビボ加水分解可能なエステルからなる。
さらに、好適なβ−ラクタマーゼ抑制薬としては、式
（XIV）： ［式中、R10およびR11は同一または異なって、各々、水
素またはC1-10炭水化物または所望により官能基で置換
されていてもよいヘテロ環式基；R12は水素または式R13
または−SR13の基であり、R13はEP−Ａ−0041768に開示
されているような所望により置換されていてもよいC
1-10炭水化物または複素環式基である］ で示される６−アルキリデンペネムまたはその医薬的に
許容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステ
ルが挙げられる。
さらに、好適なβ−ラクタマーゼ抑制薬としては、例
えば、EP−Ａ−0410768およびEP−Ａ−0154132（共にビ
ーチャム・グループ（Beecham Group））に開示されて
いる６β−プロモペニシラン酸およびその医薬的に許容
される塩およびイン・ビボ加水分解可能なエステル、な
らびに６β−ヨードペニシラン酸およびその医薬的に許
容される塩およびイン・ビボ加水分解可能なエステルが
挙げられる。
β−ラクタマーゼ抑制薬のβ−ラクタマーゼ抑制量を
含む本発明の組成物は、当技術分野において自体公知の
技術および方法を使用して慣用手段で製剤化される。
本発明の抗生化合物は、イー・コリ（E.coli）のよう
なグラム陰性菌およびエス・アウレス（S.aureus）のよ
うなグラム陽性菌を含む広範囲にわたる種類の微生物に
対して活性である。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造およびそのた
めの中間体を説明する。以下の生物学的データは、試料
イー・コリ（E.coli）微生物（NCTC 10418）および試料
エス・アウレウス（S.aureus）微生物（エス・アウレウ
ス・オクスフォード（S.aureus Oxford）に対するMIC値
（最小阻止濃度）の形態で本発明の化合物の活性を説明
する。
実施例１ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イ
ル）チオメチル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナ
トリウム （ａ）（6R,7R）−３−［（2,5−ジヒドロ−２−オキソ
チエン−４−イル）チオメチル］−７−フェニルアセト
アミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル 乾燥ジオキサン（30ml）にチオテトロン酸（3.0g）を
溶解し、五硫化リン（1.15g）で処理した。不均質な混
合物を80℃に加温し、２時間撹拌した。真空内で溶媒を
蒸発させて残留物を得、これをクロロホルムおよび水の
間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を除去して、粗製（2,5−ジ
ヒドロ−４−メルカプト）チオフェン−２−オン（2.15
g）を得た。これを、すぐに、乾燥ジクロロメタン（50m
l）に溶解し、（6R,7R）−３−クロロメチル−７−フェ
ニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル（8.70g）およびびN,N−ジイソプロピル
エチルアミン（2.83ml）で処理した。該反応を室温で１
時間撹拌した。溶媒の蒸発によって残留物を得、これを
酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を水および
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。1:
1の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、7:3の酢酸エチル：
ヘキサンで溶離するシリカゲル（キーセルゲル（Kiesel
gel））上でのクロマトグラフィーによって油状物を
得、これを酢酸エチルから結晶化して酢酸エチルから標
記化合物（4.89g）を得た。融点186〜187℃（測定値:C,
62.88;H,4.38;N,4.47;S,15.15;C33H28N2S3の理論値:C,6
3.04;H,4.49;N,4.45;S,15.30）；νmax（CH2Cl2）340
0、1790、1730、および1680cm-1；δＨ（CDCl3）2.25
（1H,d,J 18.3Hz）、3.56（1H,d,J 18.3Hz）、3.59（1
H,d,J 16.2Hz）、3.68（1H,d,J 16.2Hz）、3.88（1H,d,
J 12.3Hz）、3.95（1H,d,J 4.8Hz）上に重なった3.95
（2H,s）、5.84−5.88（2H,m）、6.03（1H,d,J 8.9H
z）、6.95（1H,s）、および7.25−7.39（15H,m）。
（ｂ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（2,5−ジヒドロ
−２−オキソチエン−４−イル）チオメチル］セファ−
３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（10ml）に（6R,7
R）−３−［（2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−
イル）チオメチル］−７−フェニルアセトアミドセファ
−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（837m
g）を溶解した。該反応を−20℃に冷却し、Ｎ−メチル
モルホリン（290μｌ）およびジクロロメタン中五塩化
リン溶液（40mg/ml溶液10.37ml）で処理した。−20℃で
30分間撹拌を続けた。メタノール（2.7ml）を添加し、
該反応を室温で30分間撹拌し、水（3.6ml）を添加し、
１時間撹拌した。溶媒を真空内での蒸発によって除去
し、残留物を酢酸エチルおよび水に再溶解した。1.0Mア
ンモニア水溶液を添加してpHを6.5に調節し、有機相を
分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。粗製物質を、1:1の酢酸エチル：ヘキサ
ン、次いで、純粋な酢酸エチルで溶離するシリカゲル
（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーに対して、
泡状物として単離された標記化合物（275mg）を得た。
νmax（CHCl2）1790、1725、および1680cm-1；δＨ（CD
Cl3）3.40（1H,d,J 18.2Hz）、3.60（1H,d,J 18.2H
z）、3.76−3.95（4H,m）、4.81（1H,d,J 5.0Hz）、4.9
6（1H,d,J 5.1Hz）、5.92（1H,s）、6.99（1H,s）、お
よび7.25−7.42（10H,m）；［マススペクトル：＋veイ
オン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウ
ム）MNa+（533）］。
（ｃ）（6R,7R）−３−［（2,5−ジヒドロ−２−オキソ
−チエン−４−イル）チオメチル］−７−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］セファ−３−エム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル 不活性雰囲気下、２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸・塩
酸塩（259mg）のジメチルホルムアミド（4ml）中撹拌溶
液を−50℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（187μｌ）およびせ塩化メタンスルホニル（42μ
ｌ）を添加し、該反応を−50℃で45分間撹拌した。ビリ
ジン（44μｌ）および（6R,7R）−７−アミノ−３−
［（2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イル）チ
オメチル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（275mg）のジメチルホルムアミド（3ml）中溶
液を添加し、該反応を０℃で１時間撹拌した。次いで、
該溶液を酢酸エチル／水中に注ぎ、有機抽出物を水、次
いで、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、粗製物質を、1:1の酢酸エチル：ヘキサンで溶
離するシリカゲル（キーセルゲル）上でのクロマトグラ
フィーによって精製した。標記化合物（258mg）を泡状
物として単離した。νmax（CHCl2）3400、1795、1630、
および1585cm-1；δＨ（CDCl3）3.42（1H,d,J 18.3H
z）、3.63（1H,d,J 18.4Hz）、3.83−4.16（7H,m）、5.
08（1H,d,J 4.9Hz）、5.88（1H,s）、5.97（1H,dd,J 8.
8Hz,4.9Hz）、6.74（1H,s）、6.79（1H,bd,J 8.9Hz）、
6.97（1H,s）、および7.26−7.39（25H,m）；［マスス
ペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコー
ル、酢酸ナトリウム）MNa+（958）］。
（ｄ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４
−イル）チオメチル］セファ−３−エム−４−カルボン
酸ナトリウム 98％ギ酸（2.75ml）に（6R,7R）−３−［（2,5−ジヒ
ドロ−２−オキソ−チエン−４−イル）チオメチル］−
７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］セフ
ァ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（258m
g）を完全に溶解し、1.0M塩酸（275μｌ）で処理し、室
温で30分間撹拌した。濃塩酸１滴を添加し、30分間撹拌
を続けた。反応混合物を濾過し、固形物を90％ギ酸で洗
浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた残留物からトルエ
ンを蒸発させた（４回）。酢酸エチルおよび水を添加
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液でpHを6.2に調節した。
分離後、水相を少量に蒸発させ、増加する割合のテトラ
ヒドロフランを含有する水性混合物で溶離するHP20SS樹
脂上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られ
た水溶液を少量に蒸発させ、凍結乾燥し、白色固体状の
標記化合物（43mg）を得た。νmax（KBrディスク）176
4、1653、1533、および1458cm-1；δＨ（D2O）3.38（1
H,d,J 17.7Hz）、3.72（1H,d,J 17.7Hz）、3.88（1H,d,
J 13.5Hz）、3.93（3H,s）、4.16（1H,d,J 13.3Hz）、
4.25（2H,s）、5.15（1H,d,J 4.7Hz）、5.74（1H,d,J
4.6Hz）、6.19（1H,z）、および6.97（1H,s）；［マス
スペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+（55
0）］。
実施例２ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イ
ル）チオメチル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル 臭化ピバロイルオキシメチルのアセトン（3ml）中撹
拌溶液にヨウ化ナトリウム（76ml）を添加した。不均一
な混合物を暗所で15分間撹拌し、珪藻土を介して濾過し
た。溶媒を除去した後、残留物をトルエンと一緒にトリ
チュレートした。トルエン相を、（6R,7R）−７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（2,5−ジヒド
ロ−２−オキソチエン−４−イル）チオメチル］セファ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム（139mg）のＮ
−メチルピロリジノン（4ml）中溶液中に濾過した。該
反応を室温で30分間撹拌した。真空内で溶媒を蒸発させ
て残留物を得、これを酢酸エチルおよび水の間で分配し
た。有機相を大量の水、次いで、食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。7:3の酢酸エチル：ヘキ
サン、次いで、純粋な酢酸エチルで溶離するシリカゲル
（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーによって精
製を行った。溶媒を除去して無定型固体状の標記化合物
（102mg）を得た。νmax（CH2Cl2）3480、1785、1740、
および1680cm-1；δＨ（CDCl3）1.22（9H,s）、3.51（1
H,d,J 18.4Hz）、3.66（1H,d,J 18.4Hz）、3.99（1H,d,
J 12.8Hz）、4.06（3H,s）、4.19（1H,d,J 12.7Hz）、
5.12（1H,d,J 4.8Hz）、5.34（1H,bs,D2O中で交換）、
5.83−6.12（4H,m）、6.87（1H,s）、および7.48（1H,b
d,D2O中で交換,J 8.7Hz）；［マススペクトル：＋veイ
オン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウ
ム）MNa+（664）］。
実施例３ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム （ａ）（6R,7R）−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）チオ］−７−フェニルアセトア
ミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル 乾燥テトラヒドロフラン（15ml）に（6R,7R）−３−
メルカプト−７−フェニルアセトアミドセファ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（774mg）を溶解
し、３−ブロモ−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（29
0mg）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（260μ
ｌ）で処理した。該反応を室温で１時間撹拌した。溶媒
を真空内で蒸発し、残留物をジクロロメタンに溶解し
た。
1:1の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル
（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーに付した。
次いで、生成物を酢酸エチルと一緒にトリチュレートし
てオフホワイト色固体状の標記化合物（664mg）を得
た。酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶化を行った。
（測定値:C,62.99;H,4.81;N,6.68;S,10.11;C33H31N3O6S
2、理論値:C,62.94;H,4.96;N,6.67;S,10.18）；ν
max（CH2Cl2）3410、1785、1715、および1595cm-1；δ
Ｈ（CDCl3）1.72−1.88（1H,m）、2.23−2.37（1H,
m）、3.37−4.05（7H,m）、3.70および3.74（3H,s＋
ｓ）、4.98および5.01（1H,d＋d,J 4.8Hz）、5.81（1H,
dd,J 9.1Hz,4.8Hz）、6.24および6.36（1H,d＋d,J 9.1H
z）、6.85および6.92（1H,s＋ｓ）、および7.26−7.43
（15H,m）；［マススペクトル：＋veイオン（３−ニト
ロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（65
2）］。
（ｂ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｎ−メトキシ
−２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］セファ−３
−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ジクロロメタン（2.4ml）に（6R,7R）−３−［（Ｎ−
メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］−
７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（190mg）を溶解し、不活性雰
囲気下、該溶液を−20℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホ
リン（66μｌ）、次いで、五塩化リンのジクロロメタン
中溶液（40mg/ml溶液2.34ml）を添加した。該反応を−2
0℃で30分間撹拌し、メタノール（600μｌ）を添加し、
室温に加温した。30分間撹拌した後、水（812μｌ）を
添加し、１時間、強く撹拌し続けた。溶媒を真空内での
蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶
解した。pHを1.0Mアンモニア水溶液で6.5に調節した。
分離後、有機相を水および食塩水で洗浄し、次いで、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製物質をシリカゲル
（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーによって精
製して、泡状物として単離した標記化合物（88mg）を得
た。νmax（CHCl2）3410、1785、および1715cm-1；δＨ
（CDCl3）1.79−1.88（3H,m）、2.08−2.33（1H,m）、
3.30−3.55（3H,m）、3.68−3.82および4.11−4.18（5
H,m）、4.72−4.76（1H,m）、6.92および6.99（1H,s＋
ｓ）、および7.26−7.49（10H,m）；［マススペクト
ル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸
ナトリウム）MNa+（534）］。
（ｃ）（6R,7R）−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）チオ］−７−［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノアセトアミド］セファ−３−エム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル アルゴン雰囲気下、２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸・
塩酸塩（299mg）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液
を−50℃に冷却した。該溶液をN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン（217μｌ）、次いで、塩化メタンスルホニ
ル（49μｌ）で処理した。該反応を−50℃で45分間撹拌
し、ピリジン（51μｌ）、次いで、（6R,7R）−７−ア
ミノ−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−
３−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル（320mg）のジメチルホルムアミド（3m
l）中溶液で処理した。室温に加温した後、該反応を15
分間撹拌した。該反応を酢酸エチルおよび水に注いだ。
有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。7:3の酢酸エチル／ヘキサンで
溶離するシリカゲル（キーセルゲル）上でのクロマトグ
ラフィ−によって精製を行った。標記化合物を泡状物と
して単離した（488mg）。νmax（CH2Cl2）3390、1790、
1715、および1515cm-1；δＨ（CDCl3）1.75−1.88（1H,
m）、2.14−2.18（1H,m）、3.36−3.86（8H,m）、4.07
（3H,s）、5.08および5.12（1H,d＋d,J 4.76Hz）5.91
（1H,dd,J 8.82Hz,4.64Hz）、6.74および6.77（1H,s＋
ｓ）、6.89−7.09（3H,m）、および7.19−7.50（25H,
m）。
（ｄ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−
３−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナ
トリウム 98〜100％ギ酸（4.0ml）に（6R,7R）−３−［（Ｎ−
メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］−
７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］セフ
ァ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（405m
g）を完全に溶解し、1.0M塩酸（410μｌ）で処理した。
該反応を室温で10分間撹拌し、濃塩酸１滴を添加した。
該反応をさらに45分間撹拌した。いずれの固定物も濾過
によって除去し、次いで、90％ギ酸で洗浄した。濾液を
蒸発乾固し、残留物からトルエンを蒸発させた（３
回）。残留物を酢酸エチルおよび水に懸濁した後、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液でpHを6.5に調節した。水相を
少量に蒸発させ、増加する割合のテトラヒドロフランを
含有する水溶液で溶離するHP20SS樹脂上でのクロマトグ
ラフィーに付した。少量に蒸発させ、次いで、凍結乾燥
して、ジアステレオ異性体の混合物として標記化合物を
得た（188mg）。νmax（KBrディスク）1764、1670、お
よび1529cm-1；δＨ（D2O）2.04−2.15（1H,m）、2.44
−2.53（1H,m）、3.75（3H,s）、3.38−4.05（5H,m）上
に重なった3.96（3H,s）、5.24および5.26（1H,d＋d,J
4.73Hz、5.76−5.80（1H,m）、および6.99（1H,s）；
［マススペクトル；＋veイオン（チオグリセロール）MH
+（551）］。
実施例４ （6R,7R）−２−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−２−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル 実施例２に記載の方法で、（6R,7R）−７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｎ−メトキシ−
２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］セファ−３−
エム−４−カルボン酸ナトリウム（164mg）を反応させ
て標記化合物を得た（71mg）。νmax（CH2Cl2）1785、1
755、および1735cm-1；δＨ（CDCl3）1.23（9H,s）、1.
97−2.08（1H,m）、2.45−2.65（1H,m）、3.78（3H,
s）、3.53−4.23（5H,m）上に重なった4.06（3H,s）、
5.11−5.15（1H,m）、5.43（2H,bs）5.80−6.02（3H,
m）、6.89−6.91（1H,m）、および7.48−7.52（1H,
m）。［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベン
ジルアルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（665）］。
実施例５ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−３−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム （ａ）（6R,7R）−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピ
ロリジン−３−イル）チオ］−７−フェニルアセトアミ
ドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル （6R,7R）−３−メルカプト−７−フェニルアセトア
ミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（750mg）および３−ブロモ−Ｎ−メチルピロリジン
−２−オンのテトラヒドロフラン（10ml）中の混合物に
N,N−ジイソプロピルエチルアミン（252μｌ）を添加し
た。該反応を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内での
蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁した。
酢酸エチルで溶離するシリカゲル（キーセルゲル）上で
のクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物の
トリチュレーションによって無定形固体状の標記化合物
を得た（768mg）。νmax（CH2Cl2）3420、1790、および
1695cm-1；δＨ（CDCl3）1.73−1.91（1H,m）、2.25−
2.39（1H,m）、2.79および2.82（3H,s＋ｓ）、3.16−3.
36（2H,m）、3.55−3.80（4H,m）、4.11および4.17（1
H,d＋d,J （16.5Hz）、4,98および5.02（1H,d＋d,J 4.7
Hz）、5.79（1H,dd,J 9.1Hz,4.7Hz）、6.41および6.50
（1H,d＋d,J 9.1Hz）、6.86および6.91（1H,s＋ｓ）、
および7.21−7.53（15H,m）；［マススペクトル：＋ve
イオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウ
ム）MNa+（636）］。
（ｂ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｎ−メチル−
２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］セファ−３−
エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ジクロロメタン（7.5ml）に（6R,7R）−３−［（Ｎ−
メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］−７
−フェニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル（590mg）を溶解し、不活性雰囲
気下、−20℃に冷却した。該溶液をＮ−メチルホルモリ
ン（211μｌ）、次いで、五塩化リンのジクロロメタン
中溶液（40mg/ml溶液7.5ml）で処理した。−20℃で30分
間撹拌した後、該反応をメタノール（1.9ml）で処理
し、該反応を、室温に加温し、30分間撹拌し続け、水
（2.6ml）で処理し、１時間、強く撹拌した。真空内で
の蒸発によって溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルおよ
び水に溶解した。1.0Mアンモニア水溶液でpHを6.5に調
節し、有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、次い
で、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。勾配溶離液（酢
酸エチル、次いで、19:1の酢酸エチル／エタノール）を
使用するシリカゲル（キーセルゲル）上でのクロマトグ
ラフィーによって精製を行った。標記化合物（385mg）
を泡状物として単離した。νmax（CH2Cl2）1780および1
695cm-1；δＨ（CDCl3）1.76−1.90（1H,m）、2.40（2
H,bs）上に重なった2.22−2.36（1H,m）、2.79および2.
81（3H,s＋ｓ）、3.15−3.34（2H,m）、3.63−4.24（3
H,m）、4.75（1H,d.J 4.96Hz）、5.01（1H,d,J 4.9
3）、6.92および6.95（1H.s＋ｓ）、および7.23−7.49
（10H,m）；［マススペクトル：＋veイオン（３−ニト
ロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（51
8）］。
（ｃ）（6R,7R）−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピ
ロリジン−３−イル）チオ］−７−［２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノアセトアミド］セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル 不活性雰囲気下、２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（31
0mg）のジメチルホルムアミド（4ml）中撹拌溶液を−50
℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（134μ
ｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（60μｌ）で処理
した。該反応を−50℃で45分間撹拌し、次いで、−20℃
に加温し、−50℃に再冷却した。N,N−ジイソプロピル
エチルアミン（122μｌ）および（6R,7R）−７−アミノ
−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−３−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（348mg）のジメチルホルムアミド（3ml）中溶
液で処理した後、該反応を０℃に加温し、30分間撹拌し
た。該反応を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機
相を水（２回）および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。勾配溶離液（7:3の酢酸エチル
／ヘキサン〜酢酸エチル）を使用するシリカゲル（キー
セルゲル）上でのクロマトグラフィーによる精製によっ
て、泡状物として単離された標記化合物（442mg）を得
た。νmax（CH2Cl2）3400、1790、1735、および1695cm
-1；δＨ（CDCl3）1.81−1.91（1H,m）、2.24−2.46（1
H,m）、2.77および2.80（3H,s＋ｓ）、3.18−3.38（2H,
m）、3.62−3.79（2H,m）、4.06−4.34（1H,m）上に重
なった4.06（3H,a）、5.04および5.09（1H,d＋d,J 4.76
Hz）、5.85−5.91（1H,m）、6.74および7.12（1H,d＋d,
J 8.74Hz）、6.89および6.92（1H,s＋ｓ）、7.01（1H,b
s）、および7.26−7.47（25H,m）；［マススペクトル：
＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナト
リウム）MNa+（943）］。
（ｄ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−３
−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナト
リウム 98〜100％ギ酸（4.7ml）に（6R,7R）−３−［（Ｎ−
メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］−７
−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］セファ−
３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（433mg）
を完全に溶解し、1.0M塩酸（470μｌ）で処理した。該
反応を30分間撹拌した後、濃度酸１滴を添加し、30分
間、撹拌し続けた。溶媒を真空内での蒸発によって除去
し、該残留物からトルエンを蒸発させた（３回）。得ら
れた残留物を酢酸エチル／水混合物に懸濁し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液でpHを6.5に調節した。水相を分離
し、少量に蒸発させ、増加する割合のテトラヒドロフラ
ンを含有する水溶液で溶離するHP20SS樹脂上でのクロマ
トグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わ
せ、少量に蒸発させ、凍結乾燥して、ジアステレオ異性
体の混合物として標記化合物を得た（192mg）。ν
max（KBrディクス）1762、1699、および1611cm-1；δＨ
（D2O）1.98−2.13（1H,m）、2.36−2.54（1H,m）、2.8
2（3H,s）、3.38−3.57（3H,m）、3.71（1H,d,J 17.3H
z）、3.78−3.99（1H,m）上に重なった3.96（3H,s）、
5.23（1H,d.J 4.7Hz）、5.78（1H,d,J 4.76Hz）、およ
び6.96（1H,s）；［マススペクトル：＋veイオン（チオ
グリセロール）MH-（535）］。
実施例６ （6R,7R）−７−［２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（２−オキソテトラヒドロチエン−３−イル）チ
オ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（6R,7R）−３−［（２−オキソテトラヒドロチ
エン−３−イル）チオ］−７−フェニルアセトアミドセ
ファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル （6R,7R）−３−メルカプト−７−フェニルアセトア
ミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（1.00g）および３−ブロモテトラヒドロチオフェン
−２−オン（350mg）のテトラヒドロフラン（15ml）中
混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン（336μｌ）
を添加した。該反応を室温で30分間撹拌した。真空内で
の蒸発によって溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エ
チルおよび水に溶解した。固形物の沈澱が生じた。これ
を濾過によって取り出し、濾液全部を蒸発乾固した。収
集した固形物および濾液残留物を一緒に熱アセトンに溶
解し、次いで、該溶液を冷却した。沈澱した固形物を濾
過によって収集してオフホワイト色固体状の標記化合物
を得た（660mg）。νmax（CHCl3）3410、1790、および1
690cm-1；δＨ（CDCl3）1.94−2.10および2.29−2.49
（2H,m）、3.16−3.33（2H,m）、3.45−3.79（5H,m）、
4.98−5.02（1H,m）、5.78−5.85（1H,m）、6.16および
6.26（1H,d＋d,J 9Hz）、6.90及び6.98（1H,s＋ｓ）、
および7.21−7.45（15H,m）；［マススペクトル：＋ve
イオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウ
ム）MNa+（639）］。
（ｂ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（２−オキソテ
トラヒドロチエン−３−イル）チオ］セファ−３−エム
−４−カルボン酸ジフェニルメチル ジクロロメタン（10ml）に（6R,7R）−３−［（２−
オキソテトラヒドロチエン−３−イル）チオ］−７−フ
ェニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル（660mg）を懸濁した。Ｎ−メチルモ
ルホリン（221μｌ）を添加し、該反応を−20℃に冷却
した。五塩化リンのジクロロメタン中溶液（40mg/ml溶
液8.0ml）を添加し、該反応を、均質になるまで、−20
℃で撹拌した。メタノール（2.0ml）を添加し、該溶液
を室温に加温した。30分後、水（2.7ml）を添加し、さ
らに１時間、強く撹拌し続けた。真空内での蒸発によっ
てジクロロメタンを除去し、残留物を酢酸エチル／水で
希釈した。1.0Mアンモニア水溶液でpHを6.5に調節し、
有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫黄マグネシウ
ムで乾燥した。勾配溶離液（1:1の酢酸エチル：ヘキサ
ン〜7:3の酢酸エチル：ヘキサン）を使用してシリカゲ
ル（キーセルゲル）上でクロマトグラフィーに付し、1:
1のジアステレオマー混合物として標記化合物を得た（3
55mg）。νmax（CH2Cl2）1780、1730、および1700cm-；
δＨ（CDCl3）1.85（2H,bs）、2.0−2.4（2H,m）、3.0
−3.4（2H,m）、3.6−4.2（3H,n）、4.70（1H,d,J 5H
z）、4.9（1H,d,J 5Hz）、6.9および7.0（1H,s＋ｓ）、
および7.2−7.5（10H,m）；［マススペクトル：＋veイ
オン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウ
ム）MNa+（521）］。
（ｃ）（6R,7R）−３−［（２−オキソテトラヒドロチ
エン−３−イル）チオ］−７−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］セファ−３−エム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル N,N−ジイソプロピルエチルアミン（123μｌ）で２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸・塩酸塩（341mg）のジメ
チルホルムアミド（5ml）中撹拌溶液を処理し、次い
で、不活性雰囲気下、−50℃に冷却した。塩化メタンス
ルホニル（55μｌ）を添加し、該反応を−50℃で45分間
撹拌した。（6R,7R）−７−アミノ−３−［（２−オキ
ソテトラヒドロチエン−３−イル）チオセファ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（355mg）のジメ
チルホルムアミド（2ml）中溶液、次いで、ピリジン（5
6μｌ）を添加した。該反応を０℃に加温し、15分間撹
拌した。酢酸エチル／水に該反応混合物を注いだ後、有
機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、および食塩水で
洗浄した。該溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残留物をジ
クロロメタンに溶解し、1:1の酢酸エチル：ヘキサン〜
純粋な酢酸エチルで溶離するシリカゲル（キーセルゲ
ル）上でのクロマトグラフィーに付した。標記化合物を
ジアステレオマー混合物として単離した（411mg）。ν
max（CH2Cl2）3390、1785、1730、および1690cm-1；δ
Ｈ（CDCl3）1.97−2.15および2.30−2.53（2H,m）、3.1
3−3.40（2H,m）、3.53−4.16（3H,m）、4.08（3H,
s）、5.09および5.11（1H,d＋d,J 4.0Hz）、5.88−5.97
（1H,m）、6.67−6.80（2H,m）、6.94および7.0（1H,s
＋ｓ）、7.01（1H,bs）、および7.26−7.51（25H,m）；
［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルア
ルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（946）］。
（ｄ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−メトキシイミノアセトイミド］
−３−［（２−オキソテトラヒドロチエン−３−イル）
チオセファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム 98〜100％ギ酸（4.4ml）に（6R,7R）−３−［（２−
オキソテトラヒドロチエン−３−イル）チオ］−７−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］セファ−３
−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（411mg）を
完全に溶解し、1.0M塩酸（440μｌ）で処理した。該反
応を室温で30分間撹拌し、濃塩酸１滴で処理した。さら
に30分間、撹拌し続けた。該溶液を濾過し、固形物を少
量の90％ギ酸で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物か
らトルエンを蒸発させた（３回）。残留物を酢酸エチル
／水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムでpHを6.5に調節
した。水相を分離し、少量に蒸発させ、増加する割合の
テトラヒドロフランを含有する水で溶離するHP20SS樹脂
上でのクロマトグラフィーに付した。生成物を凍結乾燥
してジアステレオ異性体混合物として標記化合物を得た
（139mg）。νmax（KBrディスク）1764、1670、1611、
および1528cm-1；δＨ（D2O）2.20−2.30（1H,m）、3.3
3−3.61（3H,m）、3.77および3.84（1H,d＋d,J 7.7H
z）、3.90−3.98（1H,m）上に重なった3.95（3H,s）、
5.21−5.24（1H,m）、5.78（1H,d,J 4.7Hz）、および6.
98（1H,s）；［マススペクトル：＋veイオン（チオグリ
セロール）MH+（538）、MNa+（560）］。
実施例７ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（２−オキソテトラヒドロチエン−３−イル）チ
オ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル 実施例２に記載の方法で、（6R,7R）−７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−［（２−オキソテト
ラヒドロチエン−３−イル）チオ］セファ−３−エム−
４−カルボン酸ナトリウム（115mg）を反応させて標記
化合物（32mg）を得た。νmax（CH2Cl2）1785、1760、
および1680cm-1；δＨ（CDCl3）1.23（9H,s）、2.25−
2.34（1H,m）、2.61−2.72（1H,m）、3.25−3.62（1H,
m）、3.69−3.71（1H,m）、3.91−4.13（5H,m）、5.11
−5.15（1H,m）、5.27（2H,bs）、5.86−6.03（3H,
m）、6.92（1H,s＋ｓ）、および7.31（1H,m）；［マス
スペクトル：＋veイオン（チオグリセロース）MH+（63
0）］。
実施例８ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２−オキソテトラヒドロチエン−５−イル）セフ
ァ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（RS）−２−オキソテトラヒドロチエン−５−イ
ルカルボン酸 （RS）−２−アセチルチオグルタル酸ジメチル（11.9
9g、51mmol）（ジェイ・ビー・フレイサー（J.B.Frase
r）、エル・エヌ・オウエン（L.N.Owen）およびジー・
ショー（G.Shaw）、バイオケミストリー・オブ・ジャー
ナル（Biochem.J.）、1947、41、328を参照）に水（100
ml）中の水酸化ナトリウム（9.0g、225mmol）、次い
で、工業用変性酒精（methylate spirit）（50ml）を添
加し、一晩撹拌して均質溶液を得た。該溶液を真空内で
濃縮し、残留物を湿潤アンバーライト（Amberlite）IR1
20（H+）（125ml）に添加し、次いで、IR120（H+）のカ
ラムを通過させた。水性溶出液を蒸発させて、半結晶ゴ
ム状の標記化合物を得た（7.00g）。アセトン中のこれ
を乾燥し（MgSO4）、蒸発させて３−（2,2−ジメチル−
３−オキサテトラヒドロチエン−４−イル）プロピオン
酸を得た（7.586g、73％）。δＨ［(CD3)2CO,90MHz］1.
70（6H,bs）、1.9−2.8（4H,m）、3.4−3.8（1H,m）、1
0.18（1H,bs,交換）。［マススペクトル：M+（204.
1）］。このアセトン付加物（7.586g）およびトルエン
−４−スルホン酸（250mg）を、アルゴン流下で1.5時
間、140℃で、油浴中で加熱した。ジクロロメタン中の
得られたゴムを水で洗浄し、次いで、水性洗液を酢酸エ
チルで３回洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発し
て油状の標記化合物を得た（6.227g、84％）。（測定
値：M+,146.0038。C5H6SO3の理論値:M,146.0038）；ν
max（CH2Cl2）3500−2500、1715、1415および1073c
m-1；δＨ（CDCl3、250MHz）2.4−2.7（3H,m）、2.8−
3.0（1H,m）、4.49（1H,dd,J 4.5,6.6Hz）および8.41
（1H,bs,交換）。
（ｂ）（RS）−５−クロロアセチルテトラヒドロチエン
−２−オン 塩化オキサリル（5.6ml、64.5mmol）およびDMF（１
滴）でジクロロメタン（50ml）中の（RS）−５−オキソ
テトラヒドロチエン−２−イルカルボン酸（6.227g、43
mmol）を処理し、１時間撹拌し、次いで、真空内で蒸発
乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、再蒸発し
て酸塩化物を得た。νmax（CH2Cl2）1776および1723cm
-1。
ジアゾメタン（約100mmol）のエーテル（200ml）中氷
浴冷却溶液にエーテル（100ml）中の酸塩化物を滴下し
た。添加が完了した後、該混合物を0.25時間攪拌した。
νmax（フィルム）2110および1711cm-1。次いで、該混
合物中に塩化水素ガス流を５分間通した。さらに0.25時
間後、該混合物を食塩水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮
し、ヘキサン中20、25％酢酸エチルで溶離するシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化
合物を得た（5.531g、72％）；（測定値：M+,177.986
4。C6H7ClSO2の理論値:M,177.9855）；νmax（CH2Cl2）
1720、1062および909cm-1；δＨ（CDCl3,250MHz）2.3−
2.45（1H,m）、2.55−2.9（3H,m）、4.23および4.32（2
H,ABq,J 15.5Hz）および4.80（1H,dd,J 3.1,6.4Hz）。
（ｃ）（RS）−２−ヒドロキシ−３−［（3R,4R）−４
−［（RS）−２−オキソテトラヒドロチエン−５−イル
カルボニルメチルチオ］−３−フェノキシアセトアミド
アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル アルゴン下、アセトン（40ml）およびジクロロレタン
（40ml）中の（RS）−２−ヒドロキシ−２−［（1R,5
R）−３−フェノキシメチル−2,6−ジアザ−４−チアビ
シクロ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−７−オン−６−イ
ル］酢酸ｔ−ブチル（9.100g、25mmol）（EP−Ａ−0395
219を参照）に水（200ml）中のトルエン−４−スルホン
酸（8.335g）を添加し、次いで、１時間撹拌した。該溶
液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸
発させて、泡状の粗製（RS）−２−ヒドロキシ−２−
［（3R,4R）−４−メルカプト−３−フェノキシアセト
アミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチ
ルを得た（9.705g）。アルゴン下、アセトン（10ml）中
のこれに、アセトン（5ml）中の（RS）−５−クロロア
セチルテトラヒドロチエン−２−オン（4.878g、27.25m
mol）、次いで、炭酸カリウム（1.725g、12.5mmol）を
添加した。該混合物を0.5時間撹拌し、酢酸エチルで洗
浄し、水で２回洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮
し、ヘキサン中25、30、35、40、50、60、70および80％
酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィーに付して、泡状の標記化合物を得た（8.
605g、66％）；νmax（CH2Cl2）3400、1784、1732、169
4、1520、1288、1240および1155cm-1；δＨ（CDCl3,250
MHz）1.52、1.54（一緒に9H,2s）、2.15−2.85（4H,
m）、3.4−3.65（2H,m）、4.59（2H,s）、4.4−5.6（5
H,m）、6.85−7.45（5H,m）および7.35、7.43、7.52、
7.60（一緒に1H,4d,J 8.6Hz）；［マススペクトル：＋v
eイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリ
ウム）MNa+（549）］。
（ｄ）２−［（3R,4R）−４−［（RS）−２−オキソテ
トラヒドロチエン−５−イルカルボニルメチルチオ］−
３−フェノキシアセトアミドアゼチジン−２−オン−１
−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン酢
酸ｔ−ブチル 約−20℃で、ヒドロキシ化合物（8.605g、16.4mmol）
および2,6−ルチジン（2.86ml、24.6mmol）のTHF（30m
l）中溶液にTHF（10ml）中の塩化チオニル（1.8ml、24.
6mmol）を滴下した。さらなる冷却をせずに混合物を0.5
時間撹拌し、濾過し、濾液を真空内で蒸発させ、トルエ
ンを添加し、再蒸発し、泡状の粗製（RS）−２−クロロ
−２−［（3R,4R）−４−［（RS）−２−オキソテトラ
ヒドロチエン−５−イルカルボニルメチルチオ］−３−
フェノキシアセトアミドアゼチジン−２−オン−１−イ
ル］酢酸ｔ−ブチルを得た（9.176g）。氷浴中で冷却し
たジオキサン（25ml）中のこれにトリ−ｎ−ブチル−ホ
スフィン（9.0ml、36.1mmol）を添加した。該反応混合
物を0.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、希重炭酸ナ
トリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、濃縮し、ヘキ
サン中30、40、50、60および70％酢酸エチルで溶離する
シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して泡状の標
記化合物を得た（4.496g、39％）；νmax（CH2Cl2）341
6、1765、1692、1626、1521、1290、1241、1171および1
059cm-1；［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロ
ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（73
1）］。
（ｅ）（6R,7R）−３−［（ＲおよびＳ）−３−オキソ
テトラヒドロチエン−２−イル］−７−フェノキシアセ
トアミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル トルエン（90ml）中のホスホラン（4.496g）および安
息香酸（約20mg）をアルゴンでパージし、次いで、125
℃の油浴中で８時間加熱した。茶色の溶液を冷却し、濃
縮し、ヘキサン中25、30％酢酸エチルで溶離するシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、
（6R,7R）−３−［（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロチ
エン−２−イル］−７−フェノキシアセトアミドセファ
−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（0.854g、27
％）を得た；νmax（CH2Cl2）3405、1788、1709、151
8、1495、1370および1154cm-1；δＨ（CDCl3,250MHz）
1.56（9H,s）、1.9−2.1（1H,m）、2.6−2.75（3H,
m）、3.50および3.54（2H,ABq,J 18.2Hz）、4.58（2H,
s）、5.01（1H,d,J 4.9Hz）、5.47（1H,dd,J 5.2、10.8
Hz）、5.95（1H,dd,J 4.9、9.3Hz）および6.9−7.4（6
H,m）。［マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロ
ール）MH+（491）］。さらにヘキサン中35％酢酸で溶離
して（6R,7R）−３−［（RS）−２−オキソテトラヒド
ロチエン−２−イル］−７−フェノキシ−アセトアミド
セファ−２−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（0.585
g、19％）を得た。νmax（CH2Cl2）3401、1782、1733、
1700、1518、1495、1372および1149cm-1；δＨ（CDCl3,
250MHz）1.52（9H,s）、2.2−2.8（4H,m）、4.58（2H,
s）、4.66（1H,dd,J 5.5,9.0Hz）、4.88、4.90（一緒に
1H,2d,J 1.1Hz）、5.32、5.35（一緒に1H,2d,J 4.0H
z）、5.74（1H,dd,J 4.0,9.05Hz）、6.46、6.55（一緒
に1H,2bs）および6.9−7.45（6H,m）。［マススペクト
ル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+（491）］。さ
らにヘキサン中35および40％酢酸エチルで溶離して（6
R,7R）−３−［（Ｒ）−２−オキソテトラヒドロチエン
−２−イル］−７−フェノキシアセトアミドセファ−３
−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（0.657g、21％）を
得た。νmax（CH2Cl2）3402、1790、1705、1518、149
5、1370および1154cm-1；δＨ（CDCl3,250MHz）1.57（9
H,s）、2.1−2.35（2H,m）、2.55−2.8（2H,m）、3.51
および3.64（2H,ABq,J 17.5Hz）、4.57（2H,s）、5.05
（1H,d,J 5.0Hz）、5.43（1H,dd,J 5.8,10.7Hz）、5.92
（1H,dd,J 5.0,9.3Hz）および6.9−7.4（6H,m）；［マ
ススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+（4
91）］。
（ｆ）ｔ−ブチル＝（6R,7R）−３−［（RS）−２−オ
キソテトラヒドロチエン−５−イル］−７−フェノキシ
アセトアミドセファ−３−エム−４−カルボキシレート
−１−オキシド 氷浴中で冷却したジクロロメタン（10ml）中の（6R,7
R）−３−［（RS）−２−オキソテトラヒドロチエン−
２−イル］−７−フェノキシアセトアミドセファ−２−
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（0.647g、1.32mmol）
に３−クロロ過安息香酸（0.414g、55％、1.32mmol）を
数回に分けて添加した。添加終了の0.5時間後、該反応
混合物を希メタ重亜硫酸ナトリウム、次いで、希炭素水
素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発して固体状の標記
化合物を得た（0.694g）。νmax（CH2Cl2）3383、180
1、1707、1153、1105および1069cm-1。［マススペクト
ル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸
ナトリウム）MNa+（529）］。
（ｇ）（6R,7R）−３−［（ＲおよびＳ）−２−オキソ
テトラヒドロチエン−５−イル］−７−フェノキシアセ
トアミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル −20℃で、DMF（2ml）中の実施例（ｆ）からのスルホ
キシド（0.694g）に三塩化リン（210μｌ、2.64mmol）
を添加した。該反応を−20℃で10分間撹拌し、氷、次い
で、酢酸エチルの添加によって急冷した。有機相を水で
２回、および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ヘキサ
ン中30、35、40および50％酢酸エチルで溶離するシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して実施
例８（ｅ）に記載した物質と同一の標記化合物のジアス
テレオ異性体（Ｓ）（0.147g、23％）、次いで（Ｒ）
（0.348g、54％を得た。
（ｈ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−２−オ
キソテトラヒドロチエン−５−イル］セファ−３−エム
−４−カルボン酸ｔ−ブチル −25℃で、ジクロロメタン（25ml）中の（6R,7R）−
３−［（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロチエン−５−イ
ル］−３−フェノキシアセトアミドセファ−３−エム−
４−カルボン酸ｔ−ブチル（1.110g、2.26mmol）および
Ｎ−メチルモルホリン（500μｌ、4.52mmol）にジクロ
ロメタン（17.4ml）中の五塩化リン（0.697g、3.4mmo
l）を添加した。−10±５℃で0.75時間撹拌し、次い
で、メタノール（5ml）を添加し、0.75時間撹拌し、次
いで、水（20ml）を添加し、混合物を１時間強く撹拌し
た。真空内でジクロロメタンを除去し、水性残留物をエ
ーテルで洗浄し、次いで、酢酸エチルの存在下、アンモ
ニア水溶液でpH7に調節した。混合物を酢酸エチルで２
回抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、ヘキサン
中50％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して泡状の標記化合物を得た
（0.343g、43％）。（測定値：M+,356.0861。C15H20N2O
4S2の理論値:M,356.0865）；νmax（CH2Cl2）1779、173
0（sh）、1710、1253および1155cm-1；δＨ（CDCl3,250
MHz）1.56（9H,s）、1.70（2H,br s）、1.9−2.15（1H,
m）、2.6−2.75（3H,m）、3.54および3.56（2H,ABq,J 1
8.4Hz）、4.79（1H,d,J 5.1Hz）、4.93（1H,d,J 5.1H
z）および5.4−5.5（1H,m）。
（ｉ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｒ）−２−オ
キソテトラヒドロチエン−５−イル］セファ−３−エム
−４−カルボン酸ｔ−ブチル 実施例８（ｈ）に記載の方法で、（6R,7R）−３−
［（Ｒ）−２−オキソテトラヒドロチエン−５−イル］
−７−フェノキシアセトアミドセファ−３−エム−４−
カルボン酸ｔ−ブチルから収率42％で製造した。（測定
値：M+,356.0861。C15H20N2O4S2の理論値:M,356.086
5）；νmax（CH2Cl2）1783、1731（sh）、1708、1370、
1256および1045cm-1；δＨ（CDCl3,250MHz）1.56（9H,
s）、1.82（2H,br s）、2.1−2.35（2H,m）、2.55−2.7
5（2H,m）、3.50および3.64（2H,ABq,J 17.5Hz）、4.76
（1H,d,J 5.1Hz）、4.97（1H,d,J 5.1Hz）および5.35
（1H,dd,J 5.9,10.6Hz）。
（ｊ）（6R,7R）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イルアセ
トアミド］−３−［（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロチ
エン−５−イル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ｔ
−ブチル −40℃で、DMF（2.5ml）中の２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸・塩酸塩（0.417g、1.1mmol）およびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン（383μｌ、2.2mmol）に塩化メ
タンスルホニル（93μｌ、1.2mmol）を添加した。−20
±10℃で0.5時間撹拌し、次いで、DMF（2ml）中の実施
例８（ｈ）からの生成物（0.340g、0.96mmol）、次いで
ピリジン（98μｌ、1.2mmol）で処理した。該混合物を
１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回、および
食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中25、30お
よび40％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た（0.
400g、54％）。νmax（CH2Cl2）3395、1788、1731、171
2、1519、1370、1154および1048cm-；δＨ（CDCl3,250M
Hz）1.56（9H,s）、1.9−2.1（1H,m）、2.55−2.75（3
H,m）、3.50および3.54（2H,ABq,J 18.3Hz）、4.08（3
H,s）、5.04（1H,d,J 4.9Hz）、5.4−5.55（1H,m）、5.
97（1H,dd,J 4.8,9.0Hz）、6.73（1H,d,J 9.0Hz）、6.7
4（1H,s）、7.01（1H,s）および7.30（15H,s）。［マス
スペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+（78
2）］。
（ｋ）（6R,7R）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド−３−［（Ｒ）−２−オキソテトラヒドロチ
エン−５−イル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ｔ
−ブチル 実施例８（ｇ）に記載の方法を使用して実施例８
（ｉ）の生成物から71％で製造した。νmax（CH2Cl2）3
395、3283、1789、1731、1709、1525、1372、1154、110
4および1046cm-1；δＨ（CDCl3,250MHz）1.55（9H,
s）、2.1−2.35（2H,m）、2.6−2.75（2H,m）、3.51お
よび3.65（2H,ABq,J 17.6Hz）、4.07（3H,s）、5.08（1
H,d,J 4.9Hz）、5.43（1H,dd,J 5.7,10.7Hz）、5.93（1
H,dd,J 4.9,8.9Hz）、6.71（1H,s）、6.79（1H,d,J 8.9
Hz）、7.02（1H,s）および7.30（15H,s）。［マススペ
クトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコール、
酢酸ナトリウム）MNa+（804）］。
（ｌ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロチエン−
５−イル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム 90％ギ酸（5ml）中の0.1M塩酸に実施例８（ｊ）から
の生成物（0.400g、0.51mmol）を溶解し、0.5時間放置
した。濃塩酸（100μｌ）を添加し、該混合物をさらに
１時間放置し、次いで、真空内に蒸発させ、水中の残留
物を水酸化ナトリウム水溶液でpH7に調節し、水中０、
１、２および３％THFで溶離するHP20SS上でのクロマト
グラフィーに付した。標記化合物含有画分（HPLC）を合
わせ、濃縮し、凍結乾燥した（187mg、72％）。ν
max（KBr）1764、1674、1605、1529、1388および1037cm
-1；δＨ（d6DNSO,250MHz）2.0−2.2（1H,m）、2.3−2.
45（1H,m）、2.55−2.75（2H、ｍ）、約3.5−3.8（2H,H
2O/HODによって隠されている）、3.86（3H,s）、5.01
（1H,d,J 4.6Hz）、5.58（1H,dd,J 4.7,8.0Hz,交換によ
ってd,J 4.6Hzに崩壊）、5.69（1H,d,J 5.5,10.4Hz）、
6.77（1H,s）、7.25（2H,s,交換）および9.55（1H,d,J
8.0Hz）。［マススペクトル：＋veイオン（チオグリセ
ロール）MH+（506），MNa+（528）］。
（ｍ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｒ）−２−オキソテトラヒドロチエン−
５−イル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム 実施例８（ｌ）に記載の方法によって実施例８（ｋ）
からの生成物から製造し、標記化合物を収率78％で得
た。νmax（KBr）1763、1675、1603、1528、1389および
1038cm-1；δＨ（９d6DMSO,250MHz）2.0−2.25（2H,
m）、2.5−2.75（2H,m）、3.38および3.54（2H,ABq,J 1
6.8Hz）、3.83（3H,s）、5.04（1H,d,J 4.7Hz）、5.55
（1H,dd,J 4.7,8.1Hz,交換によってd,J 4.8Hzに崩
壊）、5.68（1H,dd,J 6.6,9.6Hz）、6.74（1H,s）、6.9
4（2H,s,交換）および9.53（1H,d,J 8.1Hz）。［マスス
ペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+（50
6），MNa+（528）］。
実施例９ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（2,5）−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム （ａ）（6R,7R）−３−［（2,5）−ジヒドロ−２−オキ
ソチエン−４−イル）チオ］−７−フェニルアセトアミ
ドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル （2,5）−ジヒドロ−４−メルカプト）チエン−２−
オン（288mg）（実施例１を参照）と一緒に乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ml）に（6R,7R）−７−フェニルアセ
トアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルセファ−
３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（988mg）
（ブイ・ファリナ（V.Farina）、エス・アール・ベイカ
ー（S.R.Barker）、および、エス・アイ・ハンク（S.I.
Hanck）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J.Org.Chem.）、1989、54、4962）を完全に溶解
した。該混合物をN,N−ジイソプロピルエチルアミン（2
90μｌ）で処理し、次いで、室温で２時間撹拌した。次
いで、溶媒を真空内での蒸発によって除去し、残留物を
酢酸エチルおよび水に溶解した。さらなる水および食塩
水で洗浄した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。2:3の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲ
ル（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーによっ
て、泡状物として単離された標記化合物を得た（685m
g）。νmax（CH2Cl2）3420、1790、1735、および1680cm
-1；δＨ（CDCl3）3.33（1H.d.J 18.27Hz）、3.48−3.7
6（4H,m）、3.87（1H,dd,J 18.31,1.23Hz）、5.05（1H,
d,J 5.12Hz）、5.92−5.96（2H,m）、6.21（1H,d,J 9.0
5Hz）、7.04（1H,s）、および7.26−7.51（15H,m）。
［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルア
ルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（937）］。
（ｂ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（2,5）−ジヒド
ロ−２−オキソチエン−４−イル）チオ］セファ−３−
エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル 乾燥ジクロロメタン（5ml）に（6R,7R）−３−［（2,
5）−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イル）チオ］
−７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル（400mg）を融解し、アルゴ
ン雰囲気下、−20℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン
（140μｌ）および五塩化リンのジクロロメタン中溶液
（40mg/ml溶液5.1ml）を添加し、該反応を−20℃で30分
間撹拌した。メタノール（1.3ml）を添加し、該反応を
室温で30分間撹拌し、水（1.75ml）を添加し、１時間、
強く撹拌した。真空内での蒸発によって溶媒を除去し、
残留物を酢酸エチル／水に溶解した。1.0Mアンモニア水
溶液でpHを6.5に調節した後、有機相を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。1:1の酢酸エチ
ル／ヘキサン〜7:3の酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
シリカゲル（キーセルゲル）上でのフラッシュクロマト
グラフィーに付して、泡状物として単離した標記化合物
を得た（102mg）。νmax（CH2Cl2）1790、1735、および
1675cm-1；δＨ（CDCl3）1.72（2H,bs）、3.35（1H,d,J
18.1Hz）、3.55（1H,dd,J 18.1Hz,1.21Hz）、3.70（1
H,J 18.1Hz）、3.87（1H,dd,J 18.1Hz,1.3Hz）、4.86
（1H,d,J 5.3Hz）、5.04（1H,d,J 5.3Hz）、5.96（1H,
s）、7.06（1H,s）、および7.32−7.35（10H,m）。［マ
ススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコ
ール、酢酸ナトリウム）MNa+（519）］。
（ｃ）（6R,7R）−３−［（2,5）−ジヒドロ−２−オキ
ソチエン−４−イル）チオ］−７−［２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノアセトアミド］セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル 不活性雰囲気下、２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸・塩
酸塩（94mg）のジメチルホルムアミド（2ml）中撹拌溶
液を−50℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（75μｌ）および塩化メタンスルホニル（17μｌ）
を添加し、該反応を−50℃で40分間撹拌した。N,N−−
ジイソプロピルエチルアミン（34μｌ）をさらに添加
し、次いで、（6R,7R）−７−アミノ−３−［（2,5）−
ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イル）チオ］セファ
−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（98mg）
のジメチルホルムアミド（2ml）中溶液を添加した。該
反応を０℃に加温し、15分間撹拌した。該溶液を酢酸エ
チル／水に注ぎ、有機相を水（２回）および食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、該物質を
3:7の酢酸エチル／ヘキサン〜7:3の酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するシリカゲル（キーセルゲル）上でのフラッ
シュクロマトグラフィーに付した。該フラッシュクロマ
トグラフィーを繰り返して、完全な精製を行い、泡状の
標記化合物を単離した（76mg）。νmax（CH2Cl2）340
0、1795、1735、および1680cm-1；δＨ（d6−アセト
ン）3.61および4.01（2H,ABq,J 17.8Hz）、3.88−3.92
（1H,m）上で重なった3.92（3H,s）、4.12（1H,dd,J 1
8.5Hz,1.4Hz）、5.44（1H,d,J 5.0Hz）、5.94（1H,
s）、6.06（1H,dd,J 8.4Hz,5.0Hz）、6.82（1H,s）、7.
04（1H,s）、7.30−7.47（26H,m）および8.66（1H,d,J
8.3Hz）。［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロ
ベンジルアルコール／酢酸ナトリウム）MNa+（944）；
（チオグリセロール）MH+（922）］。
（ｄ）（6R,7R）−７−［２（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2.5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４
−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナト
リウム 98〜100％ギ酸（800μｌ）に（6R,7R）−３−［（2.5
−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イル）チオ］−７
−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］セファ−
３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（78mg）を
完全に溶解し、1.0M塩酸（84μｌ）で処理し、室温で40
分間撹拌した。1.0M塩酸（84μｌ）をさらに添加し、30
分間撹拌し続けた。真空内での蒸発によって溶媒を除去
し、該残留物からトルエンを蒸発させた（３回）。残留
物を酢酸エチル／水に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和溶
液でpHを6.3に調節した。水相を分離し、少量に蒸発さ
せ、増加する割合のテトラヒドロフランを含有する水性
混合物で溶離するHP20SS樹脂上でのクロマトグラフィー
によって精製した。生成物含有画分を合わせ、少量に蒸
発させ、凍結乾燥して、白色固体状の標記化合物を得た
（19mg）。νmax（KBrディスク）1772、1623、1559、お
よび1528cm-1；δＨ（D2O）3.47および3.90（2H,ABq,J
17.5Hz）、3.97（3H,s）、4.29（2H,s）、5.35（1H,d,J
4.9Hz）、5.86（1H,d,J 4.9Hz）、6.09（1H,s）、およ
び7.00（1H,s）。［マススペクトル：＋veイオン（チオ
グリセロール）MH+（536）］。
実施例10 （6R,7R）−７−［２（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド］−３−［（（3R
S）−２−オキソテトラヒドロチエン−イル）チオ］セ
ファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（6R,7R）−７−［２（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド］−３−
［（（3RS）−２−オキソテトラヒドロチエン−３−イ
ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル アルゴン雰囲気下、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−ペンテン酸（99mg）（GB2,173,194A
を参照）のジメチルホルムアミド（3ml）中撹拌溶液を
−50℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン
（86μｌ）および塩化メタンスルホニル（39μｌ）を添
加し、該反応を−50℃で30分間撹拌し、−20℃に加温し
た。N,N−ジイソプロピルエチルアミン（86μｌ）を添
加し、次いで、（6R,7R）−７−アミノ−３−［（（3R
S）−２−テトラヒドロチエン−３−イル）チオ］セフ
ァ−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（250mg）
（実施例6bを参照）のジメチルホルムアミド（2ml）中
溶液を添加し、該反応を０℃で15分間撹拌した。該反応
を酢酸エチルおよび水中に注いだ。分離後、有機相を水
（２回）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。勾配溶離液（2:3の酢酸エチル／ヘキサン
〜3:2の酢酸エチル／ヘキサン）を使用するシリカゲル
（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーによって精
製を行って、泡状物として単離したジアステレオマーの
混合物として標記化合物を得た（23mg）。νmax（CH2Cl
2）3390、1790、1730、および1690cm-1；δＨ（CDCl3）
1.06−1.21（3H,m）、1.96−2.14（1H,m）、2.30−2.56
（3H,m）、3.20−3.95（5H,m）、5.10（1H,d,J 4.7H
z）、5.76−5.92（3H,m,2H D2O中で交換）、6.34−6.45
（1H,m）、6.90−6.96（1H,m）、7.26−7.53（10H,
m）、7.99および8.10（1h,d＋d,J 8.58Hz）。［マスス
ペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコール
／酢酸ナトリウム）MH+（680）MNa+（702）］。
（ｂ）（6R,7R）−７−［２（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド］−３−
［（（3RS）−２−オキソテトラヒドロチエン−３−イ
ル）−チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリ
ウム 冷トリフルオロ酢酸（4ml）に（6R,7R）−７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ペ
ンテンアミド］−３−［（（3RS）−２−オキソテトラ
ヒドロチエン−３−イル）−チオ］セファ−３−エム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル（203mg）を溶解し、
該反応を０℃で15分間撹拌した。溶媒を真空内での蒸発
によって除去し、該残留物から溶媒を蒸発させた（３
回）。次いで、残留物を酢酸エチル／水に溶解し、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液でpHを6.3に調節した。水相を
少量に蒸発させた後、増加する割合のテトラヒドロフラ
ンを含有する水性混合物で溶離するHP20SS樹脂上でのク
ロマトグラフィーによって精製を行った。生成物含有画
分を合わせ、少量に蒸発させ、凍結乾燥して白色固体状
の標記化合物を得た（65mg）。νmax（KBrディスク）17
62、1664、1609、および1556cm-1。δＨ（D2O）1.03（3
H,t,J 7.4Hz）、2.14−2.19（3H,m）、2.54−2.68（1H,
m）、3.33−3.61（3H,m）、5.23および5.24（1H,d＋d,J
4.8H）、5.76（1H,d,J 4.8Hz）、6.33（1H,t,J 8.0H
z）、および6.46（1H,s）。［マススペクトル：＋veイ
オン（チオグリセロール）MH-（535）］。
イン・ビトロ生物学的データ MIC（μg/ml）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒンクス，ジェレミー・デイビッド イギリス国サリー・アールエイチ３・７ エイジェイ、ベッチワース、ブロッカ ム・パーク（番地の表示なし） スミス クライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ内 (72)発明者 バートン，ジョージ イギリス国サリー・アールエイチ３・７ エイジェイ、ベッチワース、ブロッカ ム・パーク（番地の表示なし） スミス クライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/545 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1は水素、メトキシまたはホルムアミド； R2はアシル基； CO2R3はカルボキシ基もしくはカルボキシラート＝アニ
    オン_; Ｌは−CH＝、−(CH2)n（ここで、ｎは０または１）、−
    (CH2)x−Ｙ−(CH2)y−（ここで、ｘおよびｙは独立して
    ０または１、Ｙは硫黄または酸素）； R4は所望により１個または（適用可能であれば）２個の
    環内二重結合を含有するγ−またはδ−チオラクトンま
    たはラクタム環であり、該環は所望によりアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、ジアル
    キルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
    ボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、ジ−（C
    1-6）アルキルアミド、ジ−（C1-6）アルキルスルホニ
    ル、ヘテロサイクリルまたはアリールによっていずれか
    の炭素原子が置換されていてもよく、置換基が１個以上
    の場合、同一または異なっていてもよく、あるいは、所
    望により置換に利用可能な２個の隣接する炭素原子が二
    置換されて芳香族縮合二環系を形成してもよく;XはＳ、
    SO、SO2、ＯまたCH2を表す］ で示される化合物またはその塩もしくは医薬的に許容さ
    れるイン・ビボにて加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】式（Ia）： ［式中、R1、R2、Ｌ、R4およびＸは請求項１記載の式
    （Ｉ）に関する定義と同じ、基CO2R6はCO2R3であり、CO
    2R3はカルボキシ基またはカルボキシラート＝アニオン
    である］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許
    容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステ
    ル。
  3. 【請求項３】R1が水素である請求項１または２記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】R2が式（ａ）〜（ｆ）： ［式中、ｐは０、１または2;mは０、１または2;A1はC
    1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、芳香族
    またはヘテロ芳香族の基；X1は水素またはハロゲン原
    子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、ア
    ジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミ
    ノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイクリルアミ
    ノ、グアニジノまたはアシルウレイド基；A2は芳香族ま
    たはヘテロ芳香族の基、置換アルキル基；または置換ジ
    チエタン；X2は−CH2OCH2−、−CH2SCH2−またはアルキ
    レン基；X3は酸素または硫黄原子；A3はアリールまたは
    ヘテロアリール基；A4は水素、C1-6アルキル、C3-8シク
    ロアルキル、C3-8シクロアルキル（C1-6）アルキル、C
    1-6アルコキシカルボニル（C1-6）アルキル、C2-6アル
    ケニル、カルボキシ（C1-6）アルキル、C2-6アルキニ
    ル、アリール、または３個までのアリール基で置換され
    ているC1-6アルキルである］ で示されるアシル基である請求項１、２または３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】A1が所望により置換されていてもよいフェ
    ニル、X1が水素またはアミノ、A2が所望により置換され
    ていてもよいフェニル、X3が酸素、A3がアミノチアゾリ
    ル、アミノチアジアゾリルまたはフリル、A4が水素、C
    1-6アルキル、またはカルボキシC1-6アルキルである請
    求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｌが−(CH2)n（ここで、ｎは０）またはＬ
    が−(CH2)x−Ｙ−(CH2)y（ここで、Ｙは硫黄、ｘは０ま
    たは１、ｙは０）である請求項１〜５のいずれか１項記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】R4が所望により置換されていてもよい２−
    オキソジヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロチエ
    ニル、または２−オキソピロリジニルである請求項１〜
    ６のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｘが硫黄である請求項１〜７のいずれか１
    項記載の化合物。
  9. 【請求項９】（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
    トアミド］−３−［2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン
    −４−イル）チオメチル］セファ−３−エム−４−カル
    ボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［2,5−ジヒドロ−２−オキソチエン−４−イル）
    チオメチル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
    イルオキシメチル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イ
    ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
    ム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イ
    ル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
    ルオキシメチル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イ
    ル）チオ］−セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリ
    ウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［２−オキソテトラヒドロチエン−３−イル）チ
    オ］−セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［２−オキソテトラヒドロチエン−３−イル）チ
    オ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
    シメチル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（２−オキソテトラヒドロチエン−５−イル）］
    セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、および （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド］−３−［（２−
    オキソテトラヒドロチエン−５−イル）］セファ−３−
    エム−４−カルボン酸ナトリウム からなる群より選択される化合物。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ′）： ［式中、 R1は水素、メトキシまたはホルムアミド； R2はアシル基； R3′は容易に除去可能なカルボキシ保護基； Ｌは−CH＝、−(CH2)n（ここで、ｎは０または１）、 −(CH2)x−Ｙ−(CH2)y−（ここで、ｘおよびｙは独立し
    て０または１、Ｙは硫黄または酸素）； R4は所望により１個または（適用可能であれば）２個の
    環内二重結合を含有するγ−またはδ−チオラクトンま
    たはラクタム環であり、該環は所望によりアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、ジアル
    キルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
    ボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、ジ−（C
    1-6）アルキルアミド、ジ−（C1-6）アルキルスルホニ
    ル、ヘテロサイクリルまたはアリールによっていずれか
    の炭素原子が置換されていてもよく、置換基が１個以上
    の場合、同一または異なっていてもよく、あるいは、所
    望により置換に利用可能な２個の隣接する炭素原子が二
    置換されて芳香族縮合二環系を形成してもよく;XはＳ、
    SO、SO2、ＯまたはCH2を表す］ で示される化合物またはその塩もしくは医薬的に許容さ
    れるイン・ビボにて加水分解可能なエステル。
  11. 【請求項１１】R1が水素である請求項10記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R2が式（ａ）〜（ｆ）： ［式中、ｐは０、１または2;mは０、１または2;A1はC
    1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、芳香族
    またはヘテロ芳香族の基；X1は水素またはハロゲン原
    子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、ア
    ジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミ
    ノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイクリルアミ
    ノ、グアニジノまたはアシルウレイド基；A2は芳香族ま
    たはヘテロ芳香族の基、置換アルキル基；または置換ジ
    チエタン；X2は−CH2OCH2−、−CH2SCH2−またはアルキ
    レン基；X3は酸素または硫黄原子；A3はアリールまたは
    ヘテロアリール基；A4は水素、C1-6アルキル、C3-8シク
    ロアルキル、C3-8シクロアルキル（C1-6）アルキル、C
    1-6アルコキシカルボニル（C1-6）アルキル、C2-6アル
    ケニル、カルボキシ（C1-6）アルキル、C2-6アルキニ
    ル、アリール、または３個までのアリール基で置換され
    ているC1-6アルキルである］ で示されるアシル基である請求項10または11記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】A1が所望により置換されていてもよいフ
    ェニル、X1が水素またはアミノ、A2が所望により置換さ
    れていてもよいフェニル、X3が酸素、A3がアミノチアゾ
    リル、アミノチアジアゾリルまたはフリル、A4が水素、
    C1-6アルキル、またはカルボキシC1-6アルキルである請
    求項12記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R3がｔ−ブチル、ジフェニルメチルまた
    はピバロイルオキシメチルである請求項10〜13のいずれ
    か１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｌが−(CH2)n（ここで、ｎは０）または
    Ｌが−(CH2)x−Ｙ−(CH2)y（ここで、Ｙは硫黄、ｘは０
    または１、ｙは０）である請求項10〜14のいずれか１項
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R4が所望により置換されていてもよい２
    −オキソジヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロチ
    エニル、または２−オキソピロリジニルである請求項10
    〜15のいずれか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｘが硫黄である請求項10〜16のいずれか
    １項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】（ａ）式（II）： ［式中、R1、R3、R4、ＸおよびＬは請求項１記載の式
    （Ｉ）に関する定義と同じであり、いずれの反応基も保
    護されていてもよく、アミノ基は所望によりアシル化を
    生じさせる基で置換されていてもよい］ で示される化合物またはその塩を式（III）： R2OH （III） ［式中、R2は請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同
    じであり、いずれの反応基も保護されていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理するか；また
    は、 （ｂ）式（IV）： ［式中、Ｘ、R1、R2、ｘおよびR3は請求項１記載の式
    （Ｉ）に関する定義と同じ、L1はＹ基前駆体（または離
    脱基）である］ で示される化合物を式（Ｖ）： L2−(CH2)y−R4 （Ｖ） ［式中、L2は離脱基（またはＹ基前駆体）、R4およびｙ
    は請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同じである］ で示される化合物で処理するか；または （ｃ）式（VI）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R3およびR4は請求項１記載の式
    （Ｉ）に関する定義と同じ、Ｌは−(CH2)n（ここで、ｎ
    は０または１）、Ｐ′はリン残基である］ で示される化合物を環化するか；または （ｄ）式（VII）： ［式中、R1、R2、R3およびＸは請求項１記載の式（Ｉ）
    に関する定義と同じ、破線はセファロスポリン環の２位
    または３位の二重結合を表す］ で示される化合物を式（VIII）： Ｐ″＝R4 （VIII） ［式中、Ｐ″はリン残基、R4は請求項１記載の式（Ｉ）
    に関する定義と同じである］で示されるリンイリド化合
    物で処理し； 次いで、所望により、１つ以上の以下の工程： ｉ）いずれの保護基も除去すること； ii）基CO2R3を別の基CO2R3に変換すること； iii）基R2を別の基R2に変換すること； iv）基Ｘを別の基Ｘに変換すること； ｖ）R4内のいずれの環内二重結合も還元すること； vi）R4に隣接する所望による環外二重結合を還元するこ
    と； vii）生成物を塩に変換すること を行うことからなる、請求項１〜９のいずれか１項記載
    の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
  19. 【請求項１９】（ａ）式（II′）： ［式中、R1、R3′、R4、ＸおよびＬは請求項10記載の式
    （Ｉ′）に関する定義と同じであり、いずれの反応基も
    保護されていてもよく、アミノ基は所望によりアシル化
    を生じさせる基で置換されていてもよい］ で示される化合物またはその塩を式（III）： R2OH （III） ［式中、R2は請求項10記載の式（Ｉ′）に関する定義と
    同じであり、いずれの反応基も保護されていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理するか；また
    は、 （ｂ）式（IV′）： ［式中、Ｘ、R1、R2、ｘおよびR3′は請求項10記載の式
    （Ｉ′）に関する定義と同じ、L1はＹ基前駆体（または
    離脱基）である］ で示される化合物を式（Ｖ）： L2−(CH2)y−R4 （Ｖ） ［式中、L2は離脱基（またはＹ基前駆体）、R4およびｙ
    は請求項10記載の式（Ｉ′）に関する定義と同じであ
    る］ で示される化合物で処理するか；または （ｃ）式（VI′）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R3′およびR4は請求項10記載の式
    （Ｉ′）に関する定義と同じ、Ｌは−(CH2)n（ここで、
    ｎは０または１）、Ｐ′はリン残基である］ で示される化合物を環化するか；または （ｄ）式（VII′）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R3′およびＸは請求項10記載の式
    （Ｉ′）に関する定義と同じ、破線はセファロスポリン
    環の２位または３位の二重結合を表す］ で示される化合物を式（VIII）： Ｐ″＝R4 （VIII） ［式中、Ｐ″はリン残基、R4は請求項10記載の式
    （Ｉ′）に関する定義と同じである］で示されるリンイ
    リド化合物で処理し； 次いで、所望により、１つ以上の以下の工程： ｉ）いずれの保護基も除去すること； ii）基CO2R3′を別の基CO2R3′に変換すること； iii）塩R2を別の基R2に変換すること； iv）基Ｘを別の基Ｘに変換すること； ｖ）R4内のいずれの環内二重結合も還元すること； vi）R4に隣接する所望による環外二重結合を還元するこ
    と； vii）生成物を塩に変換すること を行うことからなる、請求項10ないし17のいずれか１項
    記載の式（Ｉ′）で示される化合物の製造方法。
  20. 【請求項２０】式（II）： ［式中、R1、R3、R4、ＬおよびＸは請求項１記載の式
    （Ｉ）に関する定義と同じである］ で示される化合物またはその塩。
  21. 【請求項２１】式（II′）： ［式中、R1、R3′、R4、ＬおよびＸは請求項10記載の式
    （Ｉ′）に関する定義と同じである］ で示される化合物またはその塩。
  22. 【請求項２２】6R,7R−７−アミノ−３−［（2,5−ジヒ
    ドロ−２−オキソチエン−４−イル）チオメチル］セフ
    ァ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−［Ｎ−メトキシ−２−オ
    キソピロリジン−３−イル）チオ］セファ−３−エム−
    ４−カルボン酸ジフェニルメチル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−［Ｎ−メチル−２−オキ
    ソピロリジン−３−イル）チオ］セファ−３−エム−４
    −カルボン酸ジフェニルメチル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−［（２−オキソテトラヒ
    ドロチエン−３−イル）チオ］セファ−３−エム−４−
    カルボン酸ジフェニルメチル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−［（２−オキソテトラヒ
    ドロチエン−５−イル）チオ］］セファ−３−エム−４
    −カルボン酸ｔ−ブチル、および （6R,7R）−７−アミノ−３−［（2,5−ジヒドロ−２−
    オキソチエン−４−イル）チオ］セファ−３−エム−４
    −カルボン酸ジフェニルメチル からなる群より選択される化合物。
  23. 【請求項２３】請求項２記載の式（Ia）で示される化合
    物またはその医薬的に許容される塩もしくはイン・ビボ
    加水分解可能なエステルおよび医薬的に許容される担体
    からなるβ−ラクタム抗生物質としての医薬組成物。
  24. 【請求項２４】さらにβ−ラクタマーゼ抑制薬からなる
    請求項23記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】治療薬に用いるための、請求項２記載の
    式（Ia）で示される化合物またはその医薬的に許容され
    る塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステル。
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