JP2851428B2 - セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 - Google Patents

セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なβ−ラクタム含有化合物、その製法お
よびその使用に関し、特に新規な一連のセファロスポリ
ンに関する。これらの化合物は抗菌特性を有しており、
したがって広範な有機体により引き起こされるヒトおよ
び動物の細菌感染症の治療において有用である。
GB 1 385 831（ヘキスト（Hoechst））は、７−位で
式： ［式中、RaおよびRbは、同一または異なっていてもよ
く、各々、水素原子または炭素数１〜５のアルキル基で
あるか、またはRaおよびRbが一緒になって置換されてい
てもよいアルキレン基を意味し、Rcは水素または炭素数
１〜５のアルキル基であり、Ｘは単結合またはNH基であ
り、Ａは置換されていてもよいフェニレンまたはチエニ
レンであり、Ｙは単結合または酸素原子を意味する］ で示される基により置換されており、および３−位で炭
素数１〜５のアルキル基または１個以上の複素環原子を
含有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基に
より置換されていてもよい７−アシルアミノ−セフェム
−カルボン酸化合物を請求している。14個ある基のうち
３−位の置換基の例としてテトラヒドロフラニルが記載
されている。実施例は、セファロスポリン核の３−位に
て、単にメチル、エチルおよびイソプロピル基のみを記
載している。
今回、本発明者らは、長期間の高レベル抗菌活性を有
し、非経口内および経口内にて共に、特に経口内にて良
好な吸収性を示す、セファロスポリン核の３−位で環状
エーテル置換基を有する一連のセファロスポリンを見い
だした。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、メトキシまたはホルムアミド； R2はアシル基、特に抗菌活性なセファロスポリンの基； CO2R3はカルボキシ基またはカルボシラートアニオン、R
3′は容易に除去可能なカルボキシ保護基（例えば、医
薬上許容されるイン・ビボにて加水分解可能なエステル
基）；R4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミ
ノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2R、CONR2、S
O2NR2（ここで、Ｒは水素またはC1-6アルキルであ
る）、アリールおよびヘテロサイクリルから選択される
４個までの置換基であり、それは同一または異なってい
てもよく、ここでいずれのR4アルキル置換基も、所望に
よりいずれの他のR4置換基によって置換されていてもよ
い;XはＳ、SO、O2、ＯまたはCH2;mは１または2;および
ｎは０を意味する］で示される化合物またはその塩を提
供する。
環状エーテルの環をセファロスポリン核に連結する該
エーテル基の結合炭素原子は、一般に、不斉炭素であ
る。本発明は、いずれの立体異性体、ならびに両異性体
の混合物も包含する。
R1がホルムアミドである式（Ｉ）の化合物において、
該ホルムアミド基は−NH−CHO基の水素原子がシス−ま
たはトランス−である配置にて存在し得、これらのう
ち、通常、シス配置が優勢である。
本発明のβ−ラクタム抗生物質である化合物は医薬組
成物における治療薬として用いられるものであるため、
式（Ｉ）の化合物のうち好ましい化合物は、薬上許容し
うることが、すなわち、式（Ia）： ［式中、R1、R2、R4、ｍ、ｎおよびＸは式（Ｉ）の記載
と同じ、基CO2R6はCO2R3（ここで、CO2R3はカルボキシ
基またはカルボキシラートアニオンである）を意味す
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるい
は医薬上許容されるイン・ビボにて加水分解可能なエス
テルであることが容易に認識されるであろう。
したがって、本発明は、治療薬として用いる式（Ia）
の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはイン・
ビボにて加水分解可能なエステル、特に経口内投与可能
な治療薬として用いるそのイン・ビボにて加水分解可能
なエステルを提供するものである。
さらに、本発明は、細菌感染の治療に用いる式（Ia）
の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはイン・
ビボにて加水分解可能なエステル、さらに詳しくは、細
菌感染の経口治療に用いるそのイン・ビボにて加水分解
可能なエステルを提供するものである。
さらに、本発明は、治療上有効量の式（Ia）で示され
る本発明の抗生物質である化合物またはその医薬上許容
されるイン・ビボにて加水分解可能なエステルを投与す
ることからなる、特に治療上有効量のイン・ビボにて加
水分解可能なエステルを経口投与することからなる、ヒ
トおよび動物における細菌感染の治療方法を包含する。
加えて、本発明は、細菌感染の治療用医薬の製造につ
いて、式（Ia）の化合物またはその医薬上許容される塩
あるいはイン・ビボにて加水分解可能なエステルの使
用、特に細菌感染の経口治療用医薬の製造について、イ
ン・ビボにて加水分解可能なエステルの使用を包含す
る。
R3が医薬上許容されるイン・ビボにて加水分解可能な
エステル以外の容易に除去可能なカルボキシ保護基であ
るか、または医薬上許容されない塩形である式（Ｉ）の
化合物は、主として式（Ia）の化合物またはその医薬上
許容される塩あるいは医薬上許容されるイン・ビボにて
加水分解可能なエステルの製造における中間体として有
用である。
基R3について、適当な容易に除去しうるカルボキシ保
護基は、イン・ビボにて加水分解可能なエステルを含
む、カルボン酸のエステル誘導体を形成する基を包含す
る。該誘導体はイン・ビボにて容易に除去できるもので
あることが好ましい。
式（Ｉ）または（Ia）の化合物中、任意の置換基とし
て存在してもよい、いずれのカルボキシ基の塩およびイ
ン・ビボにて加水分解可能なエステルを包含するカルボ
キシ保護誘導体もまた本発明の範囲内に含まれることが
認識されるであろう。さらに、式（Ｉ）または（Ia）の
化合物中、任意の置換基として存在してもよい、いずれ
のアミノ基または置換アミノ基の酸付加塩もまた本発明
の範囲内に包含される。
適当なエステルを形成するカルボキシ保護基は、通常
の条件下で除去しうるものである。R3′についてこのよ
うな基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイ
ルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、
2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロモエチル、
ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキ
シフェニ、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフル
−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタク
ロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエ
チル、メトキシメチル、シリル、スタンニルまたはリン
−含有基、式：−Ｎ＝CHR7のオキシム基（ここで、R7は
アリールまたは複素環である）、または前記のようなイ
ン・ビボにて加水分解可能なエステル基を包含する。
本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、フ
ェニルおよびナフチルを包含し、各々は、所望により、
５個までの、好ましくは３個までの、ハロゲン、メルカ
プト、C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、ヒド
ロキシ（C1-6）アルキル、メルカプト（C1-6）アルキ
ル、ハロ（C1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、アル
コキシカルボニル、ホルミルまたはC1-6アルキルカルボ
ニル基から選択される基で置換されていてもよい。
本明細書にて用いる「ヘテロサイクリル」および「複
素環」なる語は、適当には、各環にて酸素、窒素および
硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する芳
香族および非芳香族の単および縮合環であって、その環
は非置換のまたは、例えば、ハロゲン、（C1-6）アルキ
ル、（C1-6）アルコキシ、ハロ（C1-6）アルキル、ヒド
ロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩（C1-6）アルコキシ
カルボニルのようなカルボキシエステル、（C1-6）アル
コキシカルボニル（C1-6）アルキル、アリールおよびオ
キソ基から選択される３個までの基によって置換されて
いてもよい環を包含する。各複素環式環は、適当には、
４ないし７個の、好ましくは５個または６個の環原子を
有する。「ヘテロアリール」なる語は、ヘテロ芳香族の
複素環式環をいう。縮合した複素環式環系は、複数の炭
素環式環を含んでいてもよく、ただ１つの複数環式環を
含むことを必要とする。ヘテロサイクリル基を含有する
本発明の範囲内に含まれる化合物は、ヘテロサイクリル
基の特性に依存して２種以上の互変体形を生じてもよ
く、このような互変体形はすべて本発明の範囲内に含ま
れる。
本明細書中にて用いる場合、「アルキル」、「アルケ
ニル」、「アルキニル」および「アルコキシ」なる語
は、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピルおよびブチルを包含する。特定の
アルキル基はメチルである。
本明細書中にて用いる場合、「ハロゲン」なる語は、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
カルボキシル基は、個々のR3基に対して適当な常法、
例えば、酸−および塩基−触媒の加水分解により、また
は酵素触媒の加水分解により、またはその分子の残部に
実質的に影響を及ぼさない条件下で水素化分解すること
により前記のいずれかのエステルより生成することがで
きる。
適当な医薬上許容されるイン・ビボにて加水分解可能
なエステル基の例は、人体中にて容易に分解されてその
親酸またはその塩を得るものを包含する。この型の適当
なエステル基は、式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）
および（ｖ）： ［式中、Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
ル、メチルまたはフェニルであり、RbはC1-6アルキル、
C1-6アルコキシ、フェニル、ベンジル、C3-7シクロアル
キル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルキルC3-7シ
クロアルキル、１−アミノC1-6アルキルまたは１−（C
1-6アルキル）アミノC1-6アルキルであるか；またはRa
とRbが一緒になって、所望により１または２個のメトキ
シ基によって置換されていてもよい1,2−フェニレン基
を形成し；Rcは、所望により、メチルまたはエチル基で
置換されていてもよいC1-6アルキレンであり、Rdおよび
Reは、独立してC1-6アルキルであり；RfはC1-6アルキル
であり；Rgは水素または所望により、ハロゲン、C1-6ア
ルキルまたはC1-6アルコキシから選択される３個までの
基で置換されていてもよいフェニルであり;Qは酸素また
はNHであり；Rhは水素またはC1-6アルキルであり；Riは
水素、所望によりハロゲンで置換されていてもよいC1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシカルボニ
ル、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはRh
およびRiが一緒になってC1-6アルキレンを形成し；Rjは
水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシカルボニルで
あり；およびRkはC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-6
アルコキシ（C1-6）アルコキシまたはアリールを意味す
る］ で示される基を包含する。
適当なイン・ビボにて加水分解可能なエステル基の例
は、例えば、アセトオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チ、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチ
ル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−
１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシ
メチルのようなアシルオキシアルキル基；エトキシカル
ボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエ
チルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような
アルコキシカルボニルオキシアルキル；ジメチルアミノ
メチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル
またはジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミノ
アルキル、特にジ−低級アルキルアミノアルキル基;2−
（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび
２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルのような
２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；フ
タリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン
基；および第２β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタ
マーゼ抑制剤に結合したエステルを包含する。
好ましいイン・ビボにて加水分解可能なエステル基は
ピバロイルオキシメチルエステルである。
さらに適当な医薬上許容されるイン・ビボにて加水分
解可能なエステル基は、式： ［式中、R5は水素、C1-6アルキルまたはフェニルを意味
する］ で示されるエステル基である。
式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基の適当な医薬上許容
される塩は、金属塩、例えば、アルミニウム塩、ナトリ
ウムまたはカリウム、特にナトリウムのようなアルカリ
金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカ
リ土類金属塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニ
ウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキ
ルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−
ヒドロキシエチル）アミンまたはトリス−（２−ヒドロ
キシエチル）アミンのようなヒドロキシ−低級アルキル
アミン、ジシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキ
ルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルアミ
ン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、１−エフェナ
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、
Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエ
チルアミン、N,N′−ビスデヒドロ−アビエチルアミ
ン、エチレンジアミンまたはピリジン、コリジンまたは
キノリンのようなピリジン型の塩基または公知のペニシ
リンおよびセファロスポリンとの塩を形成するのに用い
られている他のアミンとの塩を包含する。他の有用な塩
は、リチウム塩および銀塩を包含する。式（Ｉ）の化合
物の範囲内にある塩は、常法での塩交換により製造する
ことができる。
式（Ｉ）または（Ia）の化合物において、基Ｘは硫黄
または酸化された硫黄原子、すなわち、スルホキシド
（SO）またはスルホン（SO2）基であってもよい。Ｘが
スルホキシド基である場合、α−およびβ−異性体が存
在してもよく、このような異性体は共に本発明の範囲内
に含まれることが認識されるであろう。
Ｘの例は、Ｓ、SO、SO2およびCH2を包含する。
好ましくは、Ｘは硫黄またはCH2である。
有利には、R1は水素である。
適当には、セファロスポリン核の３−位にある環状エ
ーテルは、置換されていないか、またはC1-6アルキル、
例えば、メチル、C1-6アルコキシ、例えば、メトキシ、
C1-6アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニ
ル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、例えば、メトキシメ
チル、およびC1-6アルカノイルオキシC1-6アルキル、例
えば、アセトキシメチルから選択される３個までの置換
基、R4で置換されている。該セファロスポリン核の３−
位にある環状エーテルは置換されていないことが好まし
い。
好ましくは、ｍは１である。
好ましくは、該環状エーテルは、酸素ヘテロ原子に隣
接する環炭素でセファロスポリン核に結合している。
適当なアシル基R2は、式（ａ）〜（ｆ）： ［式中、ｐは０、１または２であり:Sは０、１または２
であり；A1はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シ
クロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニ
ル、芳香族（ヘテロ芳香族を含む）基、例えば、フェニ
ル、置換フェニル、チエニル、ピリジルまたは所望によ
り置換されていてもよいチアゾリル基、C1-6アルキルチ
オ基またはC1-6アルキルオキシであり；X1は水素または
ハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スル
ホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオ
キシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイク
リルアミノ、グアニジノまたはアシルウレイド基であ
り；A2は芳香族基、例えば、フェニル、2,6−ジメトキ
シフェニル、２−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリ
ールイソキサゾリルまたは３−（２−クロロ−６−フル
オロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル
のような３−アリール−５−メチルイソキサゾリル基；
置換アルキル基または置換ジチエタンであり；X2は−CH
2OCH2−、−CH2SCH2−またはアルキレン基であり；X3は
酸素または硫黄原子であり；A3はアリールまたはヘテロ
アリール基、例えば、フェニル、置換フェニル、フリ
ル、アミノチアゾリルまたはアミノチアジアゾリル（こ
こで、アミノ基は所望により保護されていてもよい）で
あり；およびA4は水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアル
キル、C3-8シクロアルキル（C1-6）アルキル、C1-6アル
コキシカルボニル（C1-6）アルキル、C2-6アルケニル、
カルボキシ（C1-6）アルキル、C2-6アルキニル、アリー
ルまたは３個までのアリール基によって置換されている
C1-6アルキルを意味する］ で示される基を包含する。
本明細書中にて用いる「ヘテロアリール」なる語は、
適当には、各環が５または６個の環原子を有するヘテロ
芳香族の複素環式環または環系を意味する。
適当には、R2が基（ａ）である場合、A1はC1-6アルキ
ル、C3-6シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘ
キサジエニル、フェニル、ヒドロキシフェニルのような
置換フェニル、チエニルまたはピリジルであって、X1は
水素またはハロゲン原子、またはカルボキシ、カルボン
酸エステル、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシ
ルオキシ、所望により保護されていてもよいアミノ、ウ
レイド、グアニジノまたはアシルウレイド基である。
適当には、R2が式（ｄ）の基である場合、A2はフェニ
ルであり、X3は酸素であって、ｐは０である。
また、R2が式（ｅ）または（ｆ）の基である場合、基
R3についての適当な有用基は、セファロスポリン核の７
位に結合している側鎖中、ヒドロキシイミノ、置換ヒド
ロキシイミノまたはビニル基を含有する抗菌活性なセフ
ァロスポリンにて通常見られるもの、例えば、フェニ
ル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フル−２−
イル、フル−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３
−イル、ピリド−４−イル、５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イルおよび２−アミノチアゾール−４
−イル（その各々において、アミノ基は所望により保護
されていてもよい）を包含する。
A3についての好ましい基は、フェニル、２−アミノチ
アゾール−４−イル、フル−２−イル、チエン−２−イ
ル、２−（２−クロロアセトアミド）チアゾール−４−
イル、２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル、５
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イルおよび４
−アミノピリミド−２−イルを包含する。
式（Ia）の化合物において、A3について特に好ましい
基は２−アミノチアゾール−４−イルである。
基A4についての適当な有用基は、水素、メチル、エチ
ル、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル（トリ
チル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、カル
ボキシメチル、カルボキシプロピルおよびｔ−ブトキシ
カルボニルメチルを包含する。
式（Ia）の化合物におけるA4についての好ましい有用
基はメチルおよび水素を包含する。
R2が式（ｅ）（または（ｆ））で示される基である本
発明の化合物は、synおよびanti（またはＥおよびＺ）
異性体またはその混合物として存在しうる。該異性体は
共に本発明の範囲内に含まれる。
R2が式（ｅ）で示される基である本発明の化合物は、
syn配置（すなわち、アミド結合に対してsynにある基OA
4を有する）を有するか、またはその異性体に富んでい
ることが好ましい。
同様に、R2が式（ｆ）で示される基である場合、基A4
は、好ましくは、アミド結合に対してcisであることが
好ましく、すなわち、基（ｆ）が２−アミノ−チアゾー
ル−４−イルである場合、Ｚ−配置が好ましい。
本発明のある種の化合物は、保護されていてもよいア
ミノ基を含有する。適当なアミノ保護基は、その分子の
残部を分解することのなく、通常の条件下にて除去しう
るその分野においてよく知られている基である。
アミノ保護基の例は、C1-6アルカノイル；ベンゾイ
ル；フェニル環が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロから選択され
る１または２個の置換基によって所望により置換されて
いてもよいベンジル；C1-4アルコキシカルボニル；前記
のベンジルのように置換されているベンジルオキシカル
ボニルまたはトリチル；アリルオキシカルボニル、トリ
クロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルを包含
する。
本発明の化合物のうちいくつかは、溶媒、例えば、有
機溶媒から結晶化または再結晶することができる。この
ような場合、溶媒和物を形成してもよい。本発明は、そ
の範囲内にて水和物ならびに凍結乾燥のような方法によ
り生成することができる可変量の水を含有する化合物を
含む化学量論性溶媒和物を包含する。
本発明の抗生物質である化合物は医薬組成物として用
いようとするものであるため、それらは、各々、実質的
に純粋な形態にて、例えば、少なくとも60％純度にて、
より適当には少なくとも75％純度にて、好ましくは少な
くとも85％、とりわけ少なくとも95％純度（ここで、％
は基材重量に対する重量をいう）にて提供されることが
容易に認識されるであろう。該化合物の不純な調製物
は、医薬組成物に用いられる、さらに純粋な形態の調製
物を製造するのに用いることができる；これら化合物の
純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適当には少
なくとも５％、好ましくは10〜49％の式（Ｉ）の化合物
またはその塩を含有していなければならない。
式（Ia）で示される本発明の範囲内にある個々の化合
物は、以下の医薬上許容されるカルボン酸、塩およびイ
ン・ビボにて加水分解可能なエステルを包含する： （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−３−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸アセトキシメチル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（５−メトキシメチルテトラヒドロフラン−２−
イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−ペント−２−エンアミド］−３−
［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアジアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸（RS）−１−アセトキシエ
チル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−
イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸、二ナトリウム
塩； （6R,7R）−７−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−［（Ｓ）−
テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−
カルボン酸ナトリウム； ナトリウム（1S,6R,7R）−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２
−イル］セフ−３−エム−４−カルボキシラート−１−
オキシド； ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−（テト
ラヒドロフラン−２−イル）−１−カルバ−１−デチア
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； ナトリウム（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−
イル］セフ−３−エム−４−カルボキシラート−1,1−
ジオキシド； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸（RS）−１−（プロパン−
２−イル）オキシカルボニルオキシエチル； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（5R,5R）−５−メチルテトラヒドロフラン−
２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム； （6R,7R）−７−［２−（フラン−２−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）
−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４
−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｓ）−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−
２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（５−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン−
２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム；および （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸２−エトキシカルボニル−
（Ｚ）−ブト−２−エニル． 本発明はまた、式（II）： ［式中、R1、CO2R3、R4、ｍ、ｎおよびＸは前記と同
じ、いずれの反応基も保護されていてよく、かつアミノ
基は所望によりアシル化を生じさせる基で置換されてい
てよい］ で示される化合物またはその塩を、式（III）： R2OH （III） ［式中、R2は式（Ｉ）の記載と同じ、かついずれの反応
基も保護されていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理し、その後、
要すればまたは所望により、１種またはそれ以上の次に
示す工程： ｉ）いずれの保護基も除去し； ii）基CO2R3を異なる基CO2R3に変え； iii）基R2を異なる基R2に変え； iv）基Ｘを異なる基Ｘに変え； ｖ）その生成物を塩に変える工程 を実施することからなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法
を提供する。
式（III）の酸は、その分において公知の方法または
そのような方法に類似する方法により製造することがで
きる。適当な方法は、例えば、英国特許第2107307B号、
英国特許明細書第1,536,281号および英国特許明細書第
1,508,064号に記載されている方法を包含する。
アシル化を生じさせ、所望により、式（II）の出発物
質のアミノ基上に存在してもよい適当な基は、Ｎ−シリ
ル、Ｎ−スタンニルおよびＮ−リン基、例えば、トリメ
チルシリルのようなトリアルキルシリル基、トリ−ｎ−
ブチルスズのようなトリアルキルスズ基、式：−Ｐ・R
20R21（式中、R20はアルキル、ハロアルキル、アリー
ル、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリー
ル、アラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリー
ルオキシ、アラルキルオキシまたはジアルキルアミノ基
であり、R21はR20と同じであるかまたはハロゲンであ
り、またはR20とR21が一緒になって環を形成する）で示
される基を包含する；このようなリン基で適当なもの
は、−P(OC2H5)2、−P(C2H5)2、 所望により、式（II）の化合物中に導入してもよい基
はトリメチルシリルである。
有利には、シリル化反応は、アシル化反応の前に、付
随する塩基添加を必要としないシリル化剤で系内にて実
施することができる。適当なシリル化剤は、例えば、Ｎ
−（トリメチルシリル）アセトアミド、N,O−ビス−
（トリメチルシリル）アセトアミド、N,O−ビス（トリ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル
−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド、N,
N′−ビス（トリメチルシリル）尿素およびN,O−ビス
（トリメチルシリル）カルバマートを包含する。好まし
いシリル化剤はN,O−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミドである。シリル化反応は、適当には、不活性な無
水有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、室温にてまた
は高温にて、例えば、30〜60℃、好ましくは40〜50℃に
て実施することができる。
前記の方法は、所望により、少量の、例えば、0.1当
量のシリルハライド、例えば、トリ（C1-6）アルキルシ
リルハライド、特にトリメチルシリルクロリドの存在下
で実施することができる。
酸（III）の反応性Ｎ−アシル化誘導体を前記の方法
にて用いる。反応性誘導体の選択は、勿論、該酸の置換
基の化学特性による影響を受ける。
適当なＮ−アシル化誘導体は、酸ハライド、好ましく
は、酸クロリドまたはブロミドを、あるいは別に対称あ
るいは混合無水物を包含する。アシル化は、アシル化反
応において遊離するハロゲン化水素と結合する、酸結合
剤、例えば、第三級アミン（例えば、ピリジンまたはジ
メチルアニリン）、モレキュラーシーブ、無機塩基（例
えば、炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム）また
はオキシランの存在下にて達成される。オキシランは、
好ましくは、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシ
ドのような（C1-6）−1,2−アルキレンオキシドであ
る。酸ハライドを用いるアシル化反応は、水性または非
水性媒体、例えば、水、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジ
クロロエタンまたはその混合物中、−50℃〜＋50℃、好
ましくは−20℃〜＋20℃の範囲の温度にて実施すること
ができる。また、該反応は、水−非混和性溶媒、特にメ
チルイソブチルケトンまたはブチルアセタートのような
脂肪族エステルまたはケトンの不安定なエマルジョン中
にて実施することができる。酸ハライドまたは無水物を
用いるアシル化は、適当には、ピリジンまたは2,6−ル
チジンのような塩基性触媒の存在下で実施する。
酸ハライドは、酸（III）または塩またはその反応性
誘導体を、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル
またはホスゲンのようなハロゲン化（例えば、塩素化ま
たは臭素化）剤と反応させることにより製造することに
より製造することができる。
適当な混合無水物は、例えば、炭酸モノエステル、ト
リメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息香酸、
リン酸（例えば、リン（Ｖ）酸、リン（III）酸および
ホスフィン酸）または芳香族または脂肪族スルホン酸
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホ
ン酸）との無水物である。
あるいは、酸（III）のＮ−アシル化誘導体は、酸ア
ジド、または２−メルカプトピリジン、シアノメタノー
ル、ｐ−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノー
ル、チオフェノール、ペンタクロロフェノールを包含す
るハロフェノール、モノメトキシフェノール、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールまたは８−ヒドロキシキノリンとのエステルのよう
な活性化エステル；またはＮ−アシルサッカリン、Ｎ−
アシルチアゾリジン−２−チオンまたはＮ−アシルフタ
ルイミドのようなアミド；または酸（III）とオキシム
との反応により製造されるアルキリデンイミノエステル
である。
酸（III）の他の反応性Ｎ−アシル化誘導体は、カル
ボジイミド、例えば、N,N′−ジエチル−、ジプロピル
−またはジイソプロピルカルボジイミド、N,N′−ジ−
シクロヘキシル−カルボジイミドまたはＮ−エチル−
Ｎ′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジ
イミド；適当なカルボニル化合物、例えば、N,N′−カ
ルボニルジイミダゾールまたはN,N′−カルボニルジ−
トリアゾール；イソキゾリニウム塩、例えば、Ｎ−エチ
ル−５−フェニルイソキサゾリニウム−３−スルホナー
トまたは過塩素酸Ｎ−ｔ−ブチル−５−メチルイソキサ
ゾリニウム；またはＮ−アルコキシカルボニル ２−ア
ルコキシ−1,2−ジヒドロキノリン、例えば、Ｎ−エト
キシカルボニル ２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリ
ンのような縮合剤と一緒に系内で反応させることによっ
て形成される反応性中間体を包含する。他の縮合剤は、
ルイス酸（Lewis acid）（例えば、BBr3−C6H6）；また
はジエチルホスホリルシアニドのようなリン酸縮合剤を
包含する。この縮合反応は、好ましくは、有機反応溶
媒、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、アルコール、ベンゼン、ジオキサンまた
はテトラヒドロフラン中にて実施する。
式（III）の酸のＮ−アシル化誘導体を形成する別の
方法は、式（III）の酸を、カルボニルハライド、好ま
しくはオキサリルクロリド、またはオキシ塩化リンのよ
うなホスホリルハライドを、低級アシル第三級アミド、
好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドを含有するハロ
ゲン化炭化水素溶媒、好ましくは、ジクロロメタンに加
えることにより予め形成された溶液または懸濁液で処理
することにある。ついで、このように誘導された式（II
I）の酸のＮ−アシル化誘導体を式（II）の化合物と反
応させてもよい。アシル化反応は、通常、−40℃〜＋30
℃で、所望により、ピリジンのような酸結合剤の存在下
で行うことができる。所望により、また４−ジメチルア
ミノピリジンのような触媒を加えてもよい。前記のアシ
ル化反応についての好ましい溶媒はジクロロメタンであ
る。
任意の還元工程、人気のR2の異なるR2への、CO2R3の
異なるCO2R3へのおよびＸの異なるＸへの変換、および
任意の塩形成は、セファロスポリンおよびペニシリン化
学の分野における周知方法を用いて実施することができ
る。
例えば、基ＸがＳ、SOまたはSO2である場合、基Ｘ
は、例えば、欧州特許出願公開番号0114752に記載され
ているように、セファロスポリンおよびペニシリン合成
の分野においてよく知られている酸化または還元方法に
より異なる基Ｘに変換することができる。例えば、スル
ホキシド（ＸがSOの化合物）は、適当な酸化剤、例え
ば、ｍ−クロロ過安息香酸のような有機過酸で酸化する
ことにより、対応するスルフィド（ＸがＳの化合物）か
ら製造することができる。
還元工程は、一般に、β−ラクタム化学の分野におい
てよく知られた方法、例えば、ジメチルホルムアミド
中、三塩化リンを用いることにより達成される。
前記の方法および後記の方法において、保護基を除去
することが必要であるかもしれない。脱保護は、望まし
くない副反応を最小限とするような、その分野において
知られているいずれの都合のよい方法によっても実施す
ることができる。望ましくない副生成物の分離は標準方
法を用いて実施することができる。
本発明のさらなる方法において、式（Ｉ）の化合物
は、式（IV）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R4、ｍ、ｎおよびCO2R3は前記と
同じ、P1はリン残基を意味する］ で示される化合物を環化し、その後、要すればまたは所
望により、１種以上の次の工程： ｉ）いずれの保護基も除去し； ii）基CO2R3を異なる基CO2R3に変え； iii）基R2を異なる基R2に変え； iv）基Ｘを異なる基Ｘに変え； ｖ）その生成物を塩に変えること を実施することにより製造することができる。
該環化反応は、分子内ウィッチヒ型反応（intramolec
ular Wittig−type reaction）であり、典型的には、式
（IV）の化合物を有機溶媒系、例えば、トルエン中にて
加熱することにより、所望により、安息香酸のような適
当な酸の存在下に実施する。
リン残基のＰ′は、典型的には、トリアルキルホスホ
ルアニリデン残基、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスホル
アニリデンのようなC1-6トリアルキルホスホルアニリデ
ン残基、またはトリフェニルホスホルアニリデンのよう
なトリアリールホスホルアニリデン残基である。
式（Ｉ）の化合物中のR2が、式（IV）の化合物中で基
R2と異なっていることが必要ならば、この変換はセファ
ロスポリン核の７−位にてアミノ基を有する式（II）の
化合物の仲介を介して達成することができる。
R2側鎖は、β−ラクタム化学において通常用いられる
デルフト（Delft）操作により除去することができる。
適当な反応条件は、低温で五塩化リンとＮ−メチルモル
ホリンで処理することを包含する。
式（II）の化合物は新規な化合物であり、それ自体が
本発明の一部を形成している。
式（IV）の化合物は、式（Ｖ）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R4、ｍ、ｎおよびCO2R3は前記と
同じ］ で示される化合物をハロゲン化剤、適当には、塩化チオ
ニルのような塩素化剤と反応させることにより製造する
ことができる。その反応は、式（Ｖ）のヒドロキシル基
をハロゲン、適当には、クロリドと置き換えるものであ
り、典型的には、塩基、典型的には2,6−ルチジンのよ
うなピリジン誘導体の存在下、不活性溶媒、例えば、テ
トラヒドロフラン中、低温で実施する。ホスホランの形
成は、適当には、室温でジオキサンのような不活性溶媒
中、ハロ−中間体を適当なホスフィン誘導体、例えば、
トリ−ｎ−ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフ
ィンで処理することにより達成することができる。
式（Ｖ）の化合物は、式（VI）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R4、ｍおよびｎは前記と同じ］ で示される化合物を、トリエチルアミンの存在下、グリ
オキシル酸エステル（OCHCO2R3）と反応させることによ
り製造することができる。
Ｘが硫黄である式（VI）の化合物の典型的な製造で
は、式（VII）： ［式中、Ｙは脱離基であり、R4、ｍおよびｎは前記と同
じ］ で示される化合物を、式（VIII）： ［式中、R1およびR2は前記と同じ］ で示される化合物と反応させる。
適当には、脱離基Ｙはハロゲン、例えば、クロロであ
る。該反応は、室温で、不活性溶媒中、例えば、アセト
ンまたはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、炭酸
カルシウムの存在下にて行うことができる。
式（Ｖ）の化合物はまた、式（IX）： ［式中、R1、R2およびCO2R3は前記と同じ、Ｘ′はＸ−
基の先駆体を意味する］ で示される化合物を、前記の式（VII）の化合物と反応
させることにより製造することができる。
Ｘが硫黄である式（Ｖ）の化合物の典型的な製造で
は、式（VII）の化合物中のＹ脱離基、適当には、クロ
ロまたはブロモのようなハロゲンが、式（IX）の化合物
中のＸ′メルカプト基と置き換えられる。該反応は、室
温で、不活性溶媒中、例えば、アセトン中、後処理前に
塩基、例えば、炭酸カリウムを添加することで行うこと
ができる。
式（VIII）および（IX）のアゼチジン−２−オン化合
物は、複素環合成の化学における公知方法に従って、特
にβ−ラクタム化学の分野における公知方法により製造
することができる。例えば、式（VIII）の化合物は、オ
ズボーン・エヌ・エフ（Osborne N.F.）ら、ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティ，パーキン・トランザ
クションＩ（J.Chem.Soc,Perkin Trans.I）,146,1980の
方法に従って製造することができる。
Ｘ′がメルカプト基である式（IX）の化合物は、マサ
ユキ・ナリサダ（Masayuki Narisada）ら、テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）,1755（1978）の
方法に従って、４−チア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.
0］−ヘプト−２−エン−７−オン誘導体を開環するこ
とにより製造することができる。
式（VII）の化合物は公知化合物であるか、または標
準方法により製造することができる。例えば、Ｙがクロ
ロまたはブロモである式（VII）の化合物は、対応する
カルボン酸（Ｙ＝COOH）より、酸塩化物の形成を介し、
つづいてジアゾメタンで処理し、得られたジアゾ化合物
を塩化水素または臭化水素と反応させることにより製造
することができる。
本発明のさらなる方法において、式（Ｉ）の化合物
は、式（Ｘ）： ［式中、R1、R2、CO2R3およびＸは前記と同じ、Ｌは脱
離基、適当には、ハロゲン、メシラート、トリフラート
またはフルオロスルホナート脱離基を意味する］ で示される化合物の３−位にある脱離基を、式（XI）： ［式中、Ｚはオルガノ−キュプラート（organo−cuprat
e）基であり、R4およびｍは前記と同じ］ で示される化合物と反応させることにより、オルガノ−
キュプラート置換することによって直接製造することが
できる。
Ｘが硫黄であって、３−位に脱離基、Ｌを有する化合
物は、ファリナ・ブイ（Farina V.）ら、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem），5
4,4962,（1989）の操作により製造することができる。
ＸがCH2であって、３−位に脱離基、Ｌを有する化合
物は、式（XII）： ［式中、R1、R2およびCO2R3は前記と同じ］ で示されるジアゾジカルボニル化合物を、遷移金属触媒
のカルベノイド挿入反応に付し、つづいて適当な無水
物、例えば、トリフリック（triflic）無水物と反応さ
せることにより製造することができる。式（XII）の化
合物は、ボズロウシーおよびカール・エム・エイ（Bodu
row C.およびCarr M.A.）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett），304801,（1989）の操作により
製造することできる。
本発明の方法において、Δ2−セフェムは、その合成
経路における中間体として機能しうることに留意すべき
である。セファロスポリン化学においてよく知られた方
法により逐次異性化工程に付し、本発明のΔ3−セフェ
ムを得る。
さらに、本発明は、式（Ia）の化合物またはその医薬
上許容される塩あるいはイン・ビボにて加水分解可能な
エステルと、医薬上許容される担体とからなる医薬組成
物を提供する。本発明の組成物は、経口内、局所内また
は非経口内使用に適する形態のものを包含し、ヒトを包
含する哺乳動物の細菌感染の治療に用いることができ
る。
本発明に係る抗生物質の化合物は、他の抗生物質と同
様に、ヒトまたは動物医薬用途のいずれか都合のよい方
法における投与用に処方することができる。
該組成物は、経口内、局所内または非経口内、特に経
口内のようないずれの経路による投与用にも処方するこ
とができる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、ロゼンジ、クリームまたは経口あるいは滅菌非経口
性の溶液または懸濁液のような液状調製物の形態とする
ことができる。
本発明の局所内処方は、例えば、軟膏、クリームまた
はローションとして、眼用軟膏および眼用または耳用滴
剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供することがで
き、軟膏およびクリーム中に薬剤の浸透性および緩和性
を補助するために保存剤、溶媒のような適当な通常の添
加剤を含有させてもよい。
さらに、該処方は、クリームまたは軟膏基剤およびロ
ーション用のエタノールまたはオレイルアルコールのよ
うな融和性の従来の担体を含有していてもよい。このよ
うな担体は、その処方の約１％から約98％までの割合に
て存在していてもよい。通常、該担体は該処方の約80％
までを構成する。
経口内投与用の錠剤およびカプセルは単位用量供給形
態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシ
ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリ
ビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ
糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン；錠剤化滑剤、例えば、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは
シリカ；崩壊剤、例えば、ポテト澱粉；またはラウリル
硫酸ナトリウムのような許容しうる湿潤剤のような通常
の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は通常の製薬工程
にて周知の方法に従って被覆することができる。経口内
液状調製物は、例えば、水性または油状懸濁液、溶液、
エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であっ
てもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクル
で復元する乾燥生成物として提供することができる。こ
のような液状調製物は、沈殿防止剤、例えば、ソルビト
ール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食
用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレ
アートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含ま
ない）、例えば、落花生油、グリセリンのような油状エ
ステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコー
ル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルま
たはプロピルまたはソルビン酸、および所望により、通
常のフレーバー剤または着色剤のような通常の添加剤を
含有していてもよい。
坐剤は、通常の坐薬基剤、例えば、カカオ油脂または
他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、流体単位投与形は、該化合物と滅
菌ビヒクル、好ましくは水を用いて製造される。用いる
ビヒクルおよび濃度に依存して、化合物をビヒクルに懸
濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることが
できる。溶液を製造するには該化合物を注射用水に溶か
し、適当バイアルまたはアンプルに充填し、そしてシー
ルする前に滅菌濾過に付することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような
薬剤をビヒクル中に溶かすことができる。安定性を強化
させるのに、組成物をバイアルに充填し、水を真空下に
除去した後に凍結させることができる。ついで、該凍結
乾燥した粉末を該バイアル中にシールし、使用前に付随
の注射用バイアル水を供給してその液体を復元すること
ができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす
代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過によって達成するこ
とができないことを除いて、実質的に同一の方法にて製
造する。該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエ
チレンオキシドに暴露することにより滅菌処理すること
ができる。有利には、化合物の均一な分配を容易にする
ため、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含める。
組成物、投与方法に依存して、0.1重量％からの、好
ましくは10〜60重量％の活性物質を含有していてもよ
い。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は50〜50
0mgの活性成分を含有することが好ましい。成人の治療
に用いる投与量は、投与経路および頻度に依存して、10
0〜3000mg/日、例えば、1500mg/日であることが好まし
い。このような投与量は1.5〜50mg/kg/日に相当する。
適当には、該投与量は５〜20mg/kg/日である。
式（Ia）の化合物またはその医薬上許容される塩ある
いはイン・ビボにて加水分解可能なエステルを前記の投
与量の範囲内で投与した場合、許容できない毒物学上の
用があるとは考えられない。
式（Ia）の化合物は本発明の組成物中の単一の治療剤
であってもよく、または他の抗生物質とのあるいはβ−
ラクタマーゼ抑制剤との組み合わせとして用いることが
できる。
有利には、該組成物はまた、式（XIII）： ［式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオー
ル、置換チオール、アミノ、モノ−あるいはジ−ヒドロ
カルビル置換アミノ、またはモノ−あるいはジ−アシル
アミノ；所望により置換されていてもよいトリアゾリル
基；またはEP−Ａ−0 053 893に記載されているような
所望により置換されていてもよいテトラゾリル基を意味
する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるい
はエステルを含有する。
さらに有利な組成物は、式（Ia）の化合物またはその
医薬上許容される塩あるいはイン・ビボにて加水分解可
能なエステルと、式（XIV）： ［式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは式： （式中、R8およびR9は同一または異なって、各々、水
素、C1-6アルコキシカルボニルまたはカルボキシを意味
する） で示される基またはその医薬上許容される塩を意味す
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるい
はイン・ビボにて加水分解可能なエステルとからなる。
さらに適当なβ−ラクタマーゼ抑制剤は、式（XV）： ［式中、R10およびR11は同一または異なって、各々、水
素または所望により官能基で置換されていてもよいC
1-10炭化水素または複素環基であり；R12は水素またはE
P−Ａ−0 041 768に記載されているような、式：−R13
または−SR13（ここで、R13は所望により置換されてい
てもよいC1-10炭化水素または複素環基である）の基を
意味する］ で示される６−アルキリデンペネム（６−alkykidene p
enem）またはその医薬上許容される塩あるいはイン・ビ
ボにて加水分解可能なエステルを包含する。
さらに適当なβ−ラクタマーゼ抑制剤は、例えば、EP
−Ａ−0 410 768およびEP−Ａ−0 154 132（共にビーチ
ャム・グループ（Beecham Group）に記載されている、
６β−ブロモペニシラン酸（６β−bromopenicillanic
acid）またはその医薬上許容される塩あるいはイン・ビ
ボにて加水分解可能なエステル、および６β−ヨードペ
ニシラン酸またはその医薬上許容される塩あるいはイン
・ビボにて加水分解なエステルを包含する。
β−ラクタマーゼ抑制量のβ−ラクタマーゼ抑制剤を
含有する本発明のこのような組成物は、当該分野におい
て自体公知の技法および操作を用いる常法に処方され
る。
本発明の抗生物質である化合物は、グラム陰性有機
体、例えば、イー・コリ（E.coli）およびグラム陽性有
機体、例えば、エス・アウレウス（S.aureus）の両方を
包含する広範な有機体に対して活性である。
次の実施例にて本発明の化合物およびその中間体の製
造を説明する。次の生物学的データは、試料イー・コリ
（E.coli）有機体（NCTC 10418）および試料エス・アウ
レウス（S.aureus）有機体（エス・アウレウス オック
スフォード（S.aureus Oxford）に対してMIC値（最小抑
制濃度）の形で本発明の化合物の活性を説明する。
実施例１ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（RS）−２−クロロアセチルテトラヒドロフラン 塩化オキサリル5.2ml（60ミリモル）およびDMFをジク
ロロメタン（25ml）中、（RS）−２−テトラヒドロフラ
ン酸（W.E.Kaufmann,R.Adams,J.Amer.Chem.Sco.,1923 4
5,3029）4.64g（40ミリモル）に加えた。混合液を１時
間撹拌し、真空下で蒸発させ、ジクロロメタンを加え、
再蒸発させ、２−テトラヒドロフロイル・クロリドを得
た。νmax（CH2Cl2）1795cm-1。エーテル25mlおよびジ
クロロメタン10ml中、２−テトラヒドロフロイル・クロ
リドをエーテル150ml中、ジアゾメタン約80ミリモルの
氷浴冷却溶液に滴下する。反応混合液を0.25時間撹拌
し、ついでこの溶液に塩化水素ガスを約２時間通じ、さ
らに0.25時間撹拌した。飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、
濃縮し、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン中、５、7.5および10％酢酸エチル
で溶出し、標記の化合物2.46g（41％）を得た。
実測M+148.0279 C6H9ClO2としててM148.0291 ν
max（CH2Cl2）1739,1395,1071,936cm-1δH（CDCl3,250M
Hz）1.8−2.4（4H,m）,3.9−4.6（5H,m） （ｂ）（3,4）−３−フェノキシアセトアミド−４−
［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメ
チルチオ］アゼチジン−２−オン DMF10ml中、（RS）−２−クロロアセチルテトラヒド
ロフラン2.46g（16.5ミリモル）、（3R,4R）−４−メル
カプト−３−フェノキシアセトアミドアゼチジン−２−
オン4.157g（16.5ミリモル）および炭酸カリウム2.227g
（16.5ミリモル）を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し
た。水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル中、ヘキサン40、30、20、10および０％で溶出して標
記化合物3.547g（59％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3405,1785,1693,1520,1496および1240c
m-1 δ（CDCl3,250MHz）1.9−2.3（4H,m）,3.42および3.6
2,3.46および3.56（共に2H,2ABq,J15.8Hz,15.4Hz）,3.8
5−4.0（2H,m）,4.4−4.5（1H,m）,4.58（2H,s）,5.01,
5.04（共に1H,2d,J4.7Hz）,5.59（1H,dd,J8.8,4.5Hz）,
6.62,6.68（共に1H,2s）,6.9−7.4（5H,m）および7.45,
7.47（共に1H,2d,J8.8Hz） マススペクトル：M+（364） （ｃ）（RS）−２−ヒドロキシ−２−［（4R,4R）−３
−フェノキシアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒド
ロフラン−２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン
−２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル 1,2−ジクロロエタン20ml中0.5Mt−ブチルグリオキシ
レートおよびイエチルアミン140μｌ（１ミリモル）を
1,2−ジクロロエタン10ml中（3R,4R）−フェノキシアセ
トアミド−４−［（R,S）−テトラヒドロフラン−２−
イル−カルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−オン3.
547g（9.7ミリモル）に加えた。混合液を１時間撹拌
し、真空下で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー
に付し、ヘキサン中50、60、70％酢酸エチルで溶出した
（3.663g、76％）。
νmax（CH2Cl2）3471,3407,1782,1736,1692,1521,1290,
1154,1083cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.53（9H,s）,1.85−2.25（4H,
m）,3.4−3.7（2H,m）,3.8−4.0（2H,m）,4.3−4.45（1
H,m）,4.57（2H,）,5.07,5.09,5.16,5.18（共に1H,4d,J
4.8Hz）,5.25−5.45（1H,m）,5.48,5.58（共に1H,2dd,J
4.8 8.8Hz）,6.9−7.4（5H m）,7.41,7.56（共に1H,2d,
J8.7Hz） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（495） （ｄ）２−［（3R,4R）−３−フェノキシアセトアミド
−４−［（RS）−テトラロフラン−２−イルカルボニル
メチルチオ］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２−
トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン酢酸ｔ−ブチル THF5ml中、塩化チオニル0.81ml（11.1ミリモル）をTH
F15ml中2,6−ルチジン1.29ml（11.1ミリモル）に−20℃
で滴下した。混合液を0.5時間撹拌し、濾過し、濾液を
真空下で蒸発させた。トルエンを加え、再蒸発させて泡
状の（RS）−２−クロロ−２−［（3R,4R）−３−フェ
ノキシアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒドロフラ
ン−２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−
オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル4.222gを得た。
ジオキサン10ml中の該粗クロロ化合物にトリ−ｎ−ブ
チルホスフィン4.06ml（16.3ミリモル）を加え、この溶
液を0.75時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素
ナトリウム溶液、水ついで食塩水で洗浄し、乾燥し、濃
縮した。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン中、30、40、50、60、70、80％酢酸
エチルで溶出して泡状の標記化合物3.827g（76％）を得
た。
νmax（CH2Cl2）3417,1764,1731,1690,1628,1523,1171,
1082cm-1 マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（679） （ｅ）（6R,7R）−７−フェノキシアセトアミド−３−
［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル トルエン75ml中の該ホスホラン3.827gおよび安息香酸
20mgをアルゴンでパージし、ついで、アルゴン雰囲気
下、油浴中130℃で６時間加熱した。この溶液を放冷
し、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーに
付し、ヘキサン中、30％酢酸エチルで溶出して泡状の標
記化合物2.267g（87％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3406,1785,1697,1519,1155,1054cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.53,1.54（共に9H,2s）,1.5−
2.5（4H,m）,3.29および3.61,3.39および3.56（共に2H,
2ABAq,J18.6,18.0Hz）,3.8−4.0（2H,m）,4.57（2H,
s）,4.9−5.0,5.05−5.2（共に1H,2m）,5.01,5.02（共
に1H,2d,J4.8Hz）,5.84,5.91（共に1H,2dd,J4.8,9.4H
z）,6.9−7.4（6H,m） マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアル
コール，酢酸ナトリウム）MNa+（483） （ｆ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（テトラヒドロフ
ラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−
ブチル ジクロロメタン39ml中、五塩化リン1.538g（7.5ミリ
モル）を−25℃にてジクロロメタン20ml中、（6R,7R）
−７−フェノキシアセトアミド−三−［（RS）−テトラ
ヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチル2.267g（4.9ミリモル）およびＮ−メチ
ルモルホリン1.1ml（10ミリモル）に加えた。反応混合
液を−10±５℃で0.75時間撹拌し、ついで、メタノール
10mlを一度に加えた。0.75時間撹拌し、水20mlを加え、
１時間激しく撹拌した。真空下でジクロロメタンを蒸発
させ、水性残渣をエーテルで洗浄し、酢酸エチルの存在
下、水酸化アンモニウムでpH7に調整した。混合液を酢
酸エチルで２回抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮し、シリ
カゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン中、30、40、50％酢酸エチルで溶出し、標記化合
物のより移動する（Ｓ）−ジアステレオマー0.431g（27
％）を得た。
実測M+326.1299 C15H22N2O4SとしてM326.1300ν
max（CH2Cl2）1777,1716,1158,1052cm-1 δH（CDCl3）1.52（9H,s）,1.55−1.8（1H,m）,1.85
−2.05（4H,m）,2.3−2.45（1H,m）,3.30および3.59（2
H,ABq,J18.4Hz）,3.8−4.0（2H,m）,4.75（1H,d,J5.0H
z）,4.9−5.0（2H,m） さらにヘキサン中60％酢酸エチルで溶出して、より極
性の（Ｒ）−ジアステレオマー0.533g（33％）を得た。
実測M+326.1299 C15H22N2O4SとしてM326.1300 νmax（CH2Cl2）1776,1721,1158,1052cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.41（2H,bs）,1.54（9H,s）、
1.6−1.85（1H,m）,1.9−2.05（2H,m）,2.05−2.2（1H,
m）,3.40および3.55（2H,ABq,J17.8Hz）,3.8−4.0（2H,
m）、4.67（1H,d,J5.0Hz）,4.93（1H,d,J5.0Hz）,5.0−
5.15（1H,m） （ｇ）（6R,7R）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル 塩化メシル141μｌ（1.8ミリモル）を−40℃にてDMF5
ml中、２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸塩酸塩0.744g（3.
3ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン57
6μｌ（3.3ミリモル）に加えた。反応混合液を−30±10
℃で0.5時間撹拌し、ついで、DMF5ml中、（6R,7R）−７
−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）セフ
−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルのより移動する
ジアステレオマー0.431g（1.3ミリモル）、ついで、ピ
リジン147μｌ（1.8ミリモル）を加えた。さらに冷却す
ることなく、１時間撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈
し、水で２回、食塩水で１回洗浄した。乾燥し、濃縮
し、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーに
付し、ヘキサン中、30、35、45％酢酸エチルで溶出して
泡状の標記化合物0.83g（84％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3396,3277,1782,1732,1683,1526,1248,
1156,1051cm-1 δH［(CD3)2SO,250MHz）1.47（9H,s）,1.55−1.75（1H,
m）,1.8−2.0（2H,m）,2.05−2.2（1H,m）,3.44および
3.50（2H,ABq,J18.3Hz）,3.65−3.95（2H,m）,3.81（3
H,s）,4.6−4.7（1H,m）,5.14（1H,d,J4.8Hz）,5.66（1
H,dd,J4.8,7.9Hz）,6.70（1H,s）,7.2−7.4（15H,m）,
8.88（1H,s）,9.54（1H,d,J7.9Hz） マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアル
コール，酢酸ナトリウム）MNa+（774） （ｈ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム 90％フマル酸11ml中、0.1M塩酸中（6R,7R）−７−
［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（テ
トラヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチル0.832g（1.1ミリモル）の単一ジア
ステレオマーを１時間放置し、濃塩酸200μｌを加え、
さらに1.5時間放置後、真空下で蒸発乾固した。水約5ml
中の該残渣を1M水酸化ナトリウム溶液でpH6.5に調整
し、HP20SS上でクロマトグラフィーに付し、水中０、
１、２、３％THFで溶出した。hplc分析により、生成物
を含有するフラクションを合し、濃縮し、凍結乾燥して
ジアステレオマーの混合物271mg（52％）として得た。
νmax（KBr）1762,1669,1603,1530,1388,1039cm-1 δH［(CD3)2SO,250MHz］1.4−2.05（4H,m）,3.19および
3.36,3.26および3.83（共に2H,2ABq,J17.5,16.8Hz）,3.
55−3.85（1H,m）,3.83（3H,s）,4.85−4.95,5.15−5.2
5（共に2H,2m）,4.96,4.97（共に1H,2d,J4.7Hz）,5.49,
5.53（共に1H,2dd,J4.7,7.9Hz）,6.74,6.75（共に1H,2
s）,7.24（2H,s）,9.49,9.52（共に1H,2d,J7.9Hz） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（476）、MNa+（498） 実施例２ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］セル−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル アセトン1ml中、臭化ピバロイルオキシメチル0.15gお
よびヨウ化ナトリウム0.15gを0.5時間撹拌し、濾過し、
濾液を蒸発させてヨウ化物を得た。トルエン0.5ml中の
この物質を、Ｎ−メチルピロリジン1ml中の（6R,7R）−
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアトアミド］−３−［（RS）−
テトラヒドロフラン−２−イル］セル−３−エム−４−
カルボン酸ナトリウム0.191gに加え、0.5時間撹拌し
た。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で２回、食塩
水で１回洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でフ
ラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中80％
酢酸エチルで溶出して標記化合物130mg（57％）を得
た。
νmax（CH2XCl2）3478,3391,1787,1752,1685,1125,109
8,1052cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.23（9H,s）,1.6−2.5（4H,m）,
3.37および3.66,3.43および3.62（共に2H,2ABq,J18.8,1
7.8Hz）,3.8−4.05（2H,m）,4.10（3H,s）,4.85−5.0,
5.15−5.25（共に1H,2m）,5.07,5.08（共に1H,2d,J4.8,
4.7Hz）,5.8−6.05（3H,m）,6.95,6.96（共に1H,2s）,
7.54,7.65（共に1H,2d,J8.8,8.5Hz） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+5
68 実施例３ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸 水30ml中、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩5.0gを10％パラジウム−炭素触媒0.2g
で処理し、もはや水素の取り込みがなくなるまで混合物
に水素添加した。混合物をキーゼルグールで濾過し、濾
液をアンバーライトIR120（H+）のカラムに通し、真空
下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。乾燥
し、蒸発させて無色油状の標記化合物3.3g（76％）。を
得た。
実測M+130.0631 C6H10O3としてM 130.0630 νmax（CH2Cl）3500−2750（v.br）,1772,1725cm-1 δH（CDCl3）1.5−1.7（4H,m）,1.8−2.1（2H,m）,3.50
−3.59（1H,m）,3.99−4.14（2H,m）,7.28（1H,br.s） （ｂ）２−（２−クロロアセチル）テトラヒドロピラン 乾燥ジクロロメタン60ml中、テトラヒドロアン−２−
カルボン酸3.3gを塩化オキサリル4.8g（3.3ml）およびD
MF2〜３滴で処理する。最初の泡立ちが止んだ後、混合
液をさらに１時間室温で放置した。溶媒および過剰の塩
化オキサリルを真空下で除去し、得られた油［νmax（C
H2Cl2）1830cm-1］をジクロロメタン20mlに溶解した。
この酸塩化物溶液を、ついで、新たに調製したジアゾメ
タン約２倍過剰のエーテル性溶液に滴下し、０〜５℃に
冷却した。tlc分析（ヘキサン中60％酢酸エチル）は１
つの移動スポットを示した。試料の赤外スペクトルはジ
アゾケトンへの明らかな変換を示した［νmax（CH2C
l2）2100cm-1］。この溶液に、tlcで出発物質が見られ
なくなるまで塩化水素ガスを通した。混合液を食塩水で
洗浄し、乾燥し、真空下で溶媒を除去し、残渣を、シリ
カゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製
し、淡黄色油状の標記化合物2.8g（68％）を得た。
νmax（CH2Cl2）1740cm-1 δH（CDCl3）1.4−1.1（4H,m）,1.91−1.98（2H,m）,3.
42−3.53（1H,m）,3.95−4.07（2H,m）,4.48（2H,s） マススペクトル：＋veイオン（NH3）MH+（163）、MNH4 +
（180） （ｃ）（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−４−
［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イルカルボニルメ
チルチオ］アゼチジン−２−オン DMF20ml中、3R,4R−メルカプト−３−フェニルアセト
アミドアゼチジン−２−オン2.6gおよび２−（２−クロ
ロアセチル）テトラヒドロピラン 1.6gを、tlc（ヘキサ
ン中80％酢酸エチル）により出発物質の消失が示される
まで、室温で約２時間炭酸カリウム1.6gで処理した。反
応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３回）、
乾燥し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー
（ヘキサン中60％、70％酢酸エチル、酢酸エチル）に付
して、無色泡状の標記化合物1.7g（70％）をジアステレ
オマーの混合物として得た。
νmax（CH2Cl2）3380（ｗ）,1783,1726,1684cm-1 δH（CDCl3）1.3−1.7（4H,m）,1.8−2.0（2H,m）,3.3
−3.6（3H,m）,3.66（2H,s）,3.86−3.90（1H,m）,4.03
−4.07（1H,m）,4.92（1H,d,J4.6Hz）,5.51（1H,dd,J4.
4,8.6Hz）,6.42（d,J8.7Hz）,6.48,6.51（共に1H,2
s）、7.27−7.36（5H,m） マススペクトル：M+（362） （ｄ）（RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−３
−フェニルアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒドロ
ピラン−２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−
２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル 1,2−ジクロロエタン20ml中（3R,4R）−３−フェニル
アセトアミド−４−［（RS）−テトラヒドロピラン−２
−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−オン1.
7gを1,2−ジクロロエタン10ml中0.5Mt−ブチルグリオキ
シレートおよびトリエチルアミン50mg（70μｌ）で連続
的に処理し、tlc（酢酸エチル）で出発物質の残留がな
くなるまでモニターした。反応混合液を濃縮し、フラッ
シュ・クロマトグラフィー（ヘキサン中70％酢酸エチ
ル、酢酸エチル）に付し、黄色泡状の標記化合物1.9g
（82％）を得た。
νmax（CH2Cl3）3400（ｗ）,1780,1736,1687cm-1 δH（CDCl3）1.49（9H,s），オーバーラッピング1.44−
1.61（4H,m）,1.8−2.0（2H,m）,3.35−3.58（3H,m）,
3.65（2H,s）,3.81−3.92（1H,m）,4.01−4.06（1H,
m）,4.28−4.43（1H,m）,4.99,5.00,5.07（共に1H,3d,J
4.7Hz）,5.21,5.32,5.33（共に1H,3d J6.8,7.7,7.6H
z）,5.42,5.50（共に1H,2dd,J4.8,8.7Hz）,6.35,6.36,
6.61（共に1H,3d,J8.7Hz） （ｅ）２−［（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−
４−［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イルカルボニ
ルメチルチオ］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２
−トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン酢酸ｔ−ブチル 乾燥THF10ml中、２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−
３−フェニルアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒド
ロピラン−２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン
−２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル1.9gをアルゴン
雰囲気下、＜−20℃にて2,6−ルチジン0.62g（0.67m
l）、ついでTHF5ml中塩化チオニル0.69g（0.42ml）を滴
下して処理した。反応混合液をゆっくりと約０℃まで加
温した。この時点でtlc（酢酸エチル）により、出発物
質は見られなかった。反応混合液を濾過し、溶媒を真空
下で除去し、残渣をトルエンに溶解し、蒸発させて、褐
色ガム状の粗（RS）−２−クロロ−２−［（3R,4R）−
３−フェニルアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒド
ロピラン−２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン
−２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルを得た。これを
乾燥ジオキサン10mlに溶解し、トリ−ｎ−ブチルホスフ
ィン1.79g（2.2ml）で処理した。反応混合液を、tlc
（酢酸エチル）で出発物質の消失が見られるまで、。約
0.5時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、フラッ
シュ・クロマトグラフィー（ヘキサン中50、60、80％酢
酸エチル、酢酸エチルで溶出）に付して淡褐色泡状の標
記化合物1.95g（75％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3417（ｗ）,1762,1681,1625cm-1 マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（677） （ｆ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル 乾燥トルエン50ml中２−［（3R,4R）−３−フェニル
アセトアミド−４−［（RS）−テトラヒドロピラン−２
−イル］カルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−オン
−１−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン
酢酸ｔ−ブチル1.95gをアルゴン雰囲気下で８時間還流
する。真空下で溶媒を除去しフラッシュ・クロマトグラ
フィー（ジクロロメタン中30％酢酸エチル）に付して、
黄色泡状の標記化合物1.15g（87％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3415（ｗ）,1783,1721,1687cm-1 δH（CDCl3）1.54,1.56（共に9H,2s），オーバーラッピ
ング1.46−1.68（4H,m）,1.76−1.94（2H,m）,3.42−3.
68（5H,m）,3.97−4.06（2H,m）,4.52−4.65（1H,m）,
4.98（1H,d,J4.8Hz）,5.68,5.71（共に1H,dd,J4.7）,7.
23−7.36（5H,m） マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアル
コール，酢酸ナトリウム）MNa+（481） （ｇ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（RS）−テトラ
ヒドロピラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチル アルゴン雰囲気下、−20℃にて乾燥ジクロロメタン50
ml中、（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル1.1gをＮ−メチルモル
ホリン0.55g（0.6ml）および五塩化燐0.65g（乾燥ジク
ロロメタン中40mg/ml溶液の16.25ml）で連続的に処理
し、−20℃で0.75時間撹拌した。メタノール50mlを加
え、反応混合液を約0.5時間を要して室温まで加温し
た。水50mlを加え、反応混合液をさらに0.5時間激しく
撹拌した。真空下でジクロロメタンを除去し、酢酸エチ
ルを加え、0.880アンモニアで水層をpH8に調整し、酢酸
エチルで再抽出した。有機抽出液を水および食塩水で洗
浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュ・
クロマトグラフィーに付した（ヘキサン中70、80％酢酸
エチル、酢酸エチルで溶出）。溶出される最初の異性体
（異性体Ａ）300mg（37％）を白色の泡状物として得
た。
νmax（CH2Cl2）1776,1717cm-1 δH（CDCl3）1.53（9H,s），オーバーラッピング1.4−
1.7（4H,m）,1.73−1.97（2H,m）,3.35−3.55（1H,
m），オーバーラッピング3.49および3.55（2H,ABq,J18.
4Hz）,3.96−4.00（1H,m）,4.51−4.55（1H,m）、4.72
（1H,d,J5.0Hz）,4.93（1H,d,J5.0Hz） マススペクトル：M+（340） 溶出される第２の異性体（異性体Ｂ）400mg（49％）
を白色泡状物として得た。
νmax（CH2Cl2）1715,1721cm-1 δH（CDCl3）1.56（9H,s），オーバーラッピング1.49−
1.66（4H,m）,1.84−2.05（2H,m）,3.44および3.62（2
H,ABq,J17.8），オーバーラッピング3.45−3.54（1H,
m）,4.01−4.11（1H,m）,4.56−4.6181H,m）,4.69（1H,
d,J5.0Hz）,4.93（1H,d,J5.0Hz） マススペクトル：M+（340） （ｈ）（6R,7R）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−［テトラヒドロピラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル 塩化メシル121mg（82μｌ）をアルゴン雰囲気下、−5
0℃にて乾燥DMF中２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸塩酸
塩466mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン252mg
（340μｌ）に加え、−50℃で１時間撹拌した。つい
で、乾燥DMF5ml中（6R,7R）−７−アミノ−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ｔ−ブチル（異性体Ａ）300mg、ついで、ピリジ
ン70mg（72μｌ）を加え、反応混合液をさらに１時間放
置して室温まで昇温させた。反応混合液を酢酸エチルお
よび水の間で分配し、酢酸エチルで再抽出した。有機抽
出液を水（３回）および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮
し、フラッシュ・クロマトグラフィーに付して（ヘキサ
ン中30、40、50、60％酢酸エチルで溶出）、淡黄色泡状
の標記化合物420mg（62％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3420,1784,1732（肩）,1717,1685cm-1 δH（CDCl3）1.53（9H,s），オーバーラッピング1.4−
1.7（4H,m）,1.73−1.94（2H,m）,3.38−3.58（3H,m）,
3.95−4.00（1H,m）,4.07（3H,s）,4.54−4.59（1H,
m）,5.02（1H,d,J4.8Hz）,5.90（1H,dd,J4.5,9.1Hz）,
6.74（1H,s）,6.86（1H,d,J8.8Hz）,7.04（1H,s）,7.30
（15H,s） マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアル
コール，酢酸ナトリウム）MNa+（788） （ｉ）（6R,7R）−７−２［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酢酸ナトリウム （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酢酸ｔ−ブチル400mgをギ酸中0.1M塩
酸5.22mlに溶解し、0.5時間放置し、濃塩酸50μｌを加
え、さらに1.5時間放置した。混合液を真空下で蒸発さ
せ、水で希釈し、重炭酸ナトリウムでpH6.7に調整し
た。ついで、HP20SS上でクロマトグラフィーに付し、水
中１、２、４、６、８％THFで溶出させた。標記化合物
のジアステレオマー混合物を含むフラクション（hplc）
を真空下で濃縮し、凍結乾燥した（170mg、66％）。
νmax（KBr）1770,1670,1600,1535cm-1 δH［(CD3)2SO］1.3−1.5（4H,m）,1.6−1.85（2H,m）,
3.24−3.44（m,HODピークでマスク）,3.83（3H,s），オ
ーバーラッピング3.76−3.95（1H,m）,4.46−4.50,4.82
−4.86（共に1H,2m）,4.94（1H,d,J4.7Hz）,5.46−5.53
（1H,m）,6.74,6.75（共に1H,2s）,7.23（2H,s）,9.48,
9.51（共に1H,2d,J5.6,5.5Hz） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（490）,MNa（512） 工程（ｇ）で溶出された第２の異性体400mgを工程
（ｈ）で処理し、淡黄色の泡550mg（61％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3420,1783,1729,1687cm-1 δH（CDCl3）1.55（9H,s），オーバーラッピング1.44−
1.68（4H,m）,1.82−1.96（2H,m）,3.44および3.65（2
H,ABq,J18.0），オーバーラッピング3.42−3.58（1H,
m）,4.07（3H,s），オーバーラッピング3.96−4.10（1
H,m）,4.66−4.69（1H,m）,4.66−4.69（1H,m）,5.01
（1H,d,J4.7Hz）,5.86（1H,dd,J4.8,8.9Hz）,6.75（1H,
s），オーバーラッピング6.75−6.78（1H,m）,7.01（1
H,s）,7.30（15H,s） マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアル
コール，酢酸ナトリウム）MNa+（788） これをさらに工程（ｉ）で処理し、同じジアステレオ
マーの混合物を得た。
実施例４ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イル）セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例２に記載に従って、実施例３の化合物から標記化
合物を製造し、淡黄色泡状物として得た（59％）。
νmax（CH2Cl2）3388,1787,1752,1688cm-1 δH（CDCl3）1.24（9H,s）,1.42−1.64（4H,m）,1.74−
1.90（2H,m）,3.40−3.75（3H,m）,4.07,4.08（共に3H,
2s），オーバーラッピング3.96−4.10（1H,m）,4.56−
4.59,4.80−4.83（共に1H,2m）,5.07,5.08（共に1H,2d,
J4.8,4.7Hz）,5.66（2H,br,s）,5.85−6.03（3H,m）,6.
86,6.89（共に1H,2s）,7.59（1H,d,J8.9Hz） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（582）：MNa+（604） 実施例５ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル）セフ
−３−エム−４−カルボン酸 （ａ）（6R,7R）−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン
−２−イル］−７−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ
アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チル 塩化メタンスルホニル96μｌ（1.25ミリモル）を、＜
−40℃でDMF2ml中２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸
ナトリウム852mg（1.2ミリモル）に加えた。混合液を−
30±10℃で0.5時間撹拌し、ついで、（6R,7R）−７−ア
ミノ−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル326mg（１
ミリモル）、ついでピリジン101μｌ（1.25ミリモル）
を加えた。反応混合液をさらに冷却することなく１時間
撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回、食塩水で１回
洗浄した。乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュ・クロ
マトグラフィーに付してヘキサン中25、30％酢酸エチル
で溶出して無色泡状の標記化合物665mg（68％）を得
た。
νmax（CH2Cl2）3395,1787,1722 1687,1527,1449,1156,
1051cm-1 δH（CDCl3／CD3OH）1.55（9H,s）,1.65−2.25（4H,
m）,3.32および3.40（2H,ABq,J17.6Hz）,3.8−4.0（2H,
m）,5.08（1H,d,J4.8Hz）,5.13（1H,dd,J7.0,8.1Hz）,
5.91（1H,d,J4.5Hz）,6.56（1H,s）,7.2−7.5（30H,m） マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアル
コール，酢酸ナトリウム）MNa+（1002） （ｂ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸 （6R,7R）−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−
イル］−７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセト
アミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル66
0mgを90％ギ酸中0.1M塩酸に溶解し、１時間放置し、つ
いで濃塩酸250μｌを加え、0.75時間放置した。混合液
を真空下で蒸発乾固し、残渣を水で希釈し、0.25M水酸
化ナトリウムでpH3.2に調整し、HP20SS上でクロマトグ
ラフィーに付し、水中０〜15％THFで溶出させた。標記
化合物を含有するフラクション（hplc分析）を合し、濃
縮し、凍結乾燥して無色固体102mg（35％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3315,1763,1663,1626,1178,1045cm-1 δH［(CDCl3)2SO］1.6−2.2（4H,m）,3.35−3.9（4H,
m）,4.73,4.95（共に1H,2dd,J8.3,9.1Hz）,5.13,5.15
（共に1H,2d,J4.6Hz）,5.7−5.8（1H,m）,6.66,6.68
（共に1H,2s）,7.14（2,）,9.44,9.48（1H,2d,J7.9H
z）,11.30,11.31（共に1H,2s） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（440） 実施例６ （6R,7R）−７−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−
２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸エステルの
ジアステレオマー （ａ）（RS）−２−ブロモアセチルテトラヒドロフラン アルゴン中ジアゾメタンの気流（Ｎ−メチル−Ｎ−ニ
トロソトルエン−４−スルホンアミド18.0gより）（P.L
ambardi,Chem.and Ind.,1990,（21）,708）を、氷浴で
冷却しながら、ジクロロメタン60ml中塩化（RS）−テト
ラヒドロフロイル（実施例２（ａ）の記載に従って（R
S）−テトラヒドロフラン酸3.48g（30ミリモル）から調
製）の溶液に通した。ジアゾメタン添加が完了したら、
48％水性臭化水素5.6ml（33.2ミリモル）を加えた。混
合液を0.25時間撹拌し、水で２回洗浄し、濃縮し、シリ
カゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン中10％酢酸エチルで溶出して淡黄色油状の標記化
合物4.44（77％）を得た。
νmax（CH2Cl2）1733,1245,1073,938cm-1 δH（CDCl3）1.85−2.35（4H,m）,3.85−4.05（2H,m）,
4.20（4H,s）,4.54（1H,dd,J6.1,8.2Hz） マススペクトル：＋veイオン（アンモニア）MNH4 +（21
0） （ｂ）（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−３
−フェニルアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒドロ
フラン−２−イル−カルボニルメチルチオ］アゼチジン
−２−オン−１−イル］酢酸４−メトキシベンジル 水15ml中トルエン−４−スルホン酸6.0g（31.5ミリモ
ル）を、ジクロロメタン30mlおよびアセトン30ml中ペニ
シリンＶからの対応するベンズヒドリルエステル誘導に
ついての記載（S.Yamamoto,N.Haga,T.Aoki,S.Hayashi,
H.Tanida,W.Nagata,Heterocycles,1977,8,283）に従っ
てペニシリンＧから調製した（2RS）−２−ヒドロキシ
−２−［（1R,5R）−３−ベンジル−４−チア−2,6−ジ
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−７−オン−
６−イル］酢酸４−メトキシベンジル7.42g（18.0ミリ
モル）の溶液に加えた。室温で2.5時間撹拌した後、反
応混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄（２回）
し、真空下に濃縮して黄色泡状の粗（2RS）−２−ヒド
ロキシ−２−［（3R,4R）−４−メルカプト−３−フェ
ニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢
酸４−メトキシベンジルを得た。
この粗製のチオールをアセトン35mlに溶解し、アセト
ン5ml中（RS）−２−ブロモアセチルテトラヒドロフラ
ン3.48g（18.0ミリモル）で処理した。10分後、炭酸カ
リウム1.24g（8.9ミリモル）を加え、混合液をさらに30
分間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水
（２回）および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン中、50、70および80％酢酸エチ
ルで溶出して、無色泡状の標記化合物5.40g（55％）を
得た。
νmax（CH2Cl2）3409,1781,1745,1684,1613,1516cm-1 マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアル
コール，酢酸ナトリウム）MNa+（565） （ｃ）２−［（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−
４−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニ
ルメチルチオ］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２
−トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン酢酸４−メトキシ
ベンジル THF10ml中塩化チオニル1.36ml（18.6ミリモル）を−2
0℃にて該ヒドロキシ化合物6.72g（12.4ミリモル）およ
び2,6−ルチジン2.16ml（18.6ミリモル）に滴下した。
１時間撹拌後、反応混合液をセライトに通して濾過し、
濾液を真空下に蒸発させた。トルエンを加え、再蒸発さ
せ油状の（RS）−２−クロロ−２−［（3R,4R）−３−
フェニルアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒドロフ
ラン−２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−２
−オン−１−イル］酢酸４−メトキシベンジルを得た。
この粗製のクロロ化合物をジオキサン30mlに溶解し、
トリ−ｎ−ブチルホスフィン6.8ml（27.3ミリモル）で
処理した。室温で30分間撹拌した後、反応混合液を酢酸
エチルで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液、水および
食塩水で連続的の洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濃
縮し、ついで、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグ
ラフィーに付してヘキサン中50、80％酢酸エチルで溶出
して泡状の標記化合物6.45g（73％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3422,1763,1732,1680,1613,1515,1174c
m-1 マススペクトル：＋veイオン／チオグリセロールMH+（7
27），MNa+（749） （ｄ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル トルエン100ml中、該ホスホラン6.40g（8.8ミリモ
ル）および安息香酸20mgをアルゴン雰囲気下、油浴中、
130℃にて10時間加熱した。反応混合液を冷却し、濃縮
し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン中20、30、40、50％酢酸エチルで溶出して黄色
油状の標記化合物3.50g（収率78％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3411,1783,1723,12688,1515cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.50−2.39（共に4H,m）,3.27およ
び3.60,3.32および3.49（共に2H,2ABq,J18.7,17.9Hz）,
3.58および3.70,3.63および3.73（共に2H,2ABq,J16.2,1
6.1Hz）,3.80,3.82（共に3H,2s）,3.84−3.97（共に1H,
2d,J4.7Hz）,5.17（2H,s）,5.73,5.82（共に1H,2dd,J9.
1,4.7Hz）,5.98,6.02（共に1H,2d,J9.1Hz）,6.87および
6.90（共に2H,2d,J8.6Hz）,7.23−7.40（7H,m） マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアル
コール，酢酸ナトリウム）MNa+（531） （ｅ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（テトラヒドロフ
ラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸４−
メトキシベンシル ジクロロメタン108ml中五塩化リン2.15g（10.32ミリ
モル）を−25℃においてジクロロメタン30ml中（6R,7
R）−７−フェニルアセトアミド−３−［（RS）−テト
ラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸４−メトキシベンシル3.40g（6.69ミリモル）お
よびＮ−メチルモルホリン1.50ml（13.64ミリモル）に
加えた。反応混合液を−10±５℃で45分間撹拌し、つい
でメタノール14mlを加え、室温で撹拌を45分間続けた。
真空下でジクロロメタンを蒸発させ、水性残渣をジエチ
ルエーテルで洗浄し、酢酸エチルの存在下、水酸化アン
モニウムでpH7に調整した。混合液を酢酸エチルで２回
抽出し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中50、70、80
％酢酸エチルで溶出して黄色泡状の（6R,7R）−７−ア
ミノ−３−［（Ｓ）テトラヒドロフラン−２−イル］セ
フ−３−エム−４−カルボン酢酸４−メトキシベンシル
980mg（38％）を得た。
νmax（CH2Cl2）1777,1721,1613,1516,1152cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.53−1.71（1H,m）,1.84−2.02
（4H,m,2exch.）,2.25−2.40（1H,m）,3.31および3.60
（2H,ABq,J18.5Hz）,3.78−3.98（2H,m）,3.81（3H,
s）,4.72（1H,d,J5.0Hz）,4.86−4.93（2H,m）,5.19（2
H,s）,6.88（2H,d,J8.6Hz）,7.33（2H,d,J8.6Hz） マススペクトル：M+（390） 酢酸エチルでさらに溶出して、より極性のジアステレ
オマー（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｒ）−テトラ
ヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンシル590mg（23％）を得た。この
生成物を酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶して灰白
色固体を得た。
融点131〜134℃ νmax（CH2Cl2）1775,1726,1613,15616,1156cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.58−1.70（1H,m）,1.83−2.06
（4H,m,2exch.）,3.38および3.57（2,ABq,J17.8Hz）,3.
77−3.93（2H,m）,3.82（3H,s）,4.68（1H,d,14.9Hz）,
4.92（1H,d,J4.9Hz）,5.07（1H,m）,5.22（2H,s）,6.90
（2H,d,J8.6Hz）,7.35（2H,d,J8.6Hz） マススペクトル：M+（390） 実施例７ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンシル 塩化メタンスルホニル203μｌ（2.62ミリモル）を、
−30℃にてDMF8ml中２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸528mg（2.63
ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン458
μｌに加えた。−30±10℃de30分間撹拌後、DMF5ml中
（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロ
フラン−２−イル］セ−３−エム−４−カルボン酸４−
メトキシベンシル930mg（2.38ミリモル）の溶液、つい
でピリジン213μｌ（2.63ミリモル）を加えた。反応混
合液を氷浴に移し、さらに１時間撹拌を続けた。酢酸エ
チルで希釈した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、５％水性クエン酸、水（２回）および食塩水で連
続的に洗浄し、乾燥し、ついで真空下に濃縮した。残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
中50、70および90％酢酸エチルで溶出して精製し、黄色
泡状の標記化合物1.13g（83％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3389,1783,1732,1682,1516cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.53−1.70（1H,m）,1.88−2.01
（2H,m）,2.28−2.41（1H,m）,3.33および3.62（2H,AB
q,J19.7Hz）,3.79−3.98（2H,m）,3.81（3H,s）,4.08
（3H,s）,4.94（1H,dd,J9.0,6.7Hz）,5.04（1H,d,J4.8H
z）,5.18（2H,s）,5.88（2H,br.s,exch.）,5.98（1H,d
d,J9.0,4.8Hz）,6.90（2H,d,J8.6Hz）,6.64（1H,s）,7.
35（2H,d,J8.6Hz）,7.50（1H,br.d,J9.0Hz,exch.） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（574） （ｂ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム 塩化アルミニウム162mg（1.21ミリモル）を−20″℃
でアニソール7mlおよび乾燥ジクロロメタン3.5mlに加
え、15分間撹拌した。ついで、冷却浴の温度を−40℃ま
で下げ、（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベン
ジル235mg（0.41ミリモル）のジクロロメタン5ml中溶液
に加えた。10分後、この溶液をクエン酸三ナトリウム
（0.5M）12mlで処理し、ついで室温で激しく10分間撹拌
した。水性層を分離し、ジクロロメタンで２回洗浄し、
真空下で濃縮した。残渣をHP20SS上でクロマトグラフィ
ーに付して、水、ついで水中１％THFで溶出した。生成
物を含有するフラクション（hplc分析）を合し、凍結乾
燥して標記化合物126mg（65％）を得た。
νmax（KBr）3401,1761,1669,1603,1533,1040cm-1 δH（d6−DMSO,250MHz）1.43−1.59（1H,m）,1.71−1.8
8（2H,m）,2.0−2.12（1H,m）,3.18および3.37（2H,AB
q,J17.4Hz）,3.58（1H,m）,3.78（1H,m）,3.81（3H,
s）,4.87（1H,dd,J8.7,6.7Hz）,4.97（1H,d,J4.7Hz）,
5.50（1H,dd,J8.1,4.7Hz）,6.74（1H,s）,7.21（2H,br.
s,exch.）,9.48（1H,d,J8.1Hz,exch.） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（476），MNa+（498） 実施例８ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル アセトン3ml中、臭化ピバロイルオキシメチル440mg
（2.26ミリモル）およびヨウ化ナトリウム440mg（2.93
ミリモル）を30分間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃
縮した。生じたヨウ化物をトルエン2mlに取り、Ｎ−メ
チルピロリジノン5ml中の（6R,7R）−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナト
リウム560mg（1.18ミリモル）に加えた。室温で45分間
撹拌した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水（３
回）および食塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン中80％酢酸エチルで溶出し
て黄色泡状の標記化合物486mg（73％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3390,1776,1749,1681,1532cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.22（9H,s）,1.65（1H,m）,1.99
（2H,m）,2.41（1H,m）,3.37および3.68（2H,ABq,J18.8
Hz）,3.80−4.01（2H,m）,4.13（3H,s）,4.92（1H,dd,J
8.9,6.8Hz）,5.08（1H,d,J4.8Hz）,5.85および5.92（2
H,ABq,J5.6Hz）,5.98（1H,dd,J8.4,4.8Hz）,6.07（2H,b
r.s,exch.）,7.03（1H,s）,7.40（1H,br.d,exch.J8.4H
z） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（568） 実施例９ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル 塩化メタンスルホニル198μｌ（2.56ミリモル）を−3
0℃にてDMF8ml中、２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸515mg（2.56
ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン447
μｌ（2.57ミリモル）に加えた。−30±10℃にて30分間
撹拌後、DMF5ml中、（6R,7R）−７−アミノ−３−
［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル915mg（2.3
5ミリモル）の溶液、ついでピリジン207μｌ（2.56ミリ
モル）を加えた。反応混合液を氷浴に移し、さらに1.5
時間撹拌を続けた。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、５％水性クエン酸、水（２回）および
食塩水で順次洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣
を酢酸エチルで数回トリチュレートし、灰白色固体の標
記化合物1.06g（79％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3390,1783,1730,1687,1606,1516cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.55−1.70（1H,m）,1.86−1.98
（2H,m）,2.0−2.14（1H,m）,3.40および3.59（2H,ABq,
J17.8Hz）,3.78−3.93（2H,m）,3.91（3H,s）,4.12（3
H,s）,5.04（1H,d,J4.7Hz）,5.15（1H,dd,J7.7,7.7H
z）,5.21（H,s）,5.87（1H,dd,J8.7,4.7Hz）,6.55（2H,
br.s,exch.）,6.90（2H,d,J8.6Hz）,7.05（1H,s）,7.36
（2H,d,J8.6Hz）,7.65（1H,br.d,J8.7Hz） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（574） （ｂ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム 塩化アルミニウム740mg（5.55ミリモル）を−20℃に
てアニソール32mlおよび乾燥ジクロロメタン15mlに加
え、15分間撹拌した。冷却浴の温度を−40℃まで下げ、
ジクロロメタン10ml中（6R,7R）−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル1.06g（1.85ミリモル）を加えた。10分
後、この溶液をクエン酸三ナトリウム（0.5M）54mlで処
理し、ついで、室温にて10分間激しく撹拌した。水層を
分離し、ジクロロメタンで２回洗浄し、真空下で濃縮し
た。残渣をHP20SS上でクロマトグラフィーに付し、水、
ついで水中１％THFで溶出した。生成物を含有するフラ
クション（hplc分析）を合し、凍結乾燥して標記化合物
560んmg（64％）を得た。
νmax（KBr）3399,1762,1669,1603,1529,1038cm-1 δH（d6−DMSO,250MHz）1.50−1.91（4H,m）,3.25およ
び3.38（2H,ABq,J16.8Hz）,3.60−3.82（2H,m）,3.84
（3H,s）,4.96（1H,d,J4.7Hz）,5.20（1H,dd,J8.6,6.0H
z）,5.48（1H,dd,J8.1,4.7Hz）,6.76（1H,s）,7.23（2
H,br.s,exch.）,9.50（1H,d,J8.1Hz,exch.） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（476），MNa+（498） 実施例10 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル アセトン5ml中、臭化ピバロイルオキシメチル247mg
（1.27ミリモル）およびヨウ化ナトリウム247mg（1.65
ミリモル）を30分間撹拌し、濾過し、真空下で濾液を濃
縮した。トルエン3ml中、得られたヨウ化物を、Ｎ−メ
チルピロリドン5ml中（6R,7R）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン
−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム320mg（0.67ミリモル）に加えた。室温で30分間撹拌
後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、順次、水で３
回、食塩水で１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で
濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン中80％酢酸エチルで溶出して黄色泡状の
標記化合物297mg（78％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3387,1786,1752,1735,1686,1605cm-1 δH（CDCl3,250MHz）1.22（9H,s）,1.69（1H,m）,1.98
（2H,m）,2.18（1H,m）,3.43および3.62（2H,ABq,J18.0
Hz）,3.80−3.96（2H,m）,4.10（3H,s）,5.08（1H,d,J
4.7Hz）,5.19（1H,m）,5.83−5.92（3H,m）,6.32（2H,b
r.s,exch.）,7.02（1H,s）,7.63（1H,br.d,exch.,J8.6H
z） マススペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（568） 実施例11 （6R,7R）−７−［２−（２−フェニルアセトアミド−
３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル （ａ）THF20ml中、（テトラヒドロフラン−２−イル）
トリ−ｎ−ブチルスタナン（J.S.Sawyer,A.Kucerovy,T.
L.MacDonald,J.S.McG arvey,J.Amer.Chem.Soc.,1988,11
0,842）3.0g（8.30ミリモル）を−78℃に冷却した。ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶液6.23ml、9.97ミ
リモル）を加え、この溶液を−78℃にて15分間撹拌し
た。ジメチルスルフィド15mlおよびTHF30ml中に懸濁さ
せた臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド錯体0.854g（4.
14ミリモル）を入れた第２のフラスコを−78℃に冷却し
た。−78℃にて該α−リチオテトラヒドロフラン化合物
を、カニューレを通して臭化銅の懸濁液に移した。この
赤褐色の均一な溶液を−78℃で30分間撹拌した。つい
で、Ｎ−メチルピロリジノン20mlおよびTHF50ml中の７
−フェニルアセトアミド−３−トリフリロキシセフ−３
−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（V.Farina,
S.R.Baker,S.I.Hanck,J.Org.Chem.1989,54,4962）1.9g
（3.0ミリモル）を入れた第３のフラスコを−78℃に冷
却した。該銅酸塩化合物を、カニューレを通して−78℃
にて該トリフレートの溶液に移した。反応混合液を−78
℃にて１時間撹拌し、ついで、飽和水性塩化アンモニウ
ム30mlを添加してクエンチした。得られた混合液を室温
まで昇温させ、水100mlで希釈し、酢酸エチル100ml、30
ml抽出した。合した有機層を水、食塩水で洗浄し、つい
で硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発
させた後、粗反応生成物を、溶離液として10〜30％酢酸
エチル／メチレンジクロリドを用い、シリカゲル上でフ
ラッシュ・クロマトグラフィーに付して精製した。３−
ｎブチルセフェムの溶出後、標記化合物1.014（61％）
をΔ2およびΔ3セフェムのジアステレオマーの混合物と
して得た。
（ｂ）（6R,7R）−１−オキソ−７−フェニルアセトア
ミド−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）セフ−３
−４−カルボン酸ジフェニルメチル メチレンジクロリド20ml中、実施例11（ａ）で得られ
たセフェムの混合物1.014g（1.83ミリモル）を０℃に冷
却した。ついで、メチレンジクロリド10ml中ｍ−クロロ
過安息香酸0.52g（純度60％、1.81ミリモル）を加え、
この溶液を０℃にて10分間撹拌した。この溶液を飽和水
性炭酸水素ナトリウム、ついで水で洗浄し、乾燥（MgSO
4）した。溶媒を蒸発させてジアステレオマーの混合物
として標記化合物1.005g（96％）を得た。
νmax（KBr）1786,1728,1648cm-1 δH（CDCl3）1.41−2.29（4H,m）,2.99,3.27（共に1H,2
d,J19Hz）,3.63（2H,br.s）,3.63−3.87（2.5H,m）,4.2
0（0.5H,d）,4.41,4.43（共に1H,m）,4.97,5.14（共に1
H,br.t,J7.5Hzおよびdd,J9,6.9Hz）,6.05,6.09（共に1
H,2dd,J10,4.7Hz）,6.70,6.82（共に1H,2d,J10.1Hz）,
6.87,6.94（共に1H,s）,7.26−7.40（15H,m） マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアル
コール、酢酸ナトリウム）MNa＋（593） （ｃ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
（テトラヒドロフラン−２−イル）セフ−３−４−カル
ボンジフェニルメチル DMF20ml中実施例11（ｂ）で得られたスルホキシド0.9
75g（1.71ミリモル）の溶液を−25℃まで冷却した。つ
いで、三塩化リン0.30ml（3.44ミリモル）を加え、溶液
を−25℃で10分間撹拌した。反応混合液を氷、水および
酢酸エチルの混合液に注いだ。有機抽出液を水および食
塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。フラッ
シュ・クロマトグラフィーに付して精製し、ジアステレ
オマーの混合物として標記化合物0.811g（86％）を得
た。
νmax（KBr）1780,1723,1663cm-1 δH（CDCl3）1.5−2.3（4H,m）,3.24（0.5H,d,J18.6H
z）,3.40（0.Hz,d,J17.3Hz）,3.56−3.89（5H,m）,4.84
（0.5H,dd,J9.1,6.7Hz）,4.65（1H,d,J4.8Hz）,5.01
（0.5H,br.t,J8Hz）,5.76,5.85（共に1H,2dd,J8.9,4.8H
z）,6.01,6.08（共に1H,2d,J8.9Hz）,6.86,6.94（1H,2
s）,7.26−7.38（15H,m） マススペクトル：M+（554） 実施例12 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（テトラヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル （ａ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
（テトラヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル アニソール5ml中の実施例11（ｃ）で得られたセフェ
ム0.811g（1.46ミリモル）を０℃に冷却した。トリフル
オロ酢酸10mlを加え、混合液を０℃で５分間撹拌した。
トルエンを加え、溶媒を蒸発させた。残渣を水および酢
酸エチルの間で分配し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを
添加してpH7に調整した。水層を酢酸エチルに加え、1M
塩酸を加えてpH2とした。有機層を水および食塩水で洗
浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。残渣をＮ−メチ
ルピロリジノン3mlに溶解した。炭酸カリウム0.426g
（3.08ミリモル）、ついでトルエン3ml中、インドメチ
ルピバレート（実施例２に従い、臭化物0.438gから調
製）の溶液を加えた。混合液を室温で２時間撹拌し、水
および酢酸エチルを加えた。有機層を水、食塩水で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。残渣をクロマトグ
ラフィーに付して精製し、標記化合物をジアステレオマ
ーの混合物（5:1）0.478g（65％）として得た。
主ジアステレオマー（Ｓ）δH（CDCl3）1.22（9H,
s）,1.56（1H,m）,1.96（2H,m）,2.35（1H,m）,3.27（1
H,d,J18.8Hz）,3.60（1H,d）,3.65（2H,ABq,J16.2Hz）,
3.88（2H,m）,4.86（1H,dd,J9.0,6.7Hz）,4.94（1H,d,J
4.8Hz）,5.79−6.05（4H,m）,7.26−7.38（5H,m） （ｂ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（テトラヒドロフ
ラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル メチレンジクロリド10ml中、実施例12（ａ）で得られ
たジアステレオマー0.478g（0.95ミリモル）の溶液を−
30℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン0.206ml（1.87
ミリモル）、ついでメチレンジクロリド7.5ml中五塩化
リン0.30g（1.44ミリモル）の溶液を加えた。混合液を
−30℃で30分間撹拌した。メタノール2.0mlを加え、30
分をかけて混合液を室温まで昇温させた。ついで、水2.
6mlを加え、混合液を１時間激しく撹拌した。混合液を
減圧下に蒸発させて濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間
で分配した。1M水性アンモニアでpH7に調整した。有機
層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮し
た。ジアステレオマーをフラッシュ・クロマトグラフィ
ーで分離し、（Ｓ）−異性体0.195gを得た。
実測M+384.1363、C17H24N2O6SとしてM384.1355 νmax（KBr）3408,2977,1780,1750cm-1 δH（CDCl3）1.23（9H,s）,1.64（1H,m）,1.98（2H,
m）,2.10（2H,br.s）,2.39（1H,m）,3.35（1H,d,J18.7H
z）,3.63（1H,d,J18.6Hz）,3.90（2H,m）,4.79（1H,d,J
5.0Hz）,4.88（1H,dd,J9.1,6.7Hz）,4.94（1H,d,J5.0H
z）,5.86（2H,m） （Ｒ）−異性体（0.046mg）：δH（CDCl3）1.23（9H,
s）,1.6−2.4（6H,m）,3.43（1H,d,J18Hz）,3.64（1H,
d,J17.6Hz）,3.88（2H,m）,4.79（1H,d,J4.9Hz）,4.99
（1H,d,J4.9Hz）,5.17（1H,t,J7.5Hz）,5.87（2H,m） （ｃ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル DMF2ml中（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸0.108g（0.537ミリモ
ル）の溶液を−50℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン0.103mg（0.59ミリモル）、ついで塩化
メタンスルホニル0.046ml（0.59ミリモル）を加え、混
合液を、０℃にて、予め冷却したDMF2ml中（6R,7R）−
７−アミノ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−
イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル0.185g（0.493ミリモル）の溶液に加えた。得
られた混合液を０℃で40分間撹拌し、ついで酢酸エチル
と水の間で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、蒸発させた。残渣をフラッシュ・クロ
マトグラフィーにて精製し、ついでエーテルでトリチュ
レートして白色固体の標記化合物0.193g（71％）を得
た。スペクトル・データは実施例８で得られたものと一
致した。
（ｄ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル DMF1ml中（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸27mg（0.134ミリモ
ル）の溶液を−50℃に冷却した。N,N−ジイソプロピル
エチルアミン26μｌ（0.15ミリモル）、ついで塩化メタ
ンスルホニル11.5μｌ（0.15ミリモル）を加え、混合液
を−50℃で30分間撹拌した。さらにN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン22μｌ（0.126ミリモル）を添加し、こ
の混合液を０℃にて、予め冷却したDMF1ml中、（6R,7
R）−７−アミノ−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン
−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル46mg（0.12ミリモル）の溶液に添加し
た。得られた混合液を０℃で40分間撹拌し、ついで、酢
酸エチルと水の間で分配した。有機層を水、食塩水で洗
浄し、乾燥し（MgSO4）し、蒸発させた。残渣をフラッ
シュ・クロマトグラフィーにより精製し、ついで、エー
テルでトリチュレートしてい白色固体の標記化合物49.6
mg（73％）を得た。スペクトル・データは実施例10で得
られたものと一致した。
実施例13 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド−３
−［（RS）−テトラヒドロフラン−３−イル］セフ−３
−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（RS）−３−クロロアセチルテトラヒドロフラン 実施例１（ａ）の記載に従って、ジクロロメタン40ml
中（RS）−３−テトラヒドロフラン酸3.48gを塩化オキ
サリル11.43gで処理した。ついで、ジクロロメタン40ml
中、得られた酸塩化物をエーテル100ml中過剰のジアゾ
メタン（60mM）、ついで、塩化水素で処理した。この溶
液を食塩水で１回洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲ
ル上でフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、40％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出して淡黄色油状の標記化合物
3.924g（88％）を得た。
νmax（CH2Cl2）1735,1716cm-1 δH2.17（2H,dt,J7.0,7.5Hz）,3.47−3.58（H,m）,3.77
−4.04（4H,m）,4.18（2H,s） マススペクトル：＋veイオン（アンモニア）MNH4 +（16
6） （ｂ）（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−４−
［テトラヒドロフラン−３−イルカルボニルメチルチ
オ］アゼチジン−２−オン 実施例１（ｂ）の記載に従って、（RS）−３−クロロ
アセチルテトラヒドロフラン0.297gをDMF4ml中、（3R,6
R）−４−メルカプト−３−フェニルアセトアミドアゼ
チジン−２−オン0.519gと結合させた。ついで、同様に
仕上げ処理し、粗生成物を酢酸エチルに取り、冷却し、
結晶性生成物を濾取した。濾液から溶媒を除去し、残渣
をジクロロメタンでトリチュレートした。結晶性生成物
を合し、標記化合物の１つのジアステレオマー0.187g
（27％）を得た。
融点145〜155℃（分解） νmax（CH2Cl2）3410,1748,1709（肩）,1688cm-1 δH（(CD3)2SO）1.74−2.07（2H,m）,3.26−3.38（1H,
m）,3.48および3.56（2H,ABq,J16.5Hz）,3.60−3.75（4
H,m）,4.87（1H,d,J4.5Hz）,5.24（D2Oにより1H,dd,J4.
5,8.4Hzから1H,d,J4.5Hzへ崩壊）,9.02（1H,d,J8.4Hz,D
2Oでexch.） マススペクトル：＋veイオン（3NOBA,Na+）MNa+（371） ジクロロメタン可溶性残渣を酢酸エチルでフラッシュ
・クロマトグラフィーに付し、無色泡状の標記化合物の
第２のジアステレオマー0.162g（23％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3407,3302（br）,1738,1681cm-1 δH（（CD3）2SO）3.44−3.58（2H,m）以外は前記異性
体のスペクトルと同じ。
マススペクトル：＋veイオン（3NOBA,Na+）MH+（34
9），MNa+（371） （ｃ）（RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−３
−フェニルアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒドロ
フラン−３−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−
２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル 1,2−ジクロロメタン20ml中ｔ−ブチルグリオキシレ
ート1.601gを、室温で1,2−ジクロロメタン5ml中、（3
R,4R−３−フェニルアセトアミド−４−［（RS）−テト
ラヒドロフラン−３−イルカルボニルメチルチオ］アゼ
チジン−２−オン2.712gおよびトリエチルアミン0.079g
（0.108ml）に加えた。１時間後、この溶液を濃縮し、7
0、80ついで90％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッ
シュ・クロマトグラフィーに付し、無色泡状の標記化合
物2.719g（73％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3415（br）,1780,1735,1685,1509cm-1 δH（CDCl3）1.48および1.51（9H,2s）,2.03−2.18（2
H,m）,3.20−3.32（1H,m）,3.46（1H,d,J17.5Hz）、3.6
6（2,s）,3.69−3.97（5H,m）,4.37および4.49（1H,2b
r.d,J6.8,7.3Hz,D2Oでexch.）,4.98および5.05（1H,2d,
J4.7,4.6Hz）,5.15−5.50（2H,4m）,6.43−6.74（1H,3
m）,7.32（5H,m） マススペクトル：＋veイオン（3NOBA,Na+），MNa+（50
1） （ｄ）２−［（3R,4R）−３−フェニルアセトミド−４
−［（RS）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル
メチルチオ］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２−
トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン酢酸ｔ−ブチル THF20ml中、（RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4
R）−３−フェニルアセトアミド−４−［（RS）−テト
ラヒドロフラン−３−イルカルボニルメチルチオ］アゼ
チジン−２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル2,718gを
実施例１（ｄ）の記載に従って塩化チオニル1.01g（0.6
15ml）および2,6−トルイジン0.913g（0.989ml）で処理
した。同様に仕上げ処理し、粗製の塩化物をジオキサン
30mlに取り、ついで、ｎ−ブチルホスフィン2.53g（3.1
1ml）で処理した。50、70％酢酸エチル／ヘキサン、つ
いで酢酸エチルを用い、フラッシュ・クロマトグラフィ
ーに付して精製し、淡黄色泡状の標記化合物1.496g（40
％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3420,1762,1717（肩）,1681,1625cm-1 マススペクトル：＋veイオン（3NOBA,Na+）MH+（66
3），MNa+（685） （ｅ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
［（RS）−テトラヒドロフラン−３−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル 実施例１（ｅ）に従って、２−［（3R,4R）−３−フ
ェニルアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒドロフラ
ン−３−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−
オン−１−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホラニリ
デン酢酸ｔ−ブチル1.469gをトルエン30ml中で熱分解
し、40、50、60％酢酸エチル／ヘキサンを用い、フラッ
シュ・クロマトグラフィーに付して精製し、黄色泡状の
標記化合物0.28g（28％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3411,1702,1718,1687cm-1 δH（CDCl3）1.52（9H,s）,1.43−2.39（3H,m）,3.23お
よび3.44,3.27および3.44（2H,2ABq,J17.7Hz）,3.51−
4.03（6H,m）,4.94および4.96（1H,2d,J4.7および4.7H
z）,5.74−5.82（1H,m）,6.03および6.04（1H,2d,J8.8,
8.9Hz）,7.26−7.42（5H,m） マススペクトル：＋veイオン（3NOBA,Na+），MNa+（46
7） （ｆ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（RS）−テトラ
ヒドロフラン−３−イル］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチル Ｎ−メチルモルホリン0.45g（0.49ml）を含むジクロ
ロメタン1ml中、（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド
−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−３−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル0.9gを、実施例
２（ｆ）の記載に従って、ジクロロメタン13.74ml中、
五塩化リン0.549g、メタノール10mlおよび水10mlで連続
的に処理した。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグ
ラフィーに付し、60、80％酢酸エチル／ヘキサンついで
酢酸エチルで溶出させて黄色固体の標記化合物0.481g
（73％）を得た。
実測M+326.1304、C15H22N2O4SとしてM326.1300 νmax（CH2Cl2）3408,1775,1716cm-1 δH（CDCl3）1.55（9H,s）,1.69−2.41（3H,m）,3.31お
よび3.48,3.34および3.49（2H,2ABq,J17.5,17.5Hz）,3.
69−3.83（4H,2s,オーバーラッピングｍ）,3.97−4.05
（2H,m）,4.72および4.74（1H,2d,J4.3,4.4Hz）,4.95お
よび4.97（1H,2d,J4.3,4.4Hz） （ｇ）（6R,7R）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−３
−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル 実施例１（ｇ）の記載に従って、DMF5ml中２−（Ｚ）
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸塩酸塩0.751gを塩化メタンスルホニ
ル0.179g（0.121ml）およびジイソプロピルエチルアミ
ン0.404g（0.544ml）で処理した。これをDMF5ml中、（6
R,7R）−７−アミノ−３−［（RS）−テトラヒドロフラ
ン−３−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チル0.464gおよびピリジン0.112g（0.114ml）で処理し
た。同様に仕上げ処理し、40、50、60％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーに付し
て黄色泡状の標記化合物0.874g（82％）を得た。
νmax（CH2Cl2）3398,1783,1731（肩）,1718,1688cm-1 δH（CDCl3）1.53（9H,s）,1.69−2.43（3H,m）,3.29お
よび3.46,3.34および3.48（2H,2ABq,J17.7,17.7Hz）,3.
63−4.07（6H,mおよびｓ）,5.03および5.06（1H,2d,J4.
8,4.8Hz）,5.84−5.90（1H,m）,6.73および6.90（1H,2
d,J8.7,8.7Hz），D2Oでexch.）,7.02（1H,br.s,D2Oでex
ch.）,7.31（15H,s） マススペクトル：＋veイオン（3NOBA,Na+），MNa+（77
4） （ｈ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−３−イル］セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム 実施例１（ｈ）の記載に従って（6R,7R）−７−［２
−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［（RS）
−テトラヒドロフラン−３−イル］セフ−３−エム−４
−カルボン酸ｔ−ブチル0.859gをギ酸11.4ml中、10％1M
塩酸脱保護した。同様に仕上げ処理し、溶液のpHを水性
炭酸水素ナトリウムで８に調整し、生成物をHP20SS上で
カラム・クロマトグラフィーに付し、１、２、４、６％
THF/水で溶出した。hplcにより、生成物を含むフラクシ
ョンを合し、濃縮し、凍結乾燥して無定形白色固体の標
記化合物0.4g（74％）を得た。
νmax（KBr）1757,1670,1596,1532cm-1 δH（（CD3）2SO）1.61−2.08（3H,m）,3.15および3.3
7,3.18および3.37（2H,2ABq,J16.6,16.7Hz）,3.45−3.6
6（2H,m）,3.76−3.95（5H,3.84にてｍオーバーラッピ
ングｓ）,4.96および4.97（1H,2d,J4.3,4.6Hz）,5.46−
5.54（1H,m）,6.75および6.76（1H,2s）,7.25（2H,br,
s,D2Oexch．）マススペクトル：＋veイオン（チオグリ
セロール）MH+（476），MNa+（498） 実施例14 （6R,7R）−７−アミノ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラ
ン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル （ａ）（Ｒ）−２−ブロモアセチルテトラヒドロフラン 実施例１（ａ）で前記したごとくに、（Ｒ）−２−テ
トラヒドロフラン酸（7.739g、EPA 0382506）を塩化オ
キサリル（9g、6.18ml）でその酸塩化物に変換した。こ
れをジクロロメタンに溶解し、氷／水中で冷却し、過剰
のジアゾメタンで飽和し、アルゴン気流中該溶液に通気
した。次いで、48％水性臭素化水素（4.4ml）を添加
し、反応混合物を激しく撹拌した。10分後、溶液を食塩
水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。５％次いで10％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより標記化合物を淡黄色油（3.519g、77％）として
得た； ［α］D＋60.9（c1.01 CHCl3） （ｂ）（RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−３
−フェニルアセトアミド−４−（Ｒ）−テトラヒドロフ
ラン−２−イルカルボニルメチルチオ）アゼチジン−２
−オン−１−イル］酢酸４−メトキシベンジル ジクロロメタン（15ml）およびアセトン（15ml）中の
（RS）−２−ヒドロキシ−２−［（1R,5R）−３−ベン
ジル−４−チア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−７−オン−６−イル］酢酸４−メトキシベ
ンジル（4.103g）を水（8ml）中の４−トルエンスルホ
ン酸水和物（3.33g）で開環し、ジアステレオマー混合
物につき実施例６（ｂ）で記載したごとく、炭酸カリウ
ム（0.687g）で、アセトン（20ml）中の（R）−２−ブ
ロモアセチルテトラヒドロフラン（2.11g）にカップリ
ングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製
の後、表記化合物を黄色ガム（2.618g、49％）として得
た； ［α］D−10.7（c1.00 CHCl3） （ｃ）２−［（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−
４−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニ
ルメチルチオ］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２
−トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン酢酸４−メトキ
シベンジル 実施例６（ｂ）でジアステレオマー混合物について記
載したごとくに、塩化チオニル（0.842g、0.51ml）、2,
6−ルチジン（0.757g、0.82ml）およびトリ−ｎ−ブチ
ルホスフィン（2.1g、2.58ml）で（RS）−２−ヒドロキ
シ−２−［（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−４
−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル
メチルチオ）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸４
−メトキシベンジル（2.558g）を表記化合物に変換し
た。生成物は茶色ガム（2.16g、63％）として得られ
た。
（ｄ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル トルエン（50ml）中、実施例14（ｃ）で調製したホス
ホラン（2.16g）を還流下で８時間加熱した。溶媒の除
去およびクロマトグラフィーにより表記化合物を黄色固
体（1.008g、67％）として得た。
（ｅ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（Ｒ）−テトラヒ
ドロフラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン
酸４−メトキシベンジル 実施例６（ｅ）でジアステレオマー混合物について記
載したごとくに、ジクロロメタン（13.1ml）およびＮ−
メチルピロリドン（0.429g、0.466ml）中の五塩化リン
（0.523g）、次いでメタノール（10ml）および水（10m
l）で、実施例14（ｄ）で調製した該セフェム（0.98g）
を処理した。仕上処理およびトルエンからの再結晶によ
る精製の後、表記化合物を無色固体（0.252g、33％）と
して得た；融点130〜132℃；［α］D＋11.5（c1.00 CHC
l3）；1H NMRは実施例６（ｅ）で調製した（Ｒ）−異性
体で得られたものと同一であることが示めされた。
実施例15 （6R,7R）−７−アミノ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ
フラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸４
−メトキシベンジル （ａ）（Ｓ）−２−ブロモアセチルテトラヒドロフラン 塩化オキサリル（13.00g）で（Ｓ）−２−テトラヒド
ロフラン酸（5.94g）をその酸塩化物に変換した。次い
で、実施例14（ａ）に記載したごとくに、これをジアゾ
メタンおよび次いで48％水性臭化水素（9.58ml）で表記
化合物に変換した。単離の後、生成物を淡黄色油（8.78
g、89％）として得た；［α］D−62.8（c1.00,CHCl3） （ｂ）（RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−３
−フェニルアセトアミド−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ
フラン−２−イルカルボニルメチルチオ）アゼチジン−
２−オン−１−イル］酢酸４−メトキシベンジル 50％アセトン／ジクロロメタン（100ml）中の（RS）
−２−ヒドロキシ−２−［（1R,5R）−３−ベンジル−
４−チア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−７−オン−６−イル］酢酸４−メトキシベンジル
（15.09g）を水（25ml）中の４−トルエンスルホン酸
（12.25g）で開裂させた。この生成物を、実施例14
（ｂ）で記載したごとくに、炭酸カリウム（2.53g）の
存在下、アセトン（40ml）中の実施例15（ａ）からの粗
製臭化物（8.78g）と反応させた。表記化合物を黄色フ
ォーム（12.366g、62％）として得た。
（ｃ）２−［（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−
４−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニ
ルメチルチオ］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２
−トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデン酢酸４−メトキ
シベンジル 実施例14（ｃ）のごとく、塩化チオニル（2.47ml）お
よび2,6−ルチジン（3.99ml）、続いてトリ−ｎ−ブチ
ルホスフィン（12.55ml）で15（ｂ）からの該アルコー
ル（12.366g）を表記化合物に変換した。精製の後、該
ホスホランは茶色ガム（10g、60％）として得た。
（ｄ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル 実施例14（ｄ）のごとく、実施例15（ｃ）からの該ホ
スホラン（10g）を還流トルエン（200ml）中で環化し
た。単離の後、表記化合物を黄色フォーム（5.452g、78
％）として得た。
（ｅ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル 実施例14（ｅ）のごとく、ジクロロメタン（125ml）
中の五塩化リン（2.96g）およびＮ−メチルピロリドン
（2.9ml）で、15（ｄ）からの該セフェム（5.452g）を
処理し、続いてメタノール（50ml）次いで水（50ml）で
処理した。0.880水酸化アンモニウムでpHを７に調整し
た後、表記化合物を淡黄色フォーム（2.803g、67％）と
して得た；1H NMRは実施例６（ｃ）で調製したＳ−異性
体で得られたものと同一であることが示された。
実施例16 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸アセトキシメチル （ａ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
（テトラヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エム−４
−カルボン酸アセトキシメチル （実施例12で得られた）（6R,7R）−７−フェニルア
セトアミド−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）セ
フ−３−エム−４−カルボン酸（0.303g、0.78ミリモ
ル）のＮ−メチピロリドン（5ml）中溶液に炭酸カリウ
ム（0.37g、2.66ミリモル）を添加した。酢酸ブロモメ
チル（0.30g、1.95ミリモル）を該混合物に１時間にわ
たり滴下した。該混合物をさらに１時間撹拌し、次い
で、酢酸エチルおよび水を添加した。有機相を水、食塩
水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。残渣をク
ロマトグラフィーによって精製して表記化合物をジアス
テレオマーの混合物（0.198g、56％）として得た；主要
ジアステレオマー（Ｓ）；δH（CDCl3）1.59（1H,m）,
1.95（2H,m）,2.12（3H,s）,2.38（1H,m）,3.28（1H,d,
J18.9Hz）,3.59（1H,d）,3.65（2H,ABq,J16.4Hz）,3.88
（2H,m）,4.89（1H,dd,J9.0,6.7Hz）,4.93（1H,d,J4.9H
z）,5.84（3H,m）,6.01（1H,d,9.1Hz）および7.34（5H,
m） （ｂ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸アセトキシメチル 実施例12（ｂ）のように、ジクロロメタン（7ml）中
の五塩化リン（132mg）およびＮ−メチルピロリドン（9
4μｌ）で、16（ａ）からの該セフェム（0.196g）を処
理し、続いてメタノール（0.85ml）次いで水（1.15ml）
で処理した。1M水性アンモニアでpHを７に調整し、次い
で仕上処理した後、フラッシュクロマトグラフィーによ
ってジアステレオマーを分離して（Ｓ）−異性体（54.3
mg、37％）を得た；δH（CDCl3）1.66（1H,m）,1.97（2
H,m）,2.13（3H,s）,2.40（1H,m）,3.56（2H,ABq,J17.6
Hz）,3.91（2H,m）,5.03（3H,m）および5.84（2H,m） （ｃ）（6R,7R）−７−［（Ｚ）−−２（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２
−イル］−セフ−３−エム−４−カルボン酸アセトキシ
メチル 実施例12（ｃ）のように、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（35
mg）をDMF（1ml）中のN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン（34および27μｌ）および塩化メタンスルホニル（15
μｌ）で処理し、次いで、DMF（1ml）中の実施例16
（ｂ）で得られた該アミノ化合物（53mg）に添加した。
仕上げ処理およびクロマトグラフィーの後、表記化合物
（60mg、74％）をフォームとして得た； νmax（KBr）3330,1774,および1676cm-1；δH（CDCl3）
1.64（1H,m）,1.99（2H,m）,2.14（3H,s）,2.41（1H,
m）,3.38および3.67（2H,ABq,J18.9Hz）,3.90（2H,m）,
4.11（3H,s）,4.95（1H,dd,J9.0,6.8Hz）,5.07（1H,d,J
4.8Hz）,5.86（2H,m）,5.99（1H,dd,J8.9,4.8Hz）,6.08
（2H,brs）,7.00（1H,s）および7.49（1H,d,J8.8Hz） ［マススペクトル：＋ve イオン（アンモニア）526（M
H+）］ 実施例17 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（５−メトキシメチルテトラヒドロフラン−２−イ
ル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（2RS,5SR）−５−メトキシメチルテトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸 ５−メトキシメチルフラン−２−カルボン酸（3.10
g）の酢酸エチル（40ml）中溶液を、水素の発生が止む
まで、炭素上の５％ロジウム（200mg）上で水素化し
た。触媒を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。合した濾液
を蒸発させて表記化合物を無色油（3.26g）として得
た；νmax（フィルム）1750cm-1；δH（CDCl3）1.75−
2.1（2H,m）,2.1−2.6（2H,m）,3.45（3H,s）,3.47（1
H,dd,J3および10Hz）,3.74（1H,dd,J4および10Hz）,4.1
5−4.43（1H,m）および4.43−4.63（1H,m） （ｂ）（2RS、5SR）−２−クロロアセチル−５−メトキ
シメチルテトラヒドロフラン （2RS−5SR）−５−メトキシメチルテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸（3.1g）のジクロロメタン（50ml）
中溶液を塩化オキサリル（2.68ml）およびジメチルホル
ムアミド（１滴）で処理した。混合物を１時間撹拌し、
10分間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、次いで、ジクロ
ロメタンを残渣から２回蒸発させた。生成物をジクロロ
メタン（100ml）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。
次いで、実施例14（ａ）に記載したごとくに、ジアゾメ
タンを溶液に注いだ。添加が完了すると、混合物を０℃
で0.5時間撹拌し、次いで、すべてのジアゾケトンが消
費されるまで塩化水素ガスを溶液に通した。溶液を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
た。表記化合物（2.44g）をグラジエント溶出を用いる
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、4:1ないし1:1
ヘキサン：酢酸エチル）によって表記化合物（2.44g）
を単離した；νmax（フィルム）1740cm-1； δH（CDCl3）1.6−2.35（4H,m）,3.30−3.75（2H,m）,
3.37（3H,s）および4.05−4.75（4H,m） （ｃ）（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−５−メトキシメ
チルテトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメチルチ
オ］−３−フェノキシアセトアミドアゼチジシン−２−
オン （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェノキシアセト
アミドアゼチジン−２−オン（1.07g）および（2RS,5S
R）−２−クロロアセチル−５−メトキシメチルテトラ
ヒドロフラン（0.869g）のジメチルホルムアミド（15m
l）中撹拌混合物に炭酸カリウム（1.0g）を添加した。
混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと
水間に分配した。有機相を水で２回、次いで食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣
のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤とし
て酢酸エチル）によって生成物（0.987g）を単離した；
νmax（CHCl3）3411,3308,1779および1689cm-1；δH（C
DCl3）1.63−1.77（1H,m）,1.88−2.23（3H,m）,3.30−
3.62（6H,m）,3.65−3.78（1H,m）,4.15−4.30（1H,
m）,4.42−4.51（1H,m）,4.57（2H,s）,5.04（1H,d,J4.
0Hz）,5.60（1H,dd,J4.35、9.09Hz）,6.90−7.08（4H,
m）,7.28−7.49（2H,m）および7.49（1H,t,J8.16Hz） （ｄ）（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−４
−［（2RS,5SR）−５−メトキシメチルテトラヒドロフ
ラン−２−イルカルボニルメチルチオ］−３−フェノキ
シアセトアミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
４−メトキシベンジル ディーンスーク水分機器を用い、グリオキシル酸４−
メトキシベンジル（1.82g）のジクロロメタン（30ml）
中溶液を１時間加熱還流した。次いで、溶液を室温まで
冷却し、次いで、ジクロロメタン（20ml）中の（3R,4
R）−４−［（2RS,5SR）−５−メトキシメチルテトラヒ
ドロフラン−２−イルカルボニルメチルチオ］−３−フ
ェノキシアセトアミドアゼチジン−２−オン（2.94
g）、続いてトリエチルアミン（0.1ml）を添加した。混
合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒をロータリー
エバポレーターで除去した。残渣のカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル）によっ
て生成物を異性体の混合物（3.23g）として単離した；
νmax（CDCl3）3411,1780,1745および1691cm-1 （ｅ）２−［（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−５−メト
キシメチルテトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメ
チルチオ）］−３−フェノキシアセトアミドアゼチジン
−２−オン−１−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホ
ルアニリデン酢酸４−メトキシベンジル （2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−４−
［（2RS,5SR）−５−メトキシメチルテトラヒドロフラ
ン−２−イルカルボニルメチルチオ］−３−フェノキシ
アセトアミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸４
−メトキシベンジルのテトラヒドロフラン（24ml）中撹
拌溶液に2,6−ルチジン（0.95ml）を添加した。次い
で、＜−20℃にて、塩化チオニル（0.59ml）のテトラヒ
ドロフラン（4ml）中溶液を添加し、混合物を２時間撹
拌した。溶液を濾過し、蒸発させ、残渣をトルエンに溶
解し、再度蒸発させた。粗製生成物をアルゴン下でジオ
キサンに溶解し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（3.0m
l）を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次い
で、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水
および食塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発させた。グラジエント溶出（シリカゲル
1:1ヘキサン；酢酸エチルないし純粋な酢酸エチル）を
用いる残渣のカラムクロマトグラフィーによって表記化
合物（4.25g）を単離した；νmax（CDCl3）3421,1761,1
688および1612cm-1 （ｆ）（6R,7R）−３−［（2RS,5SR）−５−メトキシメ
チルテトラヒドロフラン−２−イル］−７−フェノキシ
アセトアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メト
キシベンジル ２−［（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−５−メトキシ
メチルテトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメチル
チオ］−３−フェノキシアセトアミドアゼチジン−２−
オン−１−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホルアニ
リデン酢酸４−メトシキベンジル（4.25g）および安息
香酸（20mg）のトルエン（100ml）中溶液を10時間加熱
還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。グラジ
エント溶出（シリカゲル 1:1ヘキサン：酢酸エチルな
いし純粋酢酸エチル）を用いる残渣のカラムクロマトグ
ラフィーによって生成物（1.93g）を単離した；ν
max（CDCl3）3409,1784,1722および1695cm-1 （ｇ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（５−メトキシメ
チルテトラヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エム−
４−カルボン酸４−メトキシベンジル （6R,7R）−３−［（2RS,5SR）−５−メトキシメチルテ
トラヒドロフラン−２−イル］−７−フェノキシアセト
アミドセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル（1.93g）のジクロロメタン（25ml）中溶液を−1
5ないし−20℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（0.7
5ml）、続いて五塩化リンのジクロロメタン中溶液（40m
g・ml-1を含有する溶液26.5ml）を添加した。混合物を
同温度で0.5時間撹拌し、次いで、メタノール（6.8ml）
を添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、
水（10ml）を添加し、混合物を0.5時間激しく撹拌し
た。次いで、ロータリーエバポレータでジクロロメタン
を除去し、残渣をエーテルと水との間に分配した。水性
相を酢酸エチルと共に撹拌し、pHを1N水性アンモニアで
6.2に調整した。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。グラジエント
溶出（シリカゲル、1:1ヘキサン：酢酸エチルないし純
粋酢酸エチル）を用いる残渣のカラムクロマトグラフィ
ーにより生成物を分離した。次の溶出順で、（6R,7R）
−７−アミノ−３−［（2S,5R）−５−メトキシメチル
テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−
カルボン酸４−メトキシベンジル（388mg）；νmax（CH
Cl3）3410,1776および1725cm-1；δH（CDCl3）1.59−1.
78（2H,m）,1.93−2.08（1H,m）,2.18−2.32（1H,m）,
2.54（2H,brs）,3.33−3.54（3H,m）,3.38（3H,s）,3.8
0（3H,s）,4.00−4.11（1H,m）,4.76（1H,d,J4.99Hz）,
4.90（1H,d,J4.97Hz）,4.96（1H,t,J8.23Hz）,5.17（2
H,s）,6.88（2H,d,J8.60Hz）および7.33（2H,d,J8.6H
z）［マススペクトル：M+（434）］；（6R,7R）−７−
アミノ−３−［（2R,5S）−５−メトキシメチルテトラ
ヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル（305mg）；νmax（CDCl3）3
409,1776および1725cm-1；δH（CDCl3）1.60−1.81（2
H,m）,1.85−2.01（2H,m）,3.30−3.50（2H,m）,3.38
（3H,s）,3.44（1H,d,J17.78Hz）,3.69（1H,d,J17.75H
z）,3.80（3H,s）,4.00−4.17（1H,m）,4.70（1H,d,J4.
92Hz）,4.93（1H,d,J4.95Hz）,5.10−5.20（1H,m）,5.1
8（1H,d,J11.88Hz）,5.24（1H,d,J11.89Hz）,6.88（1H,
d,J8.65Hz）および（1H,d,J8.64Hz）［マススペクト
ル：M+（434）］が得られた。
（ｈ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2R,5S）−５−メトキシメチルテトラヒ
ドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン
酸４−メトキシベンジル ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（155mg）およびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン（134μｌ）のジメチルホルム
アミド（3ml）中撹拌溶液を−30℃ないし−40℃まで冷
却し、塩化メタンスルホニル（60μｌ）を添加した。混
合物を同温度で0.5時間撹拌し、次いで、（6R,7R）−７
−アミノ−［（2R,5S）−５−メトキシメチルテトラヒ
ドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン
酸４−メトキシベンジル（304mg）のジメチルホルムア
ミド（3ml）中溶液、続いてピリジン（60μｌ）を添加
した。次いで、混合物を０℃で1.5時間撹拌し、次い
で、酢酸エチルと水性クエン酸溶液間に分配した。有機
相を水で３回、続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発させた。グラジエント溶出（シリカ
ゲル 1:1ヘキサン：酢酸エチルないし純粋酢酸エチ
ル）を用いる残渣のカラムクロマトグラフィーによって
表記化合物（115mg）を単離した。
νmax（CDCl3）3489,3397,3330,1779,1723,1681cm-1；
δH（CDCl3）1.60−1.80（2H,m）,1.78−2.05（2H,m）,
3.30−3.53（3H,m）,3.37（3H,s）,3.70（1H,d,J17.87H
z）,3.81（3H,s）,4.08（3H,s）,5.05（1H,d,J4.79H
z）,5.18（1H,d,J11.81Hz）,5.24（1H,d,J11.62Hz）,5.
90（1H,dd,J4.75および8.89Hz）,6.90（1H,d,J9.56H
z）,6.91（1H,s）,7.34（1H,d,J8.67Hz）および7.67（1
H,d,J8.88Hz） （ｉ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2SR,5S）−５−メトキシメチルテトラヒ
ドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン
酸ナトリウム （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（25R,5S）−５−メトキシメチルテトラヒドロ
フラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４
−メトキシベンジル（115mg）の95％ギ酸（4ml）中撹拌
溶液に濃塩酸（0.15ml）を添加した。混合物を室温で1.
5時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで溶
媒を除去し、次いで、トルエンを残渣から２回蒸発させ
た。残渣を水およびトルエンと共に撹拌し、水性相のpH
を水性炭酸水素ナトリウム溶液で6.2に調整した。水性
相を分離し、蒸発させ、残渣のカラムクロマトグラフィ
ー（HP20SS、溶離剤として割合を増やすアセトンを含む
水）によって表記化合物（36mg）を異性体の混合物とし
て得た。生成物を含有する画分を合し、蒸発させ、残渣
を水（5ml）に溶解させ、凍結乾燥した；νmax（KBr）1
762,1671および1602cm-1； δH［(CD3)2SO］1.4−2.15（4H,m）,3.14−3.48（4H,
m）,3.24および3.27（3H,2s）,3.83（3H,s）,3.87−3.9
8および4.03−4.18（1H,m）,4.96（1H,d,J4.66Hz）,5.0
0および5.22（1H,2t,J7.47Hz）,5.46−5.57（1H,m）,6.
74および6.75（1H,2s）,7.25（2H,s）および9.49および
9.53（1H,2d,J8.12Hz） 実施例18 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−ペント−２−エンアミド］−３−
［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−ペント−２−エンアミド］−３
−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３
−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル DMF（5ml）およびジクロロメタン（5ml）中の２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−ペント
−２−エン酸（178mg）およびN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン（160μｌ）に塩化メシル（70μｌ）を−20℃
で添加した。反応混合物を−20℃で１時間撹拌し、次い
で、（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン
酸４−メトキシベンジル（370mg）およびN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン（160μｌ）のジクロロメタン（5m
l）中氷冷溶液に添加した。１時間撹拌し、濃縮し、ヘ
キサン中の30、50、60および70％酢酸エチルで溶出する
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して
表記化合物（90mg）を得た；νmax（CDCl3）1782,1172
0,1674,1614,1516,1134および1107cm-1；δH（CDCl3,25
0MHz）1.12（3H,t,J7.5Hz）,1.50−2.45（6H,m）,3.30
−3.95（7H,m）,4.85−5.05（2H,m）,5.18（2H,s）,5.8
5−5.95（1H,m）,6.44（1H,s）,6.52（1H,t,J7.8Hz）,
6.90および7.32（4H,ABq,J6.8Hz）および7.43（1H,d,J8
Hz）［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジ
ルアルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（689）］ （ｂ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−ペント−２−エンアミド］−３
−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３
−エム−４−カルボン酸ナトリウム ジクロロメタン（2ml）中の（6R,7R）−７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−ペント
−２−エンアミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン
−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メト
キシベンジル（80mg）を塩化アルミニウム（47mg）およ
びアニソール（1.03ml）のジクロロメタン（2ml）中混
合物にアルゴン下にて−50℃で滴下した。混合物を−40
℃で15分間撹拌し、0.5Mクエン酸三ナトリウム（3.42m
l）を添加し、室温で15分間撹拌し、次いで、ジクロロ
メタン（10ml）および水（10ml）で希釈した。水性相を
収集し、ジクロロメタンで洗浄し、水中の０、１、２、
５および10％アセトンで溶出するHP20SS上のクロマトグ
ラフィーに付した。生成物を含有する画分（HPLC分析）
を合し、濃縮し、凍結乾燥して表記化合物（22mg）を得
た；νmax（KBr）3407,1757,1609,1527,1375,1338およ
び1041cm-1；δH（D2O,250MHz）1.03（3H,t,J7.5Hz）,
1.65−2.30（6H,m）,3.32および3.51（2H,ABq,J7.7H
z）,3.70−3.95（2H,m）,4.65−4.80（1H,m）,5.20（1
H,d,J4.7Hz）,5.74（1H,d,H4.7Hz）,6.33（1H,t,J8Hz）
および6.47（1H,s）［マススペクトル：＋veイオン（チ
オグリセロール）MH+（473）］ 実施例19 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアジアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（6R,7R）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアジアゾール−４−イ
ル）−アセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−
メトキシベンジル ジクロロメタン（5ml）中の２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアジアゾール−４−
イル）酢酸（370mg）およびN,N−ジイソプロピルエチル
アミン（146μｌ）に塩化メシル（65μｌ）を−20℃で
添加した。反応混合物を−20℃で１時間撹拌し、次い
で、（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン
酸−メトキシベンジル（335mg）およびピリジン（70μ
ｌ）のジクロロメタン（5ml）中氷冷溶液に添加した。
反応を１時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン中の30、50、60
および70％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーに付して表記化合物をフォーム
（300mg）として得た；νmax（CDCl3）3398,1784,1724,
1691,1516,1134および1107cm-1；δH（CDCl3、250MHz）
1.55−1.75（1H,m）,1.80−2.05（2H,m）,2.25−2.45
（1H,m）,3.30および3.61（2H,ABq,J18.3Hz）,3.75−4.
00（2H,m）,3.81（3H,m）,4.16（3H,m）,4.85−5.00（1
H,m）,5.00（1H,d,J4.8Hz）,5.17（2H,s）,5.92（1H,d
d,J4.8Hz）,6.72（1H,d,J7.8Hz）および6.88および7.30
（19H,m），［マススペクトル：＋veイオン（３−ニト
ロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（83
9）］ （ｂ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアジアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム ジクロロメタン（5ml）中の（6R,7R）−７−［２−
（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリチリルアミノ
チアジアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（100mg）
およびアニソール（1ml）に室温にてトリフルオロ酢酸
（5ml）を添加し、１時間撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、トルエン（10ml）から再蒸発させた。残渣を１％炭
酸水素ナトリウム溶液（1ml）に溶解し、エーテルで洗
浄し、水中の0.05および１％アセトンで溶出するHP20SS
上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画
分（HPLC分析）を合し、濃縮し、凍結乾燥して表記化合
物（35mg）を得た；νmax（KBr）3381,1758,1669,1602,
1527,1399および1042cm-1；δH（D2O）1.64−2.25（4H,
m）,3.30および3.49（2H,ABq,J17.8Hz）,3.70−3.95（2
H,m）,4.03（3H,s）,4.64−4.75（1H,m）,5.19（1H,d,J
4.7Hz）および5.77（1H,d,J4.7Hz）［マススペクトル：
＋veイオン（チオグリセロール）MH+（477）］ 実施例20 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸（RS）−１−アセトキシエチル 臭化（RS）−１−アセトキシエチル（267mg）の１−
メチル−２−ピロリドン（2ml）中溶液を、（6R,7R）−
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）
−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４
−カルボン酸ナトリウム（190mg）および炭酸カリウム
（110mg）の１−メチル−２−ピロリドン（1ml）中氷冷
混合物に１時間にわたり滴下した。15分後、混合物を酢
酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO
4）、濃縮し、ヘキサン中の50、70、80および90％酢酸
エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して表記化合物（172mg）を得た；ν
max（CDCl3）3019,2929,1786,1683,1520,1376および113
5cm-1；δH（CDCl3,250MHz）1.45−1.75（4H,m）,1.90
−2.10（2H,m）,2.09および2.10（一緒に3H,2s）,2.30
−2.50（1H,m）,3.36および3.65（2H,ABq,J18.8Hz）,4.
93−5.10（2H,m）,5.90−6.05（1H,m）,6.94および7.07
（一緒に1H,q,J5.8Hz）,7.10および7.15（一緒に1H,2
s）および7.60および7.67（一緒に1H,2d,J7.4Hz）；
［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルア
ルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（562）］ 実施例21 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸二ナトリウム塩 （ａ）（6R,7R）−７−［２−（Ｚ）−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［（Ｒ）−
テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−
カルボン酸４−メトキシベンジル DMF（4ml）中の２−［（２）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（179mg、0.31ミリモル）をN,N−
ジイソプロピルエチルアミン（52μｌ、0.31ミリモル）
および塩化メタンスルホニル（24μｌ、0.31ミリモル）
で−25℃にて30分間処理した。DMF（4ml）に溶解した
（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｒ）−テトラヒドロ
フラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４
−メトキシベンジル（119mg、0.31ミリモル）［実施例
６参照］およびピリジン（26μｌ、0.31ミリモル）の混
合物を添加し、撹拌を０℃で１時間継続した。反応混合
物を酢酸エチルおよび希水性炭酸水素ナトリウムで希釈
し、有機層を水性クエン酸、次いで水で洗浄し、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、蒸発させて低バルクを得た。残
渣を酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出するシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付して表記化合物をクリーム
色のアモルファス状固体（190mg、69％）を得た；δ
H（CDCl3）1.43（9H,s）,1.54−1.68（2H,m）,1.86−1.
95（1H,m）,2.02−2.12（1H,m）,3.34および3.50（2H,A
Bq,J18Hz）,3.76−3.91（2H,m）,3.81（3H,s）,4.76（2
H,brs）,5.02（1H,d,J5Hz）,5.16−5.22（1H,m）,5.78
（1H,dd,J5.8Hz）,6.84（1H,s）,6.8（2H,d,J9Hz）,7.0
（1H,brs,交換）および7.26−7.36（17H,m）；［マスス
ペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコー
ル、酢酸ナトリウム）MNa+（938）］ （ｂ）（6R,7R）−７−［２−（アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（RS−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸二ナトリウム塩 実施例21（ａ）の生成物（174mg、0.19ミリモル）を
トリフルオロ酢酸；ジクロロメタンおよびアニソール
（4:1:1、5ml）の混合液に溶解し、室温に２時間維持し
た。減圧下、溶液を蒸発乾固し、残渣をエーテルで２回
洗浄した。炭酸水素ナトリウムを用いて残存する固体を
水に溶解してpH7.5とし、次いで、溶液を水で溶出するH
P20SS上のクロマトグラフィーに付した。異性体はいく
らか分離されたが、生成物のほとんどは（Ｒ）および
（Ｓ）テトラヒドロフリル異性体の混合画分として収集
され、これを凍結乾燥して白色固体（42mg、44％）を得
た；νmax（KBr）1761,1660,（sh）1601および1533c
m-1；δH（D2O）（主要異性体）1.69−2.18（4H,m）,3.
32および3.51（2H,ABq,J18Hz）,3.74−3.93（2H,m）,4.
52（2H,s）,5.19（1H,d,J5Hz）,5.77（1H,d,J5Hz）およ
び7.01（1H,s）；（少量異性体）（とりわけ）,3.37お
よび3.57（ABq,J17Hz）,5.17（d,J5Hz）および5.76（d,
J5Hz）；［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベ
ンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（563）］ 実施例22 （6R,7R）−７−［（Ｒ）−アミノ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ナトリウム （ａ）（6R,7R）−７−［（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド］−３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−
イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル THF（10ml）中の（6R,7R）−７−アミノ−３−
［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（136mg、
0.35ミリモル）［実施例６参照］を氷冷中、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（108mg、0.52ミリモル）と共に
撹拌し、次いで、THF（3ml）中の（Ｒ）−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸（139mg、0.52ミリモル）を２分間にわたり滴
下した。混合物を０℃で30分間、次いで、室温で30分間
撹拌した。それを濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル
／ヘキサン混合液で溶出するクロマトグラフィーに付し
た。表記化合物は白色固体（212mg、95％）として得ら
れた；δH（CDCl3）1.10−2.0（4H,m）,1.42（9H,s）,
3.18および3.43（2H,ABq,J17Hz）,3.80（3H,s）,3.77−
3.88（2H,m）,4.89（1H,d,J5Hz）,5.10（1H,t,J7Hz）,
5.11（1H,d,J5Hz）,5.19（2H,s）,5.65（1H,d,J5Hz 交
換）,5.69（1H,dd,J4.9Hz）,6.72（2H,d,J8Hz）,6.81
（1H,d,J9Hz 交換）,6.88（2H,d,J9Hz）,7.10（2H,d,J
8Hz）および7.33（2H,d,J9Hz）［マススペクトル：＋ve
イオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウ
ム）MNa+（938）］ （ｂ）（6R,7R）−７−［（Ｒ）−２−アミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−［（RS）−
テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−
カルボン酸ナトリウム 実施例22（ａ）の生成物（42mg、0.66ミリモル）を実
施例21（ｂ）におけるごとくに処理した。HP20SS上の最
終クロマトグラフィーにより２つの画分が得られた。溶
出された最初の画分は、白色凍結乾燥固体としての純粋
な（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル異性体（53m
g、19％）であった；νmax（KBr）1762,1690および1600
cm-1； δH（D2O）1.62−1.74（1H,m）,1.87−1.98（2H,m）,2.
15−2.05（1H,m）,3.10および3.39（2H,ABq,J18Hz）,3.
72−3.90（2H,m）,4.66（1H,t,J8Hz）,5.04（1H,d,J4.5
Hz）,5.61（1H,d,J4.5Hz）,6.90（1H,d,J9Hz）および7.
31（2H,d,J9Hz）。カラムのさらなる溶出によりジアス
テレオマーの混合物（84mg、30％）を得た。
実施例23 （1S,6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム−１−オキシド （ａ）（1S,6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベン
ジル−１−オキシド 酢酸エチル（25ml）中の（6R,7R）−７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル（実施例７参照）（250mg、0.44ミリモ
ル）を氷浴中で撹拌し、酢酸エチル（5ml）中のｍ−ク
ロロ過安息香酸（75mg、0.44ミリモル）を添加した。10
分後、反応混合物を希水性炭酸水素ナトリウム、次いで
水で希釈し、続いて乾燥し（硫酸マグネシウム）、アセ
トン／酢酸エチル混合液で溶出するシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付して表記化合物を白色固体（179m
g、69％）として得た；νmax（CDCl3）1.48−1.64（1H,
m）,1.89−2.00（2H,m）,2.33−2.47（1H,m）,4.09（3
H,s）,5.06（1H,dd,J7.9Hz）,5.22（2H,s）,5.55−5.8
（1H,brs,交換）,6.16（1H,dd,J4.5,10Hz）,6.91（2H,
d,J7.9Hz）,6.98（1H,s）,7.35（2H,d,J9Hz）および7.5
5−7.65（1H,br,交換）；［マススペクトル：＋veイオ
ン（トリグリセロール）MH+（590）］ （ｂ）（1S,6R,7R）−７−［２−（２−フミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム−１−
オキシド −20℃まで冷却したアニソール（5ml）およびジクロ
ロメタン（3ml）の混合物に無水塩化アルミニウム（115
mg、0.86ミリモル）を添加した。−20℃での15分後、混
合物を−40℃まで冷却し、実施例23（ａ）の生成物（17
0mg、0.29ミリモル）のジクロロメタン（4ml）中溶液を
添加した。次いで、クエン酸三ナトリウムの0.5M水性溶
液（9ml）を添加する際に、混合物を−40℃で10分間撹
拌した。室温で激しく撹拌した後、水性層を分離し、ジ
クロロメタンで２回洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を
２％までのアセトニトリルを含有する水で溶出するHP20
SS上のクロマトグラフィーに付した。（HPLCで決めた）
純粋画分を合し、凍結乾燥して表記化合物を白色固体
（71mg、50％）として得た；νmax（KBr）1775,1669お
よび1607（br）cm-1；δH（D2O）1.54−1.70（1H,m）,
1.94−2.03（2H,m）,2.15−2.28（1H,m）,3.44および3.
85（2H,ABq,J18Hz）,3.8−4.0（2H,m）,3.99（3H,s）,
4.86（1H,t,J8Hz）,4.99（1H,d,J4.5Hz）,5.95（1H,d,J
4.5Hz）および7.01（1H,s）；［マススペクトル：＋ve
イオン（トリグリセロール）MH+（492）］ 実施例24 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−（テトラ
ヒドロフラン−２−イル）−１−カルバ−１−デチアセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）２−ジアゾ−３−オキソ−５−［（3SR,4RA）−
３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−４−
イル］ペンタン酸４−メトキシベンジル ［３−オキソ−５−［（3SR,4RS）−３−フェノキシ
アセトアミドアゼチジン−２−オン−４−イル］ペンタ
ン酸４−ニトロベンジルにつき記載した方法によって調
製した（シイ・ボドロウおよびエム・エイ・カール（C.
Bodurow and M.A.Carr）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett.）,1989,30,4801］３−オキソ−５
−［（3SR,4RS）−３−フェニルアセトアミドアゼチジ
ン−２−オン−４−イル］ペンタン酸４−ニトロベンジ
ル（1.38g、3.15ミリモル）のアセトニトリル（60ml）
中溶液を０℃にてアジ化４−トルエンスルホニル（870m
g、4.42ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（822μｌ、4.73ミリモル）で処理した。10分後、
氷浴を取り除き、室温で２時間撹拌を継続した。反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。MgSO4
上で乾燥した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸
エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに
よって精製して表記化合物（1.27g、87％）を得た；ν
max（CDCl3、250MHz）1.59−1.70（2H,m）,2.68−2.95
（2H,m）,3.55および3.65（2H,ABq,J15.6Hz）,3.78（1
H,m）,3.82（3H,s）,5.19（2H,s）,5.25（1H,ddd,J8.
1、4.9、1.0Hz）,6.25（1H,brs,交換）,6.49（1H,brd,J
8.1Hz,交換）,6.90（2H,d,J8.7Hz）および7.23−7.70
（7H,m）；［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロ
ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム） MNa+（487）］ （ｂ）（6RS,7SR）−７−フェニルアセトアミド−３−
（トリフルオロメチルスルファニルオキシ）−１−カル
バ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル ２−ジアゾ−３−オキソ−５−［（3SR,4RS）−３−
フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−４−イ
ル］ペンタン酸４−メトキシベンジル（1.54g、3.32ミ
リモル）のクロロホルム（40ml）中溶液を、触媒量の酢
酸ロジウム（II）ダイマーの存在下で加熱還流した。45
分間加熱した後、反応混合物を０℃まで冷却し、順次N,
N−ジイソプロピルエチルアミン（1.16ml、6.66ミリモ
ル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.61
ml、3.65ミリモル）で処理した。０℃で30分間撹拌した
後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の3
0、次いで50％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付して表記化合物をオレンジ色フォ
ーム（1.20g、64％）として得た；νmax（CDCl3）3417,
1783,1733,1684,1516および1430cm-1；δH（CDCl3,250M
Hz）,1.45（1H,m）,2.01（1H,m）,2.56（2H,m）,3.58お
よび3.64（2H,ABq,J16.1Hz）,3.80（3H,s）,3.87（1H,
m）,5.15−5.35（3H,m）,5.89（1H,brd,J6.2Hz,交換）,
6.87（2H,d,J8.7Hz）および7.22−7.41（7H,m）；［マ
ススペクトル：＋veイオン（アンモニア）MH-（569）、
MNH4 +（586）］ （ｃ）（6RS,7SR）−７−フェニルアセトアミド−３−
［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１−カル
バ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル （6RS,7SR）−７−フェニルアセトアミド−３−（ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−カルバ−１
−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル（1.13g、199ミリモル）のTHF（15ml）中溶液
を、実施例11（ａ）に記載したごとくに、（テトラヒド
ロフラン−２−イル）−トリ−ｎ−ブチルスタナン（1.
97g、5.46ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中の1.6M溶液の4.1ml、6.56ミリモル）および臭化銅
（Ｉ）ジメチルスルフィド複合体（565mg、2.75ミリモ
ル）から生じたクプレート種で処理した。仕上げ処理に
続き、粗製反応生成物をヘキサン中の10、20および30％
酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによって精製した。３−ｎ−ブチルカルバセフェム
（340mg、36％）の溶出に続き、表記化合物がジアステ
レオマーの混合物（478mg、50％）として得られた；
（実測値：M+、490.2096; C28H30N2O6はM+490.2104が必要）；νmax（CH2Cl2））3
422,1769,1719,1682,1515および1389cm-1； δH（CDCl3,250MHz）,1.45−2.70（8H,m）,3.58および
3.67（2H,ABq,J16.0Hz）,3.72−3.90（3H,m）,3.80（3
H,s）,4.93および5.09（一緒に1H,2dd,J8.9,6.8および
7.9、7.9Hz）,5.13−5.28（3H,m）,5.80および5.85（一
緒に1H,2d,J6.6,7.7Hz,交換）,6.89（2H,d,J8.7Hz）お
よび7.20−7.41（7H,m） （ｄ）（6RS,7SR）−７−アミノ−３−（テトラヒドロ
フラン−２−イル）−１−カルバ−１−デチアセフ−３
−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル （6RS,7SR）−７−フェニルアセトアミド−３−［（R
S）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１−カルバ−
１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキ
シベンジル（560mg、1.14ミリモル）およびＮ−メチル
モルホリン（250μｌ、2.27ミリモル）のジクロロメタ
ン（15ml）中溶液を、実施例１（ｆ）に記載したごとく
に、順次ジクロロメタン（9ml）中の五塩化リン（357m
g、1.71ミリモル）、メタノール（2.5ml）および水（5m
l）で処理した。酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の５
％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーによる精製によって、（6RS,7SR）−７−アミノ−
３−［（SR）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１−
カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４
−メトキシベンジル（166mg、39％）を無色フォームと
して得た； νmax（CH2Cl2）3401,1761,1716,1613および1516cm-1；
δH（CDCl3,250MHz）1.50−1.68（2H,m）,1.85−1.97
（2H,m）,2.12−2.32（2H,m）,2.35−2.45（2H,m）,2.7
0（2H,brs,交換）,3.70−3.92（3H,m）,3.78（3H,s）,
4.58（1H,d,J5.3Hz）,4.94（1H,dd,J8.8,7.0Hz）,5.16
（2H,s）,6.87（2H,d,J8.7Hz）および7.31（2H,d,J8.7H
z）；［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベジ
ルアルコール、酢酸エチル）MNa+（395）］。カラムの
さらなる溶出により、より極性のジアステレオマーであ
る（6RS,7SR）−７−アミノ−３−［（RS）−テトラヒ
ドロフラン−２−イル］−１−カルバ−１−デチアセフ
−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（13
2mg、31％）を淡黄色フォームとして得た； νmax（CH2Cl2）3408,1761,1722,1613および1516cm-1；
δH（CDCl3,250MHz）1.52−1.72（2H,m）,1.80−2.00
（2H,m）,2.06−2.22（2H,m）,2.50−2.78（4H,m,2H
交換）,3.69−3.90（3H,m）,3.78（3H,s）,4.51（1H,d,
J5.3Hz）,5.06（1H,dd,J7.8,7.8Hz）,5.20（2H,s）,6.8
7（2H,d,J8.6Hz）および7.34（2H,d,J8.6Hz）；［マス
スペクトル：＋veイオン（３−ニイロベンジルアルコー
ル、酢酸エチル）MNa+（395）］ （ｅ）（6RS,7SR）−７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル−２−（Ｚ）−メトキシアミノアセトアミ
ド］−３−［（SR）−テトラヒドロフラン−２−イル］
−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル DMF（5ml）中の２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（99mg、0.49ミ
リモル）を、実施例７（ａ）におけるごとくに、塩化メ
タンスルホニル（38μｌ、0.49ミリモル）およびN,N−
ジイソプロピルエチルアミン（86μｌ、0.49ミリモル）
で処理した。次いで、これを、（6RS,7SR）−７−アミ
ノ−３−［（SR）−テトラヒドロフラン−２−イル］−
１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン
酸４−メトキシベンジル（160mg、0.43ミリモル）のDMF
（5ml）中溶液およびピリジン（40μｌ、0.49ミリモ
ル）で処理した。仕上げ処理の後、生成物を酢酸エチル
で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製して表記化合物（169mg、71％）を得た；ν
max（KBr）3313,1763,1717,1676,1612および1514cm-1；
δH（CDCl3,250MHz）1.48−1.62（2H,m）,1.83−1.98
（2H,m）,2.10−2.49（6H,m,2H 交換）,3.78−3.98（3
H,m）,3.79（3H,s）,4.08（3H,s）,4.98（1H,dd,J8.8,
6.9Hz）,5.13および5.20（2H,ABq,H12.2Hz）,5.48（1H,
dd,J7.0,5.0Hz）,6.89（2H,d,J8.6Hz）,7.00（1H,s）,
7.35（2H,d,J8.6Hz）および7.82（1H,brs,交換）；［マ
ススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコ
ール、酢酸エチル）MH+（556）MNa+（578）］ （ｆ）（6RS,7SR）−７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸４−メトキシベンジル DMF（5ml）中の２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（74mg、0.37ミ
リモル）を、実施例７（ａ）に記載ごとくに、順次塩化
メタンスルホニル（29μｌ、0.37ミリモル）およびN,N
−ジイソプロピルエチルアミン（64μｌ、0.37ミリモ
ル）で処理した。次いで、これを順次（6RS,7SR）−７
−アミノ−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸４−メトキシベンジル（125mg、0.34ミリモ
ル）のDMF（5ml）中溶液およびピリジン（30μｌ、0.37
ミリモル）で処理した。仕上げ処理の後、生成物をジエ
チルエーテルでトリチュレートすることによって精製し
て表記化合物（148mg、78％）を得た；νmax（KBr）334
3,1751,1718,1678および1515cm-1；δH（CDCl3,250MH
z）1.25−1.30（2H,m）,1.50−2.78（8H,m,2H 交換）,
3.75−3.95（3H,m）,3.78（3H,s）,4.12（3H,s）,5.12
（1H,dd,J7.8,7.4Hz）,5.19（2H,s）,5.43（1H,dd,J7.
3,5.1Hz）,6.88（2H,d,J8.7Hz）,7.05（1H,s）,7.35（2
H,d,J8.7Hz）および8.09（1H,rs,交換）,7.05（1H,s）,
7.35（3H,d,J8.7Hz）および8.09（1H,brs,交換）；［マ
ススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコ
ール、酢酸エチル）MH+（556）、MNa+（578）］ （ｇ）（6RS,7SR）−７−［２−（アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（SR）−テトラヒドロフラン−２−イル］
−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ナトリウム （6RS,7SR）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］
−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル（160mg、0.29ミリモル）の
ジクロロメタン（10ml）中溶液を、実施例７（ｂ）に記
載したごとく、塩化アルミニウム（115mg、0.85ミリモ
ル）のアニソール（4.5ml）中溶液に添加した。クエン
酸三ナトリウム（0.5M、9ml）でクエンチし次いで仕上
げ処理した後、生成物を水、次いで水中の１および２％
THFで溶出するHP20SS上のクロマトグラフィーによって
精製して表記化合物（94mg、71％）を得た；νmax（KB
r）1745,1663,1595,1532および1387cm-1；δH（d6−DMS
O、250MHz）1.38−1.55（2H,m）,1.7−1.88（3H,m）,1.
97−2.16（3H,m）,3.52−3.79（3H,m）,3.82（3H,s）,
4.95（1H,dd,J8.4,7.0Hz）,5.22（1H,dd,J8.6,4.9Hz）,
6.73（1H,s）,7.23（2H,brs,交換）および9.18（1H,d,J
8.6Hz,交換）；［マススペクトル：＋veイオン（チオグ
リセロール）MH+（458）］ （ｈ）（6RS,7SR）−７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イ
ル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸４ナトリウム （6RS,7SR）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］
−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル（140mg、0.25ミリモル）の
ジクロロメタン（10ml）中溶液を、実施例７（ｂ）に記
載したごとくに、塩化アルミニウム（101mg、0.76ミリ
モル）のアニソール（4.5ml）およびジクロロメタン
（2.5ml）中溶液に添加した。クエン酸三ナトリウム
（0.5M、8ml）でクエンチし、続いて仕上げ処理した
後、生成物を水、次いで水中の１および２％THFで溶出
するHP20SS上のクロマトグラフィーによって精製した。
生成物を含有する画分（HPLC分析）を合し、凍結乾燥し
て表記化合物（54mg、47％）を得た；νmax（KBr）174
6,1662,1596,1532および1387cm-1；δH（d6−DMSO,250M
Hz）1.42−1.62（2H,m）,1.68−1.88（4H,m）,2.01（1
H,m）,2.27（1H,m）,3.56−3.78（3H,m）,3.85（3H,
s）,5.20（2H,m）,6.75（1H,s）,7.24（2H,brs,交換）
および9.25（1H,d,J8.7Hz）；［マススペクトル：＋ve
イオン（チオグリセロール）MH+（458）］ 実施例25 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ナトリウム−1,1−ジオキシ
ド （ａ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸−メトキシベンジル−
1,1−ジオキシド （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（実
施例７）（300mg、0.52ミリモル）の酢酸エチル（40m
l）中氷冷溶液にｍ−クロロ過安息香酸（270mg、1.56ミ
リモル）の酢酸エチル（10ml）中溶液を添加した。溶液
を室温で１時間撹拌し、次いで希水性炭酸水素ナトリウ
ムおよび水で希釈し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減
圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合液
で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して
表記化合物をクリーム色の固体（50mg、15％）として得
た；νmax（CHCl3）1810,1730,および1690cm-1；δH（C
DCl3）1.52−1.70（1H,m）,1.94−2.00（2H,m）,2.41−
2.48（1H,m）,3.55および3.85（2H,ABq,J19Hz）,3.19
（3H,s）,3.3−3.43（2H,m）,4.1（3H,s）,4.90（1H,d,
J5Hz）,4.97（1H,t,J7Hz）,5.20（2H,s）,5.94−6.3（2
H,m,交換）,6.20（1H,dd,J5,10Hz）,6.91（2H,d,J8H
z）,7.06（1H,s）,7.32（2H,d,J8Hz）および7.86（1H,
d,J10Hz,交換）；［マススペクトル：＋veイオン（チオ
グリセロール）MH+（606）］ （ｂ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム−1,1−ジ
オキシド 実施例25（ａ）からの生成物を実施例23（ｂ）の方法
によって処理して表記化合物（51％）を凍結乾燥白色固
体として得た；νmax（KBr）1783,1675および1610c
m-1；δH（d6−DMSO）1.45−1.50（1H,m）,1.69−1.79
（2H,m）,2.00−2.11（1H,m）,3.48および3.87（2H,AB
q,J18Hz）,3.76（3H,s）,3.50−3.86（2H,m）,4.85（1
H,t,J7Hz）,5.22（H,d,J5Hz）,5.61（1H,dd,J5Hz）,6.7
9（1H,s）,7.13（2H,s,交換）および9.33（1H,d,J7Hz,
交換）；［マススペクトル：＋veイオン（トオグリセロ
ール）MH+（508）］ 実施例26 （6R,7R）−７−［２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３
−エム−４−カルボン酸（RS）−１−（プロパン−２−
イル）オキシカルボニルオキシエチル （RS）−１−ヨード−１−（プロパン−２−イル）オ
キシカルボニルオキシエタン（516mg）の１−メチル−
２−ピロリドン（2ml）中溶液を（6R,7R）−７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン
酸ナトリウム（237mg）および最終的に粉末化した炭酸
カリウム（276mg）の１−メチル−２−ピロリドン（5m
l）中氷冷混合物に添加した。混合物をさらに15分間撹
拌し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、ヘキサン中の50、6
0、70、80％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して表記化合物をフォー
ム（58mg）として得た；νmax（CHCl3）2960,1787,176
0,1682,1633,1519および1377cm-1；δ（CDCl3,250MHz）
1.20−2.50（13H,m）,3.35−3.80（2H,m）,3.80−4.20
（2H,m）,4.22（3H,s）,4.83−5.10（2H,m）,5.85−6.0
0（1H,m）,6.85−7.08（1H,m）,7.27（1H,s）および7.7
6（1H,br,m）；［マススペクトル：＋veイオン（３−ニ
トロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（60
6）］ 実施例27 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（5R,2SR）−５−メチルテトラヒドロフラン−２
−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）５−メチル−２−フロン酸メチル ５−クロロメチル−２−フロン酸メチル（5.0g、28.7
ミリモル）の酢酸エチル（40ml）中溶液を炭素上の10％
パラジウム（50mg）で３時間水素化した。触媒を濾去
し、酢酸エチルで洗浄した。合した濾液を真空中で濃縮
し、残渣をヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによって精製して表記化
合物を無色油（3.78g、94％）として得た； νmax（CH2Cl2）1725,1534,1522,1437および1311cm-1；
δH（CDCl3,90MHz）2.38（3H,s）,3.86（3H,s）,6.12
（1H,brd,J4Hz）および7.07（1H,d,J4Hz）；［マススペ
クトル：M+（140）］ （ｂ）５−メチル−２−フロン酸 メタノール（30ml）中の５−メチル−２−フロン酸メ
チル（3.68g、26.29ミリモル）を水（15ml）中の水酸化
カリウム（2.80g、50.0ミリモル）溶液で処理し、混合
物を室温で２時間撹拌した。メタノールを真空中で蒸発
させ、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水性
相を5N塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチル（×３）で
抽出した。合した有機溶液を乾燥し、濃縮して表記化合
物を黄色固体（3.12g、94％）として得た；融点110〜11
2℃；（実測値：M+,126.0312;C6H6O3にはM+126.0317が
必要）；νmax（CH2Cl2）3300〜2700,1688,1524,1424,1
305,1210および1167cm-1；δH（CDCl3,90MHz）2.40（3
H,s）,6.15（1H,d,J4Hz）および7.22（1H,d,J4Hz） （ｃ）５−メチル−２−テトラヒドロフロン酸 ５−メチル−２−フロン酸（3.65g、28.97ミリモル）
の酢酸エチル（60ml）中溶液を、水素の発生が止むま
で、炭素上の５％ロジウム（250mg）で水素化した。触
媒を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。合した濾液を真空
中で濃縮して表記化合物を淡黄色油（3.67g、97％）と
して得た；νmax（CH2Cl2）3384,3359,1775,1724および
1355cm-1；δH（CDCl3,250MHz）1.35（3H,d,J6.1Hz）,
1.53（1H,m）,2.09（1H,m）,2.17−2.40（2H,m）,4.21
（1H,m）および4.46（1H,dd,J8.9,4.7Hz）；［マススペ
クトル：＋veイオン（アンモニア）MNH4 +（148）］ （ｄ）２−ブロモアセチル−５−メチルテトラヒドロフ
ラン ５−メチル−２−テトラヒドロフロン酸（1.80g、13.
85ミルモル）のジクロロメタン（25ml）中溶液をジムチ
ルホルムアミド（３滴）の存在下で塩化オキサリル（2.
4ml、27.51ミリモル）で処理した。1.25時間撹拌した
後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン
に溶解し、再度濃縮した。次いで、過剰のジクロロメタ
ンをジクロロメタン（30ml）中の得られた酸塩化物の溶
液に０℃で通した。添加が完了すると、混合物を０℃で
10分間撹拌し、次いで、48％水性臭化水素（2.6ml、15.
41ミリモル）で処理した。混合物を室温で15分間撹拌
し、水（×２）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して粗
製表記化合物を茶色油（1.67g、58％）として得た；ν
max（CH2Cl2）1735,1387および1086cm-1；δH（CDCl3,9
0MHz）1.33（3H,d,J6.0Hz）,1.48（1H,m）,1.90−2.35
（3H,m）,4.10（1H,m）,4.25および4.48（1H,m） （ｅ）（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−４
−（５−メトキシテトラヒドロフラン−２−イルカルボ
ニルメチルチオ）−３−フェニルアセトアミドアゼチジ
ン−２−オン−１−イル］酢酸４−メトキシベンジル 水（8ml）中のトルエン−４−スルホン酸（3.42g、1
7.98ミリモル）を（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（1
R,5R）−３−ベンジル−４−チア−2,6−ジアザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−７−オン−６−イル］
酢酸４−メトキシベンジル（4.12g、10.0ミリモル）の
ジクロロメタン（20ml）およびアセトン（20ml）中溶液
に添加した。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物を
ジクロロメタンで希釈し、水（×２）で洗浄し、乾燥
し、真空中で濃縮して粗製の（2RS）−２−ヒドロキシ
−２−［（3R,4R）−４−メルカプト−３−フェニルア
セトアミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸４−
メトキシベンジルを無色フォームとして得た。粗製チオ
ールをアセトン（50ml）に溶解し、２−ブロモアセチル
−５−メチルテトラヒドロフラン（1.67g、8.1ミリモ
ル）のアセトン（5ml）中溶液で処理した。10分後、炭
酸カリウム（687mg、5.0ミリモル）を点火し、混合物を
さらに30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、順次水（×２）および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃
縮した。残渣をヘキサン中の50、70および80％酢酸エチ
ルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
て表記化合物を無色フォーム（2.68g、60％）として得
た；νmax（CH2Cl2）3412,1781,1744,1685および1515cm
-1；［マススペクトル：＋veイオン（３−ニトロベンジ
ルアルコール、炭酸カリウム）MNa+（579）］ （ｆ）２−［（3R,4R）−４−（５−メチルテトラヒド
ロフラン−２−イルカルボニルメチルチオ）−３−フェ
ニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−１−イル］−
２−トリ−ｎ−ブチルホスホルアニリデンア酢酸４−メ
トキシベンジル 塩化チオニル（530μｌ、7.27ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（5ml）中溶液をテトラヒドロフラン（30m
l）中の該ヒドロキシ化合物（2.68g、4.85ミリモル）お
よび2,6−ルチジン（850μｌ、7.29ミリモル）に−20℃
にて滴下した。30分間撹拌した後、反応混合物をセライ
ト・パッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
トルエンを添加し、再度蒸発させて（RS）−２−クロロ
−２−［（3R,4R）−４−（５−メチル−テトラヒドロ
フラン−２−イルカルボニルメチルチオ）−３−フェニ
ル−アセトアミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢
酸４−メトキシベンジルを得た。粗製該クロロ化合物を
ジオキサン（40ml）に溶解し、トリ−ｎ−ブチルホスフ
ィン（2.7ml、10.84ミリモル）で処理した。室温で30分
間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、順次
希炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し
た。有機溶液を乾燥し、濃縮し、次いで、ヘキサン中の
50、70および100％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上
のクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を黄
色フォーム（2.28g、64％）として得た；νmax（CH2C
l2）3420,1762,1732,1681および1515cm-1；［マススペ
クトル：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコール、
炭酸カルシウム）MH+741、MNa+763］ （ｇ）（6R,7R）−３−（５−メチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル）−７−フェニルアセトアミドセフ−３−
エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル アルゴン下、該ホスホラン（2.28g、3.08ミリモル）
および安息香酸（10mg）のトルエン（40ml）中溶液を、
油浴中、130℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却
し、濃縮し、残渣をヘキサン中の10、20および40％酢酸
エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに
よって生成して表記化合物およびいくつかのΔ２異性体
の混合物を黄色油（1.27g、79％）として得た；（実測
値：M+,522.1813;C28H30N2O6S2はM+522.1825を要す
る）；νmax（CH2Cl2）3416,1782,1729,1688,1613およ
び1515cm-1 （ｈ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（５−メチルテト
ラヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸４−メトキシベンジル ジクロロメタン（19ml）中の五塩化リン（754mg、3.6
2ミリモル）を−25℃にてジクロロメタン（15ml）中の
（該Δ２−異性体をいくらか含有する）（6R,7R）−３
−（５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−７−
フェニルアセトアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸
４−メトキシベンジル（1.26g、2.41ミリモル）および
Ｎ−メチルモルホリン（531μｌ、4.83ミリモル）に添
加した。反応を−10±５℃にて45分間撹拌し、次いで、
メタノール（5ml）を添加し、撹拌を室温にて45分間継
続した。水（10ml）を次いで添加し、混合物をさらに１
時間激しく撹拌した。真空中でのジクロロメタンの蒸発
の後、酢酸エチルの存在下で水酸化アンモニウムの添加
によって水性残渣のpHを７に調整した。混合物を酢酸エ
チル（×２）で抽出し、乾燥し、真空中で濃縮した。残
渣をヘキサン中の30、50、70、80および100％酢酸エチ
ルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
て（6R,7R）−７−アミノ−３−［（5S,2S）−５−メチ
ルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４
−カルボン酸４−メトキシベンジル（310mg、32％）を
淡黄色フォームとして得た；（実測値：M+,404.1394;C
20H25N2O5SはM+404.1406を要する）；νmax（CH2Cl2）3
412,1776,1721,1613,1516および1393cm-1；δH（CDCl3,
250MHz）,1.24（3H,d,J5.8Hz）,1.48（1H,m）,1.69（1
H,m）,2.02（3H,m,2H 交換）,2.25（1H,m）,3.45およ
び3.60（2H,ABq,J17.7Hz）,3.78（3H,s）,3.98（1H,
m）,4.88（1H,d,J5.0Hz）,4.93−5.04（2H,m）,5.17（2
H,s）,6.87（2H,d,J8.6Hz）,7.32（2H,d,H8.6Hz） 酢酸エチルでのさらなる溶出により、より極性のジア
ステレオマーである（6R,7R）−７−アミノ−３−［（5
R,2R）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］セ
フ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル
（208mg、21％）を黄色フォームとして得た；（実測
値：M+404.1402;C20H24N2O5SはM+404.1406を要する；ν
max（CH2Cl2）3411,1776,1727,1613および1516cm-1；δ
H（CDCl3,250MHz）,1.24（3H,d,J6.1Hz）,1.48（1H,
m）,1.69（1H,m）,1.92−2.08（2H,m）,3.47および3.71
（2H,ABq,J17.8Hz）,3.79（3H,s）,4.00（1H,dd,J12.9,
6.4Hz）,4.83（1H,d,J4.8Hz）,4.92−5.17−（4H,m,2H
交換）,5.19（2H,s）,6.88（2H,d,J8.6Hz）および7.3
2（2H,d,J8.6Hz） カラムのさらなる溶出により該Δ２−セフェム（142m
g、15％）を得た。
（ｉ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（5S,2S）−５−メチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル DMF（5ml）中の２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（167mg、0.83
ミリモル）を、実施例７（ａ）に記載したごとくに、塩
化メタンスルホニル（64μｌ、0.83ミリモル）およびN,
N−ジイソプロピルエチルアミン（145μｌ、0.83ミリモ
ル）で処理した。次いで、これを順次（6R,7R）−７−
アミノ−３−［（5S,2S）−５−メチルテトラヒドロフ
ラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−
メトキシベンジル（305mg、0.75ミリモル）のDMF（5m
l）中溶液およびピリジン（67μｌ、0.83ミリモル）で
処理した。仕上げ処理後、生成物をヘキサン中の50、70
および100％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロ
マトグラフィーによって精製して表記化合物を黄色フォ
ーム（373mg、85％）として得た；νmax（CH2Cl2）338
9,1784,1724,1689,1606および1516cm-1；δH（CDCl3,40
0MHz）1.29（2H,d,J5.9Hz）,1.48（1H,m）,1.69（1H,
m）,1.93（2H,brs,交換）,2.07（1H,m）,2.29（1H,m）,
3.39および3.64（2H,ABq,J18.8Hz）,3.80（3H,s）,4.00
（1H,dd,J12.8,6.4Hz）,4.10（3H,s）,4.96（1H,d,,J7.
7,7.7Hz）,5.02（1H,d,J4.8Hz）,5.19（2H,s）,5.84（1
H,brs,交換）,5.94（1H,dd,J9.0,4.8Hz）,6.89（2H,d,J
8.5Hz）および7.02（1H,s）,7.35（2H,d,J8.5Hz）；
［マススペクトル：＋veイオン（アンモニア）MH+（58
8）］ （ｊ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（5R,2R）−５−メチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル DMF（3ml）中の２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（109mg、0.54
ミリモル）を、実施例７（ａ）に記載したごとくに、塩
化メタンスルホニル（42μｌ、0.55ミリモル）およびN,
N−ジイソプロピルエチルアミン（95μｌ、0.55ミリモ
ル）で処理した。次いで、これを順次（6R,7R）−７−
アミノ−３−［（5R,7R）−５−メチルテトラヒドロフ
ラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−
メトキシベンジル（200mg、0.50ミリモル）のDMF（10m
l）中溶液およびピリジン（44μｌ、0.54ミリモル）で
処理した。仕上げ処理後、生成物をジエチルエーテルで
トリチュレートにより精製して表記化合物（214mg、73
％）を得た；νmax（CH2Cl2）3388,1784,1726,1688,160
6および1516cm-1；δH（CDCl3,400MHz）1.26（3H,d,J6.
0Hz）,1.46（1H,m）,1.66（1H,m）,1.87（2H,brs,交
換）,2.00（2H,m）,3.43および3.67（2H,ABq,J18.0H
z）,3.81（3H,s）,4.00（1H,dd,J13.3,6.3Hz）,4.09（3
H,s）,5.04（1H,d,J4.8Hz）,5.15−5.25（3H,m）,5.55
（1H,brs,交換）,5.89（1H,dd,J8.8,4.8Hz）,6.90（2H,
d,J8.6Hz）2,6.98（1H,s）および7.34（2H,d,J8.6Hz）
［マススペクトル：＋veイオン（アンモニア）MH+（58
8）］ （ｋ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（5S,2S）−５−メチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリ
ウム （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（5S,2S）−５−メチルテトラヒドロフラン−
２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキ
シベンジル（370mg、0.63ミリモル）のジクロロメタン
（10ml）中溶液を、実施例７（ｂ）に記載したごとく
に、塩化アルミニウム（252mg、1.89ミリモル）のアニ
ソール（10ml）およびジクロロメタン（5ml）中溶液に
添加した。クエン酸三ナトリウム（0.5M、20ml）でクエ
ンチし、仕上げ処理した後、生成物を水、次いで水中の
１、２、３および４％THFで溶出するHP20SS上のクロマ
トグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分
（HPLC分析）を合し、凍結乾燥して表記化合物（240m
g、78％）を得た；νmax（KBr）1762,1670,1602,1532お
よび1390cm-1；δH（d6−DMSO、250MHz）1.15（3H,d,J
6.0Hz）,1.41（1H,m）,1.59（1H,m）,1.85−2.08（2H,
m）,3.26および3.42（2H,ABq,J17.7Hz）,3.85（3H,s）,
3.87（1H,m）,4.87（1H,dd,J7.3,7.3Hz）,5.00（1H,d,J
4.7Hz）,5.57（1H,dd,J8.0,4.7Hz）,6.74（1H,s）,7.22
（2H,s,交換）および9.51（1H,d,J8.0Hz,交換）［マス
スペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+（49
0）］ （ｌ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾー
ル）−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［（5R,2SR）−５−メチルテトラヒドロ
フラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナ
トリウム 90％ギ酸中0.1M塩酸（3.6ml）中の（6R,7R）−７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（5R,2
R）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（21
0mg、0.36ミリモル）を１時間放置した。次いで、濃塩
酸（２滴）を添加し、混合物をさらに2.5時間放置し
た。真空中で蒸発乾固した後、残渣を水に溶解し、1M水
酸化ナトリウム溶液の添加によってpHを6.5に調整し、
水中の０、１、２、３および４％THFで溶出するHP20SS
上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画
分（HPLC分析）を合し、濃縮し、凍結乾燥して表記化合
物をジアステレオマーの混合物（121mg、69％）として
得た；νmax（KBr）1763,1663,1598および1388cm-1；δ
H（d6−DMSO、250MHz）1.10および1.16（一緒に3H,2d,J
6.0Hz）,1.27−2.17（4H,m）,3.15−3.45（一緒に2H,2A
Bq）,3.84（3H,s）,4.09（1H,m）,4.93および4.95（一
緒に1H,2d,J4.6Hz）,5.02および5.18（一緒に1H,2dd,J
9.4,5.9および7.6,7.6Hz）,5.50（1H,m）,6.74および6.
76（一緒に1H,2s）,7.22（2H,s,交換）および9.47およ
び9.52（一緒に1H,2d,J8.4Hz,交換）［マススペクト
ル：＋veイオン（チオグリセロール）MH+（490）］ 実施例28 （6R,7R）−７−［２−（フラン−２−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）
−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４
−カルボン酸ナトリウム （ａ）（6R,7R）−７−［２−（フラン−２−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル 乾燥DMF（4ml）中の２−（フラン−２−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（90mg）をN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン（0.1ml）で処理し、−35℃に冷却
し、塩化メタンスルホニル（0.044ml）で処理し、該混
合物を−35℃で30分間撹拌した。
（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−テトラヒド
ロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸
４−メトキシベンジルの乾燥DMF（3ml）中溶液、次い
で、ピリジン（0.044ml）を添加し、該混合物を氷浴温
度でさらに１時間撹拌した。該溶液を過剰の酢酸エチル
で希釈し、該有機溶液を、連続して、５％クエン酸水溶
液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および最後に食塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を蒸発させた。該残留物の、溶離液として酢酸エチル
−ヘキサン（1:1）を使用するシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーによって薄黄色泡状の標記化合物を得た
（190mg、73％）；νmax3400、1785、1725および1690cm
-1。［質量分析：＋veイオン（チオグリセロール）MH+
（542）］。
（ｂ）（6R,7R）−７−［２−フラン−２−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸ナトリウム −25℃で、三塩化アルミニウム（130mg）をアニソー
ル（6ml）およびジクロロメタン（4ml）の溶液に添加
し、該混合物を−25℃で15分間撹拌した。次いで、該混
合物を−40℃に冷却し、実施例28（ａ）の生成物（180m
g）のジクロロメタン（4ml）中溶液を一度に添加し、−
40℃で20分間撹拌した。冷却浴を取り外し、クエン酸三
ナトリウム（0.5M水溶液10ml）を添加し、該混合物を20
分間強く撹拌した。水層を分離し、ジクロロメタンで２
回洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、水−アセトン
混合物で溶離するHP20SS上でのクロマトグラフィーに付
した。生成物を含有する画分（t.l.c.;h.p.l.c.分析）
を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて白色固体状の標記化
合物を得た（95mg、66％）；μmax（KBr）1770、1685お
よび1600cm-1；δ（H）（D2O）1.65−1.85（1H,m）、1.
9−2.05（H,m）、2.08−2.15（1H,m）、3.33および3.53
（2H,ABq,J18Hz）、3.75−4.0（2H,m）、3.96（3H,
s）、4.71（1H,dd,J8.3,6.9Hz）、5.2（1H,d,J4.5H
z）、5.73（H,d,J4.5Hz）、6.58（1H,dd）、6.86（1H,
d）および7.64（1H,d）。
実施例29 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｓ）−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イ
ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（Ｓ）−２−ブロモアセチル−5,5−ジメチルテ
トラヒドロフラン （Ｓ）−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸（800mg、5.56ミリモル）（アイ・キタガワ
（I.Kitagawa）、ティ・ニシノ（T.Nishino）、エム・
コバヤシ（M.Kobayashi）、ティ・マツノ（T.Matsun
o）、エイチ・アクツ（H.Akutsu）およびワイ・キャガ
ク（Y.Kyagaku）、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブリチン（Chem.Pharm.Bull）、1981、29、1
942）のジクロロメタン（25ml）中溶液を塩化オキサリ
ル（2.4ml、27.51ミリモル）およびジメチルホルムアミ
ド（３滴）で処理した。該混合物を１時間撹拌し、真空
内で蒸発させ、ジクロロメタンを添加し、再蒸発させ
た。得られた酸塩化物をジクロロメタン（25ml）に溶解
し、氷浴中で冷却した。次いで、実施例14（ａ）の記載
に従って、該溶液中にジアゾメタンを通した。該添加が
終了した後、48％臭化水素水溶液（2.6ml）を添加し、
該混合物をさらに10分間撹拌した。該溶液を水（×２）
で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して橙色油状の
標記化合物を得た（812mg、66％）；νmax（CH2Cl2）17
67cm-1；δH（CDCl3,250MHz）1.28（3H,s）、1.32（3H,
s）、1.78−2.68（4H,m）、4.27（2H,s）および4.56（1
H,dd,J8.2,6.8Hz）。
（ｂ）（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−４
−［（Ｓ）−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−２−
イルカルボニルメチルチオ］−３−フェニルアセトアミ
ドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸−４−メトキ
シベンジル 50％アセトン／ジクロロメタン（32ml）中の（RS）−
２−ヒドロキシ−２−［（1R,5R）−３−ベンジル−４
−チア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−７−オン−６−イル］酢酸４−メトキシベンジル
（3.3g、8.0ミリモル）を水（6ml）中の４−トルエンス
ルホン酸（2.74g、14.4ミリモル）で開裂した。実施例
６（ｂ）の記載に従って、この生成物を、炭酸カリウム
（550mg、3.99ミリモル）を有するアセトン（40ml）中
の実施例29（ａ）からの粗製臭化物（808mg、3.66ミリ
モル）と反応させた。後処理後、該残留物を、ヘキサン
中50、70および90％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上
でのクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の標
記化合物を得た（1.25g、60％）；νmax（CH2Cl2）341
0、1780、1746、1683、1613および1515cm-1。［質量分
析：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸
ナトリウム）MNa+（593）］。
（ｃ）２−［（3R,4R）−４−［（Ｓ）−5,5−ジメチル
テトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメチルチオ］
−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−１
−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン酢酸
４−メトキシベンジル 実施例６（ｃ）の記載に従って、実施例29（ｂ）から
のアルコール（1.25g、2.19ミリモル）を塩化チオニル
（240μｌ、3.29ミリモル）および2,6−ルチジン（383
μｌ、3.29ミリモル）、次いで、トリ−ｎ−ブチルホス
フィン（1.20ml、4.82ミリモル）で処理した。該生成物
をヘキサン中50、70および100％酢酸エチルで溶離する
シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して
黄色泡状の標記化合物を得た（617mg、37％）；ν
max（CH2Cl2）1763、1680、1608および1515cm-1。［質
量分析：M+（754）］。
（ｄ）（6R,7R）−３−［（Ｓ）−5,5−ジメチルテトラ
ヒドロフラン−２−イル］−７−フェニルアセトアミド
セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル 実施例29（ｃ）からのホスホラン（610mg、0.81ミリ
モル）および安息香酸（10mg）のトルエン（20ml）中溶
液を還流下16時間加熱した。冷却後、溶媒を真空内で蒸
発させた。残留物をジクロロメタン中５および10％酢酸
エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィー
によって精製して黄色泡状の標記化合物を得た（240m
g、55％）；（測定値：M+、536.1978。C29H32N2O6SはM+
536.1981を必要とする）；νmax（CH2Cl2）3415、178
4、1723、1684および1515cm-1；δH（CDCl3,250MHz）、
1.22（3H,s）、1.27（3H,s）、1.62−1.81（3H,m）、2.
28（1H,m）、3.30および3.56（2H,ABq,J18.8Hz）、3.60
および3.69（2H,ABq,J16.3Hz）、3.82（3H,s）、4.88
（1H,d,J4.8Hz）、5.00（1H,dd,J8.6,6.1Hz）、5.11お
よび5.21（2H,ABq,J11.8Hz）、5.80（1H,dd,J9.1,4.8H
z）、5.96（1H,br d,J9.1Hz,交換）、6.88（2H,d,J8.7H
z）および7.24−7.40（7H,m）。
（ｅ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−5,5−ジ
メチルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム
−４−カルボン酸４−メトキシベンジル −25℃で、ジクロロメタン（1.2ml）中の五塩化リン
（48mg、0.23ミリモル）を、ジクロロメタン（3ml）中
の（6R,7R）−３−［（Ｓ）−5,5−ジメチルテトラヒド
ロフラン−２−イル］−７−フェニルアセトアミドセフ
−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（93
mg、0.15ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（34μ
ｌ、0.31ミリモル）に添加した。該反応を−10±５℃で
45分間撹拌し、次いで、メタノール（0.5ml）を添加
し、室温で45分間撹拌し続けた。次いで、水（1ml）を
添加し、該混合物をさらに１時間強く撹拌した。ジクロ
ロメタンの真空内での蒸発の後、酢酸エチルの存在下、
水酸化アンモニウムの添加によって、該水性残留物のpH
を７に調節した。該混合物を酢酸エチル（×２）で抽出
し、乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、ヘキサン中
70％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーによって精製して標記化合物を得た（25mg、39
％）；（測定値：M+418.1566。C21H26N2O5SはM+418.156
2を必要とする）；νmax（CH2Cl2）2970、1777、1721、
1613および1516cm-1；δH（CDCl3,250MHz）1.21（3H,
s）、1.27（3H,s）、1.68−1.81（3H,m）、2.25（1H,
m）、3.48および3.62（2H,ABq,J18.7Hz）、3.56（2H,br
s,交換）、3.79（3H,s）、4.73−5.25（5H,m）、6.87
（2H,d,J8.6Hz）および7.30（2H,d,J8.6Hz）。
（ｆ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−5,5−ジメチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル 実施例７（ａ）の記載に従って、DMF（2ml）中の２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸（13mg、0.065ミリモル）を塩化メタ
ンスルホニル（５μｌ、0.064ミリモル）およびN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン（11μｌ、0.063ミリモル）
で処理した。次いで、これを、連続して、実施例29
（ｅ）からのアミン（25mg、0.060ミリモル）のDMF（2m
l）中溶液およびピリジン（５μｌ、0.062ミリモル）で
処理した。後処理後、該生成物を、ヘキサン中50、70お
よび100％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーによって精製して黄色泡状の標記化合物
を得た（25mg、70％）；νmax（CH2Cl2）3389、1784、1
722、1690、1607および1516cm-1；δH（CDCl3,250MH
z）、1.23（3H,s）、1.29（3H,s）、1.61−1.84（3H,
m）、2.31（1H,m）、3.40および3.63（2H,ABq,J18.7H
z）、3.81（3H,s）、4.20（3H,s）、4.99（1H,d,J4.8H
z）、5.05（1H,dd,J8.1,8.1Hz）、5.13および5.23（2H,
ABq,J11.8Hz）、5.90（1H,dd,J8.9,4.8Hz）、6.90（2H,
d,J8.7Hz）、7.23（1H,s）、7.34（2H,d,J8.7Hz）、7.5
0（2H,br s,交換）および7.68（1H,br d,J8.9Hz,交
換）。［質量分析：＋veイオン（アンモニア）MH+（60
2）］。
（ｇ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｓ）−5,5−ジメチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリ
ウム 実施例７（ｂ）の記載に従って、実施例29（ｆ）から
のエステル（23mg、0.038ミリモル）のジクロロメタン
（2ml）中溶液を塩化アルミニウム（15mg、0.112ミリモ
ル）のアニソール（0.6ml）およびジクロロメタン（0.3
ml）中溶液に添加した。クエン酸三ナトリウム（0.5M、
1.3ml）でクエンチし、次いで、後処理後、該生成物
を、水、次いで水中１、２、４および６％THFで溶離す
るHP20SS上でのクロマトグラフィーによって精製した。
生成物を含有する画分（h.p.l.c.分析）を合わせ、凍結
乾燥させて標記化合物を得た（13mg、68％）；νmax（K
Br）1762、1664、1605および1529cm-1；δH（d6−DMSO,
250MHz）1.13（3H,s）、1.19（3H,s）、1.59−1.73（3
H,m）、2.04（1H,m）、3.22および3.37（2H,ABq,J17.5H
z）、3.83（3H,s）、4.93（1H,d,J4.5Hz）、5.00（1H,d
d,J7.9Hz）、5.52（1H,dd,J8.0,4.5Hz）、6.75（1H,
s）、7.23（2H,br s,交換）および9.48（1H,d,J8.0Hz,
交換）。［質量分析：＋veイオン（３−ニトロベンジル
アルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（526）］。
実施例30 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（５−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン−２
−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（2RS,5SR）−５−メトキシカルボニルテトラヒ
ドロフラン−２−イルカルボン酸 フラン−2,5−ジカルボン酸モノメチルエステル（1.9
5g）および炭素上５％ロジウム（400mg）の酢酸エチル
（50ml）中混合物を、水素摂取が終わるまで水素添加し
た。触媒を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾
液を蒸発させて標記化合物を得た（2.00g）；νmax（フ
ィルム）3170、1765および1720cm-1；δH（CDCl3）1.95
−2.65（4H,m）、3.85（3H,s）および4.55−4.8（2H,
m）。
（ｂ）（2RS,5SR）−５−（２−クロロアセチル）テト
ラヒドロ−２−フロ酸メチル 塩化オキサリル（1.55ml）を、（2RS,5SR）−５−メ
トキシカルボニルテトラヒドロフラン−２−イルカルボ
ン酸（2.00g）のジクロロメタン（30ml）中撹拌溶液に
添加した。ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、該
混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10分間加熱還流
した。該混合物を冷却し、溶媒を回転エバポレーター上
で除去した。次いで、該残留物からクロロホルムを２回
蒸発させた。該残留物をジクロロメタン（100ml）に溶
解し、該溶液を氷浴中で冷却し、次いで、該溶液中に過
剰のジアゾメタンを通した。該混合物を０℃で15分間撹
拌し、次いで、該溶液中に過剰の塩化水素を通した。該
溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発させた。残留物の、勾配溶離液を使用するカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、4:1〜1:1ヘキサン：酢
酸エチル）によって標記化合物（2.02g）を単離した；
νmax（CHCl3）1740cm-1；δH（CDCl3）1.9−2.5（4H,
m）、3.71（3H,s）、4.45−4.8（2H,m）、4.54（1H,d,J
18Hz）および489（1H,d,J18Hz）。
（ｃ）（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−５−メトキシカ
ルボニルテトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメチ
ルチオ）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−
オン 炭酸カリウム（2.0g）を、（3R,4R）−４−メルカプ
ト−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン
（2.31g）および（2RS,5SR）−５−（２−クロロアセチ
ル）テトラヒドロ−２−フロ酸メチル（2.02g）のジメ
チルホルムアミド（30ml）中撹拌溶液に添加した。該混
合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよ
び水間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機相を水で３回、次いで、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物
のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液とし
て酢酸エチル）によって標記化合物（2.208g）を単離し
た；νmax（CHCl3）3410、3335、1777、1736および1678
cm-1。
（ｄ）（RS）−２−ヒドロキシ−２−［４−［（2RS,5S
R）−５−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン−２
−イルカルボニルメチルチオ）−３−フェニルアセトア
ミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸４−メトキ
シベンジル ジクロロエタン（30ml）中のグリオキシル酸４−メト
キシベンジル・水和物（1.50g）を、重い連行剤に関す
るディーン・スターク装置を使用して１時間加熱還流し
た。該混合物を室温に冷却し、次いで、（3R,4R）−４
−［（2RS,5SR）−５−メトキシカルボニルテトラヒド
ロフラン−２−イルカルボニルメチルチオ］−３−フェ
ニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（2.208g）のジ
クロロエタン（20ml）中溶液、次いで、トリエチルアミ
ン（0.1ml）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌
し、次いで、溶媒を蒸発させた。該残留物の、勾配溶離
液を使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
1:1ヘキサン：酢酸エチル〜純粋な酢酸エチル）によっ
て異性体の混合物状態の標記化合物を得た（2.66g）；
νmax（CHCl3）3412、1776、1741および1681cm-1。
（ｅ）２−｛（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−５−メト
キシカルボニルテトラヒドロフラン−２−イルカルボニ
ルメチルチオ］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン
−２−オン−イル｝−２−トリ−ｎ−ブチルホスホラニ
リデン酢酸４−メトキシベンジル （RS）−２−ヒドロキシ−２−［（2R,4R）−４−
［（2RS,5SR）−５−メトキシカルボニルテトラヒドロ
フラン−２−イルカルボニルメチルチオ］−３−フェニ
ルアセトアミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
４−メトキシベンジル（2.66g）および2,6−ルチジン
（0.825ml）のテトラヒドロフラン（21ml）中撹拌溶液
に塩化チオニル（0.51ml）のテトラヒドロフラン（4m
l）中溶液を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し
た。固形物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。
合わせた濾液を蒸発させ、残留物をトルエンに溶解し、
溶媒を蒸発させた。アルゴン下、残留物をジオキサン
（26ml）に溶解し、次いで、トリ−ｎ−ブチルホスフィ
ン（2.6ml）を添加した。該混合物を室温で0.5時間撹拌
し、次いで、酢酸エチルを添加し、溶液を、連続して、
重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。該
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留
物の、勾配溶離液を使用するカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、1:1ヘキサン：酢酸エチル〜純粋な酢酸
エチル）によって標記化合物（1.00g）を単離した；ν
max（CHCl3）3419、1753、1676および1612cm-1。
（ｅ）（6R,7R）−３−［（2RS,5SR）−５−メトキシカ
ルボニルテトラヒドロフラン−２−イル］−７−フェニ
ルアセトアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル ２−｛（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−５−メトキシ
−カルボニルテトラヒドロフラン−２−イルカルボニル
メチルチオ］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−
２−オン−１−イル｝−２−トリ−ｎ−ブチル−ホスホ
ラニリデン酢酸４−メトキシベンジル（1.00g）のトル
エン（100ml）中溶液を18時間加熱還流した。溶媒を蒸
発させ、残留物の、勾配溶離液を使用するカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、1:1ヘキサン：酢酸エチル
〜純粋な酢酸ヘキサン）によって標記化合物（497mg）
を分離した；νmax（CHCl3）3409、1785、1738および16
84cm-1。
（ｇ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（５−メトキシカ
ルボニルテトラヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル （6R,7R）−３−［（2RS,5SR）−５−メトキシカルボ
ニルテトラヒドロフラン−２−イル］−３−フェニルア
セトアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキ
シベンジル（497mg）のジクロロメタン（7.2ml）中溶液
を−15〜−16℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（0.19
7ml）、次いで、ジクロロメタン中の五塩化リン（40mg
・ml-1を含有する溶液7.0ml）を添加した。該混合物を
同温度で0.5時間撹拌し、次いで、メタノール（1.8ml）
を添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。水（2.4m
l）を添加し、該混合物を0.5時間強く撹拌した。ジクロ
ロメタンを蒸発させ、水相を酢酸エチルと一緒に撹拌
し、希アンモニア溶液でpHを6.2に調節した。有機相を
水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発させた。生成物を勾配溶離液を使用するカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、1:1ヘキサン：酢酸
エチル〜純粋な酢酸エチル）によって単離した。最初
に、（6R,7R）−７−アミノ−３−［（2S,5R）−５−メ
トキシカルボニルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（41
mg）が溶離された；νmax（CHCl3）1778および1743c
m-1；δH（CDCl3）1.6−2.4（4H,m）、2.68（2H,br
s）、3.65（1H,d,J18.7Hz）、3.74（3H,s）、3.80（3H,
s）、3.89（1H,d,J18.7Hz）、4.49（1H,dd,J3.2,8.9H
z）、4.79（1H,d,J4.7Hz）、4.93（1H,d,J4.7Hz）、5.0
6（1H,dd,J4.9,9.8Hz）、5.17（2H,s）、6.89（2H,d,J
8.6Hz）および7.33（2H,d,J8.5Hz）。次に、（6R,7R）
−７−アミノ−３−［（2R,5S）−５−メトキシカルボ
ニルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−
４−カルボン酸４−メトキシベンジル（126mg）が溶離
された；νmax（CHCl3）1777および1742cm-1；δH（CDC
l3）1.7−2.35（4H,m）、2.44（2H,br s）、3.59（1H,
d,J17.8Hz）、3.73（3H,s）、3.80（3H,s）、3.98（1H,
d,J17.8Hz）、4.51（1H,dd,J3.5,8.8Hz）、4.72（1H,d,
J4.9Hz）、4.94（1H,d,J4.9Hz）、5.15−5.30（3H,
m）、6.88（2H,d,J8.7Hz）および7.34（2H,d,J8.7H
z）。
（ｈ）（6R,7R）−３−［（2R,5S）−５−メトキシカル
ボニルテトラヒドロフラン−２−イル］−７−［２−
（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸４−メトキシベンジル ２−（Ｚ）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸・塩酸塩（148mg）およ
びN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.107ml）のジメ
チルホルムアミド（1ml）中撹拌溶液を−55〜−60℃に
冷却し、塩化メタンスルホニル（0.024ml）を添加し
た。該混合物を同温度で0.5時間撹拌し、次いで、（6R,
7R）−７−アミノ−３−［（2R,5S）−５−メトキシカ
ルボニルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（126mg）の
ジメチルホルムアミド（1ml）中溶液、次いでピリジン
（0.023ml）を添加した。次いで、該混合物を０℃で１
時間、次いで、室温で0.5時間撹拌した。該混合物を酢
酸エチルおよびクエン酸水溶液間で分配し、有機相を
水、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。残留物のカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、溶離液として3:7ヘキサン：酢酸エチ
ル）によって標記化合物（100mg）を単離した；ν
max（CHCl3）3403、1786、1732および1681cm-1；δH（C
DCl3）1.66−2.36（4H,m）、3.58（1H,d,J18.0Hz）、3.
73（3H,s）、3.81（3H,s）、4.02（1H,d,J18.0Hz）、4.
08（3H,s）、4.53（1H,dd,J3.34,8.91Hz）、5.02（1H,
d,J4.8Hz）、5.18（1H,d,J11.8Hz）、5.24（1H,d,J12.0
Hz）、5.30（1H,dd,J5.7,9.9Hz）、5.86（1H,dd,J4.6,
8.6Hz）、6.72−6.83（2H,m）、6.89（2H,d,J8.54H
z）、7.01（1H,s）および7.25−7.4（17H,m）。
（ｉ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2S,5S）−５−メトキシカルボニルテト
ラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ナトリウム （6R,7R）−３−［（2R,5S）−５−メトキシカルボニ
ルテトラヒドロフラン−２−イル］−７−［２−（Ｚ）
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸４−メトキシベンジル（100mg）の98％ギ酸（2
ml）中撹拌溶液に塩酸（1N 0.12ml）を添加した。該混
合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、濃塩酸（0.1ml）
を添加し、該混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次
いで、固形物を濾去し、濾過ケーキを90％ギ酸で洗浄し
た。合わせた濾液を蒸発させ、残留物からトルエンを２
回蒸発させた。残留物を水と一緒に撹拌し、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液でpHを6.2に調節した。溶液を濾過
し、蒸発させ、残留物のカラムクロマトグラフィー（溶
離液としてアセトンの割合を増加させつつ水を使用する
HP20SS）によって生成物を単離した。生成物を含有する
画分を合わせ、蒸発させ、残留物を水（4ml）に溶解
し、凍結乾燥させて標記化合物の混合物（20.7mg）を得
た；νmax（KBr）1762、1669および1603cm-1；δH［(CD
3)2SO］1.54−2.35（4H,m）、3.23（1H,d,J17.4Hz）、
3.41（1H,d,J17.4Hz）、3.63（3H,s）、3.83（3H,s）、
4.54（1H,t,J6.3Hz）、4.97（1H,d,J4.65Hz）、5.15（1
H,d,J5.9,9.2Hz）、5.55（1H,dd,J4.6,7.9Hz）、6.74
（1H,s）、7.23（2H,s）および9.48（1H,d,J8.1Hz）な
らびに３−（2R,5S）異性体；δH（inter alia）3.66
（ｓ）、3.84（ｓ）、4.42（dd,J3.5,9.0Hz）、5.36（d
d,J6.1,9.7Hz）、6.76（ｓ）および9.53（d,J8.3Hz）。
（ｊ）（6R,7R）−３−［（2S,5R）−５−メトキシカル
ボニルテトラヒドロフラン−２−イル］−７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸４−メトキシベンジル ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（20.1mg）およびN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン（0.0176ml）のジメチルホル
ムアミド（0.3ml）中撹拌溶液を−55〜−60℃に冷却
し、塩化メタンスルホニル（0.0081ml）を添加した。該
混合物を同温度で0.5時間撹拌し、次いで、（6R,7R）−
７−アミン−３−［（2S,5R）−５−メトキシカルボニ
ルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４
−カルボン酸４−メトキシベンジル（41mg）のジメチル
ホルムアミド（0.3ml）中溶液、次いでピリジン（0.007
3ml）を添加した。次いで、該混合物を０℃で１時間、
次いで、室温で0.5時間貯蔵した。該反応混合物を酢酸
エチルおよびクエン酸水溶液間で分配し、有機相を水お
よび食塩水で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸発させ、該残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、溶離液として酢酸エチル）によって標
記化合物（31mg）を単離した；νmax（CHCl3）3496、33
97、1784、1733および1684cm-1。
（ｋ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2S,5R）−５−メトキシカルボニルテト
ラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ナトリウム アニソール（0.75ml）およびジクロロメタン（0.38m
l）の撹拌溶液を−20℃に冷却し、塩化アルミニウム（1
9mg）を添加した。該混合物を同温度で15分間撹拌し、
次いで、−40℃に冷却し、次いで、（6R,7R）−３−
［（2S,5R）−５−メトキシカルボニルテトラヒドロフ
ラン−２−イル］−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベン
ジル（31mg）のジクロロメタン（2.5ml）中溶液を添加
し、該混合物を同温度で５分間撹拌した。次いで、クエ
ン酸三ナトリウム（0.5M溶液1.64ml）を添加し、該混合
物を室温で10分間撹拌した。水相を分離し、ジクロロメ
タンで２回洗浄した。該溶液を蒸発させ、残留物のカラ
ムクロマトグラフィー（HP20SS、溶離液として割合が増
加するアセトンを含有する水）によって生成物を単離し
た。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、残留物
を水（3ml）に溶解し、凍結乾燥させて標記化合物（12m
g）を得た；νmax（KBr）1762、1670および1604cm-1；
δH［(CD3)2SO］1.50−1.63（1H,m）、1.90−2.26（3H,
m）、3.30−3.47（2H,m）、3.65（3H,s）、3.83（3H,
s）、4.39（1H,dd,J3.4,8.7Hz）、4.98（1H,d,J4.8H
z）、5.0（1H,dd,J5.1,9.8Hz）、5.52（1H,dd,J4.7,8.2
Hz）、6.75（1H,s）、7.24（2H,s）および9.49（1H,d,J
8.1Hz）。
実施例31 （6R,7R）−３−（５−アセトキシメチルテトラヒドロ
フラン−２−イル）−７−フェニルアセトアミドセフ−
３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル （ａ）５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸 ５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸（5.90
g）、乾燥ジクロロルタン（100ml）、ピリジン（6.71m
l）、４−ジメチルアミノピリジン（507mg）および無水
酢酸（4.21ml）の混合物を室温で２時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチルで希釈し、5M塩酸および食塩水（３
回）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させた。残留
物を乾燥トルエンから２回再蒸発させて固体状の標記酸
（5.00g）を得た；δH［(CD3)2CO］2.05（3H,s）、5.11
（2H,s）、6.62（1H,d,J4Hz）、7.17（1H,d,J4Hz）およ
び8.31（1H,br s）。
（ｂ）（2RS,5SR）−５−アセトキシメチルテトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸 ５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸（5.00
g）の酢酸エチル（250ml）中溶液を脱色木炭（5.0g）と
一緒に10分間撹拌した。該混合物を珪藻土を介して濾過
し、残渣を酢酸エチル（30ml）で洗浄した。合わせた濾
液を、水素摂取が終わるまで、炭素上５％ロジウム（2.
5g）上で水素添加した。該混合物を珪藻土を介して濾過
し、残渣を酢酸エチル（30ml）で洗浄した。合わせた濾
液を蒸発させて油状の標記化合物を得た（3.64g）；ν
max（フィルム）3700−2800および1742cm-1；δH［(C
D3)2CO］1.4−2.5および2.00（7H,m＋ｓ）、3.9−4.55
（4H,m）および7.52（1H,br s）。［質量分析：M+（18
8）、MH+（189）］。
（ｃ）（2RS,5SR）−２−アセトキメシチル−５−ブロ
モアセチルテトラヒドロフラン 実施例31（ｂ）からの酸（500mg）および塩化オキサ
リル（0.35ml）の乾燥ジクロロメタン（10ml）中撹拌混
合物に乾燥DMF（１滴）を添加した。室温で１時間撹拌
した後、該混合物を蒸発させ、残留物を乾燥ジクロロメ
タン（２×2ml）から再蒸発させて油状の酸塩化物を得
た；νmax（フィルム）1815、1785および1744cm-1。
実施例６（ａ）の記載に従って、該酸塩化物を乾燥ジ
クロロメタン（10ml）に再溶解し、連続して、ジアゾメ
タン（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソトルエン−４−スルホ
ンアミドから、1.65g）および48％臭化水素水溶液（0.5
ml）で処理した。氷浴温度で10分間撹拌した後、該混合
物を水（２×3ml）を洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、約5m
lに蒸発させて標記ブロモケトンの溶液を得た；ν
max（CH2Cl2）1738cm-1。
（ｄ）（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−５−アセトキシ
メチルテトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメチル
チオ］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オ
ン （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェニルアセトア
ミドアゼチジン−２−オン（627mg）、乾燥DMF（5ml）
およひ実施例31（ｃ）からのブロモケトンのジクロロメ
タン溶液を撹拌した氷浴冷却混合物に無水炭酸カリウム
（183mg）を１分にわたって滴下した。15分後、冷却浴
を取り外し、該混合物をさらに15分間撹拌した。該混合
物を酢酸エチル（30ml）で希釈し、５％クエン酸（5m
l）、食塩水（5ml）、飽和NaHCO3（5ml）および食塩水
（３×5ml）で洗浄した。乾燥させた（MgSO4）有機層を
蒸発させ、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物およ
び純粋な酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーに付して、ゴム状の標記アゼチジノン（49
5mg）を得た；νmax（CHCl3）3411、3324br、1778、173
4および1673cm-1。［質量分析：＋veイオン（３−ニト
ロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（44
3）］。
（ｅ）（RS）−２−［（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−
５−アセトキシメチルテトラヒドロフラン−２−イルカ
ルボニルメチルチオ］−３−フェニルアセトアミドアゼ
チジン−２−オン−１−イル］−２−ヒドロキシ酢酸４
−メトキシベンジル 実施例31（ｄ）からの生成物（490mg）、グリオキシ
ル酸メトキシベンジル・一水和物（272mg）、ベンゼン
（15ml）およびジオキサン（2ml）の混合物を、水の共
沸除去に関する設備（分子ふるいA4を含有するディーン
・スターク装置）で１時間加熱還流した。該混合物を室
温に冷却し、トリエチルアミン（0.016ml）で処理し
た。室温で１時間撹拌した後、該混合物を蒸発させてゴ
ム状の標記化合物を得た；νmax（CHCl3）3613−3159、
1778、1740および1676cm-1。
（ｆ）（RS）−２−［（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−
５−アセトキシメチルテトラヒドロフラン−２−イルカ
ルボニルメチルチオ］−３−フェニルアセトアミドアゼ
チジン−２−オン−イル］−２−クロロ酢酸４−メトキ
シベンジル 実施例31（ｅ）からの化合物を乾燥THF（20ml）に溶
解し、−10℃に冷却し、2,6−ルチジン（0.20ml）およ
び塩化チオニル（0.13ml）で処理した。−10℃で10分間
撹拌した後、該混合物を乾燥トルエン（10ml）で希釈
し、濾過し、残渣を乾燥トルエン（10ml）で洗浄した。
合わせた濾液を蒸発させ、残留物を乾燥トルエン（２×
3ml）から再蒸発させてゴム状の標記化合物を得た；ν
max（CHCl3）1785、1742および1681cm-1。
（ｇ）２−［（3R,4R）−４−［（2RS,5SR）−５−アセ
トキシメチルテトラヒドロフラン−２−イルカルボニル
メチルチオ］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−
２−オン−１−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホラ
ニリデン酢酸４−メトキシベンジル 室温で、実施例31（ｆ）からの化合物の乾燥ジオキサ
ン（10ml）中撹拌溶液にトリ−ｎ−ブチルホスフィン
（0.64ml）を２分にわたって滴下した。室温で１時間撹
拌した後、該混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで
希釈し、飽和NaHCO3（5ml）および食塩水（３×5ml）で
洗浄した。乾燥させた（MgSO4）有機層を蒸発させ、残
留物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物および純粋な酢酸
エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィー
に付して、ゴム状の標記ホスホラン（517mg）を得た；
νmax（CHCl3）3419、1749、1672および1611cm-1。
（ｈ）（6R,7R）−３−（５−アセトキシメチルテトラ
ヒドロフラン−２−イル）−７−フェニルアセトアミド
セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル 実施例31（ｇ）からのホスホラン（517mg）の乾燥ト
ルエン（100ml）中溶液を、乾燥アルゴン下、８時間加
熱還流し、蒸発させた。該残留物を、酢酸エチル／ヘキ
サン混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーに付して２つの画分を得た。小さい極性の画分は泡
状の（6R,7R）−３−［（2S,5R）−５−アセトキシメチ
ルテトラヒドロフラン−２−イル］−７−フェニルアセ
トアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル（105mg）を含有した；νmax（CHCl3）3410、1
784、1726および1683cm-1；δH（CDCl3）1.53−1.83（3
H,m）、2.09（3H,s）、2.19−2.36（1H,m）、3.30およ
び3.55（2H,ABq,J18.9Hz）、3.60および3.69（2H,ABq,J
16.2Hz）、3.81（3H,s）、4.01−4.21（3H,m）、4.90
（1H,d,J4.8Hz）、4.96（1H,dd,J8.3,6.7Hz）、5.12お
よび5.17（2H,AA′q,J12.5Hz）、5.81（1H,dd,J9.2,4.8
Hz）、5.97（1H,d,J9.2Hz）、6.85−6.92（2H,m）、7.2
5−7.41（7H,m）。［質量分析：＋veイオン（３−ニト
ロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MH+（581）、
MNa+（603）］。大きい極性の画分は、固体状の（6R,7
R）−３−［（2R,5S）−５−アセトキシメチルテトラヒ
ドロフラン−２−イル］−７−フェニルアセトアミドセ
フ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル
（191mg）を含有した、融点185〜187℃（針状物ex酢酸
エチル／ヘキサン）；νmax（CHCl3）3407、1785、1731
および1682cm-1；δH（CDCl3）1.53−1.78（2H,m）、1.
90−2.05（2H,m）、2.08（3H,s）、3.35および3.57（2
H,ABq,J18.0Hz）、3.61および3.69（2H,ABq,J16.2H
z）、3.80（3H,s）、4.01−4.19（3H,m）、4.91（1H,d,
J4.8Hz）、5.12−5.27（3H,m）、5.74（1H,dd,J4.8,9.0
Hz）、6.04（1H,d,J9.0Hz）、6.85−6.91（2H,m）、7.2
5−7.41（7H,m）。［質量分析：＋veイオン（３−ニト
ロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MH+（581）、
MNa+（603）］。
実施例32 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ）（2RS,3SR）−３−メチル−２−テトラヒドロフ
ロ酸 酢酸エチル（100ml）中の３−メチル−２−フロ酸（5
g）および炭素上５％ロジウム触媒（0.5g）を室温およ
び大気圧で６〜７時間水素添加した。触媒を濾去し、別
の触媒（1g）に代えた。反応混合物をさらに７時間水素
添加した。もはや水素が吸収されなくなるまで、この工
程を再度繰り返した。珪藻土を介した濾過および減圧下
での溶媒の除去の後、無色油状の標記化合物を得た（5.
096g、quant.）；νmax（CH2Cl2）3674、3377（br）、1
770および1722cm-1；δH（CHCl3）1.08（3H,d,J7.1H
z）、1.72（1H,m）、2.16（1H,m）、2.68（1H,m）、3.9
4（1H,m）、4.18（1H,m）、4.47（1H,d,J7.5Hz）および
9.42（1H,v.br s,交換）。
［質量分析：＋veイオン（アンモニア）MNH4 +（14
8）］。
（ｂ）（2RS,3SR）−２−ブロモアセチル−３−メチル
テトラヒドロフラン 実施例１（ａ）の記載に従って、ジクロロメタン（20
ml）中の塩化オキサリル（2.54g、1.75ml）で（2RS,3S
R）−３−メチル−２−テトラヒドロフロ酸（91.3g）を
酸塩化物に転換した。i.r.分析が出発物質を示さなくな
るまで、氷／水で冷却した、該酸塩化物のジクロロメタ
ン（20ml）中溶液を介してジアゾメタンを通した。臭化
水素酸（2ml、49％w/v水溶液）を滴下し、該反応混合物
を10分間強く撹拌した。t.l.c.分析は、標記化合物の完
全な転換を示した。該溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥
させた。溶媒を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒
を蒸発させ、残留物を、５、次いで10％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーに付して、ほとんど無色の油状の生成物を得
た（1.621g、79％）；νmax（CH2Cl2）1732cm-1；δ
H（CDCl3）0.96（3H,d,J7.2Hz）、1.70（1H,m）、2.17
（1H,m）、2.70（1H,m）、3.93（1H,m）、4.12および4.
25（2H,ABq,J14.7Hz）および4.49（1H,d,J7.3Hz）。
［質量分析：＋veイオン（アンモニア）MNH4（22
4）］。
（ｃ）（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−３
−フェニルアセトアミド−４−［（2RS,3SR）−３−メ
チルテトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメチルチ
オ］アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸４−メトキ
シベンジル 実施例６（ｂ）の記載に従って、水（25ml）中のトル
エン−４−スルホン酸・水和物（10.22g）を有する50％
ジクロロメタン−アセトン（80ml）中、（2RS）−２−
ヒドロキシ−２−［（1R,5R）−３−ベンジル−４−チ
ア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
７−オン−６−イル］酢酸４−メトキシベンジル（12.6
6g）を加水分解した。アセトン（50ml）中の、このよう
にして調製された粗製チオール（12.942g）を、アセト
ン（20ml）中の（2RS,2SR）−２−ブロモアセチル−３
−メチルテトラヒドロフラン（6.57g）で、室温で10分
間処理した。次いで、炭酸カリウム（2.08g）を添加
し、30分間撹拌し続けた。該溶液を酢酸エチル（200m
l）で希釈し、水（２×）、食塩水で洗浄し、次いで、
乾燥した。溶媒の除去によって黄色のゴムを得た。50、
60、70、80、次いで90％酢酸エチル−ヘキサンで溶離す
るシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
って、薄黄色泡状の標記化合物を得た（10.406g、62
％）；νmax（CH2Cl2）3405（br）、1780、1744、1683
および1613cm-1。
（ｄ）２−［（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−
４−［（2RS,3SR）−３−メチルテトラヒドロフラン−
２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−オン
−１−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン
酢酸４−メトキシベンジル 実施例６（ｃ）の記載に従って、テトラヒドロフラン
（100ml）中の塩化チオニル（3.34g、2.02ml）および2,
6−ルチジン（3.00g、3.25ml）で、（2RS）−２−ヒド
ロキシ−２−［（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド
−４−［（2RS,3SR）−３−メチルテトラヒドロフラン
−２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−オ
ン−１−イル］酢酸４−メトキシベンジル（10.406g）
をその塩化物に転換した。次いで、６（ｃ）の記載に従
って、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（6.98ml）で、ジオ
キサン（80ml）中の該粗製塩化物を当該生成物に転換し
た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
よって、泡状の標記化合物（6.525g、47％）を得た。
［質量分析：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコー
ル、酢酸ナトリウム）MNa+（763）］。
（ｅ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
［（2RS,3SR）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−
イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル キシレン（120ml）中の実施例32（ｄ）からのホスホ
ラン（6.525g）を、t.l.c.分析（酢酸エチル）がもはや
出発物質を示さなくなるまで、６〜７時間、還流下で加
熱した。濃縮およびヘキサン中30、次いで40％酢酸エチ
ルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーによって茶色の泡状の生成物の立体異性体を得た
（1.293g、28％）；1Hn.m.r.分析は実質的な量のΔ−２
異性体セフェムを示した。メタノール（15ml）およびジ
クロロメタン（5ml）中の該粗製混合物をメタ過ヨウ素
酸ナトリウム（0.636g）の水（5ml）中溶液で室温で一
晩処理し、次いで、約60℃に１時間加熱した。沈殿物を
濾去し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル−水間で
分配した。次いで、有機相を乾燥させ、濃縮した。残留
ゴムを、50％、70％酢酸エチル−ヘキサン、次いで純粋
な酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。黄色泡状のセフェ
ムのスルホキシド誘導体が得られた（0.484g、35％）。
この泡状物をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、
アルゴン下で−30℃に冷却した。三塩化リン（0.239g、
0.152ml）を添加し、該溶液を約１時間撹拌した。次い
で、該溶液を酢酸エチルで希釈し、水（３×）、次いで
食塩水で洗浄した。乾燥し、溶媒を除去した後、茶色の
泡状の粗製標記化合物を得た（0.441g、97％）；粗製生
成物の試料を、40％、50％酢酸エチル−ヘキサンで溶離
するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付
し、薄黄色泡状の小さい極性の異性体を得た；νmax（C
H2Cl2）3415、1783、1722、1688および1613cm-1；δ
H（CDCl3）0.76（3H,d,J7.2Hz）、1.55（1H,m）、2.14
（1H,m）、2.73（1H,m）、3.26および3.55（2H,ABq,J1
8.6Hz）、3.60−3.77（3H,m）、3.82（3H,s）、4.04（1
H,m）、4.90（1H,d,J4.8Hz）、4.93（1H,d,J7.6Hz）、
5.16（2H,s）、5.80（1H,dd,J4.8,9.0Hz）、6.04（1H,
d,J9.0Hz）、6.88（2H,m）および7.24−7.41（7H,m）。
［質量分析：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコー
ル、酢酸ナトリウム）、MNa+（545）］。次いで、第２
のより大きい極性の異性体が溶離され、薄黄色固体状態
で単離された；νmax（CH2Cl2）3414、1782、1726、168
8および1613cm-1；δH（CDCl3）0.79（1H,d,J7.2Hz）、
1.53（1H,m）、2.07（1H,m）、2.40（1H,m）、3.24およ
び3.49（2H,ABq,J18.1Hz）、3.57−3.75（3H,m）、3.82
（3H,s）、3.91（1H,m）、4.93（1H,d,J4.7Hz）、5.18
（2H,s）、5.26（1H,d,J6.7Hz）、5.71（1H,dd,J4.7,9.
0Hz）、6.08（1H,d,J9.0Hz）、6.88（2H,d,J8.7Hz）お
よび7.26−7.40（7H,m）。
［質量分析：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコー
ル、酢酸ナトリウム）MNa+（545）］。
（ｆ）（6R,7R）−７−アミノ−３−［（2RS,3SR）−３
−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル アルゴン下、乾燥ジクロロメタン（5ml）中の（6R,7
R）−７−フェニルアセトアミド−３−［（2RS,3SR）−
３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（0.692g）
を−20℃に冷却した。次いで、該溶液を、４−メチルモ
ルホリン（0.268g、0.291ml）、次いで、五塩化リンの
ジクロロメタン中溶液（10.37ml中0.415g）で高速滴下
形態で処理した。該溶液を−５℃に加温し、この温度で
0.5時間維持した。次いで、メタノール（5ml）を一度に
添加し、該溶液を室温に加温し、0.5時間撹拌した。次
いで、水（5ml）を添加し、該溶液をさらに0.75時間迅
速に撹拌した。該ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、
酢酸エチルと代えた。880アンモニア水溶液でpHを7.5に
調節した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相
を食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去およびヘキ
サン中60、次いで70％酢酸エチルで溶離するシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィーによって、薄黄色泡状
の標記化合物の（2S,3R）異性体を得た（0.197g、37
％）；νmax（CH2Cl2）1777、1720および1613cm-1；δH
（CDCl3）0.89（3H,d,J7.2Hz）、1.56（1H,m）,2.14（1
H,m）、2.73（1H,m）、3.37および3.57（2H,ABq,J18.0H
z）、3.73（1H,m）、3.82（3H,s）、4.05（1H,m）、4.7
9（1H,d,J4.8Hz）、4.93（1H,d,4.8Hz）、4.98（1H,d,J
7.6Hz）、5.17（2H,s）、6.88（2H,d,J8.6Hz）および7.
33（2H,d,J8.6Hz）。［質量分析：＋veイオン（３−ニ
トロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MH+（40
5）、MNa+（427）］。
溶離されるべき第２の化合物は茶色のゴム状の標記化
合物の（2R,3S）異性体であった（0.193g、36％）；ν
max（CH2Cl2）1775、1727および1613cm-1；δH（CDC
l3）0.84（3H,d,J7.0Hz）、1.54（1H,m）、2.06（1H,
m）、2.45（1H,m）、3.33および3.64（2H,ABq,J17.5H
z）、3.71（1H,m）、3.82（3H,s）、3.92（1H,m）、4.7
8（1H,d,J4.5Hz）、4.98（1H,d,J4.5Hz）、5.18（2H,
s）、5.29（1H,d,J8.1Hz）、6.88（2H,d,J8.6Hz）およ
び7.33（2H,d,J8.6Hz）。［質量分析：＋veイオン（３
−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MH+（4
05）、MNa+（427）］。また、異性体の混合物も単離さ
れた（0.083g、15％）。
（ｇ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2S,3R）−３−メチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル アルゴン下、−50℃で、DMF（1ml）中の２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ酢酸（0.103g）およびN,N−ジイソプロピルエチル
アミン（0.089ml）に塩化メタンスルホニル（0.04ml）
を添加した。該溶液を−30℃〜−40℃の間で１時間維持
した。実施例34（ｆ）からの（2S,3R）−異性体（0.188
g）およびピリジン（0.038ml）のDMF（1ml）中溶液を添
加し、該溶液を１時間にわたって室温に加温した。該反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して、飽和炭酸水
素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ
た。真空下での溶媒の除去後、残留物を50、70、80、次
いで90％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、ワックス
状固体状の標記化合物を得た（0.227g、83％）；νmax
（CH2Cl2）3482、3389、1783、1722、1688、1613および
1516cm-1；δH（CDCl3）0.89（3H,d,J7.1Hz）、1.57（1
H,m）、2.15（1H,m）、2.76（1H,m）、3.35および3.61
（2H,ABq,J18.6Hz）、3.74（1H,m）、3.82（3H,s）4.04
（1H,m）、4.10（3H,s）、4.98（1H,d,J7.6Hz）、5.04
（1H,d,J4.8Hz）、5.19（2H,s）、5.22（2H,br s,交
換）、5.94（1H,d,J4.8,8.9Hz,交換によりｄに分裂,J4.
8Hz）、6.91（2H,d,J8.6Hz）、6.99（1H,s）、7.20（1
H,d,J8.9Hz,交換）および7.34（1H,d,J8.6Hz）。［質量
分析：＋veイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢
酸ナトリウム）MH+（588）、MNa+（610）］。
（ｈ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2R,3S）−３−メチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル ２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸（0.1g）、N,N−ドイソプロピルエチ
ルアミン（0.087ml）、塩化メタンスルホニル（0.039m
l）およびピリジン（0.037ml）と一緒に、実施例32
（ｈ）からの（2R,3S）異性体について、実施例32
（ｇ）で使用した方法を繰り返した。後処理および精製
後、薄黄色泡状の標記化合物を得た（0.185g、70％）；
νmax（CH2Cl2）3484、3388、1782、1731、1688、1609
および1516cm-1；δH（CDCl3）0.84（2H,d,J7.1Hz）、
1.56（1H,m）、2.09（1H,m）、2.46（1H,m）、3.33およ
び3.60（2H,ABq,J17.8Hz）、3.73（1H,m）、3.83（3H,
s）、3.93（1H,m）、4.09（3H,s）、5.07（1H,d,J4.6H
z）、5.21（2H,s）、5.30（1H,d,J6.9Hz）、5.02（2H,b
r s,交換）、5.87（1H,dd,J4.b,8.7Hz、交換によりｄに
分裂,J4.6Hz）、6.90（2H,d,J8.7Hz）、6.98（1H,s）お
よび7.35（3H,d,J8.7Hz重複m,交換）。［質量分析：＋v
eイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリ
ウム）MN（588）、MNa+（610）］。
（ｉ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2S,3R）−３−メチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリ
ウム アルゴン下、ジクロロメタン（3ml）およびアニソー
ル（6ml）の混合物を−20℃に冷却し、三塩化アルミニ
ウム（0.15g）を添加した。該溶液を0.25時間撹拌し、
次いで、−40℃に冷却した。実施例32（ｇ）で調製した
セフェムのジクロロメタン（6ml）中溶液を一度に添加
した。添加直後のt.l.c.分析（酢酸エチル）は出発物質
を示さなかった。クエン酸三ナトリウムの溶液（12ml、
0.5M溶液）を添加し、該混合物を室温で10分間強く撹拌
した。水相を分離し、ジクロロメタンで２回洗浄し、約
5mlに濃縮した。水中０、１、２および４％テトラヒド
ロフランで溶離するHP20SS上でのカラムクロマトグラフ
ィー、次いで、適切な画分の濃縮および凍結乾燥によっ
て、非晶質白色固体状の標記化合物を得た（0.134g、73
％）；νmax（KBr）1761、1667、1597および1531cm-1；
δH（d6−DMSO）0.86（3H,d,J7.1Hz）、1.48（1H,m）、
2.00（1H,m）、2.56（1H,m）、3.09および3.37（2H,AB
q,J17.1Hz）、3.58（1H,m）、3.84（3H,s）、3.41（1H,
m）、4.92（1H,d,J7.7Hz）、4.96（1H,d,J4.6Hz）、5.5
3（1H,dd,J4.6,8.1Hz,交換によりｄに分裂、J4.6Hz）、
6.74（1H,s）、7.24（2H,br s,交換）および9.57（1H,
d,J8.1Hz,交換）。［質量分析：＋veイオン（チオグリ
セロール）MH+（490）、MNa+（512）］。
（ｊ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（2R,3S）−３−メチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリ
ウム ジクロロメタン（2.5ml）、アニソール（5ml）、三塩
化アルミニウム（0.12g）および（2R,3S）異性体（0.17
8g）と一緒に実施例32（ｉ）について使用した方法を使
用した。クエン酸三ナトリウム（10ml、0.5M溶液）によ
る後処理の後、前記に従って該生成物を単離および精製
して、非晶質白色固体状の標記化合物を得た（0.117g、
79％）；νmax（KBr）1762、1665、1597、1532および14
56cm-1；δH（d6−DMSO）0.86（3H,d,J7.0Hz）、1.47
（1H,m）、2.00（1H,m）、2.28（1H,m）、3.18および3.
38（2H,ABq,J16.9Hz）、3.58（1H,m）、3.86（3H,s）、
3.93（1H,m）、4.99（1H,d,J4.5Hz）、5.44（1H,d,J7.7
Hz）、5.50（1H,dd,J4.5、8.6Hz、交換によりｄに分裂,
J4.5Hz）、6.76（1H,s）、7.25（2H,br s,交換）および
9.50（1H,d,J8.6Hz,交換）。［質量分析：＋veイオン
（トリグリセロール）MH+（490）、MNa+（512）］。
実施例33 （6R,7R）−３−［テトラヒドロピラン−４−イル］−
７−フェニルアセトアミドセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル （ａ）（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−３
−フェニルアセトアミド−４−（テトラヒドロピラン−
４−イルカルボニルメチルチオ）アゼチジン−２−オン
−１−イル］酢酸４−メトキシベンジル ｛（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（1R,5R）−３−
ベンジル−４−チア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−７−オン−６−イル］酢酸４−メトキ
シベンジル（8.35g、20ミリモル）から調製した｝粗製
（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−４−メル
カプト−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オ
ン−１−イル］酢酸−メトキシベンジルをアセトン（25
ml）に溶解し、４−ブロモアセチルテトラヒドロピラン
（ジー・エイチ・ハーネスト（G.H.Harnest）およびエ
イ・バーガー（A.Burger）、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティ（J.Amer.Chem.Soc.）、
1943、65、370）（4.4g、20ミリモル）の溶液で処理し
た。20分後、炭酸カリウム（1.38g、10ミリモル）を添
加し、該混合物をさらに45分間再度撹拌した。次いで、
過剰の酢酸エチルを添加し、有機溶液を水、食塩水で洗
浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒の蒸発および該残
留物の、酢酸エチル中50％ヘキサン〜100％酢酸エチル
を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによっ
て、薄黄色泡状の標記化合物を得た（8.5g、76％）；ν
max（CH2Cl2）3420、1780、1750、1680および1615c
m-1。［質量分析：＋veイオン（３−ニトロベンジルア
ルコール、酢酸ナトリウム）MNa+（579）］。
（ｂ）２−［（3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−
４−［テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルメチル
チオ］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２−トリ−
ｎ−ブチルホスホラニリデン酢酸４−メトキシベンジル −20℃で、THF（30ml）中の実施例33（ａ）からのヒ
ドロキシ化合物（5.56、10ミリモル）および2,6−ルチ
ジン（1.75ml、15ミリモル）に、塩化チオニル（1.ml、
15ミリモル）のTHF（10ml）中溶液を滴下した。30分間
撹拌した後、該反応をセライトパッドを介して濾過し、
濾液を蒸発させた。トルエンを添加し、再蒸発させて、
暗褐色油状の（RS）−２−クロロ−２−［（3R,4R）−
３−フェニルアセトアミド−４−［テトラヒドロピラン
−４−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−オ
ン−１−イル］酢酸４−メトキシベンジルを得た。
該粗製クロロ化合物をジオキサン（30ml）に溶解し、
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（5.5ml、22ミリモル）で
処理した。室温で１時間撹拌した後、該反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、連続して、希重炭酸ナトリウム水溶
液、水および食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。該残留物の、溶離
液として酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーによって、茶色の泡状の標記化合物を得た
（6.2g、84％）；νmax（CHCl3）3450、1760、1675、16
15および1510cm-1。［質量分析：＋veイオン（３−ニト
ロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）MH+（741）MN
a+（763）］。
（ｃ）（6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
［テトラヒドロピラン−４−イル］セフ−３−エム−４
−カルボン酸４−メトキシベンジル 実施例33（ｂ）からのホスホラン（6g）および安息香
酸（20mg）のキシレン（500ml）中溶液を44時間加熱還
流した。該反応混合物を冷却し、濃縮し、該残留物を、
ヘキサン中50％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって精製して、Δ2セフェムとの
混合物状（1:2）の標記化合物（1.24g）を得た；νmax
（CHCl3）3420、1780、1730、1680および1615cm-1；δH
（CDCl3）、Δ3異性体、1.20−1.90（4H,m）、2.05−2.
20（1H,m）、3.10−3.40（4H,m）、3.62および3.67（2
H,ABq,J16.0Hz）、3.81（3H,s）、3.85−4.05（2H,
m）、4.90（1H,d,J4.7Hz）、5.13および5.24（2H,ABq,J
11.8Hz）、5.77（1H,dd,J4.7,9.1Hz）、6.00（1H,d,J9.
1Hz）、6.89（2H,d,J8.6Hz）および7.25−7.45（7H,
m）。［質量分析：＋veイオン（アンモニア）523（M
H+）、540（MNH4 +）］。
実施例34 （6R,7R）−３−［（2R,3R,4S）−3,4−ジメトキシテト
ラヒドロフラン−２−イル］−７−フェニルアセトアミ
ドセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジ
ル （ａ）1,4−アンヒドロ−2,3−O,O−ジメチル−5,6−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール DMF（50ml）中の1,4−アンヒドロ−5,6−Ｏ−イソプ
ロピリデン−Ｄ−グルシトール（エス・ソルツバーグ
（S.Soltzberg）、アール・エム・ゲップ，ジュニア
（R.M.Goepp.Jr.）およびダブリュ・フロイデンバーグ
（W.Freudenberg）、ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティ（J.Amer.Chem.Soc.）、1946、
68、919）（8.74g、43ミリモル）、ヨウ化メチル（11m
l、172ミリモル）および酸化銀（29.9g、129ミリモル）
を一晩撹拌し、セライトを介して濾過し、真空内で蒸発
させた。残留物をエーテルで抽出し、セライトを介して
濾過し、蒸発させて無色油状の標記化合物を得た（8.26
g、83％）；νmax（CH2Cl2）1675、1457、1381、1270、
1216、1108および1073cm-1；δH（CDCl3,250MHz）1.37
（3H,s）、1.43（3H,s）、3.38（3H,s）、3.45（3H,
s）、3.7−4.35（8H,m）。
（ｂ）1,4−アンヒドロ−2,3−O,O−ジメチル−Ｄ−グ
ルシトール エタノール（32ml）中の実施例34（ａ）からの生成物
（8.26g）を、アンバーライト（Amberlite）IR 120
（H+）（20g湿潤）と一緒に４時間撹拌し、次いで、濾
過し、蒸発乾固させて油状の標記化合物を得た（6.50
g、95％）；νmax（CH2Cl2）3583、3460、1462、1108、
1179および1061cm-1；δH（CDCl3,250MHz）2.13（br s,
交換）、3.39（3H,s）、3.47（3H,s）、3.65−4.0（7H,
m）、4.09（1H,dd,J4.63,9.87Hz）。［質量分析：＋ve
イオン（アンモニア）MH+（193）、MNH4 +（210）］。
（ｃ）（2S,3R,4S）−3,4−ジメトキシテトラヒドロフ
ラン−２−イル−カルボキシアルデヒド 1,4−アンヒドロ−2,3−O,O−ジメチル−Ｄ−グルシ
トール（6.50g、34ミリモル）のメタノール（150ml）中
氷浴冷却溶液に水（50ml）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム（7.97g、37ミリモル）を添加し、該混合物を0.5時間
撹拌し、次いで、濾過し、濾液を真空内で蒸発させた。
残留物をジクロロメタンで５回抽出し、次いで、合わせ
た抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて無色油状の
粗製アルデヒドを得た（5.734g）；νmax（CH2Cl2）344
5、1735、1463、1194および1120cm-1；δH（CDCl3,250M
Hz）、3.38（3H,s）、3.39（3H,s）、3.94（1H,d,J3.87
Hz）、4.02（1H,d,J9.99Hz）、4.14（1H,d,J4.77Hz）、
4.20（1H,dd,J3.90、10.07Hz）、4.39（1H,dd,J1.77,4.
72Hz）および9.65（1H,d,J1.80Hz）。［質量分析：＋ve
イオン（アンモニア）MNH4 +（178）］。
（ｄ）（2S,3R,4S）−3,4−ジメトキシテトラヒドロフ
ラン−２−イルカルボン酸 氷浴中で冷却したアセトン（125ml）中の実施例34
（ｃ）からのアルデヒド（5.73g）に、ジョーンズ試薬
（アール・ジー・カーチス（R.G.Curtis）、アイ・ハイ
ルブロン（I.Heilbron）、イー・アール・エイチ・ジョ
ーンズ（E.R.H.Jones）およびジー・エフ・ウッズ（G.
F.Woods）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
ィ（J.Chem.Soc.）、1953、457）（11ml）を滴下した。
10分後、橙色溶液をプロパン−２−オール（2ml）で処
理し、さらに10分間撹拌し、次いで、エーテル（125m
l）で希釈し、セライトを介して濾過し、真空内で蒸発
させた。ジクロロメタン中の該残留物を乾燥させ（MgSO
4）、濃縮し、ヘキサン中の60、70および80％酢酸エチ
ルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーに付して、無色油状の標記化合物（4.68g、72
％）を得た；νmax（CH2Cl2）3404（br）、1760、173
5、1462、1368、1113、1094および1056cm-1；δH（CDCl
3,250MHz）3.40（3H,s）、3.44（3H,s）、3.94（1H,d,J
3.83Hz）、4.00（1H,d,J9.90Hz）、4.07（1H,d,J4.16H
z）および4.21（1H,dd,J3.83,9.85Hz）。［質量分析：
＋veイオン（アンモニア）MNH4 +（194）］。
（ｅ）（2S,3R,4S）−２−ブロモアセチル−3,4−ジメ
トキシテトラヒドロフラン （2S,3R,4S）−3,4−ジメトキシテトラヒドロフラン
−２−カルボン酸（3.0g、17.0ミリモル）のジクロロメ
タン（30ml）中溶液を、塩化オキサリル（3.0ml、34.4
ミリモル）およびジメチルホルムアミド（３滴）で処理
した。該混合物を１時間撹拌し、真空内で蒸発させ、ジ
クロロメタンを添加し、再蒸発させた。得られた酸塩化
物をジクロロメタン（30ml）に溶解し、氷浴中で冷却し
た。次いで、実施例14（ａ）の記載に従って、該溶液中
にジアゾメタンを通した。該添加が終了した後、48％臭
化水素水溶液（3.2ml）を添加し、該混合物をさらに10
分間撹拌した。該溶液を水（×２）で洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、真空内で濃縮して標記化合物を得た（3.40
g、79％）；（測定値：M+251.9986。C3H13O4Brは251.99
97を必要とする）；νmax（CH2Cl2）1739cm-1、δH（CD
Cl3,250MHz）3.37（3H,s）、3.39（3H,s）および3.41−
4.70（7H,mの集団）。
（ｆ）（2RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−４
−［（2S,3R,4S）−3,4−ジメトキシテトラヒドロフラ
ン−２−イルカルボニルメチルチオ］−３−フェニルア
セトアミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸４−
メトキシベンジル 50％アセトン／ジクロロメタン（60ml）中の（RS）−
２−ヒドロキシ−２−［（1R,5R）−３−ベンジル−４
−チア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−７−オン−６−イル］酢酸４−メトキシベンジル
（6.0g、14.6ミリモル）を、水（12ml）中の４−トルエ
ンスルホン酸（5.0g、26.3ミリモル）で開裂した。実施
例６（ｂ）の記載に従って、該生成物を、アセトン（70
ml）中の実施例34（ｅ）からの粗製臭化物（3.40g、13.
4ミリモル）、次いで、炭酸カリウム（1.0g、7.2ミリモ
ル）と反応させた。後処理後、残留物をヘキサン中50、
70および100％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上での
クロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を得た
（3.40g、42％）；νmax（CH2Cl2）3400、1781、1735、
1682、1613および1516cm-1。［質量分析：＋veイオン
（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム］MN
a+（625）］。
（ｇ）２−［（3R,4R）−４−［（2S,3R,4S）−3,4−ジ
メトキシテトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメチ
ルチオ］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−
オン−１−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホラニリ
デン酢酸４−メトキシベンジル 実施例６（ｃ）の記載に従って、実施例34（ｆ）から
のアルコール（3.35g、5.56ミリモル）を塩化チオニル
（623μｌ、8.54ミリモル）および2,6−ルチジン（995
μｌ、8.54ミリモル）、次いで、トリ−ｎ−ブチルホス
フィン（3.12ml、12.52ミリモル）で処理した。該生成
物を、酢酸エチル中０および10％メタノールで溶離する
シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し
て、標記化合物を得た（2.68g、61％）；νmax（CH2C
l2）1761、1682、1613および1515cm-1。［質量分析：＋
veイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリ
ウム）MH+（787）、MNa+（809）］。
（ｈ）（6R,7R）−３−［（2R,3R,4S）−3,4−ジメトキ
シテトラヒドロフラン−２−イル］−７−フェニルアセ
トアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル 実施例34（ｇ）からのホスホラン（2.60g、3.30ミリ
モル）および安息香酸（10mg）のトルエン（40ml）中溶
液を16時間加熱還流した。冷却後、溶媒を真空内で蒸発
させた。残留物を、ヘキサン中10、30および50％酢酸エ
チルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
よって精製して、Δ２−異性体によって汚染された標記
化合物を得た（296mg、16％）；νmax（CH2Cl2）3418、
1783、1732、1682、1612および1515cm-1；δHΔ３−異
性体（CDCl3,250MHz）3.25（3H,s）、3.31（3H,s）3.32
−4.16（8H,mの集団）、3.80（3H,s）、4.92（1H,d,J4.
8Hz）、4.98−5.28（3H,m）、5.77（1H,dd,J9.2,4.8H
z）、6.00（1H,br d,J9.2Hz,交換）、6.88（2H,d,J8.6H
z）および7.22−7.41（7H,m）。［質量分析：M+（56
8）］。
実施例35 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸２−エトキシカルボニル−Ｚ
−ブト−２−エニル １−メチル−２−ヒロリジノン（4ml）中の（6R,7R）
−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸ナトリウム（0.35g）を、（Ｚ）
−２−ブロモメチルブト−２−エン酸エチル（0.16g）
の１−メチル−２−ピロリジノン（1ml）中溶液で処理
し、室温で一晩撹拌した。該溶液を酢酸エチルで希釈
し、水（×３）、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ
た。溶媒の真空内での除去後、該残留物を、70、90％酢
酸エチル−ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離するシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。薄
黄色泡状の標記化合物を得た（0.368g、86％）；νmax
（CH2Cl2）3480、3389、3320、1781、1726、1682、1606
および1532cm-1；δH（CDCl3）1.30（4H,t,J7.1Hz,重複
Ｍ）、1.66（1H,m）、1.97（3H,d,J7.3Hz）、2.35（1H,
m）、3.33および3.64（2H,ABq,J18.7Hz）、3.88（2H,
m）、4.08（3H,s）、4.22（2H,q,J7.1Hz）、4.93（1H,
m）、5.05（3H,m）、5.80（2H,br s,交換）、5.99（1H,
dd,J4.8,9.0Hz,交換によりｄに分裂,J4.8Hz）、6.83（1
H,s）、7.21（1H,q,J7.3Hz）および7.73（H,d,J9.0Hz,
交換）。［質量分析：＋veイオン（チオグリセロール）
MH+（580）］。
イン・ビトロ生物学的データ MIC（μg/ml）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バートン，ジョージ イギリス国サリー・アールエイチ３・７ エイジェイ、ベッチワース、ブロッカ ム・パーク （番地の表示なし） スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシュ ーティカルズ内 (72)発明者 フェル，スティーブン・クリストファ ー・マーティン イギリス国サリー・アールエイチ３・７ エイジェイ、ベッチワース、ブロッカ ム・パーク （番地の表示なし） スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシュ ーティカルズ内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/545 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、メトキシまたはホルムアミド； R2はアシル基； CO2R3はカルボキシ基またはカルボシラートアニオン； R4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2R、CONR2、SO2NR
    2（ここで、Ｒは水素またはC1-6アルキルである）、ア
    リールおよびヘテロサイクリルから選択される４個まで
    の置換基であり、それは同一または異なっていてもよ
    く、ここでいずれのR4アルキル置換基も、所望によりい
    ずれの他のR4置換基によって置換されていてもよい； ＸはＳ、SO、SO2、ＯまたはCH2;mは１または2;およびｎ
    は０を意味する］ で示される化合物またはその塩もしくは医薬上許容され
    るイン・ビボにて加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】式（Ia）： ［式中、R1、R2、R4、ｍ、ｎおよびＸは請求項１の式
    （Ｉ）の記載と同じ、基CO2R6はCO2R3（ここで、CO2R3
    はカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンであ
    る）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    はイン・ビボにて加水分解可能なエステルである請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が水素である請求項１または請求項２記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】R2が、式（ａ）〜（ｆ）： ［式中、ｐは０、１または２であり;sは０、１または２
    であり；A1はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シ
    クロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニ
    ル、芳香族またはヘテロ芳香族基であり；X1は水素また
    はハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、ス
    ルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシル
    オキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイ
    クリルアミノ、グアニジノまたはアシルウレイド基であ
    り；A2は芳香族またはヘテロ芳香族基、置換アルキル基
    または置換ジチエタンであり；X2は−CH2O−CH2−、−C
    H2SCH2−またはアルキレン基であり；X3は酸素または硫
    黄原子であり；A3はアリールまたはヘテロアリール基で
    あり；およびA4は水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアル
    キル、C3-8シクロアルキル（C1-6）アルキル、C1-6アル
    コキシカルボニル（C1-6）アルキル、C2-6アルケニル、
    カルボキシ（C1-6）アルキル、C2-6アルキニル、アリー
    ルまたは３個までのアリール基によって置換されている
    C1-6アルキルを意味する］ で示されるアシル基である請求項１、２または３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】A1が所望により置換されていてもよいフェ
    ニルで、X1が水素またはアミノで、A2が所望により置換
    されていてもよいフェニルで、X3が酸素で、A3がアミノ
    チアゾリル、アミノチアジアゾリルまたはフリルであっ
    て、A4が水素、C1-6アルキルまたはカルボキシC1-6アル
    キルである請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】セファロスポリン核の３−位に結合してい
    る環状エーテル基が置換されていないか、またはC1-6ア
    ルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、
    C1-6アルカノイルオキシC1-6アルキルまたはC1-6アルコ
    キシC1-6アルキルから選択される３個までの置換基によ
    って置換されている請求項１〜５記載のいずれか１つの
    化合物。
  7. 【請求項７】ｍが１である請求項１〜６記載のいずれか
    １つの化合物。
  8. 【請求項８】環状エーテル基がテトラヒドロフラン−２
    −イルまたはテトラヒドロピラン−２−イル基である請
    求項１〜７記載のいずれか１つの化合物。
  9. 【請求項９】（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
    アミド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イ
    ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（RS）−テトラヒドロピラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル、 （6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−［（RS）
    −テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４
    −カルボン酸ジフェニルメチル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（RS）−テトラヒドロフラン−３−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸アセトキシメチル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−（５−メトキシメチルテトラヒドロフラン−２−イ
    ル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−（Ｚ）−ペント−２−エンアミド］−３−
    ［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−
    エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸（RS）−１−アセトキシエチ
    ル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−カルボキシメトキシイミノアセト
    アミド］−３−［（RS）−テトラヒドロフラン−２−イ
    ル］セフ−３−エム−４−カルボン酸，二ナトリウム
    塩、 （6R,7R）−７−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒ
    ドロキフェニル）アセトアミド］−３−［（Ｓ）−テト
    ラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カル
    ボン酸ナトリウム、 ナトリウム（1S,6R,7R）−７−［２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
    トアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−
    イル］セフ−３−エム−４−カルボキシラート−１−オ
    キシド、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
    （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−（テトラ
    ヒドロフラン−２−イル）−１−カルバ−１−デチアセ
    フ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 ナトリウム（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾ
    ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
    アミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イ
    ル］セフ−３−エム−４−カルボキシラート−1,1−ジ
    オキシド、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸（RS）−１−（プロパン−２
    −イル）オキシカルボニルオキシエチル、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（5R,2SR）−５−メチルテトラヒドロフラン−２
    −イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（フラン−２−イル）−２−
    （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）
    −テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−３−エム−４
    −カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｓ）−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−２
    −イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−（５−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン−２
    −イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、 （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］セフ
    −３−エム−４−カルボン酸ナトリウム、および （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］セフ−
    ３−エム−４−カルボン酸２−エトキシカルボニル−
    （Ｚ）−ブト−２−エニルからなる群より選択される化
    合物。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ′）： ［式中、R1は水素、メトキシまたはホルムアミド； R2はアシル基； R3′は容易に除去可能なカルボキシ保護基； R4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2R、CONR2、SO2NR
    2（ここで、Ｒは水素またはC1-6アルキルである）、ア
    リールおよびヘテロサイクリルから選択される４個まで
    の置換基であり、それは同一または異なっていてもよ
    く、ここでいずれのR4アルキル置換基も、所望によりい
    ずれの他のR4置換基によって置換されていてもよい； ＸはＳ、SO、SO2、ＯまたはCH2;mは１または2;およびｎ
    は０を意味する］ で示される化合物またはその塩もしくは医薬上許容され
    るイン・ビボにて加水分解可能なエステル。
  11. 【請求項１１】R1が水素である請求項10記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R2が、式（ａ）〜（ｆ）： ［式中、ｐは０、１または２であり;sは０、１または２
    であり；A1はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シ
    クロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニ
    ル、芳香族またはヘテロ芳香族基であり；X1は水素また
    はハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、ス
    ルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシル
    オキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイ
    クリルアミノ、グアニジノまたはアシルウレイド基であ
    り；A2は芳香族またはヘテロ芳香族基、置換アルキル基
    または置換ジチエタンであり；X2は−CH2O−CH2−、−C
    H2SCH2−またはアルキレン基であり；X3は酸素または硫
    黄原子であり；A3はアリールまたはヘテロアリール基で
    あり；およびA4は水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアル
    キル、C3-8シクロアルキル（C1-6）アルキル、C1-6アル
    コキシカルボニル（C1-6）アルキル、C2-6アルケニル、
    カルボキシ（C1-6）アルキル、C2-6アルキニル、アリー
    ルまたは３個までのアリール基によって置換されている
    C1-6アルキルを意味する］ で示されるアシル基である請求項10または11記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】A1が所望により置換されていてもよいフ
    ェニルで、X1が水素またはアミノで、A2が所望により置
    換されていてもよいフェニルで、X3が酸素で、A3がアミ
    ノチアゾリル、アミノチアジアゾリルまたはフリルであ
    って、A4が水素、C1-6アルキルまたはカルボキシC1-6ア
    ルキルである請求項12記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R3′がｔ−ブチル、４−メトキシベンジ
    ル、ジフェニルメチル−アセトキシメチル、アセトキシ
    エチル−ピバロイルオキシメチル、プロパン−２−イル
    オキシカルボニルオキシエチルまたは２−エトキシカル
    ボニル−ブト−２−エニルである請求項10〜13記載のい
    ずれか１つの化合物。
  15. 【請求項１５】セファロスポリン核の３−位に結合して
    いる環状エーテル基が置換されていないか、またはC1-6
    アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニ
    ル、C1-6アルカノイルオキシC1-6アルキルまたはC1-6ア
    ルコキシC1-6アルキルから選択される３個までの置換基
    によって置換されている請求項10〜14記載のいずれか１
    つの化合物。
  16. 【請求項１６】ｍが１である請求項10〜15記載のいずれ
    か１つの化合物。
  17. 【請求項１７】環状エーテル基がテトラヒドロフラン−
    ２−イルまたはテトラヒドロピラン−２−イル基である
    請求項10〜16記載のいずれか１つの化合物。
  18. 【請求項１８】（ａ）式（II）： ［式中、R1、CO2R3、R4、ｍ、ｎおよびＸは前記の請求
    項１の式（Ｉ）の記載と同じ、いずれの反応基も保護さ
    れていてよく、かつアミノ基は所望によりアシル化を生
    じさせる基で置換されていてもよい］ で示される化合物またはその塩を、式（III）： R2OH （III） ［式中、R2は前記の請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ、
    かついずれの反応基も保護されていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理するか；また
    は、 （ｂ）式（IV）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R4、ｍ、ｎおよびCO2R3は前記の
    請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ、P1はリン残基を意味
    する］ で示される化合物を環化するか、または （ｃ）式（Ｘ）： ［式中、R1、R2、CO2R3およびＸは前記の請求項１の式
    （Ｉ）の記載と同じ、およびＬは脱離基を意味する］ で示される化合物を、式（XI）： ［式中、Ｚはオルガノ−キュプラート基、およびR4およ
    びｍは前記の請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物で処理し、 その後、要すればまたは所望により、次に示す１の工
    程： ｉ）いずれの保護基も除去し； ii）基CO2R3を異なる基CO2R3に変え； iii）基R2を異なる基R2に変え； iv）基Ｘを異なる基Ｘに変え； ｖ）その生成物を塩に変えること を実施することからなる、請求項１〜９記載のいずれか
    １つの式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  19. 【請求項１９】（ａ）式（II′）： ［式中、R1、R3′、R4、ｍ、ｎおよびＸは前記の請求項
    10の式（Ｉ′）の記載と同じ、いずれの反応基も保護さ
    れていてよく、かつアミノ基は所望によりアシル化を生
    じさせる基で置換されていてもよい］ で示される化合物またはその塩を、式（III）： R2OH （III） ［式中、R2は前記の請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ、
    かついずれの反応基も保護されていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理するか；また
    は、 （ｂ）式（IV′）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R4、ｍ、ｎおよびR3′は前記の請
    求項10の式（Ｉ′）の記載と同じ、P1はリン残基を意味
    する］ で示される化合物を環化するか、または （ｃ）式（Ｘ′）： ［式中、R1、R2、R3′およびＸは前記の請求項10の式
    （Ｉ′）の記載と同じ、およびＬは脱離基を意味する］ で示される化合物を、式（XI）： ［式中、Ｚはオルガノ−キュプラート基、およびR4およ
    びｍは前記の請求項10の式（Ｉ′）の記載と同じ］ で示される化合物で処理し、 その後、要すればまたは所望により、次に示す１の工
    程： ｉ）いずれの保護基も除去し； ii）基CO2R3′を異なる基CO2R3′に変え； iii）基R2を異なる基R2に変え； iv）基Ｘを異なる基Ｘに変え； ｖ）その生成物を塩に変えること を実施することからなる、請求項10〜17記載のいずれか
    １つの式（Ｉ′）の化合物の製造方法。
  20. 【請求項２０】式（II）： ［式中、R1、CO2R3、R4、Ｘ、ｍおよびｎは前記の請求
    項１の式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物またはその塩。
  21. 【請求項２１】式（II′）： ［式中、R1、R3′、R4、Ｘ、ｍおよびｎは前記の請求項
    10の式（Ｉ′）の記載と同じ］ で示される化合物またはその塩。
  22. 【請求項２２】（6R,7R）−７−アミノ−３−（テトラ
    ヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸ｔ−ブチル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−［（RS）−テトラヒドロ
    ピラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ
    −ブチル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−
    ２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキ
    シベンジル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−
    ２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
    オキシメチル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−［（RS）−テトラヒドロ
    フラン−３−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ
    −ブチル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロ
    フラン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ア
    セトキシメチル、 （6R,7R）−７−アミノ−３−（５−メトキシメチル−
    テトラヒドロフラン−２−イル）セフ−３−エム−４−
    カルボン酸４−メトキシベンジル、 （6RS、7SR）−７−アミノ−３−（テトラヒドロフラン
    −２−イル）−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム
    −４−カルボン酸４−メトキシベンジル、および （6R,7R）−７−アミノ−３−（５−メチル−テトラヒ
    ドロフラン−２−イル）−セフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸４−メトキシベンジルからなる群より選択される化
    合物。
  23. 【請求項２３】請求項２に記載の式（Ia）の化合物また
    はその医薬上許容される塩もしくはイン・ビボにて加水
    分解可能なエステルと、医薬上許容される担体とからな
    るβ−ラクタム抗生物質としての医薬組成物。
  24. 【請求項２４】さらに、β−ラクタマーゼ抑制剤を含有
    する請求項23記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】治療薬に用いるための、請求項２に記載
    の式（Ia）の化合物またはその医薬上許容される塩もし
    くはイン・ビボにて加水分解可能なエステル。
  26. 【請求項２６】細菌感染症の治療用医薬の製造におい
    て、請求項２に記載の式（Ia）の化合物またはその医薬
    上許容される塩もしくはイン・ビボにて加水分解可能な
    エステルを使用する方法。
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