JPH06500788A - セファロスポリン誘導体およびそれらの同族体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン誘導体およびそれらの同族体本発明は、新規なβ−ラクタム含 有化合物、それらの製造方法およびそれらの使用に関しており、特にセファロス ポリンの新規な種類に関する。これらの化合物は、抗菌特性を有しており、した がって、広範囲にわたる種類の微生物力拐１き起こすヒトおよび動物における細 菌感染の治療に有用である。

ＥＰ−Ａ−０３５９５３６（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・ カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐｌｃ））は、式（Ａ）：［式中、 Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド、Ｒ２はアシル基：　ＣＯ２Ｒ３はカ ルボキン基もしくはカルボキンラード＝アニオンまたはＲ３は容易に除去可能な カルボキシ保護基：Ｒ４は所望により１換されていてもよいブテノリドまたはブ タノリド環、Ｘは５ＳＳＯ，ＳＯ２、ＯまたはＣＨ２；Ｒ’に隣接する破線は所 望により二重結合を表す］ で示されるセファロスポリン化合物を開示している。

本発明者らは、高い抗菌活性を有しており、良好な非経口および経口吸収をも示 す新規な３位置換基を有する特定の種類のセファ０スポリンを見いだした。

本発明は、式（Ｉ） Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド。

Ｒ２はアシル基、特に抗菌活性なセファロスポリンのアシル基；ＣＯ２Ｒ３はカ ルボキシ基もしくはカルボキシラード＝アニオン、またはＲ３は容易に除去可能 なカルボキノ保護基（例えば、医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解可能な工 りは−ＣＨ＝、−（ＣＨｚ）。（ここで、ｎはＯまたは１）、（ＣＨ２）−Ｙ　 （ＣＨ２）−（ここで、Ｘおよびｙは独立してＯまたは１、Ｙは硫黄または酸素 ）； Ｒ４は所望により１個または（適用可能であれば）２個の環内二重結合を含有し ていてもよいγ−またはδ−チオラクトンまたはラクタム環であり、該環が所望 によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、ジアルキル アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃｌ−６アルコキン カルポニル、アミド、ジー（ＣＩ−ａ）アルキルアミド、ジー（Ｃｌ−ｓ）アル キルスルホニル、ヘテロサイクリルまたはアリールによっていずれかの炭素原子 が置換されていてもよく、置換基が１個以上の場合、同一または異なっていても よく、あるいは、所望により置換に利用可能な２個の隣接する炭素原子が二置換 されて芳香族縮合二環系を形成してもよく、ＸはＳ、５Ｏ１ＳＯ２，０またはＣ Ｈ２を表すコで示される化合物またはその塩を提供する。

Ｒ１がホルムアミドである式（Ｉ）で示される化合物において、ホルムアミド基 は−ＮＨ−ＣＨＯ基の水素原子がンスーまたはトランス−である立体配座で存在 することができ、通常、これらのうちシス立体配座が優勢である。

本明細書で使用する場合、チオラクトンおよびラクタムなる語は、各々、環酸素 原子が硫黄原子および窒素の基によって置き換えられたラクトン環系を意味する 。これらは、別に、環状チオエステルおよび環状アミドと称することもできる。

ラクタムの窒素の基としては、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１４アルコキシまた はアリールによって置換された窒素原子が挙げられる。

γ−チオラクトンまたはγ−ラクタムなる語は、所望により前記定義のとおり環 炭素原子が置換されていてもよい、３位、４位または５位の炭素原子を介して結 合された５員環を意味し、２−オキソジヒドロ−および２−オキソテトラヒドロ −チオフェン、２−オキソビロリンおよび２〜オキソピロリジン環が挙げられる 。δ−チオラクトンまたはδ−ラクタムなる語は、所望により前記定義のとおり 環炭素原子が置換されていてもよい、３位、４位、５位または６位の炭素原子を 介して結合された６員環を意味し、２−オキソジヒドロ−および２−オキソテト ラヒドロ−チオピラン、２−オキソジヒドロビリジンおよび２−オキソピペリジ ン環が挙げられる。もちろん、Ｃ−４結合５員環は、置換に利用可能な隣接する 炭素原子がないので、芳香族縮合二環系を形成することができないのは明らかで あろう。　Ｌが−ＣＨ＝以外である（すなわち、環Ｒ４が環外二重結合を持たな い）場合、該環をセファロスポリン環に結合するＲ４の結合炭素原子は不斉炭素 であり得る。本発明は、いずれかの立体異性体および両異性体の混合物を含む。

理外二重結合がない場合だけ、６員のＲ４環は２個の環内二重結合を含有し、そ の場合、該環をセファロスポリン環に結合する前記のＲ４の結合炭素原子は不斉 炭素であり得ないことは理解されるであろう。

本発明のβ−ラクタム抗生化合物は医薬組成物中での治療薬としての使用を目的 とするので、式（Ｉ）内の好ましい化合物が医薬的に許容される、すなわち式（ 工ａ）： Ｕ式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４、Ｘおよ’ＪＬ　ｉ；を式（１）ニＨする定義ト同シ 、ＭＣ０２Ｒ６はＣＯ，Ｒｊ　（ここて、ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカル ボキシラートコアニオンを表すコ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは医薬的に許容される イン・ビボ加水分解可能なエステルであるのは容易に理解されるであろう。

したがって、本発明は、治療薬として有用な式（Ｉ　ａ）で示される化合物また はその医薬的に許容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステル、特に 経口投与可能な治療薬として有用なそのイン・ビボ加水分解可能なエステルを提 供する。

本発明は、また、細菌感染の治療に有用な式（Ｉａ）で示される化合物またはそ の医薬的に許容される塩もしくはイン・ビポ加水分解可能なエステル、より詳し くは、細菌感染の経口治療に有用なそのイン・ビボ加水分解可能なエステルを提 供するものでもある。

本発明は、また、式（Ｉａ）で示される本発明の抗生化合物またはその医薬的に 許容されるイン・ビボ加水分解可能なエステルの治療有効量の投与、特にイン・ ビボ加水分解可能なエステルの治療有効量の経口投与からなる、ヒトおよび動物 における細菌感染の治療方法を提供するものでもある。

さらに、本発明は、細菌感染治療用薬物の製剤化のための、式（Ｉ　ａ）で示さ れる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能な エステルの使用、特に、細菌感染の経口治療用薬物の製剤化のためのイン・ビボ 加水分解可能なエステルの使用を提供するものでもある。

Ｒ３が医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解可能なエステル以外の容易に除去 できるカルボキシ保護基であるか、または医薬的に許容されない塩形態である式 （Ｉ）で示される化合物は、生に、式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬 的に許容される塩もしくは医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解可能なエステ ルの製造における中間体として有用である。

Ｒ３基に関する、適当な容易に除去可能なカルボキシ保Ｗ基としては、イン・ビ ボ加水分解可能なエステルを含むカルボン酸のエステル誘導体を形成する基が挙 げられる。該誘導体はイン・ビボで容易に切断され得るものが好ましい。

式（１）または式（Ｉａ）で示される化合物において所望による置換基として存 在し得るいずれのカルボキシ基の塩、およびイン・ビボ加水分解可能なエステル を含むカルボキシ保護誘導体も本発明の範囲内に含まれることは理解されるであ ろう。また、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物において所望による置換 基として存在し得るいずれのアミノ基または置換アミノ基の酸付加塩も本発明の 範囲内である。

好適なエステル形成性カルボキシ保護基は、慣用条件下で除去できるものである 。Ｒ３に関するこのような基としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン ゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２．２．２−　トリ クロロエチル、２．２．２−トリブロモメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリ ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキ シフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラ ヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−１−ルエン スルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタンニルまたはリン含有基、式 −Ｎ＝ＣＨＲ７（式中、Ｒ７はアリールまたは複素環である）で示されるオキシ ム基または以下に定義するようなイン・ビポ加水分解可能なエステル基が挙げら れる。

本明細書で使用する場合、「アリール」なる語としては、所望により、ハロゲン 、メルカプト、Ｃｌ−６アルキル、フェニル％Ｃ１−６アルコキン、ヒドロキシ （ＣＩ−ｓ）アルキル、Ｃ１１，アルキルチオ、メルカプト（ＣＩ−ｓ）アルキ ル、ハロ（ＣＩ−ｓ）アルキル、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ ｌ−６アルキルカルポニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはＣ ｌ−８アルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基 で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「ヘテロサイクリル」および「複素環式」なる語とし ては、各層に酸素、窒素および硫黄から選択された４個までのへテロ原子を含有 するのが好適な芳香族および非芳香族の、単環および縮合環が挙げられ、該層は 、非置換、または、例えば、ハロゲン、ｃＩ！アルキル、ｃＩ４アルコキシ、ハ ロ（ＣＩ−ｓ）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、Ｃｌ−６ア ルコキシカルボニルのようなカルボキシエステル、ｃＩ−６アルコキシカルボニ ル（ＣＩ−ｓ）アルキル、アリール、およびオキソ基から選択される３個までの 基によって置換されていてもよい。各複素環式環は好適には４〜７個、好ましく は５または６個の環原子を有する。縮合複素環式理系としては、炭素環式環を含 んでいてもよく、１個だけ複素環式環を含むことが必要である。ヘテロサイクリ ル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質によって ２種類以上の互変異性体形態で生じ得る：このような全ての互変異性体形態は本 発明の範囲内に含まれる。

本明細書で使用する場合、変数Ｒ４に関して、「芳香族縮合二環式系」なる語は 、少なくとも１個の環が５員または６員のラクトン環である前記の「縮合複素環 式環系」の定義の範囲内にある。好ましくは、第二の環は、５員または６員の炭 素環式環である。

本明細書で使用する場合、「アルキル」および「アルコキシ」　（または、「低 級アルキル」および「低級アルコキシ」）、アルケニルおよびアルキニルなる語 としては、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような１〜６個の 炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状アルキル基が挙げられる。特に、アル キル基はメチルである。

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素を意味する。

カルボキシル基は、特にＲ３基に適している一般的な方法、例えば、酸−および 塩基−触媒加水分解によって、または、酵素触媒加水分解によって、または、分 子の残存部が実質的に影響されない条件下での水素化分解によって、前記エステ ルのいずれかから再生され得る。

好適な医薬的に許容されるイン・ビポ加水分解可能なエステル基の例としては、 人体中で容易に分解されて親酸またはその塩を放出するものが挙げられる。この 種の好適なエステル基としては、部分式（ｉ）、（ｆｉ）、（ｆｉｉ）、（汁） および（Ｖ）：−　ＣＯ２ＣＨＯＣＯＲｂ（ｆ　） Ｒ’ −Ｃ○２ＣＨ，−ＯＲ’　（坦） ［式中、Ｒ“は水素、Ｃｌ−６アルキル、Ｃｌ−７ンクロアルキル、メチル、ま たはフェニルであり、ＲｈはＣ１−６アルキル、ｃＩ−６アルコキシ、フェニル 、ベンジル、Ｃ３−７ンクロアルキル、Ｃｌ−６アルキル（Ｃｓ−７’）シクロ アルキル、１−アミノ（ＣＩ−ｓ）アルキル、または１−（ＣＩ−６アルキル） アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか：あるいは、Ｒ１およびＲ′′は一緒にな って所望により１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１．２−フユ ニジン基を形成し、Ｒ′は所望によりメチルまたはエチル基で置換されていても よいＣ１−６アルキレンを表し　ＲｄおよびＲ６は独立してＣＩ−Ｓアルキルを 表し：Ｒ１はＣ１−６アルキルを表し；Ｒ′は水素または所望によりハロゲン、 Ｃｌ−８アルキル、もしくはＣ１−６アルコキシから選択される３個までの基で 置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは酸素またはＮＨであり：Ｒｂは水素 またはＣ１，、アルキルであり：Ｒ′は水素、所望によりハロゲンによって置換 されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃトロアルケニル、Ｃ３−６アルコキシカ ルボニル、アリールまたはへテロアリールであるか：あるいはＲｈおよびＲ′は 一緒になってＣ３−６アルキレンを形成し、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまた はＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；ＲｋはＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ１，８ア ルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（自−６）アルコキシまたはアリールを表す］で 示されるものが挙げられる。

好適なイン・ビボ加水分解可能なエステル基の例としては、例えば、アセトキシ メチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキ シエチル、１−（シクロへキシルカルボニルオキシ）プロパー１−イルおよび（ １−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシアルキル基： エトキンカルボニルオキジメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよび プロポキシカルボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニルオキシアルキ ル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルま たはジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル、特にジ低級アル キルアミノアルキル基、２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルお よび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルのような２−（アルコキシカ ルボニル）−２−アルケニル基：フタリジルおよびジメトキシフタリジルのよう なラクトン基：および第２のβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマーゼ抑制 薬に結合したエステルが挙げられる。

好ましいイン・ビボ加水分解可能なエステル基はピバロイルオキシメチルエステ ルである。

さらに好適な医薬的に許容されるイン・ビボ加水分解可能なエステル基は、［式 中、Ｒｓは水素、Ｃ１−ａアルキルまたはフェニルである］で示されるものであ る。

式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基の好適な医薬的に許容される塩として は、金属塩、例えばアルミニウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ 金属塩、特にナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類 金属塩、およびアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチル アミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス〜（２ −ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミ ンのようなヒドロキシ−低級アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのような シクロアルキルアミンを有するもの、またはプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ 。

Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、１−エフエナミン、Ｎ−メチルモルホリン 、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビ エチルアミン、Ｎ、Ｎ”−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、エチレンジアミン を有するもの、またはピリジン、コリジンまたはキノリンのようなピリジン型の 塩基または公知のペニシリンおよびセファロスポリンと一緒に塩を形成するのに 使用された他のアミンが挙げられる。他の有用な塩としては、リチウム塩および 銀塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物内の塩は、慣用方法の塩交換によ って製造され得る。

式（１）または（Ｉａ）で示される化合物において、基Ｘは硫黄または酸化され た硫黄原子、すなわち、スルホキシド（Ｓｏ）もしくはスルホン（Ｓｏ２）基で あってもよい。Ｘがスルホキシド基である場合、σ−およびβ−異性体が存在し てもよいことが理解されるであろう、このような両異性体は本発明の範囲内に包 含される。

好ましくは、Ｘは硫黄である。

好都合には、Ｒ１は水素である。

好適なアシル基Ｒ２としては、式（ａ）〜（ｆ）：Ａ＋（ＣＨｚ）−ＣＨ−（Ｃ Ｈ２）−−Ｃｏ　（ａ）証 Ｘ。

Ａ　２−　Ｘ　ｓ　−（ＣＨ２）　−−ＣＯ’　（ｄ　）Ｃ１−６アルキル、Ｃ ３−６シクロアルキル、シクロへキサニル、シクロへキサジェニル、芳香族（ヘ テロ芳香族を含む）基、例えば、フェニル、置換フェニル、チェニル、ピリジル もしくは所望により置換されていてもよいチアゾリル基、Ｃ１１アルキルチオま たはＣ１−６アルキルオキシ基：Ｘｌは水素もしくはハロゲン原子、カルボン酸 、カルボン酸エステル、スルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシ ルオキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、グアニ ジノまたはアシルウレイド基：Ａ２は芳香族基、例えば、フェニル、２，６−シ メトキシフエニル、２−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリールイソキサゾリ ル、または３−アリール−５−メチルイソキサゾリル基、例えば、３−（２−ク ロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル；置換ア ルキル基：または置換ジチェタン；Ｘ、は−ＣＨ２０ＣＨ２−１−ＣＨ，５ＣＨ ２−またはアルキレン基；Ｘ、は酸素または硫黄原子、Ａ、はアリールまたはへ テロアリール基、例えば、フェニル、置換フェニル、フリル、アミノチアゾリル またはアミノチアジアゾリル（ここで、アミノ基は所望により保護されていても よい）：Ａ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シ クロアルキル（ＣＩ−ａ）アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルポニル（ＣＩ−６ ）アルキル、Ｃ２−６アルケニル、カルボキシ（ＣＩ−ｓ）アルキル、Ｃ２−６ アルキニル、アリールまたは３個までのアリール基で置換されたＣ３−、アルキ ルである］で示されるものが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」なる語は、各層に５個または６個 の環原子を有するのが好適なヘテロ芳香族、複素環式環または環系を意味する。

好適には、Ｒ１が基（ａ）である場合、Ａ、はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シク ロアルキル、シクロへキサニル、シクロへキサジェニル、フェニル、置換フェニ ル、例えば、ヒドロキシフェニル、チェニルまたはピリジルであり：ｘＩは水素 もしくはハロゲン原子、またはカルボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テト ラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、所望により保護されていてもよいアミノ 、ウレイド、グアニジノまたはアシルウレイド基である。Ｒ２の例において、式 （ａ）の基の場合、Ａ１はフェニル、ＸＩは水素、ｐおよびｍはＯである。

好適には、Ｒ２が式（ｄ）の基である場合、Ａ２はフェニル、Ｘ３は酸素、ｐは １である。

別に、Ｒ２が式（ｅ）の基である場合、Ａ３基に関する好適な値としては、一般 に、セファロスポリン環の７位に結合された側鎖にヒドロキシイミノまたは置換 ビトロキシイミノ基を含有する抗菌活性なセファロスポリンにあるもの、例えば 、フェニル、チェシー２−イル、チェシー３−イル、フラー２−イル、フラー３ −イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−アミノ −１，２゜４−チアジアゾール−３−イルおよび２−アミノチアゾール−４−イ ル（ここで、各アミノ基は所望により保護されていてもよい）が挙げられる。

Ａ３に関する好ましい基としては、フェニル、２−アミノチアゾール−４−イル 、フラン−２−イル、チェシー２−イル、２−（２−クロロアセトアミド）チア ゾール−４−イル、２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル、５−アミノ− １、２，４−チアジアゾール−３−イルおよび４−アミノピリミド−２−イルが 挙げられる。

式（Ｉ　ａ）の化合物におけるＡ３に関する特に好ましい基は２−アミノチアゾ ール−４−イルである。

Ａ４基に関する好適な値としては、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチ ル、トリフェニルメチル（トリチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カ ルボキシプロピルおよびｔ−ブトキシカルボニルメチルが挙げられる。

式（Ｉａ）の化合物におけるＡ４に関する好ましい値としてはメチルおよび水素 が挙げられる。

Ｒ２が式（ｅ）（または（ｆ））の基である本発明の化合物がシンおよびアンチ （またはＥおよびＺ）異性体またはそれらの混合物として存在することができる のは理解されるであろう。両異性体は本発明の範囲内に包含される。

好ましくは、Ｒ２が式（ｅ）の基である本発明化合物は、シン立体配座を有する （すなわち、アミド結合に対するシンのＯＡ、基を有する）か、または、該異性 体が豊富である。

同様に、Ｒ２が式（ｆ）の基である場合、基Ａ４はアミド結合に対してシスであ るのが好ましく、すなわち、基（ｆ）が２−アミノ−チアゾール−４−イルであ る場合、２−立体配座が好ましい。

基Ｒ４の例としては、２．５−ジヒドロ−２−オキソチェニル、２−オキソテト ラヒドロチェニル、および２−オキソピロリジニル誘導体、例えば、Ｎ−メトキ シ−およびＮ−メチル−２−オキソピロリジニル誘導体が挙げられる。

Ｌの例としては、ｎ＝ｏである（ＣＨ２）−および、Ｙが硫黄、Ｘが１、ｙがＯ であるー（ＣＨり、Ｙ　（ＣＨ２）７、および、Ｙが硫黄、ＸおよびｙがＯであ る−（ＣＨｚ）−−Ｙ−（ＣＨｚ）Ｔ−が挙げられる。

本発明のある化合物は、保護されていてもよいアミン基を含む。好適なアミノ保 護基は当業者によく知られており、分子の残存部を分解せずに慣用条件下で除去 され得る。

アミノ保護基の例としては、Ｃｌ−６アルカノイル：ベンゾイル：所望によりフ ェニル環がＣ１−４アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ ゲン、またはニトロから選択される１または２個の置換基で１換されていてもよ いベンジル：Ｃ３１アルコキシカルボニル：前記ベンジルに関すると同様に置換 されているベンジルオキシカルボニルまたはトリチル；アリルオキシカルボニル 、トリクロロエトキンカルボニルまたはクロロアセチルが挙げられる。

本発明の化合物のいくつかは、有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶さ れ得る。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、水和物を含む化 学量論的溶媒和物および凍結乾燥のような方法によって生産され得る可変量の水 を含有する化合物をその範囲内に含む。

本発明の抗生化合物は医薬組成物における使用を目的とするので、それらは、各 々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少なく とも純度７５％、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９５％（％ は重量に対する重量に基づく）で提供されることが容易に理解されるであろう。

化合物の不純物含有調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を 製造するのに使用され得る。これらの化合物のあまり純粋ではない調製物は、式 （１）で示される化合物またはその塩を少なくとも１％、より好適には少なくと も５％、好ましくは１０〜４９％含有すべきである。

式（Ｉ　ａ）で示される本発明の範囲内の化合物としては、詳細には、以下の医 薬的に許容されるカルボン酸塩およびイン・ビボ加水分解可能なエステルが挙げ られる・ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノ−アセトアミド］−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オキフチ エン−４−イル）チオメチル］セファー３−エム−４−カルボン酸ナトリウム： （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド］−３−［２，５−ジヒドロ−２−オキフチエン −４−イル）チオメチル］セファー３−ニムー４−カルボン酸ピバロイルオキシ メチル；（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド’１−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキ ソピロリジン−３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジ ン−３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ ル：（ＳＲ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロリ ジン−３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム：（６Ｒ ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト キシイミノアセトアミド］−３−［（２−オキソテトラヒトロチエン−３−イル ）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム；（６Ｒ，７Ｒ）−７− ［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ トアミド］−３−［（２−オキソテトラヒトロチエン−３−イル）チオ］セフ７ −３−エムー４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト アミド］−３−（２−オキソテトラヒトロチエン−５−イル）セファ−３−エム −４−カルボン酸ナトリウム：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾ ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２， ５−ジヒドロ−２−オキフチエン−４−イル）チオ］セファー３−エムー４−カ ルボン酸ナトリウム：および（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド−３−［（２−オキソテトラヒト ロチエン−３−イル）チオコセファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム。

本発明は、さらに、式（■）： （ＩＩ） ［式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＬは前記定義と同じであり、いずれの反応 基も保護されていてもよく、アミノ基は所望によりアシル化を生じさせる基で置 換されていてもよいコ で示される化合物またはその塩を式（■）：Ｒ２０Ｈ（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ２は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、いずれの反応基も保護され ていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理し：次いで、所望により、１つ以上の 以下の工程： ｉ）いずれの保護基も除去すること： ｉｔ）　基ＣＯ２Ｒ３を別の基ＣＯ，Ｒ”に変換すること：ｔｉｉ）　基Ｒ２を 別の基Ｒ２に変換すること；Ｎ）基Ｘを別の基Ｘｌ：変換すること；ｖ）Ｒ’内 のいずれの環内二重結合も還元すること；ｖｉ）　Ｒ’に隣接する所望による理 外二重結合を還元すること。

Ｖｌ＋）　生成物を塩に変換すること を行うことからなる、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供するものでも ある。

式（ＩＩＩ）で示される酸は当該技術分野で知られている方法またはこのような 方法と類似の方法によって製造され得る。好適な方法としては、例えば、ＵＫ特 許２１０７　３０７　ＢＳＵＫ特許明細書第１，５３６，２８１号およびＵ、　 Ｋ、特許明細書系１，５０８，０６４号に開示されているものが挙げられる。

アシル化を生じさせ、かつ所望により式（ｎ）で示される出発物室のアミノ基上 に存在していてもよい好適な基としては、Ｎ−シリル、Ｎ−スタンニルおよびＮ −リン基、例えば、トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、トリーｎ −ブチルスズのようなトリアルキルスズ基、式−ｐ、Ｒ１ｏＲ２＋　（ここで、 Ｒ”はアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、／１０ア ルコキシ、了り−ルオキシ、アラルキルオキシまたはジアルキルアミノ基であり 、Ｒ２１はＲＨと同一であるかまたはハロゲンであるか、あるいはＲ２°および ＲＨは一緒になって環を形成する）で示される基が挙げられ：好適なこのような リン基（よ−Ｐ（○ＣｚＨｓ）ｚ、−Ｐ　（Ｃ２Ｈ５：ｈ、所望により式（Ｉ［ ）で示される化合物におけるアミノ基に導入されてもよし１基１まトリメチルシ リルである。

好都合には、シリル化反応は、塩基の付随添加を必要としなし）シリル化剤を用 いて、アシル化反応前に、反応系で行われ得る。好適なシリル化剤として１ま、 例えば、 Ｎ−（トリメチルシリル）−アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル ）アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトア ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリ メチルシリル−トリフルオロアセトアミド、Ｎ、　Ｎ’−ビス（トリメチルシリ ル）尿素、およびＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）カルバメートが挙げられる 。好ましいシリル化剤はＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである 。シリル化反応は、室温または高温、例えば３０〜６０℃、好ましくは４０〜５ ０℃で、ジクロロメタンのような不活性の無水有機溶媒中で行うのが好適である 。

前記方法は、所望により、少量、例えば０．１当量のハロゲン化シリル、例えば 、ハロゲン化トリ（Ｃ＋−ｓ）アルキルシリル、特に塩化トリメチルシリルの存 在下で行うでもよい。

前記方法では酸（ＩＩ［）の反応性Ｎ−アシル化誘導体を使用する。反応性誘導 体の選択は、もちろん、酸の置換基の化学的性質によって左右されるであろう。

好適なＮ−アシル化誘導体としては、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物また は臭化物、あるいは、別に、対称または混成無水物が挙げられる。アシル化は、 酸結合剤、例えば、第三級アミン、モレキュラーシーブ、無機塩基（例えば、炭 酸カルシウムもしくは重炭酸ナトリウム）の存在下、または酸ハロゲン化物を使 用する場合はアシル化反応で遊離されるハロゲン化水素を結合するオキシランの 存在下で行うことができる。該オキシランは、酸化エチレンまたは酸化プロピレ ンのような酸化（Ｃ＋−ａ）−１，２−アルキレンであるのが好ましい。アシル 化反応は、水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトア ミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジク ロロエタンのような水性または非水性媒質またはその混合物中、−５０℃〜＋５ ０℃、好ましくは一２０℃〜＋２０℃の範囲の温度で行われ得る。

別法としては、該反応は、水不混和性溶媒、特にメチルインブチルケトンまたは 酢酸ブチルのような脂肪族エステルまたはケトンの不安定なエマルション中で行 ってもよい。酸ハロゲン化物または無水物によるアシル化は、ピリジンまたは２ ．６−ルチジンのような塩基性触媒の存在下で行うのが好適である。

酸ハロゲン化物は、酸（ＩＩ［）またはその塩もしくは反応性誘導体を、五塩化 リン、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはホスゲンのようなハロゲン化（例え ば、塩素化または臭素化）剤と反応させることによって製造され得る。

好適な混成無水物は、例えば、炭酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、 ジフェニル酢酸、安息香酸、リン酸（例えば、リン酸、亜リン酸、およびホスフ ィン酸）、または芳香族もしくは脂肪族スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスル ホン酸またはメタンスルホン酸）との無水物である。

別に、酸＜ｍ＞のＮ−アシル化誘導体は、酸アジ化物、または２−メルカプトピ リジン、シアノメタノール、ｐ−二トロフェノール、２．４−ジニトロフェノー ル、チオフェノール、ペンタクロロフェノールを含むハロフェノール、モノメト キシフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア ゾールもしくは８−ヒドロキシキノリンによるエステルのような活性エステル； またはＮ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオンもしくはＮ −アシルフタルイミドのようなアミド；または酸（ＩＩ［）のオキシムとの反応 によって製造されたアルキリデンイミノエステルである。

酸（Ｉ［［）の別の反応性Ｎ−アシル化誘導体としては、例えばＮ、　Ｎ’−ジ エチル−、ジプロピル−またはジイソプロピル−カルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’− ジ−シクロへキシル−カルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチ ルアミノ）プロビルコカルボジイミドのようなカルボジイミド：例えばＮ、　Ｎ ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ、　Ｎ’−カルボニルジトリアゾールの ような好適なカルボニル化合物；例えば、Ｎ−エチル−５−フェニル−イソキサ シリニウム−３−スルホナトまたはＮ−ｔ−ブチル−５−メチル−イソキサシリ ニウム＝パークロラドのようなイソキサシリニウム塩：または例えばＮ−エトキ シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのようなＮ−アルコキ シカルボニル−２−アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリンの如き縮合剤との反 応系での反応によって形成される反応中間体が挙げられる。他の縮合剤としては 、ルイス酸（例えば、ＢＢｒ−Ｃ，Ｈ，）；またはジエチルホスホリルシアニド のようなリン酸縮合剤が挙げられる。該縮合反応は、有機反応媒質、例えば、塩 化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、 ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で行われるのが好ましい。

式（Ｉ［［）で示される酸のＮ−アシル化誘導体のさらなる形成方法は、低級ア シル第三級アミド、好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するハロゲ ン化炭化水素溶媒、好ましくはジクロロメタンに、ハロゲン化カルボニル、好ま しくは塩化オキサリル、またはオキシ塩化リンのようなハロゲン化ホスホリルを 添加することによって予備形成される溶液または懸濁液で式（ＩＩ［）で示され る酸を処理することである。このようにして得られた式（Ｉ［Ｉ）で示される酸 のＮ−アシル化誘導体は、次いで、式（ＩＩ）で示される化合物との反応を生じ 得る。アシル化反応は、好都合には、−４０°〜＋３０℃で、所望によりピリジ ンのような酸結合剤の存在下で行ってもよい。所望により、４−ジメチルアミノ ピリジンのような触媒を添加してもよい。前記アシル化反応について好ましい溶 媒はジクロロメタンである。

所望による還元工程、所望によるＲ２の別のＲ２への、ＣＣｈＲ３の別のＣｏ２ Ｒ３への、およびＸの別のＸへの変換、ならびに所望による塩の形成は、セファ ロスポリンおよびペニシリン化学の技術分野でよく知られている方法を使用して 行ってもよい。

例えば、基ＸがＳ、ＳＯまたはＳＯ２である場合、例えば、欧州特許出願公開第 ０　１１４７５２号に開示されているようなセファロスポリンおよびペニシリン 合成の技術分野でよく知られている酸化または還元の方法によって、基Ｘは別の 基Ｘに変換され得る。例えば、スルホキシド（ＸがＳＯである場合）は、適当な 酸化剤、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸のような有機過酸による酸化によって対 応するスルフィド（ＸがＳである場合）から製造され得る。

還元工程、例えば、Ｒ４内の環内二重結合の還元および／またはＲ４と隣接する 環外二重結合の還元は、一般に、好適な触媒またはその組合せの存在下、接触水 素添加の方法によって行われる。

前記方法、および下記方法では、保護基の除去を必要とし得る。脱保護は、不必 要な副反応を最小限にするような当該技術分野で知られているいずれの好都合な 方法によって行ってもよい。

式（ＩＩ）で示される化合物は新規な化合物であり、それ故に、本発明の一部を 形成する。式（ＩＩ）で示される化合物は、下記方法によって製造された式（１ ）で示される化合物からのＲ２の除去によって製造され得る。

本発明のさらなる方法では、式（１）で示される化合物は、変形方法（ａ）〜（ Ｃ）のいずれか１つに従って製造され得る３０式中、Ｘ、　Ｒ１，Ｒ４、Ｘおよ びＲ３は式（１）に関する前記定義と同じ、Ｌ、はＹ基前駆体（または離脱基） を意味する］で示される化合物の式（Ｖ）： Ｒ２−（ＣＨ２）、−Ｒ４（Ｖ） ε式中、Ｒ２は離脱基（またはＹ基前駆体）、Ｒ４およびｙは式（Ｉ）に関する 前記定義と同じである〕 で示される化合物による処理（Ｌが−（ＣＨ２）−Ｙ　（ＣＨｚ）−−である式 （１）で示される化合物が得られる）； ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に関する前記定義と同じ、 Ｌは前記定義と同じ−（ＣＨ２）。、Ｐ゛はリン残基を意味するコで示される化 合物の環化（Ｌが−（ＣＨ２九−である式（Ｉ）の化合物が得られる）；（ｃ） 　式（■）： ［式中、Ｘ５Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する前記定義と同じ、破線は セファロスポリン環の２位または３位の二重結合を表す］で示される化合物の式 （■）。

Ｐ“＝Ｒ４（■） ［式中、Ｐ′はリン残基、Ｒ４は式（Ｉ）に関する前記定義と同じである」で示 されるリンイリド化合物による処理（Ｌが−ＣＨ＝である式（Ｉ）の化合物が得 られる）； 次いで、所望により、１つ以上の以下の工程：ｌ）保護基の除去。

ｉｆ）　基Ｃｏ２Ｒ３（ｒ）別の基ＣＯ，Ｒ’へＣＩ’）変換。

ｆｆ１）基Ｒ２の別の基Ｒ２への変換；■）基Ｘの別の基Ｘへの変換： ｖ）Ｒ’内の環内二重結合の還元； ｖｉ）　Ｒ’に隣接する理外二重結合（Ｌ　＝　−ＣＨ＝）の還元：ｖｉ）　生 成物の塩への変換。

方法（ａ）において、式（ｒＶ）で示される化合物におけるＬｌがＹ基前駆体、 好適には対応するチオール基である場合、式（Ｖ）で示される化合物におけるＲ ２は、離脱基、例えば、プロそのようなハロゲン離脱基であり得る。該反応は請 求核置換反応に関する標準的な条件下で、典型的には、室温で、または離脱基Ｌ ２の不安定性によって指示された場合は加熱しつつ、不活性溶媒中、塩基の存在 下で行われ得る。

別法としては、ＸがＯ，Ｙが酸素である場合、Ｒ２はヒドロキシル基であってよ く、該反応は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例 えば、アゾジカルボン酸ジエチルの存在下、［ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ） Ｊ条件下で行われ得る。

Ｌｌが離脱基である場合、Ｌ、はチオールのようなＹ基前駆体であるのが好適で ある。典型的な離脱基Ｌ１はメシルオキシまたはクロロのようなハロゲン基であ り、該反応は、所望により、塩基、例えば、第三級アミンの存在下、不活性溶媒 中、室温で行われ得る。

Ｌ、が離脱基であり、Ｒ２がＹ基前駆体である反応は、Ｘが１であり、Ｌｌがヒ ドロキシである式（ｒＶ）で示される化合物と、ｙがＯであり、Ｒ２がヒドロキ シル基である式（Ｖ）で示される化合物とを反応させることによって「ミツノブ 」条件下で行われ得る。

Ｌｌがヒドロキシル基またはチオール基である式（ＩＶ）で示される化合物は公 知の化合物であるか、または公知の化合物から製造され得る。Ｘが０または１で あり、Ｌｌが−ＯＨまたは一３Ｈである式（ｒＶ）で示される化合物は、アール ・スカータツィ−：（Ｒ，５ｃａｒｔａｚｚｉｎｉ）およびエイチ・ピッケル（ Ｈ，Ｂ　１ｃｋｅｌ）、ヘルベチカ・シミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｔ　 Ａｃｔａ、　）、５７．１９１９−３４、（１９７４）：イー・エム・ゴートン （Ｅ、　Ｍ、　Ｇｏｒｄｏｎ）およびシー・エム・シマルスティ（Ｃ。

Ｍ、Ｃｉｍａｒｕｓｔｉ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｔ、　Ｌｅｔｔ 、　）、１６．１３５９、（１９７７）およびＧＢ特許１　５１６６５５によっ て開示された方法を使用して製造され得る。別法としては、ＸがＯであり、Ｌ、 がＹ基前駆体、−８Ｈである式（ＴＶ）で示される化合物は、Ｌｌがメシルオキ シのような離脱基である対応する化合物からナトリウムビスルフィドとの反応に よって、または、Ｌ、がメトキシのような離脱基である対応する化合物から塩化 ベンジルトリメチルアンモニウムおよび１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ ウンデカ−７−エンの存在下でのナトリウムビスルフィドとの反応によって製造 され得る。

Ｌ、が離脱基、例えばメシルオキシまたはハロゲンである式（ＩＶ）で示される 化合物は、Ｌｌがヒドロキシである対応する化合物から標準的な方法によって製 造され得る。式（ＩＶ）で示される化合物には市販品として入手可能なものもあ る。

式（Ｖ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、または、ラクトン化学の 技術分野で標準的な方法によって公知の出発物質から製造されてもよい。

方法（ｂ）における環化反応は、分子内ウィッティッヒ型反応であり、典型的に は、有機溶媒系中、例えば、トルエン中、所望により安息香酸のような適当な酸 の存在下、式（ＶＩ）で示される化合物を加熱することによって行われる。

リン残基Ｐ°は、典型的には、トリアルキルホスホラニリデン残基、例えば、ト リーｎ−ブチルホスホラニリデンのようなｃ、、トリアルキルホスホラニリデン 残基、またはトリフェニルホスホラニリデンのようなトリアリールホスホラニリ デン残基である。

式（Ｖｌ）の化合物は、式（■）。

［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、ＬおよびＲ４は前記定義と同じであるコで示さ れる化合物から、ハロゲン化剤、好適には、塩化チオニルのような塩素化剤との 反応によって製造され得る。該反応は、式（ＩＸ）のヒドロキシル基をハロゲン 、好適には塩素によって置換し、典型的には、低温で、不活性溶媒中、例えば、 テトラヒドロフラン中、塩基、典型的には２．６−ルチジンのようなピリジン誘 導体の存在下で行われる。ホスホランの形成は、好適には室温で、ジオキサンの ような不活性溶媒中、適当なホスフィン誘導体、例えば、トリーｎ−ブチルホス フィンまたはトリフェニルホスフィンによるハロー中間体の処理によって行われ 得る。

式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：［式中、ＲＩＳＲ２およびＲ３は前 記定義と同じ、Ｘ′はＸ基前駆体（または離脱基）である］ で示される対応するアゼチジン−２−オン化合物の式（Ｘ［）　：％式％（［） ［式中、Ｒ４およびＬは前記定義と同じ、Ｒ３は離脱基（またはＸ基前駆体）で ある］で示される化合物との反応によって製造され得る。

Ｘが硫黄である式（ＩＸ）で示される化合物の典型的な製造方法において、式（ Ｘ［）で示される化合物におけるＲ３離脱基、好適にはクロロまたはプロそのよ うなハロゲン基は、式（Ｘ）で示される化合物におけるＸ°メルカプト基によっ て置換される。該反応は、後処理の前に、塩基、例えば炭酸カリウムの添加を伴 って、不活性溶媒、例えば、アセトン中、室温で行われ得る。

式（Ｘ）で示されるアゼチジン−２−オン化合物は、複素環合成化学における公 知の方法に従って、特に、β−ラクタム化学の技術分野で公知の方法によって製 造され得る。

例えば、Ｘ゛がメルカプトである式（Ｘ）で示される化合物は、マサユキ・ナリ サダ（Ｍａｓａｙｕｋｉ　Ｎａｒｉｓａｄａ）ら、テトラヘドロンφレターズ（ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　）、１７５５、（１９７８）の方法に従 って、４−チア−２，６−ジアザビシクロ［３゜２０コヘブタ−２−エン−７− オン誘導体の開環によって製造され得る。

式（Ｘ［）で示される化合物は、公知の化合物であるか、または標準的な方法に よって製造されてもよい。例えば、Ｒ３がクロロまたはブロモである式（′Ｘ１ ）で示される化合物は、酸塩化物の形成、次いで、ジアゾメタンによる処理、得 られたジアゾ化合物の塩化水素または臭化水素との反応を介して対応するカルボ ン酸（Ｌ３＝　Ｃ００Ｈ）から製造され得る。

方法（Ｃ）では、式（■）で示される化合物および式（■）で示されるリンイリ ドの間の反応は、ウィッティッヒ型反応であり、典型的には、ジクロロメタンの ような不活性溶媒中、室温で行われる。

式（■）で示されるリンイリドは、典型的には、ホスホニウムイリド（またはホ スホラン）である。好適なホスホニウムイリドとしては、Ｐ”がトリアルキルホ スホラニリデン残基、例えば、トリーローブチルホスホラニリデンのようなＣｌ −６トリアルキルホスホラニリデン残基またはトリフェニルホスホラニリデンの ようなトリアリールホスホラニリデン残基である式（■）で示される化合物が挙 げられる。

ホスホン酸エステル試薬を使用することもできる。これらとしては、ホスホン酸 ジアルキル残基、例えば、ホスホン酸ジエチルのようなホスホン酸ジーｃ、−６ アルキル残基を含有する化合物が挙げられる。

ホスホニウムイリドは、ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、水素化ナトリ ウムの対応するハロゲン化ホスホニウム、例えば臭化ホスホニウムへの作用によ って反応系で製造され得る。

式（■）で示される化合物は、リン化学の技術分野においてよく知られている方 法によって製造され得る。

本発明の製造方法では、Δ２−セフェム、例えば、式（■）で示される化合物は 、合成シーケンスにおける中間体として機能し得ることに注意すべきである。セ ファロスポリン化学においてよ（知られている方法による次なる異性化工程によ って、本発明のΔ３−セフェムが得られるであろう。

本発明は、式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしく はイン・ビボ加水分解可能なエステルおよび医薬的に許容される担体からなる医 薬組成物を提供するものでもある。本発明の組成物は、経口、局所的または非経 口用に適している形態のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染 の治療に使用され得る。

本発明の抗生化合物は、他の抗生物質との類似によって、ヒトまたは獣医学に好 都合ないずれの方法によっても投与用に製剤化され得る。

当該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれかの経路、特に経口経路 による投与用に製剤化され得る。該組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤 、ロゼンジ剤、クリーム剤または液状調製物、例えば、経口または無菌非経口溶 液剤または懸濁液剤の形態であり得る。

本発明の局所用製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟 膏剤および点眼剤または点耳剤、浸透包帯剤およびエアロゾル剤として存在し得 、軟膏剤およびクリーム剤において保存剤、薬物透過を補助する溶媒および皮膚 緩和薬のような適当な慣用の添加剤を含有し得る。

製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション剤のためのエタノールまたは オレイルアルコールのような適合する慣用の担体を含有してもよい。このような 担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在し得る。さらに一般的には、それらは 、製剤の約８０％までを形成するであろう。

経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与調製物形態であってもよく、結合 剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガヵント 、またはポリビニルピロリドン：充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコ シ−デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン：錠剤製剤滑沢 剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまた はシリカ：崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン：または許容湿潤剤、例えばラ ウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有してもよい。該錠剤は、通常 の製剤法においてよく知られている方法に従って被覆され得る。経口液状調製物 は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリ キシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前の水または他の適当な賦形剤 による再構成のための乾燥生成物として存在してもよい。このような液状調製物 は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ 、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステ アリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン 、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム：食用油、例えば、アーモン ド油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル、プロピレングリコール、 グリセリン、またはエチルアルコールを含む非水性賦形剤：保存剤、例えば、ｐ −ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルもしくはソルビン酸、３よび、所望 により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有してもよ い。

全列は慣用の全列基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含有Ｔる であろう。

非経口投与について、流動単位投与形態は、化合物および無菌賦形剤、好ましく は水を使用して調製される。賦形剤および使用濃度によって、化合物は、賦形剤 に懸濁または溶解することができる。溶液剤を調製する際に、該化合物は、注射 用水に溶解し、フィルター滅菌し、適当なバイアルまたはアンプル中に三項３よ び密封することができる。好都合には、局所麻酔薬のような薬剤、保存剤および 緩衝化剤は、賦形剤に溶解することができる。安定性を増強するために、該組成 物は、バイアル中に充填し、水を真空下で除去した後に凍結させることができる 。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、注射用水を入れ７二付随バイア ルを供給し、使用前に液体を再構成し得る。非経口懸濁液剤は、化合物を、溶層 する代わりに賦形剤に懸濁し、滅菌化が濾過によって行われ得ないこと以外は、 実質的に同一の方法で調製される。該化合物は、滅菌賦形剤に９ｉｉ５する前に 、酸化エチレンに！露することによって滅菌化される。好都合には、化合物を均 一に分散させ易くするために、該組成物に界面活性剤または湿潤剤が含まれるユ 該組成物は、投与方法によって、活性物質を０１重量％、好ましくは１０〜６０ 重量％含有してもよい。該組成物は、投与単位からなり、各単位は、活性成分５ ０〜５００ｕを含有するのが好ましいであろう。成人治療に使用される投与量は 、好ましくは、投与の経路および回数によって、１日当たり１００〜３０００麗 ９、例えば、１日当たり１５００ｕの範囲であろう。

このような投与量は１日当たり１．５〜５０諺ｑ／ｈｑに相当する。好適には、 投与量は１日当たり５〜２０１９／に９である。

式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはイン・ビ ボ加水分解可能なエステルが前記投与範囲で投与される場合には毒性効果は予想 されない。

式（Ｉａ）で示される化合物は、本発明の組成物中の単独治療薬であってもよく 、あるいは他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ抑制薬との組合せが使用されて もよい。

したがって、当該組成物は、式（ＸＩＩ）：ｃ式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒ ドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、モノ−もしくはジ−ヒドロカル ビル置換アミノ、またはモノ−もしくはジ−アンルアミノ、所望により置換され ていてもよいチアゾリル基；またはＥ　Ｐ−Ａ−００５３８９３に開示されてい る所望により置換されていてもよいテトラゾリル基であるコ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩からなる。

さらに好都合な組成物は、式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容 される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステルおよび式（ＸＩ［［）：ｏ ２Ｈ ［式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは式 （式中、Ｒ′およびＲ１は同一または異なって、各々、水素、ｃｌ−８アルコキ シカルボニルまたはカルボキシである） で示される基またはその医薬的に許容される塩を表す］で示される化合物または その医薬的（＝許容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステルからな る。

さらに、好適なβ−ラクタマーゼ抑抑制色しては、式（ＸＩＶ）　：［式中、Ｒ ＩＯおよびＲ１’は同一または異なって、各々、水素またはＣ１−１ｏ炭水化物 または所望により官能基で置換されていてもよいヘテロ環式基：Ｒ１２は水素ま たは式Ｒ”または−８Ｒ＋３の基であり、Ｒ”はＥＰ−Ａ−００４１７６８に開 示されているような所望により置換されていてもよいＣ１−１゜炭水化物または 複素環式基である］ で示される６−アルキリデンペネムまたはその医薬的に許容される塩もしくはイ ン・ビボ加水分解可能なエステルが挙げられる。

さらに、好適なβ−ラクタマーゼ抑抑制色しては、例えば、ＥＰ−Ａ−０４１０ ７６８およびＥＰ−Ａ−０１５４１３２（共にビーチャム・グループ（Ｂｅｅｃ ｈａＩＩＩＧｒｏｕｐ））に開示されている６β−ブロモペニシラン酸およびそ の医薬的に許容される塩およびイン・ビボ加水分解可能なエステル、ならびに６ β−ヨードペニシラン酸およびその医薬的に許容される塩およびイン・ビポ加水 分解可能なエステルが挙げられる。

β−ラクタマーゼ抑抑制色β−−ラクタマーゼ制量を含む本発明の組成物は、当 技術分野において自体公知の技術および方法を使用して慣用手段で製剤化される 。

本発明の抗生化合物は、イー・コリ（Ｅ、ｅｏｌｉ）のようなグラム陰性菌およ びニス・アウレウス（Ｓ　、　ａｕｒｅｕｓ）のようなグラム陽性菌を含む広範 囲Ｃ；わたる種類の微生物に対して活性である。

以下の実施例は、本発明の化合物の製造およびそのための中間体を説明する。

以下の生物学的データは、試料イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）微生物（ＮＣＴＣ１ ０４１８）および試料ニス・アウレウス（Ｓ　、　ａｕｒｅｕｓ）微生物（ニス ・アウレウス・オフスフオード（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　０ｘｆｏｒｄ））に対する ＭＩＣ値（最小阻止濃度）の形態で本発明の化合物の活性を説明する。

実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オキフチエ ン−４−イル）チオメチル］セファー３−エム−４−カルボン酸ナトリウム（ａ ）（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オキフチエン−４−イル） チオメチル］−７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジ フェニルメチル 乾燥ジオキサン（３０翼！りにチオテトロン酸（３，０ｇ）を溶解し、三硫化リ ン（１，１５ｇ）で処理した。不均質な混合物を８０℃に加温し、２時間撹拌し た。

真空内で溶媒を蒸発させて残留物を得、これをクロロホルムおよび水の間で分配 した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去 して、粗製（２，５−ジヒドロ−４−メルカプト）チオフェン−２−オン（２， １５ｇ）を得た。これを、すぐに、乾燥ジクロロメタン（５０ｄ）に溶解し、（ ６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチル−７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム −４−カルボン酸ジフェニルメチル（８，７０９）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピ ルエチルアミン（２，８３１１）で処理した。該反応を室温で１時間撹拌した。

溶媒の蒸発↓こよって残留物を得、これを酢酸エチルおよび水の間で分配した。

有機相を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。１：１の 酢酸エチル　へキサン、次いで、７：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリ カゲル（キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ））上でのクロマトグラフィーによ って油状物を得、これを酢酸エチルから結晶化して酢酸エチルから標記化合物（ ４，８９９）を得た。融点１８６〜１８７℃（測定値：Ｃ，６２，８８：Ｈ，４ ，３８：Ｎ、４．４７；Ｓ、１５．１５：Ｃｓ５Ｈ２ｓＮ２０ｓＳｓの理論値： Ｃ，６３，０４；Ｈ，４，４９：Ｎ、４．４５；Ｓ、１５．３０）＋ν、、、（ ＣＨ２Ｃｚ２）３４００．１７９０．１７３０、および１６８０ｃｍ−１；δＨ （ＣＤＣ４）３．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１８．３Ｈｚ）、３．５６（ＩＨ。

ｄ＝　Ｊ　１８．３Ｈｚ）、３．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１６．２Ｈｚ）、３．６ ８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　１６．２Ｈｚ）、３．８８（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１２．３Ｈｚ）、３．９５（Ｌ Ｈ，ｄ、Ｊ４．８Ｈｚ）上に重なった３、　９５（２Ｈ，ｓ）、５．８４−５． ８８（２Ｈ，ｍ）、６０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．９Ｈｚ）、６．９５（ＩＨ，ｓ ）、および７．２５−７．３９（１−４−イル）チオメチル］セファー３−エム −４−カルボン酸ジフェニルメチル アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（１０ｍ／）に（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（２ ，５−ジヒドロ−２−オキフチエン−４−イル）チオメチル］−７−フェニルア セトアミドセフ７−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（８３７−９） を溶解した。

該反応を一２０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（２９０μＩｌ）およびジク ロロメタン中五塩化リン溶液（４０ｍｇ／＊１溶液１０．３７＋＋４）で処理し た。−２０℃で３０分間撹拌を続けた。メタノール（２，７１１１）を添加し、 該反応を室温で３０分間撹拌し、水（３，６１Ａ）を添加し、１時間撹拌した。

溶媒を真空内での蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に再溶解し た。１．０Ｍアンモニア水溶液を添加してｐＨを６．５に調節し、有機相を分離 し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製物質を、 １：１の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、純粋な酢酸エチルで溶離するシリカゲ ル（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーに付して、名状物として単離され た標記化合物（２７５１９）を得た。

ｖ　、−−（ＣＨＣ／！ｚ）　１７９０．１７２５、および１６８　Ｑｃｘ−’ 　；δｔｔ（ＣＤＣ１ｓ）３゜４０（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　１８゜２Ｈｚ）、３．６ ０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１８．２Ｈｚ）、３．７６−３．９５（４Ｈ，ｍ）、４． ８１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．０Ｈｚ）、４．９６（ＩＨ，ｄ。

Ｊ５．ＩＨｚ）、５．９２（ＩＨ，ｓ）、６．９９（ＬＨ，ｓ）、および７．２ ５−７．４２（１０Ｈ，ｍ）；　［マススペクトル：＋ｖｅイオン（３−ニトロ ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）ＭＮａ“（５３３））。

不活性雰囲気下、２−（２−１−リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−（ Ｚ）−メトキシイミノ酢酸・塩酸塩（２５９１１９）のジメチルホルムアミド（ ４ｍｌ）中撹拌溶液を一５０℃に冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン（１８７μＩ）および塩化メタンスルホニル（４２μｌ）を添加し、該反応を 一５０℃で４５分間撹拌した。ピリジン（４４μｌ）および（６Ｒ，７Ｒ）−７ −アミノ−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オキフチエン−４−イル）チオメチ ル］セファー３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（２７５ｍｗ）のジメ チルホルムアミド（３ｍＡ’）中溶液を添加し、該反応を０℃で１時間撹拌した 。次いで、該溶液を酢酸エチル／水中に注ぎ、有機抽出物を水、次いで、食塩水 で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、粗製物質を、１：１の酢酸エ チル：ヘキサンで溶離するシリカゲル件−セルゲル）上でのクロマトグラフィー によって精製した。標記化合物（２５８哩）を泡状物として単離した。ν、、ぷ ＣＨ（Ｊ２）３４００．１７９５．１６３０、および１５８５ｃｍ−１；δ＋＋ （ＣＤＣ１’ｓ）３．４２（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１８．３Ｈｚ）、３６３（ＩＨ，ｄ 、Ｊ　１８．４Ｈｚ）、３．８３−４．１６（７Ｈ，ｍ）、５．０８（ＬＨ。

ｄ、Ｊ　４．９Ｈｚ）、５．８８（ＩＨ，ｓ）、５．９７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　８ ．８Ｈｚ、４゜９Ｈｚ）、６．７４（ＩＨ，ｓ）、６．７９（ＬＨ，ｂｄ、Ｊ　 ８．９Ｈｚ）、６．９７（ＬＨ，ｓ）、および７．２６−７．３９（２５Ｈ，ｍ ）；　［マススペクトル：＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸 ナトリウム）　ＭＮａ”　（９５８）　］。

］チェー−４−イルチオメチル］セファー３−エム−４−カルボン酸ナトリウム ９８％ギ酸（２，７５ｍ１）に（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（２，５−ジヒドロ−２ −オキフチエン−４−イル）チオメチル］−７−［２−（２−トリチルアミノチ アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミドコセファ−３ −エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（２５８冨９）を完全に溶解し、１０ Ｍ塩酸（２７５μＩ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。濃塩酸１′ａを添加 し、３０分間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、固形物を９０％ギ酸で洗浄し た。濾液を蒸発乾固し、得られた残留物からトルエンを蒸発させた（４回）。酢 酸エチルおよび水を添加し、重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨを６．２に調節し た。分離後、水相を少量に蒸発させ、増加する割合のテトラヒドロフランを含有 する水性混合物で溶離するＨＰ２０ＳＳ樹脂上でのクロマトグラフィーによって 精製した。得られた水溶液を少量に蒸発させ、凍結乾燥し、白色固体状の標記化 合物（４３１９）を得た。

ν、、、（ＫＢｒディスク）１７６４．１６５３．１５３３、および１４５８ｃ ｘ−’　：δＨ（Ｄ　２０）３．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１７．７Ｈｚ）、３．７ ２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１７．７Ｈｚ）、３．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１３．５Ｈｚ） 、３．９３（３Ｈ１ｓ）、４．１６（ＩＨｌｄ、Ｊ　１３．３Ｈｚ）、４．２５ （２Ｈ，ｓ）、５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．７Ｈｚ）、５．７４（ＩＨ，ｄ、 Ｊ　４．６Ｈｚ）、６．１９（ＩＨ，ｓ）、および６．９７（ＬＨ。

Ｓ）；　［マススペクトル・＋ｖｅイオン（チオグリセロール）ＭＨ−（５５０ ）］。

実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド：］−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オキソチ ニンー４−イル）チオメチル］セファー３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ キシメチル臭化ピバロイルオキシメチルのアセトン（３ｍｌ）中撹拌溶液にヨウ 化ナトリウム（７６１１）を添加した。不均一な混合物を暗所で１５分間撹拌し 、珪藻土を介して濾過した。溶媒を除去した後、残留物をトルエンと一緒にトリ チュレートした。トルエン相を、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチア ゾール−４−イル−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２， ５−ジヒドロ−２−オキフチエン−４−イル）−チオメチル］セファー３−エム −４−カルボン酸ナトリウム（１３９ｍ９）のＮ−メチルピロリジノン（４ｍｌ ＞中溶液中に濾過した。該反応を室温で３０分間撹拌した。真空内で溶媒を蒸発 させて残留物を得、これを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を大量の 水、次いで、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。７：３の酢酸 エチル・ヘキサン、次いで、純粋な酢酸エチルで溶離するシリカゲル（キーセル ゲル）上でのクロマトグラフィーによって精製を行った。溶媒を除去して無定形 固体状の標記化合物（１０２１９）を得た。ν−−−（ＣＨ２Ｃ４）３４８０， １７８５．１７４０、および１６８０ＣＲ−’　；δＨ（ＣＤＣＪ’ｓ）１．２ ２（９Ｈ，Ｓ）、３．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１８．４Ｈｚ）、３．６６（ＩＨ， ｄ、Ｊ　１８．４Ｈｚ）、３．９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１２．８Ｈｚ）、４．０６ （３Ｈ，ｓ）、４．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２．７Ｈｚ）、５．１２（ＩＨ，ｄ 、Ｊ　４．８Ｈｚ）、５．３４（ＩＨ，ｂ　ｓ、　Ｄ２０中で交換）、５．８３ −６．１２（４Ｈ，ｍ）、６８７（ＩＨ，ｓ）、および７．４８（ＩＨ，ｂｄ、 Ｄ２０中で交換、Ｊ　８．７Ｈｚ）：［マススペクトル：＋ｖｅイオン（３−ニ トロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ”　（６６４）コ。

実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジ ン−３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム（ａ）（６ Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］ −７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カルボン酸乾燥テトラヒド ロフラン（１５１１）に（５Ｒ，７Ｒ）−３−メルカプト−７−フェニルアセト アミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（７７４ｍｙ）を溶 解し、３−ブロモ−Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２９０−ｇ）およびＮ、 Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０μｍ）で処理した。該反応を室温で１ 時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発し、残留物をジクロロメタンに溶解した。

１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル（キーセルゲル）上でのク ロマトグラフィーに付した。次いで、生成物を酢酸エチルと一緒にトリチュレー トしてオフホワイト色固体状の標記化合物（６６４ｍｅ）を得た。酢酸エチル／ ヘキサン混合物から結晶化を行った。（測定値：Ｃ，６２，９９；Ｈ，４，８１ ：Ｎ。

６．６８　：Ｓ、１０．１１　；Ｃｓ５Ｈｓ＋Ｎ５ＯｓＳｚ、理論値：Ｃ，６２ ，９４；Ｈ，４゜９６：Ｎ、６．６７；Ｓ、１０．１８）ニジ、、、（ＣＨ２Ｃ ｌ２）３４１０．１７８５．１７１５、および１５９５ｃｍ−’　；δＨ（ＣＤ （Ｊ’ｓ）１．７２−１．８８（ＩＨ，ｍ）、２．２３−２．３７（ＩＨ，ｍ） 、３．３７−４．０５（７Ｈ，ｍ）、３，７０および３゜７４（３Ｈ，ｓ＋ｓ） 、４．９８および５．０１（ＩＨ，ｄ＋ｄ、　Ｊ　４．８Ｈｚ）、５゜８１（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ　９．ＩＨｚ、４．８Ｈｚ）、６２４および６．３６（ＩＨ，ｄ＋ ｄ、Ｊ　９．ＩＨｚ）、６．８５および６．９２（ＩＨ，ｓ＋ｓ）、および７． ２６−７゜４３（１５Ｈ，ｍ）；　［マススペクトル：＋ｖｅイオン（３−ニト ロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ”　（６５２）　］。

（ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリ ジン−３−イル）チオ］セフ７−３−エムー４−カルボン酸ジフェニルメチ匹 ジクロロメタン（２，４真ｌ）に（６Ｒ，７Ｒ）−３−ｒ（Ｎ−メトキシ−２− オキソピロリジン−３−イル）チオコー７−フェニルアセトアミドセファ−３− エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（１９０諺９）を溶解し、不活性雰囲気 下、該溶液を一２０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（６６μｌ）、次いで 、五塩化リンのジクロロメタン中溶液（４０＊ｇ／ｍｌ溶液２．３４ｍＡ）を添 加した。該反応を−２０”Ｃで３０分間撹拌し、メタノール（６００μｌ）を添 加し、室温に加温しに。３０分間撹拌した後、水（８１２μｌ）を添加し、１時 間、強く撹拌し続は加溶媒を真空内での蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチ ルおよび水に溶解した。

ｐＨを１．０Ｍアンモニア水溶液で６．５に調節した。分離後、有機相を水およ び食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製物質をシリ カゲル（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーによって精製して、泡状物と して単離した標記化合物（８８−９）を得た。ν、、、（ＣＨＣｌｔ）３４１０ ．１７８５、および１７１５ｃ＋ａ−’；δ−（ＣＤＣ４）１．７９　１．８８ （３Ｈ，ｍ）、２．０８−２．３３（ＩＨ，ｍ）、３．３０−３．５５（３Ｈ， ｍ）、３．６８−３．８２および４．１１−４．１８（５Ｈ，ｍ）、４．７２− ４．７６（ＬＨ，ｍ）、６．９２および６．９９（ＩＨ，ｓ＋ｓ）、および７． ２６−７．４９（ＩＯＨ，ｍ）：［マススペクトル：＋Ｖｅイオン（３−ニトロ ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ”　（５３４）　］。

（ｃ）　（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−３− イル）チオ］−７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフ ェニルメチル アルゴン雰囲気下、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ Ｚ）−メトキシイミノ酢酸・塩酸塩（２９９＠９）のジメチルホルムアミド（５ ｍ１）中溶液を一５０℃に冷却した。該溶液をＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン（２１７μｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（４９μ！りで処理した。

該反応を一５０℃で４５分間撹拌し、ピリジン（５１μｌ）、次いで、（６Ｒ， ７Ｒ）−７−アミノ−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジン−３−イル ）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ジフェニルメチル（３２（ｂｙ）の ジメチルホルムアミド（３１Ｉｌ）中溶液で処理した。室温に加温した後、該反 応を１５分間撹拌した。該反応を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機相を分離し 、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。７：３の酢酸エ チル／ヘキサンで溶離するシリカゲル（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィ ーによって精製を行った。標記化合物を泡状物として単離した（４８８冨９）。

シー、、（ＣＨｚ（Ｊｔ）３３９０．１７９０．１７１５、および１５１５ｃｍ −’　；δ、Ｉ（ＣＤＣ４）１．７５　１．８８（ＬＨ。

ｍ）、２．１４−２．１８（ＩＨ，ｍ）、３．３６−３．８６（８Ｈ，ｍ）、４ ．０７（３Ｈ，ｓ）、５，０８および５．１２（ＩＨ，ｄ十ｄ、Ｊ　４．７６Ｈ ｚ）、５．９１（ＩＨｌｄｄ、Ｊ　８゜８２Ｈｚ、４．６４Ｈｚ）、６．７４お よび６．７７（ＩＨ，ｓ＋ｓ）、６゜８９−７．０９（３Ｈ，ｍ）、および７． １９−７．５０（２５Ｈ，ｍ）。

（ｄ）　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−７ミ）チアゾール−４−イｈ）−２ −（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソ ピロリジン−３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム ９８〜１００％ギ酸（４，０菖！りに（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｎ−メトキシ− ２−才キソビ口リジン−３−イル）チオ］−７−［２−（２−トリチルアミノチ アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕セファ−３ −エム−４−７Ｊルボン酸ジフエニルメチル（４０５ｍａ）を完全に溶解し、１ ．０Ｍ塩酸（４１０μりで処理した。該反応を室温で１０分間撹拌し、濃塩酸１ 滴を浜田した□該反応をさらに４５分間撹拌した。いずれの固形物も濾過によっ て除去し、次−）で、９０％ギ酸で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物からト ルエンを蒸発させた（３回）。残留物を酢酸エチルおよび水に懸濁した後、重炭 酸ナトリウム飽和】溶液でｐＨを６５に調節した。水相を少量に蒸発させ、増加 する１合のテトラヒドロフランを含有する水溶液で溶離するＨＰ２０ＳＳ樹脂上 でのクロマトグラフィーに付した。少量に蒸発させ、次いで、凍結乾燥して、ジ アステレτ異性体の混合物として標記化合物を得た（１８８１９）。ｖ−ｔ（Ｋ Ｂｒディスク）１７６４．１６７０、および１５２９ｃｘ−’　；δＨ（Ｄ２０ ）２゜０４−２．１５（ＬＨ，ｍ）、２．４４−２．５３（ＬＨ，ｍ）、３．７ ５（３Ｈ，ｓ）、３．３８−４．０５（５Ｈ，ｒｎ）上に重なった３、９６（３ Ｈ，ｓ）、５．２４および５．２６（ＬＨ，ｄ＋ｄ、Ｊ　＝Ｌ７３Ｈｚ）、５． ７６−５．８０（ＬＨ，ｍ）、および６．９９（ＩＨ，ｓ）＋　’−マススペク トル：＋Ｖｅイオン（チオグリセロール）ＭＨ”　（５５１）］。

実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −λトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｎ−メトキシ−２−オキソピロリジ ン−２−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ ル実施例２に記載の方法で、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｎ−メ トキシ−２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カル ボン酸ナトリウム（１６４１１９）を反応させて標記化合物を得た（７１ｍ＋９ ）。シ、、−（ＣＨｚＣ４）１７８５．１７５５、および１７３５ｃｍ−’　； δＩＩ（ＣＤＣ４）１．２３（９Ｈ，ｓ）、１゜９７−２．０８（ＩＨ，ｍ）、 ２．４５−２．６５（ＩＨ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．５３−４．２３ （５Ｈ，ｍ）上に重なりた４、０６（３Ｈ，ｓ）、５．１１−５．１５（ＬＨ， ｍ）、５．４３（２Ｈ，ｂｓ）、５．８０−６．０２（３Ｈ，ｍ）、６．８９− ６．９１（ＬＨ，ｍ）、および７．４８−７．５２（ＩＨ，ｍ）。［マススペク トル：＋■ｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）　ＭＮ ａ”　（６６５）］。

実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン −３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム（ａ）（６Ｒ ，７Ｒ）−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）チオ］−７ −フェニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル （６Ｒ，７Ｒ）−３−メルカプト−７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム −４−カルボン酸ジフェニルメチル（７５０１１９）および３−ブロモ−Ｎ−メ チルピロリジン−２−オンのテトラヒドロフラン（１０ｍＪ）中混合物にＮ、Ｎ −ジイソプロピルエチルアミン（２５２μＩｌ）を添加した。該反応を室温で２ 時間撹拌した。

溶媒を真空内での蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁した。酢酸エ チルで溶離するシリカゲル（キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーによって 精製を行った。生成物のトリチュレーンヨンによって無定形固体状の標記化合物 を得た（７６８哩）。九、（ＣＨｚＣ４）３４２０．１７９０、および１６９５ ｃｍ−’：δｕ（ＣＤＣＡ’ｓ）１．７３　１．９１（ＬＨ，ｍ）、２．２５− ２．３９（ＩＨ，ｍ）、２゜７９および２．８２（３Ｈ，ｓ＋ｓ）、３．１６− ３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．５５−３゜８０（４Ｈ，ｍ）、４．１１および４． １７（ＩＨ，ｄ＋ｄ、Ｊ　１６．５Ｈｚ）、４．９８および、５．０２（ＬＨ， ｄ＋ｄ、Ｊ　４．７Ｈｚ）、５．７９（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　９．１Ｈｚ、　４． ７Ｈｚ）、６．４１および６．５０（ＩＨ，ｄ＋ｄ、Ｊ　９．１Ｈｚ）、６．８ ６および６．９１（ＬＨ，ｓ＋ｓ）、および７．２１−７．５３（１５Ｈ，ｍ） ；　Ｅマススペクトル：士ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナ トリウム）ＭＮａ”　（６３６）　］。

（ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロリジ ン−３−イル）千オ］セファー３−エムー４−カルボン酸ジフェニルメチルジク ロロメタン（７，５ｍ１）に（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソ ピロリジン−３−イル）チオ］−７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム− ４＝カルボン酸ジフエニルメチル（５９０ｍ？）を溶解し、不活性雰囲気下、− ２０℃に冷却した。該溶液をＮ−メチルホルモリン（２１１μｌ）、次いで、五 塩化リンのジクロロメタン中溶液（４０諺ｇ／ｍｌ溶液７．５ｖｌ）で処理した 。−２０℃で３０分間撹拌した後、該反応をメタノール（１，９ｍＡ’）で処理 し、該反応を、室温に加温し、３０分間撹拌し続け、水（２，６，Ａ）で処理し 、１時間、強く撹拌した。真空内での蒸発によって溶媒を除去し、残留物を酢酸 エチルおよび水に溶解した。

１．０Ｍアンモニア水溶液でｐＨを６．５に調節し、有機相を分離し、水および 食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。勾配溶離液（酢酸 エチル、次いで、１９：１の酢酸エチル／エタノール）を使用するシリカゲル（ キーセルゲル）上でのクロマトグラフィーによって精製を行った。標記化合物（ ３８５１９）を泡状物として単離した。ν−−−（ＣＨ２Ｃ４）１７８０および １６９５ｃｍ−’：δ−（ＣＤＣＡ’ｓ）１．７６　１．９０（ＩＨ，ｍ）、２ ．４０（２Ｈ，ｂｓ）上に重なった２、２２−２．３６（ＬＨ，ｍ）、２．７９ および２．８１（３Ｈ，ｓ÷５）、３．１５−３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．６３ −４．２４（３Ｈ，ｍ）、４．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４゜９６Ｈｚ）、５．０１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．９３５．６，９２および６．９５（ＬＨ，ｓ＋Ｓ）、およ び７．２３−７．４９（ＩＯＨ，ｍ）；　［７ススベクトル：＋ｖｅイオン（３ −ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）ＭＮａ″″（５１８）］。

不活性雰囲気下、２−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（３１０１１９）のジメチルホルムアミド（４１１１ り中撹拌溶液を一５０℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ ４μｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（６０μ７りで処理した。該反応を一 ５０℃で４５分間撹拌し、次いで、−２０℃に加温し、−５０℃に再冷却した。

Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２μｌ）および（６Ｒ，７Ｒ）−７ −アミノ−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）チオコセフ ァー３−エムー４−カルボン酸ジフェニルメチル（３４８１９）のジメチルホル ムアミド（３ｍｊり中溶液で処理した後、該反応を０℃に加温し、３０分間撹拌 した。該反応を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を水（２回）および 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。勾配溶離液（７：３の 酢酸エチル／ヘキサン−酢酸エチル）を使用するシリカゲル（キーセルゲル）上 でのクロマトグラフィーによる精製によって、泡状物として単離された標記化合 物（４４２ｕ）を得た。ν。−（ＣＨｚＣ１２）３４００．１７９０．１７３５ 、および１６９５ｃｍ−’　：δ□（ＣＤＣＩ！ｓ）１．８１−１．９１（ＩＨ ，ｍ）、２．２４−２．４６（ＬＨ，ｍ）、２．７７および２．８０（３Ｈ。

ｓ＋ｓ）、３．１８−３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．６２−３．７９（２Ｈ，ｍ） 、４．０６−４．３４（ＩＨ，ｍ）上に重なった４、０６（３Ｈ，ｓ）、５．０ ４および５．０９（ＩＨ，ｄ＋ｄ、Ｊ　４．７６Ｈｚ）、５．８５　５．９１（ ＬＨ，ｍ）、６．７４および７゜１２（ＬＨ，ｄ＋ｄ、　Ｊ　８．７４Ｈｚ）、 ６．８９および６．９２（ＩＨ，ｓ＋ｓ）、７、０１（ＬＨ，ｂ　ｓ）、および ７．２６−７．４７（２５Ｈ，ｍ）；　［７ススベクトル：＋ｖｅイオン（３− ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）ＭＮａ”（９４３）］。

（ｄ）（６Ｒ１７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｎ−メチル−２−オキソピロ リジン−３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム９８〜 １００％ギ酸（４，７Ｈ／）に（６Ｒ１７Ｒ）−３−［（Ｎ−メチル−２−才キ ソビロリジン−３−イル）チオ］−７−［２−（２−）クチルアミノチアゾール −４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミドコセファ−３−エム− ４−カルボン酸ジフェニルメチル（４３３１９）を完全に溶解し、１．０Ｍ塩酸 （４７０μｒ）で処理した。該反応を３０分間撹拌した後、濃塩酸１滴を添加し 、３０分間、攪拌し続けた。溶媒を真空内での蒸発によって除去し、該残留物か らトルエンを蒸発させた（３回）。得られた残留物を酢酸エチル／水混合物に懸 濁し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨを６．５に調節した。水相を分離し、 少量に蒸発させ、増加する割合のテトラヒドロフランを含有する水溶液で溶離す るＨＰ２０ＳＳ樹脂上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画 分を合わせ、少量に蒸発させ、凍結乾燥して、ジアステレオ異性体の混合物とし て標記化合物を得た（１９２１１９）。Ｉ’ｍ（ＫＢｒディスク）１７６２．１ ６９９、および１６１１ｃｍ−’　；δＨ（Ｄ２０）１．９８−２．１３（ＩＨ ，ｍ）、２．３６−２．５４（ＩＨ，ｍ）、２、８２（３Ｈ，ｓ）、３．３８− ３．５７（３Ｈ，ｍ）、３．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１７゜３Ｈｚ）、３．７８− ３．９９（ＩＨ，ｍ）上に重なった３、　９６（３Ｈ，ｓ）、５．２３（ＩＨ， ｄ、Ｊ　４．７Ｈｚ）、５．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．７６Ｈｚ）、および６． ９６（ＬＨ，ｓ）；　［７ススベクトル：＋Ｖｅイオン（チオグリセロール）Ｍ Ｈ−（５（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２−オキソテトラヒトロチエン −３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム（ａ）（６Ｒ ，７Ｒ）−３−［（２−オキソテトラヒトロチエン−３−イル）土、ｔ’１（６ Ｒ１７Ｒ）−３−メルカプト−７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム−４ −カルボン酸ジフェニルメチル（１，００９）および３−ブロモテトラヒドロチ オフェン−２−オン（３５０−９）のテトラヒドロフラン（１５菖ｌ）中温合物 にＮ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３６μｌ）を添加した。該反応を室温で３ ０分間撹拌した。真空内での蒸発によって溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸 エチルおよび水に溶解した。固形物の沈澱が生じた。これを濾過によって取り出 し、濾液全部を蒸発乾固した。収集した固形物および濾液残留物を一緒に熱アセ トンに溶解し、次いで、該溶液を冷却した。沈澱した固形物を濾過によって収集 してオフホワイト色固体状の標記化合物を得た（６６０ｍ＋９）。ν、、、（Ｃ ＨＣｊ４）３４１０．１７９０、および１６９０ＣＲ−’　：δＨ（ＣＤＣＩＢ ）１．．９４−２．１０および２゜２９−２．４９（２Ｈ，ｍ）、３．１６−３ ．３３（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．７９（５Ｈ，ｍ）、４．９８−５．０２（ ＩＨ，ｍ）、５．７８−５．８５（ＩＨ，ｍ）、６．１６および６．２６（ＩＨ ，ｄ＋ｄ、Ｊ　９Ｈｚ）、６．９０および６．９８（ＩＨ，ｓ＋ｓ）、および７ ．２１−７．４５（１５Ｈ，ｍ）；　［マススペクトル：＋Ｖｅイオン（３−ニ トロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）ＭＮａ″″（６３９）］。

（ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−オキソテトラヒトロチエン− ３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ジフェニルメチルジクロロ メタン（１０１／）に（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（２−オキソテトラヒトロチエン −３−イル）チオ］−７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カルボ ン酸ジフェニルメチル（６６０冒９）を懸濁した。Ｎ−メチルモルホリン（２２ １μりを添加し、該反応を一２０℃に冷却した。五塩化リンのジクロロメタン中 溶液（４０＋＋ｇ７　ｍｌ溶液８．０＠ｌ）を添加し、該反応を、均質になるま で、−２０℃で撹拌した。メタノール（２，０ｍ１）を添加し、該溶液を室温に 加温した。３０分後、水（２，７１１）を添加し、さらに１時間、強く撹拌し続 けた。真空内での蒸発によってジクロロメタンを除去し、残留物を酢酸エチル／ 水で希釈した。１．０Ｍアンモニア水溶液でｐＨを６．５に調節し、有機相を分 離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。勾配溶離液（１：１ の酢酸エチル：ヘキサン〜７・３の酢酸エチル：ヘキサン）を使用してシリカゲ ル（キーセルゲル）上でクロマトグラフィーに付し、１：１のジアステレオマー 混合物として標記化合物を得た（３５５ｕ）。ν、、、（ＣＨ，Ｃ７２）１７８ ０．１７３０、および１７００ｃｍ−”　；δ８（ＣＤＣ１３）１．８５（２Ｈ ，ｂｓ）、２．０−２．４（２Ｈ，ｍ）、３．０−３．４（２Ｈ。

ｍ）、３．６−４．２（３Ｈ，ｍ）、４．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）、４． ９（ＬＨ，ｄ。

Ｊ５Ｈｚ）、６．９および７．０（ＩＨ，ｓ十ｓ）、および７．２−７．５（Ｉ ＯＨ，ｍ）：　［マススペクトル・＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコー ル、酢酸ナトリウム）ＭＮａ”　（５２１）］。

］Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２３μりで２−（２−トリチルアミノ チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸・塩酸塩（３４１ｍ ｇ）のジメチルホルムアミド（５＠ｌ）中撹拌溶液を処理し、次いで、不活性雰 囲気下、−５０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（５５μりを添加し、該反 応を一５０℃で４５分間撹拌した。（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２− オキソテトラヒトロチエン−３−イル）チオセファ−３−エム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル（３５５ｍｗ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液、次 いで、ピリジン（５６μりを添加した。該反応を０℃に加温し、１５分間撹拌し た。酢酸エチル／水に該反応混合物を注いだ後、有機相を重炭酸ナトリウム飽和 溶液、水、および食塩水で洗浄した。該溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し 、１：１の酢酸エチル：ヘキサン−純粋な酢酸エチルで溶離するシリカゲル（キ ーセルゲル）−三でのクロマトグラフィーに付した。標記化合物をジアステレオ マー混合物として単離した（４１１■９）。ν”−（ＣＨｚＣＪｚ）３３９０． １７８５．１７３０、および１６９　Ｑｃ＋＋−’　；６Ｍ（ＣＤＣＩｓ）１． ９７　２．１５および２．３０−２．５３（２Ｈ，ｍ）、３．１３−３．４０（ ２Ｈ，ｍ）、３．５３−４．１６（３Ｈ，ｍ）、４．０８（３Ｈ。

Ｓ）、５．０９および５．１１（ＩＨ，ｄ＋ｄ、Ｊ　４．０Ｈｚ）、５．８８− ５．９７（ＩＨ，ｍ）、６．６７−６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．９４および７． ０（ＩＨ，ｓ十ｓ）、７．０１（ＩＨ，ｂｓ）、および７．２６−７．５１（２ ５Ｈ，ｍ）；　［マススペクトル：＋Ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコー ル、酢酸ナトリウム）　ＭＮａ”　（９−メトキシイミノアセトイミド］−３− ［（２−オキソテトラヒトロチエン−３−イル）チオセファ−３−エム−４−カ ルボン酸ナトリウム９８〜１００％ギ酸（４，４冨Ｉりに（６Ｒ，７Ｒ）−３− ［（２−オキソテトラヒトロチエン−３−イル）チオ］−７−［２−（２−トリ チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（４１１ｍｐ）を完全に 溶解し、１，０Ｍ塩酸（４４０μｌ）で処理した。該反応を室温で３０分間撹拌 し、濃塩酸１滴で処理した。さらに３０分間、撹拌し続けた。該溶液を濾過し、 固形物を少量の９０％ギ酸で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物からトルエン を蒸発させた（３回）。残留物を酢酸エチル／水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウ ムでｐＨを６．５に調節した。水相を分離し、少量に蒸発させ、増加する割合の テトラヒドロフランを含有する水で溶離するＨＰ２０ＳＳ樹脂上でのクロマトグ ラフィーに付した。生成物を凍結乾燥してジアステレオ異性体混合物として標記 化合物を得た（１３９１１９）。ν１．オ（ＫＢｒディスク）１７６４．１６７ ０．１６１１、および１５２８ｃｍ’　：δ−（ＤｚＯ）２．２０−２．３０（ ＩＨ，ｍ）、３．３３−３．６１（３Ｈ，ｍ）、３．７７および３．８４（ＩＨ 。

ｄ＋ｄ、Ｊ　７．７Ｈｚ）、３．９０−３．９８（ＩＨ，ｍ）上に重なった３、 ９５（３Ｈ。

Ｓ）、５．２１−５．２４（ＩＨ，ｍ）、５，７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．７Ｈｚ ）、および６．９８（ＩＨ，ｓ）；　［マススベクトルニ＋Ｖｅイオン（チオグ リセロール）ＭＨ”　（５３８）　、ＭＮａ”　（５６０）　］。

実施例２に記載の方法で、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２−オキ ソテトラヒトロチエン−３−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナ トリウム（１１５即）を反応させて標記化合物（３ｚ富ｇ）を得た。ν、、、（ ＣＨ，Ｃｆ、）１７８５．１７６０、および１６８０ＣＩＩ−’　；δＨ（ＣＤ （Ｊ’ｓ）１．２３（９Ｈ，ｓ）、２．２５−２．３４（ＩＨ，ｍ）、２．６１ −２．７２（ＩＨ，ｍ）、３．２５−３．６２（ＬＨ。

ｍ）、３．６９−３．７１（ＩＨ，ｍ）、３．９１−４．１３（５Ｈ，ｍ）、５ ．１１−５゜１．５（ＩＨ，ｍ）、５．２７（２Ｈ，ｂｓ）、５．８６−６、０ ３（３Ｈ，ｍ）、６．９２（ＬＨ，ｓ十ｓ）、および７．３１（ＩＨ，ｍ）；　 ［ｖススベクトル：〒ｖｅイオン（チオグリセロール）ＭＨ”　（６３０）コ。

（ＲＳ）−２−アセチルチオグルタル酸ジメチル（１１，９９ｇ、５１　ｇｍｏ ｌ）　（ジアザ・ビー・フレイサ−（Ｊ　、　Ｂ、Ｆ　ｒａｓｅｒ）、エル・エ ン・オウエン（Ｌ、　Ｎ、　０ｖｅｎ）およびジー・ショー（Ｇ、　５ｈａｖ） 、バイオケミストリー・オブ・ジャーナル（Ｂ　１ｏｃｈｅａ＋Ｊ、）、１９４ ７．４１．３２８を参照）に水（１００１１り中の水酸化ナトリウム（９０ｇ、 ２２５　ｍｍｏｌ）、次いで、工業用変性酒精（ｍｅｔｈｙｌａｔｅ　５ｐｉｒ ｉｔ）　（５０ｍ１）を添加し、−晩撹拌して均質溶液を得た。該溶液を真空内 で濃縮し、残留物を湿潤アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）　Ｉ　Ｒ１２０ （Ｈつ（１２５Ｉ＋７）に添加し、次いで、ｌＲ１２０（Ｈつのカラムを通過さ せた。水性溶出液を蒸発させて、半結晶ゴム状の標記化合物を得た（７．ＯＯｇ ）。アセトン中のこれを乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させて３−（２，２− ジメチル−３−オキサテトラヒトロチエン−４−イル）プロピオン酸を得た（７ ．５８６９．７３％）。δ、［（ＣＤｓ）ｔｃｏ、９０ＭＨｚ１１゜７０（６Ｈ ，ｂｓ）、１．９−２．８（４Ｈ，ｍ）、３．４−３．８（ＩＨ，ｍ）、１０゜ １８（ＩＨ，ｂｓ、交換）。［マススペクトル：Ｍ”（２０４，１）コ。このア セトン付加物（７，５８６ｇ）およびトルエン−４−スルホン酸（２５０ｕ）を 、アルゴン流下で１．５時間、１４０℃で、油浴中で加熱した。ジクロロメタン 中の得らた有機相を乾燥し、蒸発して油状の標記化合物を得た（６．２２７ｇ、 ８４％）。

（測定値：Ｍ”、１４６．０Ｏ３８゜Ｃ５ＨｓＳ○、の理論値：Ｍ、１４６．０ ０３８）；ν−−−（ＣＨｚＣ４）３５００　２５００−１７１５．１４１５お よび１０７３ｃｍ−’　；δ、１（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ）２．４−２．７ （３Ｈ，ｍ）、２．８−３．０（ＩＨ，ｍ）、４．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　４． ５．６．６Ｈｚ）および８．４１（ＬＨ，ｂｓ。

交換）。

（ｂ）（Ｒ３）−５−クロロアセチルテトラヒトロチエン−２−オン塩化オキサ リル（５，６ｄ、　６４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ　（１滴）でジクロロメタ ン（５０菖ｌ）中の（Ｒ３）−５−オキソテトラヒトロチエン−２−イルカルボ ン酸（６，２２７９，４３ｍｍｏｌ）を処理し、１時間撹拌し、次いで、真空内 で蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、再蒸発して酸塩化物を得た 。ν１．８（ＣＨ２Ｃ１ｚ）１７７６および１７２３ｃ１Ａ−１０ジアゾメタン （約１００　ｍａ＋ｏｌ）のエーテル（２００ｍｆ）中氷浴冷却溶液にエーテル （１００，ｌ）中の酸塩化物を滴下した。添加が完了した後、該混合物を０２５ 時間撹拌した。シ、、、ハフィルム）２１１０および１７１１ｃｍ−’、次いで 、該混合物中に塩化水素ガス流を５分間通した。さらに０．２５時間後、該混合 物を食塩水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２０．２５％酢酸エチル で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物 を得た（５．５３１９．７２％）：（測定値：Ｍ”＋　１７７．９８６４゜Ｃａ Ｈ＝Ｃ４ＳＯ２の理論値＋Ｍ、１７７．９８５５）；ν、、、（ＣＨ２Ｃｌ２） 　１７２０．１０６２および９０９Ｃ，−’：δＭ（ＣＤＣＡ’３．　２５０Ｍ Ｈｚ）２．３　２．４５（ＬＨ，ｍ）、２．５５−２．９（３Ｈ，ｍ）、４．２ ３および４．３２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１５．５Ｈｚ）および４．８０（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ　３．１．　６．４Ｈｚ）。

アルゴン下、アセトン（４０富Ｉりおよびジクロロメタン（４０１ｒ）：ｌの（ Ｒ５）−２−ヒドロキシ−２−［（ＩＲ，５Ｒ）−３−フェノキシメチル−２， ６−ジアザ−４−チアビシクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−７−オン−６ −イルコ酢酸ｔ−ブチル（９，１００ｑ、２５ｍｍｏｌ）（ＥＰ−Ａ−０３９５ ２１９を参照）に水（２０＊ｌ）中のトルエン−４−スルホン酸（８，３３５９ ）を添加し、次いで、１時間撹拌した。該溶液をジクロロメタンで希釈し、水で 洗浄し、乾燥し、蒸発させて、泡状の粗製（Ｒ３）−２−ヒドロキシ−２−［（ ３Ｒ，４Ｒ）−４−メルフブドー３−フェノキシアセトアミドアゼチジン−２− オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルを得た（９．７０５９）。アルゴン下、アセト ン（１０菖ｌ）中のこれに、アてトン（５ｍ７＋）中の（Ｒ８）−５−クロロア セチルテトラヒトロチエン−２−オン（４，８７８９，２７、２５ｗｍｏｌ）、 次いで、炭酸カリウム（１，７２５ｇ、１２　、５　＊＋＋ｎｏりを添加した。

該混合物を０．５時間撹拌し、酢酸エチルで洗浄し、水で２回洗浄し、食塩水で 洗浄し、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２５．３０．３５．４０，５０．６０．７ ０および８０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ フィーに付して、泡状の標記化合物を得た（８．６０５ｇ、６６％）ニジ１１工 （ＣＨ２Ｃ１ｚ）３４００．１７８４．１７３２．１６９４．１５２０．１２８ ８．１２４０および１１５５ｃｍ−’　；δＨ（ＣＤＣＡ’３．２５０ＭＨｚ） １．０２．１５４（−緒に９Ｈ，２ｓ）、２゜１５−２．８５（４Ｈ，ｍ）、３ ．４−３．６５（２Ｈ，ｍ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、４．４−５．６（５Ｈ， ｍ）、６．８５−７．４（５Ｈ，ｍ）および７．３５．７．４３．７．５２．７ ．６０（−緒にＩＨ，４ｄ、Ｊ　８．６Ｈｚ）；　［マススペクトル：＋ｖ６イ オン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）ＭＮａ″″　（５４９ ）　コ。

約−２０℃で、ヒドロキシ化合物（８，６０５９，１６、４寡ｍｏｌ）および２ ，６−ルチジン（２，８６ｍＬ　２４．６＋＋ａ＋ｏｌ）のＴＨＦ　（３０＊ｌ ）中溶液にＴＨＦ　（１０＊ｌ）中の塩化チオニル（１，８ｍＩＶ、　２４．６ ｚｍｏｌ）を滴下した。さらなる冷却をせずに混合物を０．５時間撹拌し、濾過 し、濾液を真空内で蒸発させ、トルエンを添加し、再蒸発し、泡状の粗製（ＲＳ ）−２−クロロ−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（Ｒ３）２−オキソテトラヒト ロチエン−５−イルカルボニルメチルチオ］−３−フェノキシアセトアミドアゼ チジン−２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルを得た（９゜１７６９）。水浴中 で冷却したジオキサン（２５＊ｌ）中のこれにトリーローブチルホスフィン（９ ，０ｍｌ、　３６．　ｌｘｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０．５時間撹拌 し、酢酸エチルで希釈し、冷型炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、 濃縮し、ヘキサン中３０．４０．５０．６０および７０％酢酸エチルで溶離する シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して泡状の標記化合物を得た（４．４ ９６ｇ、３９％）ニジ、、、、（ＣＨ，Ｃ１ｚ）３４１６．１７６５．１６９２ ．１６２６．１５２１．１２９０．１２４１．１１７１および１０５９ｃｍ−’ ；　［マススペクトル・十ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナ トリウム）ＭＮａ”″トルエン（９０ｄ＞中のホスホラン（４，４９６ｇ）およ び安息香酸（約２０ｍｗ）をアルゴンでパージし、次いで、１２５℃の油浴中で ８時間加熱した。茶色の溶液を冷却し、濃縮し、ヘキサン中２５．３０％酢酸エ チルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、（６ Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−オキシテトラヒドロチェンー２−イル］−７− フエツキシアセトアミドセフアー３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（０，８ ５４９，２７％）を得たニジ、８（ＣＨｚＣ！り３４０５．１７８８．１７０９ ．１５１８．１４９５．１３７０および１１５４ｃ１−’　：δＩＩ（ＣＤＣ／ ｓ、２５０ＭＨｚ）１．５６（９Ｈ，Ｓ）、１．９−２゜１（ＩＨ，ｍ）、２． ６−２．７５（３Ｈ，ｍ）、３．５０および３．５４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１８ ．２Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、５．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．９Ｈｚ）、 ５．４７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５．２．１０．８Ｈｚ）、５．９５（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ　４．９．９．３Ｈｚ）および６．９−７．４（６Ｈ，ｍ）。［マススペクト ル：÷ｖ６イオン（チオグリセロール）ＭＨ’″（４９１）］。さらにヘキサン 中３５％酢酸で溶離して（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｒ３）−２−オキソテトラヒ トロチエン−２−イル］−７−フエツキシーアセトアミドセフアー２−エム−４ −カルボン酸ｔ−ブチル（０，５８５ｇ、１９％）を得た。ｖ、−（ＣＨ２Ｃ１ ２）３４０　Ｃ１７８２，１７３３，１７００，１５１８，１４９５，１３７２ および１１４９ｃｍ−’；　δ、１（ＣＤＣ１’ｓ、２５０ＭＨｚ）１．５２（ ９Ｈ，ｓ）、２．２−２．８（４Ｈ，ｍ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、４゜６６（ ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５．５，９．０Ｈｚ）、４．８８．４．９０（−ｉｔ＝ＬＨ， ２ｄ。

Ｊｌ、ＩＨｚ）、Ｓ、３２．５．３５（−緒にＩＨ，２ｄ、Ｊ　４．０Ｈｚ）、 ５−７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　４．０．　９．０５Ｈｚ）、６．４６．６．５５（ −緒にＬＨ，２ｂｓ）および６．９−７．４５（６Ｈ，ｍ）。［マススペクトル ：＋ｖ６イオン（チオグリセロール）ＭＨ″″（４９１）］。さらにヘキサン中 中５および４０％酢酸エチルで溶離して（６Ｒ１７Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−オ キソテトラヒトロチエン−２−イルコー７−フエノキシアセトアミドセファ−３ −エム−４−カルボン酸Ｉ−ブチル（０゜６５７ｇ、２１％）を得た。シー、（ ＣＨ２Ｃ１２）３４０２．１７９ｏ、１７ｏ５．１５１８．１４９５．１３７０ およヒ１１５４ｃ＋＋−’　；　６ｉ＋＋（ＣＤＣＡ３．　２５０ＭＨｚ）１． ５７（９Ｈ，ｓ）、２．１−２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．５５−２．８（２Ｈ， ｍ）、３．５１および３．６４（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１７．５Ｈ２）、４．５７ （２Ｈ，ｓ）、５０．５（ＩＨ，ｄ　Ｊ　５．０Ｈｚ）、５．４３（ＬＨ，ｄｄ 　Ｊ　５．８．　１０．７Ｈｚ）、５．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５．０．　９． ３Ｈｚ）および６．９−７．４（６Ｈ，ｍ）；　［マススペクトル：＋ｖｅイオ ン（チオグリセロール）ＭＨ“（４９１））。

（ｆ）　ｔ−ブチル＝（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｒ３）−２−オキソテトラヒト ロチエン−５−イル］−７−フエツキシアセトアミドセフアー３−エム−４−カ ルボキシレート−１−オキシト 水浴中で冷却したジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｒ ３）−２−オキソテトラヒトロチエン−２−イル〕−７−フエツキシアセトアミ ドセフアー２−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（０，６４７９，１，３２＋＋ ｍｏｌ）ｌ二３−クロロ過安息香酸（０，４１４９，５５％、１．３２　ｍｍｏ ｌ）を数回に分けて添加した。添加終了の０，５時間後、該反応混合物を希メタ 重亜硫酸ナトリウム、次いで、精成酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発し て固体状の標記化合物を得た（領６９４ｇ）。ν、、、（ＣＨ２Ｃ１２）３３８ ３．１８０１，１７０７．１１５３．１１０５および１０６９ｃｆ’。［マスス ペクトル：＋ｖｅイオン（３−二トロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）Ｍ Ｎａ”″（５２９）］。

（ｇ）（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｒおよび５）−２−オキソテトラヒトロチエン −５−イル］−７−フニノキシアセトアミドセフアー３−エム−４−カルボン酸 ｔ−ブチル 一２０℃で、ＤＭＦ　（２ｍ／）中の実施例８（ｆ）からのスルホキシド（０， ６９４ｇ）に三塩化リン（２１０μｆ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応 を一２０℃で１０分間撹拌し、氷、次いで、酢酸エチルの添加によつて急冷した 。有機相を水で２回、および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中３０ ，３５．４０および５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュク ロマトグラフィーに付して実施例８（ｅ）に記載した物質と同一の標記化合物の ジアステレオ異性体（Ｓ）　（０，１４７９，２３％）、次いで（Ｒ）　（０， ３４８９，５４％）を得た。

（ｈ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−２−オキソテトラヒトロチ エン−５−イル］セファー３−エムー４−カルボン酸ｔ−ブチル−２５℃で、ジ クロロメタン（２５ｍｌ）中の（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−オキソテト ラヒトロチエン−５−イル］−３−フェノキシアセトアミドセファ−３−エム− ４−カルボン酸ｔ−ブチル（１，１１０ｐ、２．２６關ｏ１）およびＮ−メチル モルホリン（５００μ／、　４．５２１＋ｍｏｌ）にジクロロメタン（１７，４ ｍ／）中の五塩化リン（０，６９７９，３，４露ｍｏｌ）を添加した。−１０± ５℃で０．７５時間撹拌し、次いで、メタノール（５ｍＡ’）を添加し、０．７ ５時間撹拌し、次いで、水（２０，７）を添加し、混合物を１時間強（撹拌した 。真空内でジクロロメタンを除去し、水性残留物をエーテルで洗浄し、次いで、 酢酸エチルの存在下、アンモニア水溶液でｐＨ７に調節した。混合物を酢酸エチ ルで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中５０％酢酸エチ ルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して泡状の標 記化合物を得た（０．３４３ｇ、４３％）。（測定値：Ｍ”、３５６．０８６１ ゜ＣＩ　Ｓ　Ｈ２゜Ｎ　２０４　Ｓ　２の理論値二Ｍ。

３５６．０８６５）：　ν、−（ＣＨ２Ｃ１ｚ）１７７９．１７３０（ｓｈ）、 １７１０．１２５３および１１５５ｃｗｓ−’　；δ、１（ＣＤＣ１’ｓ、２５ ０ＭＨｚ）１．５６（９Ｈ，ｓ）、１．７０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、１．９−２． １５（ＩＨ，ｍ）、２．６−２．７５（３Ｈ。

ｍ）、３．５４および３．５６（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１８．４Ｈｚ）、４．７９ （ＩＨ，ｄ。

Ｊ５．ＩＨｚ）、４．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．ＩＨｚ）および５．４−５．５ （ＩＨ，ｍ）。

（ｉ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（Ｒ）−２−オキソテトラヒトロチ エン−５−イル］セファー３−エムー４−カルボン酸ｔ−ブチル実施例８（ｈ） に記載の方法で、（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−オキソテトラヒトロチエ ン−５−イル］−７−フエツキシアセトアミドセフアー３−エム−４−カルボン 酸ｔ−ブチルから収率４２％で製造した。（測定値＋Ｍ”、３５６．０８６１゜ Ｃ＋５ＨｚａＮ２０＜中２の理論値：Ｍ、３５６．０８６５）：　Ｉ／、−（Ｃ ＤＣ１’ｓ）１７８３．１７３Ｈｓｈ）、１７０８．１３７０．１１５６および １０４５ｃｍ−’、δ、Ｉ（ＣＤＣ／ｓ、２５０ＭＨ２）１．５６（９）（、ｓ ）、１．８２ｃ２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、２．１−２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．５５− ２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．５０および３．６４（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１７．５ Ｈ２）、４．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．ＩＨｚ）、４．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５ ．ＩＨｚ）および５．３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５．９．　１０．６Ｈｚ）。

（ｊ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリチ ルアミノチアゾール−４−イルアセトアミド］−３−［（Ｓ）−２−オキソテト ラヒトロチエン−５−イル］セファー３−エムー４−カルボン酸℃−ブ±匹 一４０℃で、ＤＭＦ　（２，５１１１’）中の２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２ −（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸・塩酸塩（０，４１７ｇ、 １．　ｌ　ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８３μ！ 、２，２ｍｍｏｌ）に塩化メタンスルホニル（９３μＬ　１．２＋ｏｏｏ１）を 添加した。−２０±１０℃で０．５特開撹拌し、次いで、ＤＭＦ　（２ｍｌり中 の実施例８（ｈ）からの生成物（０，３４０９，０，９撹拌し、酢酸エチルで希 釈し、水で２回、および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２５．３ ０および４０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ フィーに付して標記化合物を得た（０．４００９．５４％）。

ν□−（ＣＨ２Ｃ４）３３９５．１７８８．１７３１．１７１２．１５１９．１ ３７０．１１５４および１０４８ｃｍ−’　；δＨＣＣＤＣＩｓ、　２５　ＣＩ ＭＨｚ）１．５６＜９Ｈ。

Ｓ）、１．９−２．１（ＩＨ，ｍ）、２．５５−２．７５（３Ｈ，ｍ）、３．５ ０および３５４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１８．３Ｈｚ）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、 ５．０４（ＬＨ，ｄ。

Ｊ４．９Ｈｚ）、５．４−５．５５（ＩＨ，ｍ）、５．９７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　 ４．８．　９゜０Ｈｚ）、６．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ　９．０Ｈｚ）、６．７４（ ＩＨ，ｓ）、７．０１（ＩＨ。

Ｓ）および７．３０（１５Ｈ，ｓ）。［マススペクトル・＋ｖｅイオン（チオグ リでロール）ＭＨ”　（７８２）］。

（ｋ）　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリ チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−［（Ｒ）−２−才キソテ トラヒドロチェン−５−イル］セファー３−エムー４−カルボン酸Ｉ−ブ土圧 実施例８（ｇ）に記載の方法を使用して実施例８（１）の生成物から７１％で製 造シタ。ｌ／＃ＡＸ（ＣＨ２（＋１２）３３９５．３２８３．１７８９．１７３ １．１７ｏ９．１５２５．１３７２．１１５４．１１０４オヨＣＦ１０４６ｃｍ −’　：　６Ｍ＜ＣＤＣｌ５゜２５０ＭＨｚ）１．５５（９Ｈ，ｓ）、２．１− ２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．６−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．５１および３．６ ５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１７．６Ｈｚ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、５．０８（Ｌ Ｈ，ｄ、Ｊ　４．９Ｈｚ）、５．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５．７゜１０．７Ｈｚ ）、５．９３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　４．９．　８．９Ｈｚ）、６．７１（ＬＨ，ｓ ）、６．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．９Ｈｚ）、７．０２（ＩＨ，ｓ）および７． ３０（１５Ｈ。

Ｓ）。［マススペクトル：＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸 ナトリウム）ＭＮａ’″（８０４）］。

９９０％ギ酸５　ｍｌ）中の０．１Ｍ塩酸に実施例８（ｊ）からの生成物（０， ４００９，０、５１＋ｍｍｏｌ）を溶解し、０５時間放置した。濃塩酸（１００ μＩ）を添加し、該混合物をさらに１時間放置し、次いで、真空内で蒸発させ、 水中の残留物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調節し、水中０，１．２およ び３％ＴＨＦで溶離するＨＰ２Ｏ３Ｓ上でのクロマトグラフィーに付した。標記 化合物含有画分（ＨＰＬＣ）を合わせ、濃縮し、凍結乾燥した（１８７ｍ（＋、 ７２％）。ν、、、（ＫＢｒ）１７６４．１６７４．１６ｏ５．１５２９．１３ ８８おヨヒ１０３７ｃｍ−’　；δＨ（ｄ、ＤＮＳｏ、２５０ＭＨｚ）２．０− ２．２（ＬＨ，ｍ）、２．３−２．４５（ＩＨ。

ｍ）、２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ）、約３．５−３．８（２Ｈ，Ｈ２０／Ｈ ＯＩ］：よって隠されている）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、５．０１（ＬＨ，ｄ、 Ｊ　４．６Ｈｚ）、５５８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　４．７．　８．０Ｈｚ、交換によ ってｄ、Ｊ　４．６Ｈｚに崩壊）、５．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．５．　１０． ４Ｈｚ）、６．７７（ＩＨ，ｓ）、７．２５（２Ｈ。

Ｓ、交換）および９．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．０Ｈｚ）。［マススペクトル： 　＋　ｖ　ｅイオン（チオグリセロール）ＭＨ”　（５０６）、ＭＮａ’　（５ ２８）］。

（ｍ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキンイミノアセトアミド］−３−［（Ｒｊ−２−オキソテトラヒト ロチエン−５−イル］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム実施例８（ １）に記載の方法によって実施例８（ｋ）からの生成物がら製造し、標記化合物 を収率７８％で得た。ν、、、（ＫＢｒ）１７６３．１６７５，１６０３．１５ ２８．１３８９および１０３８ｒ「’；δＭ（９ｄａ　ＤＭ３０．２５０ＭＨｚ ）２゜０−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．５−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．３８お よび３．５４（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１６．８Ｈ２）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、５ ．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４゜７Ｈｚ）、５．、）５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　４．７． 　８．１Ｈｚ、交換によってｄ、Ｊ　４．８Ｈｚに崩壊）、５．６８（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ　６．６．　９．６Ｈｚ）、６．７４（ＩＨ，Ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｓ 、交換）および９．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．ＩＨｚ）。［マススペクトル＋Ｖ ｅイオン（チオグリセロール）　ＭＨ’″（５０６）　、　ＭＮａ”　（５２８ ）コ。

実施例９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オキソチニ ンー４−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム（ａ）（６ Ｒ，７Ｒ）−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オキソチェン〜４−イル）チオ〕 −７−フェニルアセトアミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチ ル （２，５−ジヒドロ−４−メルカプト）チェシー２−オン（２８８−９）（実施 例１を参照）と−緒に乾燥テトラヒドロフラン（１（ｂ７りに（６Ｒ，７Ｒ）− ７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルセフ７−３−エ ム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（９８８Ｑ）（ブイ・）７リナ（Ｖ、　Ｆ ａｒｉｎａ）、ニス・アール・ベイカー（Ｓ、　Ｒ，Ｂａｋｅｒ）、および、ニ ス・アイ・バンク（Ｓ、Ｉ　、　Ｈａｎｃｋ）、ジャーナル・オブ・オーガニッ ク・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、１９８９．５４．４９ ６２）を完全に溶解した。該混合物をＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ ９０μ））で処理し、次いで、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空内で の蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。さらなる水お よび食塩水で洗浄した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

２．３の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル（キーセルゲル）上でのク ロマトグラフィーによって、泡状物として単離された標記化合物を得た（６８５ １１９）。！Ｊｓａｙ　（ＣＨ２Ｃ１２）３４２０．１７９０．１７３５、およ び１６８０ｃｍ’　：δＨ（ＣＤＣｌ、）３．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１８．２７ Ｈｚ）、３．４８−３．７６（４Ｈ。

ｍ）、３．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１８．３１．１．２３Ｈｚ）、５．０５（Ｉ Ｈ，ｄ。

Ｊ　５．１２Ｈｚ）、５．９２−５．９６（２Ｈ，ｍ）、６．２１（ＩＨ，ｄ、 Ｊ　９．０５Ｈｚ）、７．０４（ＩＨ，ｓ）、および７．２６−７．５１（１， ）Ｈ，ｍ）。［マススペクトル　〒■ｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール 、酢酸ナトリウム）ＭＮａ−＝４−イル）チオ］セフ７−３−エムー４−カルボ ン酸ジフェニルメチル乾燥ンクロロメタン（５ｄ）に（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（ ２，５−ジヒドロ−２−万キソチェンー４−イル）チオ］−７−フェニルアセト アミドセファ−３−ユニー４−カルホン酸ンフェニルメチル（４００ｍ９）を溶 解し、アルゴン雰囲気下、−２０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１４０ μｔ）および五塩化リンのシク：ロメタン中溶液（４０ｍｇ／ｘｌ溶液５１菖ｌ ）を添加し、該反応を一２０℃で３０分間撹拌した。メタノール（１，３，１） を添加し、該反応を室温で３０分間撹拌し、水（１，７５真１？）を添加し、１ 時間、強（撹拌した。真空内での蒸発によって溶媒を除去し、残留物を酢酸エチ ル／水に溶解した。１．Ｏ？ｖＩアンモニア水溶液でｐＨを６５に調節した後、 有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し７た。１１の酢酸エチ ル／ヘキサン〜７３の酢酸エチル／ヘキサンで溶離Ｔるシリカゲル（キーセルケ ル）上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、泡状物として単離した標記 化合物を得た（１０２肩９）Ｏ＋７−＋１、（ＣＨ２Ｃｈ）１７９０．１７３５ 、および１６７５ｃｍ−’　；δ＋（ＣＤＣｘ３）］、、７２（２Ｈ，ｂｓ）、 ３３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１８．ＩＨｚ）、３．５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１８．１ Ｈｚ、１．２１Ｈｚ）、３．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１８．１Ｈｚ）、３．８７（ ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１８．１Ｈｚ、１．３Ｈｚ）、４．８６（ＬＨ，ｄ、Ｊ　５． ３Ｈｚ）、５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５゜３Ｈｚ）、５．９６（ＩＨ，ｓ）、７ ．０６（ＩＨ，ｓ）および７．３２−７．３５（１０Ｈ，ｍ）。［マススペクト ル、÷ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）ＭＮａ” 　（５１９）］。

（ｃ）（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オキフチエン−４−イ ル）チオ］−７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェ ニルメチル 不活性雰囲気下、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ ）−メトキシイミノ酢酸・塩酸塩（９４１９）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ ）中撹拌溶液を一５０℃に冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ ５μＩ）および塩化メタンスルホニル（１７μＩ）を添加し、該反応を一５０℃ で４０分間撹拌した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４μｌ）をさら に添加し、次いで、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２，５−ジヒドロ− ２−オキフチエン−４−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ジフェ ニルメチル（９８−９）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を添加した。

該反応を０℃に加温し、１５分間撹拌した。該溶液を酢酸エチル／水に注ぎ、有 機相を水（２回）および食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネ／ラムで乾燥した後 、該物質を３・７の酢酸エチル／ヘキサン〜７３の酢酸エチル／ヘキサンで溶離 するシリカゲル（キーセルゲル）上でのフラッノユクロマトグラフィーに付した 。該フラッノユクロマトグラフィーを繰り返して、完全な精製を行い、泡状の標 記化合物を単離した（７６肩９）。ν、、−（ＣＨ２Ｃ１２）３４００−１７９ ５．１７３５、および１６８０ＣＲ−’　：δｏ（ｄ６−アセトン）３６１およ び４．０１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１７．８Ｈｚ）、３８８−３．９２（ＩＨ，ｍ ）上で重なった３、９２（３Ｈ，ｓ）、４．１２（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ　１８．５Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、５．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　、）、０Ｈ２）、 ５．９４（ＩＨ。

Ｓ）、６．０６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．４Ｈｚ、５．０Ｈｚ）、６．８２（ＩＨ ，ｓ）、７０４（ＩＨ，ｓ）、７．３０−７．４７（２６Ｈ，ｍ）および８．６ ６（ＩＨ，ｄ、Ｉ８．３Ｈｚ）。［マススペクトル：十ｖｅイオン（３−ニトロ ベンジルアルコール／酢酸ナトリウム）ＭＮａ”　（９４４）：　（チオグリセ ロール）ＭＨ”　（９２２）　］。

（ｄｄ（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２〜アミノチアゾール−４−イル’）−２ −（Ｚ）−メトキンイミノアセトアミド］−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オ キフチエン−４−イル）チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム９ ８〜１００％ギ酸（８００１１ｉりに（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（２，５−ジヒド ロ−２−オキフチエン−４−イル）チオ］−７−［２−（２−トリチルアミノチ アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕セファ−３ −エム−４−７フルボン酸ジフエニルメチル（７８１９）を完全に溶解し、１． ０Ｍ塩酸（８４μｌ）で処理し、室温で４０分間撹拌した。１．０Ｍ塩酸（８４ μりをさらに添加し、３０分間撹拌し続けた。真空内での蒸発によって溶媒を除 去し、該残留物からトルエンを蒸発させた（３回）。残留物を酢酸エチル／水に 懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨを６３に調節した。水相を分離し、少 量に蒸発させ、増那する割合のテトラヒドロフランを含有する水性混合物で溶離 するＨＰ２０ＳＳｔｔ脂上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含 有画分を合わせ、少量に蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体状の標記化合物を得 た（１９１１９）。２−１．（ＫＢｒディスク）１７７２．１６２３．１５５９ 、および１５２８Ｃ１１″１゜δ、（Ｄ２０）３゜４７および３．９０（２Ｈ， ＡＢｑ、Ｊ　１７．５Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４２９（２Ｈ，ｓ）、５ ．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．９Ｈｚ）、５．８６（ＩＨ，ｄ、１　４．９Ｈｚ） 、６．０９（ＬＨ，ｓ）、および７．００（ＬＨ，ｓ）。［マススペクトル：＋ ｖｅイオン（チオグリセロール）ＭＨ”　（５３６）］。

実施例１０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −ペンテンアミド］−３−［（（３Ｒ５）−２−オキソテトラヒトロチエンーイ ル）チτ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム（ａ）（６Ｒ，７Ｒ） −７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミ ド］−３−［（（３Ｒ３）−２−才キソテトラヒドロチェン−３−イル）チオ］ セファー３−エムー４−カルボン酸ジフェニルメチルアルゴン雰囲気下、２−（ ２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−ペンテン酸（９９冨９）（ＧＢ２ ．１７３．１９４Ａを参照）のジメチルホルムアミド（３冨ｉ）中撹拌溶液を一 ５０℃に冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６μｌ）および塩 化メタンスルホニル（３９μりを添加し、該反応を一５０℃で３０分間撹拌し、 −２０℃に加温した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６μｌ）を添加 し、次いで、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（（３Ｒ３）−２−テトラヒ トロチエン−３−イル）チオ］セファーエムー４−カルボン酸ジフェニルメチル （２５０１９）（実施例６ｂを参照）のジメチルホルムアミド（２ｍ／）中溶液 を添加し、該反応を０℃で１５分間撹拌した。該反応を酢酸エチルおよび水中に 注いだ。分離後、有機相を水（２回）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥した。勾配溶離液（２，３の酢酸エチル／ヘキサン〜３：２の酢酸エ チル／ヘキサン）を使用するシリカゲル（キーセルゲル）上でのクロマトグラフ ィーによって精製を行って、泡状物として単離したジアステレオマーの混合物と して標記化合物を得た（２３１９）。ν−−−（ＣＨ２ＣＩ２）３３９０．１７ ９０．１７３０、および１６９０ｃ１’。δＨ（ＣＤＣ１ｓ）１，０６　１．２ １（３Ｈ，ｍ）、１．９６−２゜１４（ＬＨ，ｍ）、２．３０−２．５６（３Ｈ ，ｍ）、３．２０−３．９５（５Ｈ，ｍ）、５．１０（ＬＨ，ｄ、Ｊ　４．７Ｈ ｚ）、５．７６−５．９２（３Ｈ，ｍ、２ＨＤ２０中で交換）、６．３４−６． ４５（ＩＨ，ｍ）、６．９０−６．９６（ＩＨ，ｍ）、７２６７、５３（１０Ｈ ，ｍ）、７９９および８．１０（ＩＨ，ｄ＋ａ、Ｊ　８．．５８Ｈｚ）。

［マススペクトル：＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール／酢酸ナトリ ウム）ＭＨ”　（６８０）ＭＮａ’　（７０２）］。

（ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ペンテンアミド］−３−［（（３ＲＳ）−２−オキソテトラヒトロチエ ン−３−イル）−チオ］セファー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム冷トリフ ルオロ酢酸（、４ＷＪ）に（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド］−３−［（（３Ｒ８）−２−Ｔキ ソチトラヒトロチエン−３−イル）−チオコモファー３−ニムー４−カルボン酸 ジフェニルメチル（２０３−９）を溶解し、該反応を０℃で１５分間撹拌した。

溶媒を真空円での蒸発によって除去し、該残留物から溶媒を蒸発させた（３回） Ｃ次いで、残留物を酢酸エチル／水に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐ Ｈを６．３に調節した。水相を少量に蒸発させた後、増加する割合のテトラヒド ロフランを含有する水性混合物で溶離するＨＰ２０ＳＳ樹脂上でのクロマトグラ フィーによって精製を行った。生成物含有画分を合わせ、少量に蒸発させ、凍結 乾燥して白色固体状の標記化合物を得た（６５　ｕ）。νｍ＋ｚ（ＫＢｒディス ク）１７６２．１６６４．１６０９、および１５５６ＣＩ−’ｏδ、（Ｄ２０） １．０３（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７．４Ｈｚ）、２、１４−２．１９（３Ｈ，ｍ）、２ ．５４−２．６８（ＩＨ，ｍ）、３．３３−３．６１（３Ｈ，ｍ）、５２３およ び５．２４（ＩＨ，ｄ＋ｄ、Ｊ　４．８Ｈｚ）、５．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４． ８Ｈｚ）、６．３３（ＩＨ，ｔ、Ｊ　８．０Ｈｚ）、および６．４６（ＩＨ。

Ｓ）。［マススペクトル：＋Ｖｅイオン（チオグリセロール）ＭＨ−（５３５） ：、。

田瞭鳩査報告 ＃ｍ　ｐｃｔｎ髄ｎ＋ｏ　＋糊−セ璽鵡＋　１軸１ｔｎ　ｌ　ｎａ＋　ｉｓ　ｏ ｓｔ＊＋国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　５０１／３６ 　９２８４−４Ｃ（７２）発明者　ヒンクス、ジェレミー・ディピッドイギリス 国すリー・アールエイチ３・７エイジエイ、ベツチワース、ブロツカム・パーク （番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ 内 Ｉ （７２）発明者　バートン、ジョージ イギリス国すリー・アールエイチ３・７エイジエイ、ベツチワース、ブロツカム ・パーク（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテ ィカルズ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド；Ｒ２はアシル基； ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基もしくはカルボキシラート＝アニオン、またはＲ３は 容易に除去可能なカルボキシ保護基； Ｌは−ＣＨ＝、−（ＣＨ２）■（ここで、ｎは０または１）、−（ＣＨ２）■− Ｙ−（ＣＨ２）７−（ここで、ｘおよびｙは独立して０または１、Ｙは硫黄また は酸素）； Ｒ４は所望により１個または（適用可能であれば）２個の環内二重結合を含有す るγ−またはδ−チオラクトンまたはラクタム環であり、該環は所望によりアル キル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、ア ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル 、アミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミド、ジ−（Ｃ１−６）アルキルスルホ ニル、ヘテロサイクリルまたはアリールによっていずれかの炭素原子が置換され ていてもよく、置換基が１個以上の場合、同一または異なっていてもよく、ある いは、所望により置換に利用可能な２個の隣接する炭素原子が二置換されて芳香 族縮合二環系を形成してもよく；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＣＨ２を表す ］で示される化合物またはその塩。 ２．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ４およ びＸは請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同じ、基ＣＯ２Ｒ６はＣＯ２Ｒ３ であり、ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシラート＝アニオンである］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはイン ・ビボ加水分解可能なエステル。 ３．Ｒ１が水素である請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ２が式（ａ）〜（ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｆ）［式中、ｐは０、１または２；ｍは０、１または２；Ａ１はＣ１− ６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロヘキセニ ル、シクロヘキサジエニル、芳香族またはヘテロ芳香族の基；Ｘ１は水素または ハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、アジド、テトラ ゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロ サイクリルアミノ、グアニジノまたはアシルウレイド基；Ａ２は芳香族またはヘ テロ芳香族の基、置換アルキル基；または置換ジチエタン；Ｘ２は−ＣＨ２ＯＣ Ｈ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−またはアルキレン基：Ｘ３は酸素または硫黄原子； Ａ３はアリールまたはヘテロアリール基；Ａ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３ −８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６ アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルケニル、カルボキシ （Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、または３個までのアリ ール基で置換されているＣ１−６アルキルである］で示されるアシル基である請 求項１、２または３記載の化合物。 ５．Ａ１が所望により置換されていてもよいフェニル、Ｘ１が水素またはアミノ 、Ａ２が所望により置換されていてもよいフェニル、Ｘ３が酸素、Ａ３がアミノ チアゾリル、アミノチアジアゾリルまたはフリル、Ａ４が水素、Ｃ１−４アルキ ル、またはカルボキシＣ１−６アルキルである請求項４記載の化合物。 ６．ＣＯ２Ｒ３がカルボキシまたはカルボキシラート＝アニオンであるか、また はＲ３がｔ−ブチル、ジフェニルメチルまたはビバロイルオキシメチルである請 求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。 ７．Ｌが−（ＣＨ２）ａ（ここで、ｎは０）またはＬが−（ＣＨ２）ｘ−Ｙ−（ ＣＨ２）ｒ（ここで、Ｙは硫黄、ｘは０または１、ｙは０）である請求項１〜６ のいずれか１項記載の化合物。 ８．Ｒ４が所望により置換されていてもよい２−オキソジヒドロチエニル、２− オキソテトラヒドロチエニル、または２−オキソピロリジニルである請求項１〜 ７のいずれか１項記載の化合物。 ９．Ｘが硫黄である請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。 １０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２，５−ジヒドロ−２−オキソ チエン−４−イル）チオメチル］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム 。 １１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２，５−ジヒドロ−２−オキソ チエン−４−イル）チオメチル〕セファ−３−エム−４−カルボン酸ビバロイル オキシメチル。 １２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ−メトキシ−２−オキソビロ リジン−３−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。 １３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ−メトキシ−２−オキソビロ リジン−３−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ビバロイルオキシ メチル。 １４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ−メトキシ−２−オキソビロ リジン−３−イル）チオ］−セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。 １５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２−オキソテトラヒドロチエン −３−イル）チオ］−セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。 １６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２−オキソテトラヒドロチエン −３−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ビバロイルオキシメチル 。 １７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２−オキソテトラヒドロチエ ン−５−イル）］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。 １８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ペンテンアミド］−３−［（２−オキソテトラヒドロチエン−５−イル ）］セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。 １９．実質的に前記製造実施例で記載した請求項１記載の式（Ｉ）で示される化 合物。 ２０．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよ びＬは請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同じであり、いずれの反応基も保 護されていてもよく、アミノ基は所望によりアシル化を生じさせる基で置換され ていてもよい］で示される化合物またはその塩を式（ＩＩＩ）：Ｒ２ＯＨ　（Ｉ ＩＩ） ［式中、Ｒ２は請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同じであり、いずれの反 応基も保護されていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理するか；または、（ｂ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｘおよび Ｒ３は請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同じ、Ｌ１はＹ基前躯体（または 離脱基）である］で示される化合物を式（Ｖ）： Ｌ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（Ｖ） ［式中、Ｌ２は離脱基（またはＹ基前駆体）、Ｒ４およびｙは請求項１記載の式 （Ｉ）に関する定義と同じである］ で示される化合物で処理するか；または（ｃ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ びＲ４は請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同じ、Ｌは−（ＣＨ２）■（こ こで、ｎは０または１）、Ｐ１はリン残基である］で示される化合物を環化する か；または（ｄ）式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および Ｘは請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同じ、破線はセファロスポリン環の ２位または３位の二重結合を表す］で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）： Ｐ′′＝Ｒ４（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｐ′′はリン残基、Ｒ４は請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同じ である］で示されるリンイリド化合物で処理し；次いで、所望により、１つ以上 の以下の工程：ｉ）いずれの保護基も除去すること； ｉｉ）基ＣＯ２Ｒ３を別の基ＣＯ２Ｒ３に変換すること；ｉｉｉ）基Ｒ２を別の 基Ｒ２に変換すること；ｉｖ）基Ｘを別の基Ｘに変換すること；ｖ）Ｒ４内のい ずれの環内二重結合も還元すること；ｖｉ）Ｒ４に隣接する所望による環外二重 結合を還元すること；ｖｉｉ）生成物を塩に変換すること を行うことからなる、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される 化合物の製造方法。 ２１．実質的に前記製造実施例に記載された式（Ｉ）で示される化合物の製造方 法。 ２２．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌおよ びＸは請求項１記載の式（Ｉ）に関する定義と同じである］ で示される化合物またはその塩。 ２３．６Ｒ，７Ｒ−７−アミノ−３−［（２，５−ジヒドロ−２−オキソチエン −４−イル）チオメチル〕セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル 。 ２４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［Ｎ−メトキシ−２−オキソビロリジ ン−３−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル。 ２５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔Ｎ−メチル−２−オキソビロリジン −３−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル。 ２６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−オキソテトラヒドロチエン− ３−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル。 ２７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−オキソテトラヒドロチエン− ５−イル）チオ］］セファ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル。 ２８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２．５−ジヒドロ−２−オキソチ エン−４−イル）チオ］セファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル。 ２９、実質的に前記製造実施例に記載された請求項２２記載の式（ＩＩ）で示さ れる化合物。 ３０．請求項２記載の式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容され る塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステルおよび医薬的に許容される担体 からなる医薬組成物。 ３１．さらにβ−ラクタマ−ゼ抑制薬からなる請求項３０記載の医薬組成物。 ３２．治療薬用として有用な請求項２記載の式（Ｉａ）で示される化合物または その医薬的に許容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステル。 ３３．ヒトまたは動物に、請求項２記載の式（Ｉａ）で示される化合物またはそ の医薬的に許容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステルの治療有効 量を投与することからなるヒトおよび動物における細菌感染の治療方法。 ３４．細菌感染の治療用薬の製造のための、請求項２記載の式（Ｉａ）で示され る化合物または医薬的に許容される塩もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステ ルの使用。