JPH08512283A

JPH08512283A - カルバセファロスポリン化合物、その合成および使用

Info

Publication number: JPH08512283A
Application number: JP6520636A
Authority: JP
Inventors: エリオット，リチャード・レオナルド; ニコルソン，ネヴィル・ヒューバート; テイクル，アンドリュー・ケニス
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-03-20
Filing date: 1994-03-10
Publication date: 1996-12-24
Also published as: US5665717A; EP0689540A1; GB9305837D0; WO1994021633A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、メトキシまたはホルムアミド；Ｒ²はアシル基、特に、抗細菌活性のあるセファロスポリンのアシル基；ＣＯ₂Ｒ³はカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンであるか、あるいはＲ³は容易に除去されうるカルボキシ保護基または医薬上許容される塩を形成する基もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステル基；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素または置換基を表し；ここに、Ｒ⁴およびＲ⁷は不存在であってもよく、示された２個の炭素原子間の化学結合により置き換えられていてもよく；さらに、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒に結合して環システム中にあってもよい］で示されるカルバセファロスポリン化合物、その塩、その合成法およびその使用。式（Ｉ）の化合物は抗細菌特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】カルバセファロスポリン化合物、その合成および使用本発明は、新規β−ラクタム化合物、その製造およびその使用に関し、詳細には、新規クラスのカルバセファロスポリン類に関する。これらの化合物は、抗細菌特性を有し、それゆえ、広範囲の生物により引き起こされるヒトおよび動物における細菌感染の治療に有用である。本発明者らは、カルバセファロスポリン核を基本骨格とする特に有利なクラスの多環式化合物をついに見いだした。本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、メトキシまたはホルムアミド；Ｒ²はアシル基、特に、抗細菌活性のあるセファロスポリンのアシル基；ＣＯ₂Ｒ³はカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンであるか、あるいはＲ³は容易に除去されうるカルボキシ保護基または医薬上許容される塩を形成する基もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステル基；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素または置換基を表し；ここに、Ｒ⁴およびＲ⁷は不存在であってもよく、示された２個の炭素原子間の化学結合により置き換えられていてもよく；さらに、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒に結合して式：（式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ⁸−、ここに各Ｒ⁸は同じであっても異なっていてもよく、独立して水素または置換基を表すか、あるいは２個のＲ⁸基は結合して環システム中にあってもよく、またあるいは２個の隣接した−ＣＲ⁸−単位は −ＣＲ⁸＝ＣＲ⁸−単位により置き換えられていてもよく、ｎは１ないし７の数、ｍは０、１、２または３を意味する）で示される環システム中にあってもよい］で示されるカルバセファロスポリン化合物またはその塩を提供する。Ｒ¹がホルムアミドである式（Ｉ）の化合物において、ホルムアミド基は、− ＮＨ−ＣＨＯ部分の水素原子がシスまたはトランス（通常は、これらのうち、シス型コンフォーメーションが優勢である）であるコンフォーメーション中に存在することができる。本発明化合物は、医薬組成物中における抗細菌用途の治療薬としての使用が意図されているので、式（Ｉ）に含まれる好ましい化合物は医薬上許容される化合物、すなわち、式（Ｉａ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は式（Ｉ）に関する定義に同じであって、ＣＯ₂Ｒ¹¹は、ＣＯ₂Ｒ³がカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンであるＣＯ₂Ｒ³を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容されるインビボにおいて加水分解されうるエステルである。したがって、本発明は、治療薬として使用される式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステル、特に、経口的に投与可能な治療薬として使用されるそのインビボにおいて加水分解されうるエステルを提供する。さらに本発明は、細菌感染の治療に使用される式（Ｉａ）またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステル、特に、細菌感染の経口的治療に使用されるそのインビボにおいて加水分解されうるエステルを提供する。さらに本発明は、治療上有効量の式（Ｉａ）の化合物もしくはその医薬上許容されるインビボにおいて加水分解されうるエステルを投与すること、特に、治療上有効量のそのインビボにおいて加水分解されうるエステルを経口投与することからなるヒトおよび動物における細菌感染の治療法を包含する。さらに、本発明は、細菌感染治療用の医薬製造のための式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステルの使用、特に、細菌感染の経口的治療用の医薬製造のためのそのインビボにおいて加水分解されうるエステルの使用を包含する。Ｒ³が医薬上許容されるインビボにおいて加水分解されうるエステル以外の容易に除去されうるカルボキシ保護基である式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されない塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、主として、式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステルの製造における中間体として有用である。Ｒ³に対する適当に容易に除去されうるカルボキシ保護基は、インビボにおいて加水分解されうるエステルをはじめとするカルボン酸のエステル誘導体を形成する基を包含する。好ましくは、該誘導体は、インビボにおいて容易に開裂されうるものである。塩および式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物において置換基として存在してもよいいずれかのカルボキシ基のインビボにおいて加水分解されうるエステルをはじめとするカルボキシ保護誘導体も、本発明に包含される。さらに、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物において置換基として存在してもよいいずれかのアミノ基もしくは置換アミノ基の酸付加塩も、本発明の範囲内に包含される。エステルを形成する適当なカルボキシ保護基は、慣用的な条件下で除去されうるものである。Ｒ³に関するかかる基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフロ−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタンニルもしくはリン含有基、Ｒ⁷がアリールもしくは複素環である式−Ｎ＝ＣＨＲ⁷で示されるオキシム基、または上記定義のごときインビボで加水分解されうるエステル基を包含する。特定のＲ³基に適する一般的方法、例えば、酸もしくは塩基触媒による加水分解、または酵素的加水分解、あるいは分子の残りの部分が実質的に影響されない条件下での加水素分解により、いずれの上記エステルからもカルボキシ基を再生することができる。本明細書に用いる「アリール」なる語は、ハロゲン、メルカプト、(Ｃ_1〜6)アルキル、フェニル、(Ｃ_1〜6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ_1〜6)アルキル、メルカプト(Ｃ_1〜6)アルキル、ハロ(Ｃ_1〜6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ_1〜6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ_1〜6)アルコキシカルボニル、ホルミル、または(Ｃ_1〜6)アルキルカルボニル基から選択される５個までの、好ましくは３個までの基で所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを意味する。本明細書に用いる「ヘテロサイクリル」および「複素環式」なる語は、適当には、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を各環中に含んでいる芳香族および非芳香族環、単一および融合環を意味し、該環は、未置換であってもよく、あるいは、例えばハロゲン、(Ｃ_1〜6)アルキル、(Ｃ_1〜6)アルコキシ、ハロ(Ｃ_1〜6)アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、(Ｃ_1〜 ₆ )アルコキシカルボニルのごときカルボキシエステル、(Ｃ_1〜6)アルコキシカルボニル(Ｃ_1〜6)アルキル、アリール、およびオキソ基から選択される３個までの基により置換されていてもよい。適当には、各複素環は、４ないし７個、好ましくは、５または６個の環構成原子を有する。「ヘテロアリール」なる語は、ヘテロ芳香族複素環をいう。融合複素環システムは炭素環を包含してもよく、１つだけ複素環を包含する必要がある。複素環を含んでいる本発明の範囲内の化合物は、そのヘテロサイクリル基の性質により、２種またはそれ以上の互変異性形態を生じてもよい。すべてのかかる互変異性形態は本発明の範囲内に包含される。本明細書に用いる「ヘテロアリール」なる語は、適当には、各環に５個または６個の環構成原子を有するヘテロ芳香族複素環または環システムを意味する。「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルコキシ」なる互変異性が本明細書に用いられる場合、それらはメチル、エチル、プロピルおよびブチルのごとき１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の基を包含する。本明細書に用いる「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。適当な医薬上許容されるインビボにおいて加水分解されうるエステル基の例は、ヒトの体内で容易に分解されて元の酸またはその塩を残すものを包含する。このタイプの適当なエステル基は、部分式(i)、(ii)、(iii)、(iv)および(v)：［式中、Ｒ^aは水素、(Ｃ_1〜6)アルキル、(Ｃ_3〜7)シクロアルキル、メチルまたはフェニル、Ｒ^bは(Ｃ_1〜6)アルキル、(Ｃ_1〜6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ_3〜7)シクロアルキル、(Ｃ_3〜7)シクロアルキルオキシ、 (Ｃ_1〜6)アルキル(Ｃ_3〜7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ_1〜6)アルキルまたは１−((Ｃ_1〜6)アルキル)アミノ(Ｃ_1〜6)アルキルであるか；あるいはＲ^aおよびＲ^bは一緒になって、所望により１個または２個のメトキシ基により置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒ^cは、所望により１個のメチルまたはエチル基により置換されていてもよい(Ｃ_1〜6)アルキレンを表し、Ｒ^dおよびＲ^eは独立して(Ｃ_1〜6)アルキルを表し；Ｒ^fは(Ｃ_1〜6)アルキルを表し；Ｒ^gは水素または所望によりハロゲン、(Ｃ_1〜6)アルキルまたは(Ｃ_1〜6)アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは酸素またはＮＨ；Ｒ^hは水素または(Ｃ_1〜6)アルキル；Ｒⁱは水素、所望によりハロゲンにより置換されていてもよい(Ｃ_1〜6)アルキル、(Ｃ_2〜6)アルケニル、(Ｃ_1〜6)アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいはＲ^hおよびＲⁱは一緒になって(Ｃ_1〜6)アルキレンを形成し；Ｒ^jは水素、(Ｃ_1〜6)アルキルまたは(Ｃ_1〜6)アルコキシカルボニル；Ｒ^kは(Ｃ_1〜8)アルキル、(Ｃ_1〜8)アルコキシ、(Ｃ_1〜6)アルコキシ(Ｃ_1〜6)アルコキシまたはアリールを意味する］で示されるものを包含する。適当なインビボにおいて加水分解されうるエステル基の例は、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのごときアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのごときアルコキシカルボニルオキシアルキル；ジアルキルアミノアルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのごときジ−低級アルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルのごとき２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのごときラクトン基；および第２世代のβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤に結合したエステルを包含する。さらなる適当な医薬上許容されるインビボにおいて加水分解されうるエステル基は、式：［式中、Ｒ^mは水素、(Ｃ_1〜6)アルキルまたはフェニルを意味する］で示されるものである。好ましいインビボにおいて加水分解されうるエステル基はピバロイルオキシメチルエステルである。式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基の適当な医薬上許容される塩は、例えば、アルミニウム、ナトリウムまたはカリウム（特にナトリウム）のごときアルカリ金属の塩、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカリ土類金属の塩、およびアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのごとき低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのごときヒドロキシ−低級アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミンとの塩、あるいはプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、１−エフェナミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ, Ｎ'−ビスデヒドローアビエチルアミン、エチレンジアミンとの塩、またはピリジン、コリジンもしくはキノリンのごときピリジン型塩基との塩、ないしは既知のペニシリン類およびセファロスポリン類とともに塩を形成するのに用いられる他のアミンとの塩を包含する。他の有用な塩は、リチウム塩および銀塩を包含する。式（Ｉ）の塩を、慣用的なやりかたで塩交換することにより調製することができる。有利には、Ｒ¹は水素である。適当なアシル基Ｒ²は、式（ａ）〜（ｅ）：［式中、ｐは０、１または２：ｍは０、１または２；Ａ₁は(Ｃ_1〜6)アルキル、置換(Ｃ_1〜6)アルキル、ここに置換基は、上記Ｒ⁴について定義した置換基、(Ｃ_3〜6 )シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、フェニル、置換フェニル、チエニル、ピリジルまたは所望により置換されていてもよいチアゾリル基のごときアリール（ヘテロアリール）基、(Ｃ_1〜6)アルキルチオ基もしくは(Ｃ_1〜6)アルキルオキシであってよく；Ｘ_Iは水素またはハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、硫酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、グアニジノまたはアシルウレイド基：Ａ₂はアリール基、例えばフェニル、２,６−ジメトキシフェニル、２−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリールイソオキサゾリル、または３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−メチルイソオキサゾール−４−イルのごとき３−アリール−５−メチルイソオキサゾリル基；置換アルキル基、もしくは置換ジチエタン；Ｘ₂は−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂ −またはアルキレン基；Ｘ₃は酸素または硫黄原子；Ａ₃はフェニル、置換フェニル、フリル、所望によりアミノ基が保護されていてもよいアミノチアゾリルまたはアミノチアジアゾリルのごときアリールまたはヘテロアリール基；Ａ₄は水素、(Ｃ_1〜6 )アルキル、(Ｃ_3〜8)シクロアルキル、(Ｃ_3〜8)シクロアルキル(Ｃ_1〜6)アルキル、(Ｃ_1〜6)アルコキシカルボニル(Ｃ_1〜6)アルキル、(Ｃ_2〜6)アルケニル、カルボキシ(Ｃ_1〜6)アルキル、(Ｃ_2〜6)アルキニル、アリールまたは３個までのアリール基により置換された(Ｃ_1〜6)アルキルを意味する］で示されるアシル基を包含する。適当には、Ｒ²が基（ａ）である場合、Ａ₁は(Ｃ_1〜6)アルキル、(Ｃ_3〜6)シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ヒドロキシフェニル、チエニルまたはピリジルのごとき置換フェニル(例えば、上記「アリール」について定義したように置換されている)であり；Ｘ₁は水素またはハロゲン原子、あるいはカルボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、所望により保護されていてもよいアミノ、ウレイド、グアニジノもしくはアシルウレイド基である。適当には、Ｒ²が式（ｄ）の基である場合、Ａ₂はフェニル、Ｘ₃は酸素、ｐは０である。また、Ｒ²が式（ｅ）または（ｆ）の基である場合、適当なＡ₃は、セファロスポリン核の７位に結合した側鎖中にヒドロキシイミノ、置換ヒドロキシイミノまたはビニル基を有する抗細菌活性のあるセファロスポリン類において通常見いだされる基であり、例えば、フェニル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フル−２−イル、フル−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド −４−イル、５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イルおよび２−アミノチアゾール−４−イル（それぞれのアミノ基は所望により置換されていてもよい）である。Ａ₃として好ましい基は、フェニル、２−アミノチアゾール−４−イル、フル −２−イル、チエン−２−イル、２−(２−クロロアセトアミド)チアゾール−４ −イル、２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１,２,４− チアジアゾール−３−イルおよび４−アミノピリミド−２−イルである。式（Ｉａ）の化合物において、好ましいアシル基Ｒ²は、２−アミノチアゾール−４−イルであるＡ₃を有する式（ｅ）のうちの１つである。Ａ₄として好ましい基は、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピルおよびｔ−ブトキシカルボニルメチルを包含する。式（Ｉａ）の化合物においてＡ₄として好ましい基は、メチルおよび水素である。適当には、基Ｒ²ＮＨは２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ)− メトキシ−またはヒドロキシ−イミノアセトアミド基であってよく、その中のアミノ基は保護された形態であってもよい。Ｒ²が式（ｅ）（または（ｆ））で示される基である本発明化合物は、シンまたはアンチ（あるいはＥまたはＺ）異性体もしくはその混合物として存在しうることが理解されよう。両方の異性体は本発明の範囲内に包含される。好ましくは、Ｒ²が式（ｅ）で示される基である本発明化合物はシン配座（すなわち、アミド結合に対してシンである基ＯＡ₄を有する）であるかまたはシン異性体に富む。同様に、Ｒ²が式（ｆ）で示される基である場合には、好ましくは、基Ａ₄はアミド結合に対してシスであり、すなわち基（ｆ）が２−アミノ−チアゾール−４ −イルである場合にはＺ配座が好ましい。１個またはそれ以上のＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が置換基を表す場合、適当には、それらをアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂(ここに、Ｒは水素または(Ｃ_1〜6)アルキル)、アリール、ヘテロサイクリル、(Ｃ_1〜6)アルカノイル、(Ｃ_1〜6)アルコキシカルボニル、(Ｃ_1〜6)アルコキシ(Ｃ_1〜6)アルキル、 (Ｃ_1〜6)アルカノイルオキシ、(Ｃ_1〜6)アルカノイルオキシ(Ｃ_1〜6)アルキルおよびトリアルキルシリルから選択することができ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷アルキル置換基のいずれかが上記した基のうちの別の基で置換されていてもよい。かかる基の例は、メチル、ブチル、エトキシ、フェニル、ヒドロキシメチル、アセチル、チオフェニル、メトキシメチル、カルボニルオキシメチルおよびトリメチルシリルを包含する。適当には、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの１個、２個、３個または４個が水素であってもよく、例えば、Ｒ⁶およびＲ⁷がともに水素であってもよく、Ｒ⁴またはＲ⁵のうちの１つが水素であってもよい。適当には、式（Ｉ）の化合物は部分式（ＩＢi）または（ＩＢii）：［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち１つまたは両方が水素以外の置換基であってもよい］を有する。Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒に結合して環システム中にある場合には、適当には、Ｒ⁴ およびＲ⁷は水素であり、適当には、環システムは部分式（ＩＢiii）、（ＩＢiv ）または（ＩＢv）もしくは（ＩＢvi）：［式中、Ｒ⁸およびｎは上記式（Ｉ）における定義に同じであり、ｐはゼロまたは環の炭素原子数までの整数を意味する］で示される５員または６員の環システムであってもよい。Ｒ⁸が環の炭素原子上の置換基を表す場合、Ｒ⁸は水素であるか、またはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が選択されうるのと同じ置換基の一覧表から独立して選択され、適当には、かかるＲ⁸は水素である。Ｒ⁸が環の窒素原子上の置換基を表す場合には、Ｒ⁸は水素、（Ｃ_1〜6）アルキルまたはアシルのごときアミノ置換もしくは保護基であってもよい。適当には、部分式（ＩＢiii〜ＩＢvi）において、Ｒ⁸は水素であってもよく、ｎは１または２であってもよい。２個の基Ｒ⁸が一緒になって環システムを形成する場合、かかる環システムは脂肪族環システム、例えば、３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン環システムであってもよい。かかる脂肪族環システムは、所望により、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が選択されてもよい置換基の同じリストから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。上記定義のアリールまたはヘテロサイクリル環システムによるいずれの環システムであってもよい。２個の基Ｒ⁸が一緒になって、例えば、所望により置換されていてもよいフェニル環システムを、例えば、部分式（ＩＢvii）：［式中、ＩＢviiで示されるフェニル環は１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］で示される化合物中に形成してもよい。上記部分式（ＩＢi〜vii）で示される化合物において、環システムは、立体異性体を含むいくつかの異性体として存在してもよく、本発明は、それらのすべてならびにそれらの混合物を包含する。本発明のある種の化合物は、置換および／または保護されていてもよいアミノ基を有している。適当なアミノ置換および保護基は当該分野において知られ、慣用的条件下で分子の残りの部分を破壊せずに除去されうる。アミノ置換および保護基の例は、(Ｃ_1〜6)アルカノイル；ベンゾイル；所望によりフェニル環において(Ｃ_1〜4)アルキル、(Ｃ_1〜4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいベンジル；(Ｃ_1〜4)アルコキシカルボニル：上記ベンシルに関するように置換されているベンジルオキシカルボニルまたはトリチル（すなわちトリフェニルメチル）；アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルを包含する。本発明のいくつかの化合物は、有機溶媒のごとき溶媒から結晶化または再結晶化されうる。かかる場合、溶媒和物が形成されうる。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥のごとき工程により生成されうる種々の量の水を含有する化合物を、その範囲内に包含する。本発明抗生物質は医薬組成物における使用を意図されているので、それらが、それぞれ、実質的に純粋な形態、例えば純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特に少なくとも純度９５％、特別には少なくとも純度９８％（％が重量％）で提供されることが理解されよう。医薬組成物中に使用されるより純粋な形態を調製するために純粋でない化合物標品を用いることができ、これらのあまり純粋でない化合物標品は、少なくとも１％、よち適当には少なくとも５％、好ましくは１０ないし４９％の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有すべきである。式（Ｉａ）で示される本発明の特別な化合物は、下記の医薬上許容されるカルボン酸、およびその塩ならびにインビボにおいて加水分解されうるエステルを包含する。（４Ｓ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ）−１２−［２−（２−アミノチアゾール− ４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１３−オキソ−１− アザ−６,７−ベンゾテトラシクロ［９.２.０.０^3'9.０^4'8］トリデカ２,６−ジエン−２−カルボン酸本発明は、−ＣＯ₂Ｒ³がカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンであるか、あるいはＲ³が医薬上許容される塩を形成する基もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステル基である上記定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物の製造方法を提供し、ここに、Ｒ³がカルボキシ保護基である上記定義の式（Ｉ）の化合物においては、カルボキシ基またはカルボキシラートアニオンである基ＣＯ₂Ｒ³により置き換えられた基ＣＯ₂Ｒ³を有するか、あるいはＲ³ は医薬上許容される塩を形成する基またはインビボにおいて加水分解されうるエステル基である。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：［式中、Ｒ¹、ＣＯ₂Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じであり、ここに、いずれの反応性基が保護されていてもよく、所望によりアミノ基はアシル化が起こることを許容する基で置換されていてもよい］で示される化合物またはその塩を、式（III）またはそのＮ−アシルをする化誘導体：Ｒ²ＯＨ（III）［式中、Ｒ²は式（Ｉ）に関して定義したアシル基であり、いずれの反応性基が保護されていてもよい］と反応させ；次いで、必要もしくは所望ならば以下のステップ： i）いずれの保護基も除去する； ii）基ＣＯ₂Ｒ³を異なる基ＣＯ₂Ｒ³に変換する； iii）基Ｒ²を異なるＲ²に変換する； iv）硫黄原子を酸化された硫黄原子に変換する； v）生成物を塩またはエステルに変換するのうちの１つまたはそれ以上を行うことからなる製造方法を提供する。式（III）の酸を、当該分野で知られた方法により調製してもよく、かかる方法に類似の方法により調製してもよい。適当な方法は、例えば、英国特許２１０７３０７Ｂ、英国特許明細書第１,５３６,２８１号および英国特許明細書第１, ５０８,０６４号に記載されている方法を包含する。アシル化を起こさせ、所望により式（II）で示される出発物質のアミノ基上に存在していてもよい適当な基は、Ｎ−シリル、Ｎ−スタンニルおよびＮ−リン基、例えば、トリメチルシリル基のごときトリアルキルシリル基、トリ−ｎ−ブチルスズ基のごときトリアルキルスズ基、Ｒ⁷がアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはジアルキルアミノ基であってＲ⁸がＲ⁷と同じかまたはハロゲンであるか、あるいはＲ⁷およびＲ⁸が一緒になって環を形成する式−Ｐ.Ｒ⁷Ｒ⁸で示される基を包含する。ここに、適当なかかるリン基は−Ｐ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂、−Ｐ（Ｃ₂Ｈ₅ ）₂、である。所望により、式（II）の化合物のアミノ基上に導入されてもよい基はトリメチルシリルである。有利には、シリル化反応を、同時の塩基付加を必要としないシリル化試薬とともに、アシル化反応前にインサイチュ（in situ）で行うことができる。適当なシリル化試薬は、例えば、Ｎ−（トリメチルシリル）−アセトアミド、Ｎ,Ｏ− ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル） −トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド、Ｎ,Ｎ'−ビス（トリメチルシリル）ウレア、およびＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）カルバマートを包含する。好ましいシリル化試薬はＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである。適当には、シリル化反応を、ジクロロメタンのごとき不活性無水溶媒中、室温において、または昇温（例えば３０〜６０℃、好ましくは４０〜５０℃）して行うことができる。所望により、上記方法を、少量（例えば０.１当量）のハロゲン化シリル、例えばハロゲン化トリ(Ｃ_1〜6)アルキルシリル、特に、塩化トリメチルシリルの存在下で行うことができる。反応性のある酸（III）のＮ−アシル化をする誘導体を上記方法に使用する。反応性のある誘導体の選択は、もちろん、酸の置換基の化学的性質によるであろう。適当なＮ−アシル化をする誘導体は、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物もしくは酸臭化物、さらに対称的な無水物または混合された無水物を包含する。酸に結合する試薬、例えばターシャリーアミン（ピリジンまたはジメチルアニリンのごとき）、モレキュラーシーブ、無機塩（炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムのごとき）またはアシル化反応において遊離されたハロゲン化水素に結合するオキシランの存在下でアシル化を行うことができる。好ましくは、オキシランは、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドのごとき(Ｃ_1〜6)−１,２−アルキレンオキシドである。酸塩化物を用いるアシル化反応を、−５０℃ないし＋５０℃、好ましくは−２０℃ないし＋２０℃において、水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、１,２−ジクロロメタンまたはそれらの混合物のごとき水性もしくは非水性溶媒中で行うことができる。別法として、反応を、水混合性溶媒の不安定エマルジョン、特に、メチルイソブチルケトンまたは酢酸ブチルのごとき脂肪族エステルまたはケトン中で行うことができる。酸ハロゲン化物または無水物でのアシル化は、適当には、ピリジンまたは２,６−ルチジンのごとき塩基性触媒の存在下において行われる。酸ハロゲン化物を、酸（III）または塩もしくはその反応性誘導体を、五酸化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはホスゲンのごときハロゲン化試薬（例えば、塩素化または臭素化試薬）と反応させることにより調製することができる。適当な混合無水物は、例えば、カルボン酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息香酸、リン酸（リン酸、亜リン酸、ホスフィン酸のごとき）または芳香族もしくは脂肪族スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸のごとき）と混合された無水物である。さらなる酸（III）のＮ−アシル化をする誘導体は、アジド、または２−メルカプトピリジン、シアノメタノール、ｐ−ニトロフェノール、２,４−ジニトリフェノール、チオフェノール、ペンタクロロフェノールをはじめとするハロフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは８−ヒドロキシキノリンとのエスエル；あるいはＮ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオンもしくはＮ−アシルフタルイミド；または酸（III）とオキシムとの反応により調製されるアルキリデンイミノエステルである。他の反応性のある酸（III）のＮ−アシル化をする誘導体は、カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジエチル−、ジプロピル−またはジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジ−シクロヘキシル−カルボジイミド、またはＮ−エチル−Ｎ'− ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドのごとき縮合試薬とのインサイチュにおける反応により生成される反応性中間体；例えばＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはＮ,Ｎ'−カルボニルジ−トリアゾールのごとき適当なカルボニル化合物；例えばＮ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリニウム−３ −スルホナートまたはＮ−ｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリニウムパークロラートのごときイソオキサゾリニウム；Ｎ−エトキシカルボニル２−エトキシ −１,２−ジヒドロキノリンのごときＮ−アルコキシカルボニル２−アルコキシ −１,２−ジヒドロキノリンを包含する。他の縮合試薬は、ルイス酸（例えばＢＢｒ₃−Ｃ₆Ｈ₆）；またはジエチルホスホリルシアニドのごときリン酸縮合試薬を包含する。好ましくは、縮合反応を、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、ジオキサン、またはテトラヒドロフランのごとき有機反応媒体中で行う。式（III）の酸のＮ−アシル化をする誘導体のさらなる生成方法は、ハロゲン化カルボニル、好ましくは塩化オキサリル、またはオキソ塩化リンのごときハロゲン化ホスホリルを、低級アシルターシャリーアミド、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくはジクロロメタン中に添加することにより得られる溶液もしくは懸濁液で式（III）の化合物を処理することである。次いで、そのようにして誘導された式（III）の酸のＮ− アセチル化をする誘導体を式（II）の化合物と反応させることができる。慣用的には、ピリジンのごとき酸結合試薬の存在下で行うことが所望の場合には、アシル化反応を−４０ないし＋３０℃において行うことができる。所望により、４− ジメチルアミノピリジンのごとき触媒を添加してもよい。上記アシル化にとり好ましい溶媒はジクロロメタンである。保護基の随意の除去（i）、ＣＯ₂Ｒ³の随意の変換（ii）、異なるＲ²への随意のＲ²の変換ならびに異なるＣＯ₂Ｒ³への随意のＣＯ₂Ｒ³の変換（iii）、硫黄の酸化（iv）、および塩またはエステルの随意の形成（v）を、セファロスポリンおよびペニシリンの化学の分野においてよく知られた方法を用いて行うことができる。例えば、欧州特許出願公開第０１１４７５２号記載のごとく、セファロスポリンおよびペニシリン合成の分野においてよく知られた酸化または還元方法により、硫黄原子を酸化することができる。例えば、ｍ−クロロ過安息香酸のごとき過酸のような適当な酸化剤を用いて硫黄原子を酸化することにより、対応するスルフィドからスルホキシドを調製することができる。一般的には、β−ラクタム化学の分野においてよく知られた方法、例えば、ジメチルホルムアミド中の三塩化リンを用いることにより還元ステップを行う。例えば、当該分野において知られたいかなる慣用的方法によっても、保護基の除去を行って、所望でない副反応を最少化する。例えばＲ³が保護基ｐ−メトキシベンジルである場合、適当には、保護された化合物をアニソール存在下の塩化アルミニウムと反応させることにより、この基を除去することができる。所望でない副産物の分離を標準的方法を用いて行うことができる。式（II）の化合物を、式（IV）：［式中、Ｒ¹およびＲ³は式（Ｉ）における定義に同じであり、Ｒ²¹は上記定義の基Ｒ²であるか、またはアミノ保護基であるか、水素もしくはＮ−アシル化が起こることを許容する基であり、Ｚは求核脱離基を意味する］で示される化合物から、式（Ｖ）：［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ⁴およびＲ⁷は不存在であってもよく、結合により置換されてアルキンを形成してもよく、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒に結合して式：（式中、Ｘ、Ｒ⁸、ｎおよびｍは上記式（Ｉ）に関する定義に同じ）で示される環システム中にあってもよい］で示される化合物との反応により調製することができる。式（IV）において、適当な基Ｚはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはフルオロスルホニルオキシ基である。適当な基Ｒ²¹はフェニルアセチルである。適当な基Ｒ³はｐ−メトキシベンジルである。適当な基Ｒ¹は水素である。式（Ｖ）においてＲ⁴およびＲ⁷が炭素原子間の結合により置換されている場合、式（Ｖ）の化合物はアルキンであり、かかるアルキンを用いることにより、例えば上記（ＩＢii）のようなシクロブテン基が存在する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｖ）の化合物における適当なＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｘ、ｍおよびｎは、上記の式（ＩＢiないしviii）に関する定義に同じである。式（Ｖ）の化合物は知られており、例えば、アルキルビニルエステル、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ビニルアルカノアート、ピロリン、テトラヒドロピリジン、アルケン、アルキン、ベンゾフラン、シクロアルケン、インデン等であり、式（II）の特定の化合物を得るために適した式（Ｖ）の化合物は当業者には明らかであろう。式（IV）と式（V）の化合物間の反応を、適当には、ジクロロメタンのごとき有機溶媒中、塩基、適当には１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデク−７ −エン（ＤＢＵ）のごとき有機塩基の存在下、０℃のごとき＋４０℃ないし−４０℃の間の温度において行うことができる。反応は容易であり、試薬を一緒にするだけで反応が開始しうる。式（II）の化合物を得るための式（IV）と式（V）の化合物間の反応は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。式（IV）の化合物を、式（VI）：［Ｒ²¹ＮＨおよびＲ³は上記定義に同じ］で示される化合物から、ロジウム（II）触媒とともに還流し、次いで、冷却し、引き続き、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸での処理により調製することができる。式（VI）の化合物を、式（VII）：［式中、Ｒ²¹ＮＨおよびＲ³は前記定義に同じ］示される化合物から、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基の存在下において４−トルエンスルホニルアジドのごときアジドと式（VII）の化合物とを反応させることにより調製することができる。式（VII）の化合物を、式（VIII）：で示される化合物から、例えば、還流下においてｐ−メトキシベンジルアルコールのごときアルコールＲ³ＯＨと式（VIII）の化合物とを反応させることにより調製することができる。式（VIII）の化合物を、例えば、式（IX）：［Ｒ²¹ＮＨは上記定義に同じであり、アゼチジノン環上のアミノ基は所望により上記保護基により保護されていてもよく、該保護基は上記のごとく除去されて式（VIII）の化合物を生じる］で示される化合物の水素添加、例えばＰｄ／Ｃおよび水素を用いる水素添加により調製することができる。式（IX）の化合物を、式（X）：［Ｒ¹およびＲ²¹は上記定義に同じであり、ＰＧはアミノ保護基を意味する］で示される化合物から、既知（オッピ・ブリーフス（Oppi Briefs）（１９９０年）２２：１,１０９〜１１１頁,シー・ボドゥロウ（C.Bodurow）ら）の２,２− （ジメチル）−６−［（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−４Ｈ−１, ３−ジオキシン−４−オン：との反応により調製することができる。式（X）の化合物を、例えば、式（XI）：［Ｒ¹、Ｒ²¹ＮＨおよびＰＧは上記定義に同じ］で示される化合物から、テトラヒドロフラン／水混合物のごとき適当な溶媒中の過ヨウ素酸との反応により調製することができる。式（XI）の化合物を、式（XII）：［Ｒ¹およびＰＧは上記定義に同じ］で示される化合物から、式Ｒ²¹ＣＯＯＨで示される酸との反応、あるいは例えば塩化フェニルアセチルのごとき塩化アシルのようなアシル化をするＲ²¹ＣＯＯＨで示される酸の誘導体との反応により調製することができる。式（XII）の化合物を、例えば、既知化合物Ｌ−（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド（XIII）：から、例えば、シー・フブシュワーレン（C.Hubschwerlen），「シンセシス（Sy nthesis）」（１９８６年），（９６２）に記載のごとく、ジクロロメタンのごとき溶媒中でｐ−アニシジンで（XIII）を処理して式（XIV）：［ＰＧは上記定義の保護基を意味する］で示される化合物を生成させることにより調製することができる。次いで、式（ XIV）の化合物を、塩化フタルイミドアセチルと式（XIV）の化合物と反応させることにより環化させてアゼチジノン（XV）：［Ｆｔはフタルイミドを意味する］を生成させることができる。化合物（XV）をメチルヒドラシンで処理することによりフタルイミド基Ｆｔを除去し、式（XII）中のアミノ基により置換することができる。さらに本発明は、式（Ia）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステルおよび医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。本発明組成物は、経口、局所または非経口的使用に適した形態であり、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染の治療に使用することができる。本発明抗生物質を、他の抗生物質との類推により、ヒトまたは家畜の医薬に使用するためのすべての慣用的方法で投与するために処方することができる。組成物を、経口、局所または非経口的のごとき経路、特に経口的経路による投与のために処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、クリーム、あるいは経口用または滅菌非経口用溶液もしくは懸濁液のごとき液体標品であってよい。本発明局所処方を、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目に塗る軟膏および点眼もしくは点耳用滴剤、含浸包帯ならびにエアロゾルとして提供することができ、それらは保存料、薬剤の振盪を促進するための溶媒および軟膏ならびにクリーム中の軟化剤のごとき適切な慣用的添加物を含有していてもよい。さらに処方が、クリームまたは軟膏基材およびローション用のエタノールもしくはオレイルアルコールのごとき適合しうる慣用的な担体を含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％ないし約９８％を占めていてもよい。より通常には、それらは処方の約８０％までを占める。経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量の剤型として提供されてもよく、例えば、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンのごとき結合剤；例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのごとき充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのごとき錠剤潤滑剤；例えばバレイショデンプンのごとき崩壊剤；あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容される湿潤剤を含有していてもよい。通常の製薬慣例においてよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。経口用液体標品は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体標品は、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加された油脂のような懸濁剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムのような乳化剤、例えば、アーモンド油、グリセリンプロピレングリコールまたはエタノールのごとき油性エステルのような非水担体（食用油を包含）、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはソルビン酸のような保存料、および所望ならば慣用的香料もしくは着色料を含有していもよい。坐薬は慣用的な坐薬基材、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有していてもよい。非経口投与用には、化合物および滅菌担体（水が好ましい）を用いて液体剤型を調製する。担体および使用濃度により、化合物は担体中に懸濁または溶解される。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌してから適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごとき薬剤を担体中に溶解することができる。安定性を増大させるために、バイアル中に充填した後、組成物を凍結し真空下で水を除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に復元するために注射用水の入った付属バイアルを提供する。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、滅菌を濾過によっては行わないこと以外は実質的に同じ方法で非経口用懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することにより、化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易ならしめる。投与方法にもよるが、組成物は、０.１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。組成物が用量単位からなる場合には、好ましくは、各単位は、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。ヒト成人の治療に用いる用量は、投与経路および投与回数にもよるが、好ましくは、１日につき１００ないし３０００ｍｇの範囲、例えば１日１５００ｍｇであろう。かかる用量は、１日につき１.５ないし５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、用量は、１日につき５ないし２０ｍｇ／ｋgである。式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステルを上記用量範囲で投与する場合、許容されない毒物学的効果は予想されない。式（Ｉａ）の化合物は、本発明組成物において単独の治療薬であってもよく、あるいは他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。有利には、組成物はさらに式（XVI）：［式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、モノ−もしくはジ−ヒドロカルビル置換アミノ、モノ−もしくはジ−アシルアミノ；所望により置換されていてもよいチアゾリル基；またはＥＰ−Ａ−００５３８９３記載のごとき所望により置換されていてもよいテトラゾリル基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステルからなる。さらに有利な組成物は、式（XVII）：［式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは式：（式中、ＤおよびＥは同じまたは異なり、それぞれ水素、（Ｃ_1〜6）アルコキシカルボニルまたはカルボキシを意味する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステルと一緒になった式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステルからなる。さらに適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、式（XVIII）：［ＦおよびＧは同じまたは異なり、それぞれは水素または所望により官能基により置換されていてもよい（Ｃ_1〜10）炭化水素もしくは複素環基であり；Ｊは水素であるかまたはＥＰ−Ａ−００４１７６８に記載のようにＫが所望により置換されていてもよい（Ｃ_1〜10）炭化水素もしくは複素環基である式Ｋまたは− Ｋで示される基を意味する］で示される６−アルキリデンペネム類またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステルを包含する。さらに適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、例えば、ＥＰ−Ａ−００４１７６８およびＥＰ−Ａ−０１５４１３２に記載された６β−ブロモペニシラン酸およびその医薬上許容される塩ならびにインビボにおいて加水分解されうるエステルと、６β−ヨードペニシラン酸およびその医薬上許容される塩ならびにインビボにおいて加水分解されうるエステルとを包含する（いずれもビーチャム・グループ（Beecham Group））。 β−ラクタマーゼ阻害量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有するかかる本発明組成物を、当該分野において自体公知の手法および方法を用いるやりかたで処方する。本発明抗生物質は、イー・コリ（E.coli）のごときグラム陰性生物およびエス・アウレウス（S.Aureus）のごときグラム陽性生物の両方を含む広範囲の生物に対して活性がある。以下の実施例は本発明化合物およびその中間体の調製を説明する。調製例１：（６Ｒ,７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル１ａ）（３Ｓ,４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソロン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドアゼチジン −２−オンＬ−（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド（０.１５ｍｏｌの５,６−イソプロピリデン−Ｌ−グロノ−１,４−ラクトンから得た（シー・フブシュワーレン（C.hubschwerlen）,シンセシス（Synthesis）,１９８６年,９６２頁））の粗水溶液をジクロロメタン（３００ｍｌ）中のｐ−アニシジン（１６.２ｇ,０.１３ｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、体積を〜２００ｍｌに減じた。粗イミンをトリエチルアミン（２６.７ｍ１,０.１９ｍｏｌ）で処理し、−３０℃に冷却した。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の塩化フタルイミドアセチル（４２.８ｇ,０.１９ｍｏｌ）溶液を４５分かけて滴下した。室温で２.５時間攪拌後、反応混合物を濾過し、次いで、濾液を水（３回）、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルの短いカラムに通し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化することにより残渣を精製した。標記化合物を黄色固体として得た（２３.７８ｇ,４４％）；融点１６４〜１６６℃；［α］_D＋５５.０°（ｃ１.００ＣＨ₃Ｃｌ₃）；（実測値：Ｃ,６５.４４；Ｈ,５.２７；Ｎ,６.７５％；Ｍ⁺ ４２２.１４８７Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₆として計算値：Ｃ,６５.４０；Ｈ,５.２５；Ｎ,６.６３％；Ｍ４２２.１４７８）；ν_max（ＣＨ₂Ｃｌ₂）１７６０,１７２４,１５１４,１３８４,１２６５および１２４７ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.２７（３Ｈ,ｓ）, １.５０（３Ｈ,ｓ）,３.５３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８.４,６.５Ｈｚ）,３.７５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８.４,６.５Ｈｚ）,３.８２（３Ｈ,ｓ）,４.４２〜４.５７（２Ｈ, ｍ）,５.５３（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.４Ｈｚ）,６.９１（２Ｈ,ｄ,Ｊ９.１Ｈｚ）, ７.７４（２Ｈ,ｄ,Ｊ９.１Ｈｚ）,７.７０〜７.８４（２Ｈ,ｍ）および７.８９〜７.９５（２Ｈ,ｍ）。１ｂ）（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３ −ジオキソロン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２− オンメチルヒドラジン（８.１ｍｌ,１５２.３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２３０ｍｌ）中の（３Ｓ,４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドアゼチジン−２−オン（３２.７８ｇ,５６.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで、室温で一晩攪拌した。沈殿した固体をセライトで濾別し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで、ブラインで順次、濾液を洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧蒸発させてうす黄色固体を得た。ジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶により標記化合物を白色固体として得た（１２.６ｇ,７４％）；融点１６３〜１６５℃；［α］_D−９８.５°（ｃ１ .００ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｍ⁺ ２９２.１４２８Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄として計算値：Ｍ２９２.１４２３）；ν_max（ＣＨ₂Ｃｌ₂）１７４４,１５１３および１２７０ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.３５（３Ｈ,ｓ）,１.４３（３Ｈ,ｓ） ,１.７０（２Ｈ,ｂｒ.ｓ,ｅｘｃｈ.）,３.７９（３Ｈ,ｓ）,３.８５（１Ｈ,ｍ） ,４.２０（１Ｈ,ｍ）,４.２７〜４.３８（３Ｈ,ｍ）,６.８６（２Ｈ,ｄ,Ｊ９.０Ｈｚ）および７.５５（２Ｈ,ｄ,Ｊ９.０Ｈｚ）。１ｃ）（３Ｓ,４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オンジクロロメタン（１６０ｍｌ）中の（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン（１２.２１ｇ,４１.８ｍｍｏｌ）の溶液を０ ℃に冷却し、次いで、塩化フェニルアセチル（６.１ｍｌ,４６.１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、トリエチルアミン（６.４ｍｌ,４５.９ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１５分攪拌後、混合物を室温まで暖め、さらに３０分攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発して固体を得た。ジエチルエーテルに分散させて標記化合物を白色固体として得た（１６.１６ｇ,９４％）。［α］_D０.０°（ｃ＝１.００ＤＭＦ）；ν_max（ＫＢｒ）１７５７,１６６１および１５１０ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.１６（３Ｈ,ｓ）,１.２５（３Ｈ, ｓ）,３.６２（２Ｈ,ｓ）,３.６９〜３.８２（２Ｈ,ｍ）,３.７６（３Ｈ,ｓ）, ４.０２（１Ｈ,ｍ）,４.３６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ５.５,４.０Ｈｚ）,５.５８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.４,５.５Ｈｚ）,６.５６（１Ｈ,ｄ,Ｊ９.４Ｈｚ）,６.８３（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.９Ｈｚ）および７.２５〜７.４０（７Ｈ,ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１０（５）；（ＣＩ,＋ｖｅイオン,アンモニア）４１１（ＭＨ⁺）。１ｄ）（３Ｓ,４Ｓ）−４−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−３− フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン過ヨウ素酸（１８.７ｇ，４５.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１０ｍｌ）および水（２１０ｍｌ）中の（３Ｓ,４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−３− フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（１５．１ｇ,３６.８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１.５時間加熱還流し、次いで、氷中で冷却した。沈殿した生成物を濾過により集め、水洗し、五酸化リンで乾燥して標記化合物を、アルデヒドおよび対応する水和物の混合物として得た（１０.１８ｇ,８２％）；ν_max（ＫＢｒ）１７１３,１６３８,１５５２および１５１４ｃｍ^-1；アルデヒドδＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）３.４３および３.５０（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ１４. ４Ｈｚ）,３.７３（３Ｈ,ｓ）,４.９５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ６.１,１.２Ｈｚ）,５. １９（１Ｈ,ｍ）,６.９５（２Ｈ,ｄ,Ｊ９.０Ｈｚ）,７.１８〜７.３５（７Ｈ, ｍ）,９.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.３Ｈｚ）および９.５２（１Ｈ,ｄ,Ｊ１.２Ｈｚ）；水和物δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）３.５０（２Ｈ,ｓ）,３.７２（３Ｈ,ｓ）, ４.１６（１Ｈ,ｔ,Ｊ５.６Ｈｚ）,５.０７（１Ｈ,ｑ,Ｊ５.８Ｈｚ）,５.２９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.４,５.６Ｈｚ）,６.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ６.７Ｈｚ,ｅｘｃｈ）,６.９（２Ｈ,ｄ,Ｊ９.１Ｈｚ）,７.１９〜７.３５（５Ｈ,ｍ）,７.５２（２Ｈ,Ｊ９.１Ｈｚ）および８.５２（１Ｈ,ｄ,Ｊ９.４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）３３８（１０）；（ＣＩ,＋ｖｅイオン,アンモニア）３３９（ＭＨ⁺）,３５６（ＭＮＨ₃ ⁺）。１ｅ）（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ジオキシン −４−オン−６−イル）エテニル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オンアセトニトリル（４５０ｍｌ）中の（３Ｓ,４Ｓ）−４−ホルミル−１−（４ −メトキシフェニル）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（１０.１８ｇ,３０.１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２,２−（ジメチル）−６−［（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−４Ｈ−１,３−ジオキシン−４−オン（１２.５ｇ,３１.１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物を黄色泡状物質として得た（１２.４０ｇ, ８９％）；［α］_D−１２７.５°（ｃ１.０ＣＨＣｌ₃）；ν_max（ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）３４１６,１７５６,１７２４,１６８３および１５１３ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.７２（３Ｈ,ｓ）,１.７３（３Ｈ,ｓ）,３.５９（２Ｈ,ｓ）,３.７７（３Ｈ,ｓ）,４.８８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ６.０,５.４Ｈｚ）,５.２７（１Ｈ,ｓ）,５ .４４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ７.８,５.４Ｈｚ）,６.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ１５.８Ｈｚ）,６.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.８Ｈｚ）,６.４２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１５.８,６.１Ｈｚ）,６.８３（２Ｈ,ｄ,Ｊ９.０Ｈｚ）および７.１７〜７.３３（７Ｈ,ｍ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ,＋ｖｅイオン,３−ニトロベンジルアルコール／酢酸ナトリウム）４８５（ＭＮａ⁺）。１ｆ）（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ジオキシン −４−オン−６−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オンテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ジオキシン−４−オン−６−イル）エテニル］−１−（４ −メトキシフェニル）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（１２.４ｇ,２６.８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上１０％パラジウム（１.２ｇ）で３時間水素添加した。セライトのパッドで濾過後、濾液を濃縮して標記化合物（１２.０７ｇ,９７％）を得た。ν_max（ＣＨ₂Ｃｌ₂）３４１６,１７４７_,１７２６_,１６８４および１５１４ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.６７（３Ｈ,ｓ）, １.６８（３Ｈ,ｓ）,２.０２〜２.１５（４Ｈ,ｍ）,３.６３（２Ｈ,ｓ）,３.７７（３Ｈ,ｓ）,４.２１（１Ｈ,ｍ）,５.１３（１Ｈ,ｓ）,５.３５（１Ｈ,ｄｄ, Ｊ７.６,５.０Ｈｚ）,６.７７（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.６Ｈｚ）,６.８１（２Ｈ,ｄ, Ｊ９.０Ｈｚ）,７.１９（２Ｈ,ｄ,Ｊ９.０Ｈｚ）および７.２３〜７.４０（５Ｈ,ｍ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ,＋ｖｅイオン,３−ニトロベンジルアルコール／酢酸ナトリウム）４８７（ＭＮａ⁺）。１ｇ）（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（２,２−ジメチル）−４Ｈ−１,３−ジオキシン−４−オン−６−イル）エチル］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２ −オンテトラヒドロフラン（４２５ｍｌ）中の（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ジオキシン−４−オン−６−イル）エチル］−１−（４− メトキシフェニル）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（１０.５８ｇ,２２.８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（２４５ｍｌ）中の硝酸アンモニウムセリウム（４０.０ｇ,７３.０ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）で処理した。０℃で１０分攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水相をテトラヒドロフランおよび酢酸エチル混合物（２：１）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％亜硫酸ナトリウム（３回）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧蒸発させて粗標記化合物を得た（７.５０ｇ,９２％）；ν_max（ＣＨ₂Ｃｌ₂）３４１０,１７７１,１７２５,１６８４,１６３６および１５１２ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.６２〜１,７５（２Ｈ,ｍ）,１.６５（６Ｈ,ｓ）,２.１２〜２.２１（２Ｈ,ｍ）,３.９５（２Ｈ,ｓ）,３.８０（１Ｈ,ｍ）,５.０５（１Ｈ,ｂｒ.ｓ,ｅｘｃｈ.）,５.２５（１Ｈ,ｍ）,５.２９（１Ｈ,ｓ）,６.７８（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.９Ｈｚ）および７.２１〜７.３８（５Ｈ,ｍ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ,−ｖｅイオン,チオグリセロール）３５７（Ｍ−Ｈ）^-。１ｈ）３−オキソ−５−［（３Ｓ,４Ｒ）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−４−イル］ペンタン酸４−メトキシベンジルトルエン（６ｍｌ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１.５０ｇ,１０. ８７ｍｍｏｌ）の溶液を、（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（２,２−ジメチル）−４Ｈ− １,３−ジオキシン−４−オン−６−イル）エチル］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（３.８６ｇ,１０.７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１. ５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンに分散して標記化合物（３.５０ｇ,７５％）を粗生成物として得た。ν_max（ＣＨ₂Ｃｌ₂）３４１２,１７７２,１７４７,１７１７,１６８４および１５１４ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.６３（２Ｈ,ｍ）,２.３９（２Ｈ,ｔ,Ｊ７.０Ｈｚ）,３.３７（２Ｈ ,ｓ）,３.５８（２Ｈ,ｓ）,３.６８（１Ｈ,ｍ）,３.８１（３Ｈ,ｓ）,５.０９（２Ｈ,ｓ）,５.１８（１Ｈ,ｍ）,６.２６（１Ｈ,ｂｒ.ｓ,ｅｘｃｈ.）,６.６３（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.９Ｈｚ）,６.８９（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.６Ｈｚ）および７.２１〜７.３８（７ｈ,Ｍ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ,−ｖｅイオン,チオグリセロール）４３７（Ｍ−Ｈ）^-。１ｉ）２−ジアザ−３−オキソ−５−［（３Ｓ,４Ｒ）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−４−イル］ペンタン酸４−メトキシベンジルアセトニトリル（１５０ｍｌ）中の３−オキソ−５−［（３Ｓ,４Ｒ）−３− フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−４−イル］ペンタン酸４−メトキシベンジル（３.５０ｇ,８.０ｍｍｏｌ）の溶液を、アジ化４−トルエンスルホニル（２.２１ｇ,１１.２２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.１ｍｌ,１２.０８ｍｍｏｌ）で、０℃において処理した。１０分後、氷浴を除去し、室温で攪拌を２時間継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧蒸発し、ヘキサン中５０％酢酸エチル、次いで、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物を得た（２.９４ｇ,７９％）；［α］_D ＋３３.６°（ｃ１.０ＣＨＣｌ₃）；ν_max（ＣＨ₂Ｃｌ₂）３４１０,２１４２,１７７０,１７１３,１６８３および１５１５ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１. ５９〜１.７８（２Ｈ,ｍ）,２.６７〜２.９２（２Ｈ,ｍ）,３.５７および３.６４（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ１５.６Ｈｚ）,３.７８（１Ｈ,ｍ）,３.８１（３Ｈ,ｓ）, ５.１８（２Ｈ,ｓ）,５.２４（１Ｈ,ｍ）,６.３７（１Ｈ,ｂｒ.ｓ,ｅｘｃｈ.）, ６.５９（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.２Ｈｚ）,６.９１（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.７Ｈｚ）および７.２３〜７.３６（７Ｈ,ｍ）；ｍ／ｚ（ＣＩ,＋ｖｅイオン,アンモニア）４６５（ＭＨ⁺）。１ｊ）（６Ｒ,７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルクロロホルム（７５ｍｌ）中の２−ジアゾ−３−オキソ−５−［（３Ｓ,４Ｒ）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−４−イル］ペンタン酸４ −メトキシベンジル（２.９０ｇ,６.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒量の酢酸ロジウム（II）２量体の存在下で加熱還流した。１時間加熱後、反応混合物を０℃ に冷却し、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.２ｍｌ,１２.５１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（１.１６ｍｌ,６.９０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分攪拌後、混合物を減圧濃縮した。ヘキサン中３０％、次いで、５０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物をオレンジ色泡状物質として得た（１.８０ｇ,５１％）。［α］_D＋２４.１°（ｃ１.０ＣＨＣｌ₃）；ν_max（ＣＨ₂ Ｃｌ₂）３４１６,１７８３,１７３４,１６８５および１５１６ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.４５（１Ｈ,ｍ）,１.９８（１Ｈ,ｍ）,２.５６（２Ｈ,ｍ）,３.６０（２Ｈ,ｓ）,３.７９（３Ｈ,ｓ）,３.８７（１Ｈ,ｍ）,５.１３〜５.３２（３Ｈ,ｍ）,６.０６（１Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈｚ）,６.８６（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.７Ｈｚ）および７.１２〜７.４０（７Ｈ,ｍ）；ｍ／ｚ（ＣＩ, ＋ｖｅイオン,アンモニア）５８６（ＭＮＨ₄ ⁺）。実施例１／ステップ１（４Ｓ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミド−１−アザ−６,７−ベンゾテトラシクロ［９.２.０.０^3'9.０^4'8］トリデカ −２,６−ジエン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルジクロロメタン（８ｍｌ）中の（６Ｒ,７Ｓ）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７−フェニルアセトアミド−１−カルバ−１−デチアセフ−３− エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（２０３ｍｇ,０.３５７ｍｍｏｌ）およびインデン（０.６３ｍｌ,５.４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（５４μｌ,０.３６１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。酢酸エチルおよびジクロロメタンからなる混合物からの結晶化により標記化合物を白色固体として得た（８７ｍｇ,４６％）。融点２４１〜２４２℃；（実測値：Ｃ,７３.６；Ｈ,５.７；Ｎ,５.３；Ｍ＋ ,５３４.２１５５Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅として計算値：Ｃ,７４.１；Ｈ,５.７；Ｎ, ５.２％；Ｍ,５３４.２１５５）；ν_max（ＣＨ₂Ｃｌ₂）１７７０,１７１９,１６８４,１６０３ｃｍ^-1；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.０７（１Ｈ,ｂｒｑ,Ｊ〜１１.６Ｈｚ）,２.０５（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ１２.３,６.７,３.４）,２.９６（１Ｈ,ｍ）, ３.３０,３.２３（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ１７.３,１０.１,６.１）,３.５０（１Ｈ, ｂｒｔ,Ｊ〜６.２）,３.６２（２Ｈ,ｂｒｓ）,３.７２（１Ｈ,ｍ）,３.８０（３Ｈ,ｓ）,４.０９（１Ｈ,ｍ）,５.２２（３Ｈ,ＡＢｑ＋ｍ,Ｊ１２.０）,６ .０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ６.１）,６.８８（２Ｈ,ｄ,Ｊ８７）,７.１５〜７.３９（１１Ｈ,ｍ）。ステップ２（４Ｓ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ）−１２−アミノ−１３−オキソ−１−アザ− ６,７−ベンゾテトラシクロ［９.２.０.０^3'9.０^4'8］トリデカ−２,６−ジエン −２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル −３０℃に冷却したジクロロメタン（６ｍｌ）中のステップ１の生成物の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５１.６μｌ,０.４７ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の五酸化リン（７３ｍｇ,０.３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−３０℃で３０分間攪拌した。メタノール（０.４７ｍｌ）を添加し、３０分かけて混合物を室温まで暖めた。次いで、水（０.６４ｍｌ）を添加し、混合物を１時間激しく攪拌した。濃縮後、残渣を水および酢酸エチル間に分配させ、１Ｍアンモニア水を添加することによりｐＨを７に調節した。有機相を水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を泡状物質として得た（６７.８ｍｇ,８５％）。（実測値：Ｍ⁺４１６.１７４１Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として計算値：Ｍ,４１６.１７３６）：ν_max（ＣＨ₂Ｃｌ₂）１７６４,１７１９,１６０３ｃｍ^- ¹ ；δＨ（ＣＤＣｌ₃）１.３７（１Ｈ,ｑ,Ｊ〜１１.６）,２.２１（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ１２.１,６.５,３.５）,３.０７（１Ｈ,ｍ）,３.２８（２Ｈ,ｍ）,３.６２（２Ｈ,ｍ）,３.８１（３Ｈ,ｓ）,４.１３（１Ｈ,ｍ）,４.４２（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.６）,５.２３（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ１２.０）,６.９０（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.７）,７.２１（４Ｈ,ｍ）,７.３７（２Ｈ,ｄ,Ｊ８.７）。ステップ３（４Ｓ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ）−１２−［２−（２−アミノチアゾール−４ −イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１３−オキソ−１−アザ−６,７−ベンゾテトラシクロ［９.２.０.０^3'9.０^4'8］トリデカ−２,６−ジエン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中の２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ酢酸（３６ｍｇ,０.１７９ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（３４.２μｌ,０.１９６ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（１５.１μｌ,０.１９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−３０℃で３０分間攪拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン（２８.３μｌ,０.１６２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を氷浴中のＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ２の生成物（６７.８ｍｇ,０.１６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分攪拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。有機相を水で３回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧蒸発後、標記化合物を得た（９２.２ｍｇ,９４％）。ν_max（ＫＢｒ）１７３７,１７０９,１６７１ｃｍ^-1；δＨ（(ＣＤ₃)₂ＳＯ）１.４７（１Ｈ,ｑ,Ｊ１１.５）,２.０２（１Ｈ,ｍ）,２.９７（１Ｈ,ｍ）,３.２４（２Ｈ,ｍ）,３.５６（１Ｈ,ｔ,Ｊ６.１）,３.７１（１Ｈ,ｍ）,３.７６（３Ｈ,Ｓ）,３.８５（３Ｈ,ｓ）,４.０６（１Ｈ,ｍ）,５.１７（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ１２.０）,５.４３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８.９,５.４）,６.７７（１Ｈ,ｓ）,６.９５（２Ｈ,ｄ,Ｊ８. ７）,７.１９（４Ｈ,ｍ）,７.２６（２Ｈ,ｂｒｓ）,７.３９（２Ｈ,ｄ,Ｊ８. ７）,,９.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.９）；ｍ／ｚ６００（ＭＨ⁺）。ステップ４（４Ｓ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ）−１２−［２−（２−アミノチアゾール−４ −イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１３−オキソ−１−アザ−６,７−ベンゾテトラシクロ［９.２.０.０^3'9.０^4'8］トリデカ−２,６−ジエン−２−カルボン酸ナトリウムステップ３の生成物（３０ｍｇ,０.０５０ｍｍｏｌ）をアニソール（１ｍｌ）に懸濁し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。トルエン（２ｍｌ）を添加し、混合物を減圧蒸発して乾固させた。残留固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０.３ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）を添加し、重炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより混合物のｐＨを７に調節した。この混合物を、水−ＴＨＦ混合物で溶離するＨＰ２０ＳＳ上のクロマトグラフィーに供した。生成物（１６ｍｇ,６２％）を凍結乾燥固体として得た；ν_max（ＫＢｒ）１７４５,１６６４,１６１８,１５３０ｃｍ^-1；δＨ（ (ＣＤ₃)₂ＳＯ）１.４４（１Ｈ,ｑ,Ｊ１１.５）,１.９１（１Ｈ,ｍ）,２.８４（１Ｈ,ｍ）,３.１２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５,５.４）,３.２７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.３,１０.３）,３.４６（１Ｈ,ｔ,Ｊ６.３）,３.６０（３Ｈ,ｓ）,３. ８６（３Ｈ,ｓ）,４.１７（１Ｈ,ｍ）,５.２２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８.９,５.３）, ６.７５（１Ｈ,ｓ）,７.１７（４Ｈ,ｍ）,７.２５（２Ｈ,ｂｒｓ）,９.２１（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.９）；ｍ／ｚ４８０［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］⁺,５０２（ＭＨ⁺）。

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Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、メトキシまたはホルムアミド；Ｒ²はアシル基、特に、抗細菌活性のあるセファロスポリンのアシル基；ＣＯ₂Ｒ³はカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンであるか、あるいはＲ³は容易に除去されうるカルボキシ保護基または医薬上許容される塩を形成する基もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステル基；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素または置換基を表し；ここに、Ｒ⁴およびＲ⁷は不存在であってもよく、示された２個の炭素原子間の化学結合により置き換えられていてもよく；さらに、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒に結合して式：（式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ⁸−、ここに各Ｒ⁸は同じであっても異なっていてもよく、独立して水素または置換基を表すか、あるいは２個のＲ⁸基は結合して環システム中にあってもよく、またあるいは２個の隣接した−ＣＲ⁸−単位は −ＣＲ⁸＝ＣＲ⁸−単位により置き換えられていてもよく、ここにｎは１ないし７の数、ｍは０、１、２または３を意味する）で示される環システム中にあってもよい］で示されるカルバセファロスポリン化合物またはその塩。２．式（Ｉａ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、基ＣＯ₂Ｒ¹¹はＣＯ₂Ｒ³がカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンであるＣＯ₂Ｒ³を意味する］を有する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステル。３．Ｒ¹が水素である請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ²ＮＨが、アミノ基が置換または保護された形態であってもよい２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ)−メトキシ−またはヒドロキシ−イミノアセトアミド基である請求項１記載の化合物。５．部分式（ＩＢi）または（IＢii）：［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵のうちの１つまたは両方が水素以外の置換基であってもよい］を有する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。６．Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒に結合して環システム中にあり、Ｒ⁴およびＲ⁷は水素であり、環システムが部分式（ＩＢiii）、（ＩＢiv）または（ＩＢv）もしくは（ＩＢvi）：［式中、Ｒ⁸およびｎは式（Ｉ）における定義に同じ、ｐはゼロまたは環の炭素原子数までの数を意味する］で示される５または６員環システムである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。７．部分式（ＩＢiii〜ＩＢvi）においてＲ⁸が水素でありｎが１または２である請求項６記載の化合物。８．２個の基Ｒ⁸が一緒に結合して部分式（ＩＢvii）：［式中、（ＩＢvii）中に示されるフェニル環は１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］を有する式（Ｉ）の化合物における所望により置換されていてもよいフェニル環を形成する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。９．下記カルボン酸： (４Ｓ,８Ｒ,９Ｓ,１１Ｒ,１２Ｓ)−１２−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(Ｚ)−メトキシイミノアセトアミド]−１３−オキソ−１−アザ−６, ７−ベンゾテトラシクロ[９.２.０.０^3'9.０^4'8]トリデカ−２,６−ジエン−２ −カルボン酸から選択される請求項２記載の式（Ｉａ）の化合物、およびその塩ならびにインビボにおいて加水分解されうるエステル。１０．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：［式中、Ｒ¹、ＣＯ₂Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じであり、ここに、いずれの反応性基が保護されていてもよく、所望によりアミノ基はアシル化が起こることを許容する基で置換されていてもよい］で示される化合物またはその塩を、式（III）またはそのＮ−アシル化をする誘導体：Ｒ²ＯＨ（III）［式中、Ｒ²は式（Ｉ）に関して定義したアシル基であり、いずれの反応性基が保護されていてもよい］と反応させ；次いで、必要もしくは所望ならば以下のステップ： i）いずれの保護基も除去する； ii）基ＣＯ₂Ｒ³を異なる基ＣＯ₂Ｒ³に変換する； iii）基Ｒ²を異なるＲ²に変換する； iv）硫黄原子を酸化された硫黄原子に変換する； v）生成物を塩またはエステルに変換するのうちの１つまたはそれ以上を行うことからなる製造方法。１１．式（IV）：［式中、Ｒ¹およびＲ³は式（Ｉ）における定義に同じであり、Ｒ²¹は上記定義の基Ｒ²であるか、またはアミノ保護基であるか、水素もしくはＮ−アシル化が起こることを許容する基であり、Ｚは求核脱離基を意味する］で示される化合物と、式（Ｖ）：［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ⁴およびＲ⁷は不存在であってもよく、結合により置換されてアルキンを形成してもよく、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒に結合して式：（式中、Ｘ、Ｒ⁸、ｎおよびｍは上記式（Ｉ）に関する定義に同じ）で示される環システム中にあってもよい］で示される化合物との間の反応ステップを包含する請求項１０記載の式（II）の化合物の製造方法。１２．式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステルおよび医薬上許容される担体からなる医薬組成物。１３．活性のある治療物質として用いられる式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステル。１４．細菌感染の治療に用いられる式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステル。１５．治療上有効量の式（Ｉａ）の抗生物質もしくはその医薬上許容されるインビボにおいて加水分解されうるエステルを投与することからなる、ヒトおよび動物における細菌感染の治療方法。１６．細菌感染治療用医薬の製造のための式（Ｉａ）の抗生物質またはその医薬上許容される塩もしくはインビボにおいて加水分解されうるエステルの使用。