JP2888638B2 - セファロスポリン化合物 - Google Patents

セファロスポリン化合物

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JP2888638B2
JP2888638B2 JP5509960A JP50996092A JP2888638B2 JP 2888638 B2 JP2888638 B2 JP 2888638B2 JP 5509960 A JP5509960 A JP 5509960A JP 50996092 A JP50996092 A JP 50996092A JP 2888638 B2 JP2888638 B2 JP 2888638B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規β−ラクタム含有化合物、その合成お
よびその使用に関し、詳細には、新規クラスのセファロ
スポリン類に関する。これらの化合物は、抗菌特性を有
し、それゆえ、広範囲の生物により引き起こされるヒト
および動物の細菌感染症の治療に有用である。
発明者らは、そのセファロスポリン核の３位に環状チ
オエーテル置換基を有し、高レベルの抗菌活性有し、非
経口的および経口的いずれであっても、特に経口的に良
好な吸収を示す特別なクラスのセファロスポリン類を見
いだした。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、メトキシまたはホルムアミド； R2はアシル基、特に、抗菌活性のあるセファロスポリ
ンのアシル基； CO2R3はカルボキシ基またはカルボキシラートアニオ
ンであるか、またはR3は容易に除去できるカルボキシ保
護基（インビボ加水分解されうる医薬上許容されるエス
テル基のごとき）;R4は水素またはアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルア
ミノ、CO2R、CONR2、SO2NR2（ここにＲは水素またはＣ
１〜６アルキル）、アリールおよびヘテロサイクリルか
ら選択される４個までの置換基であって、それらは同じ
または異なり、R4アルキル置換基は所望により他のいか
なるR4置換基により置換されていてもよく;XはＳ、SO、
SO2、ＯまたはCH2;YはＳ、SO、SO2であって、ｍは１ま
たは２を意味する］ で示される化合物またはその塩を提供する。
環状チオーエーテル残基の結合炭素原子（環をセファ
ロスポリン核に結合させている）は、一般的に不斉炭素
である。本発明は、いずれの立体異性体も、また両方の
異性体の混合物をも包含する。
R1がホルムアミドである式（Ｉ）の化合物において、
ホルムアミド基は、−NH−CHO残基の水素原子がシス−
またはトランス−であるコンホーメーションにおいて存
在可能で、これらのうちシス型コンホーメーションは、
通常多く存在する。
本発明のβ−ラクタム抗生物質は、医薬組成物中の治
療薬としての使用に指向され、式（Ｉ）に含まれる好ま
しい化合物は医薬上許容されるものであり、すなわち式
（I a）： ［式中、R1、R2、R4、ｍおよびＸは式（Ｉ）に関する定
義に同じであって、基CO2R6はCO2R3（ここにCO2R3はカ
ルボキシ基またはカルボキシラートアニオン）を意味す
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるい
はそのインビボ加水分解されうるエステルであることが
容易に理解されよう。
したがって、本発明は、治療薬として使用される式
（I a）の化合物またはその医薬上許容される塩あるい
はそのインビボで加水分解されうるエステル、および詳
細には経口投与されうる治療薬として使用されるインビ
ボで加水分解されうるエステルを提供する。
さらに、本発明は、細菌感染症の治療に用いられる式
（I a）またはその医薬上許容される塩あるいはそのイ
ンビボで加水分解されうるエステル、さらに詳細には細
菌感染症を経口的に治療するために使用されるインビボ
で加水分解されうるそのエステルを提供する。
本発明は、治療薬に有効量の式（I a）の本発明抗生
物質またはその医薬上許容されるインビボで加水分解さ
れうるエステルを投与すること、詳細には、治療的に有
効量のインビボで加水分解されうるエステルを経口投与
することからなる、ヒトおよび動物の細菌感染治療法も
包含する。
さらに、本発明は、細菌感染症治療用医薬品を製造す
るための、式（I a）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩あるいはそのインビボで加水分解されうるエステ
ルの使用、詳細には、細菌感染症を経口的に治療する医
薬品製造のための、インビボで加水分解されうるエステ
ルの使用を包含する。
インビボで加水分解されうるエステル以外の、あるい
は医薬上許容されない塩の形態の、R3が容易に除去され
うるカルボキシ保護基である式（Ｉ）の化合物は、主と
して式（I a）の化合物またはその医薬上許容される塩
あるいはその医薬上許容されるインビボで加水分解され
うるエステルの合成における中間体として有用である。
基R3に対する容易に除去されうる適当なカルボキシ保
護基は、カルボン酸のエステル誘導体（インビボで加水
分解されうるエステルを含む）を形成する基を包含す
る。好ましくは、該誘導体は、インビボで容易に開裂さ
れうるものである。
塩およびカルボキシを保護された誘導体（所望によ
り、式（Ｉ）または（I a）の化合物に置換基として存
在していてもよい、いかなるカルボキシ基に対するイン
ビボで加水分解されうるエステルをも含む）もまた本発
明の範囲内であることが理解されよう。所望により式
（Ｉ）または（I a）の化合物において置換基として存
在してもよい、いかなるアミノ基または置換アミノ基の
酸付加塩もまた本発明の範囲内である。
適当なエステル形成カルボキシル保護基は、慣用的条
件において除去されうるものである。R3に対するかかる
基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメ
チル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、2,2,
2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロモエチル、ｔ−
ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフ
ェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフル−
２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロ
ロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホンエチ
ル、メトキシメチル、シリル、スタンニルまたはリン含
有基、R7がアリールまたは複素環である式−Ｎ＝CHR7で
表されるオキシム基、あるいは下記定義のごときインビ
ボで加水分解されうるエステル残基を包含する。
本明細書で用いる「アリール」なる語は、フェニルお
よびナフチル（それぞれが所望により、ハロゲン、メル
カプト、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ１〜６アルコ
キシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、メルカプト
（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１〜６アル
キルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミ
ルまたはＣ１〜６アルキルカルボニル基から選択される
５個までの、好ましくは３個までの基で置換されていて
もよい）を包含する。
本明細書で用いる「ヘテロサイクリル」または「ヘテ
ロサイクリック」なる語は、芳香族および非芳香族の、
単一および縮合環であって、適当にはそれぞれの環中
に、酸素、窒素およびイオウから選択される４個までの
ヘテロ原子を有し、環が未置換であるかまたは、例えば
ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコ
キシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、カルボ
キシ、カルボキシ塩、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニ
ルのごときカルボキシエステル、（Ｃ１〜６）アルコキ
シカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アリールおよびオ
キソ基から選択される３個までの基により置換されてい
てもよい。適当には、それぞれの複素環が、４ないし７
個の、好ましくは５または６個の環を形成する原子を有
する。「ヘテロアリール」なる語は、ヘテロ芳香族複素
環をいう。縮合複素環系が、炭素環を有していてもよ
く、ただ１つの複素環を含んでいる必要がある。ヘテロ
サイクリル基を有する本発明に包含される化合物が、ヘ
テロサイクリル基の性質によっては、２個またはそれ以
上の互変異性体を生じてもよい。すべての互変異性体
は、本発明の範囲内に包含される。
本明細書に用いる「アルキル」、「アルケニル」、
「アルキニル」および「アルコキシ」なる語は、メチ
ル、エチル、プロピルおよびブチルのごとき、１ないし
６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の基を包含す
る。特別なアルキル基はメチルである。
本明細書に用いる「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素をいう。
例えば、酸および塩基触媒加水分解、または酵素触媒
加水分解、あるいは分子の残りの部分が実質的に影響さ
れない条件での加水素分解のごときR3基に関する適切な
常法により、カルボキシ基を上記のいかなるエステルか
ら再生してもよい。
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解され得る
エステル基の例は、ヒトの体内で容易に分解されて元の
酸またはその塩を生じるものである。このタイプの適当
なエステル基は、部分式（ｉ）、（ii）、（iii）、（i
v）および（ｖ）： ［式中、Raは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロ
アルキル、メチルまたはフェニル;RbはＣ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ
３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキ
シ、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、１−ア
ミノＣ１〜６アルキルまたは１−（Ｃ１〜６アルキル）
アミノＣ１〜６アルキルであるかまたは、RaおよびRbは
一緒になって、所望により１個または２個のメトキシ基
により置換されていてもよい1,2−フェニレン基を形成
し;Rcは、所望により１個のメチルまたはエチル基で置
換されていてもよいＣ１〜６アルキレン;RdおよびReは
独立してＣ１〜６アルキル;RfはＣ１〜６アルキル;Rgは
水素または所望によりハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまた
はＣ１〜６アルコキシから選択される３個までの基によ
り置換されていてもよいフェニル;Qは酸素またはNH;Rh
は水素またはＣ１〜６アルキル;Riは水素、所望により
ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜６アルキ
ル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニ
ル、アリールまたはヘテロアリールであるかまたは;Rh
およびRiは一緒になってＣ１〜６アルキレンを形成し;R
jは水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシ
カルボニル;RkはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキ
シ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルコキシまたは
アリールを意味する］ で示されるエステル基を包含する。
適当なインビボで加水分解されうるエステル基の例
は、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチ
ル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−
１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシ
メチルのごときアシルオキシアルキル基；エトキシカル
ボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエ
チルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのごとき
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミ
ノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチ
ルまたはジエチルアミノエチルのごときジアルキルアミ
ノアルキル、詳細にはジ−低級アルキルアミノアルキル
基;2−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニル
および２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルの
ごとき２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル
基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのごときラ
クトン基；および２つの目のβ−ラクタム構成物質また
はβ−ラクタマーゼ阻害剤に結合したエステルを包含す
る。
好ましいインビボで加水分解されうるエステル基は、
ピバロイルオキシメチルエステルである。
さらに適当な医薬上許容されるインビボで加水分解さ
れうるエステル基は、 式： ［式中、R5は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルを
意味する］ で示される基である。
式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基の適当な医薬上許容
される塩は、例えば、トリエチルアミン、２−ヒドロキ
シエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン
またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、ビ
ス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリス−
（２−ヒドロキシエチル）−アミンのごときヒドロキシ
−低級アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのごと
きシクロアルキルアミン、あるいはプロカインを伴った
アミン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチレン
−ジアミン、１−エフェナミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ
チルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,N′−ビス
デヒドロ−アビエチルアミン、エチレンジアミン、また
はピリジン、コリジンもしくはキノリンのごときピリジ
ン型塩基、あるいは既知ペニシリン類およびセファロス
ポリン類と塩を形成するのに用いられる他のアミンの塩
のごとき金属塩（例えばアルミニウム、ナトリウムまた
はカリウム、詳細にはナトリウムのごときアルカリ金属
の塩、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカリ
土類金属の塩）およびアンモニウム塩または置換アンモ
ニウム塩を包含する。他の有用な塩は、リチウム塩およ
び銀塩を包含する。式（Ｉ）の化合物に属する塩を、慣
用的方法での塩交換により調製してもよい。
式（Ｉ）または（I a）の化合物において、基Ｘがイ
オウまたは酸化イオウ原子、すなわちスルホキシド（S
O）またはスルホン（SO2）基であってもよい。Ｘがスル
ホキシド基である場合、α−およびβ−異性体が存在し
うることが理解されよう。かかる異性体の両方ともが本
発明の範囲内に包含される。
Ｘの例はＳ、SO、SO2、ＯおよびCH2を包含する。好ま
しくは、ＸはイオウまたはCH2である。
式（Ｉ）または（I a）の化合物において、基Ｙがイ
オウまたは酸化オイウ原子、すなわちスルホキシド（S
O）またはスルホン（SO2）基であってもよい。Ｙがスル
ホキシド基である場合、α−およびβ−異性体が存在し
うることが理解されよう。かかる異性体の両方ともが本
発明の範囲内に包含される。
有利には、R1は水素である。
適当には、セファロスポリン核の３位の環状チオ−エ
ーテルが未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル（例え
ばメチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ）、
Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボ
ニル）、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル（例えば
メトキシメチル）およびＣ１〜６アルカノイルオキシＣ
１〜６アルキル（例えばアセトキシメチル）から選択さ
れる３個までの置換基R4により置換される。好ましく
は、セファロスポリン核の３位の環状チオ−エーテルは
未置換である。
好ましくは、ｍは１である。
好ましくは、イオウヘテロ原子に隣接した環の炭素に
おいて、環状チオ−エーテルがセファロスポリン核に結
合する。
適当なアシル基R2は、式（ａ）〜（ｆ）： ［式中、ｐは０、１または2;mは０、１または2;A1はＣ
１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニ
ル、フェニル、置換フェニルのごとき芳香族基（ヘテロ
芳香族を含む）、チエニル、ピリジルまたは所望により
置換されていてもよいチアゾリル基、Ｃ１〜６アルキル
チオ基あるいはＣ１〜６アルキルオキシ;X1は水素また
はハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、ス
ルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシル
オキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイ
クリルアミノ、グアニジノまたはアシルウレイド基;A2
は芳香族基（例えば、フェニル、2,6−ジメトキシフェ
ニル、２−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリールイ
ソオキサゾリルまたは３−（２−クロロ−６−フルオロ
フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イルの
ごとき３−アリール−５−メチルイソオキサゾリル基、
置換アルキル基、あるいは置換ジチエタン;X2は−CH2OC
H2−、−CH2SCH2−またはアルキレン基;X3は酸素または
イオウ原子;A3はフェニル、置換フェニル、フリル、ア
ミノチアゾリルあるいはアミノチアジアゾリルのごとき
アリールまたはヘテロアリール基（ここにアミノ基は所
望により置換されていてもよい）;A4は水素、Ｃ１〜６
アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロア
ルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカル
ボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、カ
ルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、
アリールまたは３個までのアリール基により置換された
Ｃ１〜６アルキルを意味する〕で示されるアシル基を包
含する。
本明細書に用いる「ヘテロアリール」なる語は、適当
には、それぞれの環に５または６個の環を形成する原子
を有するヘテロ芳香族複素環または環系を意味する。
適当には、R2が基（ａ）である場合には、A1はＣ
１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロヘキ
セニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ヒドロキシ
フェニルのごとき置換フェニル、チエニルまたはピリジ
ルであって;X1は水素またはハロゲン原子あるいはカル
ボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル、
ヒドロキシ、アシルオキシ、所望により保護されていて
もよいアミノ、ウレイド、グアニジノもしくはアシルウ
レイド基である。
適当には、R2が式（ｄ）の基である場合には、A2はフ
ェニル、X3は酸素であってｐは０である。
また、R2が式（ｅ）または（ｆ）の基である場合に
は、適当なA3は一般的に抗菌活性のあるセファロスポリ
ン（セファロスポリン核の７位に結合した側鎖中にヒド
ロキシイミノ、置換ヒドロキシイミノまたはビニル基を
有する）において見いだされるものであり、例えば、フ
ェニル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フル−
２−イル、フル−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド
−３−イル、ピリド−４−イル、５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イルおよび２−アミノチアゾール
−４−イル（それぞれのアミノ基は所望により保護され
ていてもよい）である。
A3について好ましい基は、フェニル、２−アミノチア
ゾール−４−イル、フル−２−イル、チエン−２−イ
ル、２−（２−クロロアセトアミド）チアゾール−４−
イル、２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル、５
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イルおよび４
−アミノピリミド−２−イルを包含する。
式（I a）の化合物において、A3について特に好まし
い基は２−アミノチアゾール−４−イルである。
適当な基A4は、水素、メチル、エチル、シクロプロピ
ルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カ
ルボキシプロピルおよびｔ−ブトキシカルボニルメチル
を包含する。
式（I a）の化合物における好ましいA4はメチルおよ
び水素を包含する。
R2が式（ｅ）（または（ｆ））である本発明化合物
は、シンおよびアンチ（またはＥおよびＺ）異性体ある
いはその混合物として存在しうることが理解されよう。
両方の異性体は本発明の範囲内に包含される。
好ましくは、R2が式（ｅ）である本発明化合物は、シ
ン配置（すなわち、アミド結合に対してシンであるOA4
基を有する）をとるかまたはシン異性体に富む。
同様に、R2が式（ｆ）の基である場合には、A4基は、
好ましくは、アミド結合に対してシンである。すなわ
ち、基（ｆ）が２−アミノ−チアゾール−４−イルであ
る場合には、Ｚ−配置が好ましい。
本発明のある化合物は、保護されたアミノ基を有す
る。適当なアミノ保護基は、当該分野においてよく知ら
れており、慣用的条件下で分子の残りの部分を破壊せず
に除去できる。
アミノ保護基の例は、Ｃ１〜６アルカノイル；ベンゾ
イル；フェニル環において所望によりＣ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲ
ンまたはニトロから選択される１または２個の置換基に
より置換されていてもよいベンジル;C１〜４アルコキシ
カルボニル；ベンジルオキシカルボニルまたは上記ベン
ジルで置換されたトリチル；アリルオキシカルボニル；
トリクロロエトキシカルボニルあるいはクロロアセチル
を包含する。
本発明のいくつかの化合物を、有機溶媒のごとき溶媒
から結晶化または再結晶させてもよい。かかる場合、溶
媒和物が得られる。本発明は、その範囲内に、凍結乾燥
のごときプロセスにより生じうる種々の量の水を含有す
る化合物のみならず水和物を含む化学量論的溶媒和物を
包含する。
本発明抗生物質は、医薬組成物における使用に指向さ
れる。それらが、それぞれ、実質的に純粋な形態（例え
ば、少なくとも純度60％、より適当には少なくとも純度
75％、好ましくは少なくとも純度85％、特別には少なく
とも純度95％）で提供されることが容易に理解されよ
う。本発明の不純標品を、医薬組成物用のより純粋な形
態を調製するのに用いてもよい。これらの化合物の純粋
でない標品は、少なくとも１％、より適当には少なくと
も５％、好ましくは10ないし49％の式（Ｉ）の化合物ま
たはその塩を含んでいるべきである。
本発明の式（I a）の特別な化合物は、以下の医薬上
許容されるカルボン酸、塩およびインビボで加水分解さ
れうるエステルを包含する： （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（RS）−テトラヒドロチエン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（RS）−テトラヒドロチエン−２−イル］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル；
および （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［1,1−テトラヒドロチエン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ナトリウム さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法を提供
する。該方法は、 式（II）： ［式中、R1、CO2R3、R4、ｍ、ＸおよびＹは前記定義に
同じであって、いかなる反応性基も保護されていてもよ
く、アミノ基は所望によりアシル化を起こさせる基で置
換されていてもよい］ で示される化合物またはその塩を、式（III）： R2OH （III） ［式中、R2は式（Ｉ）に関する定義に同じであって、い
かなる反応性基も保護されていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理し、その後、
必要あるいは所望ならば以下のステップ： ｉ）いかなる保護基をも除去する ii）基CO2R3を別の基CO2R3に変換する iii）基R2を別の基R2に変換する iv）Ｘを別の基Ｘに変換する ｖ）生成物を塩に変換する の１つまたはそれ以上を行うことからなる。
式（III）の酸を、当該分野で知られた方法またはか
かる方法に類似の方法により合成してもよい。適当な方
法は、例えば、英国特許第２ 107 307号、英国特許明
細書第1,536,281号および英国特許明細書第1,508,064号
に記載されている。
アシル化を起こさせ、所望により式（II）の出発物質
のアミノ基上に存在してもよい適当な基は、Ｎ−シリ
ル、Ｎ−スタンニルおよびＮ−リン含有基（例えば、ト
リメチルシリルのごときトリアルキルシリル基；トリ−
ｎ−ブチル錫のごときトリアルキル錫基、式−R20R21で
表される基）を包含する。なお、R20はアルキル、ハロ
アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロア
ルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはジ
アルキルアミノ基であって、R21はR20と同じであるかま
たは、R20およびR21は一緒になって環を形成する。適当
なリン含有基は−Ｐ（CO2H5）２、−Ｐ（C2H5）２、 である。
所望により式（II）の化合物のアミノ基上に導入され
てもよい基はトリメチルシリルである。
有利には、シリル化反応を、塩基の付加を必要としな
いシリル化剤でもって、アシル化反応の前にインシチュ
（in situ）で行うことができる。適当なシリル化剤
は、例えば、Ｎ−（トリメチルシリル）−アセトアミ
ド、N,O−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド、
N,O−ビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセト
アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロ
アセトアミド、N,N′−ビス（トリメチルシリル）尿
素、およびN,O−ビス（トリメチルシリル）カルバメー
トを包含する。好ましいシリル化剤は、N,O−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミドである。シリル化反応
を、適当には、ジクロロメタンのごとき不活性無水有機
溶媒中、室温または高温（例えば30〜60℃、好ましくは
40〜50℃）で行う。
所望により、上記方法を、少量（例えば0.1当量）の
ハロゲン化シリル（例えば、ハロゲン化トリ
（Ｃ１〜６）アルキリシリル、詳細には塩化トリメチル
シリル）の存在下で行ってもよい。
上記方法にＮ−アシル化反応をする式（III）の反応
性誘導体を用いてもよい。勿論、反応性誘導体の選択
は、酸の置換基の化学的性質に左右されるであろう。
Ｎ−アシル化反応をする適当な誘導体は、酸ハロゲン
化物、好ましくは酸塩化物または臭化物、あるいは対称
的な無水物または混合無水物を包含する。アシル化を、
アシル化反応で遊離したハロゲン化水素と結合する酸結
合剤（例えば、ピリジンまたはジメチルアニリンのごと
き４級アミン、モレキュラーシーブ、炭酸カルシウムあ
るいは重炭酸ナトリウムのごとき無機塩基またはオキシ
ラン）の存在下で行ってもよい。オキシランは、好まし
くは、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドのご
とき（Ｃ１〜６）−1,2−アルキレンオキシドである。
酸ハライドを用いたアシル化反応を、−50℃ないし＋50
℃、好ましくは−20℃ないし＋20℃の温度範囲で、水、
アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンまたはそれ
らの混合物のごとき水性あるいは非水性溶媒中で行って
もよい。別法として、該反応を、水と混合しない溶媒、
詳細にはメチルイソブチルケトンまたは酢酸ブチルのご
とき脂肪族エステルまたはケトンの不安定エマルジョン
中で行ってもよい。酸ハライドまたは酸無水物でのアシ
ル化を、適当には、ピリジンまたは2,6−ルチジンのご
とき塩基性触媒の存在下で行う。
酸（III）またはその塩あるいはその反応性のある誘
導体を、五酸化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルま
たはホスゲンのごときハロゲン化剤と反応させることに
より酸ハロゲン化物を合成してもよい。
適当な混合無水物は、例えばカルボン酸モノエステ
ル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息
香酸、リン含有酸（リン酸、ホスホン酸およびホスフィ
ン酸のごとき）または芳香族あるいは脂肪族スルホン酸
（ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸のご
とき）を伴った無水物である。
酸（III）の別のＮ−アシル化を起こさせる誘導体
は、酸アジド；または２−メルカプトピリジン、シアノ
メタノール、ｐ−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、チオフェノール、ハロフェノール（ペンタク
ロロフェノールを含む）、モノメトキシフェノール、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールまたは８−ヒドロキシキノリンを伴ったエス
テルのごとき活性化エステル；あるいはＮ−アシルサッ
カリン、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオンまたはＮ
−アシルフタルイミドのごときアミド；もしくは酸（II
I）をオキシムと反応させて得られるアルキリデンイミ
ノエステルである。
酸（III）の他のＮ−アシル化を起こさせる誘導体
は、カルボジイミド（例えばN,N′−ジメチル−、ジプ
ロピル−またはジイソプロピルカルボジイミド、N,N′
−ジ−シクロヘキシル−カルボジイミドまたはＮ−エチ
ル−Ｎ′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボ
ジイミド）；適当なカルボニル化合物（例えばN,N′−
カルボニルジイミダゾールまたはN,N′−カルボニルジ
トリアゾール）；イソオキサゾリニウム塩（例えばＮ−
エチル−５−フェニルイソオキサゾリニウム−３−スル
ホネートまたはＮ−ｔ−ブチル−５−メチルイソオキサ
ゾリニウムパークロレート）；または２−アルコキシ−
1,2−ジヒドロキノリンＮ−アルコキシカルボニル（２
−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンＮ−エトキシカル
ボニルのごとき）のごとき縮合剤とインシチュにおいて
反応させることにより得られる反応性のある中間体を包
含する。他の縮合剤は、ルイス酸（例えばBBr3−C
6H6）；またはジエチルホスホリルシアニドのごときリ
ン酸系縮合剤を包含する。好ましくは、縮合反応を、有
機反応溶媒（例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン）中で行う。
式（III）の酸のＮ−アシル化を起こさせる誘導体の
さらなる合成法は、式（III）の酸を、ハロゲン化カル
ボニル（好ましくは塩化オキサリル）、またはオキシ塩
化リンのごときハロゲン化ホスホリルをハロゲン化炭化
水素溶媒、好ましくはジクロロメタン（低級アシル４級
アミド、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドを含有
する）に添加することにより調製した溶液または懸濁液
で処理することである。式（III）の酸のＮ−アシル化
をする誘導体を誘導し、ついで、式（II）の化合物と反
応させる。便利には、ピリジンのごとき酸結合剤の存在
が所望であれば、アシル化反応を−40℃ないし＋30℃で
行う。所望により、４−ジメチルアミノピリジンのごと
き触媒を添加してもよい。上記アシル化反応にとり好ま
しい溶媒はジクロロメタンである。
所望により、還元ステップ、R2の別のR2への変換、CO
2R3の別のCO2R3への変換、およびＸの別のＸへの変換、
Ｙの別のＹへの変換、ならびに所望により、塩の形成
を、セファロスポリンおよびペニシリンの化学の分野で
よく知られた方法を用いて行ってもよい。
例えば、基ＸがＳ、SOまたはSO2である場合、セファ
ロスポリンおよびペニシリンの合成の分野でよく知られ
た酸化または還元法（例えば、欧州特許出願公開第０
114 752号記載のごとき）により、基Ｘを別の基Ｘに変
換してもよい。同様に、基ＹがＳ、SOまたはSO2である
場合、同様の方法により、基Ｙを別の基Ｙに変換でき
る。例えば、対応するシルフィド（ＸまたはＹはＳ）を
適当な酸化剤（例えばｍ−クロロ過安息香酸のごとき有
機過酸）で酸化することにより、スルホキシド（Ｘまた
はＹはSO）を得る。
一般的には、還元ステップを、β−ラクタムの化学の
分野でよく知られた方法（例えばジメチルホルムアミド
中の三塩化リンを用いる）により行う。
上記および下記方法において、保護基を除去すること
が必要である。当該分野で知られた便利ないかなる方法
を用いても脱保護でき、その結果、望ましくない副反応
を最小限にとどめることができる。望ましくない副産物
の分離を、標準的方法を用いて行ってもよい。
本発明のさらなる方法において、式（Ｉ）の化合物
を、式（IV）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R4およびｍは前記定義に同じであ
って、P1はリン含有残基を意味する］ で示される化合物を環化させることにより合成してもよ
く、その後、必要あるいは所望ならば、以下のステップ
のうちの１つまたはそれ以上のものを行ってもよい。
ｉ）いかなる保護基をも除去する ii）基CO2R3を別の基CO2R3に変換する。
iii）基R2を別の基R2に変換する iv）基Ｘを別の基Ｘに変換する ｖ）生成物を塩に変換する 該環化反応は分子内ウィッティヒ（Witteig）型反応
であり、典型的には、例えばトルエンのごとき有機溶媒
中、所望により安息香酸のごとき適当な酸の存在下、式
（IV）の化合物を加熱することにより行われる。
典型的には、リン含有残基P1は、例えばトリ−ｎ−ブ
チルホスホラニリデンのごときトリアルキルホスホラニ
リデン残基、またはトリフェニルホスホラニリデンのご
ときトリアリールホスホラニリデン残基である。
式（Ｉ）の化合物のR2が式（IV）の化合物中のR2と異
なることが必要な場合、セファロスポリン核の７位にア
ミノ基を持たない式（II）の化合物を介して変換を行っ
てもよい。
R2アシル側鎖を、β−ラクタムの化学において通常用
いられるデルフト（Delft）法により除去してもよい。
適当な反応条件は、低温における五酸化リンおよびＮ−
メチルモルホリンでの処理を包含する。
式（II）の化合物は新規化合物であり、本発明の一部
である。
式（IV）の化合物を、式（Ｖ）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R4、ｍおよびCO2R3は前記定義に
同じ］ で示される化合物から、ハロゲン化剤（適当には塩化チ
オニルのごとき塩素化剤）との反応により合成してもよ
い。該反応により、式（Ｖ）のヒドロキシ基がハロゲン
（適当には塩素）に置き換わる。典型的には、不活性溶
媒（例えばテトラヒドロフラン）中、塩基（典型的には
2,6−ルチジンのごときピリジン誘導体）の存在下、低
温で該反応を行う。適当には周囲温度にて、ジオキサン
のごとき不活性溶媒中、ハロ−中間体を適当なホスフィ
ン誘導体（例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィンまたはト
リフェニルホスフィン）で処理することにより、ホスホ
ランの生成を行ってもよい。
式（Ｖ）の化合物を、トリエチルアミンの存在下で式
（VI）： ［式中、Ｘ、R1、R2、R4およびｍは前記定義に同じ］ で示される化合物をグリオキシル酸エステル（OCHCO
2R3）と反応させることにより合成してもよい。
Ｘがイオウである式（VI）の化合物の典型的な合成に
おいて、式（VII）： ［式中、Ｚは脱離基であって、R4およびｍは前記定義に
同じ］ で示される化合物を、式（VIII）： ［R1およびR2は前記定義に同じ］ で示される化合物と反応させる。
適当には、脱離基Ｚは、例えば塩素のごときハロゲン
である。例えばアセトンまたはジメチルホルムアミドの
ごとき不活性溶媒中、例えば炭酸カリウムのごとき塩基
の存在下、周囲温度において反応を行ってもよい。
式（Ｖ）の化合物を、式（IX）： ［R1、R2およびCO2R3は前記定義に同じ］ で示される化合物を式（VII）の化合物（前記定義に同
じ）と反応させることにより合成してもよい。
Ｘがイオウである式（Ｖ）の化合物の典型的な合成に
おいて、式（VII）の化合物中のＺ脱離基（好ましくは
塩基または臭素のごときハロゲン）を式（IX）の化合物
中のＸ′メルカプト基に置き換える。該反応を、例えば
アセトンのごとき不活性溶媒中、周囲温度において、例
えば炭酸カリウムのごとき塩基を添加してから反応を行
ってもよい。
式（VIII）および（IX）のアゼチジン化合物を、複素
環合成化学で知られた方法、詳細にはβ−ラクタムの化
学の分野で知られた方法に従い合成してもよい。例え
ば、式（VIII）の化合物を、オズボーン，エヌ・エフ
（Osborne,N.F.）ら，ジャーナル・ケミ・ソサ・パーキ
ン・トランス（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.），第Ｉ巻,
146頁，（1980年）の方法に従い合成してもよい。
Ｘ′がメルカプト基である式（IX）の化合物を、マサ
ユキ・ナリサダ（Masayuki Narisada）ら，テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）,1755頁（1978
年）の方法に従い、４−チア−2,6−ジアザビシクロ
［3.2.0］−ヘプト−２−エン−７−オン誘導体の開環
により得てもよい。
式（VII）の化合物は既知化合物であるかまたは標準
的方法により合成できる。例えば、Ｙが塩素または臭素
である式（VII）の化合物を、対応するカルボン酸（Ｙ
＝COOH）から、酸塩化物を経由し、ついでジアゾメタン
処理し、得られたジアゾ化合物を塩化水素または臭化水
素と反応させることにより合成してもよい。
本発明のさらなる方法において、式（Ｉ）の化合物
を、式（Ｘ） ［式中、R1、R2、CO2R3およびＸは前記定義に同じであ
って、Ｌは脱離基（適当にはメシラート、トリフラート
またはフルオロスルホネート脱離基）を意味する］ で示される化合物の３位の脱離基を、式（XI） ［式中Ｚ′はオルガノ−カプレート（organo−cuprat
e）基であって、R4およびｍは前記定義に同じ］で示さ
れる化合物との反応によるオルガノ−カプレート置換に
より、直接合成してもよい。
Ｘがイオウであって３位に脱離基Ｌを有する化合物
を、ファリナ，ブイ（Farina,V.）ら，ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem），第54
巻,4962頁（1989年）の方法により合成してもよい。
ＸがCH2であって３位に脱離基Ｌを有する化合物を、
式（XII）： ［R1、R2およびCO2R3は前記定義に同じ］ で示されるジアゾジカルボニル化合物の遷移金属触媒カ
ルベノイド挿入反応、ついで、例えば無水トリフルオロ
メタンスルホン酸のごとき適当な無水物との反応により
合成してもよい。
式（XII）の化合物を、ボズロウ，シー（Bodurow,
C.）およびカー，エム・エイ（Carr,M.A.）；テトラヘ
ドロン・レターズ，第30巻,4801頁（1989年）の方法に
より合成してもよい。
本発明方法において、Δ２−セフェム類が一連の合成
において中間体として機能することに注目すべきであ
る。その後のセファロスポリン化学においてよく知られ
た異性化ステップにより、本発明Δ３−セフェム類が得
られる。
本発明はまた、式（I a）またはその医薬上許容され
る塩あるいはそのインビボで加水分解されうるエステル
および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供
する。本発明組成物は、それらを、経口、局所または非
経口用途に適用する形態で含有し、ヒトを含む動物の細
菌感染症の治療に用いられる。
本発明抗生物質を、他の抗生物質と同様にして、ヒト
または獣医学上の医薬用途に都合の良いいかなる方法に
よっても投与できるように処方できる。
該組成物を、経口、局所または非経口、詳細には経口
のごときいかなる経路によっても投与できるように処方
できる。該組成物を、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、
トローチ、クリーム、または経口あるいは非経口用の溶
液もしくは懸濁液のごとき体液調製物の形態にしてもよ
い。
本発明の局所処方を、例えば、軟膏、クリームまたは
ローション、眼軟膏および目あるいは耳用滴剤、膏薬お
よびエアロゾルとして提供してもよく、保存料、薬剤浸
透を促進する溶媒、および軟膏やクリーム中の緩和剤の
ごとき適当な慣用的添加物を含有させてもよい。
処方が、クリームまたは軟膏基剤およびローション用
エタノールまたはオレイルアルコールのごとき適合性の
慣用的担体を含有していてもよい。かかる担体が、処方
の約１％から約98％までを占めていてもよい。より通常
には、それらが処方の約80％までである。
経口投与用錠剤およびカプセル剤が単位服用形態であ
ってもよく、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロ
リドンのような結合剤のごとき慣用的賦形剤；例えばラ
クトース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウ
ム、ソルビトールまたはグリシンのごとき充填剤；ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカのごとき錠剤潤滑剤；例えばバレイショ
澱粉のごとき崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムの
ごとき許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤
を、通常の医薬製造分野においてよく知られた方法によ
り錠皮してもよい。経口液体処方は、例えば、水性また
は油性懸濁液、溶媒、エマルジョン、シロップあるいは
エリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他
の適当な担体で復元できる乾燥品であってもよい。かか
る液体標品が、例えばソルビトール、メチルセルロー
ス、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲルまたは水素添加された食用油脂のご
とき分散化剤；例えばレクチン、モノオレイン酸ソルビ
タンもしくはアラビアゴムのごとき乳化剤；例えばアー
モンド油、グリセリンのごとき油性エステル、プロピレ
ングリコールまたはエタノールのごとき非水性担体（食
用油を含む）；例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルま
たはプロピルまたはソルビン酸のごとき保存料、そし
て、所望ならば慣用的な香料または着色料を含有してい
てもよい。
坐薬は、慣用的な坐薬基剤（例えばココアバターまた
は他のグリセリド）を含有する。
非経口投与用には、本発明化合物および滅菌担体（水
が好ましい）を用いて液体単位服用形態を調製する。担
体および用いる濃度によるが、本発明化合物を、担体に
懸濁または溶解することができる。溶液を調製する場
合、本発明化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアル
またはアンプルに入れる前に滅菌濾過し、密封する。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごと
き薬剤を担体に溶解することができる。安定性を向上さ
せるために、組成物を、バイアルに入れた後、真空下で
水を除去し、凍結乾燥することができる。ついで、凍結
乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に、注射用水を
添加して復元してもよい。本発明化合物を担体に溶解す
るかわりに懸濁し、滅菌を濾過によっては行うことがで
きないこと以外は、実施的に同じ方法で非経口用懸濁液
を調製する。滅菌した担体に懸濁する前に、本発明化合
物をエチレンオキサイドにさらすことにより、滅菌する
ことができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組
成物中に含有させて本発明化合物の均一な分散を容易に
する。
投与方法にもよるが、組成物が、0.1重量％、好まし
くは10〜60重量％の活性物質を含有していてもよい。組
成物が服用単位からなる場合には、好ましくは、各単位
は、50〜500mgの活性成分を含有する。成人の治療に用
いる場合には、好ましくは、１日あたり100ないし3000m
gの範囲、例えば、１日あたり1500mg（投与経路および
頻度にもよるが）である。かかる服用は、１日あたり1.
5ないし50mg/kgに相当する。
式（I a）の化合物またはその医薬上許容される塩あ
るいはそのインビボで加水分解されうるエステルを、上
記用量の範囲で投与する場合、許容されない毒物学的効
果を予想されない。
式（I a）の化合物は、本発明組成物中の唯一の治療
薬であるが、他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害
剤とともに用いてもよい。
有利には、本発明組成物はまた、式（XIII）： ［Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置
換チオール、アミノ、モノ−またはジ−ヒドロカルビル
−置換アミノ、あるいはモノ−またはジ−アシルアミノ
であるかまたはEP−Ａ−０ 053 893記載のごとき所望
により置換されていてもよいトリアゾリル基もしくは所
望により置換されていてもよいテトラゾリル基を意味す
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるい
はエステルからなる。
さらに有利な組成物は、式（XIV）： ［式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは式： （式中、R8およびR9は同じまたは異なり、それぞれ、水
素、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルあるいはカルボキシ
を意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるい
はそのインビボで加水分解されうるエステルを伴った式
（I a）の化合物またはその医薬上許容される塩あるい
はそのインビボで加水分解されうるエステルからなる。
さらに適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、式（XV）： ［式中、R10およびR11は同じまたは異なり、それぞれ水
素または所望により官能基で置換されていてもよいＣ
１〜10炭化水素あるいは複素環基;R12は水素または式R
13あるいは−SR13で表される基（ここにR13はEP−Ａ−
０ 041 768記載のごとき所望により置換されていても
よいＣ１〜10炭化水素または複素環）を意味する］ で示される６−アルキリデンペネム類またはその医薬上
許容される塩あるいはそのインビボで加水分解されうる
エステルを包含する。
さらに適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、例えばEP−
Ａ−０ 410 768およびEP−Ａ−０ 154 132（いずれ
もビーチャム・グループ（Beecham Group）による）記
載のごとき６β−ブロモペニシラン酸およびその医薬上
許容される塩ならびにそのインビボで加水分解されうる
エステルを包含する。
β−ラクタマーゼ阻害量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を
含有する本発明のかかる組成物を、当該分野において自
体公知の手法および方法を用いて慣用的なやり方で処方
する。
本発明の抗生物質は、イー・コリ（E.coli）のごとき
グラム陰性生物およびエス・アウレウス（S.Aureus）の
ごときグラム陽性生物を含む広範囲の生物に対し活性が
ある。
以下の実施例は、本発明化合物およびその中間体の合
成を説明する。
実施例１ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（RS）−テトラヒドロチエン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボキシレート （ａ） （RS）−２−クロロアセチルテトラヒドロチオ
フェン ジクロロメタン（100ml）中の（RS）−２−テトラヒ
ドロチオフェンカルボン酸（6.47g）を、２〜３滴のDM
F、ついで、塩化オキサリル（18g,12.37ml）で、室温に
て処理した。約２時間後、試料中に酸は残存しなくなっ
た（νmax1780cm-1）。溶媒および過剰の塩化オキサリ
ルを減圧除去した。さらに50mlのジクロロメタンを添加
し、再度エバポレーションして粗酸塩化物を得た。ジク
ロロメタン（50ml）中の該酸塩化物を、氷水で冷却され
ているエーテル（200ml）中のジアゾメタン（90mM）溶
液に滴下した。添加完了後、溶媒を減圧除去し、エーテ
ル（200ml）を添加した。得られた溶液をセライトで濾
過し、−10℃に冷却し、塩化水素を該溶液にゆっくりと
吹き込んだ。薄層クロマトグラフィー（４％酢酸エチル
／ヘキサン）により、出発物質が存在しないことが示さ
れた後、反応混合物をデカンテーションし、ブラインで
１回洗浄し、乾燥し、濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより、標記化合物をうす黄色結晶固体（室温で
は不安定）として得た（5.394g,67％）。C6H9ClOSとし
て、計算機：Ｍ,164.0063、実測値：Ｍ +,164.0064;ν
max（CH2Cl2）1731cm-1;δＨ（CDCl3）1.85〜1.98（1H,
m）、2.05〜2.16（2H,m）,2.40〜2.50（1H,m）、2.91
（2H,m）,4.24（1H,m）,4.26および4.23（2H,ABq,J 1
5.3Hz） （ｂ） （3R,4R）−３−フェノキシアセトアミド−４
−［（RS）−テトラヒドロチエン−２−イル−カルボニ
ルメチルチオ］アゼチジン−２−オン DMF（30ml）中の（RS）−２−クロロアセチルテトラ
ヒドロチオフェン（2.50g）、（3R,4R）−４−メルカプ
ト−３−フェノキシアセトアミドアゼチジン−２−オン
（4.60g）および炭酸カリウム（2.52g）を室温で2.5時
間撹拌した。薄層クラマトグラフィー分析（酢酸エチ
ル）により、反応完了が示された。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、３回水洗し、ついでブラインで洗浄し、
ついで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、80％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離して標記化合物をうす黄色固体と
して得た（4.194g,73％）。融点123℃，融点エチル／ヘ
キサン;C17H20N2O4S2として、計算値:C,53.36;H,5.30;
N,7.36;S,16.85％、実測値:C,53.51;H,5.00;N,7.39;S,1
7.06％；νmax（CH2Cl2）3405,1785,1695cm-1;δＨ（CD
Cl3）1.81〜1.95（1H,m）,2.01〜2.12（2H,m）,2.28〜
2.42（1H,m）,2.88（2H,t,J 6.5Hz）,3.39および3.45
といっしょになった3.39および3.56（2H,2ABq,J5.9H
z）,4.07および4.09（1H,2t,J 3.8および3.7Hz）,4.58
（2H,s）,5.00および5.04（1H,2d,J 4.6Hz）,5.58およ
び5.60（1H,2dd′s,J 4.6,9.2Hz）,6.55および6.64（1
H,2br ｓ）,6.94〜7.07（3H,m）,7.27〜7.36（2H,m）,
7.46および7.47（1H,2br d,J 9.2Hz） （ｃ） （RS）−２−ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−
３−フェノキシアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒ
ドロチエン−２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジ
ン−２−オン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル 1,2−ジクロロエタン（20ml）中の1M グリオキシル
酸ｔ−ブチルを、1,2−ジクロロエタン（30ml）中の（3
R,4R）−３−フェノキシアセトアミド−４−［（RS）−
テトラヒドロチエン−２−イルカルボニルメチルチオ］
アゼチジン−２−オン（4.194g）に添加し、ついで、ト
リエチルアミン（0.111g,0.153ml）を添加し、室温で２
時間撹拌すると、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）により反応完了が示された。得られた溶液を濃縮
し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供
し、70、80および90％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して
標記化合物を黄色泡状物質として得た（4.597g,82
％）；νmax（CH2Cl2）3492,3408,1782,1736,1695cm-1;
δＨ（CDCl3）1.33,1.34および1.35（9H,3s）,1.76〜1.
90（1H,m）,2.00〜2.13（2H,m）,2.28〜2.44（1H,m）,
2.86（2H,m）,3.32〜3.73（2H,m）,4.02〜4.13（1H,m）
4.59（2H,s）,5.05,5.07,5.14および5.15（1H,4d′s,J
4.8,4.9,4.7および4.8Hz）,5.23〜5.41（1H,m）,5.45
および5.60（1H,m）,6.94〜7.07（3H,m）,7.27〜7.60
（3H,m） （ｄ） ２−［（3R,4R）−３−フェノキシアセトアミ
ド−４−［（RS）−テトラヒドロチエン−２−イルカル
ボニルメチルチオ］アゼチジン−２−オン−１−イル］
−２−トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン酢酸ｔ−ブチ
ル アルゴン雰囲気下の乾THF（20ml）中の（RS）−２−
ヒドロキシ−２−［（3R,4R）−３−フェノキシアセト
アミド−４−［（RS）−テトラヒドロチエン−２−イル
カルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−オン−１−イ
ル］酢酸ｔ−ブチルを−20℃に冷却し、2,6−リチジン
で処理した。乾THF（10ml）中の塩化チオニル溶液（1.6
g,0.97ml）を、撹拌しながら滴下した。添加完了後、反
応混合物を０℃で30分暖めた。薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル）により出発物質が存在しないことが示さ
れた。該混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。得られ
た油状物質を乾ジオキサン（30ml）に再溶解し、トリ−
ｎ−ブチルホスフィン（3.99g,4.91ml）を一度に添加し
た。室温に15分置いた後、薄層クロマトグラフィー（酢
酸エチル）により反応完結が示された。得られた溶液を
酢酸エチルで希釈し、３回水洗し、ついでブラインで洗
浄し、ついで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、50、
70ついで90％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離してゴ
ム状標記化合物を得た（2.969g,48％）。νmax（CH2C
l2）3416,1764,1691,1626,1601cm-1;質量スペクトル：
＋veイオン（3NOBA,Na+）ＭH+（695），ＭNa+（717） （ｅ） （6R,7R）−７−フェノキシアセトアミド−３
−（テトラヒドロチエン−２−イル）セフ−３−エム−
４−カルボン酸ｔ−ブチル トルエン（100ml）中の２−［（3R,4R）−３−フェノ
キシアセトアミド−４−［（RS）−テトラヒドロチエン
−２−イルカルボニルメチルチオ］アゼチジン−２−オ
ン−１−イル］−２−トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデ
ン酢酸ｔ−ブチル（2.96g）を、還流下、24時間加熱し
た。薄層クラマトグラフィーにより、ごく少量の未反応
出発物質が示された。得られた溶液を濃縮し、シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、30、40、
50および60％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。最初に
溶出された生成物は、標記化合物の高Rf単一ジアステレ
オマー（0.338g,19％）であり、黄色泡状物質として得
られた。C23H28N2O5S2として、計算値：Ｍ,476.1440、
実測値：Ｍ +476.1442;νmax（CH2Cl2）3407,1783,1716,
1698cm-1;δＨ（CDCl3）1.45〜1.63（10H,s ｍのピー
クと重なる）,1.82〜2.01（1H,m）,2.21〜2.33（1H,
m）,2.44〜2.53（1H,m）,2.97（1H,dd,J 3.9,8.8Hz）,
3.35および3.76（2H,ABq,J 10.8Hz）,4.57（2H,s）,4.
90および4.94（1H,dd,J 6.5,9.9Hz）,5.01（1H,d,J
4.8Hz）,5.86および5.91（1H,dd,J 4.8,9.3Hz）,6.85
〜7.07（3H,m）,7.24〜7.36（3H,m）。２番目に溶出さ
れた生成物は不純物が混入していた。この物質を再クロ
マトグラフィーして低Rfの標記化合物ジアステレオマー
を得た（0.428g,21％）。νmax（CH2Cl2）3406,1785,17
19,1697cm-1;δＨ（CDCl3）1.45〜2.00（11H,m ｓのピ
ークと重なる）,2.93〜2.98（2H,m）,3.45および3.56
（2H,ABq Ｊ 17.3Hz）,4.57（2H,s）,4.84（1H,dd,J
6.3,10.0Hz）,5.03（1H,d,J 4.9Hz）,5.88（1H,dd,J
4.9,12.7Hz）,6.91〜7.07（3H,m）,7.25〜7.36（3H,
m） （ｆ）（ｉ） （6R,7R）−７−アミノ−３−（テトラ
ヒドロチエン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチル 乾ジクロロメタン（5ml）中の（6R,7R）−７−フェノ
キシアセトアミド−３−（テトラヒドロチエン−２−イ
ル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルの高Rf
ジアステレオマーを、アルゴン雰囲気下、−20℃に冷却
し、Ｎ−メチルモルホリン（0.175g,0.19ml）で処理し
た。ジクロロメタン（5.3ml）中の五酸化リン（0.214
g）を添加した。30分後、試料中に出発物質がないこと
が示された（i.r.による）。メタノール（3ml）を素早
く一度に添加し、ついで、室温まで暖めた。１時間後、
水（5ml）を添加し、溶液を激しく30分間撹拌した。溶
媒を減圧除去し、酢酸エチルを添加した。濃アンモニア
水でpHを７に合わせた。シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーに供し、50および60％酢酸／ヘキサンで
溶離して移動度の大きい方の標記化合物のジアステレオ
マーを、うす黄色泡状物質として得た（0.104g,39％）;
C15H22N2O3S2として、計算値:M,342.1072、実測値:M+,3
42,1081;νmax（CH2Cl2）1776,1716cm-1;δＨ（CDCl3）
1.56（10H,s ｍのピークと重なる）,1.79〜1.99（3H,
崩壊して1Hとなるｍ、D2O上でｍ）,2.22〜2.33（1H,
m）,2.42〜2.53（1H,m）,2.98（2H,dd,J 4.0,8.9Hz）,
3.36および3.74（2H,ABq,J 17.9Hz）,4.73および4.93
（2H,ABq,J 5.0Hz）,4.88（1H,dd,J 6.5,9.9Hz）。極
性の大きい方の標記化合物のジアステレオマーを、うす
黄色固体として得た（0.079g,29％）。C15H22N2O3S2と
して、計算基：Ｍ,342.1072、実測値：Ｍ +,342,1085;ν
max（CH2Cl2）1777,1718cm-1;δＨ（CDCl3）1.57（9H,
s）,1.66〜2.99（4H,崩壊して2Hとなるｍ、D2O上で
ｍ）,2.03〜2.14（1H,m）,2.23〜2.35（1H,m）,2.96（2
H,dd,J 4.2,8.6Hz）,3.43および3.75（2H,ABq,J 17.1
Hz）,4.69および4.96（2H,ABq,J 5.0Hz）,4.79（1H,d
d,J 6.1,9.9Hz） （ii）（6R,7R）−７−アミノ−３−（テトラヒドロチ
エン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−
ブチルの低Rfジアステレオマー（0.4g）を、ジクロロメ
タン（5.69ml）中に五酸化リン（0.228g）で処理し、つ
いで、実施例ｆ（ｉ）記載のごとくメタノールおよび水
で処理した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製
後、標記化合物を黄色泡状のジアステレオマー混合物
（薄層クロマトグラフィーおよびn.m.r.により確認）と
して得た（0.188g,65％）。
（ｇ）（6R,7R）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（テトラヒドロチエン−２−イル）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル 塩化メシル（0.125g,0.085ml）を、アルゴン雰囲気下
で、DMF（4ml）中の２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸塩酸
塩（0.524g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.28
2g,0.38ml）に添加し、50℃に１時間保った。DMF（5m
l）およびピリジン（0.1g,0.102ml）中の（6R,7R）−７
−アミノ−３−（テトラヒドロチエン−２−イル）セフ
−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（0.34g）を、
得られた溶液に添加して室温で１〜２時間暖めた。得ら
れた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）そし
てブラインで洗浄し、ついで、乾燥した。濃縮してシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、30、
40および50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、最初に最
も極性の小さい標記化合物の異性体を黄色泡状物質とし
て得た（0.173g,23％）；νmax（CH2Cl2）3395,1783,17
17,1684,1520cm-1;δＨ（CDCl3）1.53（10H,mと重なる
ｓ）,1.84〜1.98（1H,m）,2.53〜2.93（1H,m）,2.95〜
3.00（2H,m）,3.36および3.75（2H,ABq,J 18.0Hz）,4.
08（3H,s）,4.93（1H,dd,J 6.5,9.8Hz）,5.03（1H,d,J
4.8Hz）5.90（1H,崩壊してｄとなるdd,J 4.8,8.7Hz,
D2D上でＪ 4.8Hz）,6.72〜6.76（2H,崩壊して1Hとなる
ｍ、D2O上でｓ）,7.02（1H,br s,D2Oと交換しうる）,
7.32（15H,s）；質量スペクトル：＋veイオン（3NOBA,N
a+）ＭNa＋（790）。ジアステレオマー混合物（0.132g,
17％）、ついで、極性の大きい方の標記化合物（ゴム状
物質,0.259g,34％）も溶出した。νmax（CH2Cl2）3395,
1784,1718,1687,1519cm-1;δＨ（CDCl3）1.57（9H,s）,
1.65〜2.02（2H,m）,2.03〜2.15（1H,m）,2.22〜2.36
（1H,m）,2.91〜2.99（1H,m）,3.44〜3.74（2H,ABq,J
17.3Hz）,4.08（3H,br s,D2O上で先鋭化）,4.85（1H,d
d,J 6.2,9.9Hz）,5.06（1H,d,J 4.8Hz）,5.87（1H,崩
壊してｄとなるdd,J 4.8,8.8Hz,J D2O上で4.8Hz）,6.
75（2H,br ｓ 1Hへ崩壊,D2O上でｓ）,7.02（1H,br
ｓ D2Oと交換しうる）,7.32（15H,s）；質量スペクト
ル：＋veイオン（3NOBA,Na+ ＭNa+,（790）） （ｈ） （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（RS）−テトラヒドロチエ−２−イル］
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム 1M塩酸（0.704ml）および98％ギ酸（6.34ml）中の（6
R,7R）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（テトラヒドロチエン−２−イル）セフ−３
−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（0.54g）を周囲温
度に１時間維持し、ついで、４滴の濃塩酸を添加した。
さらに30分後、得られた溶液を濾過し、沈澱をギ酸で洗
浄した。溶媒を減圧除去し、泡状残渣を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（pH8）に溶解した。得られた溶液をHP20SS
樹脂上のクロマトグラフィーに供し、０、２、４および
６％テトラヒドロフラン／水で溶離した。水溶液として
集めた生成物を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物をうす
黄色無定型固体（0.268g,78％）として得た。νmax（KB
r）1757,1669,1597cm-1;δＨ（（CD3）2SO）1.55〜1.76
（2H,m）,1.88および2.15（2H,2m′ｓ）,2.74〜2.94（2
H,m）,3.42および3.53といっしょになった3.27および3.
53（2H,2ABq′s,J 16.7および16.4Hz）,3.84（3H,s）,
4.98および5.03（1H,2d′s,J4.7および4.7Hz）,5.07お
よび5.15（1H,2m′ｓ）,5.50および5.52（1H,崩壊して2
d′ｓとなる2dd′s,J 4.4,8.4および4.2,8.4Hz,J 4.7
および4.2Hz）,8.76（1H,s）,7.26（2H,s,D2Oと交換し
うる）,9.50および9.52（1H,2d′s,J 8.4および8.4Hz,
D2Oと交換しうる）；質量スペクトル：＋veイオン（チ
オグリセロール）ＭH+（492），ＭNa+（514） 実施例２ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（RS）−テトラヒドロチエン−２−イル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル アルゴン雰囲気下のアセトン（2ml）中の臭化ピバロ
イル（0.149g）を、ヨウ化ナトリウム（0.114g）ととも
に30分撹拌した。溶液を濾過し、エバポレーションし
た。残渣を、トルエン（2ml）とともに撹拌し、Ｎ−メ
チルピロリジノン（2ml）中の（6R,7R）−７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−［（RS）−テトラヒ
ドロチエン−２−イル］セフ−３−エム−４−カルボン
酸ナトリウム（0.17g）に添加し、室温に30分置いた。
得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ついで
ブラインで洗浄し、ついで、乾燥した。濃縮後、残渣を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、
酢酸エチルで溶離して標記化合物をうす黄色泡状物質と
して得た（0.082g,41％）；νmax（CH2Cl2）3486,3389,
1786,1751,1736,1688,1606cm-1;δＨ（CDCl3）1.25（9
H,s）,1.55〜2.53（4H,m）,2.98（2H,m）,3.49および3.
84といっしょになった3.94および3.79（2H,2ABq′s,J
17.8および17.2Hz）,4.14（3H,s）,4.91（1H,m）,5.08
および5.10（1H,2d′s,J 4.8および4.7Hz）,5.84〜5.9
8（3H,m）,6.24（1H,br m,D2Oと交換しうる）,7.06（1
H,s）,7.43（1H,m,D2Oと交換しうる）；質量スペクト
ル：＋veイオン（3NOBA,Na+）ＭNa＋（606） 実施例３ （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（1,1−ジオキシテトラヒドロチエン−２−イル）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム （ａ） （6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
（1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−２−イル）セフ
−２−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル アルゴン雰囲気下で、乾THF（2ml）中のスルホラン
（0.077g）を氷浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウムを滴下
して処理した。氷浴を除去し、溶液を室温まで暖め、10
分間撹拌して黄色溶液を得た。
THF（1ml）およびジメチルスルホキシド（1ml）中の
臭化銅（II）−ジメチルスルフィド複合体（0.066g）
を、アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却し、シリンジを通
してリチオ化スルホランを滴下した。
30分後、乾THF（2ml）中の（6R,7R）−７−フェニル
アセトアミド−３−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジ
ル（0.25）（ブイ・ファリーナ（V.Farina）ら、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，第54巻,496
2頁（1989年）記載の方法に従い合成）を添加し、得ら
れた溶液を−78℃で撹拌30分撹拌した。ついで、該反応
混合物に飽和塩化アンモニウム（3ml）を添加して反応
停止し、室温まで暖めた。酢酸エチルで希釈した後、
水、ついでブラインで洗浄し、ついで、乾燥し、粗生成
物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供
し、50、60、70、および80％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離した。標記化合物（無色泡状）を異性体混合物として
得た（0.133g,56％）。νmax（CH2Cl2）3413,1782,174
3,1687,1613,1515cm-1;δＨ（（CD3）2SO）1.90〜2.29
（4H,m）,2.93〜3.21（2H,m）,3.63（2H,s）,3.82（3H,
s）,4.93および5.05（1H,2s）,7.58および7.66（1H,2d,
J 2.9Hz）,5.17〜5.23（2H,m）,5.59（1H,dd,J 2.9,
7.6Hz）,6.25および6.38（1H,2d,J 7.6Hz）,6.378.1H
z）,7.26〜7.40（7H,m）；質量スペクトル：＋veイオン
（３−NOBA,Na+）ＭNa+（579） （ｂ） （6R,7R）−１−オキソ−７−フェニルアセト
アミド−３−（1,1−ジオキシテトラヒドロチエン−２
−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル ジクロロメタン（20ml）中の（6R,7R）−７−フェニ
ルアセトアミド−３−（1,1−ジオキソテトラヒドロチ
エン−２−イル）セフ−２−エム−４−カルボン酸４−
メトキシベンジル（0.973g）を、氷水で冷却し、３−ク
ロロ過安息香酸（0.343g）で処理し、室温で１時間暖め
た。得られた溶液を、メタ重亜硫酸ナトリウム飽和溶
液、ついでブラインで洗浄し、ついで、乾燥した。溶媒
を除去した後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーに供し、80、90％酢酸エチル／ヘキサン、
ついで、酢酸エチルで溶離した。最初に溶出した生成物
は極性の小さい方の標記化合物で、うす黄色泡状物質と
して得られた（0.309g,31％）。δＨ（CDCl3）2.02〜2.
39（4H,m）,2.91〜3.03（1H,m）,3.11〜3.20（1H,m）,
3.49および3.79（2H,ABq,J 18.6Hz）,3.58および3.66
（2H,ABq,J 15.9Hz）,3.81（3H,s）,4.52（1H,d,J 4.
7Hz）,5.02（1H,dd,J 7.3,11.2Hz）,5.20および5.26
（2H,ABq,J 11.4Hz）,6.03（1H,dd,J 4.7,10.0Hz）,
6.69（1H,d,J 10.0Hz）,6.90（2H,d,J 8.7Hz）,7.26
〜7.39（7H,m）。さらに10％エタノール−酢酸エチルで
溶離して、次の極性異性体を白っぽい無定型固体として
得た（0.166g,17％）；δＨ（CDCl3）1.90〜2.30（4H,
m）,2.88〜3.20（2H,m）,3.06および4.13（2H,ABq,J 1
8.4Hz）,3.57（2H,s）,3.77（3H,s）,4.43（1H,d,J 4.
1Hz）,4.61（1H,t,J 8.3Hz）,5.18（3H,m）,5.98（1H,
dd,J 4.8,9.6Hz）,6.84（2H,d,J 8.7Hz）,7.17〜7.36
（7H,m） （ｃ） （6R,7R）−７−フェニルアセトアミド−３−
（1,1−ジオキシテトラヒドロチエン−２−イル）セフ
−３−エム−４−カムボン酸４−メトキシベンジル （ｉ）アルゴン雰囲気下の乾DMF（1ml）中の極性の大き
い方の（6R,7R）−１−オキソ−７−フェニルアセトア
ミド−３−（1,1−ジオキシテトラヒドロチエン−２−
イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル（0.166g）を−30℃に冷却し、三塩化リンで10分
間処理した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水で３回、ついでブラインで洗浄し、ついで、乾燥
した。溶媒を除去し、シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、極性の大きい方の標記化合
物を白っぽい泡状物質として得た（0.118g,73％）；ν
max（CH2Cl2）3410,1789,1726,1688,1613,1515cm-1;δ
Ｈ（CDCl3）2.07〜2.31（4H,m）,2.92〜3.01（1H,m）,
3.20〜3.30（1H,m）,3.36および3.75（2H,ABq,J 17.5H
z）,3.62（2H,s）,3.80（3H,s）,4.74（1H,t,J 9.7H
z）,4.96（1H,d,J 5.0Hz）,5.21（2H,s）,5.82（1H,d
d,J 5.0,9.1Hz）,6.36（1H,d,J 9.1Hz）,6.87（2H,d,
J 8.7Hz）,7.25〜7.39（7H,m）；質量スペクトル：＋v
eイオン（３−NOBA,Na+）ＭNa+（579） （ii）DMF（2ml）中の（6R,7R）−１−オキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−（1,1−ジオキシテトラヒド
ロチエン−２−イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸
４−メトキシベンジル最も極性の小さい異性体（0.309
g）を、三塩化リン（0.152g）で同様に処理した。同じ
操作および精製の後、標記化合物の最も極性の小さい異
性体を無色泡状物質として得た（0.237g,79％）。νmax
（CH2Cl2）3412,1787,1725,1687,1613,1516cm-1δＨ（C
DCl3）2.08〜2.37（4H,m）,2.94〜3.06（1H,m）,3.11〜
3.22（1H,m）,3.31および3.80（2H,ABq,J 18.4Hz）,3.
60および16.2Hz）,3.67（2H,ABq,J 16.2Hz）,3.80（3
H,s）,4.93（1H,dd,J 6.9,11.0Hz）,5.01（1H,d,J 4.
9Hz）,5.15および5.22（2H,ABq,J 11.3Hz）,5.80（1H,
dd,J 4.9,9.1Hz）,6.09（1H,d,J 9.1Hz）,6.88（2H,
d,J 8.7Hz）,7.24〜7.41（7H,m）；質量スペクトル：
＋veイオン（３−NOBA,Na+）ＭNa+（579） （ｄ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（1,1−ジオキソテ
トラヒドロチエン−２−イル）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸４−メトキシベンジル アルゴン雰囲気下の乾ジクロロメタン（1ml）中の実
施例３（ａ）で得られた最も極性の小さい異性体（0.23
7g）を−20℃に冷却し、４−メチルモルホリン（0.088
g）、ついで、ジクロロメタン（3.4ml）中に五酸化リン
（0.036g）を滴下して処理した。得られた溶液を−５℃
に暖め、30分この温度に維持した。メタノール（1ml）
を一度に添加し、反応混合物を室温で30分暖めた。水
（1ml）を添加し、得られた混合物をさらに30分間激し
く撹拌した。ジクロロメタンを減圧除去し、酢酸エチル
と置換した。0.880アンモニアでpHを７に合わせた。有
機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した
有機層をブラインで１回洗浄し、乾燥し、ついで、濃縮
して黄色ゴム状物質を得た。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーによる精製で、標記化合物をうす黄
色泡状物質（0.14g,73％）として得た。
C19H22N2O6S2として、計算値：Ｍ,438.0919、実測
値：Ｍ +,438.0917;νmax（CH2Cl2）3413,1780,1724,161
4,1516cm-1;δＨ（CDCl3）2.09〜2.40（4H,m）,2.96〜
3.08（1H,m）,3.12〜3.21（1H,m）,3.40および3.83（2
H,ABq,J 18.2Hz）,3.80（3H,s）,4.76（1H,dJ 5.0H
z）,4.95（1H,dd,J 7.1,11.2Hz）,5.02（1H,d,J 5.0H
z）,5.18および5.24（2H,ABq,J 11.8Hz）,6.89（2H,d,
J 8.7Hz）,7.34（2H,d,J 8.7Hz） （ｅ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−２−
イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル アルゴン雰囲気下の乾DMF（0.5ml）中の２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ酢酸（0.07g）を、−50℃に冷却し、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.045g）、ついで、塩化メタンスルホ
ニル（0.04g）で処理した。得られた混合物を−30℃な
いし−40℃の間に１時間維持した。ついで、DMF（0.5m
l）およびピリジン（0.025g）中の実施例３（ｄ）DNA得
られた（6R,7R）−７−アミノ−３−（1,1−ジオキシテ
トラヒドロチエン−２−イル）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸４−メトキシベンジル（0.138g）を添加し、反
応混合物を室温で２時間暖めた。該溶液を酢酸エチルで
希釈し、２回水洗し、ついでブラインで洗浄し、つい
で、濃縮して黄色泡状物質を得た。シリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに供し、80、90％酢酸エチル
−ヘキサン、ついで、酢酸エチルで溶離して標記化合物
をうす黄色泡状物質として得た（0.081g,41％）。νmax
（CH2Cl2）3481,3387,1784,1727,1684,1613,1516cm-1;
δＨ（CDCl3）2.10〜2.42（4H,m）,2.96〜3.08（1H,
m）,3.15〜3.23（1H,m）,3.41および3.85（2H,ABq,J 1
8.4Hz）,3.81（3H,s）,4.06（3H,s）,4.99（1H,dd,J
7.0,11.5Hz）,5.16（1H,d,J 4.9Hz）,5.21（2H,s）,5.
73（2H,br ｓ）,6.03（1H,dd,J 5.0,9.1Hz）,6.81（1
H,s）,6.90（2H,dJ 8.7Hz）,7.33（2H,d,J 8.7Hz）,
7.84（1H,d,J 9.1Hz）：質量スペクトル：＋veイオン
（３−NOBA,Na+）ＭNa+（644） （ｆ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−２−
イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム アルゴン雰囲気下のジクロロメタン（1ml）中のアニ
ソール（1ml）溶液を、−20℃に冷却し、無水塩化アル
ミニウムで15分間処理した。得られた混合物をさらに−
40℃に冷却し、ジクロロメタン（1.5ml）中の実施例３
（ｅ）で得られたセフェム（0.08g）溶液で処理した。
５分後、0.5M クエン酸三ナトリウム（4ml）を添加
し、反応混合物を室温で15分暖めた。その水層を分離
し、ジクロロメタンで洗浄し、少量まで濃縮した。HP20
SS上のクロマトグラフィーを行い、凍結乾燥した後標記
化合物をうす黄色固体として得た（0.057g,85％）；ν
max（KBr）1762,1664,1610,1528cm-1;δＨ（（CD3）2S
O）1.94（1H,m）,2.15（3H,m）,2.92〜3.04（1H,m）,3.
07〜3.16（1H,m）,3.41および3.58（2H,ABq,J 17.3H
z）,3.84（3H,s）,5.08（1H,d,J 4.9Hz）,5.21（1H,t,
J 8.5Hz）,5.57（1H,崩壊してｄとなるdd,J 4.9,8.2H
z,D2O上でＪ 4.9Hz）6.74（1H,s）,7.25（2H,br s,D2
Oと交換しうる）,9.50（1H,d,J D2Oと交換しうる）；
質量スペクトル：＋veイオン（チオグリセロール）ＭH+
（524），ＭNa+（546） （ｇ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（1,1−ジオキソテ
トラヒドロチエン−２−イル）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸４−メトキシベンジル アルゴン雰囲気下の乾ジクロロメタン（2ml）中の実
施例３（ｂ）で得られた極性の大きい方の異性体（0.53
4g）を−20℃に冷却し、４−メチルモリホリン（0.199
g）、ついで、実施例３（ｄ）記載のごとくジクロロメ
タン（6.13ml）中の五酸化リン（0.307g）で処理した。
前記のごとくメタノール（2ml）および水（2ml）で反応
を行い、粗生成物を同様に精製した。標記化合物をうす
黄色固体（0.231g,55％）として得た。
C19H22N2O6S2として、計算値：Ｍ,438.0919、実測
値：Ｍ +,438.0917;νmax（CH2Cl2）3417（ｗ）,1782,17
26,1613,1516cm-1;δＨ（CDCl3）2.04〜2.36（4H,m）,
2.94〜3.07（1H,m）,3.22〜3.31（1H,m）,3.41および3.
81（2H,ABq,J 17.4Hz）,3.82（3H,s）,4.69（1H,dd,J
8.1,10.5Hz）,4.74（1H,d,J 5.0Hz）,4.91（1H,d,J
5.0Hz）,5.23（2H,s）,6.89（2H,d,J 8.7Hz）,7.39
（2H,d,J 8.7Hz） （ｈ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−２−
イル）セフ−３−エム−４−カムボン酸４−メトキシベ
ンジル 乾DMF（2ml）中の２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（0.106g）
を、アルゴン雰囲気下、室温で、ジイソプロピルエチル
アミン（0.069g）で処理し、−50℃に冷却した。つい
で、温度を−50℃に維持しながら、得られた溶液をメタ
ン−塩化スルホニル（0.06g）で１時間処理した。DMF
（2ml）およびピリジン（0.038g）中の実施例３（ｇ）
で得られた生成物（0.21g）を添加した。得られた溶液
を室温で２時間暖めた。該反応混合物を、実施例３
（ｅ）記載のごとく反応させ、シリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーに供し、２％メタノール−ジクロ
ロメタンで溶離した。標記化合物をうす黄色固体として
得た（0.192g,64％）；νmax（CH2Cl2）1789,1726,168
7,1610,1516cm-1;δＨ（（CD3）2CO）2.04〜2.16（1H,
m）,2.31〜2.47（3H,m）,3.02〜3.25（2H,m）,3.67およ
び3.80（2H,ABq,J 14.9Hz）,3.84（3H,s）,3.90（3H,
s）,4.68（1H,dd,J 8.1,10.5Hz）,5.12および5.24（2
H,ABq,J 11.9Hz）,5.22（1H,d,J 4.8Hz）,5.97（1H,d
d,J 4.8,8.9Hz）,6.62（2H,s）,6.85（1H,s）,6.94（2
H,d,J 8.7Hz）,7.41（2H,d,J 8.7Hz）,8.54（1H,d,J
8.9Hz）；質量スペクトル：＋veイオン（チオグリセ
ロール）MH+（622） （ｉ）（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−２−
イル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム アルゴン雰囲気下で、アニソール（3ml）およびジク
ロロメタン（3ml）を−20℃に冷却し、塩化アルミニウ
ム（0.118g）で15分間処理した。ついで、得れらた溶液
をさらに−40℃冷却し、ジクロロメタン（3ml）中の実
施例３（ｈ）で得られたセファロスポリン（0.185g）の
溶液を添加した。15分後、0.5M クエン酸三ナトリウム
（8ml）を添加した。ついで、反応混合物を実施例３
（ｆ）記載のごとく反応させ、精製を行った。標記化合
物を無定型白色固体（0.128g,82％）として得た。νmax
（KBr）1766,1671,1617,1529cm-1;δＨ（（CD3）2SO）
1.83〜2.02（1H,m）,2.06〜2.20（3H,m）,2.95〜3.17
（2H,m）,3.46（2H,s）,3.85（3H,s）,5.03（1H,d,J
4.7Hz）,5.38（1H,t,J 9.5Hz）,5.54（1H,dへ崩壊する
dd,J 4.7,8.2Hz,D2OとともにＪ 4.7Hz）,6.78（1H,
s）,7.25（2H,br,s,D2Oと交換しうる）,9.61（1H,d,J
8.2Hz,D2Oと交換しうる）；質量スペクトル：＋veイオ
ン（チオグリセロール）ＭH+（502），ＭNa+（524）。
フロントページの続き (72)発明者 フェル，スティーブン・クリストファ ー・マーティン イギリス国サリー・アールエイチ３・７ エイジェイ ベッチワース、ブロッカ ム・パーク（番地の表示なし）スミスク ライン・ビーチャム・ファーマシューテ ィカルズ (56)参考文献 特開 平４−273882（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−500788（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／4353（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開477717（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、メトキシまたはホルムアミド； R2はアシル基、特に、抗生物質活性のあるセファロスポ
    リンのアシル基であって、式（ａ）〜（ｆ）： （式中、ｐは０、１または2;mは０、１または2;A1はＣ
    １〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シク
    ロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニ
    ル、フェニル、置換フェニルのごとき芳香族基（ヘテロ
    芳香族を含む）、チエニル、ピリジルまたは所望により
    置換されていてもよいチアゾリル基、Ｃ１〜６アルキル
    チオ基あるいはＣ１〜６アルキルオキシ;X1は水素また
    はハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、ス
    ルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシル
    オキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイ
    クリルアミノ、グアニジノまたはアシルウレイド基;A2
    は芳香族基（例えば、フェニル、2,6−ジメトキシフェ
    ニル、２−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリールイ
    ソオキサゾリルまたは３−（２−クロロ−６−フルオロ
    フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イルの
    ごとき３−アリール−５−メチルイソオキサゾリル基、
    置換アルキル基、あるいは置換ジチエタン;X2は−CH2OC
    H2−、−CH2SCH2−またはアルキレン基;X3は酸素または
    イオウ原子;A3はフェニル、置換フェニル、フリル、ア
    ミノチアゾリルあるいはアミノチアジアゾリルのごとき
    アリールまたはヘテロアリール基（ここにアミノ基は所
    望により置換されていてもよい）;A4は水素、Ｃ１〜６
    アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロア
    ルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカル
    ボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、カ
    ルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、
    アリールまたは３個までのアリール基により置換された
    Ｃ１〜６アルキルを意味する） で示されるアシル基； CO2R3はカルボキシ基、カルボキシラートアニオンまた
    は、下記の群： から選択される、インビボ加水分解可能な容易に除去で
    きる保護基で保護されたカルボキシ基であり、ここにRa
    は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、
    メチルまたはフェニル;RbはＣ１〜６アルキル、Ｃ
    １〜６アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜７シク
    ロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６
    アルキルＣ３〜７シクロアルキル、１−アミノＣ１〜６
    アルキルまたは１−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ
    １〜６アルキルであるか；またはRaおよびRbは一緒にな
    って、所望により１個または２個のメトキシ基により置
    換されていてもよい1,2−フェニレン基を形成し;Rcは、
    所望により１個のメチルまたはエチル基で置換されてい
    てもよいＣ１〜６アルキレン;RdおよびReは独立してＣ
    １〜６アルキル;RfはＣ１〜６アルキル;Rgは水素である
    かまたは所望によりハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたは
    Ｃ１〜６アルコキシから選択される３個までの基により
    置換されていてもよいフェニル;Qは酸素またはNH;Rhは
    水素またはＣ１〜６アルキル;Riは水素、所望によりハ
    ロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、
    Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、
    アリールまたはヘテロアリールであるか；またはRhおよ
    びRiは一緒になってＣ１〜６アルキレンを形成し;Rjは
    水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカル
    ボニル;RkはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、
    Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルコキシまたはアリ
    ールであるか；あるいは 下式： （式中、R5は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルで
    ある）で示される、インビボ加水分解可能な容易に除去
    できる保護基で保護されたカルボキシ基であり;R4は水
    素であるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、
    アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキル
    アミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2R、CONR
    2、SO2NR2（ここにＲは水素またはＣ１〜６アルキ
    ル）、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群より
    選択される４個までの置換基であって、それは同じまた
    は異なり、R4がアルキル基の場合には、当該R4は他のい
    ずれかのR4のメンバーにより置換されていてもよく;Xは
    Ｓ、SO、SO2、ＯまたはCH2;YはＳ、SOまたはSO2であっ
    て、ｍは１または２を意味する］で示される化合物また
    はその塩。
  2. 【請求項２】R1が水素である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】セファロスポリン核の３位に結合した環状
    チオエーテル基が、未置換であるかまたはＣ１〜６アル
    キル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボ
    ニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシＣ１〜６アルキルま
    たはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択され
    る３個までの置換基により置換されている、請求項１ま
    たは２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】（6R,7R）−７−［２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
    トアミド］−３−［（RS）−テトラヒドロチエン−２−
    イル］−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム； （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［（RS）−テトラヒドロチエン−２−イル］−セフ
    −３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル；
    および （6R,7R）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
    イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
    ３−［1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−２−イル］
    セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム から選択される請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物ま
    たはその医薬上許容される塩もしくはインビボで加水分
    解されうるそのエステル、および医薬上許容される担体
    からなり、ヒトおよび動物における細菌感染の治療にお
    いて有用な医薬組成物。
  6. 【請求項６】さらにβ−ラクタマーゼ阻害剤よりなり、
    ヒトおよび動物における細菌感染の治療において有用な
    請求項５記載の医薬組成物。
JP5509960A 1991-12-03 1992-12-01 セファロスポリン化合物 Expired - Lifetime JP2888638B2 (ja)

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