FI82471C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82471C FI82471C FI850174A FI850174A FI82471C FI 82471 C FI82471 C FI 82471C FI 850174 A FI850174 A FI 850174A FI 850174 A FI850174 A FI 850174A FI 82471 C FI82471 C FI 82471C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- preparation
- penem
- methyl
- compound
- methylene
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 301
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- -1 penem compound Chemical class 0.000 claims description 303
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 162
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- HHGNXSYLWBARNA-UQCOIBPSSA-N (6Z)-6-[(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1OC=C(N=1)\C=C\1/C2N(C(=CS2)C(=O)O)C/1=O HHGNXSYLWBARNA-UQCOIBPSSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPRSMSACANRVIM-RQVRIRCRSA-N (5r,6z)-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NN(C)C=C1\C=C/1C(=O)N2C(C(O)=O)=CS[C@@H]2\1 HPRSMSACANRVIM-RQVRIRCRSA-N 0.000 claims description 2
- DCSWSGWINNQWKK-RQOWECAXSA-N (6Z)-6-[(1-methyltetrazol-5-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1\C=C\1/C2N(C(=CS2)C(=O)O)C/1=O DCSWSGWINNQWKK-RQOWECAXSA-N 0.000 claims description 2
- HLSXROWQGCOQCK-DJWKRKHSSA-N (6z)-6-[(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NC(\C=C/2C(N3C(=CSC3\2)C(O)=O)=O)=N1 HLSXROWQGCOQCK-DJWKRKHSSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- DFRYDALVPCAVIC-YWEYNIOJSA-N (6Z)-3-(2-hydroxyethylsulfanyl)-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OCCSC=1SC\2N(C=1C(=O)O)C(/C/2=C/C=1C=NN(C=1)C)=O DFRYDALVPCAVIC-YWEYNIOJSA-N 0.000 claims 1
- GGORNUHISVDDKS-UTCJRWHESA-N (6Z)-6-(1,2-oxazol-3-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O1N=C(C=C1)\C=C\1/C2N(C(=CS2)C(=O)O)C/1=O GGORNUHISVDDKS-UTCJRWHESA-N 0.000 claims 1
- JMEXXRKQVYJWSL-CLTKARDFSA-N (6Z)-6-[(2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)\C=C\1/C2N(C(=CS2)C(=O)O)C/1=O JMEXXRKQVYJWSL-CLTKARDFSA-N 0.000 claims 1
- PDWSBCUIOVJFJC-UTCJRWHESA-N (6Z)-7-oxo-6-(1,2-thiazol-5-ylmethylidene)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1N=CC=C1\C=C\1/C2N(C(=CS2)C(=O)O)C/1=O PDWSBCUIOVJFJC-UTCJRWHESA-N 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 229
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 80
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 20
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 7
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 6
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 6
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LCNMGPJLMIWAHR-ZCFIWIBFSA-N (5r)-6-methylidene-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class S1C=CN2C(=O)C(=C)[C@H]21 LCNMGPJLMIWAHR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- OPTYBWVHZBYRGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C)=C(C=O)O1 OPTYBWVHZBYRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 3
- 241001307210 Pene Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 3
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- KYNXKZHPIJOUBC-WDZFZDKYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6Z)-6-[(1-methyltetrazol-5-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1\C=C\1/C2N(C(=CS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C/1=O KYNXKZHPIJOUBC-WDZFZDKYSA-N 0.000 description 2
- DCSWSGWINNQWKK-DLRBJTRDSA-N (5r,6z)-6-[(1-methyltetrazol-5-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1\C=C/1C(=O)N2C(C(O)=O)=CS[C@@H]2\1 DCSWSGWINNQWKK-DLRBJTRDSA-N 0.000 description 2
- ZISQMZNAYGXRTB-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound C1C(=O)N([Si](C)(C)C(C)(C)C)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZISQMZNAYGXRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- OTTWHLNWDVJKAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C)N=1 OTTWHLNWDVJKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- PBTHJVDBCFJQGG-UHFFFAOYSA-N methyl azide Chemical compound CN=[N+]=[N-] PBTHJVDBCFJQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKCMVGXYVLPVEZ-BHBYDHKZSA-N (3S,4R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-(1-methyltriazole-4-carbonyl)-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1[C@@H]([C@H](C1=O)C(=O)C2=CN(N=N2)C)SC(C3=CC=CC=C3)(C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 PKCMVGXYVLPVEZ-BHBYDHKZSA-N 0.000 description 1
- AHBBPDGZUASUNN-OPEVTLNRSA-N (3s,4r)-3-[hydroxy-(1-methyltriazol-4-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1=NN(C)C=C1C(O)[C@H]1C(=O)N[C@@H]1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHBBPDGZUASUNN-OPEVTLNRSA-N 0.000 description 1
- LTJWYDDCHVDKIE-AZGAKELHSA-N (3s,4r)-3-bromo-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound Br[C@H]1C(=O)N([Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H]1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LTJWYDDCHVDKIE-AZGAKELHSA-N 0.000 description 1
- JHJMOOSWWSBYAY-PZJWPPBQSA-N (3s,4r)-3-bromo-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](Br)[C@H]1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHJMOOSWWSBYAY-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- HPPAHNQILXFEOP-MRXNPFEDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r)-6-[(1-methyltriazol-4-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C=C1C=C1C(=O)N2C(C(=O)OCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=CS[C@@H]21 HPPAHNQILXFEOP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VQZDPEWRCQRIKH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-[3-[acetyloxy(1,2-oxazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-1-yl]-2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C1=CON=C1C(OC(=O)C)C(C(N1C(C(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=P(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VQZDPEWRCQRIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIHLWKOVIJPVHC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate;hydrate Chemical compound O.[O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 OIHLWKOVIJPVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPPAHNQILXFEOP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 6-[(1-methyltriazol-4-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)C=C1C=C1C(=O)N2C(C(=O)OCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=CSC21 HPPAHNQILXFEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUBWUGBYBXVMP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 6-[acetyloxy-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N=1OC(C)=NC=1C(OC(=O)C)C(C(N12)=O)C1SC=C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VOUBWUGBYBXVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZTVLMQKUBRCP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 7-oxo-6-(1,2-thiazol-5-ylmethylidene)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C(N1C2=O)=CSC1C2=CC1=CC=NS1 HOZTVLMQKUBRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M (5R,6Z)-6-(6,8-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)\C2=C\C1=CN2CCOCC2=N1 DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M 0.000 description 1
- HLSXROWQGCOQCK-JHYPKJRRSA-N (5r,6z)-6-[(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NC(\C=C/2C(N3C(=CS[C@@H]3\2)C(O)=O)=O)=N1 HLSXROWQGCOQCK-JHYPKJRRSA-N 0.000 description 1
- GEFFMQPWXXHOQY-ISGFRBBESA-N (5r,6z)-6-[(1-methylpyrazol-3-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC(\C=C/2C(N3C(=CS[C@@H]3\2)C(O)=O)=O)=N1 GEFFMQPWXXHOQY-ISGFRBBESA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TVFJIXAFZXREJQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NS1 TVFJIXAFZXREJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEKSKJMUSJGPDL-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-(1-methylimidazole-4-carbonyl)-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CN1C=NC(C(=O)C2C(N(C2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=C1 NEKSKJMUSJGPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLVQRTUISLZVHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-(1-methylpyrazole-3-carbonyl)-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CN1C=CC(C(=O)C2C(N(C2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=N1 DLVQRTUISLZVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKCMVGXYVLPVEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-(1-methyltriazole-4-carbonyl)-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1=NN(C)C=C1C(=O)C1C(=O)N([Si](C)(C)C(C)(C)C)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PKCMVGXYVLPVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQRJYIXKHBHJX-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-(2-methyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound S1C(C)=NC(C(=O)C2C(N(C2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=C1 XIQRJYIXKHBHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWUZCHQUYAZIRX-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3-carbonyl)-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound O1C(C)=NC(C(=O)C2C(N(C2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=N1 TWUZCHQUYAZIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKQGXOISQWCIPS-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[hydroxy(1,2-oxazol-3-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N1C(C(C1SC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C1=NOC=C1)O)=O DKQGXOISQWCIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPWKGSRDIAJERH-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[hydroxy(1,2-thiazol-5-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound C=1C=NSC=1C(O)C1C(=O)N([Si](C)(C)C(C)(C)C)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UPWKGSRDIAJERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDMXCVOTLMZHF-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[hydroxy-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CN1C=NC(C(O)C2C(N(C2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=N1 FPDMXCVOTLMZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCLSCRYCVQNOV-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[hydroxy-(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CN1C=CC(C(O)C2C(N(C2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=N1 QVCLSCRYCVQNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYAFZXFUWOSVMU-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[hydroxy-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound S1C(C)=NC(C(O)C2C(N(C2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=C1 GYAFZXFUWOSVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPOGAOBHZITTG-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[hydroxy-(4-methylthiadiazol-5-yl)methyl]-4-tritylazetidin-2-one Chemical compound N1=NSC(C(O)C2C(N(C2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=C1C GNPOGAOBHZITTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C=N1 MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- DQECFVGMGBQCPA-GLCLSGQWSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 DQECFVGMGBQCPA-GLCLSGQWSA-N 0.000 description 1
- JLSFKHJNJFXGAB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)O1 JLSFKHJNJFXGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJKHVJPSEZNOHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC(Cl)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZJKHVJPSEZNOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CO1 IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHZPBXUOJDGTE-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NC(C(O)=O)=N1 VQHZPBXUOJDGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZQALUISCPHOS-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)-hydroxymethyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound O1C(C)=NC(C)=C1C(O)C1C(=O)NC1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LEZQALUISCPHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQEBFNVMWNWKOO-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(1,2-oxazol-3-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound C1=CON=C1C(O)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MQEBFNVMWNWKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBUXWKMDTSSHGA-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(1,2-thiazol-5-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound C=1C=NSC=1C(O)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBUXWKMDTSSHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGVHQQRBYEHJD-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(O)C1C(=O)NC1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXGVHQQRBYEHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZYMFHEPQAEFH-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy-(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(O)C1C(=O)NC1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HNZYMFHEPQAEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSOEMUUDWSCJC-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound O1C(C)=NC(C(O)C2C(NC2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 OMSOEMUUDWSCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOKSJRQKXNCLE-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound S1C(C)=NC(C(O)C2C(NC2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 JKOKSJRQKXNCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZAHMMCCVMRQN-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound O1C(C)=NC(C(O)C2C(NC2SC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=O)=N1 OHZAHMMCCVMRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFFOVCCGHKJES-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiadiazole Chemical compound CC1=CSN=N1 OFFFOVCCGHKJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPGQMFPDZVAIG-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylazetidin-2-one Chemical compound SC1CC(=O)N1 FQPGQMFPDZVAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTHWZKWCUEIHN-UHFFFAOYSA-N 4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZCTHWZKWCUEIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 101000856746 Bos taurus Cytochrome c oxidase subunit 7A1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- FMGFPENLZSWIHY-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC(C1C2N(C1=O)C(=C(S2)CC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C4=NN(C=N4)C Chemical compound CC(=O)OC(C1C2N(C1=O)C(=C(S2)CC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C4=NN(C=N4)C FMGFPENLZSWIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRLCVNATZURIZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC(C1CN(C1SC(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)C(=P(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C(=O)OCC8=CC=C(C=C8)[N+](=O)[O-])C9=CN(C=N9)C Chemical compound CC(=O)OC(C1CN(C1SC(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)C(=P(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C(=O)OCC8=CC=C(C=C8)[N+](=O)[O-])C9=CN(C=N9)C VMRLCVNATZURIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACHABXJENBSAI-OAHLLOKOSA-N CC(=O)OC1=NN(C=C1OC(=O)C2=C(S[C@]3(N2C(=O)C3)C)SCCO)C Chemical compound CC(=O)OC1=NN(C=C1OC(=O)C2=C(S[C@]3(N2C(=O)C3)C)SCCO)C SACHABXJENBSAI-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- UQXPTJZYSNQIKL-NSIKDUERSA-N CN1C=C(N=C1)/C=C/2\C3N(C2=O)C(=CS3)C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-] Chemical compound CN1C=C(N=C1)/C=C/2\C3N(C2=O)C(=CS3)C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-] UQXPTJZYSNQIKL-NSIKDUERSA-N 0.000 description 1
- 101100452236 Caenorhabditis elegans inf-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001669679 Eleotris Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRBZDHPCHDVHN-UHFFFAOYSA-N N1=CN(C)N=C1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1=CN(C)N=C1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NJRBZDHPCHDVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100209622 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) vma-2 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- VLRJNVGCPMCDHO-UHFFFAOYSA-N [(1-methylpyrazol-3-yl)-(2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-3-yl)methyl] acetate Chemical compound C1=CN(C)N=C1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VLRJNVGCPMCDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWLKHJAYKKIKG-UHFFFAOYSA-N [(1-methylpyrazol-4-yl)-(2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-3-yl)methyl] acetate Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLWLKHJAYKKIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEXBEHGTQVUKL-UHFFFAOYSA-N [(1-methyltriazol-4-yl)-(2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-3-yl)methyl] acetate Chemical compound C=1N(C)N=NC=1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPEXBEHGTQVUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- UAZHZBKTMCCRMR-UHFFFAOYSA-N [(2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)-(2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-3-yl)methyl] acetate Chemical compound O1C(C)=NC(C)=C1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAZHZBKTMCCRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVSYWWYDRYMWLE-UHFFFAOYSA-N [(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-(2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-3-yl)methyl] acetate Chemical compound C=1OC(C)=NC=1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZVSYWWYDRYMWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMHIQKNDBFPQR-UHFFFAOYSA-N [(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-(2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-3-yl)methyl] acetate Chemical compound C=1SC(C)=NC=1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FTMHIQKNDBFPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHNCVLLGKBFMA-UHFFFAOYSA-N [(2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-3-yl)-(1,2-thiazol-5-yl)methyl] acetate Chemical compound C=1C=NSC=1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FVHNCVLLGKBFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFMSHSCNAKSKF-UHFFFAOYSA-N [(4-methylthiadiazol-5-yl)-(2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-3-yl)methyl] acetate Chemical compound S1N=NC(C)=C1C(OC(=O)C)C(C(N1)=O)C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HKFMSHSCNAKSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N [C-]1=CC=[NH+]1 Chemical compound [C-]1=CC=[NH+]1 XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJMSIRYKGTQRR-UHFFFAOYSA-N [[3-ethyl-2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbothioyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(C1C2N(C(=C(S2)CC)C(=S)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)C=1C=NN(C=1)C ARJMSIRYKGTQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 229960001931 ampicillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical group CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXWKTOBQOSONL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CON=1 RKXWKTOBQOSONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKZHEQWQNVBOQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyltriazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=N1 MKZHEQWQNVBOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWPUBQHZFHZSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C)=N1 QWWPUBQHZFHZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-tetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NNN=1 JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHPXTXGCMLOXGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylthiadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SN=NC=1C AHPXTXGCMLOXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDWRTBIZFQJTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NOC(C)=N1 HNDWRTBIZFQJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KZPZTVKOJSKVBV-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN(C)C=N1 KZPZTVKOJSKVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUOFOYBXXQAGD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CN(C)N=1 WUUOFOYBXXQAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHGDTEULYQGOEU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyltriazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN(C)N=N1 MHGDTEULYQGOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960004632 pivampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ZGEZAGPIXGMFTO-DFJJNBFHSA-M sodium (5R,6Z)-6-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC1=NC(=NO1)\C=C\1/[C@@H]2N(C(=CS2)C(=O)[O-])C/1=O.[Na+] ZGEZAGPIXGMFTO-DFJJNBFHSA-M 0.000 description 1
- JLRPZIVFSUMRQC-YMWUIOJXSA-M sodium (6Z)-3-(hydroxymethyl)-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound OCC=1SC\2N(C=1C(=O)[O-])C(/C/2=C/C=1C=NN(C=1)C)=O.[Na+] JLRPZIVFSUMRQC-YMWUIOJXSA-M 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 description 1
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
1 82471
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6-metyleenipeneemi-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää β-laktaamiyhdisteiden ja erikoisesti sellaisten 6-metyleenipeneemijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on β-laktamaasin estovaikutus ja antibakteeri-sia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet ovat tämän johdosta käyttökelpoisia käsiteltäessä bakteerien aiheuttamia infektioita ihmisissä ja eläimissä, joko yksin tai yhdessä tai muiden antibioottien kanssa.
Euroopan patenttijulkaisussa n:o EP-0 041 768 A on esitetty 6-alkylideeni-2-peneemejä, joilla on yleinen kaava (A)
Ra C ^ Sv Rc
Rb-^ %-S \y (A)
i-N--L
cr ^ co2h jossa kaavassa kumpikin ryhmistä Ra ja R*5 on vety tai mahdollisesti subsi-tituoitu hiilivety- tai heterosyklinen ryhmä, ja Rc on vety tai orgaaninen ryhmä.
Näillä yhdisteillä on antibakteerinen aktiivisuus ja ne estävät myös β-laktamaasien vaikutuksen ja niillä on syner-gistinen vaikutus yhdessä muiden β-laktaamiantibioottien kanssa.
Euroopan patenttijulkaisussa n:o EP-0 120 613 A on esitetty sellaisten yhdisteiden alaryhmä, joilla on yleinen kaava (A) ja joilla on parempi aktiivisuus kuin muilla yleisen kaavan (A) mukaisilla yhdisteillä. Tämä alaryhmä käsittää sellaiset yhdisteet, joilla on yleinen kaava (B): 2 82471
Rd r s ^ rc
Rb"^ X-r (B) ^-N-^ o co2h jossa kaavassa
Rc on vety tai orgaaninen ryhmä, yksi ryhmistä Rd ja Re on vety, ja toinen ryhmistä Rd ja Re on sellainen ryhmä, jolla on ala-kaava (C): Λ)- (Rf)n (C) jossa kaavassa R^ on substituenttiryhmä, X on happiatomi, rikkiatomi tai =NRg-ryhmä,
Rg on vety, hiilivety tai typpisuojaryhmä, ja n on 0, 1, 2 tai 3.
Nyt on todettu, että määrätyillä yleisen kaavan (A) mukaisilla yhdisteillä on parantunut β-laktamaasin estovaikutus ja synergistinen aktiivisuus verrattuna muihin tämän ryhmän yhdisteisiin.
Esillä oleva keksintö koskee näin ollen menetelmää farmakologisesti aktiivisen 6-metyleenipeneemijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I: R1 R2-C. S. R3 X— /—N—\ cr ^ co2h
II
3 82471 tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan tai in vivo hydrolysoituvan esterin valmistamiseksi, jossa kaavassa toinen ryhmistä R1 ja R^ on vety, toinen ryhmistä R1 ja R^ on substituoimaton tai substituoitu 5-jäseninen heteroaromaattinen rengas, joka on kiinnittynyt hiiliatominsa välityksellä ja jossa on yksi heteroatomi, joka on typpi, happi tai rikki, ja jossa lisäksi on 1-3 typpiatomia, joka heteroaromaattinen rengas voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla alempialkyyliryhmällä, ja R^ on vety, alempialkyylitio, hydroksi-alempialkyylitio, alempialkyyli tai hydroksi-alempialkyyli.
Heteroaromaattinen rengas (jota voidaan myös nimittää hete-roaryylirenkaaksi) R1 tai R^ sisältää 5 rengasatomia, joista kaksi, kolme tai neljä voi olla heteroatomeja (so. ei-hii-liatomeja). Nämä rengasheteroatomit voivat olla pelkästään typpiatomeja, jossa tapauksessa voi esiintyä kaksi, kolme tai neljä rengastyppiatomia, tai nämä rengasheteroatomit voivat muodostua yhdestä happiatomista tai rikkiatomista plus yhdestä, kahdesta tai kolmesta typpiatomista. Heteroaromaattinen rengas on sitoutunut metyleenihiiliatomiin rengashiiliatomin välityksellä.
Heteroaromaattinen rengas voi olla substituoimaton tai voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla alempialkyyliryhmällä, joista kukin voi olla rengashiiliatomissa tai rengas-typpiatomissa luonnollisesti edellyttäen, että renkaan aromaattisuutta ei vaurioiteta. Alempialkyylisubstituentti voi sisältää 1-6 hiiliatomia.
Jäljempänä käytetty termi "aryyli" käsittää fenyylin ja naftyylin, jotka voivat olla substituoimattomia tai sub-stituoituja 1-5, edullisesti 1-3, seuraavista ryhmistä: halogeeni, (Ci_g)alkyyli, fenyyli, (Cj_5)alkoksi, halo- 4 82471 (C^.g)alkyyli, hydroksi, amino, nitro, karboksi, (Ci_g)al-koksikarbonyyli, (C^_g)alkoksikarbonyyli(_g)alkyyli, (ci_6)alkyylikarbonyylioksi, (C^.g)alkyylikarbonyyli, (C^_g)alkyyli, aryylitio ja merkapto.
Yksi ryhmistä R·*· ja R^ on vety ja toinen ryhmistä R^ ja R^ on 5-jäseninen heteroaromaattinen rengas, joka on määritelty edellä eli substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla alempialkyyliryhmällä, esim. metyyliryhmillä.
Sopivia 5-jäsenisiä heteroaromaattisia renkaita R^· ja R^ ovat pyratsolit, imidatsolit, triatsolit, tetratsolit, tiatsolit, isotiatsolit, oksatsolit, isoksatsolit, tiadiat-solit ja oksadiatsolit, joista jokainen voi olla substituoimaton tai substituoitu. (On ymmärrettävä, että mikäli mahdollista sisältyvät tähän myös kaikki edellä mainittujen heteroaromaattisten renkaiden isomeeriset muodot).
Erittäin sopivia heteroaromaattisia renkaita R^- ja R^ ovat oksatsolit, isoksatsolit, pyratsolit ja triatsolit.
Heteroaromaattisiin renkaisiin R^ ja R^ sisältyy edullisesti vähintään kaksi rengastyppiatomia.
Esimerkkejä erillisistä heteroaromaattisista ryhmistä R* ja R^ ovat isotiatsolyyli, isoksatsolyyli, metyylitiatsolyy-li, metyylioksatsolyyli, dimetyylioksatsolyyli, metyyli- 1.2.3- tiadiatsolyyli, metyyli-1,2,4-oksadiatsolyyli, N-metyylipyratsolyyli, N-metyyli-imidatsolyyli, N-metyyli- 1.2.3- triatsolyyli, N-metyyli-1,2,4-triatsolyyli ja N-metyy-litetratsolyyli.
Ryhmä R^ sisältää korkeintaan 10 hiiliatomia, edullisesti 1-6 hiiliatomia. Esimerkkejä sopivista ryhmistä R^ ovat metyyli, etyyli, propyyli, metyylitio, etyylitio, hydrok-simetyyli ja 2-hydroksietyylitio. Erikoisesti R^ voi olla vety.
5 82471
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivia in vivo hydrolysoituvia estereitä, joita nimitetään myös "metabolisoituviksi estereiksi”, ovat sellaiset esterit, jotka hydrolysoituvat ihmisen ruumiissa muodostaen perushappoa tai sen suolaa. Tällaiset esterit voidaan identifioida antamalla niitä oraalisesti tai intravenööttisesti koe-eläimille ja tutkimalla tämän jälkeen koe-eläimen kehon nesteitä sen suhteen, esiintyykö niissä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa.
Muutamissa tapauksissa voi in vivo hydrolysoituva esteriryh-mä muodostaa yhdysosan kahden erilaisen aktiivisen aineosan välillä, joista toinen on keksinnön mukainen yhdiste ja toinen voi olla jokin muu terapeuttisesti aktiivinen yhdiste, jolloin esteriryhmän hydrolysoituessa in vivo esteri-sidos katkeaa muodostaen kaksi erillistä aktiivista yhdistettä. Tällaista yhdistelmää voidaan nimittää "esilääkeyh-distelmäksi".
Sopivasti in vivo hydrolysoituvia esteriryhmiä ovat sellaiset, joilla on osittainen kaava (a), (b) ja (c): A1 1 9 -co2ch-o-co-a2 (a) A* 3 1 -C02-A3-N (b) l5 A5 -C02CH2-0A6 (c) 6 82471 joissa kaavoissa
Ax on vety, metyyli tai fenyyli; A on (C^_6)alkyyli, (C^g) alkoksi tai fenyyli; tai A^" ja A^ muodostavat yhdessä 1,2-fenyleenin, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella metoksi-ryhmällä; 3 A on (C^_g)alkyleeni, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu metyyli- tai etyyliryhmällä; 4 5 jolloin kumpikin ryhmistä A ja A , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat (C^_g)alkyyli; ja A^ on (C, ,)alkyyli.
l~o
Esimerkkejä sopivista in vivo hydrolysoituvista esteriryhmistä ovat asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, α-asetoksietyyli, α-asetoksibentsyyli, α-pivaloyylioksietyyli, etoksikarbonyyli-oksimetyyli, α-etoksikarbonyylioksietyyli, dimetyyliaminome-tyyli, dietyyliaminometyyli, ftalidyyli ja dimetoksiftali-dyyli.
Sopivia farmaseuttisesti käyttökelpoisia kaavan I mukaisen yhdisteen 3-karboksyylihapporyhmän suoloja ovat metallisuolat, kuten aluminiumsuolat, alkalimetallisuolat (esim. natrium-ja kaliumsuolat), maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium- tai magnesiumsuolat), ammoniumsuolat ja substituoidut ammonium-suolat, esim. sellaiset, jotka on muodostettu alempien alkyy-liamiinien (esim. trietyyliamiinin), hydroksi-alempialkyyli-amiinien (esim. 2-hydroksietyyliamiinin), di(2-hydroksietyyli)-amiinin tai tri(2-hydroksietyyliamiinin), sykloalkyyliamiinien (esim. disykloheksyyliamiinin) tai prokaiinin kanssa, ja myös dibentsyyliamiinin, N,N-dibentsyylietyleenidiamiinin, 1-efen-amiinin, N-etyylipiperidiinin, N-bentsyyli-3~fenetyyliamiinin, dehydroabietyyliamiinin, N,N 1-bishydroabietyylietyleenidiamii-nin, pyridiinityyppisten emästen (esim. pyridiinin, kolli-diinin ja kinoliinin) ja muiden amiinien kanssa, joita on käytetty tai voidaan käyttää suolojen muodostamiseen penisilliinien kanssa.
··: Kaavan I mukaiset yhdisteet ja myös niiden suolat ja esterit voivat esiintyä kahdessa optisesti aktiivisessa muodossa, 7 82471 ja on ymmärrettävää, että molemmat tällaiset muodot, samoin kuin niiden raseemiset seokset, kuuluvat keksinnön piiriin. Oletetaan, että aktiivisempi muoto on sellainen, jolla on kaava IA: R1
H
R2-C\ ' o R3 1 i s—N \
0 X C02H
12 3 jossa kaavassa R , R ja R on määritelty edellä.
Edelleen on katsottu, että yleisissä kaavoissa I ja IA on 1 2 eudullista, jos R on heteroaromaattinen ryhmä ja R vetyatomi .
Esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat mm. seuraa-vat: (5RS) (Z )-6-( isotiatsol-5-yylimetyleeni)penem-3-karboksyylihappo: (5RS) (E)-6-/(l-metyylipyratsol-4-yyli)metyleeni/penem-3- karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-/Tl-metyylipyratsol-4-yyli)metyleeni7penem-3- karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-/(2-metyylitiatsol-4-yyli)metyleeni7penem-3- karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-(isoksatsol-3-yylimetyleeni)penem-3-karboksyyli- happo; (5RS) (Z)-6-/(2,4-dimetyylioksatsol-5-yyli)metyleeni7penem-3-: karboksyylihappo: (5RS) (E)-6-/(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)metyleeni7-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-/(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)metyleeni/-penem-3-karboksyylihappo; 8 82471 (5RS) (Z)-6-[(2-metyylioksatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (E)-6-[(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyy1ihappo; (5RS) (Z) — 6—[(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyleeni] -penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS)-2-hydroksimetyyli-6-(Z)-[(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS)-2-etyylitio-6-(Z)-[(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyleeni] -penem-3-karboksyylihappo; (5RS)-2-(2-hydroksietyylitio)-6-(Z) — [(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-(N-metyylitetratsol-5-yylimetyleeni)-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(l-metyylipyratsol-3-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyy1ihappo; ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit.
Yleisen kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola tai esteri voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) poistetaan yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen osat:
H-X II
sellaisesta peneemiyhdisteestä tai peneemivälituotteesta, jolla on yleinen osittaiskaava III: 9 82471
R1 X
2/ \ λ
R2 < III
-H· jossa r! ja R2 on määritelty edellä ja X on hydroksiryhmä tai poistuva ryhmä, jolloin saadaan sellainen yhdiste, jolla on yleinen osit-taiskaava IV: R1 R2—
IV
J-N
o- y jossa r! ja R2 on määritelty edellä, ja jos saatu yleisen kaavan IV mukainen yhdiste on peneemiväli-tuote, se muutetaan yleisen kaavan I mukaiseksi peneemiyh-disteeksi tai sen farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi tai in vivo hydrolysoituvaksi esteriksi, tai b) sellaisen yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on ryhmä, jolla on kaava -SR4, jossa R4 on alempialkyyli tai hydroksi-alempialkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava XIII: R1 0 O I T , c R2-C xSy S-R15 J-N-“k cr ^ co2rx
XIII
10 82471 jossa r! ja on määritelty edellä, R15 on orgaaninen radikaali, joka on erilainen kuin ryhmä R4, ja
Rx on vety tai karboksyylisuojaryhmä, reagoimaan sellaisen tiolin kanssa, jolla on yleinen kaava XI:
R4-SH XI
jossa R4 on määritelty edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja tämän jälkeen, mikäli välttämätöntä tai niin halutaan: a) mahdollinen karboksyylisuojaryhmä Rx poistetaan ja/tai b) tuote muutetaan vapaaksi hapoksi tai farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi tai in vivo hydrolysoituvaksi esteriksi.
Yleisen osittaiskaavan III mukainen yhdiste voi sopivasti olla sellainen yhdiste, jolla on yleinen osittaiskaava IIIA:
R1 ^X
C ^ IIIA
r2///
J-N
0 >' jossa kaavassa R1, R2 ja X on määritelty edellä. Tarkemmin sanoen se voi olla sellainen yhdiste, jolla on yleinen kaava IIIB:
II
n 82471 R1 Λ 2 / V-^SRl3
x IIIB
J--Nv 0 \r14 jossa kaavassa 1 2 R m R ja X on määritelty edellä, R13 on (C1_6)alkyyli, aryyli, aryyli(C1_g)alkyyli, (C1_g)al- kyylitio, aryylitio, heteroaromaattinen tio, asyyli (esim.
(Ci_g)alkyylikarbonyyli, erikoisesti asetyyli), (C2_g)alke- nyyli (erikoisesti vinyyli) tai aryyli(C2_g)alkenyyli, joista kaikki voivat mahdollisesti olla substituoituja, ja 14 R on vety tai N-suojaryhmä, tai 13 14 R ja R muodostavat yhdessä penem-renkaan jäljellä olevan osan, joka voi olla substituoitu ja/tai jossa mahdollisesti voi olla suojaryhmä.
13 14
Sellaisessa tapauksessa, jossa R ja R yleisessä kaavassa IIIB muodostavat yhdessä penem-renkaan jäljellä olevan osan, ne voivat sopivasti yhdessä käsittää alakaavan V:
fX
N=02rx jossa kaavassa 16 3 R on vetyatomi tai orgaaninen ryhmä R tai sellainen ryhmä, 3 joka voidaan muuttaa ryhmäksi R kaavan I mukaisen penem-yhdisteen valmistuksen aikana, tai sen suola tai esteri, ja Rx on vety tai karboksyylisuojaryhmä.
Tässä tapauksessa on yleisen osittaiskaavan III mukainen penem-yhdiste tai penem-välituote sellainen, jolla on jäljempänä esitetty yleinen kaava IIID.
Karboksyylisuojaryhmä Rx (nimitetään myös karboksyylisuoja-ryhmäksi) on sopivasti sellainen ryhmä, joka voidaan helposti i2 82471 poistaa myöhemmässä penem-yhdisteen valmistusvaiheessa.
Esimerkkejä sopivista karboksyylisuojajohdannaisista, jotka voivat muodostaa ryhmän -CC^R*/ ovat karboksyylihapon suola, esteri- ja anhydridijohdannaiset.
Nämä suolat voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia eikä niiden tarvitse olla farmaseuttisesti sopivia. Esimerkkejä sopivista suolaa muodostavista ryhmistä Rx ovat epäorgaaniset suolat, esimerkiksi alkalimetalliatomit (kuten litium ja natrium), muut metalliatomit, tertiääriset aminoryhmät (esim. tri-alempi alkyyliamino, N-etyylipiperidino ja dimetyylipiperatsino).
Eräs edullinen suolaa muodostava ryhmä R on trietyyliamino-ryhmä.
Esterin muodostava ryhmä Rx on edullisesti sellainen, joka voidaan poistaa tavallisissa olosuhteissa. Esimerkkejä sopivista esterin muodostavista ryhmistä Rx ovat bentsyyli, p-metoksibentsyyli, 2,4,6-trimetyylibentsyyli, 3,5-di-t-butyyli- 4-hydroksibentsyyli, bentsoyylimetyyli, p-nitrobentsyyli, 4-pyridyylimetyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, 2,2,2-tribromi-etyyli, allyyli, asetonyyli, t-butyyli, t-amyyli, difenyylimetyyli, trifenyylimetyyli, adamantyyli, 2-bentsyyli-oksifenyyli, 4-metyylitiofenyyli, tetrahydrofur-2-yyli, tetra-hydropyran-2-yyli, pentakloorifenyyli, p-tolueenisulfonyyli-etyyli ja metoksimetyyli, ja myös silyyli, stannyyli ja fosforipitoiset ryhmät ja sellaiset oksiimiradikaalit, joilla on kaava -N=CHR°, jossa R° on aryyli tai heterosyklyyli. Lisäksi esterin muodostava ryhmä Rx voi olla in vivo hydrolysoituva esteriryhmä, johon sisältyvät erikoisesti edellä mainitut ryhmät.
Vapaa karboksyyliryhmä voidaan regeneroida mistä hyvänsä edellä mainitusta esteristä tavanomaisilla menetelmillä, jotka soveltuvat käsiteltäessä määrättyä Rx ryhmää, esim. käyttäen hapon tai emäksen avulla katalysoitua tai entsymaattisesti katalysoitua hydrolyysiä tai hydrausta. Hydrolyysi on luonnollisesti toteutettava sellaisissa olosuhteissa, joissa molekyylin jäljellä olevan osan ryhmät ovat pysyviä.
n is 82471
Haluttaessa valmistaa yleisen kaavan I mukainen yhdiste vapaan hapon tai suolan muodossa keksinnön mukaisen menetelmän avulla on yleensä edullista käyttää sellaista yhdistettä, jossa R on karboksyylisuojaryhmä. Haluttaessa valmistaa sellainen yleisen kaavan I mukainen yhdiste, joka on farmaseuttisesti sopivan esterin muodossa, on yleensä sopivaa käyttää sellaista yhdistettä, jossa Rx on haluttu esteriryhmä.
Keksinnön mukainen käsittelyvaihe käsittää yhdisteen H-X osien eliminoimisen penem-yhdisteestä tai penem-välituotteesta, jolla on yleinen osittaiskaava III, jossa kaavassa X on hydroksiryhmä tai poistuva ryhmä.
Siinä tapauksessa, että X on hydroksiryhmä, on kaavan H-X mukainen eliminoitava yhdiste vesi ja eliminoimisreaktio on de-hydrausreaktio, joka voidaan sopivasti toteuttaa käsittelemällä yhdistettä, jolla on yleinen osittaiskaava III, sellaisella yhdisteellä, jolla on yleinen kaava VI:
r6o2c-n=n-co2r7 VI
6 7 jossa kaavassa R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat aryyli, (C^_g)alkyyli tai aryyli(C^_g)alkyyli, ja sellaisella yhdisteellä, jolla on yleinen kaava VII: R8 (°) a- P- (0)bR9 VI1 <i)cR10 jossa kaavassa a, b ja c, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat 0 tai 1, ja 8 9 10 kukin ryhmistä R , R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat aryyli, (C^_g)alkyyli tai aryyli(C^_g)-alkyyli.
Yleisen kaavan VI mukaisissa yhdisteissä R8 ja R7 ovat edullisesti metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, fenyyli tai bentsyyli, jolloin etyyli ja isopropyyli ovat edullisimpia. Ryhmät R^ .7 ja R voivat olla identtiset. Eräs edullinen kaavan VI mukainen yhdiste on dietyyliatsodikarboksylaatti.
i4 82471
Edullisia yleisen kaavan VII mukaisia yhdisteitä ovat tri- aryylifosfiinit ja trialkyylifosfiitit. Edullisia ryhmiä , R^ ja R^ ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, 8 9 10 bentsyyli, fenyyli ja metoksifenyyli. Ryhmät R , R ja R ovat edullisesti kaikki samanlaisia. Eräs edullinen yleisen kaavan VII mukainen yhdiste on trifenyylifosfiini.
Edullisesti käytetään kumpaakin yleisen kaavan VI ja VII mukaista yhdistettä noin kaksi ekvivalenttia 1 moolia kohden yleisen osittaiskaavan III mukaista yhdistettä.
Dehydrausreaktio voidaan sopivasti toteuttaa kohtuullisessa lämpötilassa, esim. lämpötilassa, joka on välillä -20°C ja +100°C. Voi olla sopivaa aloittaa reaktio alemmassa lämpötilassa, esim. 0°C:ssa, ja antaa lämpötilan sitten nousta suunnilleen huoneen lämpötilaan.
Reaktio voidaan sopivasti toteuttaa inerttisessä, aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esim. tet-rahydrofuraani, dioksaani, etyyliasetaatti, bentseeni ja di-kloorimetaani.
Siinä tapauksessa, että X on yleisessä kaavassa III poistuva ryhmä, jota jäljempänä merkitään merkinnällä X^, se voi olla sopivasti halogeeniatomi tai sellainen ryhmä, jolla on jokin alla olevista kaavoista
-O-SO - (O) -R11 VIHA
2 n -0-C0-(0)n-Ri;L VIIIB tai
-0-P0-(0R12)2 VIIIC
joissa kaavoissa n on 0 tai 1, RX on (C1_6)alkyyli, aryyli tai aryyli(C^_6)alkyyli, ja R·*·2 on (C1_g) alkyyli tai aryyli.
Edullisia kaavan VIIIB mukaisia ryhmiä ovat sellaiset, joissa n on nolla ja R11 on (C1-6)alkyyli, erikoisesti asetoksiryhmä.
II
is 82471
Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa X on poistuva ryhmä X1, osien poistaminen yleisen kaavan III mukaisesta yhdisteestä, voidaan sopivasti toteuttaa käsittelemällä yleisen kaavan III mukaista yhdistettä emäksellä aproottisessa väliaineessa.
Sopivia emäksiä tähän tarkoitukseen ovat esim. jauhemaiset epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallikarbonaatit, -bi-karbonaatit, -hydroksidit ja -hydridit (esim. jauhemainen kaliumkarbonaatti) , ja myös orgaaniset emäkset, joilla on alhainen nukleof iilisyys , esim. 1,8-diatsabisyklo/5.4 ,()7undek-7-eeni. Sopivia liuottimia, joita voidaan käyttää aproottisena väliaineena tässä reaktiossa, ovat esim. dimetyyliformamidi, heksametyylifosforiamidi, dikloorimetaani ja tetrahydrofuraani.
Poistaminen voidaan sopivasti toteuttaa alhaisessa lämpötilassa, esim. lämpötilassa välillä -70°C ja +70°C, edullisesti lämpötilassa välillä -40°C ja 0°C.
Sellaisia yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X on poistuva ryhmä X^, voidaan sopivasti valmistaa sellaisesta vastaavasta yhdisteestä, jossa X on hydroksiryhmä, korvaamalla tämä hydroksiryhmä poistuvalla ryhmällä X^. Vaihtoehtoisesti kysymyksen ollessa alempana esitetyistä yleisen kaavan IIID mukaisista yhdisteistä voidaan poistuva ryhmä X^ lisätä molekyyliin aikaisemmassa vaiheessa penem-renkaan synteesin aikana. Erikoisesti kaavan VIHA tai VIIIB mukainen ryhmä X^ voidaan lisätä penem-yhdisteen synteesin alussa tai missä hyvänsä tämän synteesin vaiheessa. Joka tapauksessa ryhmä X^ voidaan lisätä sopivasti korvaamalla hydroksyyliryhmä tunnetulla tavalla.
Dehydraus tai muu keksinnön mukaiseen menetelmään liittyvä poistoreaktio voidaan toteuttaa missä hyvänsä sopivassa vaiheessa yleisen kaavan I mukaisen penem-yhdisteen tai sen suolan tai esterin valmistuksen aikana sopivasti valmistusmenetelmän : aikaisessa tai myöhemmässä vaiheessa.
ie 82471
Muut esimerkit sopivista poistuvista ryhmistä ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle ja niihin sisältyvät sulfoksidi-, selee-nioksidi- ja ksantaattiryhmät, jotka voidaan poistaa tunnetuilla menetelmillä (ks. W. Carruthers, "Some modern methods of Organic synthesis", Cambridge Univ. Press 1978, (2. painos), sivut 93-103)·
Erikoisesti voidaan dehydraus- tai jokin muu poistoreaktio suorittaa käyttäen sellaista yhdistettä, jolla on yleinen kaava IIIC:
R \ /x 2/ \ X S'R
FC | IIIC
O \ r18 jossa kaavassa 1 2 R , R ja X on määritelty edellä, 17 R on (C^_g) alkyyli , aryyli, aryyli (^_6) alkyyli , (C1_6) — alkyylitio, aryylitio, hetero-aromaattinen tio, asyyli (esim.
(C^g) alkyylikarbonyyli, erikoisesti asetyyli) , (C2_g)alke- nyyli (erikoisesti vinyyli) tai aryyli(C2_g)alkenyyli, joista kaikki voivat mahdollisesti olla substituoituja, ja X8 R on vety tai N-suojaryhmä,
jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava IVC
R1 R2-Cv S-R17 j ivc S-N\ 0 V8 1 2 17 18 jossa kaavassa R , R , R ja R on määritelty edellä, joka voidaan sitten jälkeenpäin muuttaa yleisen kaavan I mukaiseksi penem-yhdisteeksi tai sen suolaksi tai esteriksi * tunnetulla tavalla, sopivasti jollain tavanomaisella penem- yhdisteen valmistusmenetelmällä.
Il i7 82471
Vaihtoehtoisesti voidaan dehydraus- tai jokin muu eliminoi-misreaktio toteuttaa käyttäen yhdistettä, jolla on yleinen kaava IIID:
R1 /X
s / R16 2/ N—r ^
R2 I I IIID
<f \o2Rx 1 2 16 jossa kaavassa R , R , R1 , Rx ja X on määritelty edellä niin, että saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava IVD: R1 . S R16 .2/ ^
|f I
\co2rx jossa kaavassa R1, R2, R16 ja Rx on määritelty edellä, ja tämän jälkeen, mikäli mahdollista tai halutaan: (a) poistetaan mahdollinen karboksyyli-suojaryhmä Rx, ja/tai 16 3 (b) muutetaan ryhmä R ryhmäksi tai atomiksi R , ja/tai (c) muutetaan tuote vapaaksi hapoksi tai farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi tai in vivo hydrolysoituvaksi esteriksi.
Yleisen kaavan IVC mukaisen yhdisteen muuttaminen halutuksi penem-yhdisteeksi voidaan sopivasti suorittaa käyttäen yleisen kaavan IVD mukaista yhdistettä ja tunnettuja penem-yhdisteen valmistusmenetelmiä.
Yleisen kaavan IIID mukainen yhdiste, erikoisesti sellainen, jossa X on poistuva ryhmä X^, voidaan sopivasti valmistaa yleisen kaavan IIIC mukaisesta yhdisteestä, erikoisesti sellaisesta, jossa X on poistuva ryhmä X, käyttäen tunnettuja pe-nem-yhdisteiden valmistusmenetelmiä.
Yleisen kaavan IIIB tai IIIC mukaisessa yhdisteessä voi R^ ie 82471 17 tai vastaavasti R olla sopivasti trifenyylimetyyliryhmä. Esimerkkejä sopivista N-suojaryhmistä R^4 ja R^® ovat silyy-liryhmät, esimerkiksi t-butyylidimetyylisilyyliryhmät.
Yleisissä kaavoissa IIID ja IVD voi ryhmä R^® olla sellainen ryhmä, joka on muutettavissa ryhmäksi R^ penem-yhdisteen valmistusmenetelmän aikana. Eräs erikoisesimerkki sellaisesta 3 ryhmästä, jota voidaan käyttää valmistettaessa ryhmä R , 4 4 jolla on kaava -SR (jossa R on määritelty edellä), on sellainen ryhmä, jolla on kaava
O
ΐ 15
-S-R IX
jossa kaavassa R^ on orgaaninen radikaali, joka eroaa ryh-.. 4 masta R .
Yleisen kaavan IIID tai IVD mukainen sulfoksidiryhmä, jossa R16 on kaavan IX mukainen ryhmä, voidaan saattaa reagoimaan sellaisen tiolin kanssa, jolla on yleinen kaava XI:
R4-SH XI
4 jossa kaavassa R on määritelty edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa niin, että saadaan sellainen yleisen kaavan IIID tai IVD mukainen yhdiste, jossa R^ on ryhmä, jolla on kaava XII:
-S-R4 XII
4 jossa R on määritelty edellä.
Sulfoksidin reaktio tiolin kanssa voidaan toteuttaa siten kuin Euroopan patenttijulkaisussa n.O EP 0 046 363A on esitetty.
Yleisen kaavan IIID tai IVD mukainen sulfoksidiyhdiste, jossa 16 R on kaavan IX mukainen sulfoksidiryhmä, voidaan valmistaa S-hapettamalla yleisen kaavan IIID tai IVD mukainen yhdiste, 16 15 jossa R on sellainen ryhmä, jolla on kaava -S-R . Tällainen S-hapetus voidaan toteuttaa käyttäen laimeata hapetusainetta, esim. perbentsoehappoa, vetyperoksidia, seleenidioksidia tai it i9 82471 natriununetaperjodaattia. Perbentsoehapot, esim. m-klooriper-bentsoehappo, ovat edullisimpia.
Kaavan IIIC ja IVC mukaiset yhdisteet ovat uusia välituotteita. Yleisen kaavan IIID mukaiset yhdisteet, erikoisesti sellaiset, joissa R^ on R^ tai kaavan IX mukainen sulfoksi-diryhmä, ovat myös uusia välituotteita. Sellaiset yleisen kaavan IVD mukaiset yhdisteet, joissa R1® on kaavan IX mukainen sulfoksidiryhmä, ovat myös uusia välituotteita.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on β-laktamaasia estävät ja antibakteeriset ominaisuudet ja ne ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä infektioita eläimissä, erikoisesti imettäväisissä ihminen mukaanlukien, erikoisesti ihmisissä ja kotieläimissä. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää esim. infektioiden käsittelyyn mm. hengitysteissä, virtsateissä ja pehmeissä kudoksissa, erikoisesti ihmisten kysymyksessä ollessa.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten infektioiden käsittelyyn, jotka aiheutuu esim. kannoista Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp., ja Bacteroides fragilis. Yleensä on edullista käyttää kaavan I mukaista yhdistettä seoksena tai yhdessä penisilliinin, kefalosporiinin tai jonkin muun β-laktamaasiantibi-ootin kanssa, jolloin usein aikaansaadaan synergistinen vaikutus kaavan I mukaisten yhdisteiden β-laktamaasin esto-ominaisuuksista johtuen. Tällaisissa tapauksissa voidaan kaavan I mukaista yhdistettä ja β-laktaamiantibioottia annostella erikseen tai yksinkertaisen seoksen muodossa, joka sisältää molemmat aktiiviset aineosat, kuten jäljempänä tarkemmin esitetään.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sopivasti suhteellisen puhtaassa muodossa, esim. puhtauden ollessa vähintään 50 %, edullisesti vähintään 75 %, edullisesti vähintään 95 %, ja erikoisesti vähintään 98 %, jolloin kaikki nämä prosenttimäärät on laskettu painon perusteella. Kaavan I
20 82471 mukaisen yhdisteen epäpuhdasta tai vähemmän puhdasta muotoa voidaan käyttää esim. valmistettaessa saman yhdisteen puhtaampaa muotoa tai samantapaista yhdistettä (esim. vastaavaa suolaa, esteriä tai vapaata happoa), joka on sopiva farmaseuttista käyttöä varten. Vaikkakin välituotteena käytetyn yhdisteen puhtaus voi olla vähemmän tärkeä kuin lopputuotteen puhtaus, esim. sellaisen, jota käytetään välittömästi farmaseuttiseen käyttötarkoitukseen (esim. seoksena keksinnön mukaisesti jäljempänä kuvatulla tavalla), valmistetaan tällainen välituote siitä huolimatta edullisesti suhteellisen puhtaassa muodossa. Yleensä on edullista valmistaa kaavan I mukaiset yhdisteet kiteisessä muodossa.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan antaa potilaalle anti-bakteerisesti tehokkaassa määrässä, tai käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä penisilliinin, kefalosporiinin tai jonkin muun β-laktaamiantibiootin kanssa, sitä voidaan käyttää synergisesti tehokkaassa määrässä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan sopivasti annostella potilaalle päivittäisinä annoksina, jotka ovat 0,7-50 mg/kg ruumiinpainoa. Täysikasvuiselle ihmiselle (paino suunnilleen 70 kg) annostellaan kaavan I mukaista yhdistettä päivittäin 50-3 000 mg, edullisesti 100 - 1 000 mg, sopivasti 1-6, edullisimmin 2-4, erillisenä annoksena. Suurempia tai pienempiä annoksia voidaan kuitenkin käyttää kliinisen käytännön mukaisesti.
Kun kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan annosyksikön muodossa, voi kukin yksikkö sopivasti käsittää 25-1 000 mg, edullisesti 50-500 mg, kaavan 1 mukaista yhdistettä. Kukin annosyksikkö voi olla esim. 62,5, 100, 125, 150, 200 tai 250 mg kaavan I mukaista yhdistettä.
Kun kaavan 1 mukaisia yhdisteitä annetaan yhdessä penisilliinin, kefalosporiinin tai jonkin muun β-laktaamiantibiootin kanssa, voi kaavan I mukaisen yhdisteen määrän suhde toiseen β-laktaamiantibioottimäärään vaihdella laajoissa
It 21 82471 rajoissa. Tämä suhde voi olla esim. 100:1-1:100, tarkemmin sanoen se voi olla esim. 2:1-1:30.
Penisilliinin tai kefalosporiinin tai jonkin muun β-laktaa-miantibiootin määrä kaavan I mukaista yhdistettä sisältävässä synergistisessä seoksessa on tavallisesti suunnilleen yhtä suuri kuin se määrä, jossa sitä käytetään tavallisesti per se, esim. aina noin 50 mg:sta, edullisesti noin 62,5 mg:sta, aina määrään noin 3 000 mg annosyksikköä kohden, tavallisimmin noin 125, 250, 500 tai 1 000 mg annosyksikköä kohden.
Eräs esimerkki erittäin sopivasta kaavan I mukaista yhdistettä sisältävästä seoksesta on sellainen, jossa on 150 -1 000 mg, edullisesti 200-700 mg, amoksisilliinia tai am-pisilliinia tai niiden esituotetta seoksena, tai yhdessä 5-500 mg:n, edullisesti 20-250 mg:n, kanssa kaavan I mukaista yhdistettä annosyksikköä kohden. Tällaisessa seoksessa amoksisilliini voi sopivasti olla trihydraatin tai natrium-suolan muodossa. Ampisilliini voi olla sopivasti ampisil-liinitrihydraatin, ampisilliinianhydridin, natriumampisil-liinin, hetasilliinin, pivampisilliinihydrokloridin, bekam-pisilliinihydrokloridin tai talampisilliinihydrokloridin muodossa, ja kaavan I mukainen yhdiste on sopivimmin kiteisessä muodossa. Tällainen seos voi olla sopivasti sellaisessa muodossa, joka soveltuu oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön ellei se sisällä ampisilliinin tai amoksisilliinin in vivo hydrolysoituvaa esteriä, jossa tapauksessa seos on normaalisti tarkoitettu parenteraaliseen käyttöön.
Eräs toinen esimerkki erittäin sopivasta kaavan 1 mukaista yhdistettä sisältävästä seoksesta on sellainen, joka sisältää 200 - 2 000 mg karbenisilliiniä tai tikarsilliiniä tai niiden esituotetta seoksena tai yhdessä 5-500 mg:n, edullisesti 25-250 mg:n, kanssa kaavan I mukaista yhdistettä annosyksikköä kohden. Tällaisessa seoksessa voi karbenisil-liini tai tikarsilliini olla kaikkein sopivimmin sen dinat-riumsuolan muodossa ja kaavan I mukainen yhdiste on sopivim- 22 82471 min kiteisessä muodossa. Kun seos sisältää karbenisilliiniä tai tikarsilliiniä disuolan muodossa, on se sopivimmin käytettävissä parenteraaliseen annosteluun.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Ellei muuta ole mainittu, on kaikki lämpötilat esitetty Celsius-asteina ja kaikki prosenttimäärät laskettu painon perusteella. Esimerkeissä käytetty termi "Biogel" on tavaramerkki.
Valmistus 1(a) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-[hydroksi(5-isotiatsolyyli)-metyyli]-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (1,64 M; heksaanissa, 0,73 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamii-nia (0,17 ml) kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (8 ml) lämpötilassa -30°C argonkehässä. Kun oli sekoitettu lämpötilassa -30°C 10 min, jäähdytettiin seos lämpötilaan -76°C, ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli 1-t-butyylidime-tyylisilyyli-4-trityylitioatsetidin-2-onia (1) (459 mg) (Bristol-Meyers'n patentti GB-2 042 515 A) kuivassa THF:ssä (4 ml). 15 minuutin kuluttua lämpötilassa -76°C käsiteltiin sekoitettua seosta liuoksella, jossa oli 5-formyyli-isotiat-solia (135 mg) (M.P.L. Caton ym., J. Chem. Soc., 1064, 446) kuivassa THF:ssä (1 ml).
23 8 2 4 71 20 minuutin kuluttua lämpötilassa -76°C käsiteltiin sekoitettua seosta kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (5 ml) ja sen annettiin saavuttaa lämpötila 0°C. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja pestiin suolaliuoksella (5 ml), laimealla natriumbisulfiittiliuoksella (5 ml) ja suolaliuoksella (3 x 5 ml). Kuivattu (MgSO^) orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piioksidigee-lissä ja eluoitiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksella, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio sisälsi 3:1 seoksena otsikossa mainitun atsetidinonin (2) trans-iso-meerin (isomeeri A) ja cis-isomeerin (isomeeri B) (112 mg) kiinteänä aineena, (CHCl^) 3600-3100, 1745 cm 6ppm (CDCl^) 0,91 ja 0,99 (9H, kukin s, suhde 3:1), 1,60-2,10 (1H, leveä signaali, vaiht. D20), 3,35-3,56 (1,25 H, m), 4,06 (0,75 H, d, J 3 Hz), 4,57 (0,75 H, d, J 2 Hz), 4,88 (0,25 H, d, J 5 Hz), 7,00-7,60 (16H, m), 8,29 (1H, d, J 2 Hz), molemmat Me^Si-signaalit peittyvät TMS-signaalilla. Polaarisempi fraktio sisälsi otsikossa mainitun atsetidinonin (2) transisomee-rin (isomeeri C) (144 mg) kiinteänä aineena, sp. 183-184°C (prismat etyyliasetaatti/heksaanista); v ^ (CHCl^) 3600-3100, 1735 cm 1; 6ppm (CDCl^) 0,81 (9H, s), 2,70-3,10 (1H, leveä signaali, vaiht. D20), 3,70 (1H, dd, J 7 ja 2 Hz), 4,10 (1H, d, J2Hz), 4,30-4,50 br (1H, m, luhistuu d:ksi, J 7 Hz D2<0:n vaiht. jälkeen), 6,81 br (1H, s), 7,20-7,50 (15 H, m), 8,22 (1H, d, J 2 Hz), molemmat Me^Si-signaalit peittyvät TMS-signaalilla. (Todettu: C 67,1; H 6,3; N 4,9; S 11,2.
C32H36N2°2S2Si vastaa C δ7»1#* H 6,3; N 4'9? s Hf2 *) ·
Valmistus 1(b) (3RS, 4SR) 3-/hydroksi-(5-isotiatsolyyli) metyyli.7-4-trityyli- tioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 1(a) saatu transatsetidinoni (2) (isomeeri C) (86 mg) liuotettiin metanolin (1 ml) ja dikloorimetaanin (1 ml) seokseen, jäähdytettiin lämpötilaan -20°C ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli vedetöntä kaliumfluoridia (9 mg) metanolissa (0,2 ml). 1 tunnin kuluttua lämpötilassa -20°C annettiin sekoitetun seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan 20 min. kuluessa. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla 24 82471
(10 ml) ja pestiin suolaliuoksella (3x2 ml). Kuivattu (MgSO^) orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piioksidigeelissä ja eluoitiin etyyli-asetaatti/heksaaniseoksilla, jolloin saatiin otsikossa mainittu alkoholi (3) (67 mg) kiinteänä aineena, sp. 197-198°C
(neulasia saostettaessa etyyliasetaatti/heksaanista); vmaks (CHC13) 3600-3100, 1760 cm-1; 6ppm (CDCl-j) 3,61 (1H, dd, J 2,8 ja 2,8 Hz), 3,89 br (1H, d,J4,4Hz, vaiht. D2<D) , 4,22 (1H, s,), 4,47 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,55 br (1H, leveä signaali, luhistuu d:ksi, J 2,8 Hz D^Orn vaiht. jälkeen), 7,16-7,37 (16 H, m), 8,60 (1H, d, J 1,7 Hz). (Todettu: C 68,3; H 4,9; N 6,2; S 14,1. C26H22N2°2S2 vas^aa c 68,1; H 4,8; N 6,1; S 14,0 %) .
Valmistus 1(c) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(5-isotiatsolyyli)metyyli/-4-trityyli- t ioatsetidin-2-oni___
Valmistuksesta 1(b) saatu alkoholi (3) (56 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (2 ml), jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja käsiteltiin trietyyliamiinilla (15 mg), 4-dimetyyli-aminopyridiinillä (1,5 mg) ja etikkahappoanhydridillä (15 mg) . Seoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila ja sitä sekoitettiin vielä 30 min. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja pestiin 5 %:sella sitruunahapolla (1 ml), suolaliuoksella (1 ml), kyllästetyllä NaHC03:lla (1 ml) ja suolaliuoksella (1 ml). Kuivattu (MgSO^) orgaaninen kerros haih-: ; dutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piioksi digeelissä ja eluoitiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksella, jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (4) (40 mg) kiin teänä aineena, sp. 167-168°C (saostui rombeina etyyliasetaatti/heksaanista); vmaks (CHC13) 3380, 1775 cm-1; öppm (CDCl-j) 2,10 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J 5 ja 3 Hz, vähäinen lisäkytken-tä), 4,41 (d, J 3 Hz) ja 4,15-4,65 (leveä signaali) sekä 2H, 5,54 (1H, d, J 5 Hz), 7,20-7,60 (16 H, m), 8,51 (1H, d, J 2 Hz). (Todettu: C 67,0; H 4,8; N 5,6; S 12,4. C^H^N^S vastaa: C 67,2; H 4,8; N 5,6; S 12,8 %) .
Il 25 82471
Valmistus 1(d) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(5-isotiatsolyyli)metyy1x7-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanylideenime- tyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 1(c) saatua atsetidinonia (4) (4,63 g) ja p-nitrobentsyyliglyoksylaattimonohydraattia (2,32 g) kuumennettiin palautusjäähdytetyssä bentseenissä (100 ml) samalla kun vesi poistettiin aseotrooppisesti (Dean ja Stark-laitteisto,> joka sisälsi molekyyliseuloja 4A) 1 tunnin kuluessa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitä käsiteltiin trietyy-liamiinilla (94 mg), 30 minuutin kuluttua huoneen lämpöti lassa haihdutettiin seos, jolloin saatiin raaka hydroksiesteri (5) amorfisena kiinteänä aineena, v (CHCl^) 3600-3100, 1770, 1750 cm Tämän raa'an hydroksiesterin (5) liuos kuivassa THFrssä (100 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja sitä käsiteltiin 2,6-lutidiinilla (1,62 ml) ja tionyyliklori-dilla (1,01 ml). Kun oli sekoitettu lämpötilassa -10°C 10 min seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin uudelleen kuivasta tolueenista (2 x 10 ml), jolloin saatiin raaka klooriesteri (6) amorfisena kiinteänä aineena, v maks 1780 br. cm . Tätä raakaa klooriesteriä (6) ja trifenyyli-fosfiinia (9,7 g) sekoitettiin kuivassa dioksaanissa (20 ml) 30 min. Saatu liuos haihdutettiin suunnilleen puoleen tilavuuteen ja sitä käsiteltiin 2,6-lutidiinilla (1,29 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 £ vrk ja sitten lämpötilassa 40°C 24 h. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (300 ml) ja pestiin 5 %:sella sitruunahapolla (25 ml), suolaliuoksella (25 ml), kyllästetyllä NaHCO^jlla (25 ml) ja suolaliuoksella (3 x 25 ml). Kuivattu (MgSO^) orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piioksidi-geelissä ja eluoitiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksilla, jolloin saatiin otsikossa mainittu fosforaani (7) (7,61 g) amor fisena kiinteänä aineena, vmaj,s (CHClj) 1755, 1615, 1605 sh. cm ^.
Valmistus 1(e) (3RS, 4SR) Hopea-3-/asetoksi-(5-isotiatsolyyli)metyyli/-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanylideeni-metyyli)-atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_ 26 82471
Hopeanitraattia (18,2 ml; 0,15 M liuosta metanolissa) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli valmistuksesta 1(d) saatua fosforaania (7) (2,0 g) ja pyridiiniä (0,22 ml) metano lissa (20 ml) ja dikloorimetaanissa (20 ml) huoneen lämpötilassa. 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa jäähdytettiin sekoitettua seosta jääkylvyn avulla 10 min ajan ja suodatettiin. Jäännös pestiin kylmällä metanolilla (5 ml) ja kuivalla eetterillä (2x5 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeatiolaatti (8) (1,17 g) vaalea na amorfisena kiinteänä aineena, vmakg (Nujol) 1750, 1600 cm ^. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin pieneen tilavuuteen, suodatettiin ja jäännös pestiin metanolilla (2 ml) ja kuivalla eetterillä (2x2 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeatiolaatti (8) (0,28 g) vaaleana, amor fisena, kiinteänä aineena.
Valmistus 1(f) (5RS, 6SR) p-nitrobentsyyli-6-/äsetoksi-(5-isotiatsolyyli)-metyyli7penem-3-karboksylaatti
Sekoitettua, jääkylvyllä jäähdytettyä suspensiota, jossa oli valmistuksesta 1(e) saatua hopeatiolaattia (8) (818 mg) kuivas sa dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin etikkahappo-muura-haishappoanhydridillä (0,80 ml), 4-dimetyyliaminopyridiinillä (122 mg) ja trietyyliamiinihydrokloridilla (1,38 g). Jääkyl- py poistettiin ja seosta sekoitettiin vielä 10 min. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja suodatettiin piimään lävitse ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla (3 x 10 ml). Yhdistetyt suodokset pestiin 5 %:sella sitruunahapolla (5 ml), suolaliuoksella (5 ml), kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella (5 ml) ja suolaliuoksella (3x5 ml). Kuivattua (MgSO^) orgaanista kerrosta kuumennettiin lämpötilassa 50°C argonkehässä 40 min, haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografi-sesti piioksidigeelissä ja eluoitiin etyyliasetaatti/heksaani-seoksilla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (9) (391 mg) kiinteänä aineena, sp. 154-156°C (levyjä saos- tettiin etyyliaseiaatti/heksaanista) ; ^ j^g (CHCl^/EtOH) 307 (Em 9070) ja 251 nm (16126); umaks (CHCl-j) 1800, 1750, 1720 cm 6ppm (CDCl^) 2,17 (3H, s), 4,35 (1H, ddd, J 5,4, 1,9 ja li 27 82471 1,1 Hz), 5,29 ja 5,42 (2H, ABq, J 13,5 Hz), 5,85 (1H, d, J 1,9 Hz), 6,60 (1H, hieman leventynyt d, J 5,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J 1,8 ja 0,7 Hz), 7,33 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,58 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,24 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,46 (1H, d, J 1,8 Hz).
(Todettu: C 49,5; H 3,4; N 9,0; S 13,9; M-60l+, 401.0135.
C-, 0ΗΠ cNo0-S^ vastaa: C 49,4; H 3,3; N 9,1; S 13,9 %. M -±y io 0/2 CH3C02H, 401.0141).
Esimerkki 1(a) (5RS) p-nitrobentsyyli-6-(5-isotiatsolyylimetyleeni)-penem-3- karboksylaatt i_
Liuos, jossa oli 1,8-diatsabisyklo/5.4.07~undek-7-eeniä (49 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (0,5 ml), lisättiin tipot-tain 0,5 min kuluessa sekoitettuun penemyhdisteen (9) liuokseen (100 mg), joka oli saatu valmistuksesta 1(f), kuivassa dikloorimetaanissa (3 ml) lämpötilassa -40°C. 10 min kuluttua lämpötilassa -40°C laimennettiin sekoitettu seos dikloorimetaa-nilla (10 ml) ja pestiin 5 %:sella sitruunahapolla (1 ml), suolaliuoksella (1 ml), kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella (1 ml) ja suolaliuoksella (3x1 ml). Kuivattu (MgSO^) orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografi-sesti piioksidigeelissä ja eluoitiin etyyliasetaatti/dikloori-metaaniseoksilla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penem-yhdiste (10) (70 mg), (Z)- ja (E)-isomeerien 4:1 seos, keltai nen, kiinteä aine, 6ppm (CDCl^) 5,31 ja 5,46 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,47 (1H, d, J 1,1 Hz), 6,88 (0,2 H, s), 7,34 (0,8H, d, J 1,9 Hz), 7,40 (0,8 H, s), 7,42 (0,8 H, s), 7,45 (0,2H, s), 7,62 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,82 (0,2 H, m), 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,52 (0,2 H, d, J 2,1 Hz), 8,58 (0,8 H, d, J 1,9 Hz). Tämä seos kiteytettiin kahdesti uudelleen kloroformi/heksaanista, jolloin saatiin (Z)-isomeeri mikrokiteisenä, kiinteänä aineena (38 mg), sp. 169-172°C; ^maks (EtOH/CHCl3) 288 nm (Em 28492); maks (chc13) 1790, 1720, 1675 cm-1; öppm (CDC13) 5,31 ja 5,46 (2H, ABq, J 13,5 Hz), 6,47 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,34 (1H, d, J 1,6 Hz), 7,40 (1H, s), 7,42 (1H, hieman leventynyt s), 7,62 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,58 (1H, d, J 1,6 Hz). (Todettu: C 50,7; H 2,6; N 10,1; S 16,2.
C17H11N3°5S2 vastaa: c 50'9»’ H 2,8; N 10»5; S 16,0 %) .
28 82471
Esimerkki 1(b) (5RS) Natrium-(Z)-6-(5-isotiatsolyylimetyleeni)penem-3- karboksylaatti_
Esimerkistä 1(a) saatu penemesteri (10) (Z-isomeeri) (90 mg) liuotettiin seokseen, jossa oli dioksaania (64 ml) ja vettä (16 ml), ja hydrattiin käyttäen 5 %:sta palladium/hiilikata-lyyttiä (135 mg) ilmakehän paineessa 1 h. Sitten lisättiin 1 %:sta natriumbikarbonaattiliuosta (1,88 ml) ja seos suodatettiin piimään lävitse ja jäännös pestiin vähäisellä määrällä vesipitoista dioksaania. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti tuotteessa "Biogel P2" ja eluoitiin vedellä. Sopivat fraktiot jäädytyskuivattiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (11) (34 mg) oranssinruskeana, amorfisena, kiinteänä aineena, λ , (h O) ΙΠ3.Κ s 2 288 nm (Em 22924); vmakg (KBr) 3850-2000, 1760, 1670 sh, 1600, 1555, 1505 sh. cm S öppm (D20) 6,60 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,08 (1H, s), 7,49 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,53 br (1H, s), 8,57 (1H, d, J 1,9 Hz).
Valmistus 2(a) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(1-metyylipyratsol- 4-yyli)metyyli/-4-tributyylitioatsetidin-2-oni_
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (1,06 M heksaanissa; 1,13 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (0,17 ml) kuivassa THF:ssä (8 ml) lämpötilassa -30°C kuivassa argonkehässä. Kun oli sekoitettu lämpötilassa -30°C 10 min, jäähdytettiin seos lämpötilaan -76°C, ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli l-t-butyylidimetyylisilyyli-4-trityyli-tioatsetidin-2-onia (1) (459 mg) kuivassa THF:ssä (4 ml).
15 minuutin kuluttua lämpötilassa -76°C käsiteltiin sekoitettua seosta liuoksella, jossa oli 4-formyyli-l-metyylipyratsolia (132 mg) (I.L. Finar ja G.H. Lord, J. Chem. Soc. 1957, 3314) kuivassa THF;ssä (1 ml). 20 minuutin kuluttua lämpötilassa -76°C käsiteltiin sekoitettua seosta kyllästetyllä ammonium-kloridiliuoksella (5 ml), ja sitä käsiteltiin edelleen samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(a), jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio sisälsi otsikossa tl 29 8 2 4 71 mainitun atsetidinonin (12) transisomeerin (isomeeri A) (165 mg) amorfisena kiinteänä aineena, vmaks (CHCl^) 3600-3100, 1735 cm-1; 6ppm (CDC13) 0,92 (9H, s), 1,1-1,8 (1H, br, signaali, vaiht. D20), 3,32 (1H, dd, J 2 ja 2 Hz), 3,50 (1H, d, J 2 Hz), 3,76 (3H, s), 4,46 (1H, d, J 2 Hz), 7,10-7,60 (17 H, m), Me2Si-signaalit peitti TMS-signaali /todettu (dietyyliamiinin kemiallinen ionisoituminen): MH+, 570 ja M+Et2NH] + , 64_3/. Polaarisempi fraktio sisälsi toisen otsikossa mainitun atsetidinonin (12) trans-isomeerin (isomeeri B) (185 mg) amorfisena kiinteänä aineena, vmaks (CHCl^) 3600-3100, 1735 cm *"; 6ppm (CDCl^) 0,80 (9H, s), 1,7-2,5 (1H, br, signaali, vaiht. D20), 3,59 (1H, dd, J 6 ja 2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,87 (2H, 2 d, J 2 Hz ja J 6 Hz), 6,91 (1H, s), 7,10-7,50 (16H, m), Me2Si-signaalit peittyivät TMS-signaalin johdosta. /Todettu (dietyyliamiinin kemiallinen ionisoituminen): MH+, 57()7-
Valmistus 2(b) (3RS, 4SR) 3-/hydroksi-(l-metyylipyratsol-4-yyli)metyy1//-4- trityylitioatsetidin-2-oni_
Liuos, jossa oli vedetöntä kaliumfluoridia (14 mg) metanolis-sa (0,5 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli trans-atsetidinonia (12) (isomeeri B) (126 mg) metanolissa (1 ml) lämpötilassa -20°C. 30 minuutin kuluttua lämpötilassa -20°C annettiin seoksen saavuttaa huoneen lämpötila ja sitä sekoitettiin vielä 1 h. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja pestiin suolaliuoksella (3x1 ml). Kuivattu (MgSO^) orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännöstä hangattiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikossa mainittu alkoholi (13) (80 mg) kiinteänä aineena, sp. 159-162°C (levyjä etyyliase-taatti/heksaanista) v , (CHC10) 3600-3100, 1750 cm*"^; 6ppm (CDC13) 2,3-2,9 (1H, br. signaali, vaiht. D20), 3,43 (1H, dd, J 5 ja 3 Hz), 3,90 (3H, s), 4,25-4,50 (br. signaali) ja 4,44 (d, J 3 Hz) (2H:n kanssa, leveä signaali vaiht. D20), 5,08 (1H, d, J 5 Hz), 7,1-7,5 (17 H, m). (Todettu: C 71,1; H, 5,7; N 9,2; S 6,6. C27H25N3°2S vastaa: C 71,2; H 5,5; N 9,2; S 7,0 %) .
30 82471
Valmistus 2(c) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyyli7-4- trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 2(b) saatu alkoholi (13) (46 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (2 ml), jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja sitä käsiteltiin trietyyliamiinilla (12 mg), 4-dime-tyyliaminopyridiinillä (1,2 mg) ja etikkahappoanhydridillä (12 mg). Jääkylpy poistettiin ja seosta sekoitettiin 1 h. Seosta käsiteltiin edelleen valmistuksessa 1(c) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (14) (35 mg) kiin teänä aineena, sp. 179-180°C (rombeja, saatu etyyliasetaatti/ heksaanista) ; vmaks (CHCl^) 3380 1770 cm ^; 6ppm (CDCl^) 2,06 (3H, s), 3,50-3,70 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,36 (1H, d, J 3 Hz), 4,51 (1H, brs), 6,10 (1H, d, J 6 Hz), 7,20-7,70 (17H, m). (Todettu: C 70,0; H 5,5; N 8,3. C29H27N3°3S vastaa C 70,0; H 5,5; N 8,4 %).
Valmistus 2(d) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-4-yyli)metyyli/-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanylideeni- metyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 2(c) saatu atsetidinoni (14) (200 mg) muutet tiin hydroksiesteriksi (15), vmaks (CHCl^) 3600-3100, 1770, 1755 sh. cm klooriesteriksi (16) vmaks (CHCl^) 1775 cm ja lopuksi otsikossa mainituksi fosforaaniksi (17) (256 mg)
Vmaks (CHCl-j) 1745, 1605 cm käyttäen valmistuksessa 1(d) kuvattuja menetelmiä.
Valmistus 2(e) (3RS, 4SR) hopea-3-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyyli/-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifos- foranylideenimetyyli)atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_
Valmistuksesta 2(d) saatua fosforaania (17) (250 mg) käsitel- . . tiin hopeanitraatti/pyridiinillä valmistuksessa 1(e) kuva tulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeasuola (18) (201 mg) amorfisena kiinteänä aineena, vmaks (Nujol) V 1740, 1600 cm-1.
Il 31 82471
Valmistus 2(f) (5RS, 6SR) p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-4- yyli)metyyli/penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 2(e) saatua hopeasuolaa (18) (1,40 g) käsitel tiin valmistuksessa 1(f) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (19) (675 mg) kiinteänä ai neena, sp. 140-141°C (hienoja neulasia etyyliasetaatti/heksaa-nista); Xmaks (EtOH) 262 (Em 13069) ja 315 nm (8588); vmaks (CHC13) 1795, 1720 cm"1; öppm (CDCl3) 2,05 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,29 (1H, ddd, J 7, 2 ja suunnilleen 1 Hz) , 5,21 ja 5,41 (2H, ABq, J 14 Hz), 5,73 (1H, d, J 2 Hz), 6,14 (1H, d, J 7 Hz), 7,30-7,36 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,54 (2H, d, J 9 Hz), 8,19 (2H, d, J 9 Hz). (Todettu: C 52,2; H 4,0; N 12,1; S 6,7. C20N18N4°7S vastaa c 52,4; H 4/0; N 12,2; S 7,0 %) .
Esimerkki 2(a) (5RS) p-nitrobentsyyli-6-/Tl-nietyylipyratsol-4-yyli)metyleeniV- penem-3-karboksylaatii_ Käsiteltäessä valmistuksesta 2(f) saatua penemyhdistettä (19) (675 mg) 1,8-diatsabisyklo/5.4.0/undek-7-eenillä esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla saatiin kaksi tuotetta. Vähemmän polaarinen tuote, otsikossa mainitun penemyhdisteen (20) (E)-iso meeri (45 mg), saatiin vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 173-175°C (neulasina kloroformi/heksaanista); λ , (EtOH) 307 nm (Em 26375); vmaks (CHC13) 1765, 1715, 1665 cm"1; 6ppm (CDC13) 3,96 (3H, s), 5,31 ja 5,45 (2H, ABq, J 13,7 Hz), 6,43 (1H, s), 6,56 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,70 (1H, s), 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,34 (1H, s). (Todettu: C 54,5; H 3,3; N 13,8. Cl8H14N405S vastaa C 54,3; H 3,5; N 14,1 %). Polaarisempi tuote otsikossa mainitun penemyhdisteen (20) (Z)-isomeeri (406 mg) saatiin keltaisena kiinteänä aineena, sp. 190-192°C (hienoja neulasia kloroformi/heksaanista; \naks (Et0H> 298 nm (Em 34024); vmakg (CHC13) 1780, 1720, 1680 cm"1; 6ppm (CHC13) 3,96 (3H, s), 5,29 ja.5,46 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,48 (1H, d, J 0,7 Hz), 7,10 (1H, hieman br. s), 7,34 (1H, s), 7,50-7,51 (2H, kukin s), 7,62 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,24 (2H, d, J 8,7 Hz). (Todettu: C 54,2; H 3,6; N 13,9; S 8,1. c18Hi4N4°51 vastaa C 54,3; H 3,5; N 14,1; S 8,0 %).
32 82471
Esimerkki 2(b) (5RS) Natrium-(E)-6-/(l-metyylipyratsol-4-yyli)metyleeni/- penem-3-karboksylaatti_
Esimerkistä 2(a) saatua (E)-penemesteriä (20) (36 mg) hydrat- tiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (21) (8,5 mg) keltaisena, amorfi sena, kiinteänä aineena λ ^ (H20) 300 nm (Em 17375) ; 6ppm (D20) 3,88 (3H, s), 6,42 (1H, s), 6,73 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Esimerkki 2(c) (5RS) Natrium- (Z) —6 —/_(l-metyylipyratsol-4-yyli) metyleeni.7- penem-3-karboksylaatii_
Esimerkistä 2(a) saatua (Z)-penemesteriä (20) (200 mg) hydrat- tiin esimerkin 1(b) mukaisesti, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (22) (58 mg) keltaisena, amorfisena, kiinteänä aineena, (H^O) 293 nm ^Eni 23152) ; v (KBr) 3700- 2800, 1756, 1676, 1602, 1551 cm-1 ; 6 ppm (D20) 3,92 (3H, s), 6,59 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,69 (lH, s), 7,86, (1H, s).
Valmistus 3(a) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(2-metyylitiatsol-4- yylikarbonyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Di-isopropyyliamiinia (2,9 ml) liuotettiin kuivaan THF:ään (75 ml) lämpötilassa -70°C argonkehässä. Sitten lisättiin n-butyylilitiumia n-heksaanissa (1,4 M; 15,5 ml) tipottain samal-la sekoittaen, ja 20 minuutin kuluttua lämpötilassa -70°C liuos, jossa oli atsetidinonia (1) (8,25 g) THF:ssä (25 ml).
Saatua puhdasta liuosta pidettiin lämpötilassa -70°C 30 min ja sitten lisättiin yhdessä erässä liuos, jossa oli 2-metyylitiat-soli-4-karboksyylihappoetyyliesteriä (3,4 g) THF:ssä (7 ml). 1
II
minuutin kuluttua osoitti pienen näytteen TLC-analyysi ettei reaktioseoksessa ollut lähtöainetta. 20 minuutin kuluttua liuos laimennettiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Uutettaessa etyyliasetaatilla (2 x 200 ml), pestäessä uutteet suolaliuoksella, kuivattaessa 33 82471 (MgSO^) ja haihdutettaessa saatiin hartsimainen tuote.
Puhdistettaessa piidioksidigeelin avulla kromatografisesti, eluoitaessa etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (23) ruskeahkona kiinteänä aineena, 7.05 g; vmaks (CHCI3) 1750, 1680 cm”1; 6 (CDClj) 0,95 (9H, s), 2,69 (3H, s); 4,59 (1H, d, J 2 Hz); 4,92 (1H, d, J 2 Hz); 6,9- 7.5 (15 H, m); 7,76 (1H, s), Me2Si-signaalit peitti TMS-sig-naali.
Etyyliasetaatti-n-heksaanista kiteytetyn näytteen sp. oli 195-201°C.
Valmistus 3(b) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi(2-metyyli-4- tiatsolyyli)metyyli/-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 3(a) saatu ketoni (23) (6,85 g) liuotettiin dioksaaniin (100 ml) ja lisättiin pH 7 fosfaattipuskuria (10 ml). Sitten lisättiin natriumboorihydridiä (490 mg) annoksittain samalla sekoittaen ympäristön lämpötilassa. 30 minuutin kuluttua ei tlc-analyysissä ilmennyt muutoksia.
Sitten lisättiin lisää natriumboorihydridiä (960 mg) annoksittain ja sekoittamista jatkettiin 2 h, jolloin tlc-analyysissä ei esiintynyt lähtöainetta.
Liuos laimennettiin suolaliuoksella (n. 100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml, 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin hartsiksi.
Puhdistettaessa patsaskromatografiän avulla piidioksidia käyttäen ja eluoitaessa etyyliasetaatti-n-heksaanilla (1:2) saatiin kaksi isomeeristä alkoholia (24): - isomeeri I (25 %), Rf 0,20; sp. 162-163°C; umaks (CHCl-j) 1730 cm"1; 6 (CDCl3) 0,80 (9H, s); 2,55 (1H, d, J 6 Hz, vaiht. D.,0); 2,57 (3H, s); 3,54 (1H, dd, J 2,5, 1,8 Hz); 3,90 (1H, ddd, J 6, 2,5 n, 1 Hz) luhistuu dd:ksi D20:n kanssa; 4,49 (1H, d, J 1,8 Hz); 6,94 (1H, brs, J n, 1 Hz); 7,1-7,55 (n, 15 H, m), Me2Si-signaalin peittää TMS.
34 82471
Isomeeri II (65 %), Rf 0,15; vmaks (CHCl3) 1735 cm"1; δ (CDC13) 0,78 (1H, s); 2,53 (3H, s); 2,75 (1H, d, J 9 Hz, vaiht. D20) ; 3,68 (1H, dd, J 6, 1,8 Hz); 4,13 (1H, dd, J 9, 6 Hz) luhistuu d:ksi D20:n kanssa; 4,40 (1H, d, J 1,8 Hz); 6,69 (1H, s); 7,1-7,5 (15 H, m), Me2Si-signaalin peittää TMS.
Valmistus 3(c) (3RS, 4SR) 3-/hydroksi-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)metyyli/-4- trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksessa 3(b) kuvattu atsetidinoni-alkoholi (24) (isomeeri II) (4,25 g) liuotettiin CH2Cl2:een (10 ml) ja metanoliin (35 ml). Tämä liuos jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja tähän lisättiin tipottain samalla sekoittaen liuos, jossa oli kalium-fluoridia (538 mg) metanolissa (20 ml).
1 tunnin kuluttua lämpötilassa -10°C liuos laimennettiin suolaliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Pestäessä uute suolaliuoksella, kuivattaessa (MgSO^) ja haihdutettaessa saatiin valkoinen kiinteä aine. Hangattaessa pienen tilavuusmäärän kanssa etyyliasetaattia saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (25) (2,84 g) valkoisina kiteinä, sp.
227-229°C.
Haihdutettaessa ne emäliuokset, jotka saatiin kiteytyksestä ja jäännöksen kromatografisesta käsittelystä, saatiin vielä 180 mg tuotetta (25); vmaks (CHC13) 3380 br, 1755 cm δ (CDC13) 2,61 (3H, s); 3,56 (1H, dd, J 3, 2 Hz); 4,21 (1H, d); 4,8-4,95 (1H, br, m); 5,80 (1H, d, J 5 Hz) vaiht. D20; 6,83 (1H, br, s) vaiht. D20; 7,0-7,4 (n. 16 H, m).
Valmistus 3(d) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)metyyli/-4- trityylitioatsetidin-2-oni____
Valmistuksesta 3(c) saatu atsetidinoni (25) liuotettiin osittain kuivaan dikloorimetaaniin (40 ml) ja lisättiin 4-dime-tyyliaminopyridiiniä (805 mg). Seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja siihen lisättiin tipottain samalla sekoittaen liuos, jossa oli etikkahappoanhydridiä (0,67 ml) dikloorimetaanissa (5 ml). Jäähdytyskylpy poistettiin.
ti 35 82471 30 minuutin kuluttua pestiin kirkas liuos INHCltllä, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Kuivattaessa (MgSC>4) ja haihdutettaessa saatiin raakatuote, joka puhdistettiin kromatografisesta piioksidigeelin avulla ja eluoitiin etyyliase-taatti-n-heksaanilla (1:1).
Otsikossa mainittu asetaatti (26) saatiin kvantitatiivisella saannolla, sp. 157-158°C (saostettiin etyyliasetaatti-n-heksaa-nista); vmaks (CHCI3) 3400, 1765 cm-1; δ (CDC13) 2,07 (3H, s); 2,71 (3H, s); 3,80 (1H, ddd, J 6, 2,1 Hz); 4,1 (n. 1H, brs, vaiht.D^O); 4,53 (1H, d, J 2 Hz); 6,18 (1H, d, J 6 Hz); 7,01 (1H, s); 7,05-7,50 (15 H, m).
Valmistus 3(e) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)metyyl.i/-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanyli- deenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 3(d) saatu atsetidinoni (26) (2,73 g) muutet tiin otsikossa mainituksi fosforaaniksi (27) käyttäen samaa menetelmää kuin valmistuksessa 1(d) on kuvattu. Välituote-kloridin muuttuminen fosforaaniksi (27) oli melkein täydellinen noin 15 tunnin pituisen reaktion jälkeen lämpötilassa 4 0°C.
Fosforaani (27) saatiin keltaisena vaahtona (3,7 g); vmaks (CHC13) 1740-1750, 1600-1620 cnf1.
Valmistus 3(f) (3RS, 4SR) hopea-3-/asetoksi-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)-metyy li./-!- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosfo- ranylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_ Käyttäen valmistusmenetelmää 1(e) muutettiin valmistuksesta 3(e) saatu S-trityylifosforaani (27) vastaavaksi hopeatio-laatiksi (28) 79 %:n saannolla.
Valmistus 3(g) ( 5RS , 6SR) p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(2· metyyli-4-tioatso- lyyli) metyyli/-penem-3-karboksylaat ti__
Valmistuksesta 3(f) saatu hopeatiolaatti (28) (1,1 g) liuotet- 36 82471 tiin kuivaan dikloorimetaaniin (25 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan 0-5°C. Sitten lisättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (180 mg) ja tämän jälkeen trietyyliamiinihydrokloridia (900 mg) ja etikkahappo-muurahaishappo-anhydridiä (1,05 ml). Seosta sekoitettiin lämpötilassa 0-5°C 30 min ja saatu harmaa sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin etyyliasetaatilla.
Suodos pestiin IN HCl:llä, vesipitoisella NaHCO^lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgSO^) ja laimennettiin noin 200 ml:ksi lisäämällä lisää etyyliasetaattia, ja kuumennettiin lämpötilassa 40°C argonkehässä. 1 tunnin ku luttua haihdutettiin liuos kuiviin, jolloin saatiin hartsia. Suoritettaessa puhdistaminen kromatografisessa patsaassa saatiin otsikossa mainittu penem-asetaatti (29) 52 %:n saannolla. Kiteytettynä etyyliasetaatti-n-heksaanista (29) oli yhdisteen sp. 143-145°C; ^maks (EtOH) 317 (8,400), 261 nm (13,000); v . (CHCl-,) 1790, 1730 sh, 1720 cm-1; δ (CDCl,) 2,08 (3H, s); 2,64 (3H, s); 4,42 (1H, ddd, J 4,2, 1 Hz); 5,20 (1H, d, J 13 Hz); 5,40 (1H, d, J 13 Hz); 6,09 (1H, d, J 2 Hz); 6,20 (1H, d, J 4 Hz); 7,18 (1H, s); 7,25 (1H, d, J 1 Hz); 7,5-7,6 ja 8,12-8,22 (yhteensä 4H, m).
Esimerkki 3(a) (5RS) p-nitrobentsyyli-6-/(2-metyyli-4-tiatsolyyli)metyleeni/- penem-3-karboksylaatti_
Valmistusmenetelmässä 3(g) kuvatulla tavalla valmistettu penem-asetaatti (29) (570 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (10 ml) lämpötilassa -40°C argonkehässä. Tähän lisättiin tipottain samalla sekoittaen 1,8-diatsabisyklo/5.4.£7undek- 7-eeni (241 mg) liuotettuna dikloorimetaaniin (2 ml) ja liuos tummentui hieman.
T.1.c.-analyysissä ei voitu todeta lähtöaineen läsnäoloa, ja 20 minuutin kuluttua liuos laimennettiin IN Helillä ja - pienellä tilavuusmäärällä dikloorimetaania. Pestäessä edelleen orgaaninen faasi vesipitoisella NaHCO^lla ja suolaliuoksella ja kuivattaessa tämän jälkeen (MgS04) ja haihdutettaessa saa-tiin keltaista kiinteätä ainetta.
Il 37 82471
Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidin avulla ja eluoitaessa 5 %:sella etyyliasetaatti-dikloorimetaanilla saatiin kaksi isomeeriä (30): isomeeri I, Z, Rf 0,5, 458 mg; \naks (Et0H) 299 nm (Em 23,100); vk (CHCl3) 1775, 1710, 1675 w. cm"1; 6(CDC13) 2,73 (3H, s); 5,28 (1H, d, J 13,6 Hz); 5,46 (1H, d, J 13,6 Hz), 6,64 (1H, d, Jl,l Hz); 7,00 (1H, d, Jl,lHz); 7,37 (1H, s) 7,40 (1H, s); 7,61 ja 7,65 (2H, arom.); 8,22 ja 8,26 (2H, arom.). Isomeeri II, E, Rf 0,2, 12 mg; (EtOH) 260 nm (Em 13,900); V , (CHCIt) 1760, 1720, 1670 w cm-1; δ (CDC1,) 2,73 (3H, s); 5,30 (1H, d, J 13,5 Hz); 5,47 (1H, d, J 13,5 Hz); 6,46 (1H, s); 6,87 (1H, s); 7,45 (1H, s); 7,60-7,64 (2H, m. arom.); 8,2-8,3 (2H, m, arom.).
Esimerkki 3(b) (5RS) Natrium-(Z)-6-/T2-metyyli-4-tiatsolyyli)-metyleeniV- penem-3-karboksylaatti_
Esimerkistä 3(a) saatu Z-penem-esteri (30) (418 mg) hydrat- tiin 1 ik:n paineessa ja huoneen lämpötilassa 20 %:sessa vesi-dioksaanissa (40 ml), joka sisälsi 5 % Pd/c (505 mg). 45 minuutin kuluttua tlc-analyysissä ei voitu todeta esteriä ja lisättiin liuos, jossa oli natriumvetykarbonaattia (1 ekvivalentti) vedessä. Suodatettaessa ja haihdutettaessa saatiin keltaista hartsia, joka puhdistettiin johtamalla "Biogel P2"-patsaan lävitse ja eluoimalla vedellä.
Otsikossa mainittu yhdiste (31) saatiin keltaisena, jäädytys-kuivattuna, kiinteänä aineena (27 %) , ^maks (H-O) 295 nm,
Em 23,300); vmaks (KBr) 1752, 1676 w, 1601 cm-1; 6 (D20) 2,71 (3H, s); 6,65 (1H, s); 7,02 (1H, s); 7,13 (1H, s); 7,69 (1H, s) .
Valmistus 4(a) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(isoksatsol-3-yyli- karbonyyli) -4-trityyli tioatsetidin-2-oni____
Liuosta, jossa oli di-isopropyyliamiinia (0,18 ml; 1,24 mmoo-lia) kuivassa THFtssä (8 ml) argonkehässä lämpötilassa -30°C, käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli n-butyyli-litiumia (1,66 M; 0,75 ml; 1,25 mmoolia) heksaanissa. 15 minuutin kuluttua jäähdytettiin reaktioseos lämpötilaan -70°C
38 8 2 4 71 ja sitä käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli atsetidinonia (1) (459 mg; 1 mmoolia) THF:ssä (8 ml). 15 min tämän jälkeen käsiteltiin saatua punaista liuosta liuoksella, jossa oli 3-karboetoksi-isoksatsolia (175 mg; 1,24 mmoolia) (R.G. Micetich, Can. J. Chem. 1970, £8,467) THFissä (1 ml).
10 min kuluttua reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä ammo-niumkloridiliuosta ja sitä käsiteltiin edelleen valmistusmenetelmässä 3(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (32), 426 mg, 77 %, sp. 152-154°C (levyjä, saostettu heksaanista), vma^s (CH2C12) 1750, 1695 cm δ (CDCl^) (lukuunottamatta Me2 Si-signaaleja, jotka peitti TMS) 0,98 (9H, s), 4,69 (1H, d, J 2,0 Hz), 4,96 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,53 (1H, d, J 1,5 Hz), 6,96-7,58 (15H, m), 8,38 (lH, d, J 1,5 Hz). (Todettu C 69,3; H 6,4; N 5,1; S 5,6.
C32H34N2°3SSi vastaa c 69'3? H 6,1; N 5,1; s 5'8 %) ·
Valmistus 4(b) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(isoksat- sol-3-yyli)metyyli7~4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Liuosta, jossa oli valmistusmenetelmästä 4(a) saatua ketonia (32) (3,24 g; 5,86 nrnoolia) THFtssä (30 ml) ja EtOH:ssa (30 ml) lämpötilassa 0° argonkehässä, käsiteltiin lisäämällä annoksittain natriumböorihydridiä (67 mg; 1,76 mmoolia). 45 min . kuluttua lisättiin lisää natriumboorihydridiä (34 mg). Vielä 15 min kuluttua reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä ammo-; niumkloridiliuosta ja käsiteltiin edelleen valmistusmenetel mässä 3(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio sisälsi otsikossa mainitun atseti-dinonin (33) trans-isomeerin (isomeeri A) (769 mg; 23 %), sp. 203° (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista), vma^s (CH2C12) 3650-3450, 1745 cm & (CDCl^) (lukuunottamatta Me2Si-ryh-miä, jotka peittyivät TMS;n johdosta) 0,96 (9H, s), 2,20 (lH, bs, vaiht.), 3,36 (lH, dd, J 2, 3Hz), 3,84 (1H, bs, luhistuu d:ksi, J 3 Hz D20:n vaiht. jälkeen), 4,51 (1H, d, J 2 Hz), 6,49 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,07-7,60 (15H, m), 8,19 (1H, d, J 1,5 Hz). (Todettu C 69,1; H 6,7; N 5,1; S 5,7.
C32H36N2°3SSi vastaa' c 69,1; H 6,5; N 5,0; S 5,8 %). Polaari-sempi fraktio sisälsi otsikossa mainitun atsetidinonin (33) 39 82471 toisen trans-isomeerin (isomeeri B), (2,10 g, 65 %), vmaks (CH2CI2) 3600-3300, 1755 cm 6 (CDCl^) (lukuunottamatta Me2-Si~ryhmiä' 3oita peitti TMS), 0,80 (9H, s), 2,60 (1H, bs, vaiht.), 3,60 (1H, dd, J2, 5Hz), 3,94 (1H, bd, luhistuu d:ksi, J 5 Hz D20:n vaiht. jälkeen), 4,26 (1H, d, J 2 Hz), 6,20 (1H, d, J 2 Hz), 7,04-7,56 (15H, m), 8,16 (1H, d, J 2 Hz). (Todettu /M+Et2NH2_7+ 630).
Valmistus 4(c) (3RS, 4SR) 3-/hydroksi-(isoksatsol-3-yyli)metyyli./-4-trityyli- tioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 4(b) saatua alkoholia (33) (isomeeri B) (2,08 g; 3,74 mmoolia) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 2(b), jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (34) (1,487 g; 94 %), sp. 205-206° (mikrolevyjä etyyliasetaa tista) vmaks (CH2C12) 3600-3300, 3400, 1765 cm-1? 6 (d?-DMF), 3,71 (1H, dd, J 2,5, 3,3 Hz), 4,40 (1H, d, J 2,5 Hz), 5,15 (1H, bd, terävöityy d:ksi, J 3,3 Hz, D20:n vaiht. jälkeen), 6,35 (1H, bs, vaiht.), 6,51 (1H, d, J 1,5 Hz) 7,13 (1H, bs, vaiht.), 7,24-7,46 (15 H, m), 8,97 (1H, d, J 1,4 Hz). (Todettu C 70,4; H 5,0; N 6,3; S 6,9. C26H22N2°3S vastaa C 70,6; H 5,0; N 6,3; S 7,2 %).
Valmistus 4(d) (3RS, 4SR) 3-/[asetoksi-(isoksatsol-3-yyli) metyyl^7"4-trityyli- tioatsetidin-2-oni_
Valmistusmenetelmästä 4(c) saatua alkoholia (34) (1,4 g; 3,17 mmoolia) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä (le), jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (35) (1,5 g; 98 %), sp. 144-145° (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista) vmakg (CH2C12) 3400, 1780, 1755 (sh) cm"1; δ (CDC13) 2,07 (3H, s), 3,62-3,76 (1H, m), 4,21 (1H, bs), 4,49 (1H, d, J 3 Hz), 6,22 (1H, d, J 5 Hz), 6,35 (1H, s, J 2 Hz), 7,15-7,51 (15 H, m), 8,41 (1H, d, J 2 Hz); (todettu C 69,2; H 5,1; N 5,9; S 6,4. C28H24N2°4S vastaa C 69,4; H 5,0; N 5,8; S 6,6 %).
Valmistus 4(e) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(isoksatsol-3-yyli)metyyli.7-l-(l-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanylideenimetyy-li) -4-trityylitioatsetidin-2-oni__ 40 82471
Valmistusmenetelmästä 4(d) saatu asetaatti (35) (484 mg; 1 mmoolia) muutettiin hydroksiesteriksi (36), vmaks (CH2Cl2) 3500, 1775, 1750 cm klooriesteriksi (37),v ma^s (CH2C12) 1785, 1755 (sh) cm ^ ja lopuksi otsikossa mainituksi fosfo-raaniksi (38) (596 mg; 64 %) , ^ma]^s (CH2C12) 1755, 1720, 1620 cm *", käyttäen valmistusmenetelmässä 1(d) kuvattuja menetelmiä .
Valmistus 4(f) (3RS, 4SR) Hopea-3-/asetoksi-(isoktsatsol-3-yyli)metyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanyli- deenimetyyli)atsetidin-2-oni-4-tiolaatti__
Valmistusmenetelmästä 4(e) saatua fosforaania (38) (590 mg; 0,63 mmoolia) käsiteltiin hopeanitraatti/pyridiinillä samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(e), jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeasuola (39) (447 mg; 89 %) vaaleana kiin teänä aineena.
Valmistus 4(g) (5RS , 6SR) p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi(isoksatsol- 3-yyli) metyyli/- penem-3-karboksylaatti__
Valmistusmenetelmästä 4(f) saatua hopeasuolaa (39) (447 mg) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(f), jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (40) (179 mg; 72 %) * Amaks (Et0H) 262 nm (Em 12,890), 315 (8750); ^maks (CH2C12) 1800, 1755, 1720 cm"1; δ (CDC13) 2,16 (3H, s), 4,55-4,58 (1H, m), 5,28 ja 5,42 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 5,97 (1H, d,
J 2,0 Hz), 6,33 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,45 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,35 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,24 (2H, d, J
8,7 Hz), 8,44 (1H, d, J 1,6 Hz).
Esimerkki 4(a) (5RS) p-nitrobentsyyli-(Z)-6-(isoksatsol-3-yylimetyleeni)- penem-3-karboksylaatti_
Valmistusmenetelmästä 4(g) saatua penemyhdistettä (40) (135 mg) käsiteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (42) (115 mg; 92 %) λ , 256 nm (Em 24,740), 305 (10,620); v . (CH0C10) maks maks 2 2 41 82471 1790, 1720 cm-1; δ (CDCl-j) 5,30 ja 5,46 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,49 (1H, d, J 1,7 Hz), 6,50 (1H, d, J 1,2 Hz), 7,05 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,41 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,9 Hz), 8,25 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,53 (1H, d, J 1,9 Hz).
Esimerkki 4(b) (5RS) Natrium-(Z)-6-(isoksatsol-3-yylimetyleeni)penem-3- karboksylaatti_
Esimerkistä 4(a) saatua penemesteriä (42) hydrattiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (43) (35 mg; 58 %) keltaisena, jäädytys- kuivattuna, kiinteänä aineena λ (H2O) 248 nm (Em 14,470), 290 (inf1) , 375 (1310); δ (D20) 6,59 (1H, s), 6,67 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,22 (1H, s), 8,71 (1H, s).
Valmistus 5(a) 2.4- dimetyylioksatsoli-5-karboksialdehydi 2.4- dimetyylioksatsoli-5-karboksyylihappoa (1,54 g) (J.W. Cornforth ja R.H. Cornforth, JCS, 1953, 93) suspendoitiin tio-nyylikloridiin (20 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 1 h. Musta liuos haihdutettiin, lisättiin tolueenia ja menetelmä toistettiin, jolloin saatiin raaka happokloridi (44) (1,15 g) mustana hartsina; v , (CH0C10) 1755 cm δ (CDC13), 2,50 (s), 2,55 (s).
Liuosta, jossa oli raakaa happokloridia (44) (1,15 g) asetonissa (20 ml) huoneen lämpötilassa, käsiteltiin peräkkäin tri-fenyylifosfiinilla (4,2 g) ja bis(trifenyylifosfiini)kupari-(I)-tetrahydroboraatilla (5,31 g). 1 tunnin kuluttua suoda tettiin reaktioseos ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin eetterin kanssa 10 min ja se suodatettiin sitten ja haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piidioksidin avulla ja eluoitiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksella, jolloin saatiin otsikossa mainittu aldehydi (45) (520 mg) alhaisessa lämpötilassa sulavana kiinteänä aineena; v . (CH„Cl~) 1685, _ί IH3.KS 2 2 1670 cm ; δ (CDC13) 2,45 (3H, s), 2,54 (3H, s), 9,84 (1H, s).
Tämä materiaali oli riittävän puhdasta synteettiseen käsittelyyn käytettäväksi.
42 82471
Valmistus 5(b) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/(2,4-dimetyylioksatsol-5-yyli)-hydroksimetyyli7~4-trityylitioatsetidin-2-oni l-t-butyylidimetyylisilyyli-4-trityylitioatsetidin-2-oni (1) (1,99 g; 4,34 mmoolia) saatettiin reagoimaan 2,4-dimetyyliok-satsoli-5-karboksialdehydin (45) kanssa (520 mg; 4,16 mmoolia) käyttäen valmistusmenetelmää 1(a), jolloin saatiin käsittelyn jälkeen kaksi fraktiota, jotka erotettiin osaksi toisistaan kromatografisesti. Vähemmän polaarinen fraktio (290 mg) sisälsi 4:1 seoksena otsikossa mainitun atsetidinonin (46) trans-isomeerin (isomeeri A) ja cis-isomeerin (isomeeri B) 4:1 seoksen; v ^ (Ct^C^) 3600-3300, 1745 cm 1; 6 (CDCl^) 0,13 (4,8 H, s), 0,35 (0,6 H, s), 0,38 (0,6 H, s), 0,89 (7,2 H, s), 0,98 (1,8 H, s), 1,59 (0,8 H, d, J 5,6 Hz), 1,95 (0,6 H, s), 1,99 (2,4 H, s), 2,35 (2,4 H, s), 2,36 (0,6 H, s), 2,90 (0,2H, d, J 5,3 Hz), 3,53 (0,2 H, dd, J 1,5, 4,6 Hz), 3,67 (0,8 H, dd, J 1,7, 3,2 Hz), 3,76 (0,2 H, bd, J 4,7 Hz), 4,13 (0,8 H, dd, J 3,2, 5,6 Hz), 4,43 (0,8 H, d, J 1,7 Hz), 4,79 (0,2 H, d, J 4,7 Hz), 7,15-7,56 (15 H, m). (Todettu /Mh7+ 585). Polaa-risempi fraktio (610 mg) sisälsi otsikossa mainitun atsetidinonin (46) transisomeerin (isomeeri C), v , (CH0C10) 3600- i maks 2 2 3300, 1740 cm' ; δ (CDCl3) , -0,02 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,81 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,56 (1H, d, J 9,8 Hz), 3,79 (1H, dd, J 1,9, 7,2 Hz), 4,04 (1H, d, J 1,9 Hz), 4,09 (IH, dd, J 7,3, 9,6 Hz), 7,12-7,53 (15 H, m). (Todettu /Mh7+ 585).
Vähemmän polaarisen ja polaarisemman fraktion (360 mg) 1:2 seos erotettiin myös ja tämä voitiin puhdistaa edelleen kromatograf isesti .
Valmistus 5(c) (3RS, 4SR) 3-/(2,4-dimetyylioksatsol-5-yyli)hydroksimetyyli/“ 4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 5(b) saatua alkoholia (46) (isomeeri C) ; (730 mg) käsiteltiin yhdisteen 1(b) valmistamiseksi, jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (47) (460 mg; 78 %); 43 82471
Vmaks <ch2c12) 3600-3200, 1770 cm'1; δ (CDC13), 2,14 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2,60 (1H, bs* vaiht.), 3,45 (1H, dd, J 2,7, 4,0 Hz), 4,18 (1H, s), 4,47 (1H, d, J 2,7 Hz), 5,13 (1H, bd, terävöityy d:ksi, J 4,0 Hz D20:n vaihdon jälkeen) 7,12- 7.53 (15 H, m). (Todettu /MH + dietyyliamiini7+ 544).
Valmistus 5(d) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(2,4-dimetyylioksatsol-5-yyli)-metyyli.7- 4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 5(c) saatua alkoholia (47) (410 mg) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(c), jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (48) (430 mg; 96 %); vmaks (CH2C12) 3380, 1775, 1740 cm"1; δ (CDCl3), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,59 (1H, dd kytkeytyy jossain määrin J:n kanssa ~3, ~7 Hz), 4,22 (1H, bs), 4,63 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,14 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,22-7,73 (15H, m).
Valmistus 5(e) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(2,4-dimetyylioksatsol-5-yyli)-metyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanyli- deenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 5(d) saatu asetaatti (48) (410 mg) muutettiin hydroksiesterin (49), vmakg (CH2C12) 3500, 1775, 1750 cm'1, ja klooriesterin (50), vmakg (CH2C12) 1785, 1750 cm'1, välityksellä otsikossa mainituksi fosforaaniksi (51) (443 mg; 57 %), vmaks (CH2C12) 1760, 1620 cm 1, käyttäen valmistusmenetelmässä 1(d) kuvattuja menetelmiä.
Valmistus 5(f) (3RS, 4SR) Hopea-3-/asetoksi-(2,4-dimetyylioksatsol-5-yyli)-metyy117-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyyli- fosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_
Valmistuksesta 5(e) saatua fosforaania (51) (440 mg) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(e), jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeasuola (52) (345 mg; 91 %) vaa leana kiinteänä aineena.
44 82471
Valmistus 5(g) (5RS, 6SR) p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(2,4-dimetyylioksat- sol-5-yyli)metyyli/-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 5(f) saatua hopeasuolaa (52) (345 mg) käsitel tiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(f), jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (53) (130 mg; 66 %) Amaks (Et0H' 314 nm' (Em 9350), 262 (12970); vmakg (CH2Cl2), 1795, 1745, 1720 cm"1; 6 (CDClj) 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,27 (1H, ddd, J 1,0, 1,8 4,4 Hz), 5,28 ja 5,42 (2H, ABq, J 13,5 Hz), 6,08 (1H, d, J 1,0 Hz), 6,2 (1H, d, J 4,5 Hz), 7,32 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,29 (2H (2H, d, J 8,7 Hz).
Esimerkki 5(a) (5RS) p-nitrobentsyyli-(Z)-6-/(2,4-dimetyylioksatsol-5-yyli)-metyleeni7~penem-3-karboksylaatti
Valmistuksesta 5(g) saatua penemyhdistettä (53) (99 mg) käsi teltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (54) (75 mg; 82 %), sp. 203- 204° (keltaisen-oranssivärisiä mikrokiteitä CH2Cl2/heksaanis- ta); Amaks (Et0H) 311 nm (Em 34,430); vmakg (CH2C12), 1780, 1720, 1670 cm_1; δ (CDCl3) 2,27 (3H, s), 2,51 (3H, s), 5,30 ja 5,46 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,55 (1H, d, J 0,8 Hz), 6,96 ·-: (1H, d, J 0,7 Hz), 7,37 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz). (Todettu M+ 413.0678.
^19^15 N3°6S vastaa M+ 413.0682).
Esimerkki 5(b) (5RS) Natrium-(Z)-6-/(2,4-dimetyylioksatsol-5-yyli)-metylee-n/7~penem-3-karboksylaatti
Esimerkistä 5(a) saatua penemesteriä (54) hydrattiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (55) (28 mg; 77 %) keltaisena, jäädytyskuivat- tuna, kiinteänä aineena; ^makg (H20) 305 nm (Em 22,330); 6 (D20) 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 6,61 (1H, s), 7,06 (1H, s); 7,11 (1H, s).
It 45 82471
Valmistus 6(a) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yylikarbonyyli) -4- trityylitioatsetidin-2-oni l-t-butyylidimetyylisilyyli-4-trityylitioatsetidin-2-oni (1) (9,18 g) saatettiin reagoimaan etyyli-4-metyyli-l,2,3-tia-diatsoli-5-karboksylaatin (6,88 g) kanssa (R. Raap ja R.G. Micetich, Can. J. Chem. , 1968, 46^, 1057) valmistusmenetelmässä 4(a) kuvatulla tavalla. Raakatuotetta käsiteltiin kromato-grafisesti piidioksidipatsaassa ja eluoitiin dikloorimetaani/ heksaaniseoksilla, jolloin hankaamisen jälkeen eetterin kanssa saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (56). (7,19 g, 61 %), sp. 163-165° (neulasia etyyliasetaatti/heksaanista); vmaks (CH2C12) 1750, 1680 cm"1; δ (CDCI3) 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,99 (9H, s) 2,84 (3H, s), 3,78 (1H, d, J 1,6 Hz), 5,03 (1H, d, J 1,6 Hz), 6,96-7,09 (3H, m), 7,12-7,28 (6H, m), 7,31-7,52 (6H, m). (Todettu: C 65,5; H 6,2; N 7,3; S 11,2. C32H35N202S2Si vastaa C 65,6; H 6,0; N 7,2; S 11,0 %).
Valmistus 6(b) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(4-metyyli-1,2,3-tiadiatsol-5-yyli)metyyli7-4-trityyliatsetidin-2-oni Valmistuksesta 6(a) saatua ketonia (56) (6,9 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 4(b), jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio sisälsi ot-sikossa mainitun atsetidinanin (57) trans-isomeerin (isomeeri A) (1,98 g; 28 %) vmaks (CHCl3) 3600-3150, 1740 cm"1; δ (CDC13), lukuunottamatta MepSi-ryhmiä, joita peitti TMS), 0,87 (9H, s), 2,01 (1H, d, J 6 Hz), 2,43 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J 2,4 Hz), 4,23 (1H, dd, J 4,6 Hz), 4,40 (1H, d, J 2 Hz), 7,11-7,55 (15H, m). Polaarisempi fraktio sisälsi otsikossa mainitun atsetidinonin (57) toisen transisomeerin (isomeeri B) (4,04 g; 58 %), sp. 183-185° (neulasia etyyliasetaatti/ heksaanista), vmaks (CHC13) 3600-3150, 1730 cm δ (CDCl^) (lukuunottamatta Me2~Si-ryhmiä, jotka peitti TMS), 0,83 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,76 (1H, bs), 3,65 (1H, dd, J 2,6 Hz), 4,58 (1H, bd; J 6 Hz), 7,18-7,51 (15 H, m). (Todettu: C 65,4; H 6,4; N 7,2; S 10,6. £32Η37Ν202δ2 vastaa C 65,4; H 6,3; N 7,2; S 10,9 %).
46 82471
Valmistus 6(c) (3RS, 4SR) 3-/hydroksi-(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)-mctyyl tyyli tioa tse tid in-2-oni
Valmistuksesta 6(b) saatua alkoholia (57) (isomeeri B) (3,34 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 2(b), jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (58) (2,49 g; 91 %) , sp. 250-253° (prismoja kloroformi/eetteristä) , vmaj,s (KBr) 3640-3060, 1760 cm"1, δ (d6-DMS0) 2,57 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J 3,4 Hz), 4,01 (1H, d, J 3 Hz), 5,29 (1H, dd, J 4,4 Hz, luhistuu d:ksi, J 4 Hz D20:n vaiht. jälkeen); 6,74 (1H, d, J 4 Hz, vaiht.), 7,04-7,38 (15 H, m), 7,58 (1H, s, vaiht.). (Todettu: C 66,3; H 4,8; N 8,8; S 13,32. C26H23N302S2 vastaa C 65,9; H 4,9; N 8,9; S 13,5 %).
Valmistus 6(d) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(4-metyyli-1,2,3-tiadiatsol-5-yyli)- metyyliL7-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 6(c) saatua alkoholia (58) (2,49 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(c), jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (59) (2,32 g; 86 %), sp.
215° (hajoaa) (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista) ; (Nujol) 3375, 1770, 1755 cm"1 δ (CDC13), 2,07 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J 3,6 Hz), 4,28 (1H, bs. vaiht.), 4,35 (1H, d, J 3 Hz), 6,37 (1H, d, J 6 Hz), 7,13-7,46 (15H, m). (Todettu: C 65,5; H 5,0; N 8,0; S 12,1. C2qS, 12,1.
C28H25N3°3S2 vastaa C 65'2'* H 4,9; N 8,1; S 12,4 %) .
Valmistus 6(e) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)- metyyli.7-1- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifos- foranylideenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 6(d) saatu asetaatti (59) (2,03 g) muutettiin hydroksiestereiden (60), v , (CHC1.,) 3500, 1775, 1750 cm 1, maks 3 ja klooriesterin (61) välityksellä otsikossa mainituksi fosfo-raaniksi (62) (2,62 g; 69 %), sp. 237-239° (levyjä CH2Cl2/MeOH) vmaks (chc13) ' 1725, 1615 cm-1. (Todettu: C 68,3; H 4,5; N 5,6; S 6,8; P 3,3. C55H45N4S2°7P vastaa C 68,2; H 4,7; N 5,8; S 6,6; P 3,2 %), käyttäen niitä menetelmiä, jotka on kuvattu valmistusmenetelmässä 1(d).
Il 47 82 471
Valmistus 6(f) (3RS, 4SR) Hopea-3-/asetoksi-(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)-metyyli-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyyli- fosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni-4-tiolaatti__
Valmistuksesta 6(e) saatua fosforaania (62) (2,00 g) käsitel tiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(e), jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeasuola (63) (1,70 g), vmaks (Nujoi) 1750, 1595 cm"1.
Valmistus 6(g) (5RS, 6SR) p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(4-metyyli-l,2,3-tia-diatsol-5-yyli) -metyyl_i/-penem-3-karboksylaatti
Valmistuksesta 6(f) saatua hopeasuolaa (63) (350 mg) käsitel tiin valmistusmenetelmässä 1(f) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (64) (100 mg; 50 %), sp.
151-154° (vaaleankeltaisia neulasia etyyliasetaatti/heksaanis-ta), Xmaks (2 % CHCl3/EtOH) 312 nm (Em 7500), 261 (15610); vmaks (CH2C12' 1795' 1750' 1720 cm-1; δ (CDCl3) 2,08 (3H, s), 2,75 (3H, s), 4,19 (1H, d, yhdistynyt jossain määrin J 6 Hz), 5,21 ja 5,40 (2H, ABq, J 14 Hz), 5,79 (1H, d, J 2 Hz), 6,47 (1H, d, J 6 Hz), 7,26 (1H, s), 7,51 (2H, d, J 9 Hz), 8,18 (2H, d, J 9 Hz). (Todettu: C 47,7; H 3,5; N 11,8; S 13,3.
C19H16N4S2°7 vastaa c 47»9'* H 3,4; N H»7j S 13,5 %) .
Esimerkki 6(a) (5RS) p-nitrobentsyyli-6-/(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)- metyleeni7~penem~3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 6(g) saatua penemyhdistettä (64) (315 mg) kä siteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi tuotetta. Vähemmän polaarinen materiaali sisälsi otsikossa mainitun penemyhdisteen (65) Z-isomeerin (129 mg; 47 %), sp. 174-177° (oranssinvärisiä levyjä kloroformi/heksaanista) vmaks (2 % CHCl3/EtOH) 308 nm (Em 25200), 264 (21630); Vjnaks (CHC13), 1785, 1715 cm"1; δ (CDC13) 2,84 (3H, s), 5,31 ja 5,46 (2H, ABq, J 13,4 Hz), 6,38 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,37 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,61 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz); (Todettu: C 49,1; H 2,9; N 13,2; S 15,6. C17H12N4S205 vastaa C 49,1; H 2,9; N 13,5; S 15,4 %. Polaarisempi materiaali 48 82471 sisälsi otsikossa mainitun penemyhdisteen (65) E-isomeerin (41 mg; 15 %) , sp. 205-208° (oranssinvärinen, mikrokiteinen kiinteä aine CHCl3/CH2Cl2/heksaanista) vmajcs (2 % CHCl^/EtOH) , 309 nm (Em 22450), 263 (17590); v . (KBr), 1780, 1720 cm'1; maks 6 (CDC13), 2,81 (3H, s), 5,33 ja 5,44 (2H, ABq, J 13,5 Hz), 6,49 (1H, s), 6,82 (1H, d, J 0,5 Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (2H, d, J 8,9 Hz), 8,26 (2H, d, J 8,8 Hz). (Todettu: M+ 416.025.
C17H12N4°5S2 vastaa M 416.025).
Esimerkki 6(b) (5RS) Natrium-(E)-6-/(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)-mety-leeni./-penem-3-karboksylaatti
Esimerkistä 6(a) saatua (E)-penemesteriä (65) (62 mg) hydrat- tiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (66) (11 mg; 27 %) oranssinvärisenä, jäädytyskuivattuna, kiinteänä aineena, λ ^ (H20) 280 nm (Em 5729), 306 (8,290); 6 (D20) 2,72 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,15 (1H, s).
Esimerkki 6(c) (5RS) Natrium-(Z)-6-/(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)-mety- leeni./-penem-3-karboksylaatti_
Esimerkistä 6(a) saatua (Z)-penemesteriä (65) (90 mg) hydrat- tiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (67) (23 mg; 38 %) oranssin värisenä, jäädytyskuivattuna, kiinteänä aineena; ^ma^s (H20) 265 nm (Em 9740), 306 (13970); δ (D20) 2,76 (3H, s), 6,53 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,51 (1H, s).
Valmistus 7(a) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(2-metyylioksatsol- 4-yylikarbonyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_ l-t-butyylidimetyylisilyyli-4-trityylitioatsetidin-2-oni (1) (9,18 g) saatettiin reagoimaan 2-metyylioksatsol-4-karboksylaatin (3,56 g) kanssa (J.W. Comforth ja R.H. Comforth, JCS, 1947, 96) käyttäen valmistusmenetelmässä 4(a) kuvattua käsittelyä, jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (68) (6,89 g; 60 %), n 49 82471 sp. 163-166° (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista), v ^ (CH2CI2) 1725, 1680 cm δ (CDCl^) (lukuunottamatta Me2~Si-ryhmiä, jotka TMS peitti). 2,47 (3H, s), 4,23 (1H, d, J 3 Hz), 4,89 (1H, d, J 3 Hz), 6,99-7,67 (15H, m), 8,00 (1H, s); (Todettu: C 69,4; H 6,6; N 4,9; S 5,5. C33H36N2°3SSi vastaa C 69,7; H 6,4; N 4,9; S 5,6 %) .
Valmistus 7(b) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(2-metyy- lioksatsol-4-yyli)-metyyli/-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 7(a) saatua ketonia (68) (6,79 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 4(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio käsitti otsikossa mainitun atsetidinonin (69) trans-isomeerin (isomeeri A) (1,31 g; 19 %), sp. 200-203° (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista), v , (Nujol) 3250, 1725 cm δ (D6-DMSO) (lukuunot-maKs tamatta Me2-Si-ryhmiä, joita peitti TMS) 2,36 (3H, s), 3,61 (1H, bs); 3,73-3,80 (1H, m), luhistuu arvoon 3,75 (bs) D20:n vaihtuessa) 4,38 (1H, d, J 5 Hz), 4,56 (1H, d, J 2 Hz), 7,22-7,56 (16H, m). (Todettu MH+ 571). Polaarisempi fraktio käsitti otsikossa mainitun atsetidinonin (69) toisen transisomeerin (isomeeri B) (4,27 g; 62 %) - ja tässä materiaalissa oli epäpuhtautena noin 5 % atsetidinonia (69) (isomeeri A), mutta sitä käytettiin sellaisenaan myöhemmässä synteettisessä käsittelyssä. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista saatiin puhdasta tuotetta (isomeeri B) , sp. 196-198°; vmajcs (CH2Cl2) 1720 cm S δ (d6-asetoni) (lukuunottamatta Me2Si-signaaleja, joita peitti TMS) 2,31 (3H, s), 3,73 (1H, bs, luhistuu dd:ksi, J 1,6, 2,9 Hz D^Orn vaiht. jälkeen) 4,08 (2H, bs, luhistuu lH:ksi, d, J 1,6 Hz Ö20:n vaiht. jälkeen) 4,55 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,22-7,56 (16H, m); (todettu: C 69,1; H 6,6; N 4,9; S 5,7. C-^H^^C^SSi vastaa C 69,4; H 6,7; N 4,9; S 5,6 %.
Valmistus 7(c) (3RS, 4SR) 3-/hydroksi-(2-metyylioksatsol-4-yyli)-metyyli7-4-trityylitioatsetidin-2-oni_ so 82471
Valmistuksesta 7(b) saatua alkoholia (69) (isomeeri B) (4,1 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 2(b), jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (70) (2,84 g, 86 %)' Vmaks (CH2C12)' 3400' 1765 cm”1, δ (CDC13) 2,55 <3H, s), 3,20 (1H, bs, vaiht.), 3,63 (1H, dd, J 2,7, 3,5 Hz), 4,23 (1H, bs), 4,54 (1H, d, J 2,7 Hz), 5,08 (1H, d, J 3,6 Hz), 7,19-7,40 (15H, m), 7,62 (1H, d, J 1,0 Hz).
Valmistus 7(d) (3RS, 4SR) 3-/äsetoksi-(2-metyylioksatsol-4-yyli)-metyyli7-4- trityylitioatsetidin-2-oni__
Valmistuksesta 7(c) saatua alkoholia (70) (2,84 g) käsitel tiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(c), jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (71) (3,09 g), sp. 147- 150° (mikrokiteitä etyyliasetaatti/heksaanista) ; vma)cs (CHC13) 3380, 1770 cm-1; 6(CDC13) 2,07 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,65-3,87 (1H, m), 4,28 (1H, bs), 4,58 (1H, d, J 3 Hz), 6,07 (1H, d, J 10 Hz), 7,10-7,51 (16H, m). (Todettu C 69,7; H 5,1; N 5,6; S 6,4. C29H26N2°4S vastaa c 69,9; H 5,2; N 5,6; S 6,4 %).
Valmistus 7(e) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(2-metyylioksatsol-4-yyli)-metyyli/-l- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanylidee- nimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 7(d) saatu asetaatti (71) (2,63 g) muutettiin hydroksiestereiden (72), v , (CHCIO 3150, 1760 cm 1; ja kloo- ma k s «5 riestereiden (73), vmaks (CHC13) 1775 cm , välityksellä otsikossa mainituksi fosforaaniksi (74) (3,14 g; 63 %) , vmajcs (CHC13) 1725, 1605 cm 1, käyttäen valmistusmenetelmässä 1(d) esitettyjä menetelmiä.
Valmistus 7(f) (3RS, 4SR) Hopea-3-/asetoksi-(2-metyylioksatsol-4-yyli)-metyy-li7-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosfora- nylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_
Valmistuksesta 7(e) saatua fosforaania (74) (3,14 g) käsitel tiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(e), jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeasuola (75) (1,92 g; 95 %) ruskeahkona kiinteänä aineena, v . (Nujol) 1720, 1600 cm 1.
maks li 51 82471
Valmistus 7(g) (5RS, 6SR) p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(2-metyylioksatsol-4- yyli)-metyyli/-penem-3-karboksylaatti_
Valmistusmenetelmästä 7(f) saatua hopeasuolaa (75) (1,92 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 1(f) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio sisälsi otsikossa mainitun penemyhdisteen (76) (isomeeri B) (554 mg; 51 %), sp. 137-139° (mikrokiteitä etyyliasetaatti/ heksaanista), Xmakg (2 % CHCl3/EtOH) 261 nm (Em 16345), 316 (9160); vmaks (CHC13) 1795, 1720 cm"1; 6 (CDC13), 2,09 (3H, s), 2,43 (3H, s), 4,36 (1H, dddd, J 1,1, 1,9, 3,8 Hz), 5,27 ja 5,42 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,10-6,13 (2H, m), 7,33 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,59 (2H, d, J 9,4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,23 (2H, d, J 8,8 Hz). (Todettu: C 52,2; H 3,7; N 9,1; S 7,0. C20H17N3SO8 vastaa C 52,3; H 3,7; N 9,1; S 7,0 %). Tämä materiaali johdettiin alkoholista (69) (isomeeri B). Polaarisempi fraktio sisälsi otsikossa mainitun penemyhdisteen (76) (isomeeri A) epäpuhtaan näytteen (100 mg), vmaks (CHC13) 1790, 1720 cm 1; δ (CDC13) 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,45-4,49 (1H, m), 5,25 ja 5,40 (2H, ABq, J 13,5 Hz), 5,78 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,20 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,31 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,57 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,64 (1H, d, J 0,4 Hz), 8,23 (2H, d, J 8,7 Hz).
Esimerkki 7(a) (5RS) p-nitrobentsyyli-6-/j2-metyylioksatsol-4-yyli)-metyleeni/- penem-3-karboksylaatti_______
Valmistuksesta 7(g) saatua penemyhdistettä (76) (isomeeri B) (610 mg) käsiteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi tuotetta. Vähemmän polaarinen materiaali sisälsi otsikossa mainitun penemyhdisteen (77) (Z)-isomeerin (518 mg; 97 %), sp. 199-201° (oranssinvärisiä neulasia CHC13/ CH2Cl2/heksaanista); Amakg (2 % CHCl3/EtOH) 287 nm (Em 27260); vmakg (KBr) 1785, 1710 cm"1; 6 (CDC13) 2,48 (3H, s), 5,28 ja 5,45 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,63 (1H, d, J 1,1 Hz), 6,93 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,37 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 8,24 (2H, d, J 8,7 Hz); (Todettu: C 54,1; H 3,2; N 10,6; S 7,6. ci8Hi3N3S06 vastaa C 54,1; H 3,3; N 10,5; 52 82471 S 8/0 %). Polaarisempi fraktio käsitti otsikossa mainitun penemyhdisteen (77) (E)-isomeerin (17 mg; 3 %). (KBr) 1777, 1710 cm"1; 6 (CDCI3) 2,49 (3H, s), 5,30 ja 5,45 (2H, ABq, J 13,5 Hz), 6,45 (1H, s), 6,57 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,61 (2H, d, J 8,6 Hz), 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,68 (1H, d, J 0,6 Hz).
Esimerkki 7(b) (5RS) p-nitrobentsyyli-6-/(2-metyylioksatsol-4-yyli)-metylee- n.i7-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 7(g) saatua penemyhdistettä (76) (isomeeri A) (85 mg) käsiteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainitun penemyhdisteen (77) (Z)-iso meeri (27 mg) ja (E)-isomeeri (26 mg). Nämä tuotteet olivat identtisiä esimerkissä 7(a) saatujen tuotteiden kanssa.
Esimerkki 7(c) (5RS) Natrium-(Z) -6-/_( 2-metyylioksatsol-4-yyli) -metyleeniy- penem-3-karboksylaatii_
Esimerkistä 7(a) saatua (Z)-penemesteriä (77) (100 mg) hyd-rattiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (78) (49 mg; 69 %) keltaisena, jäädytyskuivattuna, kiinteänä aineena; O^O) 286 nm, (Em 20,000); δ (°20> 2'47 (3H, s)/ 6»64 UH, s), 7,05 (1H, s), 7,07 (1H, s) , 8,06 (1H, s) .
Valmistus 8(a) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(1-metyyli-l,2,3- triatsol-4-yylikarbonyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Liuosta, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,8 ml; 12,4 mmoo-lia) kuivassa THF:ssä (80 ml) argonkehässä lämpötilassa -30°, käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli n-butyyli-litiumia (1,7 M; 7,3 ml; 12,4 mmoolia) heksaanissa. 15 minuu-- tin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan -70°C ja sitä käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli atse-tidinonia (1) (4,59 g; 10 mmoolia) THF:ssä (80 ml). 15 min tämän jälkeen poistettiin saatu punainen liuos jäähdytyskyl-’ vystä ja sitä käsiteltiin välittömästi yhdellä osalla kuumaa 11 53 82471 liuosta, jossa oli metyyli-l-metyyli-1,2,3-triatsoli-4-karboksylaattia (1,75 g; 12,4 mmoolia) (valmistettu käsittelemällä metyylipropiolaattia ylimäärin käytetyllä metyyliatsidil-la, sp. 161, kirjal. sp. 159-161° /T.C. Thurber ja L.D.
Townsend, J. Org. Chem., 1976, £1, 10417 THF:ssä (100 ml). Muutaman minuutin kuluttua reaktioseos palautettiin jäähdy-tyskylvylle. 10 min tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridia ja sitä käsiteltiin edelleen valmistusmenetelmässä 3(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (79), 4,7 g, 83 %, sp. 170-171° (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista) , (CH2C12) 1745, 1680 cm 6 (CDCl^) (lukuunottamatta Me2Si-signaaleja, jotka peitti TMS) 0,98 (9H, s), 4,04 (3H, s), 4,80 (1H, d, J 1,5 Hz), 5,01 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,02-7,65 (15H, m), 7,89 (1H, s). (Todettu C 67,5; H 6,3; N 9,7; S 5,5. C32H36N4°2SSi vastaa C 67,6; H 6,3; N 9,9; S 5,6 %.
Valmistus 8(b) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(1-metyyli- 1,2,3-triatsol-4-yyli)-metyyli/-4-trityylitioatsetidin-2-oni Valmistuksesta 8(a) saatua ketonia (79) (4,8 g; 8,45 mmoolia) käsiteltiin natriumboorihydridillä (642 mg; 16,90 mmoolia) valmistusmenetelmässä 4(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio käsitti otsikossa mainitun atsetidinonin (80) transisomeerin (isomeeri A) (1,12 g; 23 %), sp. 221-222° (sauvoja etyyliasetaatista), vmakg (CH2C12) 3600-3500, 1740 cm"1 δ (CDC13) 0,30 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,94 (1H, d, J 4,1 Hz), 3,34 (1H, bs) 3,84 (1H, bs, luhistuu d:ksi, J 1,7 Hz säteilyttämisen jälkeen 6 1,94) 4,01 (3H, s), 4,54 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,18-7,49 (15H, m), 7,90 (1H, s). Todettu C 67,4; H 6,8; N 9,6; S 5,4. c32H3gN402SSi vastaa C 67,4; H 6,7; N 9,8; S 5,6 %). Polaarisempi fraktio käsitti otsikossa mainitun atsetidinonin (80) toisen transisomeerin (isomeeri B) (3,.0.1 g; 62 %) vmaks (CH2C12) 3600-3400, 1735 cm"1; 6(CDC13) -0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,78 (9H, s), 2,57 (1H, d, J 8,5 Hz), 3,62 (1H, dd, J 1,6, 5,9 Hz), 3,97 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J 6,0, 8,5 Hz), 4,46 (1H, d, J 1,7 Hz), . 7,15-7,58 (16H, m).
54 82471
Valmistus 8(c) (3RS, 4SR) 3-/hydroksi-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyyli/·^-tr ityy li tioat setidin-2~oni_
Valmistuksesta 8(b) saatua alkoholia (80) (isomeeri B) (3,01 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 2(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (81) (2,27 g; 94 %); vmaks (CH2Cl2) 3600-3400, 1765 cm"1; 6 (CDCI3), 3,47 (1H, d, J 4,9 Hz), 3,63 (1H, ddd, J 1,0, 2,7, 5,2 Hz), 4,16 (3H, s), 4,31 (1H, bs), 4,60 (1H, d, J 2,7 Hz), 5,25 (1H, dd, J 5,1, 5,1 Hz), 7,15-7,46 (15 H, m), 7,63 (1H, s).
Valmistus 8(d) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(l-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyyli7-4-trityylitioatsetidin-2-oni
Valmistuksesta 8(c) saatua alkoholia (81) (2,17 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(c), jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (82) (2,31 g; 97 %); vmaks (CH2C12) 3400, 1775, 1740 (sh) cm"1; 6 (CDC13) 2,11 (3H, s), 3,83 (1H, ddd, J 1,1, 2,7, 6,5 Hz), 4,11 (3H, s), 4,17 (1H, bs), 4,69 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,17 (1H, d, J 6,4 Hz), 7,14.
7,62 (16 H, m).
Valmistus 8(e) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyy-li7“l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforany- lideenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistusmenetelmästä 8(d) saatu asetaatti (82) (2,2 g) muu tettiin hydroksiestereiden (83), vmaks (CH2C12) 3500, 1775, 1750 cm ^ ja klooriestereiden, vmaks (CH2C12) 1780, 1750 cm 1, välityksellä otsikossa mainituksi fosforaaniksi (84) (2,98 g; 71 %), ^maks (CH2C12) 1750, 1620 cm 1, käyttäen valmistusmenetelmässä 1(d) kuvattuja menetelmiä.
Valmistus 8(f) (3RS, 4SR) Hopea-3-/äsetoksi-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyyli7-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifos- foranylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_
Fosforaania (84) (951 mg; 1 mmooli) dikloorimetaanissa (1 ml) 55 82471 ja metanolissa (10 ml) käsiteltiin argonkehässä huoneen lämpötilassa pyridiinillä (0,105 ml; 1,3 mmoolia) ja hopeanitraa-tin (0,15 M; 8,7 ml; 1,3 mmoolia) liuoksella metanolissa. 30 minuutin kuluttua haihdutettiin reaktioseos, jolloin saatiin raaka hopeasuola (85). Tämä materiaali oli riittävän puhdasta käytettäväksi edelleen synteettisissä reaktioissa.
Valmistus 8(g) (5RS, 6SR) p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(1-metyyli-l,2,3- triatsol-4-yyli) -metyyK7~penem-3-karboksylaatti_
Valmistusmenetelmästä 8(f) saatua raakaa hopeasuolaa (85) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 1(f) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (86) (227 mg, 52 %)' vmaks (CH2C12) 1795' 1740, 1720, 1605 cm'1; 6(CDC13) 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56 (1H, bs), 5,28 ja 5,43 (2H, ABq, J 13,5 Hz), 6,20 (1H, d, J 3,4 Hz), 6,23 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J 0,7 Hz), 7,60 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,67 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 8,7 Hz).
Esimerkki 8(a) (5RS) p-nitrobentsyyli-6-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yylime- tyleeni)-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 8(g) saatua penemyhdistettä (86) (217 mg) käsiteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainitun penemyhdisteen (87a) (Z)-isomeeri (160 mg; 85 %), vmaks (CH2C12) 1780, 1715 cm-1; δ (CDC13) 4,15 (3H, s), 5,29 ja 5,46 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,68 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,06 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,63 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,72 (1H, s), 8,24 (2H, d, J 8,8 Hz). Todettu M+ 399.0637. C17H13N5°5S vastaa M 399.0638).
Saatiin myös otsikossa mainitun penemyhdisteen (E)-isomeeri (87 b) (5 %), v . (KBr) 1750, 1710, 1600 cm-1; δ ppm males (CDC13) 4,17 (3H, s), 5,31 ja 5,43 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,48 (1H, d, J 0,6 Hz), 6,94 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,26 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,74 (1H, s) (Todettu: : M+, 399.0632. C. _,H. _NcOcS vastaa M, 399.0638.
17 17 5 5 56 82471
Esimerkki 8(b) (5RS) Natrium-(Z)-6-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yylimetyleeni)- penem-3-karboksylaatti_
Esimerkissä 8(a) saatua (Z)-penemesteriä (87a) (150 mg) hydrat-tiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (88a) (80 mg; 74 %) keltaisena, jäädytyskuivattuna, kiinteänä aineena; (H2<D) 282 nm (Em 19,880); 6(D20) 4,13 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,21 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Esimerkki 8(c) (5RS) Natrium-(E)-6-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yylimetyleeni)- penem-3-karboksylaatti___
Esimerkissä 8(a) saatua (E)-penemesteriä (87b) (45 mg) hydrat- tiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (88b) (17 mg; 53 %) keltaisena, jäädytyskuivattuna, kiinteänä aineena; λ (H~0) 285 nm ITlclK. S ^ η (12,582); v (KBr) 1751, 1604 br, 1554 br. cm' ; δ ppm (D20) 4,13 (3H, s), 6,47 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,13 (1H, s), 8,69 (1H, s).
Valmistus 9(a) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli-karbonyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni l-t-butyylidimetyylisilyyli-4-trityylitioatsetidin-2-oni (1) (9,18 g) saatettiin reagoimaan etyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiat-soli-3-karboksylaatin (3,76 g) kanssa (H, Hillman, H. Piechota ja W. Schwiersh, Chem. Ber. 1961, 9_4, 757) käyttäen valmistusmenetelmässä 4(a) kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (89) (5,24 g; 47 %), sp. 156-158° (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista), ^maks (CHCI3) 1725, 1705 cm 6 (CDCl^) (lukuunottamatta Me2Si-ryhmiä, joita peittää T.M.S.) 0,98 (9H, s); 2,61 (3H, s); 4,57 (1H, d, J 2 Hz), 4,98 (1H, d, J 2 Hz), 7,02-7,69 (15 H, m). (Todettu C 67,1; H 6,4; N 7,4; S 5,6; C32H35N303SSi vastaa C 67,4; H 6,2; N 7,3; S 5,6 %) .
Valmistus 9(b) (3RS, 4SR) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(5-metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyyli7-4-trityylitioatsetidin-2-oni i> 57 82471
Valmistuksesta 9(a) saatua ketonia (89) (5,26 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä (4b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio käsitti otsikossa mainitun atsetidinonin (90) transisomeerin (isomeeri A) (2,23 g; 42 %) Vmaks (CH2C12) 3650-3140; 1720 cm"1; 6 (CDCI3) (lukuunottamatta MeSi-ryhmiä, joita peittää T.M.S.) 0,90 (9H, s); 2,17-2,45 (1H, b. vaiht.); 2,48 (3H, s); 3,5-3,83 (2H, m. terävöityy D^O vaiht.); 4,51 (1H, d, J 3 Hz) 7,01-7,55 (15H, m) (Todettu MH+ 572) . Polaarisempi fraktio käsitti ot sikossa mainitun atsetidinonin (90) toisen transisomeerin (isomeeri B) (1,95 g; 37 %), sp. 108-110° (levyjä etyyliase-taatti/heksaanista), v ^ (CH2CI2) 3600-3250, 1740 cm-1, 6 (CDCI3) (lukuunottamatta Me2Si-ryhmiä, jotka peitti TMS) 0,84 (9H, s); 2,45 (3H, s); 2,50-2,80 (1H, b. vaiht.); 3,73 (1H, dd, J 6Ηβ, 3 Hz) 3,94-4,15 (1H, b terävöityy d:ksi, J 6 Hz D2O vaiht.) 4,19 (1H, d, J 3 Hz); 6,98-7,55 (15H, m).
Valmistus 9(c) (3RS, 4SR) 3-/hydroksi-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyyli7“4-trityylitioatsetidin-2-oni
Valmistuksesta 9(b) saatua alkoholia (90) (isomeeri B) (1,83 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 2(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (91) (1,46 g; 100 %), sp. 196-199° (neulasia kloroformi/heksaanista); v ^ (KBr) 3210, 3084, 1758 cm-1 δ (CDCl3) 2,71 (3H, s), 3,53 (1H, d, J 5 Hz, vaiht.), 3,66 (lH, dd, J 6,3 Hz) 4,24 (1H, bs) , 4,68 (1H, d, J 3 Hz); 5,26 (1H, dd, J 5, 3 Hz, luhistuu d:ksi, J 3 Hz D20 vaiht.) 7,19-7,41 (15 H, m). (Todettu MH+ 458).
Valmistus 9(d) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- metyyli/-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 9(c) saatua alkoholia (91) (1,00 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 1(c) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (92) (690 mg; 63 %), sp. 152-153° (neulasia tolueeni/heksaanista) ^afcg (C^C^) 3400, 1780 cm-1 6 (CDC13) 2,12 (3H, s); 2,67 (3H, s); 3,79 (1H, dd, J 7, 4 Hz); 4,34 (1H, bs); 4,70 (1H, d, J 4 Hz); 6,27 (1H, d, J 8 Hz); 58 82471 7,26-7,58 (15 H, m) (Todettu C 67,5; H 5,1; N 8,6; S 6,4; C28H24N3°4S vastaa c 67'5? H 4'9'· N 8,6; s 6'4 %) ·
Valmistus 9(e) (3RS, 4SR) 3-/äsetoksi-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyyli.7~l~ (1-p-ni trobentsyylioksikarbonyyli-l-trif enyyli- fosforanylideenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistusmenetelmästä 9(d) saatu asetaatti (92) (730 mg) muutettiin hydroksiestereiden (93), vmaks (CHCl^) 3505, 1760 cm , ja klooriestereiden (94), vma]cs (CHCl^) 1790 cm välityksellä otsikossa mainituksi fosforaaniksi (95) (570 mg, 53 %),
Vmaks ^chc^3^ 1725, 1605 cm \ käyttäen valmistusmenetelmässä 1(d) kuvattuja menetelmiä.
Valmistus 9(f) (3RS, 4SR) Hopea-3-/asetoksi-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyyli7~l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyyli-fosforanylideenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni-4-tiolaatti Valmistuksesta 9(e) saatua fosforaania (95) (570 mg) käsitel tiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(e), jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeasuola (96) (511 mg; 91 %).
Valmistus 9(g) (5RS, 6SR) p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(5-metyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-metyyli7-penem-3-karboksylaatti Valmistuksesta 9(f) saatua hopeasuolaa (96) (511 mg) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(f), jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (97) (53 mg; 66 %), sp. 147-149° (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista) \ (2 %
IUclK S
CHCWEtOH) 314 nm (Em 7646), 260 nm (Em 13128). v . (KBr) 3 , maks 1789, 1753, 1715 cm"1; 6(CDC13) 2,1 (3H, s); 2,61 (3H, s); ··. 4,46 (1H, d,d,d, J 3,8 Hz, 2,2 Hz, 0,8 Hz); 5,27 ja 5,41 (2H, ABq, J 13,5); 5,98 (1H, d, J 1,9 Hz); 6,37 (1H, d, J 3,7); 7,52 -- (1H, d, J 0,8); 7,58 (2H, d, J 8,8 Hz); 8,23 (2H, d, J 8,7).
(Todettu C 49,5; H 3,4; N 12,1; S 6,7; CigH26N40gS vastaa C 49,6; H 3,5; N 12,2; S 7,0).
59 8 2 4 71
Esimerkki 9(a) (5RS) p-nitrobentsyyli-(Z)—6 — <5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli- metyleeni)-penem-3-karboksylaatti ____
Valmistuksesta 9(g) saatua penemyhdistettä (97) (115 mg) käsiteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (98) (99 mg, 100 %), sp.
165-168° (mikroneulasia etyyliasetaatti/heksaanista) .
(2 % CHCl3/EtOH) 303 nm (Em 10915), 243 nm (Em 22954) <S(CDCL3) 2,64 (3H, s); 5,29 ja 5,44 (2H, ABq, J 13,5 Hz)+ 6,58 (1H, d, J 6,9 Hz); 7,10 (1H, d, J 1,1 Hz); 7,40 (1H, s); 7,61 (2H, d, J 8,6 Hz); 8,23 (2H, d, J 8,8 Hz). (Todettu C 51,0; H 3,1; N 13,8; S 7,8. C-^H^l^OgS vastaa C 50,9; H 3,3; N 14,0; S 8,0 %) .
Esimerkki 9(b) (5RS) Natrium-(Z)-6-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yylimetylee- ni)-penem-3-karboksylaatti_
Esimerkistä 9(a) saatu penemesteri (98) (30 mg) hydrattiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (99) (10 mg; 48 %) oranssivärisenä, jää-dytyskuivattuna, kiinteänä aineena, ^ma^s (H2) 290 nm (Em 5,300), 240 (14,400); 6 (H20) 2,63 (3H, s); 6,62 (1H, d, J 0,6 Hz); 7,11 (1H, s); 7,14 (1H, d, J 0,7 Hz).
Valmistus 10(a)
Etyyli-1,2,4-triatsoli-3-karboksylaattihydrokloridi l,2,4-triatsoli-3-karboksylaatti (16 g) /G.I. Chipen ja V. Ya. Grinshtein, Chem. Heterocyclic Comp. (U.S.S.R.), 1420 (1965)_/, liuotettuna etanoliin (400 ml), kyllästettiin HCl-kaasulla. Käytettiin jääkylvyn avulla tapahtuvaa jäähdyttämistä ylikuu-mentamisen välttämiseksi kyllästämisen aikana ja reaktioseosta sekoitettiin 3 vrk. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla ja sitten dietyylieetterillä ennen kuivaamista tyhjössä, jolloin saatiin 12 g tuotetta, saanto 48 %, v ks (Nujol, Mull 1754 cm
Valmistus 10(b)
Etyyli-l-metyyli-1,2,4-triatsol-3-karboksylaatti Valmistuksesta 10(a) saadun hydrokloridin (10 g) etanoliliuosta 60 82471 (30 ml) lisättiin annoksittain natriummetallin (2,6 g) etanoli-liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin 1 h, jonka jälkeen lisättiin metyylijodidia (16 g). Reaktioseosta sekoitettiin 24 h, jonka jälkeen se haihdutettiin ja liuotettiin lämpimään etanoliin ja lisättiin 50 % tislattua vettä ennen johtamista "Amberlite IRA-410" (Cl)-patsaan lävitse. Fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös uutettiin kuumalla etyyliasetaatilla ja suodatettiin. Haluttu tuote kiteytyi etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4,3 g, saanto 49 %, tuotetta, sp. 115°C 6 (CDCl^) 1,43 (3H, t, J 7 Hz), 4,03 (3H, s), 4,43 (2H, q, J 7 Hz) ja 8,19 (1H, s).
Valmistus 10(c) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3- yyli)-karbonyyli7~4-trityylitioatsetidin-2-oni_ 1-t-butyylidimetyylisilyyli-4-trityylitioatsetidin-2-oni (1) (10,74 g) saatettiin reagoimaan etyyli-l-metyyli-1,2,4-triat-soli-3-karboksylaatin (2,79 g) kanssa kuumassa tetrahydrofu-raanissa (noin 20 ml) käyttäen valmistusmenetelmässä 4(a) kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (99a), 8,77 g, saanto 66 %, sp. 180-182°C, vmaks (Nujol Mull) 1751 ja 1693 cm"1; δ (CDC13) 0,33 (6H, s), 0,98 (9H, s), 3,81 (3H, s), 4,62 (1H, d, J 2 Hz), 4,87 (1H, d, J 2 Hz), 6,7-7,4 (15H, m), ja 7,92 (1H, s).
Valmistus 10(d) l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)-hydroksimetyyli7“4-trityylitioatsetidin-2-oni Valmistuksesta 10(c) saatu ketoni (99a) (8,8 g) liuotettiin vesipitoiseen dioksaaniin ja sitä käsiteltiin lisäämällä annoksittain NaBH^jää (2 g) 2 h kuluessa. 3 h kuluttua reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin laimealla etikkaha-polla, suolaliuoksella ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella. Puhdistettaessa esimerkin 3(b) mukaisesti saatiin kaksi transisomeeriä. Otsikossa mainitun atsetidinonin (100) polaarisempi isomeeri (isomeeri A) erotettiin 28 %:n saannolla, 2,48 g, sp. 152-154°C. ^maks (KBr) 3431, 1747 ja 1725 cm"1, δ (CDCl^) SiMe^-huiput peittyivät päällekkäisten signaalien 61 82471 johdosta, 0,78 (9H, s), 1,6-2,5 (1H, br.), 3,71-3,87 (4H, m), 4,14 (1H, br.d., J 6 Hz), 4,32 (1H, d, J 2 Hz), 7,1-7,71 (15H, m) ja 7,75 (1H, s). /Lisättäessä D^Oita muuttuivat arvot 61,6-2,5 ja brd-arvot 64,4 terävöityivät7.
Valmistus 10(e) (3RS, 4SR) 3-/(1-metyyli-l, 2,4-triatsol-3-yyli) -hydroksimetyy- li/-4-trityylitioatsetidin-2-oni__
Valmistuksesta 10(d) saatua alkoholia (100) (isomeeri A) (2,23 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 2(b), jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (101), 1,55 g, saanto 87 %, sp. 251° (hajoaa) vmaks (KBr) 3390 ja 1761 cm-1, 6 (DMSO, d6/D20) 3,55 (1H, dd, J 3 ja 4 Hz), 3,86 (3H, s), 4,41 (1H, d, J 3 Hz), 4,82 (1H, d, J 4 Hz), 7,06-7,46 (15H, br s) ja 8,40 (1H, s).
Valmistus 10(f) (3RS, 4SR) 3-/(l-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)-asetoksimetyy- li7~4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 10(e) saatu alkoholi (101) (1,53 g) suspendoi- tiin dikloorimetaaniin ja sitä käsiteltiin valmistusmenetelmässä 1(c) kuvatulla tavalla lukuunottamatta sitä, että reaktion annettiin tapahtua ympäristön lämpötilassa 2,75 h ja kro-matograafinen käsittely suoritettiin käyttäen eluoimisaineena metyyliasetaattia. Täten otsikossa mainittu atsetidinoni (102) saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, 1,52 g, saanto 91 %, sp. 172-175°C. vmaks (Nujol Mull) 1781, 1760 ja 1733 cm"1, 6(CDC13) 2,09 (3H, s), 3,63-3,97 (4H, m), 4,1 (1H, br s), 4,6 (1H, d, J 3 Hz), 6,16 (1H, d, J 5 Hz), 6,9-7,5 (15 H, m) ja 7,94 (1H, s).
Valmistus 10(g) (3RS, 4SR) 3-/äsetoksi-(l-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)-me-tyyl_i/-l- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosfo- ranylideenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 10(f) saatu asetaatti (102) (1,42 g) muutettiin hydroksiestereiden (103), vmaks (CHCl^) 1774 ja 1750 sh cm ja klooriestereiden (104) avulla otsikossa mainituksi fosfo-raaniksi (105) (2,1 g; saanto 77 %), vmaks (CHCl^) 1750 ja 1610 62 82471 cm käyttäen menetelmiä, jotka on kuvattu valmistusmenetelmässä 1(d).
Valmistus 10(h) (3RS, 4SR)-hopea-3-/Tl-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)-asetoksi-metyyli/-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifos- foranylideenimetyyli)-4-trityylitipatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 10(g) saatua fosforaania (105) (2,34 g) käsitel tiin valmistuksessa 1(e) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeasuola (106), 1,69 g, saanto 84 %.
Valmistus 10(i) (5RS, 6SR)-p-nitrobentsyyli-6-/(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3- yyli)-asetoksimetyyli7~penem-3-karboksylaatii_
Valmistuksesta 10(h) saatua hopeasuolaa (106) (1,69 g) käsitel tiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(f), jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (107), 0,78 g, saanto 82 %, sp. 150°C (hajoaa). λ kg (EtOH) 262 (Em 14.068) ja 316 nm (Em 9.317), v , (Nujol Mull) 1793, 1739 ja 1705 cm ms k s δ (CDC13) 2,13 (3H, s) 3,88 (3H, s), 4,32 - 4,55 (1H, m), 5,20 ja 5,47 (2H, ABq, J 16 Hz), 6,03 (1H, br. s), 6,36 (1H, d, J 4 Hz), 7,29 (1H, s) 7,3-8,16 (aromaattisia) ja 8,23 (1H, s).
Esimerkki 10(a) (5RS)-p-nitrobentsyyli-(Z)-6-/(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3- yyli) -metyleeni.7-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 10(i) saatua penemyhdistettä (107) (0,78 g) käsiteltiin 1,8-diatsabisyklo/5.4.07undek-7-eenillä esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, mutta 15 min pituisen seisottamisen jälkeen lämpötilassa -40°C reaktioseos suodatettiin. Saostunut tuote pestiin kylmällä dikloorimetaanilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (108) keltaisena kiinteänä aineena, 0,45 g, saanto 66 %, sp. 197° ·:· (hajoaa) ^aks (CHCl3/EtOH) 272 (Em 21.426) ja 311 nm (kasv.) v . (KBr) 1781 ja 1716 cm'1, 6 (CDC1.J 3,97 (3H, s), 5,29 maks j ja 5,46 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,58 (1H, d, J 0,98 Hz), 7,12 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,63 ja 8,25 (4H, AA'BB', J 8,8 Hz) ja 8,06 (1H, s).
il 63 82471
Esimerkki 10(b) (5RS)-natrium-(Z)-6-/(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)-mety-leeni/penem-3-karboksylaatti_
Esimerkistä 10(a) saatua penemesteriä (108) (0,1 g) hydrattiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (109) kellertävänä, jäädytyskuivattuna, kiinteänä aineena, 27 mg, saanto 32 %. λ , (H„0) 274 (Em 11,154) maks 2, ja 375 nm (Em 1.029) vma^s (KBr) 1755 ja 1600 cm , 6 (D20) 3,95 (3H, s), 6,59 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,1 (1H, s) ja 8,39 (1H, s).
Valmistus 11(a) ( 3RS , 4SR) -3-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-4-yyli)metyyli/-4-(t-butyylidifenyylisilyylioksiasetyylitio)-1-(1-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin- 2- oni_
Valmistuksesta 2(e) saatu hopeasuola (18) (0,400 g) suspendoi-tiin kuivaan dikloorimetaaniin (25 ml) ja jäähdytettiin jääkyl-vyn avulla samalla sekoittaen. Lisättiin pyridiiniä (114 ^,ul) ja tämän jälkeen liuos, jossa oli t-butyylidifenyylisilyyli-oksiasetyylikloridia (0,509 g) (EPO 120 613 A, Beecham) kuivassa dikloorimetaanissa (5 ml). Sekoittamista jatkettiin jääkyl-vyn lämpötilassa 20 min. Saatu suspensio suodatettiin piimään lävitse ja pestiin hyvin etyyliasetaatilla. Suodos pestiin IN kloorivetyhapolla, suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbi-karbonaattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:n avulla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piioksidigeelillä (10 g) . Eluoitaessa 50-100 %:sella etyyliasetaatti/heksaanilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (110) värittömänä öljynä (0,228 g), v ,
1 fficlK S
(CH2C12) 1760, 1695, 1625, 1608 cm"1.
Valmistus 11(b) (5RS, 6SR)-p-n i trobentsyyli-6-/asetoksi -(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyyli7_2-t-butyylidifenyylisilyylioksimetyyli)-penem- 3- karboksylaatii_
Valmistuksesta 11(a) saatu fosforaani (110) (0,228 g) liuotet tiin kuivaan tolueeniin (100 ml) ja kuumennettiin palautus- 64 82471 jäähdyttäen 2,5 h argonkehässä. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin kromatogra-fisesti piidioksidigeelin avulla (6 g). Eluoitaessa 50 %:sella etyyliasetaatti/heksaanilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (111) (0,142 g) värittömänä Öljynä, (CH2Cl2) 1792, 1735, 1712, 1608 cm"1.
Valmistus 11(c) (5RS, 6SR)-p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyyli7-2-(hydroksimetyyli)-penem-3-karboksylaatti
Valmistuksesta 11(b) saatu t-butyylidifenyylisilyylieetteri (111) (0,142 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (25 ml) ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla samalla sekoittaen. Lisättiin jääetikkahappoa (35 mg) ja tetra-n-butyyliammoniumfluori-dia (255 ^ul; lM-liuosta tetrahydrofuraanissa) ja liuosta sekoitettiin jääkylvyn lämpötilassa 30 min. Lisättiin etyyliasetaattia ja orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^:n avulla. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös lisättiin piidioksidigeelipatsaaseen (6 g). Eluoitaessa eri väkevyyden omaavilla 75-100 %:silla etyyliase-taatti/heksaaniliuoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (112) valkoisena kiinteänä aineena (0,074 g) hankaamisen jälkeen dietyylieetterin kanssa; λ (CH^CN) 318 nm (ε 8581), 265 nm (ε 10858), vmakg (KBr) 1784, 1726, 1700, 1604, 1573, 1522 cm"1, <$H (d-DMF) 2,06 (3H, s, COMe) , 3,88 (s, NMe) , 4,54 (1H, dd, J 1,9 ja 5,9 Hz, 6-H), 4,77 (2H, leveä s, CH2OH), 5,35 (1H, d, J 14,2 Hz, C02CHa), 5,49 (1H, d, J 14,1 Hz, CO^H^) , 5,74 (1H, d, 1,7 Hz, 5-H) , 6,08 (1H, leveä res. , OH), 6,21 (1H, d, J 5,9 Hz, 8-H), 7,56 (1H, s, pyratsoli-H), 7,78 (2H, d, J 8,7 Hz, aromaattinen H), 7,86 (1H, s, pyratsoli-H), 8,29 (2H, d, J 8,8 Hz, aromaattinen H).
Esimerkki 11(a) {5RS)-p-nitrobentsyyli-2-hydroksimetyyli-6-(Z)-/Tl-metyylipy- ratsol-4-yyli)-metyleeni7-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 11(c) saatu penemyhdiste (112) (0,069 g) liuo tettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja jäähdytettiin
II
65 82471 lämpötilaan -40°C argonkehässä samalla sekoittaen. Sitten lisättiin tipottain liuos, jossa oli 1,8-diatsabisyklo/^5.4 .£/-undek-7-eeniä (0,054 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa 30 min. Sitten lisättiin etyyliasetaattia ja liuos pestiin 5 %:sella sitruuna-happoliuoksella, suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^in avulla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös lisättiin pii-dioksidigeelipatsaaseen (4 g). Eluoitaessa 0,50 %:silla etyyli-asetaatti/dikloorimetaaniliuoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (113) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,037 g) hankaamisen jälkeen dietyylieetterin kanssa; ^^g 300 nm (e 33099), v . (KBr) 3311, 1772, 1701, 1682, 1604, mak s 1568, 1550, 1516 cm"1, SH (d-DMF) 3,97 (3H, s, NMe), 4,78 (2H, ABq, CH2OH), 5,38 (1H, d, J 14,0 Hz, C02CHa), 5,54 (1H, d, J 14,0 Hz, C02CHb), 6,05 (1H, leveä juova, OH), 6,67 (1H, d, J 0,8 Hz, 5-H), 7,28, s, vinyyli-H), 7,80 (1H, s, pyratsoli-H ), 7,84 (2H, d, J 8,7 Hz, aromaattinen H), 8,17 (1H, s, pyratsoli-H) , 8,30 (2H, d, J 8,7 Hz, aromaattinen H). (Todettu; M+ 428.0793. C19H16N6°6S vastaa 428.0791).
Esimerkki 11(b)
Natrium-(5RS)-2-hydroksimetyyli-6-(Z)-/(l-metyylipyratsol-4-yyli) -metyleen£/-penem-3-karboksylaatti
Esimerkistä 11(a) saatu esteri (113) (0,020 g) liuotettiin 30 %: seen vesipitoiseen 1,4-dioksaaniin (15 ml) ja ravistettiin 1 h ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa vedyn kanssa 5 %:sen hiilellä olevan palladiumkatalyytin läsnäollessa (0,040 g). Suspensio suodatettiin sitten piimään lävitse ja pestiin hyvin vedellä. Suodos väkevöitiin pieneen tilavuuteen alipaineessa ja lisättiin "Biogel P-2"-patsaaseen ja eluoitiin vedellä. Fraktioita käsiteltiin ultravalolla ja tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin. Lyof.i 1 isoi taessa saatu liuos saatiin otsikossa mainittu yhdiste (114) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,011 g), (H20) 295 nm (ε 21.563), s (KBr) 3217, 1746, 1677, 1603, 1580, 1551 cm"1 SH (DjO) 3,90 (3H, s, Nile), 4,52 (1H, d, J 15,0 Hz, CHaOH) , 4,75 (1H, d, 66 82471 CH^OH), 6,41 (1H, s, 5-H), 7,16 (1H, s, vinyyli-H), 7,67 (1H, s, pyratsoli-H), 7,33 (1H, s, pyratsoli-H).
Valmistus 12(a) (3RS, 4SR) 3-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyyli/”4-[_(etyylitio) -tiokarbonyylitio/-l- (1-p-ni
Valmistuksesta 2(e) saatu hopeasuola (18) (1,10 g) suspendoi- tiin kuivaan dikloorimetaaniin (100 ml) ja jäähdytettiin jää-kylvyn avulla. Sekoitettuun suspensioon lisättiin pyridiiniä (0,315 ml) ja tämän jälkeen liuos, jossa oli etyyliditiokloro-formaattia (0,393 g) dikloorimetaanissa (5 ml). Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h ja se suodatettiin sitten piimään lävitse. Suodos pestiin 5 %:sella sitruunahappoliuok-sella, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^:n avulla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piidioksi-digeelin avulla (30 g). Eluoitaessa 50-100 %:silla etyyliase-taatti/heksaaniliuoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (115) vaaleankeltaisena vaahtona (0,810 g) , vmajiS (CH2C12) 1762, 1738 (olake), 1623, 1608, 1520 cm-1.
Valmistus 12(b) (5RS, 6SR) ja (5RS, 6RS) p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(1-metyy-lipyratsol-4-yyli) -metyyli_/-2-etyylitiopenem-3-karboksylaatti Valmistuksesta 12(a) saatu fosforaani (115) (0,810 g) liuotet tiin kuivaan ksyleeniin (800 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 11 h argonkehässä hydrokinonin (0,060 g) läsnäollessa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutettiin alipaineessa ja raakatuotetta käsiteltiin kromatografisesti piioksidigeelin avulla (30 g). Eluoitaessa 75 %:sella etyyliasetaatti/heksaa-nilla saatiin hieman epäpuhdas tuote vaaleankeltaisena öljynä (0,310 g). Tätä käsiteltiin uudelleen kromatografisesti piidiok-sidigeelin avulla (15 g). Eluoitaessa 0-20 %:silla etyylase-taatti/dikloorimetaaniliuoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (116) (0,261 g) seoksena, jossa oli diastereoisomeerejä (5RS, 6SR) ja (5RS, 6RS) suunnilleen suhteessa 3:1 (nmr); λ (EtOH) 337, 260 nm, vmaks (CH2C12) 1792, 1740, 1695, 10605, 1521 cnf1.
li 67 82471
δΗ (CDC13) inter alia 1,39 (3H, t, CH2CH3), 2,05 (pienempi) ja 2,08 (suurempi isomeeri) (3H, s, COCH3) , 3,88 (suurempi isomeeri) ja 3,91 (pienempi isomeeri) (3H, s, NCH3) 4,23 (dd, J
1.5 ja 6,6 Hz, suuremman isomeerin 6-H) ja 4,51 (dd, J 4,0 ja 11,1 Hz, pienemmän isomeerin 6-H) (1H) 5,24 (1H, d, CO-CH ), 5,44 (1H, d, CC^CH^), 5,65 (d, J 1,4 Hz, suuremman isomeerin 5-H) ja 5,82 (d, J 3,9 Hz, pienemmän isomeerin 5-H) (1H), 6,18-
6,24 (1H, kaksi d:tä, suurempien ja pienempien isomeerien 8-H), 7,4-7,7 (4H, m, pyratsoli ja aromaattinen H), 8,22 (2H, d, J
8.8 Hz, aromaattinen H).
Esimerkki 12(a) ( 5RS) -p-nitrobentsyyli-2-etyy lit io-6 - ( Z) -/_ (1-metyyl ipyrat soi - 4-yyli)-metyleeni/-penem-3-karboksylaatti
Valmistuksesta 12(b) saatu penemyhdiste (116) (0,060 g) muutet
tiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi (117) esimerkissä 11(a) kuvatulla menetelmällä. Tuote saatiin keltaisena kiinteänä aineena (0,026 g) hankaamisen jälkeen etyyliasetaatin kanssa —maks (Et0H) 299 nm ( ε 28253), vmaks (KBr) 1772, 1669, 1604, 1548, 1508 cm"1, SH (CDC13) 1,38 (3H, t, J 7,4 Hz, CH2CH3) , 2,85-3,12 (2H, m, SCH2), 3,97 (3H, s, NCH3), 5,26 (1H, d, J
13.8 Hz, C02CHa) , 5,51 (1H, d, J 13,8 Hz, CC>2CHb) , 6,35 (1H, d, J 1,0 Hz, 5-H), 7,07 (1H, s, vinyyli-H), 7,51 (2H, s, pyratsoli-H) , 7,67 (2H, d, J 8,9 Hz, aromaattinen H), 8,23 (2H, d, J 8,9 Hz, aromaattinen H).
Esimerkki 12(b)
Natrium- ( 5RS) -2-e tyylit io-6 - (Z) -_/ (1-metyyl ipyrat soi-4-yyli) -metyleeni/-penem-3-karboksylaatti
Hajotettaessa esimerkistä 12(a) saatu esteri (117) (0,020 g) vedyn avulla käyttäen esimerkissä 11(b) kuvattua menetelmää saatiin otsikossa mainittu yhdiste (118) (0,009 g) vaaleankel taisena, höytäleimäisenä, kiinteänä aineena kromatografisen käsittelyn jälkeen "Biogel P-2"-patsaassa ja lyofilisoimisen
jälkeen; A , (HO) 296 nm (e 18.728), v . (KBr) 1761, 1675 males ^ maKS
ja 1550 cm"1, (sH (D20) 1,30 (3H, t, J 7,4 Hz, SCH2CH3) , 2,75- 3.05 (2H, m, SCH2CH3), 3,89 (3H, s, NMe), 6,43 (1H, s, 5-H), 7,13 (1H, s, vinyyli-H), 7,65 (1H, s, pyratsoli-H), 7,82 (1H, s, pyratsoli-H).
ss 82471
Valmistus 13(a) (5RS, 6SR) ja (5RS, 6RS)-p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(1-me-tyylipyratsol-4-yyli)-metyyli7-2-etyylisulfinyylipenem-3- karboksy laatii________
Valmistuksesta 12(b) saatu diastereisomeerien seos (0,200 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (20 ml) ja kerrostettiin kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen (20 ml) kanssa. Saatu kaksi-faasinen liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Sitten lisättiin liuos, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (0,092 g) dikloori-metaanissa (5 ml) nopeasti sekoitettuun liuokseen. Sekoittamista jatkettiin jääkylvyn lämpötilassa 15 min. Orgaaninen kerros erotettiin sitten, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^rn avulla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piidioksidigeelin (2 g) avulla. Eluoitaessa 0-50 %:silla etyyliasetaatti/dikloorimetaaniliuok-silla saatiin sulfoksidien isomeerinen seos (119) valkoisena vaahtona (0,100 g), v , (CH~C1~) 1801, 1740, 1708, 1610 cm maks -4 2
Valmistus 13(b) (5RS, 6SR) ja (5RS, 6RS)-p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(1-metyyli- pyratsol-4-yyli)metyyli7-2-(2-hydroksietyylitio)-penem-3- karboksylaatti_____
Valmistuksesta 13(a) saatu sulfoksidiseos (119) (0,100 g) ja 2-merkaptoetanoli (0,031 g) liuotettiin kuivaan asetonitrii- liin (10 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -40°C argonkehässä.
Sitten lisättiin sekoitettuun liuokseen sellainen liuos, jossa oli di-isopropyylietyyliamiinia (0,026 g) asetonitriilissä (2 ml) ja sekoittamista jatkettiin lämpötilassa -40°C 30 min.
Sitten lisättiin etyyliasetaattia ja orgaaninen liuos pestiin 5 %:sella sitruunahappoliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbo- naattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^:llä.
Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesta piidioksidigeelin (2 g) avulla. Eluoitaessa 0,50 %:silla etyyliasetaatti/dikloorimetaaniliuoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (120) (0,080 g) seoksena, jossa oli isomeerejä (5RS, 6SR) ja (5RS, 6RS) suunnilleen suhteessa 5:2 (nmr); \> . (CH~C1_) 3600, 1798, 1741, 1698, 1609, 1527 , maks 2 2 cm , öH (CDCl-j) inter alia 2,05 (s, pienemmän isomeerin COMe) n 69 82471 ja 2,07 (s, suuremman isomeerin COMe) (3H),3,05-3,35 (2H, m, SCH2), 3,8-4,0 (5H, m, CH2OH + NMe), 4,24 (dd, J 1,3 ja 6,5 Hz, suuremman isomeerin 6-H) ja 4,52 (dd, J 3,9 ja 11,0 Hz, pienemmän isomeerin 6-H) (1H)-, 5,23 (1H, d, J 13,6 Hz, CC>2CHa) , 5,44 (1H, d, J 13,8 Hz, 002<3Η^) , 5,65 (d, J 1,3 Hz, suuremman isomeerin 5-H) ja 5,82 (d, J 3,6 Hz, pienemmän isomeerin 5-H) (1H), 6,19 (d, J 6,4 Hz, suuremman isomeerin 8-H) ja 6,20 (d, J 11,1 Hz, pienemmän isomeerin 8-H) (1H),7,4-7,7 (4H, m, pyrat soli-H + aromaattinen H), 8,22 (2H, d, J 8,5 Hz, aromaattinen Hi
Esimerkki 13(a) p-nitrobentsyyli- ( 5RS) -2- ( 2-hydroksietyylitio) -6 (Z) -/^1-metyy-lipyratsol-4-yyli)metyleenjy-penem-3-karboksylaatti Saatettaessa valmistuksesta 13(b) saatu isomeeriseos (120) (0,072 g) reagoimaan 1,8-diatsabisyklo^5.4 . ()/undek-7-eenin kanssa esimerkissä 11(a) kuvatulla menetelmällä saatiin otsikossa mainittu yhdiste (121) keltaisena kiinteänä aineena (0,019 g) hankaamisen jälkeen etyyliasetaatin kanssa; (EtOH) 298 nm (ε 24.293), ^maks (KBr) 3360, 1790, 1770, 1674, 1604, 1549, 1509 cm"1, Λ H (CDC13) 1,95 (1H, t, OH), 3,05-3,28 (2H, päällekkäinen tq, SCH2), 3,87 (2H, q, (CH2OH), 3,97 (3H, s, NMe), 5,27 (1H, d, J 13,8 Hz, C02CHa), 5,51 (1H, d, J 13,9 Hz, C02CH^), 6,35 (1H, d, J 1,0 Hz, 5-H), 7,08 (1H, s, vinyyli-H), 7,50 (2H, kaksi s, pyratsoliprotoneja), 7,67 (2H, d, J 8,9 Hz, aromaattinen H), 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz, aromaattinen H).
Esimerkki 13(b)
Natrium-(5RS)-2-(2-hydroksietyylitio)-6(Z)-/(1-metyylipyratsol- 4-yyli)-metyleeni7-penem-3-karboksylaatti
Hajotettaessa vedyn avulla esimerkistä 13(a) saatua esteriä (121) (0,014 g) käyttäen esimerkissä 11(b) kuvattua menetelmää saatiin otsikossa mainittu yhdiste (122) (0,008 g) vaaleankel taisena, höytälemäisenä, kiinteänä aineena "Biogel P-2" patsas-kromatografiän ja lyofilisoimisen jälkeen; λ ^H90) 298 nm (ε 18.635), vmaks (KBr) 1761, 1676 ja 1552 cm-1, 0H (D^D) 3,04 (2H, päällekkäinen tq, SCH2) , 3,79 (2H, t, CH2CH2OH), 3,88 (3H, s, NMe), 6,43 (1H, s, 5-H), 7,13 (1H, s, vinyyli-H), 7,64 (1H, s, pyratsoli-H), 7,81 (1H, s, pyratsoli-H).
70 82471
Valmistus 14(a) (3RS , 4SR)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(N-metyylitetratsoli- karbonyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_ l-t-butyylidimetyylisilyyli-4-trityylitioatsetidin-2-oni (1) (9,18 g; 20 mmoolia) saatettiin reagoimaan suunnilleen l:l-seok-sen kanssa etyyli-1- ja 2-metyylitetratsoli-5-karboksylaattia (3,94 g; 24,8 mmoolia) (valmistettu käsittelemällä etyyli-tetratsoli-5-karboksylaattia /D. Moderhack, Chem. Ber., 1975, 108, 882/ käyttäen ylimäärin diatsometaania [ci O. Gryszkiewicz-Trochimourski, Compt. Rendu, 1958 , 246 , 2(>2TJ ja käyttäen valmistuksessa 4(a) kuvattua menetelmää. Raakaa reaktioseosta käsiteltiin kromatografisesti piidioksidipatsaassa ja eluoitiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksilla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio sisälsi otsikossa mainitun atsetidinonin (123) isomeerin (3,48 g; 30 %) v , (CH0C10) 1750, 1690 cm"; 6 (CDC13) 0,34 (6H, s), 1,00 (9H, s), 4,10 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,77-7,50 (15 H, m); polaarisempi fraktio sisälsi toisen otsikossa mainitun yhdisteen (124) isomeerin (3,5 g, 30 %) (sp. 158-161°, neulasia eetteri/heksaanista)
Vmaks (CH2C12) 1750' 1700 cm_1; δ (CDC13) 0,37 (6H, s), 1,00 (9H, s), 4,37 (3H, s), 4,57 (1H, d, J 2 Hz), 4,97 (1H, d, J 2 Hz), 6,80-7,60 (15 H, m). (Todettu C 65,3; H 6,3; N 12,2; S 5,6. c3^H3^N^C^SSi vastaa C 65,4; H 6,2; N 12,3; S 5,6 %) .
Valmistus 14(b) (3RS, 4SR)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-2hydroksi-(N-metyyli-tetratsol-5-yyli)metyyli7-4-trityylitioatsetidin-2-oni Valmistuksesta 14(a) saatua ketonia (124) (4,13 g; 7,26 mmoo lia) dimetoksietaanissa (50 ml) lämpötilassa -30° käsiteltiin argonkehässä natriumboorihydridillä (103 mg; 2,72 mmoolia).
15 min kuluttua lisättiin lisää natriumboorihydridiä (17 mg).
15 min tämän jälkeen reaktioseosta käsiteltiin valmistusmenetelmässä 4(b) kuvatulla tavalla. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidin avulla ja eluoitaessa dikloorimetaanilla ja dikloorimetaani/etyyliasetaatti-seoksilla saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio käsitti otsikossa mainitun atsetidinonin (125) transisomeerin (isomeeri A) (2,10 g; 51 %) υ , (CH Gln) 3600-3400, 1750 cm"1; 6 (CDC1-,) 0,25 maks 22 j
II
71 82471 (3H, s), 0,28 (3H, s), 0,93 (9H, s), 2,47 (1H, d, J 6,3 Hz, vaiht.), 3,70-3,82 (2H, m. terävöityy vaiht. jälkeen). 4,29 (3H, s), 4,60 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,14-7,53 (15 H, m). (Todettu MH+ 572). Polaarisempi fraktio sisälsi otsikossa mainitun atsetidinonin (125) toisen transisomeerin (isomeeri B) (1,75 g; 42 %), sp. 159-160° (levyjä eetteri/heksaanista) v , η iUciK s (CH2C12) 3600-3400, 1745 cm” ; (todettu C 65,3; H 6,7; N 12,2; S 5,5, C31H37N502SSi vastaa C 65,1; H 6,5; N 12,3; S 5,6 %).
Valmistus 14(c) (3RS, 4SR)-3-/hydroksi-(N-metyylitetratsol-5-yyli)-metyyli7“4- tri tyylit ioatsetidin-2-oni____
Valmistuksesta 14(b) saatua alkoholia (125) (isomeeri B) (1,89 g; 3,31 mmoolia) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 2(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidi-noni (126) (1,39 g; 92 %); vmaks (CH2C12) 3600-3300, 1765 cm”1; δ (CDC13) 3,25 (1H, d, J 5,1 Hz), 3,72 (1H, dd, J 3,1, 3,1 Hz), 4,24 (1H, bs), 4,47 (3H, s), 4,72 (1H, d, J 2,7 Hz), 5,45 (1H, dd, J 3,7, 5,0 Hz), 7,20-7,41 (15H, m); (todettu MH+ 458).
Valmistus 14(d) (3RS , 4SR)-3-/asetoksi-(N-metyylitetratsol-5-yyli)-metyyli/-4- trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 14(c) saatua alkoholia (126) (1,4 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 1(c) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (127) (1,46 g; 95 %) ; t>maks (CH2C12) 3400, 1775, 1760 (sh) cm"1; 6 (CDC13> 2,12 (3H, s), 3,78 (1H, dd, J 2,8, 5,3 Hz), 4,17 (1H, bs), 4,43 (3H, s), 4,71 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,39 (1H, d, J 5,3 Hz), 7,15-7,48 (15 H, m). (Todettu MH+ 500).
Valmistus 14(e) (3RS, 4SR)-3-/asetoksi-(N-metyylitetratsol-5-yyli)-metyyli7_l~ (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanylideeni- metyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 14(d) saatu asetaatti (127) (1,36 g) muutettiin hydroksiestereiden (128) välityksellä, vmaks (CH3C12) 3500, 1780, 1750 cm 1, ja klooriestereiden (12) välityksellä, υ .
maKs 72 82471 (CH Cl_) 1790, 1760 cm fosforaaniksi (130) (2,00 g; 77 %), -1
Vmaks 1755, 1620 cm , käyttäen valmistusmenetelmässä 1(d) kuvattuja menetelmiä.
Valmistus 14(f) (3RS, 4SR)-hopea-3-/asetoksi-(N-metyylitetratsol-5-yyli)-metyy-li7~l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosfora- nylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_
Valmistuksesta 14(e) saatua fosforaania (130) (1,8 g) käsitel tiin hopeanitraatti/pyridiinillä valmistusmenetelmässä 1(e) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu hopea-suola (131) (1,35 g; 87 %) vaaleana kiinteänä aineena.
Valmistus 14(g) (5RS, 6SR)-p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(N-metyylitetratsol- 5-yyli)-metyyli/-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 14(f) saatua hopeasuolaa (131) (1,35 g) käsitel tiin valmistusmenetelmässä 1(f) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (132) (631 mg; 83 %);
Vmaks <ch2c12) 1795' 1750, 1720 cm"1; 6 (CDCl3) 2,16 (3H, s), 4,38 (3H, s), 4,53 (1H, ddd, J 1,1, 2,1, 3,8 Hz), 5,28 ja 5,43 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,06 (1H, d, J 2,2 Hz), 6,55 (1H, d, J 3,8 Hz), 7,34 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,24 (2H, d, J 8,7 Hz).
Esimerkki 14(a) (5RS)-p-nitrobentsyyli-(Z)-6-(N-metyylitetratsol-5-yylimety- leeni)-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 14(g) saatua penem-yhdistettä (132) (70 mg) käsiteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penem-yhdiste (133) (51 mg; 84 %) ; vmajcs (CH2C12) 1785, 1615 cm"1; δ (CDCl3) 4,41 (3H, s), 5,30 ja 5,46 (2H, ABq, J13,5 Hz), 6,60 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,26 (s peittyy liuottimen huipun johdosta), 7,41 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J 8,8 Hz).
Esimerkki 14(b) (5RS)-natrium-(Z)-6-(N-metyylitetratsol-5-yylimetyleeni)-penem-3-karboksylaatti_
II
73 8 2 4 71
Esimerkistä 14(a) saatua (Z)-penemesteriä (133) (50 mg) hyd- rattiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (134) (13 mg; 36 %) keltaise na, jäädytyskuivattuna, kiinteänä aineena; λ j^s (H20) 254 nm (cm 9495); 6(D20) 4,41 (3H, s), 6,62 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,10 (1H, s), 7,32 (1H, bs).
Valmistus 15(a) (3RS, 4SR)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(N-metyyli- tetratsol-5-yyli)-metyy1^/-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 14(a) saatu ketoni (123) (5,15 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 14(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio käsitti otsikossa mainitun atsetidinonin (135) trans-isomeerin (isomeeri A) (0,97 g; 19 %), \i k (CH2Cl2) 3600-3300, 1745cm”1. Polaari-sempi fraktio käsitti otsikossa mainitun atsetidinonin toisen trans-isomeerin (isomeeri B) (2,23 g; 43 %), ^^g (CH2C12) 3700-3300, 1740 cm”1.
Valmistus 15(b) (3RS, 4SR)-3-/hydroksi-(N-metyylitetratsol-5-yyli)-metyyli/-4- trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 15(a) saatua alkoholia (135) (isomeeri B) (2,78 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 2(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidinoni (136) (2,1 g; 97 %) , ^>maks (CH2C12) 3600-3300, 1755 cm”1.
Valmistus 15(c) (3RS, 4SR)-3-/asetoksi-(N-metyylitetratsol-5-yyli)-metyyli/-4- trityylitioatsetidin-2-oni__
Valmistuksesta 15(b) saatua alkoholia (136) (2,03 g) käsitel tiin valmistusmenetelmässä 1(c) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (137) (2,11 g; 95 %) ^,ma]cs (CH2C12) 3380, 1775 cm"1, 6 (CDCl3) 2,09 (3H, s), 3,60-3,80 (1H, m), 4,07 (3H, s), 4,30 (1H, bs), 4,83 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,11 (1H, d, J 6,0 Hz), 7,22-7,73 (15 H, m).
Valmistus 15(d) (3RS, 4SR) -3-/asetoksi- (N-metyylitetratsol-5-yyli) -metyyl_i/- 74 82471 1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanyli- deenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 15(c) saatu asetaatti (137) (2,00 g) muutettiin hydroksiestereiden (138), ^maks (CH2C12) 3600-3400, 1775, 1760 (sh) cm ^, ja klooriestereiden (139), ^maks (CH2C12) 1785, 176C (sh) cm avulla otsikossa mainituksi fosforaaniksi (140) (2,55 g, 67 %) , v (CH2Cl2) 1755, 1620 cm käyttäen valmistusmenetelmässä 1(d) kuvattuja menetelmiä.
Valmistus 15(e) (3RS, 4SR)-hopea-3-/asetoksyyli-(N-metyylitetratsol-5-yyli)-metyyli7-l~(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosfo-ranylideenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni-4-tiolaatti Valmistuksesta 15(d) saatua fosforaania (140) (1,53 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(e), jolloin saatiin otsikossa mainittu hopeasuola (141) (1,11 g; 85 %).
Valmistus 15(f) (5RS, 6SR)-p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(N-metyylitetratsol-5- yyli) -metyyli/-penem-3-karboksylaatti___
Valmistuksesta 15(e) saatua hopeasuolaa (141) (1,11 g) käsitel tiin valmistusmenetelmässä 1(f) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (142) (451 mg, 72 %); v . (CH0C1~) 1795, 1750, 1720 cm”1, maks 22
Esimerkki 15(a) (5RS)-p-nitrobentsyyli-(Z)-6-(N-metyylitetratsol-5-yylimety- leeni) -penem-3-karboksylaatti_______
Valmistuksesta 15(f) saatua penemyhdistettä (142) (115 mg) kä siteltiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (143) (85 mg, 85 %) , vma^s (CH2C12) 1785, 1720 cm”1; δ ICDCI3) 4,17 (3H, s), 5,31 ja 5,46 (2H, ABq, J 13,5 Hz), 6,63 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,04 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,9 Hz), 8,25 (2H, d, J 8,8 Hz).
Esimerkki 15(b) (5RS)-natrium-(Z)-6-(N-metyylitetratsol-5-yylimetyleeni)-penem-3-karboksylaatti__________ 75 82471
Esimerkistä 15(a) saatua (Z)-penemesteriä (143) (80 mg) hydrat- tiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (144) (31 mg; 54 %) oranssinvärisenä, amorfisena, kiinteänä aineena; λ (H20) 253 nm (sm 13,910), 370 (940); δ(D20) 4,16 (3H, s), 6,61 (1H, s), 7,10 (1H, s) , 7,32 (1H, s) .
Valmistus 16(a)
Etyyli-l-metyyli-1,2,3-triatsoli-4-karboksylaatti Liuos, jossa oli etyylipropiolaattia (16,2 ml) heksaanissa (50 ml), lisättiin tipottain 30 min kuluessa samalla sekoittaen jääsuolakylvyn avulla jäähdytettyyn metyyliatsidiin /valmistettu lisäämällä dimetyyli sulfaattia (18,9 ml) natrium-atsidin (13 g) sekoitettuun liuokseen IN natriumhydroksidissa (100 ml) lämpötilassa 70°C siten kuin on esittänyt O. Dimroth: Chem. Ber, . 1905 3/ 157//. Sekoitetun seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 h kuluessa ja seistä vielä 20 h. Heksaaniliuos dekantoitiin kiteisestä tuotteesta, joka pestiin heksaanilla (3 x 10 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainittu esteri (145) (3,39 g), sp. 90-91°C
(värittömiä neulasia), ^maks (CHCl^) 1720 cm ^; 4 ppm (CDCl^) 1,40 (3H, t, J 7 Hz), 4,20 (3H, s), 4,44 (2H, q, J 7 Hz), 8,18 (1H, s). (Todettu: C 46,4; H 5,8; N 27,0. CgHgN^C^ vastaa C 46,4; H 5,8; N 27,1 %).
Yhdistyneitä heksaaniliuoksia ja pesunesteitä pidettiin huoneen lämpötilassa vielä 9 vrk, jolloin toinen erä otsikossa mainittua esteriä (145) (6,98 g), sp. 90-91°C, saatiin dekantoimisen, heksaanilla pesemisen (3 x 20 ml) ja tyhjössä kuivaamisen jälkeen.
Valmistus 16(b) (3S, 4R) -3-bromi-l-t-butyylidimetyylisilyyli-4-trityylitioatse- tidin-2-oni_
Trietyy1iamiinin (116 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml) lisättiin tipottain 1 J minuutin kuluessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli (3S, 4R)-3-bromi-4-trityylitioatsetidin-2-onia (424 mg) (A. Martel ym., Can. J. chem., 1983 6/ 1899) ja t-butyylidimetv-ylikloorisilaania (188 mg) kuivassa dimetyyli- 76 82471 formamidissa (4 ml) jääkylvyn lämpötilassa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön, se laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja pestiin 5 %:sella sitruunahapolla (2 ml), suolaliuoksella (2 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (2 ml) ja suolaliuoksella (3x2 ml). Kuivattu (MgSO^) orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesta piioksidigeelissä ja eluoitiin etyyliasetaatti/hek-saaniseoksella, jolloin saatiin otsikossa mainittu atsetidino-ni (146) (471 mg) kiinteänä aineena, sp. 115-116°C (sauvoja etyyliasetaatti/heksaanista) ; [_ a_/D -31,8° (C 1 CHCl^ssa);
Vmaks (chc13) 1755 cm"1; 6ppm (CDC13) 0,90 (9H, s). 4,25 (1H, s), 4,30 (1H, s), 7,10-7,50 (15 H, m), molempia Me^Si-signaaleja peitti TMS. (Todettu: C 62,6; H 5,9; N 2,6; S 5,9; Br 14,7. C28H32NBrOSSi vastaa c 62'4/* H 6,0; N s 6,0; Br 14,8 %) ,
Valmistus 16(c) (3S , 4R)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(1-metyyli-l,2,3-triat- sol-4-yylikarbonyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (1,68 M heksaanissa; 0,595 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli valmistuksesta 16(b) saatua atsetidinonia (146) (538 g) kuivassa THF:ssä (10 ml) lämpötilassa -76°C kuivassa argonkehässä. 10 minuutin kuluttua lämpötilassa -76°C seosta käsiteltiin yhdellä erällä - liuosta, jossa oli valmistuksesta 16(a) saatua triatsoliesteriä (145) (155 mg) kuivassa THF:ssä (3 ml). 10 min seisomisen jälkeen lämpötilassa -76°C käsiteltiin sekoitettua seosta kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (3 ml) ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja pestiin suolaliuoksella (3x5 ml). Kuivattu (MgS04) orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesta piioksidigeelissä ja eluoitiin etyyliasetaatti/-heksaaniseoksilla, jolloin saatiin otsikossa mainittu ketoni (147) (387 mg) amorfisena kiinteänä aineena /~q_/D^ + 58,6° (C 1 CHC13: ssa) ; vmakg (CHCl-j) 1750, 1680 cm"1; 6ppm (CDC13) 0,92 (9H, s), 4,06 (3H, s), 4,70 (1H, d), J 2 Hz), 4,95 (1H, d, J 2 Hz), 6,9-7,5 (15H, m), 7,83 (1H, s), molempia Me3Si-signaaleja peitti TMS.
Il 77 82471
Valmistus 16(d) (3S, 4R)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(1-metyyli-1,2,3-triatsol-4-yyli)-metyyli/-4-trityylitioatsetidin-2-oni Valmistuksesta 16(c) saatua ketonia (147) käsiteltiin natrium-boorihydridillä (40 mg) valmistusmenetelmässä 4(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio käsitti otsikossa mainitun trans-atsetidinonin (148) (67 mg) isomeerin (isomeeri A) (67 mg), sp. 195-197°C (neula-siä etyyliasetaatti/heksaanista); / a_7D + 69,00 (c 1 CHCl3:ssa); Vmaks (chc13) 3600-3100, 1735 cm"1; Sppm (CDCI3) 0,93 (9H, s), 1,84 (1H, brs. vaiht. D20), 3,29-3,38 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 2 Hz), 3,95 (3H, s), 4,51 (1H, d, J 2 Hz), 7,10-7,50 (15H, m), 7,82 (1H, s), molempia Me^Si-signaaleja peitti TMS. (Todettu: C 67,8; H 6,7; N 9,6; S 5,6. C32H3gN402SSi vastaa C 67,3; H 6,7; N 9,8; S 5,6 %. Polaarisempi fraktio sisälsi toisen trans-atsetidinonin (148) isomeerin (isomeeri B) (167 mg), sp. 128-130°C (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista); j_ a_/D^ -2,5° (c 1 CHClg:ssa); Vmaks (CHC13) 3600-3100, 1730 cm"1; 6 ppm (CDC13) 0,78 (9H, s), 2,31 (1H, brs, vaiht. D20), 3,60 (1H, dd, J 6 ja 2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,11 (1H, d, J 6 Hz), 4,43 (1H, d, J 2 Hz), 7,10-7,60 (16 H, m), molempia Me3Si-signaaleja peitti TMS. (Todettu: C 66,8; H 6,9; N 9,8; S 5,4. C32H38N4°2SSi vastaa C 67,3; H 6,7; N 9,8; S 5,6 %).
Valmistus 16(e) (3S, 4R)-3-/hydroksi-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyyli/- 4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 16(d) saatua alkoholia (148) (isomeeri B) (3,03 g) käsiteltiin kaliumfluoridilla (339 mg) valmistuksessa 2(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu atseti-dinoni (149) (2,15) kiinteänä aineena, sp. 196-197°C (kiinteä- tä osasia etyyliasetaatti/heksaanista); / a_7ö - 124,7° (c 1 CHCl3:ssa), v^j^g (CHClg) 3600-3100, 1760 cm 1; <5 ppm (CDClg) 3,64 (1H, dd, J 5 ja 2 Hz), 3,65-3,95 (1H, br. signaali vaiht.
D20), 4,16 (3H, s), 4,33 (1H, s), 4,60 (1H, d, J 2 Hz), 5,26 (1H, hieman leventynyt d, J 5 Hz, terävöityy vaiht. jälkeen D30:ksi), 7,19-7,42 (15H, m), 7,63 (1H, s). (Todettu: C 68,3; H 5,3; N 12,4; S 7,0. C26H24N4°2S vastaa C 68,4; H 5,3; N 12,3; S 7,0 %) .
78 8 2 4 71
Valmistus 16(f) (3S , 4R) - 3-/asetoksi-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli) -metyyli/- 4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 16(e) saatua atsetidinonia (149) (210 g) käsi teltiin trietyyliamiinilla (0,77 ml), 4-dimetyyliaminopyridii-nillä (56 mg) ja etikkahappoanhydridillä (0,52 ml) menetelmässä 1(c) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu asetaatti (150) (2,29 g) kiinteänä aineena, sp. 111-113° (osa- siä bentseeni/heksaanista) ; /_ α_7θ - 97,0 (c 1 CHCl^ssa); v . (CHC1-5) 3390, 1770 cm"1; 6 ppm (CDCl,) 2,11 (3H, s), 3,84 (1H, ddd, J 6,5, 2,6 ja 1,1 Hz); 4,11 (3H, s), 4,17 (1H, brs), 4,70 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,17 (1H, d, J 6,5 Hz), 7,22-7,58 (16 H + noin 1 mooli bentseeniä, m). (Todettu: C 70,8; H 5,7; N 9,6; S 5,5. C28H26N4S.CgHg vastaa C 70,8; H 5,6; N 9,7; S 5,6 %).
Valmistus 16(g) (3S, 4R)-3-/asetoksi-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)metyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanyli- deenimetyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 16(f) saatu asetaatti (150) (2,22 g) muutettiin hydroksiesterin (151), ^ma^s (CHCl^)/ 3600-3100, 1770 br, an \ ja klooriesterin (152), v (CHCl^) 1780 cm välityksellä otsikossa mainituksi fosforaaniksi (153) (3,66 g), /~a~b20 - 33,0° (c 1 CHC1,: ssa) , v . (CHCl^) 1750, 1620,
— — 3 maks J
1605 sh. cm , käyttäen valmistusmenetelmää 1(d).
Valmistus 16(h) (3S, 4R)-hopea-3-/asetoksi-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyyli/-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifos- foranvlideen ime tyyli) -atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_
Hopeanitraattia (8,7 ml; 0,15 M liuosta metanolissa) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli valmistuksesta 16(g) saatua fosforaania (153) (951 mg) ja pyridiiniä (0,015 ml) metanolis sa (10 ml) ja dikloorimetaanissa (1 ml). Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 min, haihdutettiin seos. Jäännökseksi jäänyt hartsi haihdutettiin uudelleen kuivasta dikloorimetaa-nista (5 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka, li 79 8 2 4 71 otsikossa mainittu hopeasuola (154) amorfisena kiinteänä aineena. Tämä materiaali oli riittävän puhdasta edelleen synteettisesti käsiteltäväksi.
Valmistus 16(i) (5R, 6S)-p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(1-metyyli-l,2,3-triat- sol-4-yyli)-metyyli/-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 16(h) saatua raakaa hopeasuolaa (154) käsiteltiin 4-dimetyyliaminopyridiinillä (122 mg), etikkahappo-muura-haishappo-anhydridillä (0,80 ml) ja trietyyliammoniumkloridilla (1,37 g) samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(f), jolloin kromatografisen käsittelyn jälkeen piidioksidigeelin avulla ja eluoitaessa dikloorimetaani/etyyliasetaattiseoksilla saatiin penemyhdiste (155) (378 mg) kiinteänä aineena, sp. 151-153°C (heksagonaalisia levyjä etyyliasetaatti/heksaanista); /"a ?D20 + 24,0° (c 1 CHC1-,: ssa) ; λ . (2 % CHC10 EtOH:ssa) 262 ( sm 13380) ja 316 nm (8889);v 1795, 1740 sh, 1720 cm ; 6ppm (CDC13) 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56 (1H, ddd, J 3,4, 2,2 ja 1,0 Hz), 5,25 ja 5,43 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,20 (1H, d, J 3,4 Hz), 6,23 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,36 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,60 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,67 (1H, s), 8,23 (2H, d, J 8,7 Hz). (Todettu: C 49,7; H 3,7; N 15,2; S 6,9. C^gH^N^OyS vastaa C 49,7; H 3,7; N 15,3; S 7,0 %).
Esimerkki 16(a) (5R)-p-nitrobentsyyli-6-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yylimetylee- ni)-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 16(i) saatua penemyhdistettä (155) (315 mg) käsiteltiin l,8-diatsabisyklo/5.4.07-undek-7-eenillä (157 mg) esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio sisälsi otsikossa mainitun penem-yhdisteen (Z)-isomeerin (156) (243 mg) kiinteänä aineena, sp. 174-175°C (mikrokiteinen kiinteä aine dikloorimetaani/hek- 9 n saanista); / a 7d + 343,2° (c 1 CHCl0:ssa; λ , (2 % CHCl.
— - J maks 3
EtOHrssa) 282 nm (sm 27183); ^>maks (CHCl-j) 1780, 1715 cm ; öppm (CDC13) 4,16 (3H, s), 5,29 ja 5,46 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,68 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,06 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,73 (1H, s), 8,24 (2H, d, J 8,9 Hz), so 82471 juova arvossa 5,30 ppm osoitti dikloorimetaanin läsnäolon. (Todettu: C 48,7; H 3,2; N 16,4; S 7,5; Cl 5,1 %). Polaarisempi fraktio käsitti otsikossa mainitun penemyhdisteen (E)-isomeerin (157) (7 mg) kiinteänä aineena, v , (Nujol Mull) 1750, 1710, 1685 cm ; 6ppm (CDCl^) 4,17 (3H, s), 5,31 ja 5,47 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,49 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,26 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,74 (1H, s).
Esimerkki 16(b) (5R)-natrium-(Z)-6-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yylimetyleeni)- penem-3-karboksylaatii_
Esimerkistä 16(a) saatua (Z)-penemesteriä (156) (200 mg) hyd- rattiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu penemnatriumsuola (158) (81 mg) keltaisena, jäädytyskuivattuna, kiinteänä aineena, / q_7D^ + 400° (c 1 H20:ssa); (H20) 282 (cm 18459) ja 354 nm (1589); (KBr) 3700-2750, 1760, 1680, 1600, 1555 cm"1; δ ppm (D20) 4,10 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,17 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Penemsuola (158) (14 mg) jaettiin etyyliasetaatin (10 ml) ja veden (2 ml) kesken ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Nopeasti sekoitetun seoksen pH säädettiin arvoon 3,5 l%:sen sitruuna-hapon avulla. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä (3x1 ml). Kuivattu (MgSO^) orgaaninen kerros haihdutettiin, jolloin saatiin raakaa kiinteätä ainetta. Tämä raaka kiinteä aine liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (20 ml) ja suodatettiin piimään lävitse. Suodos haihdutettiin pieneen tilavuuteen (n. 1 ml) ja laimennettiin vähäisellä määrällä heksaania, jolloin saatiin otsikossa mainitun penemyhdisteen vapaata happoa keltaisina prismakimppuina, jotka hitaasti hajosivat lämpötilassa yli 150°C ja sulivat lopuksi lämpötilassa n. 230°C; (Nujoi) 3400-2800, 1775, 1720, 1700 br. cm-1; δ ppm /7cD3)2S07 4,10 (3H, s), 6,64 (1H, d, J 0,7 Hz), 7,32 (1H, d, J 0,7 Hz), 7,57 (1H, s), 8,39 (1H, s), 12,87 br (1H, s), muut signaalit osoittivat, että läsnä oli 10-15 % etyyliasetaattia.
Il ei 82471
Valmistus 17(a) (3RS, 4SR)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-{l-metyylipyratsol-3- yylikarbonyyli) -4-trityylitioatsetidin-2-oni______
Atsetidinoni (1) (9,18 g) saatettiin reagoimaan metyyli-1- metyylipyratsoli-3-karboksylaatin (2,86 g) (K.W. Auwers ja Th. Breyhan, J. Prakt. Chem., 1935 143, 259) kanssa käyttäen valmistuksessa 3(a) kuvattuja olosuhteita, jolloin saatiin otsikossa mainittu ketoni (159) (8,63 g) kiinteänä aineena, sp.
200-202°C (prismoja etyyliasetaatti/heksaanista); vmaks (CHC13) 1745, 1675 cm'1; δ ppm (CDC13) 0,31 (6H, s), 0,95 (9H, s), 3,88 (3H, s), 4,74 (1H, d, J 2 Hz), 4,89 (1H, d, J 2 Hz), 6,57 (1H, d, J 3 Hz), 6,90-7,55 (16H, m). Todettu; C 69,6; H 6,5; N 7,3; S 5,5. C^H^N^SSi vastaa C 69,8; H 6,6; N 7,4; S 5,6 %) .
Valmistus 17(b) (3RS, 4SR)-1-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(1-metyyli- pyratsol-3-yyli)-metyyli7~4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 17(a) saatua ketonia (159) (8,85 g) käsiteltiin natriumboorihydridillä (0,9 g) valmistusmenetelmässä 4(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi fraktiota. Vähemmän polaarinen fraktio sisälsi otsikossa mainitun trans-atsetidinonin (160) isomeerin (isomeeri A) (3,13 g), sp. 167-169°C (prismoja etyyliasetaatti/heksaanista); v j^s (CHC13) 3700-3100, 1740 cm"1; 6ppm (CDC13) 0,24 (6H, s), 0,92 (9H, s), 2,30-2,60 (1H, leveät, vaiht. D20), 3,44 (1H, dd, J2 ja 3 Hz), 3,74 (3H, s), 3,78-3,95 (1H, leveä m, luhistuu arvoon 3,82, d, J 3 Hz D20:n vaiht.
jälkeen), 4,49 (1H, d, J 2 Hz), 6,60 (1H, d, J 3 Hz), 7,05-7,65 (16 H, m). (Todettu: C 69,4; H 6,8; N 7,4; S 5,6.
C33H39N3°2SS1 vastaa c 89,6; H 6,9; N 7,4; S 5,6 %). Polaari- sempi fraktio käsitti otsikossa mainitun trans-atsetidinonin (160) isomeerin (isomeeri B) (4,63 g), sp. 113-115°C (levyjä etyyliasetaatti/heksaanista); vmakg (CHC13) 3700-3200, 1735 cm 1; 6 ppm (CDCl-j) 0,79 (9h, s), 1,90-2,60 (1H, leveä s, vaiht. D20), 3,69 (dd, J 2 ja 6 Hz) ja 3,74(s) yhteensä 4H, 4,09 (lH, leveä d, J 6 Hz, terävöityy vaihtuessa D20:ksi) 4,22 (1H, d, J 2 Hz), 5,89 (1H, d, J 3 Hz), 7,05-7,60 (16 H, m), molemmat Me3Si-signaalit peitti TMS. (Todettu: C 69,6; H 7,0; N 7,4; S 5,6. C33H3gN302SSi vastaa C 69,6; H 6,9; N 7,4; S 5,6%).
82 82471
Valmistus 17(c) (3RS, 4SR)-3-/hydroksi-(l-metyylipyratsol-3-yyli)-metyyli/-4- trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 17(b) saatua atsetidinonia (160) (isomeeri B) (4,57 g) käsiteltiin kaliumfluoridilla (0,51 g) samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 2(b), jolloin saatiin otsikossa mainittu alkoholi (161) (3,41 g) kiinteänä aineena, sp. 225- 227°C (hajoaa) (neulasia etyyliasetaatti/heksaanista) ; vma]cS (CHCI3) 3400, 1760 cm-1; δ ppm (CDCI3) 2,40-2,92 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J 3 ja 5 Hz), 3,91 (3H, s), 4,22 (1H, leveä s), 4,54 (1H, d, J 3 Hz), 5,13 (1H, d, J 5 Hz), 6,24 (1H, d, J 1 Hz), 7,10-7,50 (16 H, m). (Todettu: C 71,4; H 5,5; N 9,2; S 7,1.
C27H25N3°2S vastaa c 71H 5'5' N 9s 7'° %)·
Valmistus 17(d) (3RS, 4SR)-3-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-3-yyli)-metyyli/-4- trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 17(c) saatua alkoholia (161) (3,016 g) käsiteltiin 4-dimetyyliaminopyridiinillä (81 mg), trietyyliamiinilla (1,106 ml) ja etikkahappoanhydridillä (0,75 ml) samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(c), jolloin saatiin kromatografisen käsittelyn jälkeen piidioksidigeelillä eluoitaessa etyyli-asetaatti/etanoliseoksilla otsikossa mainittu asetaatti (162) (3,04 g) kiinteänä aineena vmaks (CHCI3) 3350, 1770 cm δ ppm (CDCI3) 2,05 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J6 ja 3Hz yhtyy jossain määrin J:n kanssa arvossa 1 Hz), 3,88 (3H, s), 4,16 (1H, leveä s), 4,50 (1H, d, J 3 Hz), 6,10-6,20 (2H, m), 7,10-7,51 (16 H, m).
Valmistus 17(e) (3RS, 4SR)-3-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-3-yyli)-metyyli/-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanylideeni- metyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 17(d) saatu asetaatti (162) (2,77 g) muutettiin hydroksiesteriksi (163), s (CHCI3) 3550-2800, 1770, 1750 cm klooriesteriksi (164), vmajcs (CHCI3) 1780 cm ja lopuksi otsikossa mainituksi fosforaaniksi (165) (4,37 g), vmaks (CHCI3) 1755, 1620, 1605 cm käyttäen valmistusmenetelmässä 1(d) kuvattuja menetelmiä.
83 82471
Valmistus 17(f) (3RS, 4SR)-hopea-3-/asetoksi-(l-metyylipyratsol-3-yyli)-metyyli/-!- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosfora- nylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_
Valmistuksesta 17(e) saatua fosforaania (165) (4,37 g) käsitel tiin hopeanitraatti/pyridiinillä valmistusmenetelmässä 1(e) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu hopea-tiolaatti (166) (2,5 g) keltaisena kiinteänä aineena, ^^g (CHC13) 1750, 1615, 1605 cm”1.
Valmistus 17(g) (5RS, 6SR)-p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(1-metyylipyratsol- 3-yyli)-metyyli7-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 17(f) saatua hopeatiolaattia (166) (2,42 g) käsiteltiin valmistusmenetelmässä 1(f) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin penemyhdiste (167) (1,09 g) kiinteänä aineena, sp.
158-160°C (prismoja etyyliasetaatti/heksaanista) ; λ kg (2 % CHCl, EtOHrssa) 261 (sm 12846) ja 317 nm (8327); v . (CHC1-) 3 , maks i 1795, 1740 sh, 1720 cm”1; 6 ppm (CDC13) 2,10 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,50 (1H, ddd, J 3,8, 2,2 ja 1,0 Hz), 5,35 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,05 (1H, d, J 2,2 Hz), 6,26 (1H, d, J 3,8 Hz), 6,29 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,30 (1H, d, J 2,2 Hz); 7,32 (1H, d,JlHz), 7,60 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,23 (2H, d, j 8,5 Hz) (todettu: C 52,7; H 4,0; N 12,0; S 6,8. C20H18N4O7S vastaa C 52,4; H 4,0; N 12,2; S 7,0 %) .
Esimerkki 17(a) (5RS)-p-nitrobentsyyli-6-(l-metyylipyratsol-3-yylimetyleeni)- penein-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 17(g) saatua penemyhdistettä (167) (458 mg) käsiteltiin 1,8-diatsabisyklo/^5.4 ,£/-undek-7-eenilla (228 mg) esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaksi tuotetta. Vähemmän polaarinen tuote, (Z)-isomeeri (168) (373 mg), saatiin keltaisena kiinteänä aineena, sp. 175-180°C hajoaa, (prismoja dikloorimetaani/heksaanista); λ (2 % CHCl^/EtOH)
ItidlcS ^ λ 297 nm (em 30426); vmakg (CHC13) 1775, 1715, 1685 sh, cm ; 6 ppm (CDC13) 3,96 (3H, s), 5,29 ja 5,45 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,40 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,50 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,35 (1H, s), 84 82471 7,39 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,63 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,24 (2H, d, J 8,7 Hz). (Todettu: C 54,3; H 3,5; N 14,1; S 8,0.
C18H14N4°5^ vastaa c H 3,4; N 13,9; S 8,0 %). Polaarisem- pi tuote otsikossa mainitun penemyhdisteen (E)-isomeeri (169) (10 mg), saatiin kiinteänä aineena, vmaks (CHCl^) 1775, 1720, 1680 cm 6 ppm (CDCl^) 3,94 (3H, s), 5,30 ja 5,46 (2H, ABq, J 13,7 Hz), 6,45 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,39 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,41 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,43 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz).
Esimerkki 17(b) (5RS)-natrium-(Z)-6-(l-metyylipyratsol-3-yylimetyleeni)-penem- 3- karboksylaatti_
Esimerkistä 17(a) saatua (Z)-penemesteriä (168) (200 mg) hyd-rattiin esimerkissä 1(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu natriumsuola (169) (82 mg) keltaisena, jää- dytyskuivattuna, kiinteänä aineena, λ k (H20) 291 (em 23228) ja noin 360 nm (2036); vmakg, (KBr) 3700-2600, 1750, 1680, 1600, 1550 cm_1; δ ppm (D20) 3,90 (3H, s), 6,42 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,52 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,62 (1H, d, J 2,3 Hz).
Valmistus 18(a) (3RS, 4SR)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(1-metyyli-imidatsol- 4- yylikarbonyyli)-4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (1,68 M heksaanissa; 0,71 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (0,17 ml) kuivassa THF:ssä (10 ml) lämpötilassa -30°C argonkehässä.
15 min kuluttua jäähdytettiin sekoitettu seos lämpötilaan -70°C ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli atsetidinonia (1) (459 mg) kuivassa THFtssä (6 ml). 15 min pituisen seiso misen jälkeen lämpötilassa -70°C käsiteltiin sekoitettua seosta liuoksella, jossa oli metyyli-l-metyyli-imidatsoli-4-karboksy-laattia (0,14 g) (P.K. Martin ym., J. Org. Chem. 1968 (33, 3758) kuivassa THF:ssä (3 ml). Seosta sekoitettiin lämpötilassa -70°C vielä 30 min, sitä käsiteltiin kyllästetyllä ammonium-kloridiliuoksella ja sitä käsiteltiin edelleen valmistusmenetelmässä 3(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa li 85 82471 mainittu ketoni (170) (0,37 g) kiinteänä aineena, (CHC13) 1745, 1655 cm”1; δ ppm (CDC13) 0,91 (9H, s), 3,64 (3H, s) , 4,53 (1H, d, J 1 Hz) , 4,93 (1H, d, J 1 Hz), 6,90-7,50 (17 H, m), molemmat Me^Si-signaalit peitti TMS.
Valmistus 18(b) (3RS , 4SR)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-/hydroksi-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli) -metyyli./-4-trityylitioatsetidin-2-oni Valmistuksesta 18(a) saatua ketonia (170) (1,60 g) käsiteltiin natriumboorihydridillä valmistusmenetelmässä 4(b) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainitun alkoholin (171) isomeerien 5:l-seos (1,41 g) kiinteänä aineena, vma^g (CHCl^) 1735 cm 1; δ ppm (CDCI3) (suurempi isomeeri) 0,01 ja 0,02 (6H, kukin s), 0,79 (9H, s), 2,40-2,70 (1H, leveä signaali), 3,55 (3H, s), 3,68 (1H, dd, J 1,7 ja 6,4 Hz), 4,02 (1H, d, J 6,4 Hz), 4,30 (1H, d, J 1,7 Hz), 6,60 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,17-7,52 (16H, m), δ ppm (CDCl^) (pienempi isomeeri) (inter alia) 0,26 ja 0,27 (6H, kukin s), 0,94 (9H, s), 1,80-2,15 (1H, leveä signaali), 3,36-3,41 (1H, m), 3,58 (3H, s), 4,53 (lH, d, J 2 Hz), 6,95 (1H, leveä s).
Valmistus 18(c) (3RS, 4SR)-3-/hydroksi-(l-metyyli-imidatsol-4-yyli)-metyyli-4- trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 18(b) saatua alkoholien isomeeriseosta (171) (1,204 g) käsiteltiin kaliumfluoridilla (135 mg) samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 2(b), jolloin saatiin otsikossa mainitun atsetidinonin (172) isomeeriseos (958 mg) kiinteänä aineena hankaamisen jälkeen eetterin kanssa, s (Nujol Mull) 3700-3100, 1765 cm"1.
Valmistus 18(d) (3RS, 4SR)-3-/asetoksi-(l-metyyli-imidatsol-4-yyli)-metyyli/- 4-trityylitioatsetidin-2-oni_____
Valmistuksesta 18(c) saatua atsetidinonin (172) isomeeriseosta (622 mg) käsiteltiin 4-dimetyyliaminopyridiinillä (16,7 mg), trietyyliamiinilla (0,21 ml) ja etikkahappoanhydridillä (0,14 ml) samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(c), joi- 86 82471 loin saatiin otsikossa mainitun asetaatin (173) isomeeriseos Vmaks (chc13) 3390/ 3765 cm"1.
Valmistus 18(e) (3RS, 4SR)-3-/asetoksi-(l-metyyli-imidatsol-4-yyli)-metyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanyli- deenimetyyli) - 4-trityylitioatsetidin-2-oni_
Valmistuksesta 18(d) saadun asetaatin (173) isomeeriseos (267 mg) muutettiin hydroksiestereiksi (174) , vma]cs (CHCl^) 3600-3100, 1765 cm \ klooriestereiksi (175), vmaks (CHCl^) 1780 cm-1, ja lopuksi otsikossa mainittujen fosforaanien (176) isomeerien seokseksi (114 mg), vmaj^s (CHCl^) 1740, 1620, 1610 cm käyttäen valmistuksessa 1(d) kuvattuja menetelmiä.
Valmistus 18(f) (3RS, 4SR)-hopea-3-/asetoksi-(l-metyyli-imidatsol-4-yyli)-metyyli/-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyyli- fosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni-4-tiolaatti_
Valmistuksesta 18(e) saatua fosforaanin (176) isomeeriseosta (0,11 g) käsiteltiin hopeanitraatti/pyridiinillä valmistuksessa 16(h) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainitun hopeasuolan isomeerien seos (177).
Valmistus 18(g) (5RS, 6SR)-p-nitrobentsyyli-6-/asetoksi-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-metyyli7-penem-3-karboksylaatti
Valmistuksesta 18(f) saatua hopeasuolan (177) isomeeriseosta käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 1(f), jolloin saatiin kaksi tuotetta. Vähemmän polaarinen tuote, otsikossa mainitun penemyhdisteen (178) isomeeri (isomeeri A) (50 mg), saatiin kiinteänä aineena, jossa oli epäpuhtautena trifenyylifosfiinioksidia, v , (CHC1,) 1790, 1740 sh, 1720 ^ maK s *3 cm . Polaarisempi tuote,otsikossa mainitun penem-yhdisteen (178) isomeeri (isomeeri B) (20 mg), saatiin kiinteänä aineena, v . (CHC1,) 1790, 1720 br cm”1, maks 3
Otsikossa mainitun penemyhdisteen (178) isomeeri A voitiin saada trifenyylifosfiinioksidi-vapaana suorittamalla kroma- tografinen käsittely huolellisesti, mutta ilman oleellisia häviöitä.
87 8 2 4 71
Esimerkki 18 (5RS)-p-nitrobentsyyli-(Z)-6-(l-metyyli-imidatsol-4-yyli- metyleeni)-penem-3-karboksylaatti_
Valmistuksesta 18(g) saatua penemyhdistettä (178) (isomeeri A - trifenyylifosfiinioksidivapaa) (12 mg) käsiteltiin 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undek-7-eenillä (5,9 mg) samalla tavoin kuin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin otsikossa mainittu penemyhdiste (179) (6 mg) kiinteänä aineena vmaks (CHCI3) 1775, 1715, 1695 cm-1; δ ppm (CDCI3) 3,72 (3H, s), 5,28 ja 5,46 (1H, ABq, J 13,4 Hz), 6,65 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,6 Hz), 8,23 (2H, d, J 8,6 Hz).
Biologiset arvot
Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty määrättyjen keksinnön mukaisten yhdisteiden antibakteeriaktiivisuus määrättyjä mikro-organismeja vastaan ja vertailun vuoksi myös samat amoksisilliinin arvot. Arvot on esitetty MIC-arvoina (mi-nimiestoväkevyys) yksikössä pg/ml.
Taulukossa 2 on esitetty taulukossa 1 esitettyjen yhdisteiden sekä määrättyjen muiden keksinnön mukaisten yhdisteiden β-laktamaasiaktiivisuus, kun niitä käytetään yhdessä amoksisilliinin kanssa samoja mikro-organismeja vastaan. Arvot on esitetty amoksisilliinin minimiestomääränä yksikössä pg/ml käytettynä yhdessä 5 pg/ml kanssa vastaavaa keksinnön mukaista yhdistettä.
se 82471
Taulukko 1
Yhdisteiden antlbakteerlnen aktiivisuus sellaisinaan (MIC yg/ml)
Yhdiste P mirabilis E coli C freundii E aerogenes esimer- C889 JT410 Mantio N1 kistä 1(b) >100 >100 > 100 > 100 4(b) 256 > 512 256 > 512 7(c) 256 > 512 > 512 > 512 8(b) 128 64 128 128 16(b) 64 32 64 256 17(b) 256 512 256 512 »Arnoksi- > 512 256 > 512 512 silliini »Tyypilliset MIC-arvot useista kokeista
Taulukko 2
Amoksisilliinin MIC-arvot (pg/ml) keksinnön mukaisten yhdisteiden läsnäollessa (5 ug/ml)
Yhdiste P mirabilis E coli C freundii E aerogenes esimer- C889 JT410 Mantio N1 kistä 1(b) 18 8 16 4(b) 11 2 2 7(c) 22 32 16 8(b) 2 2 1 2 16(b) 11 2 2 17(b) 12 2 4 2(c) 16 4 3(b) 4 8 5(b) 64 8 6(c) 64 8 8(c) 32 4 9(b) 1 1 10(b) > 0,5 1 11(b) 32 2 12(b) 4 16 13(b) 2 8 14(b) (isomeeri A) 0,5 2 14(b) (isomeeri B) 16 32 18 > 512 64
Claims (5)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 6-metyleenipenee-mijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I: R1 r2—_^s^r3 >-N- o ^ co2h tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan tai in vivo hydrolysoituvan esterin valmistamiseksi, jossa kaavassa toinen ryhmistä R1 ja R2 on vety, toinen ryhmistä R^ ja R2 on substituoimaton tai substituoitu 5-jäseninen heteroaromaattinen rengas, joka on kiinnittynyt hiiliatominsa välityksellä ja jossa on yksi heteroatomi, joka on typpi, happi tai rikki, ja jossa lisäksi on 1-3 typpiatomia, joka heteroaromaattinen rengas voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla alempialkyyliryhmällä, ja R^ on vety, alempialkyylitio, hydroksi-alempialkyylitio, alempialkyyli tai hydroksi-alempialkyyli, tunnettu siitä, että a) poistetaan yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen osat: H-X II sellaisesta peneemiyhdisteestä tai peneemivälituotteesta, jolla on yleinen osittaiskaava III: R1 X 2/c\ > R2 -p III 90 82471 jossa Rl ja on määritelty edellä ja X on hydroksiryhmä tai poistuva ryhmä, jolloin saadaan sellainen yhdiste, jolla on yleinen osit-taiskaava IV: R1 r2—s Λ \ J-N ° y jossa R^ ja R^ on määritelty edellä, ja jos saatu yleisen kaavan IV mukainen yhdiste on peneemiväli-tuote, se muutetaan yleisen kaavan I mukaiseksi peneemiyh-disteeksi tai sen farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi tai in vivo hydrolysoituvaksi esteriksi, tai b) sellaisen yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on ryhmä, jolla on kaava -SR4, jossa R4 on alempialkyyli tai hydroksi-alempialkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava XIII: R1 0 , 1 t Rz-^.S^^S-R15 XIII >-N- 0. co2rx jossa R1 ja R^ on määritelty edellä, R1^ on orgaaninen radikaali, joka on erilainen kuin ryhmä R4, ja Rx on vety tai karboksyylisuojaryhmä, reagoimaan sellaisen tiolin kanssa, jolla on yleinen kaava XI: R4-SH XI li 9i 82471 jossa on määritelty edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja tämän jälkeen, mikäli välttämätöntä tai niin halutaan: a) mahdollinen karboksyylisuojaryhmä Rx poistetaan ja/tai b) tuote muutetaan vapaaksi hapoksi tai farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi tai in vivo hydrolysoituvaksi esteriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava IA R1 H | R2-8^8 R3 IA >-N-^ o co2h tai sen farmaseuttisesti sopiva suola tai in vivo hydrolysoituva esteri, jossa kaavassa R^, R2 ja R3 on määritelty patenttivaatimuksessa 1.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisessä kaavassa I tai IA R1 on heteroaromaattinen ryhmä ja R2 on vetyatomi.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heteroaromaattinen ryhmä R1 tai R2 on oksatsolyyli-, isoksatsolyyli-, pyratsolyyli- tai triatsolyyliryhmä.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5RS) (Z)-6-(isotiatsol-5-yylimetyleeni)-penem-3-karboksyy-lihappo; (5RS) (E)-6-[(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyleeni]-penem- 3-karboksyy1ihappo; 92 82471 (5RS) (Z)-6-[(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyleeni]-penem- 3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(2-metyylitiatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem- 3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-(isoksatsol-3-yylimetyleeni)-penem-3-karbok-syylihappo; (5RS) (Z)-6-[(2,4-dimetyylioksatsol-5-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyy1ihappo; (5RS) (E)-6-[(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyy1ihappo; (5RS) (Z)-6-[(4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyy1ihappo; (5RS) (Z)-6-[(2-metyylioksatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem- 3-karboksyy1ihappo; ( 5RS) (Z)-6-[(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyy1ihappo; (5RS) (E)-6-[(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyy1ihappo; (5RS) (Z)-6-[(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyleeni ]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyy1ihappo; (5RS)-2-hydroksimetyyli-6-(Z)-[(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS)-2-etyylitio-6-(Z)-[(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyleeni] -penem-3-karboksyylihappo; (5RS)-2-(2-hydroksietyylitio)-6-(Z)-[(l-metyylipyratsol-4-yyli)-metyleeni]-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-(N-metyylitetratsol-5-yylimetyleeni)-penem-3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(l-metyylipyratsol-3-yyli)-metyleeni]-penem- 3-karboksyylihappo; (5RS) (Z)-6-[(l-metyyli-imidatsol-4-yyli)-metyleeni]-penem- 3-karboksyylihappo; tai sen farmaseuttisesti sopivaa suola tai in vivo hydrolysoituva esteri. 93 82471
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848402085A GB8402085D0 (en) | 1984-01-26 | 1984-01-26 | Compounds |
GB8402085 | 1984-01-26 | ||
GB848417659A GB8417659D0 (en) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | Compounds |
GB8417659 | 1984-07-11 | ||
GB8425889 | 1984-10-12 | ||
GB848425889A GB8425889D0 (en) | 1984-10-12 | 1984-10-12 | Compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI850174A0 FI850174A0 (fi) | 1985-01-15 |
FI850174L FI850174L (fi) | 1985-07-27 |
FI82471B FI82471B (fi) | 1990-11-30 |
FI82471C true FI82471C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=27262267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI850174A FI82471C (fi) | 1984-01-26 | 1985-01-15 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4798828A (fi) |
EP (1) | EP0154132B1 (fi) |
JP (1) | JPH0696579B2 (fi) |
KR (1) | KR850005444A (fi) |
AU (1) | AU569366B2 (fi) |
CA (1) | CA1272479A (fi) |
DE (1) | DE3585095D1 (fi) |
DK (1) | DK32485A (fi) |
ES (3) | ES8707244A1 (fi) |
FI (1) | FI82471C (fi) |
GR (1) | GR850208B (fi) |
HU (1) | HU197013B (fi) |
IL (1) | IL74153A (fi) |
NO (1) | NO850314L (fi) |
NZ (1) | NZ210929A (fi) |
PH (1) | PH23447A (fi) |
PL (1) | PL149297B1 (fi) |
PT (1) | PT79873B (fi) |
YU (1) | YU45695B (fi) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8518422D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
GB8711391D0 (en) * | 1987-05-14 | 1987-06-17 | Beecham Group Plc | Process |
GB8729614D0 (en) * | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB8729613D0 (en) * | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
EP0416810B1 (en) * | 1989-09-04 | 1995-02-08 | Beecham Group p.l.c. | Cephalosporin compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates |
GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
GB9305837D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9326248D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
US5464616A (en) * | 1994-08-04 | 1995-11-07 | Synphar Laboratories, Ind. | 6β-substituted penicillanic acids as beta-lactamase inhibitors |
AR039774A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
AR039475A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
US20060105941A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Allergan, Inc. | Mixed antibiotic codrugs |
AU2012233003B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-18 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
ES2428824T3 (es) * | 2005-12-07 | 2013-11-11 | Basilea Pharmaceutica Ag | Combinaciones útiles de antibióticos de monobactama con inhibidores de beta-lactamasa |
US10399041B2 (en) * | 2014-11-17 | 2019-09-03 | Qatar Foundation For Education, Science And Community Development | Two-dimensional metal carbide antimicrobial membrane and antimicrobial agent |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0041768B1 (en) * | 1980-04-24 | 1987-11-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
GB2083462B (en) * | 1980-08-16 | 1984-05-02 | Beecham Group Ltd | 2-thiopenem derivatives |
EP0120613A1 (en) * | 1983-03-02 | 1984-10-03 | Beecham Group Plc | Penem derivatives and precursors |
-
1985
- 1985-01-15 FI FI850174A patent/FI82471C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 DE DE8585100521T patent/DE3585095D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-18 EP EP85100521A patent/EP0154132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-24 GR GR850208A patent/GR850208B/el unknown
- 1985-01-24 PT PT79873A patent/PT79873B/pt unknown
- 1985-01-24 PH PH31766A patent/PH23447A/en unknown
- 1985-01-24 IL IL74153A patent/IL74153A/xx unknown
- 1985-01-24 US US06/694,607 patent/US4798828A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-24 CA CA000472745A patent/CA1272479A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-24 NZ NZ210929A patent/NZ210929A/en unknown
- 1985-01-24 AU AU38058/85A patent/AU569366B2/en not_active Ceased
- 1985-01-24 KR KR1019850000435A patent/KR850005444A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-01-24 DK DK32485A patent/DK32485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-25 JP JP60013393A patent/JPH0696579B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-25 ES ES539853A patent/ES8707244A1/es not_active Expired
- 1985-01-25 NO NO850314A patent/NO850314L/no unknown
- 1985-01-25 PL PL1985251703A patent/PL149297B1/pl unknown
- 1985-01-25 YU YU11685A patent/YU45695B/sh unknown
- 1985-01-25 HU HU85300A patent/HU197013B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 ES ES548033A patent/ES8609338A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-01 ES ES553604A patent/ES8800683A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO850314L (no) | 1985-07-29 |
PL251703A1 (en) | 1985-12-03 |
JPH0696579B2 (ja) | 1994-11-30 |
ES539853A0 (es) | 1987-07-16 |
FI850174L (fi) | 1985-07-27 |
KR850005444A (ko) | 1985-08-26 |
PT79873A (en) | 1985-02-01 |
ES548033A0 (es) | 1986-09-01 |
EP0154132A1 (en) | 1985-09-11 |
ES553604A0 (es) | 1987-11-16 |
GR850208B (fi) | 1985-05-24 |
YU45695B (sh) | 1992-07-20 |
FI82471B (fi) | 1990-11-30 |
ES8800683A1 (es) | 1987-11-16 |
AU569366B2 (en) | 1988-01-28 |
PT79873B (pt) | 1986-06-02 |
NZ210929A (en) | 1987-08-31 |
YU11685A (en) | 1988-02-29 |
AU3805885A (en) | 1985-08-01 |
JPS60185786A (ja) | 1985-09-21 |
EP0154132B1 (en) | 1992-01-08 |
ES8707244A1 (es) | 1987-07-16 |
FI850174A0 (fi) | 1985-01-15 |
DK32485A (da) | 1985-07-27 |
IL74153A (en) | 1990-04-29 |
DE3585095D1 (de) | 1992-02-20 |
HUT38352A (en) | 1986-05-28 |
CA1272479A (en) | 1990-08-07 |
HU197013B (en) | 1989-02-28 |
PH23447A (en) | 1989-08-07 |
US4798828A (en) | 1989-01-17 |
ES8609338A1 (es) | 1986-09-01 |
PL149297B1 (en) | 1990-01-31 |
DK32485D0 (da) | 1985-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI82471C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. | |
JPH09511738A (ja) | セファロスポリン抗生物質 | |
JPH05509089A (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
AU708676B2 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
DE69103490T2 (de) | Cephalosporinderivate mit in der Lage 3 eine Thioalkylthiogruppe. | |
US4093626A (en) | β-Lactam antibiotics | |
US4670431A (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
FR2524889A1 (fr) | Derives penem substitues, procede pour les preparer, medicaments pharmaceutiques ou veterinaires les contenant | |
FI89490C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
US5578591A (en) | 2-isocephem and oxacephem derivatives, and use as antibacterial agents | |
US5919925A (en) | 2-isocephem and oxacephem derivatives and use as antibacterial agents | |
US4897476A (en) | Process for preparing penems | |
US5811419A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
US4239758A (en) | Cephalosporins | |
DE69033952T2 (de) | Antibakterielle Cephalosporin-Derivate | |
US5116833A (en) | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof | |
FR2696179A1 (fr) | Dérivés de thioalkylthiocarbacéphalosporine, procédé pour leurs préparations et formulation pharmaceutique les contenant pour le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes. | |
US4349551A (en) | Penicillin derivatives and compositions containing them | |
US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
US4252808A (en) | β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, the process for their preparation and intermediates for use in that process | |
AP199A (en) | Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins. | |
EP0018155A2 (en) | Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism | |
US4837215A (en) | Penem derivatives | |
IE921546A1 (en) | Chemical compounds | |
EP0338824A2 (en) | Esters of 6-beta-(alpha-oxyimino)-acylamino-penicillanic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BEECHAM GROUP P.L.C. |