JPH09511738A

JPH09511738A - セファロスポリン抗生物質

Info

Publication number: JPH09511738A
Application number: JP7525847A
Authority: JP
Inventors: クリステンセン，バートン; チョー，イン−ソープ; グリンカ，トーマス・ダブリュー; ヘッカー，スコット・ジェイ; リー，ヴィン・ジェイ; ツァン，ジジア・ジェイ
Original assignee: マイクロサイド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド
Priority date: 1994-04-01
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 1997-11-25
Also published as: SK126696A3; MX9604505A; EP0754184A1; US5756493A; CA2186894A1; NO964139L; BR9507267A; WO1995026966A1; CN1149874A; US5789584A; AU686371B2; US5604218A; NO964139D0; AU2275095A; PL316633A1; CZ287296A3; US5607926A; US5593986A; NZ284212A

Abstract

(57)【要約】本発明は、β−ラクタム抗生物質に耐性を有する生物を含む広いスペクトルの生物に対して抗生活性を示し、抗菌剤として有用な、新規（７Ｒ）−７−（アシルアミノ）−３−（アリールチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸またはその薬学的に許容しうる塩を含む。本発明はまた、本発明の新規化合物を製造するのに有用な新規中間体、ならびに、新規化合物および中間体化合物を製造するための新規方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】セファロスポリン抗生物質発明の背景１．関連出願本出願は、１９９４年４月１日に出願された米国出願出願番号No．08/222,262 の一部継続出願である１９９５年１月６日に出願された米国出願出願番号No．08 /369,798の一部継続出願であり、その両者とも本明細書で図面を含め、それらの全体を参考のために引用する。２．発明の分野本発明は、セファロスポリン抗生物質に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規な（７Ｒ）−７−（アシルアミノ）−３−（アリールチオ）−３−セフェム −４−カルボン酸およびそれらの薬学的に許容可能な塩類およびプロドラッグ、ならびに、それらの製造方法および使用を含む。これら化合物は、広範なスペクトルの生物、例えば、β−ラクタム抗生物質に対して抵抗性である生物に対して抗生物質活性を示す。３．背景技術の概説過去３０年にわたって、非常に多くの種類の抗生物質が臨床的用途に使用可能となった。顕著な成長が認められる抗生物質の１つの類は、セファロスポリン類（以下に一般的に示す）であり、その７０種以上が１９６５年以来哺乳類の細菌性感染症の治療のための臨床的用途に使用されている。セファロスポリン類は、細菌性のペプチドグリカン生合成を抑制することによってそれらの抗細菌性活性を示し、多種多様な細菌性感染症の治療に極めて有効である。抗細菌性活性を有すると言われるセファロスポリン類は、米国特許3,992,377および米国特許4,256 ,739に記載されている。遺憾なことに、これら抗生物質の広範かつ無差別的な使用は、これら化合物に対して抵抗性の細菌菌株の数の急速な増大をもたらした。最も重要なことに、この抵抗性は、臨床的に重要な微生物の間に現れ、これが、現在使用可能なセファロスポリン抗生物質の有用性を制限する恐れがある。特に、サルモネラ・エス・ノイモニス(Salmonella，S．pneumonis)、エンテロバクテリアス(Enterobacteri aces)およびシュードモーナス(Pseudomonas)の抵抗性菌株が出現し、これらは、細菌性感染症による死亡率および罹患率を低下させるのに遂げた長足の進歩を無にする恐れがある。セファロスポリンに対する細菌抵抗性は、３つの主要な経路に従う：（ａ）セファロスポリンのβ−ラクタム環を不活性化することのできるβ−ラクタマーゼの発現；（ｂ）細菌の細胞壁組成の変化による細菌内へのセファロスポリンの侵入の減少；および、（ｃ）ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰｓ）への弱い結合。後者の経路は、β−ラクタムのＰＢＰｓへの結合が細菌の細胞壁の生合成を抑制するために不可欠であるので、特に重要である。ある種のグラム陽性菌、すなわち、メチシリン抵抗性スタフィロコッカスアウレウス[Staphylococcus aureus (“MRSA″)]およびエンテロコッキ(enterococci)は、β−ラクタム抗生物質に対して非常に抵抗性である。ＭＲＳＡにおける抵抗性は、高レベルの特異なＰＢＰ、ＰＢＰ２ａの存在により、これは、β−ラクタム抗生物質に反応を示さないか、または、弱く結合するのみである。β−ラクタム抗生物質のＰＢＰ２ａ含有生物に対する活性は、抗生物質のＰＢＰ２ａに対する結合親和性とよく相関することが示されている。現在、グリコペプチドバンコマイシン(glycopeptides vanco mycin)およびテイコプラニン(teicoplanin)が、ＭＲＳＡ菌血症用に主として使用されている。キノロン抗菌剤および若干のカルバペネム、例えば、イミペネムが、数種のＭＲＳＡ菌株に対して活性であることが報告されているが、これらの使用は、抵抗性のＭＲＳＡ菌株が出現することにより制限されている。抗−ＭＲＳＡまたは抗−エンテロコッカル(anti-enterococcal)殺菌剤としての有用性を有する実験的な化合物としては、グリシルサイクリン類[例えば、P． E．Sum et al.，J．Med．Chem.，37，(1994)参照]、ＦＫ−０３７[例えば、H．O hki et al.，J．Antibiotics, 46: 359-361(1993)参照]、ＲＰ−５９，５００[ 例えば、S．K．Spangler et al.，Antimicro．Agents Chemother.，36: 856-9(199 2)参照]、エベニノマイシン錯体[例えば．W．E．Sanders et al.，Antimicro．A gents Chemother. ，6: 232-8(1974)]、２−（ビアリール）カルバペネム類［例えば、米国特許No．5,025,006参照］、３−（ペンゾチアゾリルチオ）セフェム類［例えば、EP出願No．527686参照］、３−（チアゾリルチオ）カルバセフェム類［例えば、R．J．Ternanky et al.，J．Med.，Chem., 36: 1971(1993)および米国特許No．5,077,287参照］およびアルベカシン[S．Kondo，et al．J．Aintib iotics 46: 531(1993)]が挙げられる。発明の概要本発明は、β−ラクタム抗生物質抵抗性細菌によって生ずる哺乳類の感染症を治療するために有効な化合物、組成物および方法を含む。１つの態様において、本発明は、（７Ｒ）−７−（アシルアミノ）−３−（アリールチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸セフェロスポリン抗生物質を特徴とし、β−ラクタム抗生物質に対して抵抗性の生物に対する抗生物質活性を有する。このような活性を有する化合物の特定の類の例を以下に記載し、このような化合物のin vitroおよびin vivoでの有効性を示すデータを掲示する。このような化合物は、β−ラクタム抵抗性生物、例えば、表１に掲示したもの、好ましくは、β−ラクタム抵抗性スタフィロコッカル(Staphylococcal)またはエンテロコッカル(Enterococcal)生物に対するセフォタキシム(Cefotaxime)の最小抑制濃度（ＭＩＣ）の５０％未満、さらに好ましくは、１０％未満、および、最も好ましくは、１％未満である最小抑制濃度（ＭＩＣ）を有する。他の好ましい化合物は、β−ラクタム抵抗性生物に感染したマウスの死亡率をバンコマイシンまたはセフォタキシムのそれよりも大きい程度に防止するかまたは低下させることができる。１つの実施態様において、本発明は、構造ＩＩ：［式中、Ｒ¹は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³または−ＮＲ⁴Ｒ⁵｛式中、Ｚは、−ＣＨ₂ （Ｘ）_m−、−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−、−ＣＨ（ＯＲ⁷）−，−Ｃ（ＣＨＣＯ₂Ｒ⁸）− または−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、ｍは、０または１である。｝であるか；または、Ｒ¹は、であり；Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはトリアルキルシリルであり；Ｒ³は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアラルキルであってもよく；Ｒ^4-7は、独立に、水素、アルキル、アリールおよびアシルであってもよく；Ｒ⁸は、水素、アルキルおよびアリールの群より選択してもよく；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立に、水素、アルキル、アシルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アリールおよびヘテロトリサイクルからなる群より選択される。］で示されるようなセフェロスポリン化合物、ならびに、それらの薬学的に許容可能な塩類およびプロドラッグを含む。しかし、ｎが０であり、かつ、Ｒ¹が、フェニルアセトアミド、フェニルチオアセトアミド、フェニルオキシアセトアミド、Ｄ−α−アミノフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミドおよびＤ−マンデロリルアミドからなる群より選択される時、Ｙは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシルまたは２−ブロモもしくは２−ヨード以外のハロゲンで置換されたフェニルではない。また、ｎが１である時、Ｙは、Ｒ³が４−（２−アミノ）チアゾリルであり、Ｚが−Ｃ（ＮＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−である時、フェニルではない。好ましい化合物としては、Ｒ³がフェニルであり、Ｒ²が水素であり、ｎが０であり、Ｙが２−ヨードまたは２−ブロモ置換フェニルである化合物が挙げられる。もう１つの好ましい実施態様は、Ｒ³、Ｒ²およびｎが丁度記載されて通りであり、Ｙがジベンズフラニルであるものである。もう１つの好ましい化合物は、Ｙが２ −ビフェニルであるものである。その他の実施態様において、上記した化合物は、フェニル基上に以下の置換基：オルトーシアノ；チエニル（および置換チエニル）、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、置換フラニル、ニトロおよびホルミルを含有する。その他の好ましい実施態様において、上記した化合物は、本明細書において掲示する化合物５４〜５７を例とする環構造を含有する。もう１つの実施態様において、本発明は、β−ラクタム抗生物質に対して抵抗性の細菌によって生ずる哺乳類の細菌性感染症を治療するのに有効量の構造式ＩＩで表される化合物を含む組成物を提供する。なおもう１つの実施態様において、本発明は、β−ラクタム抗生物質に対して抵抗性の細菌によって生ずる補乳類の細菌性感染症を治療するための方法であって、このような感染症に苦しむ哺乳類に、構造ＩＩで表される化合物の治療的に有効量を投与することを含む方法を含む。もう１つの態様において、本発明は、構造：［式中、Ｒ¹は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³または−ＮＲ⁴Ｒ⁵｛式中、Ｚは、−ＣＨ₂ （Ｘ）_m−、−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−、−ＣＨ（ＯＲ⁷）−、−Ｃ（ＣＨＣＯ₂Ｒ⁸）− または−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、ｍは、０または１である。｝であるか；または、Ｒ¹は、であり；Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはトリアルキルシリルであり；Ｒ³は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアラルキルであってもよく；Ｒ^4-7は、独立に、水素、アルキル、アリールおよびアシルであってもよく；Ｒ⁸は、水素、アルキルおよびアリールの群より選択することができ；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立に、水素、アルキル、アシルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選択され；Ｒ¹¹は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ¹²は、｛式中、Ｗ＝Ｓ、ＮＨまたはＣＨ₂であり、Ｒ¹³〜Ｒ¹⁶は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシ、アミノ、アミドまたはホスホリルであり、合わさって、５員環または６員環を形成してもよい。｝であるか、または、Ｒ¹²は、Ｓ−Ｒ¹⁷ ｛式中、Ｒ¹⁷は、アルキル、シクロアルキル、または、０〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含有する５員環もしくは６員環ヘテロ環であり、これは、場合によっては、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノメチルによって置換されている。｝であり；ｐは、０、１または２である。］で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に許容可能な塩類およびプロドラッグを特徴とする。好ましい化合物としては、Ｒ¹¹がＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹²がであり、Ｗ＝Ｓ、ＮＨまたはＣＨ₂であり、ｐが０、１または２であり、Ｒ¹³〜Ｒ¹⁶がＨまたは低級アルキルである化合物が挙げられる。特に好ましい化合物としては、Ｒ¹¹が水素であり、Ｒ¹²がであり、Ｗ＝ＳまたはＮＨであり、ｐが１であり、Ｒ¹³〜Ｒ¹⁶が水素である化合物が挙げられる。もう１つの実施態様において、本発明は、β−ラクタム抗生物質に対して抵抗性の細菌によって生ずる哺乳類の細菌性感染症を治療するのに有効量の構造ＩＩＩで表される化合物を含む組成物を提供する。なおもう１つの実施態様において、本発明は、β−ラクタム抗生物質に対して抵抗性の細菌によって生ずる哺乳類の細菌性感染症を治療するための方法であって、このような感染症に苦しむ哺乳類に、構造ＩＩＩで表される化合物の治療的に有効量を投与することを含む方法を含む。もう１つの態様において、本発明は、構造：［式中、Ｒ¹は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³または−ＮＲ⁴Ｒ⁵｛式中、Ｚは、−ＣＨ₂ （Ｘ）_m−、−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−、−ＣＨ（ＯＲ⁷）−、−Ｃ（ＣＨＣＯ₂Ｒ⁸）− または−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、ｍは、０または１である。｝であるか；または、Ｒ¹は、であり；Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはトリアルキルシリルであり；Ｒ³は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアラルキルであってもよく；Ｒ^4-7は、独立に、水素、アルキル、アリールおよびアシルであってもよく；Ｒ⁸は、水素、アルキルおよびアリールの群より選択してもよく；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立に、水素、アルキル、アシルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選択され；Ｒ¹⁸は、場合によっては、置換フェニルもしくはヘテロアリールまたはシアノであり；Ｖ＝ＣまたはＮであり；Ａ−Ｃは、ＣＲ¹⁹、ＮまたはＳ｛式中、Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシメチルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノメチルである。｝であり；Ｄ−Ｇは、ＣＲ¹⁹またはＮ｛式中、Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシメチルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノメチルである。｝である。］で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に許容可能な塩類およびプロドラッグを特徴とする。基Ａ−ＣおよびＤ−Ｇの特定の並置は、当化学技術分野で公知のヘテロ環基の例に限られる。これらヘテロ環基の具体的な例としては、以下のものが挙げられる：好ましい化合物としては、基Ａ−Ｃ、ＶおよびＤ−Ｇがピラゾール、チアジアゾールおよびピリジンであり、Ｒ¹⁸が、場合によっては、置換フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはシアノである化合物が挙げられる。もう１つの実施態様において、本発明は、β−ラクタム抗生物質に対して抵抗性の細菌によって生ずる哺乳類の細菌性感染症を治療するのに有効量の構造ＩＶで表される化合物を含む組成物を提供する。なおもう１つの実施態様において、本発明は、β−ラクタム抗生物質に対して抵抗性の細菌によって生ずる哺乳類の細菌性感染症を治療するための方法であって、このような感染症に苦しむ哺乳類に、構造ＩＶで表される化合物の治療的に有効量を投与することを含む方法を含む。本発明のその他の特徴および利点は、以下の好ましい実施態様の説明および請求の範囲より明らかとなるであろう。好ましい実施態様の説明Ｉ．定義本明細書で使用される“アルキル”という用語は、１〜６個、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する分岐または非分岐炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ −ブチル、ｔ−ブチルおよび２−メチルペンチルを表す。これら基は、場合によっては、このような鎖に一般に結合した１個以上の官能基、例えば、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミド、および、場合によっては、置換イソチオウレイド、アミジノ、グアニジノ等によって置換され、アルキル基、例えば、トリフルオロメチル、３−ヒドロキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−フルオロエチル、カルボキシメチル、４− シアノブチル、２−グアニジノエチル、３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソチオウロニウムプロピル等を形成してもよい。 “アルケニル”という用語は、少なくとも１個の二重結合を有する上記定義したアルキル基、例えば、アリル、３−ヒドロキシ−２−ブテン−１−イル、１− メチル−２−プロペン−１−イル等を表す。 ”アリール”という用語は、好ましくは、約６〜１４個の炭素原子を有する少なくとも１個の芳香環を形成する炭素原子鎖、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル等、および、一般にこのような鎖に結合した１個以上の官能基、例えば、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、シアノアミド、アルキルチオ、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミド等によって置換されて、アリール基、例えば、ビフェニル、ヨードビフェニル、メトキシビフェニル、アントリル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ホルミルフェニル、アセチルフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルキルチオフェニル、トリアルキルアンモニウムフェニル、アミドフェニル、チアゾリルフェニル、オキサゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、イミダゾリルメチルフェニル、シアノフェニル、ピリジルフェニル、ピロリルフェニル、ピラゾリルフェニル、トリアゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル等を形成してもよい。 “ヘテロ環”という用語は、合わさって、好ましくは、約６〜１４個の原子を有する１個以上の芳香環または非芳香環、例えば、フリル、チエニル、イミダゾリル、インドリル、ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ジベンズフラニル、ジベンズチエニルを形成する炭素と少なくとも１個の非炭素原子との鎖を表す。これら環は、場合によっては、一般にこのような環に結合した１個以上の官能基、例えば、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、シアノアミド、アルキルチオ、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミド等によって置換されて、環、例えば、２−アミノチアゾール-４−イル、２，３−ジオキソピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、２−ヨード−３−ジベンズフラニルおよび３−ヒドロキシ-４−ジベンズチエニル等を形成してもよい。 “ヘテロ芳香族”または”ヘテロアリール”（ＨｅｔＡｒ）という用語は、上記定義した芳香族ヘテロ環を表す。 “ヘテロトリサイクル”という用語は、３つの芳香環を含む上記定義した芳香族ヘテロ環置換基を表す。 “ヘテロ環カルボニル”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ［式中、Ｈｅｔは、上記定義したヘテロ環である。］を表す。 “アルコキシル”という用語は、基−ＯＲ［式中、Ｒは、上記定義したアルキルである。］を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ− プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、３−ヒドロキシヘキシルオキシ、２−カルボキシプロピルオキシ、２−フルオロエトキシ、カルボキシメトキシおよびシアノブチルオキシ等である。 “アルキルチオ”という用語は、基−ＳＲ［式中、Ｒは、上記定義したアルキルである。］を表し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉｓｏ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、３−ヒドロキシヘキシルチオ、２−カルボキシプロピルチオ、２−フルオロエチルチオ、カルボキシメチルチオおよびシアノブチルチオ等である。 “アシル”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、上記定義したアルキルである。］を表し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリールである。 “アリールオキシ”という用語は、基−ＯＡｒ［式中、Ａｒは、上記定義したアリール基である。］を表す。 “アラルキル”という用語は、基−ＲＡｒ［式中、Ｒは、アルキルであり、Ａｒは、アリールであり、ともに、上記定義した通りである。］を表す。 “ヘテロアラルキル”という用語は、基−ＲＨｅｔＡｒ［式中、Ｒは、アルキルであり、ＨｅｔＡｒは、上記定義したヘテロアリールである。］を表す。 “トリアルキルシリル”という用語は、基ＲＲ’Ｒ”Ｓｉ−［式中、Ｒ、Ｒ’ およびＲ”は、上記定義したアルキルである。］を表す。 “トリアルキルアンモニウム”という用語は、基［ＲＲ’Ｒ”Ｎ−］⁺［式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、上記定義したアルキルである。］を表す。 “アミノ”という用語は、基ＮＲＲ’−［式中、ＲおよびＲ’は、独立に、上記定義したアルキル、アリールまたはアシルあるいは水素であってもよい。］を表す。 “アミド”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’［式中、ＲおよびＲ’は、独立に、上記定義したアルキル、アリールまたはアシルあるいは水素であってもよい。］を表す。 “シアノアミド”という用語は、基−ＮＨ−Ｃ≡Ｎをいう。 “β−ラクタム抵抗性細菌”という用語は、β−ラクタム抗生物質が３２mg/m lより大きい最小抑制濃度（ＭＩＣ）を有するものに対する細菌をいう。 “プロドラッグ”という用語は、in vivoで患者の薬に転化される薬剤をいう。プロドラッグは、状態によっては、患者の薬よりも容易に投与することができる。例えば、プロドラッグは、経口投与によって生物学的利用能があるが、患者によっては、生物学的利用能がなく、あるいは、プロドラッグは、溶解度を改良して、静脈内投与を可能とする。ＩＩ．本発明の化合物本発明は、細菌性感染症、特に、従来のβ−ラクタム抗生物質に抵抗性を発現した細菌によって生ずる感染症を治療するのに有効な化合物、方法および組成物を提供する。さらに重要なことには、本発明は、従来のセファロスポリン抗生物質に対する抵抗性を発現した細菌によって生ずる細菌性感染症を治療するのに有効な化合物、方法および組成物を提供する。Ａ．構造ＩＩの好ましい実施態様好ましい実施態様としては、Ｙが、アリールであり、さらに詳しくは、場合によっては、アシル、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボニル、チオアルキル、アミド、アルコキシル、トリアルキルアンモニウム、シアノアルキルアミド、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリウム、イミダゾリウムメチル、チエニル、チエニルメチル、フリル、フリルメチル、ピリジニウム、シアノ、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルによって置換されたフェニルである化合物が挙げられる。さらに好ましいフェニル置換基は、ｎが０であり、置換基がＹ基をセフェム環に結合する硫黄原子の結合位置に対してフェニル環の２−位に位置するものである。もう１つの好ましい置換基Ｙは、Ｙがフェニルによって置換されたフェニルであり、ビフェニルを形成するものである。場合によっては、アシル、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、トリアルキルアンモニウム、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリウム、イミダゾリウムメチル、チエニル、チエニルメチル、フリル、フリルメチルまたはピリジニウムによって置換されたビフェニルがなおさらに好ましい。好ましい置換基は、ハロゲン、特に、ブロモ、クロロおよびヨードである。また、セファロスポリン分子の残りに対するビフェニル部分の結合位置に対してビフェニル環の２−位の置換基が好ましい。特に好ましいビフェニル置換基は、２−ヨード−４−ビフェニル、２−ブロモ−４−ビフェニルおよび２− クロロ−４−ビフェニルである。４−置換２−ビフェニル類、例えば、４−ヨード−２−ビフェニル、４−ブロモ−２−ビフェニルおよび４−クロロ−２−ビフェニルもまた好ましい。なおもう１つの好ましい置換基Ｙは、Ｙが、ヘテロアリール、特に、ジベンズフラニルまたはジベンズチエニルであり、その各々が、場合によっては、アシル、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、トリアルキルアンモニウム、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリウム、イミダゾリウムメチル、チエニル、チエニルメチル、フリル、フリルメチルまたはピリジニウムによって置換されたものである。ジベンズフラニルおよびジベンズチエニルが特に好ましい。Ｒ³に関して、特に好ましい実施態様は、Ｒ³が、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアラルキルであるものである。その他の好ましい実施態様としては、Ｒ³が、ヒドロキシフェニル、好ましくは、４−ヒドロキシフェニル、ヘテロ環およびヘテロアラルキルであるものが挙げられる。好ましいヘテロ環置換基としては、チエニル、フリルおよびチアゾリル、特に、２−チエニル、２−フリル、および、場合によっては、置換されたヘテロ環、例えば、２−アミノチアゾール−４−イルが挙げられる。上記置換基を結合する特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ビフェニルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｍ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｐ−クロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｐ−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾフラニル−３ −チオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ビフェニルチオ） −３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ビフェニルチオ） −３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（３−ビフェニルチオ） −３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモ−４−ビフェニルチオ）−３-セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フルオロ−４−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ブロモ−２−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−クロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２，５−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−カルボメトキシフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾフラニル−１ −チオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル］−２−（ｓｙｎ −ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３− セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（４−シアノフェニル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２，３−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−（２，５−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛２−（２−フリル）フェニルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２，４−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（ｐ−クロロフェノキシアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（ｐ−クロロフェノキシアセチル）アミノ］−３−（２，５− ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アミノ］−３−（２，５− ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸。Ｚに関しては、好ましい実施態様としては、Ｚが、メチレン、置換オキシイミノエチレン（−Ｃ（ＮＯＲ）−）、置換オキシメチレン（−ＣＨ（ＯＲ）−）、置換（カルボキシメチレン）メチレン（−Ｃ（ＣＨＣＯ₂Ｒ）−）およびアミノメチレン（−ＣＨ（ＮＲＲ’）−であるものが挙げられる。Ｚ＝オキシイミノメチレン、オキシメチレンおよび（カルボキシメチレン）メチレンに対する好ましい置換基としては、水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環が挙げられる。このような基としては、例えば、水素、２−フルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、アリルおよびジクロロアリルが挙げられる。Ｚ＝アミノメチレンに対する好ましい置換基としては、アルキル、アリールおよびヘテロ環ならびにアシルが挙げられる。もう１つの好ましい実施態様において、本発明は、本発明の殺菌剤の形成に特に有用な中間体を含む。一般に、これら中間体としては、Ｒ¹が−ＮＲＲ’［式中、ＲおよびＲ’は、水素およびアシルである。］である本発明の実施態様のものが挙げられる。このような基の例としては、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。最後に、Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシルまたはトリアルキルシリルの群より選択することができる。一般に、Ｒ²＝水素である化合物のみが生物学的に活性である。しかし、本発明は、また、生物学的な条件の下で容易に加水分解される、すなわち、本発明の化合物を注射または摂取後、哺乳類によって容易に開裂することのできるような基であるその他のＲ²をも意図するものである（例えば、Tsushima ，et al.，に対するヨーロッパ特許出願No．527,686 A1を参照し、この出願は、本明細書で参考のために引用する。）。本発明は、さらに、本発明の化合物の合成の間の予想しえない反応よりカルボキシル基を保護するのに有効な置換基Ｒ² をも意図するものである。このような保護基の多くは、当分野で周知である［例えば、Green and Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(Wiley 1991) を参照し、この刊行物は、本明細書で参考のために引用する。］。このような基の例としては、アリル、ｔ−アミル、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、２−クロロアリル、３，３−ジメチルアリル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４，４’−ジメトキシトリチル、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシトリチル、メトキシメチル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチルおよびトリチル、ならびに、それらのトリフルオロアセテート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイドおよびサルフェート塩が挙げられる。Ｂ．構造ＩＩＩの好ましい実施態様もう１つの態様において、本発明は、構造：［式中、Ｒ¹は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³または−ＮＲ⁴Ｒ⁵｛式中、Ｚは、−ＣＨ₂ （Ｘ）_m−、−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−、−ＣＨ（ＯＲ⁷）−、−Ｃ（ＣＨＣＯ₂Ｒ⁸）− または−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、ｍは、０または１である。｝であるか；または、Ｒ¹は、であり；Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはトリアルキルシリルであり；Ｒ³は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアラルキルであってもよく；Ｒ^4-7は、独立に、水素、アルキル、アリールおよびアシルであってもよく；Ｒ⁸は、水素、アルキルおよびアリールの群より選択することができ；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立に、水素、アルキル、アシルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選択され；ｐ＝１または２であり；Ｒ¹¹は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ¹²は、｛式中、Ｗ＝Ｓ、ＮＨまたはＣＨ₂であり、Ｒ¹³〜Ｒ¹⁶は、Ｈ、ヒドロキシ、アミド、アミニジノ、アルキル、シクロアルキル、アシルまたはホスホリルであり、合わさって、５員環または６員環を形成してもよい。｝であるか；または、Ｒ¹²は、Ｓ−Ｒ¹⁷ ｛式中、Ｒ¹⁷は、アルキル、シクロアルキル、または、０〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含有する５員環もしくは６員環ヘテロ環であり、これは、場合によっては、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノメチルによって置換されている。｝である。］で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に許容可能な塩類およびプロドラッグを特徴とする。好ましい化合物としては、Ｒ¹¹がＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹²が、であり、Ｗ＝Ｓ、ＮＨまたはＣＨ₂であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ¹³ 〜Ｒ¹⁶が、Ｈまたは低級アルキルである化合物が挙げられる。特に好ましい化合物としては、Ｒ¹¹が水素であり、Ｒ¹²が、であり、Ｗ＝ＳまたはＮＨであり、ｐが１であり、Ｒ¹³〜Ｒ¹⁶が水素である化合物が挙げられる。上記置換基を結合する特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート内部塩；（７Ｒ）−７−［｛（４−イソチオウロニウムメチルフェニル）アセチル｝アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４ −カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩；（７Ｒ）−７−［｛（４−ヒドロキシフェニル）アセチル｝アミノ］−３−（２ −イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸内部塩；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛２−（２−イソチオウロニウム）エチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート内部塩；（７Ｒ）−７−［｛（２−アミノメチルフェニル）アセチル｝アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛２−テトラメチルイソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート内部塩；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛２−Ｎ，Ｎ’−ジエチルイソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート内部塩；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛２−Ｎ−メチルイソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート内部塩；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛２−Ｎ−シクロプロピルイソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート内部塩；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛３−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート内部塩；（７Ｒ）−７−［｛（２−グアニジノエチルチオ）アセチル｝アミノ］−３−｛２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフロオロ酢酸塩；（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート内部塩；（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（フェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム −４−カルボキシレート内部塩；（７Ｒ）−７−［（メチルチオアセチル）アミノ］−３−｛２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート内部塩。Ｃ．構造ＩＶおよびＶの好ましい実施態様もう１つの態様において、本発明は、構造：［式中、Ｒ¹は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³または−ＮＲ⁴Ｒ⁵｛式中、Ｚは、−ＣＨ₂ （Ｘ）_m−、−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−、−ＣＨ（ＯＲ⁷）−、−Ｃ（ＣＨＣＯ₂Ｒ⁸）− または−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、ｍは、０または１である。｝であるか；または、Ｒ¹は、であり；Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはトリアルキルシリルであり；Ｒ³は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアラルキルであってもよく；Ｒ^4-7は、独立に、水素、アルキル、アリールおよびアシルであってもよく；Ｒ⁸は、水素、アルキルおよびアリールの群より選択してもよく；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立に、水素、アルキル、アシルおよびヘテロ環カルボニルからなる群より選択され；Ｒ¹⁸は、場合によっては、置換フェニルもしくはヘテロアリールまたはシアノであり；Ｖ＝ＣまたはＮであり；Ａ−Ｃは、ＣＲ¹⁹、ＮまたはＳ｛式中、Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシメチルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノメチルである。｝であり；Ｄ−Ｇは、ＣＲ¹⁹またはＮ｛式中、Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシメチルまたはモノ−もしくはジアルキルアミノメチルである。｝である。］で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に許容可能な塩類およびプロドラッグを特徴とする。基Ａ−ＣおよびＤ−Ｇの特定の並置は、当化学技術分野で公知のヘテロ環基の例に限られる。好ましい化合物としては、基Ａ−Ｃ、ＶおよびＤ−Ｇがピラゾール、チアジアゾールおよびピリジンであり、Ｒ¹⁸が、場合によっては、置換されたフェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはシアノである化合物が挙げられる。上記置換基を結合する特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（４−クロロフェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フェニルピリジン−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルテトラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−オキサゾリ−５− イルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニル−１，２，３−トリアゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−アミノ−４−フェニル−チアゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−（２−フェニルピリジン− ３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾリ−４−イル）−２−（シクロペンチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５− イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾリ−４−イル）−２−（２−フルオロエチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ− ５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾリ−４−イル）−２−（シクロペンチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−フェニルピリジン−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［｛２−（アミノメチルフェニル）アセチル｝アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾリ−４−イル） −２−（２−フルオロエチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−シアノピリジン− ３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛２−（ピラゾリ−１− イル）ピリジン−３−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾリ−４−イル）−２−（３−ペンチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛１−Ｎ−（ピリジン− ２−イル）ピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（メチルチオアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（シクロプロピルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾリ−４−イル）−２−（シクロプロピルメチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（ヘキサノイル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ −５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（４−ピリジルチオアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルオキシアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛１−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピラゾリ−５−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−｛１−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピラゾリ−５−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸；（７Ｒ）−７−［（２−ジチオラニルカルボニル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾリ−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸。Ｄ．構造IIの化合物の合成本発明の化合物は下記計画により、容易に調製することができる。しかし、本発明の化合物をつくる他の経路があり、下記は単に例示するにすぎず、発明を限定するものではないことを認識すべきである。さらに、業界では通例の保護方策および脱保護方策が用いられることも認識されよう（たとえば、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ参照）。当業者は、特定の保護基（たとえば、カルボキシ保護基）の選択が以後の反応条件について、被保護部分の安定性によることは理解されよう。概して、本発明のセファロスポリン類の合成は周知の方法および容易に入手可能な材料を用いて得ることができる（たとえばＭａｒｃｈ；Ｌａｒｏｃｋ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；およびＧ．Ｉ．Ｇｅｏｒｇ、ＴｈｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ β−Ｌａｃｔａｍｓ、（ＶＣＨ１９９２）参照、いずれも参考資料として本明細書に収録してある）。下記表１でわかるように、ＦａｒｉｎａらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：４５６２（１９８９）およびＢａｋｅｒらの米国特許第４，８７０，１６８号（いずれも参考資料として、本明細書に収録）に記載されているような標準的方法を用いて、所望のチオレート求核試薬−Ｓ（ＣＨ₂）_nＹによるセフェムトリフレート１の処理により、３−チオ誘導体２が得られる。当業者には公知の方法を用いる次の脱保護で生物学的に活性な４−カルボキシセファム３が得られる。化合物１は市販の出発物質から、たとえば公知の方法（たとえばＦａｒｉｎａ、およびＢａｋｅｒらの米国特許第４，８７０，１６８号参照）を用い、（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４ −カルボン酸（ＯｔｕｋａＣｈｅｍｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．Ｏｔｓｕｋａ、Ｊａｐａｎ）とトリフリックアンヒドリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）との反応によって容易に生成する。他の３−ヒドロキシ−３−セフェム類は公知の手段（たとえばＦａｒｉｎａ参照）を用いて、３−エキソメチレン −３−セフェム類のオゾン分解によって得ることができる。同様に、所望の置換基Yおよびスベーサー−（ＣＨ₂）_n−を有するチオレート求核試薬は、公知の手段および市販の出発物質を用いてつくることができる。たとえば、Ｙ＝芳香族置換基およびｎ＝０の場合には、所望の求核試薬は、市販の芳香族チオール類（たとえばＡｌｄｒｉｃｈから入手可能なチオフェノール）または公知の方法（Ｍａｒｃｈ参照）を用いてつくった芳香族チオール類を用いて求核または求電子性芳香族置換を行う周知の方法を用いてつくることができる。ｎ≠０の場合には、δ−ラクタムの３−チオ−３−セフェム誘導体をＬＧ−ＣＨ₂ Ｙ基（式中ＬＧはハロゲン、たとえばヨードのような適当な脱離基（たとえばＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．ｐｐ．４９８−５０６（Ｍａｙ、１９９１）参照−参考資料として本明細書に収録））と反応させることができる。置換基Ｒ¹は前記基のいずれかであることができ、市販されているか（たとえばＡｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ製）、または公知の方法および出発物質を用いてつくることができる（たとえばＭａｒｃｈ；Ｌａｒｏｃｋ参照）。たとえば既存の置換基のアミノ基転移反応により所望の置換基と置き換えるか、または既存の置換基の加水分解除去に続く、アシルクロリドのような所望の置換基の適当な反応形との反応のような、種々の周知の方法によって（たとえば、Ｂａｒｒｅｔｔ、Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ、１６２９（１９７９）またはＣｈａｕｖｅｔｔｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６：１２５９（１９７１）参照 −両者はいずれも参考資料として本明細書に収録）、これらの基を該出発物質に存在するものと置換えることができる。さらにまた、適当な試薬および方法も当業者には明らかである。カルボキシル基Ｒ²は、ベンジル、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、アリル、シンナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル等のような還元開裂されやすい保護基であることができる。もしくは、Ｒ²は、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、 β−（トリメチルシリル）エチル、ベンジル、４−（または２−）メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４，６ −トリメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンズヒドリル、または３，３−ジメチルアリルのような酸性開裂しやすい保護基であることができる。好ましい保護基はｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリルおよびベンズヒドリルである。該基はＧｒｅｅｎおよびｗｕｔｓに記載されているような公知の試薬および方法を用いてセファロスポリン出発物質の未保護カルボキシル基に結合させることができる。目的とするセフェム３への別の合成経路を下記に示すが、その中で適当にアミン保護されたセフェム４（ｐは保護基を示す）はさらに反応して、未保護中間体５となり、さらに適当なアシル化試薬と反応して脱保護されて、目的生成物３になる。さらに別の経路も示すが、そこでは最初にカルボキシル脱保護が行われて、中間体６となり、さらに保護基の除去と目的のアシル誘導体の付加が続く。好ましいアミン保護基にはトリチル、ホルミル、フェノキシアセチル、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、ウレタン形保護基［たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４− メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２ −クロロアリルカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、（Ｃ₁− Ｃ₆）−シクロアルカニルオキシカルボニル、または９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）］がある。とくに好ましい保護基はトリチル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシアセチル、およびｔ− ブトキシカルボニルである。これらのものは標準法を用いて、結合または除去することができる（Ｇｒｅｅｎおよびｗｕｔｓ参照）。使用すべきアミン保護基の選択は保護されるβ−ラクタムの、以後の反応条件に対する安定性による。Ｙがビフェニルまたは置換ビフェニルの場合には、ビフェニル部分は、また３ −（ハロフェニルチオ）セフェム（または３−（トリフルオロスルホニルオキシフェニルチオ）セフェム８と、パラジウム触媒およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジバラジウム（Ｏ）−トリス（２−フリル）ホスフィンのようなトリアリール（またはトリヘテロ環式）ホスフィンの存在下で、適当に置換されたフェニルトリアルキルスタンナンとの炭素−炭素カップリングによって導入されて、下記のような目的とする置換（ビフェニルチオ）セフェム９を生成することができる。Ｅ．構造IIIの化合物の合成一般式IIIの化合物は一般式IIの化合物と同様に調製される。多くの場合に、重要な段階はヒドロキシメチル置換ベンゼンチオレートとセフェムトリフレート１とのカップリングである。これによって重要な中間体が得られ、該中間体のヒドロキシル基を適当な脱離基に変えると、適当な求核試薬との反応によって目的とする基Ｒ¹²へ転化できる。Ｆ．構造IVおよびＶの化合物の合成一般式IVおよびＶの化合物は、一般式IIの化合物と同様に、ヘテロ芳香族チオレートとセフェムトリフレート１とのカップリングによって調製される。必要とするヘテロ芳香族チオール類は、実施例中に記載したように文献に既知の種々の方法によって調製される。III．医薬的用途と調製法本発明によれば、β−ラクタムに強い細菌、とくに強いＳ．ａｕｒｅｕｓに感染して苦しんでいるヒトに、セファロスポリン、とくに構造IIの化合物の治療上または薬剤として有効な量、すなわち感染を少なくともある程度和らげるのに有効な量が投与される。とくに重要であるのは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ２９２１３、Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ２５９１３、Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ３１４３２、Ｓ．ａｕｒｅｕｓｃｏｌ（Ｍｅｔｈ^R）（ｌａｃ^-）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ７６（Ｍｅｔｈ^R）（ｌａｃ⁺）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓｃｏｌＢＡ（Ｍｅｔｈ^S）（ｌａｃ^-）、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍＡＴＣＣ３５６６７、またはＥ．ｆａｅｃａｌｉｓＡＴＣＣ２９２１２のような菌株に類似の、β− ラクタムに強い活性を有するβ−ラクタムに強い菌株による感染である。本発明の化合物を含有する組成物は予防的および／または治療的処置に投与することができる。治療用の場合には、該組成物は前記のように感染してすでに苦しんでいる患者に、感染を治すかまたはその徴候を少なくともある程度抑えるだけの量を投与する。これを行うのに適切な量を「治療上有効量または投与量」と定義する。このために有効な量は感染の経過、烈しさ、以前の治療、患者の健康状態や薬剤に対する反応、および治療する医師の判断による。予防的な適用では、本発明の化合物を含有する組成物を特定の感染が疑わしいか、もしくは感染のおそれがある患者に投与する。その量は「予防的に有効な量または投与量」と定義される。この用途で、正確な量は、これも患者の健康状態、体重等による。いったん、患者の状態がよくなった場合には、必要があれば、維持用量を投与する。次には、徴候の関数として、用量または投与頻度もしくは両方を、良好な状態が保持される程度まで減少させることができる。徴候が所望の程度まで軽減したとき、処置を止めることができる。しかし、患者は疾病の徴候が再発すれば、長期にわたり断続的な処置を必要とする場合がある。一般に、本発明の化合物の適切な有効投与量は患者一人当り１日に０．１から１０００ミリグラム（ｍｇ）、好ましくは１日当り１ないし１００ｍｇの範囲にある。望ましい投与は１日中に適当な間隔で１、２、３、４回またはそれ以上に小分け投与するのが好ましい。この小分け投与は単位用量形態、たとえば、単位用量形態当り有効成分を５ないし１０００ｍｇ、好ましくは１０ないし１００ｍｇ含有する単位用量形態として投与することができる。本発明の化合物は、患者の体重１ｋｇ当り約２．０ｍｇから２５０ｍｇの量を１日に１回ないし４回投与するのが好ましい。本発明の有効成分のみを投与することは可能であるけれども、薬剤処方の一部として存在する方が好ましい。本発明の処方は、１種以上の薬剤としてまたは治療上許容しうるキャリヤーとともに治療上または薬剤として有効な用量の本発明の少なくとも１種の化合物すなわち抑制剤を含む。固体のキャリヤーには、たとえばデンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、ミクロクリスタリンセルロース、スクロースおよびカオリンがあり、場合により他の治療成分を含む。液体キャリヤーには、たとえば無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤やコーン油、落花生油、ゴマ油のような食用油がある。さらに、業界で通常用いられるような種々の助剤を含むことができる。たとえば、香味剤、着色剤、防腐剤や酸化防止剤、たとえばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡがある。種々の他の考慮すべき事柄は、たとえばＧｉｌｍａｎらが編集した（１９９０）ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８ｔｈＥｄ．、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓに記載されており、またＲｅｍｉｎｇｔｏｎのｓｕｐｒａ，Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎはその中で、たとえば経口、静脈内、腹腔内または筋肉内投与その他を述べている。薬剤として許容しうるキャリヤーには水、食塩水、緩衝液やたとえばＭｅｒｃｋｌｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ．ＮＪ．に述べられている他の化合物がある。概して、好ましい投与経路は静脈内および腹腔内である。これら薬剤は種々の形態をとることができる。その中には、たとえば固体、半固体および液体の投与形態、たとえば錠剤、ピル、粉末、溶液や懸濁液、リポソーム、注入可能な不溶性溶液がある。好ましい形態は意図する投与方式および治療上の適用による。一般に化合物を薬理学的に許容しうる塩が組成物の調製を単純化するために用いられる。好ましい塩にはナトリウム、カリウム、アルギニン、グリシン、アラニン、トレオニンがある。これらは適当にはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合した水中で調製するのが好ましい。処置する特定条件によって、該薬剤は、規則的または特定の場所で処方して投与することができる。処方および投与の技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈＥｄ．、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９０）で知ることができる。適当な経路には経口、直腸、皮膚内、腔内、粘膜内または腸内投与、および筋肉内、皮下、骨髄注射のみならず包膜、直接腹部、静脈、腹膜、鼻または眼の注射を含む注射による投与がある。注射の場合には、本発明の薬剤を水溶液、好ましくは、たとえばＨａｎｋｓ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液または生理的食塩緩衝液のような生理的に適合しうる緩衝液中で処方することができる。このような粘膜内投与の場合には、透過すべきバリヤに対して適当な浸透剤を組成中に使用する。このような浸透剤は通常業界では公知である。軟かいカプセル内では、有効な化合物を、脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を添加することができる。IV．生理学的活性生体内抗菌性評価本発明の化合物を、各化合物のそれぞれの菌株に対する最小抑制濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）を求めることによって、いくつかのβ−ラクタムに強い細菌株について評価を行った。ＭＩＣ、すなわち試験生物の成育を阻止する抗生物質の最小濃度を寒天希釈法によって求めた。細菌隔離集団のＭＩＣを求めるために、供試化合物を、液化Ｍｕｅｌｌｅｒ− Ｈｉｎｔｏｎ寒天中に、一連の２倍希釈で包含させた。固化後、多数の異なる細菌株を寒天の表面にレプリカ装置を用いてスポット接種した。一夜間培養後、一個のコロニーや微かなくもりは無視して、完全に成育を抑えた最小薬剤濃度としてＭＩＣブレークポイントを求めた。この研究に用いた方法は、本明細書に参考資料として収録してあるＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓ（１９９１）という題名でＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）から発行された、ＮＣＣＬＳにより標準化されたものである。ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で少量の抗微生物剤を調製した。必要に応じて、Ｔｗｅｅｎ２０またはＤＭＳＯをビヒクルを可溶化させるために使用した。供試薬剤の可溶化を容易にするために渦動、超音波処理や穏やかな加温という標準法を採用した。一般に、原液の濃度は、供試薬剤最高濃度の１０倍であった。１．２８ｍｇ／ｍＬの原液を使用すると、その結果、以後の最大作業濃度は１２８μｇ／ｍＬであった。＜０．２５μｇ／ｍＬの間は逐次２倍希釈を行った。各薬剤量は二重の試験を行った。２倍希釈は、最終薬剤容量が５ｍＬの無菌の５０ｍＬ管内で行った。溶融寒天を４５ｍＬ加えると、１０倍希釈が得られた。２５ｍＬのプレート２枚と、次にグリッド付きの１５×１５０ｍｍの正方形のペトリ板中に注いで、固化させた。ポジティブ成育コントロールとして、セホタキシム、バンコマイシンまたはイミペネンの対照薬剤を有する対比プレートを使用した。対照抗生物質の原液濃縮物を調製して−８０℃で凍結した。調製時に、対比プレートを密封して、使用前最大１週間冷凍庫に貯蔵したが、イミペネン対比プレートは使用直前に調製しなければならなかった。試験プレートはすべて調製後２４時間以内に使用した。満足な結果が得られ、接種物は約１０⁴コロニー形成単位（ｃｆｕ）±０．５対数を含有した。寒天プレート上の供試隔離集団の純粋培養から始め、数個の隔離したコロニーを栄養素を含むプロスの管に移して、３５−３６℃で４−６時間成育させて、対数増殖期の成育に到達させた。ブロス培養液をＰＢＳに１滴ずつ加え、１０⁸ｃｆｕ／ｍＬに等しい０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄの濁度基準につり合うようにした。これをＰＢＳ内でさらに１０倍希釈して１０⁷ｃｆｕ／ｍＬの接種物使用濃度に到達させた。１ｍＬの使用接種物を寒天表面に適用すると、スポット当り約１０⁴ｃｆｕの濃度が得られた。使い捨ての無菌の１μＬのループを使用して、試験プレートに接種し、各隔離集団を寒天プレートの指定グリッド内に入れる。接種の別の方法はレプリカプレータの使用を伴い、４８個の鋼製ピンを有する装置は、多重隔離集団の同時接種を可能にする。スポットの乾燥後、プレートを３５−３６℃で１６−２０時間培養する。エンドポイントは抗微生物剤の最小抑制濃度（ＭＩＣ）と評価された。これらの試験結果を後記表Ｉに示す。本発明の新規薬剤はＳ．ａｕｒｅｕｓＣｏｌおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍおよびＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対するすぐれた活性が顕著である。Ｓ．ａｕｒｅｕｓＣｏｌ菌株は高レベルのＰＢＰ２ａの生産者であるが、一方同一遺伝子のパートナーであるＳ．ａｕｒｅｕｓＣｏｌ８ＡはＰＢＰ２ａを欠く。６（（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム− ４−カルボン酸や９（（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸のようなある種の化合物はＳ．ａｕｒｅｕｓＣｏｌおよびＳ．ａｕｒｅｕｓＣｏｌ８ＡのみならずＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉに対して広範な活性を示す。このＳ．ａｕｒｅｕｓＣｏｌ８Ａ菌株はセホタキシムコントロールを含むすべての供試薬剤に対して敏感である。化合物１２はＳ．ａｕｒｅｕｓＣｏｌに対する活性を欠くが、ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉに対して強い活性を示す。２２（（７Ｒ）−７−［（Ｚ）− ２−（アミノチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシアミノ）アセトアミド］ −３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸のような本発明のある他の化合物は、Ｇｒａｍ−ポジティブの生物に加えてＥ．ｃｏｌｉに対して有効である。テスト化合物一覧ヤホタキシム（７Ｒ）−３−アセトキシメチル-７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾール− ４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｐ−フルオロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｍ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｐ−クロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｐ−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジヘンゾフラニル− ３−チオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１０（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（３−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモ−４−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ビフェニルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フルオロ−４− ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ブロモ−２−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−クロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２，５−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１７（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−カルボメトキシフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２０（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジペンゾフラニル− １−チオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２２（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）−アセトアミド］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（４−シアノフェニル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２，３−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２５（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２６（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−（２，５−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（２−フリル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２，４−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物２９（７Ｒ）−７−［（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３０（７Ｒ）−７−［（ｐ−クロロフェノキシアセチル）アミノ］−３−（ｏ−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３１（７Ｒ）−７−［（ｐ−クロロフェノキシアセチル）アミノ］−３−（２，５ −ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３２（７Ｒ）−７−［（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アミノ］−３−（２，５ −ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３４（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−（２−ビフェニルチオ） −３−セフェム−４−カルボン酸化合物３５（７Ｒ）−７−［（フェニルチオアセチル）アミノ］−３−（２，５−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（２−チエニル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物３９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２，４−ジブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物４０（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物４１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−シアノフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物４２（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシアミノ）−アセトアミド］−３−（２−ビフェニルチオ）−３−セフェム− ４−カルボン酸化合物４３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（２−（４−メトキシフェニルメチル）チエン−５−イル）フェニルチオ）−３−セフェム−４ −カルボン酸化合物４４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−メチルチオフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物４５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（２−（Ｎ−メチルイミダゾリウムメチル）−チエン−５−イル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物４６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ｔ−ブチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物４７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−イソプロピルオキシフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物４８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（３−メチルイミダゾリウムメチル）−フラン−２−イル）フェニルチオ）−３−セフェム−４ 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カルボン酸分子内塩化合物６１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−（Ｎ−モルホリノエチル）−イソチオウロニウムメチル−２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物６２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−テトラメチルイソチオウロニウムメチル−２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物６３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物６４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物６５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−（１，２，４− トリアゾル−５−イルチオメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物６６（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−（４−イソチオウロニウムメチル−２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物６７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（１，２，４− トリアゾル−５−イルチオメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物６８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（２−イミダゾリン−４−オン−２−イル）チオメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４− カルボン酸化合物６９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−テトラメチルイソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物７０（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（ピリジン−４ −イル）チオメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物７１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−メチルテトラゾル−５−イル）−チオメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物７２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（２−イミダゾリン−２−イル）−チオメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物７３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（Ｎ−メチルピリジン−４−イウム）チオメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物７４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−Ｎ，Ｎ’−ジエチルイソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物７５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ピリミジン−２ −イル）チオメチル）−フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物７６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−Ｎ−メチルイソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物７７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（２−メチル− １，３，４−チアジアゾル−５−イル）チオメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物７８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−Ｎ−アセチルアミジノチオメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物７９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−Ｎ−シクロプロピルイソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物８０（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（３−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物８１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フェニルピリジン-３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物８２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フェニル−Ｎ− メチルピリジン−３−イウムチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート化合物８３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フェニル−Ｎ− ベンジルピリジン−３−イウムチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート化合物８４（７Ｒ）−７−［（４−クロロフェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フェニルピリジン−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物８５（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−（２−フェニルピリジン −３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物８６（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾル−４−イル）−２−（シクロペンチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−フェニルピリジン−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物８７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物８８（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物８９（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾル−４−イル）−２−（シクロペンチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５ −イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９０（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾル−４−イル）−２−（２−フルオロエチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル −５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニル− １，２，３−トリアゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−アミノ−４−フェニルチアゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルテトラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−オキサゾル−５ −イルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９６（７Ｒ）−７−［（（２−アミノメチルフェニル）アセチル）アミノ］−３− （１−Ｎ−フェニルビラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９７（７Ｒ）−７−［（（４−イソチオウロニウムメチルフェニル）アセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム− ４−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩化合物９８（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾル−４−イル）−２−（２−フルオロエチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ− フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物９９（７Ｒ）−７−［（（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸分子内塩化合物１００（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（２−イソチオウロニウム）−エチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート分子内塩化合物１０１（７Ｒ）−７−［（（２−アミノメチルフェニル）アセチル）アミノ］−３− （２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩化合物１０２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−シアノピリジン −３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１０３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−（ピラゾル−１ −イル）−ピリジン−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１０４（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾル−４−イル）−２−（３−ペンチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５− イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１０５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−（ピリジン −２−イル）ピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１０６（７Ｒ）−７−［（メチルチオアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル-５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１０７（７Ｒ）−７−［（シクロプロピルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１０８（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−（シクロプロピルメチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１０９（７Ｒ）−７−［（ヘキサノイル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１０（７Ｒ）−７−［（４−ピリジルチオアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１１（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１２（７Ｒ）−７−［（フェニルオキシアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル-５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−ピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１５（７Ｒ）−７−［（２−ジチオラニルカルボニル）アミノ］−３−（１−Ｎ− フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１６（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−ピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１８（７Ｒ）−７−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾル−５−イルチオ） −３−セフェム−４−カルボン酸化合物１１９（７Ｒ）−７−［（フェニルチオアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル-５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１２０（７Ｒ）−７−［（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−５−イルチオ）アセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３− セフェム−４−カルボン酸化合物１２１（７Ｒ）−７−［２−（２−フリル）−２−（ヒドロキシアミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４− カルボン酸化合物１２２（７Ｒ）−７−［（シアノメチルチオアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１２３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１２４（７Ｒ）−７−［（（４−アミノメチルフェニル）アセチル）アミノ］−３− （２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩化合物１２５（７Ｒ）−７−［（（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソチオウロニウム）アセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩化合物１２６（７Ｒ）−７−［（メチルチオアセチル）アミノ］−３−（２−（Ｎ−アミジノ）−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート分子内塩化合物１２７（７Ｒ）−７−［（メチルチオアセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、分子内塩化合物１２８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−グアニジニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム＝４−カルボキシレート、分子内塩化合物１２９（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）−アセトアミド］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、分子内塩化合物１３０（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（フェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−Ｎ−（フェニル）ピラゾル−５−イルチオ）−３−セフエム−４−カルボン酸化合物１３１（７Ｒ）−７−［（（Ｚ−２−クロロビニル）チオアセチル）アミノ］−３− （１−Ｎ−フェニルピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸化合物１３２（７Ｒ）−７−［（メチルチオアセチル）アミノ］−３−（２−（Ｎ−アミノ）イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、分子内塩化合物１３３（７Ｒ）−７−［（メチルチオアセチル）アミノ］−３−（２−（Ｎ−アミノ）イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、分子内塩化合物１３４（７Ｒ）−７−［（３−ヨードプロビル−１−イルチオアセチル）アミノ］− ３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、分子内塩化合物１３５（７Ｒ）−７−［（メチルチオアセチル）アミノ］−３−（２−グアニジニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、分子内塩化合物１３６（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（フェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、分子内塩化合物１３７（７Ｒ）−７−［（（２−グアニジノエチルチオ）アセチル）アミノ］−３− （２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩生体内抗菌性評価対照の抗生物質と比べたとき、生体外ですぐれた活性を有する化合物を、さらにネズミをモデルにして致死的な菌血症の腹膜炎について評価した。それぞれ５匹のメスのＳｗｉｓｓ-Ｗｅｂｓｔｅｒ種のネズミ（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ、Ｇｉｌｒｏｙ、ＣＡ）のグループについて、細菌接種物を１０倍間隔で腹腔内経路においてチャレンジする。これにより平均致死量(ＬＤ₅₀)およびＬＤ₁₀₀の計算が可能になる。新規抗生物質の予備評価として、ネズミを、細菌のＬＤ₁₀₀の規定濃度で腹腔経路でチャレンジする。細菌をチャレンジする時と２時間後に投与した２回とも等しい用量の場合に、それぞれ１０匹のネズミのグループを供試薬剤ならびにネズミおよびヒトに公知の効果を示す抗生物質（ポジティブコントロール）を１０倍間隔で皮下に投与する。ネズミは７２時間観察する。７２時間で生きているネズミは長期生存物とみなされる。グループ中のネズミの５０％を死から救うｍｇ／ｋｇ単位の薬剤投与量を平均保護投与量（ＰＤ₅₀ ）と呼ぶ。同様にいくつかの病源菌についてＰＤ₅₀を求める。次に新規薬剤の定量的エンドポイントを対照抗生物質について得られたエンドポイントと比較する。無菌の７％ブタの胃のムシン０．５ｍＬ中に懸濁させた接種物の６個の１０倍希釈物をそれぞれ５匹のネズミのグループに腹腔内注射をする。５匹のネズミの対比グループにはムシンのみを与える。ネズミは７２時間観察する。７２時間で生きているネズミは長期生存物とみなされる。平均致死量（ＬＤ₅₀）および１００％致死量（ＬＤ₁₀₀）はプロビット試験によって求める。抗生物質の効力を検討するため、供試菌株に対してＬＤ₁₀₀を与える細菌の所定濃度で腹腔内でチャレンジする。細菌をチャレンジする時と２時間後に投与した２つの同量投与量において、それぞれ１０匹のネズミのグループに供試抗生物質を２倍間隔で皮下経路で投与し、他のグループは動物およびヒトに公知の効力を有する対照抗生物質を投与する。薬剤投与量は０．０１から５１２ｍｇ／ｋｇにわたることができる。薬剤が難溶の場合には、Ｔｗｅｅｎ２０またはプロピレングリコールを使用して、薬剤を可溶化させる。ネズミは７２時間観察する。プロビット法によって５０％保護投与量（ＰＤ₅₀）をｍｇ／ｋｇ単位で計算する。ＰＤ₅₀は５０％有効投与量（ＥＤ₅₀）および５０％治癒投与量（ＣＤ₅₀）と同じである。死亡したすべてのネズミの心臓から採った血液および生き残ったネズミの半分から採った血液の試料をブレイン−ハート・インフュージョン寒天上で培養する。供試薬剤の保護投与量が与えられたネズミは、観察期間中、かなり具合が悪いか極めて具合が悪いように見えるかもしれないが、７２時間は生きている。菌で汚染され偽策を投与した対照のネズミおよび非有効量、すなわち供試薬剤の低投与量が与えられたネズミは高死亡率を示す。そのネズミの多くは６ないし４８時間以内に死ぬ。７２時間生存するネズミは長期生存物と考えられる。（化合物番号は、ＭＩＣ表に対応する；データは、メチシリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ１３７０９株でチャレンジしたものについての報告である）（化合物番号は、ＭＩＣ表に対応する）実施例いずれにしても、本発明の範囲を限定するものと解すべきでない以下の特定実施例と関連させて、本発明を、さらに詳細に説明する。実施例１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ビフェニルチオ） −３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル −６０℃の窒素雰囲気中で、撹拌しつつある（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４ −カルボキシレートの無水ＤＭＦ溶液に、４−フェニルベンゼンチオール（３２０ｍｇ、１．５６ミリモル）およびソジウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦの１Ｍ溶液１．２ｍＬ、１．２ミリモル）から調製したソジウム４−フェニルベンゼンチオレートのＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を添加した。２５分後に、１０％塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を加えて、反応を抑制した。得られた乳状溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）および１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、回転蒸発器で溶剤を除去した。粗製物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４ｍｍプレート、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０．２５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、標記化合物を４５０ｍｇ（５６％）得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８）、３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７）、３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）、３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）、５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）、５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９）、６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．７（ｍ，２５Ｈ）。実施例２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル −７８℃の窒素雰囲気中で、十分に混合した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７− ［（フェニルアセチル）アミノ］−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ− ３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（１９０ｍｇ、０．３０ミリモル）の懸濁液に、４−フェニルベンゼンチオール（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）およびソジウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦの１Ｍ溶液０．３０ｍＬ、０．３０ミリモル）から調製したソジウム４−ブロモベンゼンチオレートのＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を加えた。１時間後、５％塩化アンモニウム水溶液（３ｍL）を添加して反応を抑制した。得られた混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過して、溶剤を回転蒸発器で除去した。粗製物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２ｍｍプレート、０．２５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、標記化合物を８５ｍｇ（４２％）得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８）、３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７）、３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）、３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９）、６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．５（ｍ，２０Ｈ）。実質的に実施例１〜２に記載した方法に従い、下記実施例３〜１４に示す本発明の化合物が得られた。実施例３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウム４−ヨードフェニルチオレートを使用した。実施例４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−ブロモ−４−（フェニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウム２−ブロモ−４− （フェニル）フェニルチオレートを使用した。実施例５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−フェニル−４−ブロモフェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例２に類似の方法で調製したが、ただしソジウム２−フェニル−４ −ブロモフェニルチオレートを使用した。実施例６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（３−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウム３−ヨードフェニルチオレートを使用した。実施例７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２，４−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウム２，４−ジクロロフェニルチオレートを使用した。実施例８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（２−イミダゾリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウム４−（２−イミダゾリル）フェニルチオレートを使用した。実施例９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン−３− イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウムジベンゾフラン− ３−チオレートを使用した。実施例１０（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾフラニル−２ −イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウムジベンゾフラン− ２−チオレートを使用した。実施例１１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン−１− イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウムジベンゾフラン− １−チオレートを使用した。実施例１２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン−４− イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウムジベンゾフラン− ４−チオレートを使用した。実施例１３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−ヒドロキシメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウム６−（ヒドロキシメチル）ジベンゾフラン−２−チオレートを使用した。実施例１４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［７−（ヒドロキシメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこれは実施例１に類似の方法で調製したが、ただしソジウム７−（ヒドロキシメチル）ジベンゾフラン−３−チオレートを使用した。実施例１５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ビフェニルチオ） −３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル窒素下、−６０°の乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム− ４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７００ｍｇ，１．２ミリモル）の撹拌溶液に対して、ソディウム２−フェニルベンゼンチオール（３２０ｍｇ，１．５６ミリモル）とソディウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．２ｍｌ、１．２ミリモル）とから調製された、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２ −フェニルベンゼンチオレート溶液を加えた。２５分後、１０％塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）とを加えることによって、反応を急冷した。得られた乳白色の溶液を、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）及び１０％エトキシルアセチル（EtOAC）／ヘキサン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過し、その溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（クロマトトロン（ chroma-totron）、プレート４ｍｍ、５％エトキシルアセチル／ヘキサン、次に０．２５％メタノール／ジクロロメタン）で精製すると、タイトル化合物４５０ｍｇ（５６％）が得られた。実施例１５で説明した方法に実質的に従って、以下の実施例１６ − ３２に掲げた本発明化合物が得られた。実施例１６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−（４−シアノフェニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム２−（４−シアノフェニル）フェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例１７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２，３−ジクロロフェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム２，３−ジクロロフェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例１８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２，５−ジクロロフェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム２，５−ジクロロフェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例１９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム２−ブロモ−５−フルオロフェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２０（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム２−ブロモフェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム４−クロロフェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（エトキシカルボニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム４−（エトキシカルボニル）フェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−（エトキシカルボニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム２−（エトキシカルボニル）フェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−ヨードフェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム２−ヨードフェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２５（７Ｒ）−７−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−クロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム２−クロロフェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）−フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［（４−（２−イミダゾリル）メチル］フェニル−チオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４− メトキシベンジルエステルポタシアム４−［（２−イミダゾリル）メチル］フェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［（４−（１−メチル− ２−イミダゾリル）メチル］−フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルポタシアム４−［（１−メチル−２−イミダゾリル）メチル］フェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例２９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−フルオロ−４−（フェニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルポタシアム２−フルオロフェニルチオ−４−（フェニル）フェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例３０（７Ｒ）−７−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−３−［３−（２−チエニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム３−（２−チエニル）フェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例３１（７Ｒ）−７−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−３−［３，４−ジクロロフェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルソディウム３，４−ジクロロフェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例３２（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［５−ブロモ−４− （１−メチル−２−イミダゾリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、及びソディウム５−ブロモ−４−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニルチオレートを用いた以外は、実施例１５と同様な手順でこれを調製した。実施例３３（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４− カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル０°のジクロロメタン（５ｍｌ）中（７Ｒ）−７−（フェニルアセチル）アミノ−３−（２−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（８１２ｍｇ，１．２１ミリモル）及びピリジン（１９５μＬ，２．４２ミリモル）の溶液に対して、ジクロロメタン（９ｍＬ）中ホスフォラスペンタクロリド（４０３ｍｇ，１．９４ミリモル）溶液をゆっくり加えた。０°において１５分間後、イソブチルアルコール（１．１ｍＬ，１２．１ミリモル）を一回で加えた。その混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物に関して、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３３％ − ５０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、タイトル化合物３００ｍｇ（４５％）を得た。実施例３４（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４− カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル０°のジクロロメタン（５ｍｌ）中（７Ｒ）−７−（フェニルアセチル）アミノ−３−（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（８５０ｍｇ，１．２１ミリモル）及びピリジン（１９５μＬ，２．４２ミリモル）の混合物を、ジクロロメタン（９ｍＬ）中ホスフォラスペンタクロリド（４０３mg，１．９４ミリモル）溶液でゆっくりと処理した。０°において１５分間後、イソブチルアルコール（１．１ｍＬ，１２．１ミリモル）を一回で加えた。その混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物に関して、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３３％ − ５０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、タイトル化合物３００ｍｇ（５０％）を得た。実質的に実施例３３ − ３４で説明した方法の後に、実施例３５ − ５０に掲げた本発明化合物を得ることができる。実施例３５（７Ｒ）−７−アミノ−３−（４−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルを用いる以外は、実施例３３の手順を用いる。実施例３６（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２−イミダゾリル）フェニルチオ］−３− セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（２−イミダゾリル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルを用いる以外は、実施例３３の手順を用いる。実施例３７（７Ｒ）−７−アミノ−３−［３−ブロモ−４−（フェニル）フェニルチオ］− ３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［３−ブロモ−４−（フェニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルを用いる以外は、実施例３３の手順を用いる。実施例３８（７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−トリフルオロメトキシ）フェニルチオ］− ３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［（２−トリフルオロメトキシ）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルを用いる以外は、実施例３３の手順を用いる。実施例３９（７Ｒ）−７−アミノ−３−（ジベンゾフラン−２−イルチオ）−３−セフェム −４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン−２ −イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルを用いる以外は、実施例３３の手順を用いる。実施例４０（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２−チエニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（２−チエニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルを用いる以外は、実施例３３の手順を用いる。実施例４１（７Ｒ）−７−アミノ−３−［（６−クロロメチル）ジベンゾフラン−２−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルフォスフォラスペンタクロリド及びピリジンの第二当量の存在下で（７Ｒ）− ７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−（ヒドロキシメチル）ジベンゾフラン−２−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いる以外は、実施例３３と同様な手順を用いる。実施例４２（７Ｒ）−７−アミノ−３−［（７−クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルフォスフォラスペンタクロリド及びピリジンの第二当量の存在下で（７Ｒ）− ７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［７−（ヒドロキシメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いる以外は、実施例３３の手順を用いる。実施例４３（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２，５−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム −４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２，５−ジクロロフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いる以外は、実施例３３と同様な手順を用いる。実施例４４（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２−オキサゾリルメチル）フェニルチオ］ −３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（２−オキサゾリルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いる以外は、実施例３３と同様な手順を用いる。実施例４５（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルチオ］ −３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いる以外は、実施例３３と同様な手順を用いる。実施例４６（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルチオ］ −３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いる以外は、実施例３３と同様な手順を用いる。実施例４７（７Ｒ）−７−アミノ−３−［２−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いる以外は、実施例３３と同様な手順を用いる。実施例４８（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２−チアゾリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（チアゾリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いた以外は、実施例３３と同様な手順を用いる。実施例４９（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（シアナミド）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（シアナミド）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いた以外は、実施例３３と同様な手順を用いる。実施例５０（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２−フリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（２−フリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いる以外は、実施例３３と同様な手順を用いる。実施例５１（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−メトキシイミノ）アセチル］−アミノ−］−３−（４−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルＤＭＦ（２ｍｌ）中２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−メトキシイミノ）酢酸（４０ｍｇ，０．２０ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２０ミリモル）との溶液に対して、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４５ｍｇ，０．２２ミリモル）を加えた。１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（１１０ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、２０％ヘキサン／エトキシルアセチル（２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物に関して、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（３０％エトキシルアセチル／ヘキサン）を行い、タイトル化合物７４ｍｇ（５０％）を得た。実施例５１と実質的に同じ手順を用いて、以下の実施例５２ − ８２の製品を同様に調製することができる。実施例５２（７Ｒ）−７−［［２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−メトキシイミノ）アセチル］−アミノ］−３−（ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル反応物が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−メトキシイミノ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−（ビフェニルチオ）−３−セフェム−４ −カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルである以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例５３（７Ｒ）−７−［［２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−ヒドロキシイミノ）アセチル］−アミノ］−３−（ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル反応物が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−ヒドロキシイミノ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−（ビフェニルチオ）−３−セフェム− ４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルである以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例５４（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−ヒドロキシイミノ）アセチル］−アミノ］−３−（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル反応物が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−ヒドロキシイミノ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルである以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例５５（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−ヒドロキシイミノ）アセチル］−アミノ］−３−［４−（エトキシカルボニル）フェニルチオ）］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル反応物が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−ヒドロキシイミノ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（エトキシカルボニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルである以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例５６（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［［シン−（第三ブトキシ）カルボニル−メトキシイミノ］アセチル］−アミノ］−３−［４ −（２−チエニル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４ −メトキシベンジルエステル反応物が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［シン−（第三ブトキシ）カルボニルメトキシイミノ］酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２ −チエニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルである以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例５７（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［［シン−（第三ブトキシ）カルボニルメトキシ−イミノ］アセチル］−アミノ］−３−［４ −（２−フリル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４− メトキシベンジルエステル反応物が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［シン−（第三ブトキシ）カルボニルメトキシイミノ］酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２ −フリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルである以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例５８（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−２−フルオロエトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−３−（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル反応物が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（シン−２−フルオロエトキシイミノ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルである以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例５９（７Ｒ）［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル反応物が２−チエニルアセチルクロリド−ピリジン及び（７Ｒ）−７−アミノ −３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム −４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルである以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例６０（７Ｒ）［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−１−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル反応物が２−チエニルアセチルクロリド−ピリジン及び（７Ｒ）−７−アミノ −３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−１−イルチオ］−３−セフェム −４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルである以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例６０（７Ｒ）［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−１−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル反応物が２−チエニルアセチルクロリド−ピリジン及び（７Ｒ）−７−アミノ −３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−１−イルチオ］−３−セフェム −４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルであった以外は、実施例５１の手順を用いる。実施例６１（７Ｒ）［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル］アミノ］−３−（２ −ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル反応物が（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３ −（２−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった以外は、実施例５１の手順を用いた。実施例６２（７Ｒ）［［（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル］アミノ］−３−（２− ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル反応物が（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３ −（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった以外は、実施例５１の手順を用いた。実施例６３（７Ｒ）［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［４−（２−オキサゾリルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル反応物が２−フリル酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２−オキサゾリルメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった以外は、実施例５１の手順を用いた。実施例６３ａ（７Ｒ）［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［４−（２−イミダゾリルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル反応物が２−フリル酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２−イミダゾリルメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルであった以外は、実施例５１の手順を用いた。実施例６４（７Ｒ）−［［４−ブロモフェニルアセチル）アミノ］−３−［ジベンゾフラン −３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、４−ブロモフェニルアセチルクロリド及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルであった。実施例６５（７Ｒ）−［（２−ヨードフェニルアセチル）アミノ］−３−［２−ブロモフェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、２−ヨードフェニルアセチルクロリド及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［２−ブロモフェニルチオ］−３−セフェム −４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルであった。実施例６６（７Ｒ）−［［（２−ヨードフェニルチオ）アセチル］アミノ］−３−［２−ヨードフェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、２−（ヨードフェニルチオ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［２−ヨードフェニルチオ］−３−セフェム−４ −カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった。実施例６７（７Ｒ）−［［（２−ヨードフェニルチオ）アセチル］アミノ］−３−（ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、２−（ヨードフェニルチオ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−（ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった。実施例６８（７Ｒ）−［［（トリフルオロメチルチオ）アセチル］アミノ］−３−［４− （２−オキサゾリル）フェニル−チオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、（トリフルオロメチルチオ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２−オキサゾリル）フェニルチオ］−３ −セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった。実施例６９（７Ｒ）−［［（トリフルオロメチルチオ）アセチル］アミノ］−３−［２−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、（トリフルオロメチルチオ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［２−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった。実施例７０（７Ｒ）−７−［［２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−（２−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ −メトキシイミノ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルであった。実施例７１（７Ｒ）−７−［［２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−（ジベンゾ−フラン−２−イルチオ）−３−セフェム−４ −カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ −メトキシイミノ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−（ジベンゾフラン−２ −イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルであった。実施例７２（７Ｒ）−７−［［２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［４−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニルチオ］ −３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ −メトキシイミノ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（１−メチル− ２−イミダゾリル）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルであった。実施例７３（７Ｒ）−７−［［２−（２−フリル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［６−（ヒドロキシ−メチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］− ３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ −メトキシイミノ）酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［６−（ヒドロキシメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルであった。実施例７４（７Ｒ）−７−［（Ｄ−フェニルグリシル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン− １−イルチオ）−セフ−２−エム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこの化合物は、テトラヒドロフラン及び重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、Ｄ−フェニルグリシルクロリドヒドロクロリド及び（７Ｒ）−７−アミノ−３− （ジベンゾフラン−１−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルの反応により製造した。実施例７５（７Ｒ）−７−［（Ｄ−フェニルグリシル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン− ２−イルチオ）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこの化合物は、テトラヒドロフラン及び重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、Ｄ−フェニルグリシルクロリドヒドロクロリド及び（７Ｒ）−７−アミノ−３− （ジベンゾフラン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルの反応により製造した。実施例７６（７Ｒ）−７−［（Ｄ−フェニルグリシル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン− ３−イルチオ）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこの化合物は、テトラヒドロフラン及び重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、Ｄ−フェニルグリシルクロリドヒドロクロリドと（７Ｒ）−７−アミノ−３−（ジベンゾフラン−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルの反応により製造した。実施例７７（７Ｒ）−７−［（Ｄ−（２−ホルミルオキシ）フェニルアセチル）アミノ］− ３−［４−（２−フリル）フェニル−チオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、Ｄ−（２−ホルミルオキシ）フェニル酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（２−フリル）フェニルチオ）− ３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった。実施例７８（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−［３−（イミダゾリルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル実施例５１の方法を使用した。反応体は、シアノ酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［３−（イミダゾリルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった。実施例７９（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−［３−ジベンゾチエン−１ −イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルこの化合物は、実施例５１と同様の方法により製造した。しかし、反応体は、シアノ酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［３−ジベンゾチエン−１−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった。実施例８０（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルこの化合物は、実施例５１と同様の方法により製造した。しかし、反応体は、シアノ酢酸及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［４−（トリフルオトメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルであった。実施例８１（７Ｒ）−７−［（α−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド］−α−フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−ヨード−４− （シアナミド）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルこの化合物は、テトラヒドロフラン及び重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、 α−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン−カルボキサミド］ −α−フェニルアセチルクロリド及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［２−ヨード −４−（シアナミド）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルの反応より製造した。実施例８２（７Ｒ）−７−［（α−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド］−α−フェニルアセチル）アミノ］−３−［ジベンゾフラン− ３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルこの化合物は、テトラヒドロフラン及び重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、 α−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン−カルボキサミド］ −α−フェニルアセチルクロリド及び（７Ｒ）−７−アミノ−３−［ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルの反応により製造した。実施例８３（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルこの化合物は、塩化メチレン中、０℃で、（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−（ヒドロキシメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンジルエステルと１．１当量の塩化チオニルとピリジンとの反応により製造した。実施例８３と実質的に同一方法によって、以下の実施例８４−８８の化合物を同様に製造した。実施例８４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［７−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４− メトキシベンジルエステルこの化合物は、塩化メチレン中、０℃で、（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［７−（ヒドロキシメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルと１．１当量の塩化クロリド及びピリジンとの反応により製造した。実施例８５（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［７−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４ −メトキシベンジルエステルこの化合物は、塩化メチレン中、０℃で、（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［７−（ヒドロキシ−メチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルと１．１当量の塩化クロリド及びピリジンとの反応により製造した。実施例８６（７Ｒ）−７−［２−（２−チエニルアセチル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［４−［４’−（クロロメチル）フェニル］フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルこの化合物は、塩化メチレン中、０℃で、（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［４−［４’−（ヒドロキシメチル）フェニル］フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートと、１．１当量の塩化チオニル及びピリジンとの反応により製造した。実施例８７（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−２− フルオロエトキシイミノ）−アセチル］アミノ］−３−［４−（クロロメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルこの化合物は、塩化メチレン中、０℃で、（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−２−フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ］−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ］−３−セフェム− ４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルと、１．１当量の塩化チオニル及びピリジンとの反応により製造した。実施例８８（７Ｒ）−７−［（α−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド］−α−フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（クロロメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルこの化合物は、塩化メチレン中、０℃で、７−［（α−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン−カルボキサミド］−α−フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４ −カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルと、１．１当量の塩化チオニル及びピリジンとの反応により製造した。実施例８９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−（ピリジン−１− イウムメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルと、４．０当量のピリジンとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９０（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−（Ｎ−メチルイミダゾール−１−イウムメチル）−ジベンゾフラン−３−イルチオ］−セフ−３− エム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルと、４．０当量の１− メチルイミダゾールとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［７−（ピリジン−１− イウムメチル）−ジベンゾフラン−３−イルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［７−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルと、４．０当量のピリジンとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９２（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［７−（Ｎ−メチルイミダゾール−１−イウムメチル）−ジベンゾフラン−３−イルチオ］−セフ−３ −エム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［７−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３− セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルと、４．０当量のピリジンとの反応により得られた。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９３（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［６−（ピリジン−１ −イウムメチル）ジベンゾ−フラン−２−イルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３− セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルと、４．０当量のピリジンとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９４（７Ｒ）−７−［［２−（２−チエニル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［４−（Ｎ−ピリジン−１−イウムメチル）フェニルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［［２−（２−チエニルアセチル）−２−（ｓｙｎ−メトキシ−イミノ）アセチル］アミノ］−３−［４− （クロロメチル）フェニルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、４ −メトキシベンジルエステルと、４．０当量のピリジンとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９５（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−２− フルオロエトキシイミノ）アセチル］−アミノ］−３−［４−（Ｎ−メチルイミダゾール−１−イウムメチル）フェニルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４ −チアゾリル］−２−（ｓｙｎ−２−フルオロエトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［４−（クロロメチル）フェニルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルと、４．０当量の１−メチルイミダゾールとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９６（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−メトキシイミノ）アセチル］−アミノ］−３− ［４−（Ｎ−メチルイミダゾール−１−イウムメチル）フェニルチオ］−セフ− ３−エム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４ −チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［４−（クロロメチル）フェニルチオ］−セフ −３−エム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルと、４．０当量の１−メチルイミダゾールとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９７（７Ｒ）−７−［（α−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド］−α−フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（ピリジン− １−イウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４ −メトキシベンジルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［（α−［Ｄ−４−エチル −２，３−ジオキソ−１−ピペラジン−カルボキサミド］−α−フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（クロロメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４ −カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルと４．０当量のピリジンとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９８（７Ｒ）−７−［（２，４−ジブロモフェニルアセチル）アミノ］−３−［４’ −（ピリジン−１−イウム−メチル）ビフェニルチオ］−セフ−３−エム−４− カルボキシレート、４−メトキシ−ベンジルエステル、クロリド塩この物質は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［（２，４−ジブロモフェニルアセチル）アミノ］−３−［４’−（クロロメチル）ビフェニルチオ］−３− セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルと、４．０当量のピリジンとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例９９（７Ｒ）−７−［［（２，４−ジクロロフェニルチオ）アセチル］アミノ］−３ −［２−ブロモ−４−（Ｎ−メチルイミダゾール−１−イウムメチル）フェニルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７［［（２，４−ジクロロフェニルチオ）アセチル］アミノ］−３−［２−ブロモ−４−（クロロメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシ−ベンジルエステルと、４．０当量の１−メチルイミダゾールとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例１００（７Ｒ）−７−［［（２，４−ジクロロフェニルチオ）アセチル］アミノ］−３ −［２−ブロモ−４−（ピリジン−１−イウムメチル）フェニルチオ］−セフ− ３−エム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、クロリド塩この化合物は、アセトニトリル中、（７Ｒ）−７−［［（２，４−ジクロロフェニルチオ）アセチル］アミノ］−３−［２−ブロモ−４−（クロロメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルと、４．０当量のピリジンとの反応により製造した。所望の物質は、ジエチルエーテルとの沈殿により得られた。実施例１０１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ビフェニルチオ） −３−セフェム−４−カルボン酸（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ビフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（４５０ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．４ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を０℃で、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。１時間後、揮発分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで１０％ＡｃＯＨ／ジクロロメタン）にかけると、表記化合物２３２ｍｇ（６９％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ３．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８），３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８），３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５），５．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９），７．２−７．８（ｍ，１４Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９）；ＩＲ（ＫＢｒ）１５１３，１６１９，１７１３，１７８４，３３７７ｃｍ^-1．実施例１０２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ブロモフェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のフェノール（２３０ｍｇ）中溶液に４５℃で、トリフルオロ酢酸（９μＬ）を添加した。１．５時間後、揮発分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をイソプロパノール／ヘキサンですり砕いた。得られた白色固体をエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、表記化合物４８ｍｇ（７９％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５），７．２−７．７（ｍ，９Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１３４７，１３８６，１６０６，１７５６，３２７６ｃｍ^-1．実施例１０３（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−（４−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸（７Ｒ）−７−［［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ− メトキシイミノ）］アセチル］−アミノ］−３−（４−ブロモフェニルチオ］− ３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（７１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．２ｍＬ）の混合物に、０℃で、トリフルオロ酢酸を添加した。１時間後、揮発分をロータリーエバポレーターで除去した。粗な生成物をＣ₁₈吸着剤上の逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水３：２）にかけると、表記化合物１１．６ｍｇ（２１％）が得られた。実施例１０１−１０３と実質的に同一方法によって、以下の実施例１０４−１４１の化合物を同様に得た。実施例１０４（７Ｒ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル］アミノ］−３− （２−ブロモフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１０５（７Ｒ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル］アミノ］−３− （２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１０６（７Ｒ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［４−（エトキシカルボニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１０７（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−（２−ヨードフェニルチオ）セフェム− ４−カルボン酸実施例１０８（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−２− フルオロエトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１０９（７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−カルボキシメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［４−（２−チエニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１０（７Ｒ）−７−［（α−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシアミド］−α−（ヒドロキシフェニル）アセチル）アミノ］−３−［２−ヨード−４−（シアノアミド）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１１（７Ｒ）−７−［（α−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシアミド］−α−（ヒドロキシフェニル）アセチル）アミノ］−３−［ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１２（７Ｒ）−７−［（２−ヨードフェニルチオアセチル）アミノ］−３−（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１３（７Ｒ）−７−［（２−ヨードフェニルチオアセチル）アミノ］−３−（ビフェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１４（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−［３−（イミダゾリルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１５（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾチエニル−１− イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１６（７Ｒ）−７−［（シアノアセチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１７（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［６−（クロロメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１８（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［ジベンゾフラン− ３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１１９（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［４−（２−オキサゾリルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１２０（７Ｒ）−７−［（２−フリルアセチル）アミノ］−３−［４−（１−イミダゾールメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１２１（７Ｒ）−７−［（（トリフルオロメチル）チオアセチル）アミノ］−３−［４ −（２−オキサゾリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１２２（７Ｒ）−７−［（（トリフルオロメチル）チオアセチル）アミノ］−３−［２ −ブロモ−４−（エトキシ−カルボニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４− カルボン酸実施例１２３（７Ｒ）−７−［（Ｄ−（２−ホルミルオキシ）フェニルアセチル）アミノ］− ３−［４−（２−フリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１２４（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン−１− イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１２５（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン−３− イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１２６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（６−ヒドロキシメチルジベンゾフラン−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１２７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（７−ヒドロキシメチルジベンゾフラン−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１２８（７Ｒ）−７−［（Ｄ−フェニルグリシル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン− １−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１２９（７Ｒ）−７−［（Ｄ−フェニルグリシル）アミノ］−３−（ジベンゾフラン− ２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１３０（７Ｒ）−７−｛［２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（ジベンゾフラン−１−イルチオ）−３−セフェム−４− カルボン酸実施例１３１（７Ｒ）−７−｛［２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ」−３−（ジベンゾフラン−２−イルチオ）−３−セフェム−４− カルボン酸実施例１３２（７Ｒ）−７−［（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル）アミノ］−３−（６−ヒドロキシメチルジベンゾフラン −２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１３３（７Ｒ）−７−［（（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル）アミノ］−３− （６−ヒドロキシメチルジベンゾフラン−３−イルチオ）−３−セフェム−４− カルボン酸実施例１３４（７Ｒ）−７−｛［２−（２−フリル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（７−ヒドロキシメチルジベンゾフラン−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１３５（７Ｒ）−７−｛［２−（２−フリル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（７−ヒドロキシメチルジベンゾフラン−１−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１３６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−（ピリジニウムメチル−１）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート分子内塩実施例１３７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［６−（Ｎ−メチルイミダゾール−１−イウムメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボン酸分子内塩実施例１３８（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［６−（Ｎ−メチルイミダゾール−１−イウムメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−セフ−３ −エム−４−カルボン酸分子内塩実施例１３９（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［６−（ピリジニウムメチル）ジベンゾフラン−３−イルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボン酸分子内塩実施例１４０（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［６−（ピリジニウムメチル）ジベンゾフラン−２−イルチオ］−セフ−３−エム−４−カルボン酸分子内塩実施例１４１（７Ｒ）−７−［（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ−３−（２−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１４２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−［（３−ヒドロキシメチル）フェニル］−フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩（Ｐｄ結合）Ｎ−メチルピロリジノン（０．３ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（４−ヨードフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸（２５．０ｍｇ、０．０４５ミリモル）、３−ヒドロキシメチル−１−トリメチルスタニルベンゼン（１６．３ｍｇ、０．０６０ミリモル）、トリ（２−フリル）ホスフィン（１．１ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（４．２ｍｇ、０．０４５ミリモル）及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２ｍｇ）の撹拌溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５ｍｇ、０．００４９ミリモル）を加えた。混合物を６５℃に２時間加熱し、１％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えることによって反応系を急冷した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ₁₈吸着剤、３０％アセトニトリル／水）にかけ、標記化合物９．２ｍｇ、３７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆） δ３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６），３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５），５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，９）、７．２−７．８（ｍ，１３Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９）。ＩＲ（ＫＢｒ）１３８７，１６１０，１６５４，１７６２，３２６４ｃｍ^-1。実施例１４２に詳細に記載した方法に実質的に従って、以下の実施例１４３− １５６に挙げた本発明の化合物を製造することができる。実施例１４３（７Ｒ）−７−［（チエニルアセチル）アミノ］−３−［４−（２−イミダゾリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１４４（７Ｒ）−７−［（２，４−ジクロロフェニルチオ）アセチルアミノ］−３−［４−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）フェニルチオ］］−３−セフェム −４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１４５（７Ｒ）−７−［（２，４−ジフルオロフェニルチオ）アセチルアミノ］−３− ［４−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）フェニルチオ］］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１４６（７Ｒ）−７−［［２−（２−フリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［４−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）フェニルチオ］］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１４７（７Ｒ）−７−［ａ−［Ｄ−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシアミド］フェニルアセチルアミノ］−３−［４−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）フェニルチオ］］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１４８（７Ｒ）−７−［Ｄ−［（２−ホルミルオキシ）フェニルアセチル］アミノ］− ３−［４−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）フェニルチオ］］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１４９（７Ｒ）−７−［（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−メトキシイミノ）アセチル］アミノ−３−［４−［（１−メチルイミダゾール−４− イル）フェニルチオ］］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１５０（７Ｒ）−７−［（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−シクロペントキシイミノ）アセチル］アミノ−３−［４−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）フェニルチオ］］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１５１（７Ｒ）−７−［（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｓｙｎ−シクロブトキシイミノ）アセチル］アミノ−３−［４−［（１−メチルイミダゾール −４−イル）フェニルチオ］］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１５２（７Ｒ）−７−［（Ｄ−（２−ホルミルオキシ）フェニルアセチル）アミノ］− ３−［４−（２−フリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１５３（７Ｒ）−７−［（４−クロロフェニルアセチル）アミノ］−３−［２−（２− フリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１５４（７Ｒ）−７−［［（４−メトキシフェニルチオ）アセチル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−２−（フェニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１５５（７Ｒ）−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−３−［２−（３，４−ジシアノフェニル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１５６（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−（２−フリル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例１５７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレートベンズヒドリルエステルナトリウム−ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．８６ｍｌ、１．８６ミリモル）をＤＭＦ（８ｍｌ）中の２−メルカプトベンジルアルコール（２７６ｍｇ、１．９６ミリモル）の溶液を加えることによって、ナトリウム−２−ヒドロキシメチルベンゼンチオレートの溶液を調製した。１０分後、ＴＨＦを除去するために、得られた黄橙色の溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この溶液を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３ −セフェム−４−カルボキシレートベンズヒドリルエステル（１．００ｇ、１．５８ミリモル）の撹拌溶液に、アルゴン下、−４５℃で滴加した。−４５℃で２０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって混合物を急冷し、撹拌水（２００ｍｌ）中に注いだ。１０分後、得られた白色の沈殿を濾過し、乾燥して、標記化合物０．９３ｇ（９５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ３．０３（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．０９（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６２（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６６（ｄ，１，Ｊ＝１６），４．７２（ｄ，１，Ｊ＝１４），４．７６（ｄ，１，Ｊ＝１４），４．９７（ｄ，１，Ｊ＝４），５．７５（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．０５（ｄ，１，Ｊ＝９），６．９８（ｓ，１），７．２−７．６（ｍ，１９）。実施例１５８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレートベンズヒドリルエステルＴＨＦ（５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（９０．５ｍｇ、０．３４ミリモル）の撹拌溶液に、室温、アルゴン下で、四臭化炭素（８０ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。２０分後、この曇った白色混合物に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレートベンズヒドリルエステル（１２４ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ、２％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、標記化合物６６ｍｇ（４８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ３．１５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．２３（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６０（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６４（ｄ，１，Ｊ＝１６），４．６１（ｓ，２），５．００（ｄ，１，Ｊ＝４），５．７８（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．１７（ｄ，１，Ｊ＝９），６．９９（ｓ，１），７．２−７．６（ｍ，１９）。実施例１５９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレートベンズヒドリルエステルブロミド塩アセトニトリル（１ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレートベンズヒドリルエステル（６６ｍｇ、０．０９６ミリモル）の撹拌溶液に、チオ尿素（６．０ｍｇ、０．０７９ミリモル）を加えた。１．５時間後、混合物を黄色の油状物に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、標記化合物３０ｍｇ（５０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ） δ２．８０（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．３１（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６３（ｓ，２），４．４６（ｓ，２），５．０５（ｄ，１，Ｊ＝４），５．５７（ｄ，１，Ｊ＝４），６．９１（ｓ，１），７．１−７．５（ｍ，１９）。実施例１６０（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロアセテート塩ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム− ４−カルボキシレートベンズヒドリルエステルブロミド塩（３０ｍｇ）の撹拌溶液に、０℃において、トリフルオロ酢酸（０，４ｍｌ）中のアニソール（０．２ｍｌ）の溶液を加えた。０℃で１時間後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をエーテルを用いて磨砕し、濾過し、乾燥して、標記化合物１１．８ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ） δ３．１２（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．２１（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．５８（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６２（ｄ，１，Ｊ＝１６），４．６０（ｄ，１，Ｊ＝１２），４．７１（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．０１（ｄ，１，Ｊ＝４），５．５８（ｄ，１，Ｊ＝４），６．８９（ｄ，１，Ｊ＝１０），７．２−７．５（ｍ，７），７．５８（ｄ，１，Ｊ＝１０）。実施例１６１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート−４−メトキシベンジルエステル乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（９６９ｍｇ、１７．９ミリモル）の混合物に、０℃において、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−メルカプトベンジルアルコール（２．５１ｇ、１７．９ミリモル）の溶液を滴加した。得られた黄色の溶液を０℃で３０分撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られたチオレート塩に、（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート−４− メトキシベンジルエステル（１０．０ｇ、１７．０ミリモル）を加え、この固体混合物を−４０℃に冷却した。−４５℃で、乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）をカニューラを介して導入し、得られた混合物を−４５℃で撹拌して黄色の溶液を形成した。３０分後、温度を３０分かけて−１０℃に上昇させ、混合物を氷水（１１）中に注いだ。１５分撹拌した後、混合物を濾過し、沈殿を水で十分に洗浄し、空気乾燥した。更にエーテルで洗浄して標記化合物（６．９０ｇ、７１％）を灰白色の固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ２．４３（ｂｒｓ，１），３．０６（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．１５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６０（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６３（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．８１（ｓ，３），４．７５（ｄ，１，Ｊ＝１４），４．７８（ｄ，１，Ｊ＝１４），４．９３（ｄ，１，Ｊ＝４），５．２４（ｓ，２），５．７０（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．３２（ｄ，１，Ｊ＝９），６．８８（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．２−７．６（ｍ，１１）。実施例１６２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルこれは実施例１５８と同様の方法により調製したが、但し（７Ｒ）−７− ［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェニルチオ） −３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステルを用いた。実施例１６３（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−ブロモメチルフェニルチオ）−３−セフェム −４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル −１０℃のジクロロメタン（７ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（１．２４ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２０ｍｌ，３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン中の５塩化リン溶液（７．３２ｍｌ，３．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−１０℃にて２．５時間後、混合物を−４０℃に冷却し、イソブタノール（１．８２ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃にあたため、１時間撹拌し、そして水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を１０％ＨＣｌ水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして回転エバポレーターで濃縮した。その結果得られたベージュの固体をエーテルで粉末にして乾燥したところ、５０４ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ３．２６（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．４２（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．５８（ｓ，３），４．７１（ｄ，１，Ｊ＝８），４．７７（ｄ，１，Ｊ＝８），４．８２（ｓ，２），５．０１（ｄ，１，Ｊ＝４），５．２８（ｄ，１，Ｊ＝４），６．８６（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．３３（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．３−７．６（ｍ，４）。実施例１６４（７Ｒ）−７−［（４−ブロモメチルフェニルアセチル）アミノ］−３−（２− ブロモメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル −４０℃のＴＨＦ（２ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−ブロモメチルフェニルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（２００ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチルフェニル酢酸（１０３ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（４１．７μｌ，０．４４９ｍｍｏｌ）、次にジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で一夜撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍリン酸溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして回転エバポレーターで濃縮した。その結果得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５％メタノール／ジクロロメタン）で精製したところ、１６８ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．１５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．２７（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６１（ｓ，２），３．８２（ｓ，３），４．４６（ｓ，２），４．６５（ｄ，１，Ｊ＝８），４．６８（ｄ，１，Ｊ＝８），４．９５（ｄ，１，Ｊ＝４），５．２６（ｓ，２），５．７４（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．２０（ｄ，１，Ｊ＝９），６．８６（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．２−７．５（ｍ，１０）。実施例１６５（７Ｒ）−７−［（４−イソチオウロニウムメチルフェニルアセチル）アミノ］ −３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、ジブロミド塩アセトニトリル（５ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（４−ブロモメチルフェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ブロモメチルフェニルチオ）−３−セフェム− ４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（１６８ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオウレア（３４．９ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌したのち、回転エバポレーターを用いて溶剤を除去して、白−黄色粉末固体として２０３ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ４．０２（ｄ，１，Ｊ＝１８），４．３１（ｓ，２），４．３６（ｄ，１，Ｊ＝１８），４．５４（ｓ，３），５．２５（ｓ，２），５．４０（ｄ，１，Ｊ＝１０），５．４３（ｄ，１，Ｊ＝１０），５．９５（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．９９（ｄ，１，Ｊ＝１２），６．０２（ｄ，１，Ｊ＝４），６．５０（ｄｄ，２，Ｊ＝４，９），７．６５（ｄ，２，Ｊ＝１０），８．０−８．２（ｍ，１０），８．３９（ｄ，１，Ｊ＝９），９．９７（ｍ，８）。実施例１６６（７Ｒ）−７−［（４−イソチオウロニウムメチルフェニルアセチル）アミノ］ −３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩０℃のジクロロメタン（１ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（４−イソチオウロニウムメチルフェニルアセチル）アミノ］−３−（２−イソチオウロニウムメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、ジブロミド塩（２０３ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．１ｍｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。溶液を形成し、反応物を３０分間撹拌し、そして回転エバポレーターを用いて溶剤を除去した。残余物を水に溶解し（１５０ｍｌ、音波処理）、ジエチルエーテルで洗浄して濾過した。濾過物を凍結乾燥したところ、２０５ｍｇの表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．２０（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．３８（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６１（ｓ，２），４．４０（ｓ，２），４．６１（ｄ，１，Ｊ＝８），４．６４（ｄ，１，Ｊ＝８），５．１５（ｄ，１，Ｊ＝４），５．５９（ｄ，１，Ｊ＝４），７．２−７．６（ｍ，８）。実施例１６７（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フェニルピリド− ３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステルトルエン（３０ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）および５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（２．２０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．００ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ）を窒素ガス流で脱気して１００℃において一晩激しく撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮したところ、黄色の固体を得た。この物質を水（１００ｍｌ）に懸濁し、数ｍｌの１ＮＨＣｌを加え、そしてその結果得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。水性層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そして再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥してオイル様固体に濃縮して、２：１ヘキサン／酢酸エチルで粉末化したところ、０．９８ｇの３−ヒドロキシ −２−フェニルピリジンを得た。室温のＤＭＦ（８ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジン（４２５ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム溶液（２Ｍ，１．３６，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、この混合物にＤＭＦ（２ｍｌ）中の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル（３３８ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。一晩撹拌後、混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、そして有機層を濃縮してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供したところ、５３６ｍｇの３−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル−２−フェニルピリジンを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．２３（ｓ，３），３．４０（ｓ，３），７．３−７．７（ｍ，７），８．６０（ｄ，１，Ｊ＝６）。この物質をシールされたバイアル中で２５０−２５５℃において１．５時間加熱した。生成物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液を加え（４ｍｌ）、そしてその結果の混合物を窒素下で９５−１００ ℃において２時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水性酢酸の間に分配し、有機層を濃縮し、そして残余物をシリカゲルクロマトグラフィーに供して６：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出したところ、３３７ｍｇの３−メルカプト−２−フェニルピリジンを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．４７（ｓ，１），７．１１（ｍ，１），７．４５（ｍ，３），７．６４（ｍ，３），８．４７（ｄ，１，Ｊ＝５）。０℃のＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−メルカプト−２−フェニルピリジン（６５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム溶液（２Ｍ溶液０．１７５ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られる溶液をカニューラにより、−４０℃のＤＭＦ（５ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（２３３ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に移した。−４０℃で３０分後、１０％塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止し、そして混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして回転エバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、１６５ｍｇの表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．０２（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．２３（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６１（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６４（ｄ，１，Ｊ＝１６），４．８１（ｄ，１，Ｊ＝４），５．７９（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．２０（ｄ，１，Ｊ＝９），７．０１（ｓ，１），７．２−７．６（ｍ，２１），７．６７（ｄ，１，Ｊ＝１０），８．６１（ｄ，１，Ｊ＝５）。実施例１６８（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フェニルピリド− ３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩０℃のジクロロメタン（１ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−フェニルピリド−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、ベンズヒドリルエステル（３２ｍｇ）およびアニソール（０．１ｍｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。０℃にて０．５時間後、混合物を回転エバポレーターで濃縮した。粗生成物をエーテルで粉末化し、濾過し、乾燥したところ、２０．１ｍｇの表題化合物を黄白色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ３．２２（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．４９（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．５５（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６０（ｄ，１，Ｊ＝１６），５．０３（ｄ，１，Ｊ＝５），５．７１（ｄ，１，Ｊ＝５），７．２７（ｍ，５），７．５５（ｍ，３），７．６０（ｍ，３），８．０８（ｄ，１，Ｊ＝１０），８．５９（ｄ，１，Ｊ＝５）。実施例１６９（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−シアノピリド−３ −イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル室温のオキシ塩化リン（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシピコリンアミド（２．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）溶液に、５塩化リン（６．００ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流しながら９０分間加熱し、そして溶剤を蒸発により除去した。残余物を水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えることにより水溶液を中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルで濾過し、濾過物を濃縮し、そして残余物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供したところ、３００ｍｇの３−クロロ−２−シアノピリジンを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５０（ｄｄ，１，Ｊ＝４．８，８．４），７．８９（ｄｄ，１，Ｊ＝１．６，８．４），８．６３（ｄｄ，１，Ｊ＝１．６，４．８）。０℃のＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−メトキシ−α−トルエンチオール（２６８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム溶液（１．３ｍｌ，１Ｍ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた溶液をカニューラにより、０℃のＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−シアノ−３ −クロロピリジン（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。０℃にて２時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、定量的収率で２−シアノ−３−（４−メトキシベンジルチオ）ピリジンを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．８０（ｓ，３），４．２０（ｓ，２），６．８３（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．２２（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．３４（ｄｄ，１，Ｊ＝５，８），７．６６（ｄ，１，Ｊ＝８），８．５０（ｄ，１，Ｊ＝５）。０℃のトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）中のこの化合物（２４５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．５２ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２５ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まであたためて、１時間撹拌した。回転エバポレーターで溶剤を除去し、そして残余物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、１１７ｍｇ（９０％）の２−シアノ−３−メルカプトピリジンを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．１５（ｓ，１），７．３９（ｄｄ，１，Ｊ＝５，８），７．７８（ｄ，１，Ｊ＝８），８．４８（ｄ，１，Ｊ＝５）。０℃のジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−シアノ−３−メルカプトピリジン（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム溶液（１Ｍ溶液０．２９ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をカニューラにより、−４０℃のジクロロメタン（１ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに滴下した。混合物を室温まであたためて、１時間撹拌し、シリカゲルのパッドにより濾過し、１：１ジクロロメタン／酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮後、生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、１５８ｍｇ（９０％）の表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．１５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６０（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６３（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６８（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．８０（ｓ，３），５．０４（ｄ，１，Ｊ＝４），５．１５（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．２７（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．９０（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．００（ｄ，１，Ｊ＝９），６．８１（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．２−７．５（ｍ，８），７．７０（ｄ，１，Ｊ＝８），８．５５（ｄ，１，Ｊ＝５）。実施例１７０（７Ｒ）−７−〔（フェニルアセチル）アミノ〕−３−（２−シアノピリド−３ −イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸（７Ｒ）−７−〔（フェニルアセチル）アミノ〕−３−（２−シアノピリド− ３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（１５８mg，０．２７７mmol）およびアニソール（０．４ml）のジクロロメタン（１ml）中の０℃の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を添加した。０℃に１時間置いた後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣をエーテル中ですり砕き、濾過し、乾燥し、標題の化合物１０４mg（８３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ３．１５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．５４（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６５（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６９（ｄ，１，Ｊ＝１６），５．０７（ｄ，１，Ｊ＝４），５．８９（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．１８（ｄ，Ｊ＝９），７．２−７．４（ｍ，５），７．５３（ｄｄ，１，Ｊ＝５，８），７．９０（ｄ，１，Ｊ＝８），８．６６（ｄ，１，Ｊ＝５）。実施例１７１（７Ｒ）−７−〔（フェニルアセチル）アミノ〕−３−（１−フェニルピラゾール−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル１−フェニルピラゾール（１．４４ｇ，１０．０mmol）のＴＨＦ（７ml）中の −３０℃の攪拌溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ，６．８８ml，１１．０mmol）を加えた。−３０℃にて３０分後に、硫黄（３５２mg，１１．０mmol）を添加し、混合物を０℃にして７時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および１０％ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液で抽出し、水性層を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性になし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして濃縮して、１．０３ｇの５−メルカプト−１−フェニルピラゾールを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ３．４２（ｓ，１），６．５０（ｄ，２），７．４−７．６（ｍ，５），７．６７（ｄ，２）。５−メルカプト−１−フェニルビラゾール（３９６mg，２．２５mmol）のＴＨＦ（３ml）の０℃の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２Ｍ，１．０２ml，２．０４mmol）を添加した。５分後に溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（３ml）に溶解し、生じた溶液をシリンジを用いて、（７Ｒ）−７−〔（フェニルアセチル）アミノ〕−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（１．２０ｇ，２．０４mmol）のＤＭＦ（１０ml）中の−５０℃の攪拌溶液に添加した。−５０℃にて１０分後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を０℃で水に添加し１時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過して集め、イソプロパノールから再度結晶して、標題化合物を８５６mg（６８％）得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ２．９３（ｄ，１，Ｊ＝１８），２．９９（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．５９（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６３（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．８１（ｓ，３），４．６３（ｄ，１，Ｊ＝４），５．１８（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．２２（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．６６（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），５．９５（ｄ，１，Ｊ＝９），６．７０（ｄ，１，Ｊ＝２），６．９０（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．２−７．５（ｍ，１２），７．７６（ｄ，１，Ｊ＝２）。実施例１７２（７Ｒ）−７−〔（フェニルアセチル）アミノ〕−３−（１−フェニルピラゾール−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸（７Ｒ）−７−〔（フェニルアセチル）アミノ〕−３−（１−フェニルピラゾール−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（８０mg，０．１２mmol）およびアニソール（０．０２ml）のジクロロメタン（２ml）中の０℃の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を添加した。０℃にて２時間後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し（３％酢酸／酢酸エチル）、標題化合物４９mg（８３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆） δ ３．２１（ｓ，２），３．６０（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６５（ｄ，１，Ｊ＝１６），４．９６（ｄ，１，Ｊ＝４），５．７１（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．８３（ｄ，１，Ｊ＝２），７．２−７．６（ｍ，１０），７．８０（ｄ，１，Ｊ＝２），８．０５（ｄ，１，Ｊ＝９）。実施例１７３（７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−フェニルピラゾール−５−イルチオ）−３− セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル，塩酸塩（７Ｒ）−７−〔（フェニルアセチル）アミノ〕−３−（１−フェニルピラゾール−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（１．６０ｇ，２．６１mmol）およびピリジン（０．５３ml，６．５mmol）の乾燥ジクロロメタン（１０ml）中の０℃の撹拌溶液に、五塩化リン（１．０９ｇ，５．２mmol）のジクロロメタン（１２ml）中の溶液を添加した。２．５時間０℃に置いた後、イソブタノール（２．４ml，２６mmol）を添加し、混合物を１．５時間攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液および５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。生じた黄色オイルをエーテルですり砕き、濾過し、乾燥して標題化合物を１．２５ｇ（９０％）得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ） δ ２．７４（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．１７（ｄ，１，Ｊ＝１８），４．６５（ｄ，１，Ｊ＝４），４．８４（ｄ，１，Ｊ＝４），６．６５（ｄ，１，Ｊ＝２），６．７５（ｄ，２，Ｊ＝９），７．２０（ｄ，２，Ｊ＝９），７．２−７．４（ｍ，５），７．６４（ｄ，１，Ｊ＝２）。実施例１７４（７Ｒ）−７−〔（シアノアセチル）アミノ〕−３−（１−フェニルピラゾール −５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−フェニルピラゾール−５−イルチオ）−３ −セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル，塩酸塩（１１０mg，０．２２２mmol）およびシアノ酢酸（３６mg，０．４２mmol）の乾燥ＴＨＦ（４ml）中の−３０℃の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ml，１．１１mmol）および続いてオキシ塩化リン（３９．５μｌ，０．４２ mmol）を添加した。−２０℃に１時間置いてから、混合物を水と酢酸エチルの間に分液した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液および５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物１０５ mg（８５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ２．９３（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．０９（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．４０（ｓ，２），３．８１（ｓ，３），４．６７（ｄ，１，Ｊ＝４），５．２０（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．２２（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．６１（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．７２（ｄ，１，Ｊ＝２），６．８７（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．１０（ｄ，１，Ｊ＝９），７．３−７．５（ｍ，７），７．７６（ｄ，１，Ｊ＝２）。実施例１７５（７Ｒ）−７−〔（シアノアセチル）アミノ〕−３−（１−フェニルピラゾール −５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸，ナトリウム塩（７Ｒ）−７−〔（シアノアセチル）アミノ〕−３−（１−フェニルビラゾール−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（１０５mg，０．１８７mmol）およびアニソール（０．０２ml）のジクロロメタン（２ml）中の０℃の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を添加した。１時間０℃に置いてから、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液中にとり、Ｃ（１８）逆相クロマトグラフィーに付し、水で、さらに２０％アセトニトリル／水で溶出した。目的生成物を含有するフラクションを凍結乾燥し、標題の化合物４７．５mg（５０％）を得た。その一部をＨＣｌで処理し、乾燥して、¹ＨＮＭＲ分析に供した。¹ ＨＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ₆） δ ３．２４（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．３０，（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．７９（ｓ，２），５．０６（ｄ，１，Ｊ＝４），５．７６（ｄ，１，Ｊ＝４），６．８７（ｄ，１，Ｊ＝２），７．４−７．６（ｍ，５），７．８２（ｄ，１，Ｊ＝２）。実施例１７６ (７Ｒ)−７−［(フェニルアセチル)アミノ］−３−（１−(ピリド−２−イル) ピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル無水エタノール（６０ｍｌ）中の２−ピリジルヒドラジン（３.３０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびマロンアルデヒドビス（ジメチルアセチル）（４.９６ｇ、３０.２ｍｍｏｌ）の室温での撹拌溶液に、混合物が酸性になるまで濃ＨＣｌを加えた（３ｍｌ）。混合物を還流下で３時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を回転蒸発器で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過した。残った固体を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水で塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして回転蒸発器で濃縮して３.１０ｇ（７０％）の１−（ピリド−２−イル）ピラゾールを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ６．４８（ｄｄ，１，Ｊ＝１，２），７．２０（ｄｄ，１，Ｊ＝８，１０），７．７５（ｄ，１，Ｊ＝１），７．８２（ｄｔ，１，Ｊ＝２，１０），８．００（ｄ，１，Ｊ＝１０），８．４２（ｄｄ，１，Ｊ＝２，８），８．５９（ｄ，１，Ｊ＝２）。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−（ピリド−２−イル）ピラゾール（１.００ｇ、６.８８ｍｍｏｌ）の−７８℃での撹拌溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（４.７０ｍｌ、１.６Ｍ、７.５２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分間反応させた後、硫黄（２４３ｍｇ、７.５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、０℃まで温め、そして３０分間撹拌した。水を加え、回転蒸発器でＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ｐＨ６まで酸性下し、そして酢酸エチルで抽出した。後者の有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして回転蒸発器で濃縮して、８７３ｍｇ（７３％）の５−メルカプト−１−（ピリド−２−イル）ピラゾールを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ６．２０（ｂｒｓ，１），６．３０（ｄ，１，Ｊ＝２），７．２２（ｄｄ，１，Ｊ＝８，１０），７．６３（ｄ，１，Ｊ＝２），７．８７（ｄｔ，１，Ｊ＝２，１０），８．０１（ｄ，１，Ｊ＝１０），８．４４．（ｄｄ，１，Ｊ＝２，８）。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−メルカプト−１−（ピリド−２−イル）ピラゾール（９５ｍｇ、０.５４０ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、ＴＨＦ中のビス（トリメチルシリルアミド）ナトリウムの溶液（０．４０ｍｌ、１Ｍ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［(フェニルアセチル)アミノ］−３−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−３ −セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（２３５ｍｇ、０.４００ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。−４０℃で２０分間反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）および水を加えることにより反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出物を水および塩水で２回洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥して回転蒸発器で濃縮し、約１０％の△２異性体を含む、２４０ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ₆） δ ３．５４（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６３（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．７０（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．７８（ｓ，３），３．８０（ｄ，１，Ｊ＝１８），５．１７（ｄ，１，Ｊ＝１０），５．２１（ｄ，１，Ｊ＝１０），５．２５（ｄ，１，Ｊ＝４），５．９０（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．３３（ｄ，１，Ｊ＝２），６．８０（ｄ，２，Ｊ＝１２），７．２−７．４（ｍ，８），７．７４（ｄ，１，Ｊ＝２），７．９４（ｄ，１，Ｊ＝１０），８．０３（ｄｔ，１，Ｊ＝２，１０），８．２０（ｄ，１，Ｊ＝９），８．４６（ｄｄ，１，Ｊ＝２，８）。実施例１７７ (７Ｒ)−７−［(フェニルアセチル)アミノ］−３−（１−(ピリド−２−イル) ピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジクロロメタン（１.２ｍｌ）中の(７Ｒ)−７−［(フェニルアセチル)アミノ］−３−（１−(ピリド−２−イル)ピラゾル−５−イルチオ）−３−セフェム− ４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．６ｍｌ）の０℃でに撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１.２ｍｌ）を加えた。０℃で３０分間反応させた後、溶剤を回転蒸発器で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水性抽出物をエーテルで洗浄し、水性ＨＣｌを用いてｐＨ４−５まで酸性化した。これを酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物を水および塩水で洗浄し、そして乾燥し（硫酸ナトリウム）て濃縮した。得られた油分をヘキサンで粉砕し、標題化合物を薄黄色の固体として得た（６０ｍｇ，７５％）。¹ ＨＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ₆） δ ３．５５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６３（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．７１（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．７９（ｄ，１，Ｊ＝１８），５．２５（ｄ，１，Ｊ＝４），５．８９（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．４４（ｄ，１，Ｊ＝２），７．２−７．４（ｍ，６），７．７８（ｄ，１，Ｊ＝２），７．９２（ｄ，１，Ｊ＝１０），８．０２（ｄｔ，１，Ｊ＝２，１０），８．１８（ｄ，１，Ｊ＝９），８．４８（ｄｄ，１，Ｊ＝２，８）。実施例１７８ (７Ｒ)−７−［(フェニルアセチル)アミノ］−３−（２−(ピラゾル−１−イル)ピリド−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステルＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（９４２ｍｇ、５. ９４ｍｍｏｌ）、ピラゾール（９６７ｍｇ、１４.２ｍｍｏｌ）および粉状炭酸カリウム（２ｇ）の混合物を室温で４日間激しく撹拌した。混合物を水で希釈し固体沈殿物を得て、それを濾過し乾燥し、６７０ｍｇ（６３％）の３−ニトロ− ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジンを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ６．５１（ｍ，１），７．３７（ｄｄ，１，Ｊ＝５，８），７．７６（ｍ，１），８．０３（ｄｄ，１，Ｊ＝２，８），８．４０（ｍ，１），８．６０（ｄｄ，１，Ｊ＝２，５）。エタノール（１０ｍｌ）中の３−ニトロ−２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン（６７０ｍｇ、３.７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に６Ｎ水性ＨＣｌ中のＳｎＣｌ₂ ・Ｈ₂Ｏの１Ｍ溶液（１４.５ｍｌ、１４.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１０分間加熱し、回転蒸発器で溶剤を除去した。大部分の物質が溶解するまで１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して３７６ｍｇ（６８％）の３− アミノ−２−（ピラゾール−１−イル）ピリジンを茶色の油分として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ５．６２（ｂｒｓ，２），６．４６（ｍ，１），７．０５（ｄｄ，１，Ｊ＝５，８），７．２４（ｄｄ，１，Ｊ＝２，８），７．７４（ｍ，１），７．８５（ｄｄ，１，Ｊ＝２，５），８．５４（ｄ，１，Ｊ＝３）。３Ｍの水性ＨＣｌ（４.３ｍｌ）中の３−アミノ−２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン（３７６ｍｇ、２.５０ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１８１ｍｇ、２.６３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて加えた。３０分後、この溶液を水／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１、２２ｍｌ）中のエチルキサントゲンカリウム（８００ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）の溶液に６０℃で加えた。この混合物を６０℃で１０分間加熱し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製し、２５０ｍｇのエチルキサントゲン誘導体を得た。この物質をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、３０％の水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で処理した。３時間後、混合物を０．５Ｍのクエン酸溶液の添加によって中性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１６６ｍｇ（４０％）の３−メルカプト−２−（ピラゾール−１ −イル）ピリジンを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ５．９２（ｂｒｓ，１），６．４７（ｍ，１），７．０８（ｄｄ，１，Ｊ＝５，８），７．７２（ｄｄ，１，Ｊ＝２，８），７．７８（ｍ，１），８．２１（ｄｄ，１，Ｊ＝２，５），８．４２（ｄ，１，Ｊ＝３）。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−メルカプト−２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン（７７ｍｇ、０.４３５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ＴＨＦ中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムの１Ｍ溶液（０.４２ｍｌ、０.４２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この溶液をＤＭＦ（２ｍｌ）中の（７Ｒ）−７−［(フェニルアセチル)アミノ］−３−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−３− セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（２６７ｍｇ、０.４５７ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレを通して−４０℃で移した。−４０ ℃で１時間処理した後、混合物を水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして回転蒸発器で濃縮した。残渣を１：１ヘキサン／酢酸エチルで粉砕し、乾燥し、２９１ｍｇの標題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ３．１０（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．５２（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６５（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６９（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．７５（ｓ，３），５．０１（ｄ，１，Ｊ＝４），５．２６（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．２８（ｄ，１，Ｊ＝１２），５．８９（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．０５（ｄ，１，Ｊ＝９），６．５０（ｍ，１），６．７２（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．１３（ｄｄ，１，Ｊ＝５，８），７．２０（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．２−７．４（ｍ，５），７．５９（ｄｄ，１，Ｊ＝２，８），７．７８（ｍ，１），８．２８（ｄｄ，１，Ｊ＝２，５），８．４０（ｍ，１）。実施例１７９（７Ｒ）−７−［(フェニルアセチル)アミノ］−３−（２−（ピラゾール−１ −イル）ピリド−３−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸、ナトリウム塩０℃でジクロロメタン（１ｍｌ）中（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（ピラゾール−１−イル）ピリド−３−イルチオ）−３−セフェム −４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（８０ｍｇ）およびアニソール（０．１ｍｌ）の撹拌溶液にトリフルオル酢酸（１ｍｌ）を加えた。０ ℃３０分後、この混合物を濃縮して油状物とし、エーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相をＣ（１８）上逆相クロマトグラフィーにかけ、水、次いでアセトニトリル／水で溶出した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して４３ｍｇの表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ ３．１０（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．５０（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６４（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６９（ｄ，１，Ｊ＝１６），５．１０（ｄ，１，Ｊ＝４），５．６２（ｄ，１，Ｊ＝４），６．６１（ｍ，１），７．２−７．４（ｍ，５），７．５２（ｍ，１），７．８２（ｍ，１），７．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝８），８．１４（ｍ，１），８．３７（ｍ，１）。実施例１８０（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−Ｎ，Ｎ’−（ビス）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノメチル）フェニルチオ］−３− セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル０℃でジクロロメタン（２０ｍｌ）中２−メルカプトベンジルアルコール（１．００ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメチルアクリレート（０．７０ｍｌ、７．７０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（５０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し、４時間撹拌し、その時点で溶媒を回転エバポレーターで除去した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％酢酸エチル）にかけ、１．４０ｇ（８６％）の３−（２−ヒドロキシメチルフェニルチオ）プロピオン酸メチルを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ２．６３（ｔ，２，Ｊ＝７），３．１８（ｔ，２，Ｊ＝７），３．６８（ｓ，３），４．７９（ｓ，２），７．２７（ｍ，２），７．４３（ｍ，２）。０℃でＴＨＦ（３０ｍｌ）中３−（２−ヒドロキシメチルフェニルチオ）プロピオン酸メチル（１．４０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．００ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−（ビス）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジン（２．６０ｇ、１０，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５０ｍｌ、７．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。溶媒を回転エバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、１．６２ｇ（６８％）の３−［２−（Ｎ，Ｎ’−（ビス）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノメチル）フェニルチオ］プロピオン酸メチルを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １．２５（ｓ，９），１．４６（ｓ，９），２．６２（ｔ，２，Ｊ＝７），３．１３（ｔ，２，Ｊ＝７），３．６９（ｓ，３），５．３９（ｓ，２），７．０−７．４（ｍ，４），９．４２（ｂｒｓ，１），９．５３（ｂｒｓ，１）。室温のＤＭＦ（１ｍｌ）中３−［２−（Ｎ，Ｎ’−（ビス）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノメチル）フェニルチオ］プロピオン酸メチル（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、この混合物をカニューレで（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−トリフルオルメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（７９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の−４０℃のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中撹拌溶液に移し、この混合物を−４０℃で４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることにより急冷した。混合物を酢酸エチル／ヘキサンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレーターで濃縮した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）にかけ、４４ｍｇ（４０％）の表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １．２８（ｓ，９），１．４２（ｓ，９），３．０５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．３３（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．５９（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６２（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．８１（ｓ，３），５．００（ｄ，１，Ｊ＝４），５．０７（ｄ，１，Ｊ＝１８），５．２６（ｓ，２），５．３２（ｄ，１，Ｊ＝１８），５．７８（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．１５（ｄ，１，Ｊ＝９），６．８９（ｄ，２，Ｊ＝１２），７．０３（ｄ，Ｔ，Ｊ＝１０），７．２−７．４（ｍ，９），７．５２（ｄ，１，Ｊ＝１０），９．３９（ｂｒｓ，１），９．４４（ｂｒｓ，１）。実施例１８１（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−（グアニジノメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート分子内塩０℃のジクロロメタン（０．４ｍｌ）中（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［２−（Ｎ，Ｎ’−（ビス）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（４４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．２ｍｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し４０分間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をエーテルで研和し、濾過し、表題化合物（２５ｍｇ、９５％）を明黄色粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ ３．１０（ｄ，Ｊ＝１７），３．４１（ｄ，１，Ｊ＝１７），３．５４（ｄ，１，Ｊ＝１２），３．５８（ｄ，１，Ｊ＝１２），４．４８（ｓ，２），５．０４（ｄ，１，Ｊ＝５），５．５９（ｄ，１，Ｊ＝５），７．２−７．４（ｍ，９）。実施例１８２（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−クロルメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル０℃で乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）にチオニルクロリド（１．３ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、この溶液に（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（６．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌して、氷水（８００ｍｌ）に注いだ。３０分後、この混合物を濾過して、沈殿物を水で洗い、風乾した。得られた淡茶色固体をジクロロメタン（５００ｍｌ）に取り、水および飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して回転エバポレーターで濃縮した。残渣をエーテルで研和し、濾過し、乾燥して表題化合物（４．３５ｇ、６１％）をオフホワイト固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ３．０８（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．２５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６０（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．６３（ｄ，１，Ｊ＝１６），３．８１（ｓ，３），４．７５（ｄ，１，Ｊ＝１４），４．７９（ｄ，１，Ｊ＝１４），４．９４（ｄ，１，Ｊ＝４），５．２５（ｓ，２），５．７５（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．０４（ｄ，１，Ｊ＝９），６．８６（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．２−７．６（ｍ，１１）。実施例１８３（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−クロルメチルフェニルチオ）−３−セフェム −４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、トリフルオル酢酸塩０℃でジクロロメタン（５０ｍｌ）中（７Ｒ）−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−（２−クロルメチルフェニルチオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル（１１．６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．２０ｍｌ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（７５ｍｌ）中五塩化リン（６．４０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃で２時間後、イソブタノール（１．８２ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌して、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４００ｍｌ）、水（２×４００ｍｌ）、１ＭＨＣｌ水溶液（２×４００ｍｌ）およびブライン（２×４００ｍｌ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、トリフルオロ酢酸（１．６ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を回転エバポレーターで濃縮した。得られたベージュ色の固体をエーテルで研和し、乾燥して表題化合物（６．５３ｇ、５７％）を淡い茶色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ） δ ２．８５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．３４（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．７２（ｓ，３），４．６２（ｄ，１，Ｊ＝８），４．７４（ｄ，１，Ｊ＝８），４．７４（ｍ，１），５．０６（ｍ，１），５．１７（ｓ，２），６．８０（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．２−７．５（ｍ，６）。実施例１８４（７Ｒ）−７−［（（２−Ｎ，Ｎ’−（ビス）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノエチルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（クロルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル室温のＴＨＦ（４０ｍｌ）中Ｎ，Ｎ’−（ビス）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２．３７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）および２−メルカプトエチルアミンヒドロクロリド（０．８８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５−５０℃で７時間加熱した後、溶媒を回転エバポレーターで除去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルで研和し、トリエチルアミンヒドロクロリドを濾去した。濾液を濃縮し、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ（２− ５％酢酸エチル／ヘキサン）、１．０８ｇ（４４％）の２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノ）エタンチオールを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １．４３（ｔ，１，Ｊ＝８），１．４８（ｓ，１８），２．７３（ｄｔ，２，Ｊ＝８，６），３．６３（ｑ，２，Ｊ＝６），８．６７（ｂｒｓ，２）。０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノ）エタンチオール（１．０８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびブロム酢酸メチル（５１６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．５６ｍｌ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ（５−１０％酢酸エチル／ヘキサン）、１．２４ｇ（９５％）のメチル［２−（Ｎ，Ｎ’ −ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノ）エチル］チオアセテートを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １．４８（ｓ，１８），２．８３（ｔ，２，Ｊ＝８），３．２６（ｓ，２），３．６５（ｑ，２，Ｊ＝８），３．７３（ｓ，３），８．５９（ｂｒｓ，２）。室温のエタノール（１５ｍｌ）中メチル［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノ）エチル］チオアセテート（１．２４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。２時間後、この混合物を濃縮し、残渣を１０％ＨＣｌ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１．０６ｇの［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノ）エチル］チオ酢酸を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １．５０（ｓ，１８），２．８９（ｔ，２，Ｊ＝８），３．３４（ｓ，２），３．７２（ｍ，２），８．８２（ｂｒｓ，２）。 −２０℃のＴＨＦ（８ｍｌ）中［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノ）エチル］チオ酢酸（１５３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および（７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−クロルメチルフェニルチオ）−３− セフェム−４−カルボキシレート、４−メトキシベンジルエステル、トリフルオル酢酸塩（２００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（２３３μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）、次いでオキシ塩化リン（３９μｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、各層を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、１０％ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗った。硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を回転エバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ（０−３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）、２２８ｍｇ（８２％）の表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １．５１（ｓ，１８），２．８０（ｔ，２，Ｊ＝８），３．２２（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．３０（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．３４（ｓ，２），３．６２（ｍ，２），３．８２（ｓ，３），４．８０（ｓ，２），５．０１（ｄ，１，Ｊ＝４），５．３１（ｓ，２），５．７５（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．９０（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．３−７．６（ｍ，７），８．６０（ｂｒｓ，２）。実施例１８５（７Ｒ）−７−［（（２−Ｎ，Ｎ’−（ビス）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノエチルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（ヨードメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル室温のアセトニトリル（３ｍｌ）中（７Ｒ）−７−［（（２−Ｎ，Ｎ’−（ビス）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノエチルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（クロルメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（２２８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ化ナトリウム（２０５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水およびブラインで洗った。溶媒を回転エバポレーターで除去し、２３９ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １．５１（ｓ，１８），２．８０（ｔ，２，Ｊ＝８），３．２８（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．３５（ｓ，２），３．３７（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６２（ｍ，２），３．８２（ｓ，３），４．６０（ｄ，１，Ｊ＝９），４．６３（ｄ，１，Ｊ＝９），５．０６（ｄ，１，Ｊ＝４），５．２９（ｓ，２），５．７７（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．８９（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．３−７．６（ｍ，７），８．６０（ｂｒｓ，２）。実施例１８６（７Ｒ）−７−［（（２−Ｎ，Ｎ’−（ビス）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノエチルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル室温のアセトニトリル（２ｍｌ）中（７Ｒ）−７−［（（２−Ｎ，Ｎ’−（ビス）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノエチルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（ヨードメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（２３９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にチオ尿素（１９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、溶媒を回転エバポレーターで除去し、残渣をエーテルで研和し、濾過し、乾燥して２４０ｍｇ（９３％）の表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １．４８（ｓ，１８），２．８１（ｍ，２），３．２１（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．４０（ｓ，２），３．４２（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．６０（ｍ，２），３．８０（ｓ，３），４．７０（ｄ，１，Ｊ＝１１），４．８７（ｄ，１，Ｊ＝１１），５．１２（ｄ，１，Ｊ＝４），５．２７（ｓ，２），５．５６（ｄｄ，１，Ｊ＝４，９），６．５０（ｂｒｓ，１），６．８９（ｄ，２，Ｊ＝１０），７．３−７．６（ｍ，６），８．１５（ｄ，１，Ｊ＝９），８．５０（ｖｂｒｓ，１），８．６６（ｂｒｓ，１）。実施例１８７（７Ｒ）−７−［（（２−グアニジノエチルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート，トリフルオル酢酸塩室温の（７Ｒ）−７−［（（２−Ｎ，Ｎ’−（ビス）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノエチルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート，４−メトキシベンジルエステル（２４０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）とアニソール（１００μｌ）の混合物にトリフルオル酢酸（１．５ｍｌ）を加えた。１．５時間後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をエーテルで研和した。得られた固体を乾燥して水（５０ｍｌ）に懸濁し、濾過し、凍結乾燥して１３１ｍｇ（８２％）の表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ ２．８３（ｔ，２，Ｊ＝７），３．２５（ｄ，１，Ｊ＝１８），３．３８（ｓ，２），３．４２（ｔ，２，Ｊ＝７），３．４８（ｄ，１，Ｊ＝１８），４．５９（ｓ，２），５．２０（ｄ，１，Ｊ＝４），５．５９（ｄ，１，Ｊ＝４），７．４−７．６（ｍ，４）。実施例１８４−１８７と実質的に同一の方法により、同様にして以下の実施例１８８−２１９の化合物を得ることができる。実施例１８８（７Ｒ）−７−［（（３−グアニジノプロピルチオ）アセチル）アミノ］−３ −［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１８９（７Ｒ）−７−［（（４−グアニジノブチルチオ）アセチル）アミノ］−３− ［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９０（７Ｒ）−７−［（（２−Ｎ，Ｎ’−ジメチルグアニジノエチルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３− セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９１（７Ｒ）−７−［（（３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルグアニジノプロピルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３ −セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９２（７Ｒ）−７−［（（４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルグアニジノブチルチオ）アセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３− セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９３（７Ｒ）−７−［（（２−イソチオウロニウム）エチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム− ４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９４（７Ｒ）−７−［（（３−イソチオウロニウムプロピル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム −４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９５（７Ｒ）−７−［（（４−イソチオウロニウムブチル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム− ４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９６（７Ｒ）−７−［（（２−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソチオウロニウム）エチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９７（７Ｒ）−７−［（（３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソチオウロニウムプロピル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９８（７Ｒ）−７−［（（４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソチオウロニウムブチル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例１９９（７Ｒ）−７−［（（２−テトラメチルイソチオウロニウム）エチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３ −セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２００（７Ｒ）−７−［（（３−テトラメチルイソチオウロニウムプロピル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］− ３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２０１（７Ｒ）−７−［（（４−テトラメチルイソチオウロニウムブチル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３ −セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２０２（７Ｒ）−７−［（２−（（イミノメチル）アミノ）エチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２０３（７Ｒ）−７−［（２−（（Ｎ−メチルイミノメチル）アミノ）エチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］− ３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２０４（７Ｒ）−７−［（３−（（イミノメチル）アミノ）プロピルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２０５（７Ｒ）−７−［（３−（（Ｎ−メチルイミノメチル）アミノ）プロピルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］ −３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２０６（７Ｒ）−７−［（４−（（イミノメチル）アミノ）ブチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２０７（７Ｒ）−７−［（４−（（Ｎ−メチルイミノメチル）アミノ）ブチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］− ３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２０８（７Ｒ）−７−［（（２−アミジニウム）エチルチオアセチル）アミノ］−３ −［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２０９（７Ｒ）−７−［（（３−アミジニウムプロピル）チオアセチル）アミノ］− ３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４− カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１０（７Ｒ）−７−［（（４−アミジニウムブチル）チオアセチル）アミノ］−３ −［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１１（７Ｒ）−７−［（２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジニウム）エチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３ −セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１２（７Ｒ）−７−［（（３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジニウム）プロピル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１３（７Ｒ）−７−［（（４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジニウム）ブチル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］− ３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１４（７Ｒ）−７−［（（２−（テトラメチルアミジニウム）エチル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３− セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１５（７Ｒ）−７−［（（３−（テトラメチルアミジニウム）プロピル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３ −セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１６（７Ｒ）−７−［（（４−（テトラメチルアミジニウム）ブチル）チオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３− セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１７（７Ｒ）−７−［（（２−（アミジニウム）メチルチオアセチル）アミノ］− ３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４− カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１８（７Ｒ）−７−［（（２−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジニウム）メチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３ −セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩実施例２１９（７Ｒ）−７−［（（２−テトラメチルアミジニウム）メチルチオアセチル）アミノ］−３−［２−（イソチオウロニウムメチル）フェニルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩このように、本発明の化合物、方法および組成物が、増加する健康上のリスクを社会にもたらす細菌の種々のβ−ラクタム耐性株に対して有効であることが理解されるであろう。ある種の態様および例を用いて本発明を説明してきたが、当業者には、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、示される態様および例に変更を加えることが可能であることが理解されるであろう。これまでに本願明細書の一部として引用されなかった文献（特許および非特許文献を含む）は、すべての目的のために、特に本願明細書の一部としてここに引用される。他の態様は以下の特許請求の範囲の範囲内である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グリンカ，トーマス・ダブリューアメリカ合衆国カリフォルニア州94086, サニーヴェール，ブエナ・ヴィスタ・アベニュー 243，ナンバー 610 (72)発明者ヘッカー，スコット・ジェイアメリカ合衆国カリフォルニア州95032, ロス・ゲイトス，イングルウッド・アベニュー 16387 (72)発明者リー，ヴィン・ジェイアメリカ合衆国カリフォルニア州ロス・アルトス，ケーボ・コート 1335 (72)発明者ツァン，ジジア・ジェイアメリカ合衆国カリフォルニア州94404, フォスター・シティ，クレーン・アベニュー 770

Claims

【特許請求の範囲】１． β−ラクタム抗生物質に耐性を有する生物に対する抗生活性を有する（７Ｒ）−７−（アシルアミノ）−３−（アリールチオ）−３−セフェム−４− カルボン酸セファロスポリン抗生物質。２． β−ラクタム耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌ生物に対してセフォタキシム（Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）のＭＩＣの５０％未満のＭＩＣを有する、請求項１記載のセファロスポリン抗生物質。３． β−ラクタム耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌ生物に対してセフォタキシムのＭＩＣの１０％未満のＭＩＣを有する、請求項２記載のセファロスポリン抗生物質。４． β−ラクタム耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌ生物に対してセフォタキシムのＭＩＣの１％未満のＭＩＣを有する、請求項３記載のセファロスポリン抗生物質。５．次の式：［式中、Ｒ¹は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³または−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここで、Ｚは− ＣＨ₂（Ｘ）_m−、−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−、−ＣＨ（ＯＲ⁷）−、−Ｃ（ＣＨＣＯ₂Ｒ⁸ ）−または−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−であり、ＸはＯまたはＳであり、ｍは０または１であり；Ｒ³は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；Ｒ^4-7は、水素、アルキル、アリールおよびアシルからなる群より独立して選択され；Ｒ⁸は、水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択され；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、水素、アルキル、アシルおよびヘテロシクロカルボニルからなる群より独立して選択され；またはＲ¹はであり；Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはトリアルキルシリルであり；ｎは０または１であり；そしてＹは、アリールおよびヘテロトリシクロからなる群より選択され；ただし、ｎが０でありかつＲ¹がフェニルアセトアミド、フェニルチオアセトアミド、フェニルオキシアセトアミド、Ｄ−α−アミノフェニルアセトアミド、チエチルアセトアミド、およびＤ−マンデロイルアミドであるとき、Ｙは、Ｃ₁− Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、または２−ブロモもしくは２−ヨード以外のハロゲンで置換されたフェニルではなく；そしてｎが１である場合、Ｒ³が４−（２−アミノ）チアゾリルでありかつＺが−Ｃ（ＮＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−であるときＹはフェニルではない］を含む化合物およびその薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグ。６．Ｒ¹がＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³であるかまたはＲ¹がである、請求項５記載の化合物。７．Ｒ³がアルキル、シアノ、アリールまたはヘテロシクロである、請求項６記載の化合物。８．Ｒ³が、メチル、シアノ、フェニル、チエニル、フラニルおよび２−アミノチアゾリルからなる群より選択される、請求項６記載の化合物。９．Ｚが−ＣＨ₂（Ｘ）_m−であり、ＸがＳであり、ｍが０または１である、請求項６記載の化合物。１０．ｍが１であり、Ｒ³が、グアニジノ、イソチオウレイドおよびアミジノからなる群より選択される置換基により置換されたアルキルである、請求項９記載の化合物。１１．Ｚが−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−であり、Ｒ⁶が水素およびアルキルからなる群より選択され、Ｒ³がアリールまたはヘテロシクロである、請求項６記載の化合物。１２．Ｒ⁶が２−フルオロエチル、シクロプロピルメチル、アリル、ジクロロアリルおよびシクロペンチルからなる群より選択され、Ｒ³がフェニル、２−チエニル、２−フリルおよび２−アミノチアゾール-４−イルからなる群より選択される、請求項６記載の化合物。１３．Ｙが１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル、３−ジベンゾフラニル、４−ジベンゾフラニル、１−ジベンゾチエニル、２−ジベンゾチエニル、３−ジベンゾチエニル、４−ジベンゾチエニル、２−ビフェニル、３−ビフェニルおよび４−ビフェニルからなる群より選択される、請求項５記載の化合物。１４．Ｙが、アシル、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボニル、チオアルキル、アミド、アルコキシル、トリアルキルアンモニウム、シアノアルキルアミド、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリウム、イミダゾリウムメチル、チエニル、チエニルメチル、フリル、フリルメチル、ピリジミウム、シアノ、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルにより任意に置換されていてもよい、請求項５記載の化合物。１５．Ｙが任意に置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチエニルであり；ｎが０であり；前記置換基が、任意に置換されていてもよい環の、環がイオウ原子に結合する点に対して２−位に存在する、請求項５記載の化合物。１６． β−ラクタム耐性細菌感染を患う哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療的有効量の請求項５記載の化合物を投与し、このことにより前記哺乳動物の前記β−ラクタム耐性細菌感染を軽減させることを含む方法。１７．前記哺乳動物がβ−ラクタム耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌ生物に感染している、請求項１６記載の方法。１８． β−ラクタム抗生物質耐性細菌感染を治療するための抗菌組成物であって、治療的有効量の請求項５記載の化合物を薬学的に許容しうる担体中に含む組成物。１９．前記細菌がβ−ラクタム耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌ生物である、請求項１８記載の組成物。２０．次の式：［式中、Ｒ¹は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³または−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここで、Ｚは− ＣＨ₃（Ｘ）_m−、−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−、−ＣＨ（ＯＲ⁷）−、−Ｃ（ＣＨＣＯ₂Ｒ⁸ ）−または−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−であり、ＸはＯまたはＳであり、ｍは０または１であり；またはＲ¹はであり；Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはトリアルキルシリルであり；Ｒ³は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアラルキルであることができ；Ｒ^4-7は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアシルであることができ；Ｒ⁸は、水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択することができ；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、水素、アルキル、アシルおよびヘテロシクロカルボニルからなる群より独立して選択され；ｐは１または２であり；Ｒ¹¹はＨまたはハロゲンであり；Ｒ¹²は、［式中、ＷはＳ、ＮＨまたはＣＨ₂である］であり；Ｒ¹³−Ｒ¹⁶は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アミニジノ、アルキル、シクロアルキル、アシルまたはホスホリルであり、または一緒になって５員環または６員環を形成し；またはＲ¹²はＳ−Ｒ¹⁷であり、ここでＲ¹⁷はアルキル、シクロアルキル、または０−４個の窒素原子、０−１個の酸素原子および０−１個のイオウ原子を含む５員または６員の複素環であり、かつ、アルキル、ヒドキシル、アルコキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、またはモノアルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチルにより任意に置換されていてもよい］を含む化合物およびその薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグ。２１．Ｒ¹がＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³であるかまたはＲ¹がである、請求項２０記載の化合物。２２．Ｒ³がアルキル、シアノ、アリールまたはヘテロシクロである、請求項２１記載の化合物。２３．Ｒ³が、メチル、シアノ、フェニル、チエニル、フラニル、および２− アミノチアゾリルからなる群より選択される、請求項２１記載の化合物。２４．Ｚが−ＣＨ₂（Ｘ）_m−であり、ＸがＳであり、ｍが０または１である、請求項２１記載の化合物。２５．ｍが１であり、Ｒ³が、グアニジノ、イソチオウレイドおよびアミジノからなる群より選択される置換基により置換されたアルキルである、請求項２４記載の化合物。２６．Ｚが−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−であり、Ｒ⁶が水素およびアルキルからなる群より選択され、Ｒ³がヘテロシクロである、請求項２１記載の化合物。２７．Ｒ⁶が２−フルオロエチル、シクロプロピルメチル、アリル、ジクロロアリルおよびシクロペンチルからなる群より選択され、Ｒ³がフェニル、２−チエニル、２−フリルおよび２−アミノチアゾール−４−イルからなる群より選択される、請求項２１記載の化合物。２８．ｐが０，１または２であり、Ｒ¹¹がＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹²が［式中、ＷはＳ、ＮＨまたはＣＨ₂である］であり、Ｒ¹³−Ｒ¹⁶が水素または低級アルキルである、請求項２０記載の化合物。２９．ｐが１であり、Ｒ¹¹が水素であり、Ｒ¹²が［式中、ＷはＳまたはＮＨである］であり、Ｒ¹³−Ｒ¹⁶が水素である、請求項２８記載の化合物。３０． β−ラクタム耐性細菌感染を患う哺乳動物を治療する方法であって、そのような哺乳動物に、治療的有効量の請求項１９記載の化合物を投与することを含む方法。３１．前記動物がβ−ラクタム耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌ生物に感染している、請求項３０記載の方法。３２． β−ラクタム構成物質耐性細菌感染を治療するための抗菌組成物であって、治療的有効量の請求項２０記載の化合物を薬学的に許容しうる担体中に含む組成物。３３．前記細菌がβ−ラクタム耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌ生物である、請求項３２記載の組成物。３４．次の式：［式中、Ｒ¹は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³または−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここで、Ｚは− ＣＨ₂（Ｘ）_m−、−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−、−ＣＨ（ＯＲ⁷）−、−Ｃ（ＣＨＣＯ₂Ｒ⁸ ）−または−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−であり、ＸはＯまたはＳであり、ｍは０または１であり；またはＲ¹はであり；Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはトリアルキルシリルであり；Ｒ³は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアラルキルであることができ；Ｒ^4-7は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアシルであることができ；Ｒ⁸は、水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択することができ；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、水素、アルキル、アシルおよびヘテロシクロカルボニルからなる群より独立して選択され；Ｒ¹⁸は、任意に置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールまたはシアノであり；ＶはＣまたはＮであり：Ａ−Ｃは、ＣＲ¹⁹、ＮまたはＳであり、ここでＲ¹⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシメチル、モノアルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチルであり；Ｄ−Ｇは、ＣＲ¹⁹またはＮであり、ここでＲ¹⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシメチル、モノアルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチルであり；そして基Ａ−ＣおよびＤ−Ｇの特定の並列位置（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、化学の分野で知られている複素環基の例に限定される］を含む化合物およびその薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグ。３５．Ｒ¹がＮＨＣ（Ｏ）ＺＲ³であるかまたはＲ¹がである、請求項３４記載の化合物。３６．Ｒ³がアルキル、シアノ、アリールまたはヘテロシクロである、請求項３５記載の化合物。３７．Ｒ³が、メチル、シアノ、フェニル、チエニル、フラニルおよび２−アミノチアゾリルからなる群より選択される、請求項３５記載の化合物。３８．Ｚが−ＣＨ₂（Ｘ）_m−であり、ＸがＳであり、ｍが０または１である、請求項３５記載の化合物。３９．ｍが１であり、Ｒ³が、グアニジノ、イソチオウレイドおよびアミジノからなる群より選択される置換基により置換されたアルキルである、請求項３８記載の化合物。４０．Ｚが−Ｃ（ＮＯＲ⁶）−であり、Ｒ⁶が水素およびアルキルからなる群より選択され、Ｒ³がアリールまたはヘテロシクロである、請求項３５記載の化合物。４１．Ｒ⁶が２−フルオロエチル、シクロプロピルメチル、アリル、ジクロロアリルおよびシクロペンチルからなる群より選択され、Ｒ³がフェニル、２−チエニル、２−フリルおよび２−アミノチアゾール-４−イルからなる群より選択される、請求項３５記載の化合物。４２．基Ａ−Ｃ、ＹおよびＤ−Ｇが、任意に置換されていてもよいピラゾール、チアジアゾールおよびピリジンであり、ここでＲ¹⁸が任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルおよびシアノである、請求項３４記載の化合物。４３． β−ラクタム耐性細菌感染を患う哺乳動物を治療する方法であって、そのような哺乳動物に、治療的有効量の請求項３４記載の化合物を投与することを含む方法。４４．前記動物がβ−ラクタム耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌ生物に感染している、請求項４３記載の方法。４５． β−ラクタム抗生物質耐性細菌感染を治療するための抗菌組成物であって、治療的有効量の請求項３４記載の化合物を薬学的に許容しうる担体中に含む組成物。４６．前記細菌がβ−ラクタム耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｌ生物である、請求項４５記載の組成物。