JPH05132488A

JPH05132488A - 新規セフアロスポリン誘導体

Info

Publication number: JPH05132488A
Application number: JP3226401A
Authority: JP
Inventors: Masaki Tsushima; 正樹津島; Katsuyoshi Iwamatsu; 勝義岩松; Atsushi Tamura; 淳田村; Masayuki Shibahara; 聖至柴原
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1991-08-13
Filing date: 1991-08-13
Publication date: 1993-05-28
Also published as: US5461044A; DE69222599T2; DE69222599D1; EP0527686B1; ES2109988T3; EP0527686A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式で示される３位にベンゾチアゾリルチ
オ基を置換基として有するセファロスポリン誘導体。（式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基又は置換され
た低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子又は消化管の
エステル加水分解酵素で容易に切断され得るエステル形
成基であり、Ｒ^３およびＲ^４は同一でもよく、それぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、水酸基、アミノ基又は低級アルコキシ基を表わ
す）。【効果】上記化合物は優れた抗菌活性を有し、各種の
細菌感染症の治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、ベンゾチアゾリルチ
オ基を３位置換基として有する新規なセファロスポリン
誘導体に関する。さらに詳細には、強い抗菌活性と高い
血中濃度を与える性質とを有するセファロスポリン誘導
体に関する。

【０００２】

【従来の技術】セファロスポリン系抗生物質は優れた抗
菌作用を有し且つ哺乳類に対して低い毒性を有すること
から哺乳類の細菌感染の治療に極めて有効な薬剤であ
る。近年、セフェム環７位にアミノチアゾリルアセチル
基を有するセファロスポリン誘導体が強い抗菌力とβ−
ラクタメースに対する安定性を持つことから、数多く研
究開発されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】セフォタキシムやセ
フメノキシムに代表されるいわゆる第三世代セファロス
ポリン系抗生物質は７位にアミノチアゾリルアセチル基
を有し、強い抗菌活性と広範囲スペクトルを特徴として
おり、世界各国で多く使用されている。しかし、これら
のセフォタキシムやセフメノキシムの如き第三世代セフ
ァロスポリン系抗生物質のうちの若干の化合物も、最
近、臨床上で問題とされている緑膿菌やメチシリン耐性
黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性という点では満足でき
るものではない。特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌
は、近年、重要な細菌感染症を惹起しており、この耐性
菌に対して改善された抗菌活性を有する新規なセファロ
スポリン系抗生物質を得ることが望まれている。

【０００４】

【問題点を解決するための手段】本発明者らはこのよう
な問題点を解決すべく種々研究を重ねた。その結果、後
記の一般式（Ｉ）で表わされる新規なセファロスポリン
誘導体を合成することに成功し、これが優れた抗菌力を
もち且つ投与時に高い血中濃度を与える性質を併せ持つ
ことを見い出した。更に、一般式（Ｉ）の化合物は投与
経路として皮下注射、静脈注射又はその他の注射だけで
なく経口投与も可能であることを見い出した。これらの
知見に基づいて、本発明は完成された。

【０００５】すなわち、本発明によると、次の一般式
（Ｉ）：

【０００６】

【０００７】（式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基
または置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原
子または消化管のエステル加水分解酵素で容易に切断さ
れ得るエステル形成基であり、Ｒ^３およびＲ^４は同一で
もよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、水酸基、アミノ基または低級
アルコキシ基を表わす）で表わされる新規なセファロス
ポリン誘導体、およびそれの塩類が提供される。

【０００８】本明細書において、一般式（Ｉ）の化合物
中に存在する低級アルキル基および低級アルコキシ基の
アルキル部分とは、炭素原子４個以下の直鎖または分岐
したアルキル基を意味する。また、ハロゲン原子とは、
例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を意味
する。

【０００９】一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体に
ついて、Ｒ^１が置換された低級アルキル基である場合に
は、置換された低級アルキル基とは、カルボキシル基又
は保護されたカルボキシル基を置換基として有する低級
アルキル基であるのが好ましい。

【００１０】Ｒ^２で示されるエステル形成基としては、
投与後に生体内のエステル加水分解酵素で加水分解され
得るものであればよい。このようなエステル形成基の例
には、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル
基、１−アセトキシエチル基、などの１−アシルオキシ
−低級アルキル基や、１−エトキシカルボニルオキシエ
チル基、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基
などの１−アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル
基、あるいは（５−メチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）メチル基などがあげられる。

【００１１】次に本発明による一般式（Ｉ）のセファロ
スポリン誘導体の具体例を例示するが、本発明はこれに
限定されるものではない。

【００１２】１．７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−
セフェム−４−カルボン酸２．ピバロイルオキシメチル７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート３．７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸４．７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−
セフェム−４−カルボン酸次に、式（Ｉ）の本発明の化合物は種々な製造法によっ
て製造できるが、下記の反応式で図式的に示した工程１
〜工程５から成る製造法（Ａ）で製造するのが便利であ
る。

【００１３】製造法（Ａ）

【００１４】

【００１５】

【００１６】

【００１７】

【００１８】

【００１９】上記の反応式中で示した化合物（１）〜
（７）の各々並びに化合物（Ｉ′）及び（Ｉ）における
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は一般式（Ｉ）の本発明化合物
について前記したと同じ意味である。

【００２０】上記の製造法（Ａ）の工程１に用いる出発
化合物（１）におけるＲ^５はフェニルアセチル基、フェ
ノキシアセチル基、２−チエニルアセチル基、ホルミル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基型のアミ
ノ保護基を表わし、またＲ^６はジフェニルメチル基、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基
などのカルボキシル保護基であるエステル形成基を表わ
す。出発化合物（１）におけるＸはハロゲン原子、ジフ
ェニルホスホリルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。工程３で
反応剤として用いられる化合物（５）、すなわち保護さ
れたアミノチアゾリル酢酸におけるＲ^７はトリチル基、
クロロアセチル基、ホルミル基などのアミノ保護基を表
わす。さらに、Ｒ^８はＲ^１と同じ置換基としての低級ア
ルキル基であるか、あるいはトリチル基などのオキシム
基の保護基を示す。このオキシム基の保護基（Ｒ^８）は
後段で脱離されると、式（Ｉ）でＲ^１が水素である場合
の化合物を与える。

【００２１】上記の製造法（Ａ）で反応式について図式
的に示された工程１〜工程５の実施法を次に説明する。

【００２２】工程１では、出発化合物（１）を無水有機
溶媒中で化合物（２）としての置換基Ｒ^３、Ｒ^４を有す
る２−メルカプトベンゾチアゾールもしくはそのナトリ
ウム塩と置換反応させて化合物（３）を得る。反応溶媒
としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどが好適である。また、
使用する出発化合物（１）や溶媒等により異なるが、塩
基の存在下に反応を行うのが好ましい。この塩基として
はトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が用いられる。
反応温度は−２０℃〜１０℃が好ましい。反応終了後、
反応液を通常の後処理にかけ、得られた生成物（３）を
必要があればシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
や、結晶化などで精製する。

【００２３】工程２においては、化合物（３）を脱保護
反応にかけ、アミノ保護基としてのアシル基（Ｒ^５）を
除去し、７−アミノセフェム化合物（４）を得る。この
脱保護の手法はアミノ保護基（Ｒ^５）を除去する通常の
方法に従って行なえばよい。Ｒ^５がフェニルアセチル
基、フェノキシアセチル基、２−チエニルアセチル基な
どの場合は、この種のアミノ保護基の脱離に繁用されて
いる方法、すなわち先づ化合物（３）に五塩化リンと有
機塩基、次いでアルコールを作用させる方法を用いれば
よい。得られた７−アミノセフェム化合物（４）は、結
晶化あるいは各種のクロマトグラフィーで精製し単離す
ることができるが、精製せずに次の工程３で用いること
もできる。

【００２４】工程３では、７−アミノセフェム化合物
（４）の７位のアミノ基を化合物（５）、すなわち所望
のアミノチアゾリル酢酸又はその活性誘導体でアシル化
することにより、化合物（６）を得る。アシル化反応は
通常のペプチドの合成化学で使用される方法でよい。例
えば７−アミノセフェム化合物（４）とアミノチアゾリ
ル酢酸（５）又はその活性誘導体を種々の縮合剤の存在
下に反応させることにより化合物（６）が得られる。縮
合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドやビル
スマイヤー試薬、オキシ塩化リンなどが挙げられる。こ
れらは、用いる化合物（４）やアミノチアゾリル酢酸
（５）又はその活性誘導体の反応性などを考慮して適宜
選択される。溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等がよく、
反応温度は−２０℃〜＋５０℃、好ましくは−２０℃〜
０℃である。反応終了後に反応液を通常の後処理にか
け、得られた化合物（６）は必要があればシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーなどで精製する。

【００２５】工程４では、化合物（６）の保護基、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８を脱保護により除去して本発明の一般
式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ^２が水素原子である
もの即ち化合物（Ｉ′）を得る。この際の基Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８の除去のための脱保護反応は、用いた保護
基、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８を除去する通常の方法に従って行
えば適当な順序でよい。酸性条件で基Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８
が脱保護できる場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸な
どで化合物（６）を処理すればよい。還元条件で基
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８の何れか又は全部が除去される場合
は、各種の触媒による接触還元あるいは亜鉛などの金属
還元剤で化合物（６）を処理すればよい。また、Ｒ^７が
クロロアセチル基である場合は、化合物（６）を各種の
チオアミドと反応させることで除去できる。このように
して得られた化合物（Ｉ′）はそれの含水溶液からｐＨ
を調節することで結晶化・沈澱化させることができる。
また、化合物（Ｉ′）は、非イオン性のマクロポーラス
レジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックスな
どを用いるゲル濾過などで精製して単離できる。

【００２６】工程５では、本発明の化合物（Ｉ）のうち
Ｒ^２が消化管のエステル加水分解酵素で容易に切断され
得るエステル形成基である場合の化合物を生成する。こ
のためには、工程４で得られた化合物（Ｉ′）を公知の
方法で化合物（７）としてのアルコールＲ^２ＯＨ又はこ
れの反応性誘導体例えばハライド誘導体又は活性エステ
ルでエステル化する。このエステル化反応では、溶媒と
してアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、アセトン等が好適に用いられ、反応温度
は−４０℃〜室温、好ましくは−２０〜０℃である。反
応時間は、化合物（Ｉ′）の反応性、使用されるエステ
ル化剤の量、反応温度などにより異なるが、通常は１時
間以内に終了する。反応終了後、反応液について通常の
後処理を行ない、得られた目的の化合物（Ｉ）は必要が
あればシリカゲルのカラムクロマトグラフィーなどで精
製し、沈澱化あるいは結晶化などにより単離すればよ
い。

【００２７】この製造方法（Ａ）による本発明のセファ
ロスポリン誘導体（Ｉ）の製造例は後記の実施例Ｉ−
２、実施例３及び実施例４に例示される。

【００２８】更に、一般式（Ｉ）の本発明セファロスポ
リン誘導体は、次に反応式で図式的に示される工程ａ〜
工程ｅから成る製造法（Ｂ）によっても製造できる。

【００２９】

【００３０】

【００３１】

【００３２】

【００３３】

【００３４】上記の工程ａ〜工程ｅに示した反応式中で
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘは前記
の製造法（Ａ）で示されたものと同じ意味である。

【００３５】上記の製造法（Ｂ）の工程ａでは、出発化
合物として用いられる３−ヒドロキシセフェム化合物
（８）に所望のアミノチアゾリル酢酸すなわち化合物
（５）又はその活性誘導体を製造法（Ａ）の工程３と同
様の方法でアシル化反応させてエノール体（９）が合成
される。その際、化合物（８）の３位の水酸基は溶媒や
反応試薬等によってはシリル基などの保護基で保護した
ほうがより好ましい場合がある。

【００３６】工程ｂでは、エノール体（９）を無水有機
溶媒中、塩基の存在下に種々のハロゲン化剤や酸無水
物、酸クロライドなどと反応させて３位の水酸基を基Ｘ
へ変換させ、これにより化合物（10）を得る。反応溶媒
としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど
が好適である。また塩基としてはトリエチルアミン、ト
リブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
などの有機塩基が用いられる。反応温度は−６０℃〜−
１０℃が好ましい。反応終了後、反応液を通常の後処理
にかけ、得られた化合物（10）を必要があればシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーや、結晶化などで精製す
る。

【００３７】工程ｃでは、製造法（Ａ）の工程１と同様
の方法で化合物（10）の３位の脱離基（Ｘ）に化合物
（２）を反応させて化合物（６）を得る。

【００３８】工程ｄでは、製造法（Ａ）の工程４と同様
の方法で化合物（６）を脱保護反応にかけ、化合物
（Ｉ′）（Ｒ^２が水素原子のもの）を得る。

【００３９】工程ｅでは、製造法（Ａ）の工程５と同様
の方法で化合物（Ｉ′）をエステル化して本発明の目的
の化合物（Ｉ）を得る。

【００４０】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）のセファロスポリ
ン誘導体は、各種の病原性細菌類に対する強い抗菌力と
投与後の高い血中濃度を与えて保持する性質とを併せ持
っている。以下に本発明化合物の前記の有利な生物学的
性質を代表的化合物により説明する。

【００４１】試験例１本例では、本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうちの下記
の代表例の試験化合物の抗菌活性を常法の倍数希釈法で
測定された各種の細菌に対する最小発育阻止濃度を示す
ことにより例証する。この際の測定は、感性ディスク用
培地Ｎ（日水製薬社製）に供試菌を１０^６ＣＦＵ／ｍｌ
で接種し、３５℃で１８〜２０時間培養後に評価して行
われた。

【００４２】試験化合物（Ａ）：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸（Ｂ）：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸（Ｃ）：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−
セフェム−４−カルボン酸上記の化合物Ａ、Ｂ、Ｃの最小発育阻止濃度（μg/ml）
の測定値を表１に示す。

【００４３】表１最小発育阻止濃度（μg/ml）試験菌株化合物Ａ化合物Ｂ化合物Ｃ Sta. aureus 209P JC-1 0.39 0.20 3.13 Sta. aureus M133(*) 3.13 1.56 12.5 Sta. aureus M126(*) 6.25 3.13 50 Sta. epidermidis ATCC14990 0.20 0.20 1.56 E. coli NIHJ JC-2 3.13 25 3.13 K. pneumoniae PCI602 3.13 25 3.13 P. vulgaris GN76 3.13 100 0.10 M. morganii 1510/S-1 0.78 3.13 0.78 注： (*) はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌であることを示す。

【００４４】試験例２本例では、本発明化合物の代表例である下記の試験化合
物が皮下注射時に高い血中濃度を与えて維持することを
例証する。

【００４５】試験化合物（Ａ）：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸（Ｃ）：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−
セフェム−４−カルボン酸試験方法は次の通りである。すなわち５匹のマウス（Ｉ
ＣＲ系、雄性、４週令、１群１匹／採血時）を用い、一
匹当りに、注射用滅菌精製水０．２ｍｌに溶解した試験
化合物０．５ｍｇを皮下注射した。投与後の５分、１５
分、３０分、１時間、２時間後に採血を行った。各々の
採血試料に常法の後処理をほどこした後、ＨＰＬＣを用
いて血清中のセフェム化合物の濃度を定量した。薬動力
学パラメータである半減時間及びＡＵＣはGauss-Newton
法で算出した。

【００４６】試験化合物Ａ、Ｃの血中濃度の最大測定値
及び半減時間の測定値を、算出したＡＵＣ（Area under
the plasma Concentration-time curve）の値と共に次
の表２に示す。

【００４７】表２測定項目化合物Ａ化合物Ｃ最大血中濃度（μg/ml） 51.6 80.8 半減時間（hr） 0.70 0.92 ＡＵＣ（μg ・hr/ml ） 62.5 131.3 試験例３本例では、本発明化合物の代表例である下記の試験化合
物が経口投与時に高い血中濃度を与えて維持することを
例証する。

【００４８】試験化合物（Ｄ）：ピバロイルオキシメチル７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート試験方法は次の通りである。すなわち６匹のマウス（Ｉ
ＣＲ系、雄性、４週令、１群１匹／採血時）を用い、一
匹当りに、０．２％ＣＭＣ水溶液１ｍｌに懸濁した試験
化合物０．５ｍｇを経口投与した。投与後の５分、１５
分、３０分、１時間、２時間、４時間後に採血を行っ
た。各々の採取試料に常法の後処理をほどこした後、Ｈ
ＰＬＣを用いて血清中のセフェム化合物の濃度を遊離酸
の形のセフェム化合物の濃度として定量した。薬動力学
パラメータである半減時間及びＡＵＣはGauss-Newton法
で算出した。

【００４９】試験化合物Ｄの血中濃度の最大測定値及び
半減時間の測定値を、算出したＡＵＣ値と共に次の表３
に示す（ただし、エステルが加水分解された遊離酸の濃
度で表わしている）。

【００５０】表３測定項目化合物Ｄ最大血中濃度（μg/ml） 4.0 半減時間（hr） 1.80 ＡＵＣ（μg ・hr/ml ） 20.6 このように本発明の式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体
は、強い抗菌力と高い血中濃度とを示し、また優れた経
口吸収性を有するので、各種の病原性細菌に起因する感
染症の治療剤として非常に有用である。本発明の式
（Ｉ）の化合物を治療の目的で投与する場合は、所望に
より種々の賦形剤、結合剤などの添加剤を加えた後に慣
用の方法で各種の剤形に製剤化することができる。

【００５１】以下、本発明を実施例により説明する。

【００５２】実施例１（ａ）ジフェニルメチル７−フェニルアセトアミド−
３−（ベンゾチアゾ−ル−２−イル）チオ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートジフェニルメチル７−フェニルアセトアミド−３−ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４
−カルボキシレートの２．９８ｇを塩化メチレン３０ｍ
ｌに懸濁させ氷冷した。２−メルカプトベンゾチアゾー
ルのナトリウム塩８９３ｍｇを加え、氷冷下５時間反応
させた（セフェム化合物の３位での置換反応）。反応液
を濾過した後、飽和食塩水１５０ｍｌを加え、酢酸エチ
ル１５０ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下に留去した後、残留物をシリカゲル２００ｇを用い
て、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン−
酢酸エチル，６：１を使用）により精製し、目的化合物
の入ったフラクションを集めた。溶媒を減圧下に留去し
た後、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
（１：１０）から結晶化させ、表題の化合物を白色結晶
として１．４４ｇ得た（収率４７％）。

【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ppm ）；３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）３．６４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈ
ｚ）６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）６．９７（１Ｈ，ｓ）７．２０〜７．５０（１７Ｈ，ｍ）７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｂ）ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレートジフェニルメチル７−フェニルアセトアミド−３−
（ベンゾチアゾ−ル−２−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボキシレート５５７ｍｇを塩化メチレン６ｍｌ
に溶解し−１５℃に冷却した後、その溶液へピリジン
０．１６ｍｌ、五塩化リン２６８ｍｇを加え−５℃にて
１時間３０分撹拌した。次に、−２０℃に冷却し、メタ
ノール２．１ｍｌを加え再び−５℃にて３時間撹拌して
反応を続けた（７−フェニルアセチル基の脱離）。水６
ｍｌを加え、同温度にてさらに１時間撹拌した後、分液
した。有機層に水６ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ＝７とした後、分液し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に留去した
後、残留物をシリカゲル３５ｇを用いるカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル，１：
１）にて精製し、白色結晶のジフェニルメチル７−ア
ミノ−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−
セフェム−４−カルボキシレートを得た。

【００５４】これを塩化メチレン６ｍｌに溶解し−２０
℃に冷却した後、その溶液へ（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸３８
０ｍｇ、ピリジン０．２５ｍｌ、オキシ塩化リン０．１
２ｍｌを加え、同温度にて１０分撹拌してアシル化反応
を行った。水６ｍｌを加え、室温にてさらに１時間撹拌
し、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル３５
ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（展開溶媒，トル
エン−酢酸エチル，３：１）にて精製し、表題の化合物
を４３０ｍｇ得た（収率５２％）。

【００５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ppm ）；３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）４．０６（３Ｈ，ｓ）５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈ
ｚ）６．７３（１Ｈ，ｓ）６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）６．７９（１Ｈ，ｓ）７．１５〜７．５０（２７Ｈ，ｍ）７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）（ｃ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレート４３０ｍｇを
アニソール２．２ｍｌに溶解し、その溶液へ氷冷下にト
リフルオロ酢酸４．３ｍｌを加えて、同温度にて３０分
撹拌下に反応を行った（トリチル基とジフェニルメチル
基の脱離）。ジイソプロピルエーテル２２ｍｌに反応溶
液を滴下し、生成した沈殿を濾取し、乾燥させた。これ
を蒸留水３ｍｌに懸濁させ飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ＝７とした後、ダイヤイオンＨＰ−２０レジン
３０ｍｌで精製し、精製された溶液を凍結乾燥して表題
の化合物をナトリウム塩として１１５ｍｇ得た（収率４
５％）。

【００５６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ppm ）；３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）３．８６（３Ｈ，ｓ）３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈ
ｚ）６．７３（１Ｈ，ｓ）７．１６（２Ｈ，ｓ）７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）９．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）実施例２ピバロイルオキシメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ
−３−セフェム−４−カルボキシレート実施例１で得られた７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム８３ｍｇをジメチ
ルホルムアミド２ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。
ヨードメチルピバレート７０ｍｇを加えて−２０℃で
３０分間撹拌下にエステル化反応を行った。その後、反
応液に水５ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去し、その残留物をシリカゲル３０ｇを用
いるカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン−
酢酸エチル，１：２）で精製した。溶媒を減圧下に留去
し、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
（１：１０）より結晶化して、表題の化合物５８ｍｇを
得た（収率６１％）。

【００５７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ppm ）；１．１９（９Ｈ，ｓ）３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）４．０４（３Ｈ，ｓ）５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）５．２１（２Ｈ，ｓ）５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）５．９６（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝５Ｈｚ）６．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈ
ｚ）６．９１（１Ｈ，ｓ）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）実施例３（ａ）ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（ベンゾチアゾール−
２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート実施例１（ｂ）と同様にして合成したジフェニルメチル
７−アミノ−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレート３５０ｍｇを
塩化メチレン７ｍｌに溶解し、その溶液へ（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸５３１ｍｇ、ピリジン０．２１ｍｌ、オ
キシ塩化リン７４μｌを加えて、実施例１（ｂ）と同様
のアシル化反応、及び後処理を行い、得られた残留物を
シリカゲル３５ｇを用いるカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル，１０：１）で精製
して、表題の化合物を５６６ｍｇ得た（収率７３％）。

【００５８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ppm ）；３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈ
ｚ）６．４３（１Ｈ，ｓ）７．００（１Ｈ，ｓ）７．２０〜７．５０（４２Ｈ，ｍ）７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）（ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート５６６
ｍｇとアニソール２．８ｍｌ、トリフルオロ酢酸５．６
ｍｌを用いて、実施例１（ｃ）と同様の操作により、ト
リチル基及びジフェニルメチル基の脱離を行った。更
に、反応溶液を同様に後処理して表題の化合物をナトリ
ウム塩として３３ｍｇ得た（収率１２％）。

【００５９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ppm ）；３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）５．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈ
ｚ）６．６５（１Ｈ，ｓ）７．０７（２Ｈ，ｓ）７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）１１．２９（１Ｈ，ｓ）実施例４（ａ）ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニル
メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３
−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート実施例１（ｂ）と同様にして合成したジフェニルメチル
７−アミノ−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレート１６５ｍｇ
を塩化メチレン４ｍｌに溶解し、その溶液へ（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニ
ルメトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸２４３ｍｇ、
ピリジン０．１０ｍｌ、オキシ塩化リン３５μｌを加え
て、実施例１（ｂ）と同様のアシル化反応、及び後処理
を行い、そして得られた残留物をシリカゲル３０ｇを用
いるカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン−
酢酸エチル，１０：１）で精製して、表題の化合物を２
６０ｍｇ得た（収率７３％）。

【００６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ppm ）；３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈ
ｚ）６．７７（１Ｈ，ｓ）６．９４（１Ｈ，ｓ）６．９８（１Ｈ，ｓ）７．１０〜７．５０（３７Ｈ，ｍ）７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）（ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニルメトキ
シカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３−（ベ
ンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボキシレート２６０ｍｇとアニソール１．３ｍｌ、
トリフルオロ酢酸２．６ｍｌを用いて、実施例１（ｃ）
と同様の操作により、トリチル基及びジフェニルメチル
基の脱離を行った。更に、反応溶液を実施例１（ｃ）と
同様に後処理して表題の化合物をナトリウム塩として６
２ｍｇ得た（収率４３％）。

【００６１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ppm ）；３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）４．３２（２Ｈ，ｓ）５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈ
ｚ）６．８６（１Ｈ，ｓ）７．１５（２Ｈ，ｓ）７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）１２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）

フロントページの続き (72)発明者柴原聖至神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基または置換さ
れた低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または消化管のエステル加水分解酵素で
容易に切断され得るエステル形成基であり、Ｒ^３およびＲ^４は同一でもよく、それぞれ水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、水酸
基、アミノ基または低級アルコキシ基を表わす〕で表さ
れるセファロスポリン誘導体および製薬学的に許容され
るその塩類。