JPH05502884A

JPH05502884A - 新規３―置換セフェム化合物及びその製造方法

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Publication number: JPH05502884A
Application number: JP3507556A
Authority: JP
Inventors: ムン、チ　ザン; パク、セェ　チョーン; キム、ミョン　グー; オー、シー　ハン; イム、ソン　スー; パク、ナム　ジュン; チョイ、ヤン　ケイ; サン、ムー　ゼ
Original assignee: デェ　ウン　ファーマシューティカル　カンパニー、リミテッド
Priority date: 1990-07-05
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 1993-05-20
Anticipated expiration: 2010-04-12
Also published as: US5336673A; WO1992000981A1; JPH0733389B2; KR940000112B1; KR920002611A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規３−置換セフェム化合物及びその製造方法発明の分野本発明は抗菌剤として有用な新規セファロスポリン及びそれらの薬学的許容可能な塩に関する。また本発明はそれらの製造方法、該化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する医薬組成物、ヒト及び動物における細菌感染による疾患の治療のための該化合物の使用に関する。

発明の背景これまで下記の構造式（Ａ）（Ａ）の母核を基本骨格とする多数のセファロスポリンが有効な抗菌作用を有する抗生物質として知られ、各種のグラム陽性及び陰性菌株による感染疾患に対する抗菌剤として広く使用されている。

α−オキシイミノ基で置換された２−アミノチアゾリルアセトアミノ基を７位に有する種々のセファロスポリンか公知である。特に次の化合物が、腸内細菌に対して非常に優れた抗菌作用を有する化合物として報告されている。セホタキシム（米国特許第４．１５２．４３２号、第４．０９８．８８８号）、セフメツキシム（米国特許第４．０９８．８８８号、第４．４７６、１２２号）、セフトリアキソン（米国特許第４．３２７．２１０号）、セフタジジム（米国特許第４．２５８゜０４１号、第４．３２８．４５３号）。

しかし、これらの化合物は、セファロリジン（フランス共和国特許１．３８４．１９７　）　、セファゾリン（米国特許第３．５１６．９９７号）と比較するとき、抗ブドウ球菌作用において相対的に活性の弱いことが知られている。

さらに、セフタジジムは他の公知のセファロスポリンと比べて相対的に強力な抗緑膿菌作用を示すが、ブドウ球菌に対する抗菌活性は低い。

本発明者らは、高い抗緑膿菌作用を保持しながら抗ブドウ球菌作用の改善されたセファロスポリンを製造するために鋭意検討を重ねた。数多くのセファロスポリンを研究した結果、我々は３−置換セフェム化合物がブドウ球菌及び緑膿菌のどちらに対しても優れた抗菌作用を示すことを見出した。

発明の要旨本発明の目的は、次の一般式（１）で示される新規セファロスポリンおよびその薬学的に許容可能な塩を提供することである。

上記の式において、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル又は（式中、Ｒ，、Ｒ，はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアルキル基で、Ｒ４は水素又は炭素数１〜４のアルキル基である）を表し、Ｒｌ　ｍは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはＣＨもしくはＮであり、式で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含存しく該窒素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アンモニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有してもよい、飽和又は不飽和へテロ環基、又はこれらのへテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のへテロ環基と縮合して形成される縮合へテロ環基を表す。

本発明の他の目的は、一般式（１）で示されるセファロスポリンの製造方法を提供することである。

また本発明の他の目的は、上記セファロスポリンの少なくとも１種を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。

また本発明の他の目的は、細菌感染による疾患の治療のための一般式（１）で示されるセファロスポリンの使用を提供することである。

発明の詳細な説明本発明の新規セファロスポリンは下記の一般式（１）で示される。

上記の式において、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル又はＲ２（式中、Ｒ２、Ｒ２はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアルキル基で、Ｒ４は水素又は炭素数１〜４のアルキル基である）を表し、Ｒｌｍは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはＣＨもしくはＮであり、式で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有しく該窒素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アンモニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有してもよい、飽和又は不飽和へテロ環基、又はこれらのへテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のへテロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基を表す。

式で表される３位置換基の例としては、次のようなものが挙げられる。

１−アミノピロリジニウムメチル、１−アミノピペリジニウムメチル、（４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル、（ｌ−アミノ−１，２，３，６ −チトラヒドロピリジニウム）メチル、（１−アミノ−３−ピロリン−１−イウム）メチル、■−アミノインドリンイウムメチル、 ■−アミノビロリウムメチル、ｌ−アミノインドリウムメチル、（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチル、（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチル、（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチル、（４−アミノ−１，２，４−）リアゾール−２−イウム）゛メチル、（Ｉ−アミノ−１，２，３−１リアゾール−３−イウム）メチル、（ｌ−アミノ−１，２，４−１リアゾール− ４−イウム）メチル、（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル、（ｌ−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノピラゾール−２−イウム）メチル、（１−アミノテトラゾール−４−イウム）メチル、（ｌ−アミノ−１，４，５，６ −テトラヒドロビリミジン−３−イウム）メチル、及び（１−アミノインダゾール−２−イウム）メチル。

上記の一般式（１）のＣ−７位は、部分構造式。

で示されるｓｙｎ異性体［（Ｚ）−異性体］でもよいし、部分構造式：で示されるａｎｔｉ異性体［（Ｅ）−異性体］でもよい。しかし、一般的にｓｙｎ異性体好ましい。本発明の場合、出発物質及び生成物のいずれもｓｙｎ異性体である。

一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は慣用の非毒性塩であり、このような塩の例としては、無機酸塩（例、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸塩（例、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩等）、スルホン酸塩（例、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩等）、塩基性又は酸性アミノ酸との塩（例、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩等）が挙げられる。無機塩の例としては、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩があり、有機塩はトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩等がある。

本発明の場合、硫酸塩、塩酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩が、セファロスポリン（１）の安定な結晶性塩を形成するので、特に好ましい。

本発明によれば、セファロスポリン（１）及びその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。

本発明のセファロスポリンは下記の方法により製造される。

反応経路（１）：上記の式で、Ｒ＋、Ｑは前記と同意義である。

Ｒｌ　ｍは水素又はアミノ保護基を表し、Ｂ１は水素又はカルボキシ保護基を表し、ｑはＯ又はｌを表し、式は前記と同意義であり、破線はセフ−２−エム又はセフ−３−エム化合物を示すものである。

上記反応経路（１）で重要な中間体として用いられる構造式（Ｉ［）の化合物は下記の方法で合成される。

（Ｖｌ　ｌ↓ （エエ）上記の式で、Ｘは脱離基を示し、ハロゲン又はアセトキシ基であり、Ａはアミノ保護基で保護されたアミン又はイミン基を示す。

反応経路（２）。

Ｈ２及び破線は前記と同意義であり、Ｗは核試薬により置換され得る残基である。

上記の反応経路（１）又は（２）による一般式（１）の化合物の製造においては、必要により下記の操作を行う。

すなわち、（ｉ）カルボキシ基又はアミノ基の保護基の除去（ｉｉ）Δ２異性体からΔ３異性体への変換、又はその逆（伍）スルホキシド化合物（ｑ＝１）のスルフィド化合物（ｑ＝０）への変換（還元ン（ｉｖ）非毒性塩の形成の操作を適宜に行う。

上記の反応経路（１）及び（２）における式（Ｉｆ）及び（■）の化合物には、ｑがＯ１破線がセフ−３−エムを示す化合物が好適である。

本発明の方法により得られたｑ＝１のΔ２セファロスポリンエステル誘導体はトリエチルアミン、ピリジン等の塩基で処理することにより、Δ３セファロスポリンエステルに変換され得る。又、ｑ＝１であるスルホキシド化合物が得られた場合、ナトリウムジチオニド（ｓｏｄｉｕｍ　ｄｉｔｈｉｏ口１ｔｅ）等の還元剤で処理することにより、スルフィド化合物に変換され得る。

アミノ基及びカルボキシ基の保護基は、β−ラクタム及びペプチド合成分野において通常用いられる慣用の保護基の中から適宜選択される。

アミノ基の保護基の例としては、フタロイル、ホルミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリメチルシリル、フェニルアセチル、サリチル、ベンゾイル等が挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエチル等が挙げられる。

一般式（Ｉ［）の化合物は、Ｌｌｙｎｎ等の方法［Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　ｐ　１５１−１７１　（１９７２）］により製造することができる。例えば、７β−アシルアミノ−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート誘導体（特開昭５８−７２５９０号公報又は特開昭５８−１５４５８８号公報）を、一般式・（■）又は一般式（ＩＸａ）の化合物と反応させることにより製造することができる。

一般式（ＩＩ）の化合物は酸を利用する公知の方法で製造することもできる。このような酸の例としては、トリフルオロ酢酸、ギ酸、濃塩酸、ホスホラスハライド（例、ホスホラスペンタクロリド、ホスホラスオキシクロリド）等がある。

反応経路（１）のアシル化反応は、化合物（Ｉｎ）の１モルを化合物（ＩＩＩ）のカルボン酸反応性誘導体の１〜３モルと反応さ性アミド、活性エステル等が挙げられ、好ましい例としては、酸クロリド、酸プロミド等の酸ハライド、酢酸、ピバリン酸、イソピバリン酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾール等の活性アミド、ｐ− ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、■−ヒドロキシーＩＨ−２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等の活性エステルが挙げられる。

なお、このアシル化反応において、化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形態で用いる場合、縮合剤の存在下で行うことが好ましい。縮合剤の例としては、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′　−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物が挙げられる。

アシル化反応はまた、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド化合物をチオニルクロリド、ホスホラスオキシクロリド、ホスゲン等のハライドと反応させて形成させたビルスマイヤー試薬（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ　ｒｅａｇｅｎｔ）の存在下で行ってもよい。

反応性誘導体として酸ハライド又は酸無水物を用いる場合は、酸縮合剤の存在下てアシル化を行うことか必須である。酸縮合剤の例としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウム、カリウム、カルシウムの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等のアルカリ金属化合物、エチレンオキシド、プロピレンオキシド等のオキシランか挙げられる。

この反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われ、その溶媒の例としては、水、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。

反応温度は特に限定されるものではないが、一般的に一３０〜４０°Ｃで反応させる。

反応時間は一般的に３０分から１０時間の範囲である。

かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場合は保護基を除去する必要がある。保護基を除去する方法は、その保護基の種類により酸を用いる方法、塩基を用いる方法、ヒドラジンを用いる方法等、β−ラクタム及びペプチド合成分野で用いられる一般的な方法の中から適宜選択される。

反応経路（２）における残基Ｗの例としては、アセトキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が挙げられる。

−−−％式（■）でＱがＮ、Ｂ、が水素、Ｗがアセトキシ基である化合物は、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　Ｖｏｌ、　３６（８）、１０２０（１９ε３）に記載の方法により製造することができる。

Ｗがアセトキシ基である一般式（■）化合物と一般式（ＩＸ）又は（ＩＸａ）化合物との反応は、極性溶媒中で行うことか望ましい。例えば、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ〜ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、メタノール、エタノール又はこれらと水との混合物等が挙げられる。

この反応は中性付近のｐＨで行うことが好ましい。反応温度は特に限定されるものではないか、好ましくは１５°Ｃから約７０’Ｃである。

この反応に必要な時間はその反応条件によって異なるか、一般的に１〜１０時間である。

さらに、この反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハライドを反応混合物中に添加することにより促進することができる。

なお、Ｗがハロゲンである一般式（■）化合物から目的化合物（ｒ）を製造する場合、そのハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。これらのハライド化合物は、特開昭５６−１３１．５９０号公報、特開昭５８−９０．５９０号公報及び特開昭５９−１０．５９３号公報の方法に従って容易に製造し得る。

この反応は、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶媒中で非水条件のもとに行うことか好ましい。

反応温度はＯ″Ｃ〜５０℃が好ましく、反応時間は一般的に１〜５時間である。

かくして得られた反応物の保護基は公知の方法により除去され、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

セフェム母核の３位置換基として導入される一般式（ＩＸ）又は（ＩＸａ）化合物は市販品として入手可能である。例えば、１−アミノピロリジン、４−アミノモルホリン、ｌ−アミノピペリジン、４−アミノ−１，２，４−トリアゾールはアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入した。また、これらの化合物は公知の方法により合成してもよい。例えば、１−アミノビロール、ｌ−アミノインドール、！−アミノー１．　２．　３−トリアゾール、１−アミノベンゾトリアゾール、１−アミノベンズイミダゾール、１−アミノインダゾール等は、それぞれＦｌｉｔｓｃｈ、　Ｗ、等の方法［Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、　１０２．３２６８　（１９６９）］Ｍａｓａｎｏｒｉ、　Ｎ、等の方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　４６１　（１９７４）］５ｔｏｌｌｅ、　Ｒ，等の方法［Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、　５９．１７４３　（１９２６）］Ｃａｍｐｂｅｌｌ、　Ｃ，Ｄ、等の方法［Ｊ、　Ｃｈｅ＋ｎ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、。

７４２　（１９６９）］Ｓｈｅｎｇ、　Ｍ、Ｎ、等の方法［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌｌ、、　２８．７３６　（１９６３）］５ａｋａｉ、　Ｋ、等の方法［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ：、　３７．２３５１　（１９７２）］に従って合成し得る。

さらに、例えば、１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン、ｌ−アミノ−３−ピロリン、１−アミノインドイン、１〜アミノヒドロキシピペリジン、２−アミノ−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン、１−アミノ−１，２，４−トリアゾール、ｌ−アミノイミダゾール、ｌ−アミノピラゾール、１− アミノテトラゾール、■−アミノー１．　４．　５．　６−チトラヒドロビリミジン等は上記の公知の方法に従うか、或いは１，２，３．６−チトラヒドロビリジン、ビロリン、インドリン、ヒドロキシピペリジン、１．　２．　３．　４− テトラヒドロイソキノリン、１．　２．　４−トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾールを、水又は水と有機溶媒（ｌ・１〜３：ｌ）の混合溶媒中で無機塩の存在下、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸又はクロラミン−Ｔと反応させることにより得られる。必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、分離精製する。

上記有機溶媒は水と混合し得る溶媒であり、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアセトアミド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジオキサンより適宜選択することができる。

無機塩は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウムの中から適宜選択し得る。

特に、３位置換基が１−アミノ−１−メチルピペラジニウムの場合は、ｌ−メチルビペラジンのアミノ基を通常のアミン保護基（例、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル）で保護した後、得られるアミノ保護された１−メチルビベラジンを上述の水又は水と有機溶媒との混合溶媒中で無機塩の存在下、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸と反応させて、アミノ保護されたｌ−アミノ−１−メチルピペラジニウムを得た後、アミノ保護基を脱保護して目的化合物を得る。

なお、ヘテロ環化合物かへテロ原子として窒素原子を２個以上含存している場合、例えば４−アミノ−１，２，４−トリアゾール、１−アミノ−１，２，３−トリアゾール、ｌ−アミノ−１，２，４−トリアゾール、１−アミノピラゾール、ｌ−アミノテトラゾール、１−アミノ−１，４，５，６−チトラヒドロビリミジン、１−アミノベンゾトリアゾール、■−アミノベンズイミダゾール、１−アミノインダゾール、ｌ−アミノイミダゾールかセフェム母核の３位に導入されている場合、一般式（１）の化合物は互変異性型（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ　ｆｏｒｍ）として存在することかでき、このような互変異性体は互いに等価であり、本発明の範囲に包含される。すなわち陽電荷の位置は、塩の状態、溶媒の種類、溶液の液性、温度、置換基の種類等により流動的に変化し得る。

この中で代表的物質を構造式で示せば次の通りである。

１し本発明化合物（１）の塩の製造方法としては、一般式（１）で示す化合物を無機酸又は有機酸の水溶液、好ましくは１当量から１０当量の無機酸又は有機酸を含有する水溶液中で０〜５°Ｃで５〜１０時間攪拌した後、結晶を析出させることにより、一般式（Ｉ）の結晶塩が得られる。

本発明の化合物（１）及びそれらの塩は新規なセファロスポリンであり、グラム陰性菌及びグラム陰性菌を含む広い範囲の病原性微生物、特に、ブドウ球菌と緑膿菌に対して強力で且つ広範囲な抗菌活性を示す。

本発明の化合物（１）の薬理学的宵月性を示すために、化合物（Ｉ）の代表的化合物の標準試験菌株及び臨床分離菌株に対する抗菌活性を試験した。

抗菌活性は下記の寒天希釈法（Ａｇａｒ　ｄｉｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により測定した。

すなわち、抗菌物質（１，０００μｇ／ｍｌ）の２倍希釈系列を調製し、ペトリ皿上のミュラーヒントン寒天（Ｍｕｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ　Ａｇａｒ）培地中に抗菌剤濃度が１００〜０．００２μｇ／ｍｌになるように分散させた。標準試験菌株の培養原液は培地中に濃度１０’　ＣＦＵ／ｍｌになるように接種し、３７°Ｃで１８時間培養した。菌株の生育が阻止されたときの化合物（１）の濃度を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と定める。

化合物（１）の代表的化合物の、２０種の標準試験菌株に対２５４の臨床分離菌株に対する実施例（１８）化合物のＭＩＣを表２に示す。

本発明化合物（１）の代表的化合物は下記の通りである。

実施例１の化合物＋　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−アミノピロリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート実施例５の化合物：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２−アミノ−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチル］−セフー３−エムー４−カルボキシレート実施例１１の化合物：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（１−アミノ −１−メチル−４−ピペラジニウム）メチル］−セフー３−エムー４−カルボキシレート実施例１２の化合物：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（４−アミノ −１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチル］−セフー３−エムー４−カルボキシレート実施例１８の化合物：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル１−セフ−３−エム−４−カルボキシレート実施例１９の化合物：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチル１−セフ−３−エム−４−カルボキシレート実施例３６の化合物：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（４−アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチル］−セフー３−エムー４−カルボキシレート実施例８５の化合物：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３− イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル］−セフー３−エムー４−カルボキシレートセホタキシムナトリウム（Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ−３ｏｄｉｕｍ）をコントロールとして用いた。

本発明で用いられた２０種の標準試験菌株は、尿路感染症、呼吸器感染症、皮膚軟組織感染症、血漿感染症、胃腸管感染症、中枢神経系感染症等の各種感染症を誘発する病原性菌株であり、その大部分はβ−ラクタマーゼ産生菌（β−１ａｃｔａＩ！１ａｓｅ　ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｓｔｒａｉｎｓ）である。標準試験菌株は下記の通りである。

グラム陽性菌１、　ストレプトコア角ス　ピオゲネス　Ｃ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　Ａ３０８２、　ストレ升コアカス　ピオゲネス　（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　Ａ７７３、　ストレブトコフ力ス　フ７ｘシウム　Ｃ３ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ、ｓ　ｆａｅｃｉｕｒｒｔ）　ＭＤ８６４、　スタフイロコツカス　アウレウス　Ｃ３ｔａｐｈｙＬｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　５Ｇ５１１５、　スタフイロコツカス　アウレウス　（Ｓｔａｐｈｙｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　２８５６、　スタフ４Ｕコフカス　アウレウス　（！；ｔａｐｈｙＬｏｃｏｃｃｕ、ｓ　ａｕｒｅｕｓ）　５０３グラム陰性菌７、　エセリ牛ア　コーリ　ＣＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　０　５５８、　エセリキ了　コーリ　ＣＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　ＤＣ０９、エセリキア　コーリ　ＣＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　ＤＣ２１０，１セリキアコーリ（ε５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　ＴＥＭ１１ｊセリキ了　コーリ　ＣＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏＬｉ）　１５０７Ｅ１２、シ】− ドモチス　了エルギノーザ　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　９０２７１３、ンユードモ±ス　アエルギノーザ　（Ｐｓｅｕｄｏａｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　１５９２Ｅ１４、ンユードモナス　アエルギノーず　（Ｐｓｅｗｄｏａｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　１７７１１５、ンコードモチス　了エルギｌ−ず　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　１７７１Ｍ１６、ｔｌｌテラチ１４ムリウム　（’；ａＬｒｎｏ７１ｅｌＬａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）１７、クレブシェラ　オキシト力　（Ｋｌｅｂｓｉｅｔｌａ　ｏｘｙｔｏｃａ）　ｌ０８２Ｅ１８、クレブシェラ　了エロゲネス　（ＫｌｅｂｓｉｅＬｌａ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）　１５２２ε１９、エンテロバタター　クロ了ケア　（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）　Ｐ９９２０、エンテロバクタ−りＢケア　（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃＬｏａｃａｅ）　１３２１Ｅ表１　標準試験菌株に対する化合物（１）の抗菌活性、　ＭｒＣ（μｇ／ｍｌ）表２　臨床分離菌株に対する実施例（１８）化合物の抗菌活性表１に示すように、本発明の化合物（１）は、セホタキシムナトリウム（Ｃｅｆａｔａｘｉｍｅ−８ｏｄｊｕｍ）と比べてグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広い抗菌スペクトルを示し、より強力な抗菌活性を示す。特に、実施例（１８）の化合物はセフェム系抗生物質の分野において臨床的に問題視されている緑膿菌（Ｐｓｅｕ、ｄｏｒｎｏπａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びエンテロバクタ−クロアケア（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）等のβ−ラクタマーゼ産生菌株に対して優れた活性を示し、さらに、例えばスタフィロコッカス　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）のような第３世代セファロスポリンに対して耐性を有するグラム陽性菌に対しても優れた活性を示している。

この他にも実施例（１）、　（５）、　（１１）、　（＋２）、　（１９）、　（３６）の化合物もグラム陽性及び緑膿菌を含めたグラム陰性菌に対してやはり優れた抗菌活性を示した。

特に実施例（１２）、　（１８）、　（３６）、　（８５）の化合物は、ブドウ球菌や緑膿菌による難治性感染症に優れた治療効果があると期待される。

本発明により提供される化合物の臨床適用における有用性を明らかにするために、実施例（１８）化合物のβ−ラクタマーゼに対する安定性及び全身感染モデルに対する抗菌作用をそれぞれ試験した。

まず、β−ラクタマーゼに対する安定性を試験した。セファロリジンの絶対加水分鮮度を１００とし、実施例（１８）化合物の相対的な加水分解程度（％）くセファロリジンに対して）を決定した。

試験に使用されたβ−ラクタマーゼ（β−１ａｃｔａｍａｓｅ）はエンテロバクタ−クロアケア（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃＬｏａｃａｅ　Ｐ９９）、イ。

コーリ（ε、　ｃｏｌｉ　ＴＥＭ）及びシトロバクタ−フレオシアイ（Ｃχｔγ ｏｂａｃｔｅγｆγｅｕｎｄｉｉ）から直接分離し、比較抗生物質はセファ０リジン（Ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｎｅ）　、セフラジン（Ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ）、セホベラゾン（Ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ）、セホタキシム（Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）を使用した。

セファロリジン、他の公知の抗生物質及び実施例（１８）化合物は、各菌株から単離されたそれぞれの酵素と反応させ、セファロリジンのλｍａｘである２６０ｎｍにおけるＯＤ値を測定した。各化合物の相対的加水分解度は、セファロリジンのＯＤ値に対する相対的分解度として計算した。その結果を表３に示した。

表３　β−ラクタマーゼによる相対的加水分解度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｂｙβ−１ａｃｔａｍａｓｅ）全身感染症モデル（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｍｏｄｅｌ）に対する抗菌作用試験は、実施例（１８）化合物を用いて次のようにして行った。

致死量の菌株を含有するように希釈された液０．３ｍｌを実験動物に腹腔内投与した後、化合物５〜０．０７８ｍｇ／ｋｇを筋肉注射て投与した。Ｔブロビト（Ｔ　ｐｒｏｂｉｔ）法によりＰＤ、。を算出し、その結果を表４に示した。

表４　全身感染症モデルに対する治療効果また、化合物（１）の医薬品としての有用性をさらに明らかにするために、実施例（１２）、　（１８）、　（３６）化合物に対する急性毒性試験を、ＩＣＲマウス（４週齢、オス）を試験動物として用い行った。

化合物を生理食塩水及びリン酸塩緩衝液（ｐＨ７，０）に溶解し、よ（溶解しない化合物はカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はアラビアゴム（Ａｒａｂｉａ　ｇｕｍ）に懸濁せしめた後、リン酸緩衝液に混合した。

該溶液又は混合物を試験動物に静脈又は皮下注射し、残存数を一週間後に観察した。

急性毒性試験の結果は表５に示した通りである。

表５　急性毒性試験表５に示すように、試験化合物のＬＤ、。値は、静脈注射で〉４０　ｏ　Ｏｍｇ／ｋｇ　、皮下注射でも＞　６０００ｍｇ／ｋｇであり、医薬品としての安全性が非常に高いことか実証された。

前述のように、本発明の化合物はグラム陽性菌及び緑膿菌を含めたグラム陰性菌に強力且つ広範囲な抗菌活性を示すと同時に、毒性か非常に低い。

本発明の化合物は、ヒトの細菌性感染症に対して成人を基準にしたとき、１回の投与量として５０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇを１日２〜４回非経口投与することができる。

本発明の医薬組成物は、有効成分として化合物（１）を固体又は液体の賦形剤と共に含有する。賦形剤としては、抗生物質製剤の分野で広く用いられる公知の賦形剤が用いられる。

医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤等の固形製剤、又は注射液、懸濁液、シロップ等の液体製剤に製剤化され、液体製剤が好ましい。

本発明は以下の実施例により詳述されるが、これらに限定されるものではない。

参考実施例１１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンの合成炭酸カリウム１１．０６　ｇ　（８０ｍｍｏｌ）を水４０ｍｊ’とメタノール１０−の混合溶媒に加え、１．　２．　３．　６−チトラヒドロビリジン３．６５ｄ　（４０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸４．５２　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４．５時間攪拌した後、減圧ａ１ｉｒｌシ、溶液の量を半分に減らした後、生じる固体を濾過して除去し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで処理した後濾過し、濾液を減圧濃縮した後、シリカゲル（１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて分離し、目的化合物１．７７ｇ（４５％）を得た。

Ｒｆ＝０．５（１０％メタノール／ジクロロメタン）ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ，δ）２．１２〜２．４８　（ｍ、　２Ｈ）、　３．２０　（ｔ、　２Ｈ）、　３．４２〜５．９１　（ｍ、　２Ｈ）参考実施例２１−アミノ−３−ビロリンの合成水２０ｒＩＬ１に３−ビロリン０．６９　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、攪拌しながら水酸化カリウム１．６８　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）を加えた。

この溶液を５°Ｃ以下に冷却しながらヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸１．７　ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を４０〜５０°Ｃで３時間攪拌した後、冷却し、ｐＨ７〜８に調整した。これを減圧下濃縮し、水を除去した。残渣にメタノールを加え、１０分間攪拌した後、固体を濾過により除去し、濾液を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮して目的化合物０．４ｇ（１７％）を得た。

Ｒｆ＝０．５（１０％メタノール／ジクロロメタン）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ・、 δ）２．７２〜４．２１　（ｂｒ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、　４．．５４　（ｓ、　４Ｈ）、　５．９２　（ｓ、　２Ｈ）参考実施例３１−アミノインドリンの合成炭酸カリウム２．７６　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を水４０ｒｎｌに溶解した。

完全に溶解した後、アセトニトリル１０−とインドリン２．２４ｍ１　（２０ｍｍｏｌ）をこの順番で加えた。反応液を１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸２．．２６　ｇ　（２Ｏｎ＋ｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。濃縮液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。この濃縮液を、溶出液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付した。分画を濃縮して目的化合物０．９９ｇ（３７％）を得た。

Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、δ）２゜７３〜３．０６　（ｍ、　２Ｈ，−ＣＨｔ−）、　３．２５〜３．６８　（ｍ、　２Ｈ，ＮＨｚ）４．１０〜６．３　（ｂｒ、　２Ｈ，Ｎ−ＣＨｔ−）、　６．７１〜７．０１　（ｍ、　２Ｈ）７．０２〜７．２９　（ａ＋、　２Ｈ）参考実施例４１−アミノインドールの合成Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ！！に水酸化カリウム２４．５５ｇ　（４４０ｍｏ＋ｏｌ）とＩＨ−インドール３．２０１ｇ　（２７，３ｍｍｏｌ）を加えた後、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸６．１５　ｇ（５４，４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少量ずつ加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した後、水５０ｒｒＬｌを加えベンゼン１００−で３回抽出した。抽出液を水で洗浄して乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離しく５０％ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン）、目的化合物１．１６ｇ（３２％）を得た。

ｍ、ｐ、＝４１〜４１．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、δ）４．７３　（ｂｒ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、　６．３７　（ｄ、　ＬＨ）。

７．０１　〜７．６５　（ｍ、５Ｈ，フェニル）参考実施例５１−アミノビロールの合成Ｎ−アミノフタルイミド１０．０　ｇ　（６１，７ｍｍｏｌ）に２，５−ジェトキシテトラヒドロフラン１２ｒｎｌ（７２，、４ｍｍｏｌ）とジオキサン１００ｒｄとの溶液を加え、これに５Ｎ塩酸１０イを加えた。

反応混合液を１時間攪拌して５’Ｃに冷却し、生成した沈澱物を濾過し、ジオキサン：水＝１＝３から再結晶し、エタノールで洗浄、乾燥して１−フタルイミノビロール１０．３　ｇを得た。この生成物をメタノール６０−に溶解し、８２％ヒドラジンヒドレー）３ｔｔ’をゆっくり加えた。反応混合物を３０分間還流した後、反応混合液を０〜５℃に冷却し、氷酢酸１．５−を加えた。

生成した沈澱物を濾過除去後、濾液を減圧濃縮してメタノールを除去した。濃縮液をジエチルエーテルで洗浄して、減圧蒸留し、目的化合物Ｚ４ｇ（４７，３％）を得た。

ｂｐ＝７１〜７３℃（１２ｍｍＨｇ）ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｇ、δ）４．５　（ｓ、２Ｈ，ＮＯ３）、５．８９　ｏ、２Ｈ）、６．４０　（ｔ、２Ｈ）参考実施例６１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジンの合成ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸０．６　ｇ　（６ｍｍｏｌ）を水１０−に溶かし、４−ヒドロキシピペリジン１．８２　ｇ　（１，８ｎ＋ｍｏｌ）を加えた後、１時間還流させた。反応混合液を５°Ｃに冷却して炭酸カリウム０．８４　ｇ　（６，１ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し、沈殿物を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮せしめた後、無水エタノール１５−をさらに加えて生成した沈殿物を除去した。

濾液を５〜１０°Ｃに冷却しながら５７％ＨＩＯ，８５ｍ１をゆっくり加えて、混合液を同温度で３０分間攪拌した。反応混合液に石油エーテル５０ＷＬｌを加え、濾液をアセトンにより洗浄して目的化合物１．４１ｇ（３４％）を得た。

ｍ、ｐ、＝　１１７〜１１９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ　＊、δ）１．１２〜１．９８　（ｍ、　４Ｈ）、　２．４１〜２．８６　（ｍ、　２Ｈ）２．８６〜３．２４　（ｍ、　２Ｈ）、　３．４０〜３．７９　（ｍ、　ＬＨ）５．２３　（ｂｒ、　２Ｈ，ＮＯ３）参考実施例７２−アミノ−！、２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリンの合成炭酸カリウム１１．０６　ｇ　（８０ｍｍｏｌ）を水５０ｒＩＬｌとメタノール２０イとの混合液に溶解した後、ＩＨ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５．３３　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸４．５２　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）とを温度を３０°Ｃに保ちながら加えた。混合液を室温で４時間攪拌した。反応を終了後、不溶物を濾過除去し、濾液をジクロロメタンにより２回抽出してからジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、分離しく５％メタノール／ジクロロメタン）、得られた目的生成物を含有する分画を減圧濃縮し、テトラヒドロフランで結晶させ、白色結晶の目的化合物１．７８ｇ（３０％）を得た。

ｍ、ｐ、＝　１７９〜１８ビＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋１０％ＤＣＩ、δ）２．９５〜３．２５　（ｍ、　２Ｈ，−ＣＨｚ−）、　３．３４〜３．６４　（ｍ、　２Ｈ，Ｎ−ＣＨ，−）。

４．３６　（Ｓ、２Ｈ）、７．０４　〜７．３２　（ｍ、４Ｈ，７，ニル）参考実施例８１−アミノイミダゾール・パラ−トルエンスルホン酸の合成炭酸カリウムＺ、７６　ｇ　（２０ＩＩ１ｍｏｌ）を水５０−に溶かし、イミダゾール１．３６　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を加えた。これにヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸Ｚ　２６　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌後、生じた沈澱物を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。濃縦液にクロロホルム１ＯｒＩＬｌとバラートルエンスルホン酸モノヒドレー）３．８　ｇ　（２０ｍｎ＋ｏｌ）をクロロホルム１〇−に溶かした溶液とをゆっくり加えた。３０分攪拌後、濾過して乾燥し、目的化合物１．７４ｇ（３４％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）２．３０　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）、７．２６　（叱　４Ｈ，フェニル）、７．６９　（ｄ、２Ｈ）。

９．１０　（ｔ、　ＩＨ）参考実施例９ ■−アミノピラゾール・バラ−トルエンスルホン酸の合成炭酸カリウム２．７６　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）とピラゾール１．３１　ｇ（２０ｍｍｏｌ）を水５００ｒｄに溶かし、これにヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸２．．２６　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、減圧濃縮した。濃縮液にメタノールを加え、生じた沈澱物を濾過、除去した。減圧濃縮した後、濃縮物を参考実施例８と同様に処理して目的化合物１．５４ｇ（３０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）２．３２　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）、６．７　（ｔ、１．Ｈ）、７．３　（ｍ、４Ｈ，フェニル）。

７．６５　（ｄ、　２Ｈ）参考実施例１０１−アミノベンゾトリアゾールの合成ＩＨ−ベンゾトリアゾール２３．８３ｇ　（０，２ｍｏｌ）を水酸化カリウム５６−１１ｇ　（１ｍｏｌ）とともに水２００ｍ１に溶解し、この溶液を、温度を６０″Ｃに保持した。この反応液にヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸４５．２　ｇ　（０，４ｍｏｌ）を１時間かけて温度を７０〜７５℃に保ちながら滴下した。滴下を終えた後、反応混合物を７０℃にてさらに１時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却すると硫酸カリウムが結晶として沈澱するが、これを濾過して除去した。濾液をジクロロメタン（１００−×５）により抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色の結晶を得た。この結晶をテトラヒドロフラン５ｒｄに溶かした後、濃塩酸によりｐＨを１に調整し、白色の結晶を得た。この結晶を濾過して水５０ｒＩＬｌに溶かし、３０％水酸化ナトリウムでｐＨを１１〜１２に調整し、ジクロロメタン（３０ｄＸ４）で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的化合物１２．０７ｇ　（４５％）を得た。

ｍ、ｐ、＝８３〜８４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）５．８０　（ｂｒ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、　７゜２５〜７．５５　（ｍ、　２Ｈ）７．７０〜８．１１　（（Ｄ、　２８）参考実施例Ｉｆ１−アミノ−１，２，４−）−リアゾールの合成炭酸カリウム１４．０３　ｇ　（２５０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｄに溶かした後、１．　２．　４−トリアゾール３．４５　ｇ　（５０ｎ＋ｍｏｌ）を加えた。この混合液にヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸１１．３１　ｇ　（１００ｍｍｏｌ）を水１０ＷＡｌとエタノールｌＯ−の混合溶媒に溶かして反応液に３０分間かけてゆっくり加えた。室温で２．５時間攪拌後、生じた沈澱物を濾過し、濾液を濃縮した。

濃縮物にテトラヒドロフランを加えて３０分間攪拌後、テトラヒドロフラン層を分離して減圧濃縮し、これにジエチルエーテルを加えた。混合液を３０分間攪拌し、ジエチルエーテル層を分離して減圧濃縮した後、濃縮物をジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で結晶化し目的化合物の結晶１．６３　ｇ（４６％）を得た。

ｍ、ｐ、＝４８〜５０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　＋　Ｄ　＊　Ｏ、δ）８．５８　（ｓ、　Ｉ！（）、　９．３６　（ｓ、　ＩＨ）参考実施例１２１−アミノインダゾールの合成ＩＨ−インダゾール１．３３　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム２．２　ｇ　（５５ｍｍｏｌ）と水３０−との溶液に加え、５０℃で反応混合物が完全に溶けるまでエタノールをゆっくり加えた。これを５５℃に加熱後、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸２、８３ｇ　（２５ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら３０分間かけてゆっくり加え、引き続いてさらに３０分間攪拌した。反応終了後、生じた沈澱物を濾過除去し、濾液をジクロロメタン（３０，ｄＸ２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。

濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％エチルアセテート／ジクロロメタン）に付し、分離した。目的生成物を含有する画分を減圧濃縮し、ベンゼンと石油エーテルの混合溶媒より結晶化させ、目的化合物０−６３ｇ（４７％）を得た。

ｍ、ｐ、＝　１０４〜１０６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）５．４１　（ｓ、　２Ｈ，ＮＨ２）、　６．８５〜７．９５　（ｍ、　４Ｈ）、　８．０５　（ｓ、　ＩＨ）参考実施例１３１−アミノテトラゾールの合成炭酸カリウム１３．８ｇ　（１００ｍｍｏｌ）を水１２５−に溶かし、ＩＨ−テトラゾール７　ｇ　（１００ｍｍｏｌ）を加えて反応液を７５°Ｃに加熱後、７０〜７５℃で反応液のＰＨを７〜８に調整しながらヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸１１．３ｇ　（１００ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を全部加えた後、３０〜３５分間還流し、反応液のｐＨを８に調整し、エチルアセテートを抽出した。抽圧物を減圧濃縮して目的化合物１．７ｇ（２０％）を得た。

１）、ｐ、＝＝　１５３〜１５８℃（２ｍｍＨｇ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ ）７．１０　（ｂｒ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、　９．１２　（ｓ、　１）［）参考実施例１４１−アミノ−１，２，３−トリアゾールの合成炭酸カリウム２．７６　ｇ　（２０＋ｎｍｏｌ）とＩＨ−１，２，３−トリアゾール１．３８ｇ（２０龍ｏ１）を蒸留水２０−に溶解し、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸２．２６　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で９時間攪拌後、減圧濃縮し、これにエタノールを加えて生じた沈澱物を濾過、除去した。濾液をさらに減圧濃縮してテトラヒドロフランとジエチルエーテル及びクロロホルムの混合溶媒を用いて結晶化し、目的化合物０．９６　ｇ（５７％）を得た。

ｍ、ｐ、＝５１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ、Ｏ，δ）７．８　（ｄ、　２Ｈ）参考実施例１５１−アミノベンズイミダゾールの合成炭酸カリウム１９．６４ｇ　（３５ｍｍｏｌ）を水５０イとエタノール５０−の混合溶媒に溶解した後、これにＩＨ−ベンズイミダゾール５．９１ｇ　（５ｍｍｏｌ）を加えた。ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸１４．４１ｇ　（１２５ｍｎ＋ｏｌ）を含有する水１０−を３０℃に保ちながらゆっくり滴下後、同温度で１８時間攪拌した。

不溶物は濾過除去し、濾液をエチルアセテートで抽出し、エチルアセテート層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％エチルアセテート／ジクロロメタン）に付し、分離し得られた目的生成物を含有する分画を減圧濃縮して白色結晶の目的化合物３．０６ｇ（４６％）を得た。

ｍ、ｐ、＝１４１”ｃＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）６．１９　（ｂｒ、　２Ｈ，ＮＨ，）、　７．０８〜７．４４　（０１，２Ｈ）。

７．４５〜７．７６　（ｍ、　２Ｈ）、　８．１３　（ｓ、　ＩＨ）参考実施例１６１−アミノ−１，４，５，６−チトラヒドロビリミジンの合成炭酸カリウム’１７６　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）に水３０ｙｄとエタノール１０− を加え、これにＩＨ−１，４，５，６−チトラヒドロビリミジン１．６４ｍ／　（２０ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合液にヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸２．２６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を含有する水１０ｍ１を３０°Ｃ以下でゆっくり加えた後、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、不溶物は濾過除去し、濾液をエチルアセテートで２回抽出して目的物を含有するエチルアセテート層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して（１０％メタノール水）目的化合物０．５６ｇ（２８％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）１．４〜１．８　（ｑ、　２Ｈ）、　３．３〜３．８　（ｍ、　４Ｈ）、　３．６　（ｓ、　ＩＨ）。

６．５　（ｂｒ、２Ｈ）参考実施例１７１−アミノ−１−メチルピペラジニウムクロライド塩酸塩の合成４−アセチル−１−メチルピペラジン２．８４　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を水３０ −に溶解し、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸３、　４　ｇ　（３０ｍｏ＋ｏｌ）を加えた。この混合液に水酸化ナトリウム２．４　ｇ　（６０ｍｎ＋ｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応液を４０°Ｃで２時間攪拌後、５°Ｃに冷却し、この温度に保ちながら濃塩酸を滴下してｐＨを７〜８に調整した。この反応液を減圧蒸留して水を除去した後、残渣にメタノールを加え、１時間攪拌後、濾過した。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して白色結晶の１−メチル −１−アミノ−４−アセチルピペラジニウム１８ｇ（８８，５％）を得た。

上記により得られた生成物Ｚ　８　ｇ　（１８ｍｍｏりを水５０ｒｎｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム２．８８ｇ　（７２ｍｍｏｌ）を加えて５０°Ｃで２時間攪拌した後、濃塩酸でｐｉ（１に調整した。混合液を減圧濃縮後、さらにメタノールを加えて１時間攪拌した後、沈澱物を濾過、除去し、目的物を含有するメタノール溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して白色結晶の目的化合物２．３３ｇ（６２％）を得た。

ｍ、ｌ）、＝　２３０℃（ｄｅｃ、　）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．９８〜３．６５　（ａｌ、　４Ｈ，−ＣＨ，−ＮＨ−ＣＨ，）、　３．５３　（Ｓ、　３Ｈ，ＣＨ，）。

３．７５〜４．１０　（ｍ、　４Ｈ）、　６．５７　（ｓ、　２Ｈ，ＮＨｚ）実施例１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノピロリジニウムメチル）− セフ−３−エムー４−カルボキシレートの合成沃化ナトリウム８．９９　ｇ　（６０ｍｍｏｌ）を水４０ｒＩＬｌに溶かした後、６５〜７０°Ｃまで加熱した。これに（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３− アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩９．５４　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）と１−アミノピロリジン塩酸塩２．９４　ｇ　（２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液のｐＨを６〜６．５の間に調整しながら１．５時間攪拌した。

反応液を室温に冷却して３Ｎ塩酸水溶液でｐＨを１〜１．５に調整した後、３０分間攪拌した。生じた沈澱物を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮後、少量の水を加えてアルミニウムオキシド（８０％アセトニトリル水）、シリカゲル（８０％アセトニトリル水）、それからＤＩＡＩＯＮ＠　ＨＰ　−２０（三菱社製）（８０％アセトニトリル水）のクロマトグラフィーを用いて分離した後、濃縮、凍結乾燥して白色粉末の目的化合物１１２ｇ（２２％）を得た。

Ｒｆ＝０．３１（８０％アセトニトリル水）ｍ、ｐ、〜１８２℃〜（ｄｅｃａｍｐ、）ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋　１）　〜４８２ＨＭＲ（２０％ＤＣ１，δ）１．７５〜２．３０　（ｍ、　４）１）、　２．９０〜３．７０　（ｍ、　６Ｈ）。

３．８０　（Ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｚ）、　３．８０〜４．２０　（ｍ、　］、ＩＨＣ−３）。

４．４〜４．９　（ｏ＋、ＩＨ，Ｃ−３）、　５．１７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ−６）。

５．７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．１５　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例２（６Ｒ，７Ｒ）−’ｊ−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（４−アミノモルホリン−４〜イウム）メチルシーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例１の１−アミノピロリジンに代えて４−アミノモルホリン２．３１ｒ／Ｌｌ（２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同じ方法で行い、目的化合物２．．５ｇ（２５％）を得た。

Ｒｆ＝０．３５（８０％アセトニトリル水）ｍ、ｐ、＝１２６℃〜（ｄｅｃｏｍｐ、）ＮＭＲ（２０％ＤＣＩ、δ）３．３５　〜４．５５　Ｃｍ、　ＩＯＨ，モルホ’Ｊ７　Ｃ−２）、４．０９　（Ｓ、３Ｈ，０ＣＨｚ）。

４．９５〜５．３４　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．３２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ −６）。

５．８５　（ｄ、Ｉｆ（、Ｃ−７）、７．２０　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例３（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノピペリジニウムメチル）− セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例１の１−アミノピロリジンに代えて１−アミノピペリジン２．５９ｄ　（２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同じ方法で行い、目的化合物乞３ｇ（２３％）を得た。

Ｒｆ＝０．３５（８０％アセトニトリル水）ｍ、ｐ、＝１２０℃〜Ｃｄｅｃｏｍｐ、）ＮＭＲ（２０％ＤＣ１，δ）１．５〜２．２　（ｍ、６Ｈ）、３．７５　（Ｓ、　３）［、０ＣＨｓ）。

３．２〜４．３５　（ｍ、６Ｈ）、４．８９〜５．２　（ｍ、２Ｈ，Ｃ−３）。

５．３７　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）、５．９５　（ｄ、ＩＩ（、Ｃ−７）。

７．１８　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチルシーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例１の１−アミノピロリジンに代えて１−了ミノー４−ヒドロキシピペリジンＺ７９ｇ　（２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同じ方法で行い、目的化合物２−１ｇ（２０％）を得た。

Ｒｆ＝０．１５（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（２０％ＤＣＩ、δ）１．１２〜１．９８　（ｍ、　４Ｈ）、　３．２〜４．４　（ｍ、　７１（）。

３．８５　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）、　４．８６〜５．２　（ｂｒ、　２Ｈ，Ｃ−３）。

５．３４　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．９６　Ｃｄ、　】Ｈ，Ｃｍ７）。

７．２　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチルシーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化リチウム４．０２ｇ　（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５−と水３０−の混合溶媒に溶解した後、これに２−アミノ−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン０．９９　ｇ　（６，６８ｍｍｏｌ）を加えて６７〜７０℃に温度を上げた。反応溶液に（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩１．４３　ｇ　（３ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を、ｐｆ（を６．５〜７．０に調整しながら７０〜７２°Ｃで２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を室温に冷却し、ＩＮ塩酸によりｐＨ１〜１．５に調整しながら３０分間攪拌した。不溶性物質を濾過除去した後、濾液を減圧濃縮し、アルミニウムオキシドとシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８０％アセトニトリル水）で分離して、得られた分画をさらに減圧下、濃縮した。濃縮物を少量の水に溶解し、ＤＩＡｔＯＮ■ＨＰ−２０（三菱社）カラムクロマトグラフィー（８％エタノール水）で精製し、目的化合物を含有する分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して薄黄色の無定形の目的化合物０．２３ｇ（１４％）を得た。

Ｒｆ＝０．４（８０％アセトニトリル水）ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋　１）　＝５４４ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）３．１〜３．５　（ｍ、　２）１）、　３．５〜４．３　（ｍ、　６Ｈ）。

４．０４　（Ｓ、　３Ｈ，ＯＣＨ＊）、　４．５〜５．Ｉ　Ｃｍ、　２Ｈ，Ｃ− ３）。

５．２　（ｄｄ、　Ｉ）Ｉ、　Ｃ−６）、　５．８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０９　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．１　〜７．８　（ａ＋、４Ｈ，７ｘニル）実施例６（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノインドリンイウムメチル） −セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例５の２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えてｌ −アミノインドリン０．９　ｇ　（６，６８ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同じ方法で行い、目的化合物０−２ｇ（１３％）を得た。

Ｒｆ＝０．３７（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）２゜８〜３．１　（ｍ、　２Ｈ）、　３．４〜４．４　（ｍ、　４Ｈ）。

４．０１　（ｓ、　３Ｈ，ＯＣＨ，）、　４．６〜５．１　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ− ３）。

５．１　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．７　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

？、０１　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．０３　〜７．７　（＋ｎ、４Ｈ，フェニル）実施例７（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−（ｌ−アミノインドリウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例５の２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて１ −アミツインドル０．９　ｇ　（６，６８ｍｍｏｌ）・を用い、実施例５と同じ方法で行い、目的化合物０．２６ｇ（１７％）を得た。

Ｒｆ＝０．３６（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　＋２０％ＤＣ１，δ）３．５〜３．９　（ｍ、２Ｈ，Ｃ−２）、３．８６　（ｓ、０ＣＨｓ）。

４．６〜５．１　（ｍ、２Ｈ，Ｃ−３）、５．２　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）。

５．６　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、６．４５　（ｄ、ＩＨ）。

７．０１　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．０５　〜７．８　（ｍ、５Ｈ，フェニル）実施例８（’６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化リチウム３．２１　ｇ　（２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ＴＬｌと水９−の混合溶媒に溶かし、７０℃に加熱した。これに１＝アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン０．３３　ｇ　（３，３６ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐＨを６．５〜７の間に調整しながら、（６Ｒ１７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３− アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩０．７６４　ｇ（１，６１１１１１１０１）を加えた。混合溶液をｐＨを６．５〜７．０に調整しながら７０〜７２°Ｃで１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨを１〜１．５に調整した。この溶液を３０分間攪拌後、生じた沈澱物を濾過、除去して減圧濃縮した後、少量の水を加えてアルミニウムオキシド（８０％アセトニトリル水）、シリカゲル（８５％アセトニトリル水）とＤＩＡＩＯＮ＠　ＨＰ−２０（三菱社）（８０％アセトニトリル水）のクロマトグラフィーを用いて分離後、濃縮、凍結乾燥して目的化合物１５８■（２０％）を得た。

Ｒｆ＝０．２９（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ｃ！ｉ）２．０〜２．４　（Ｉｎ、　２Ｈ）、　３．０〜３．９　（ｍ、　６Ｈ）。

３．９７　（Ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）、　４．０〜４．３　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ− ３）。

４．７〜５．１　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ−３）、　５．１５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．５　〜５．９　（ｍ、３Ｈ，Ｃ−７）、６．７３　（ｓ、ＩＨ，チアゾール −Ｈ）。

９．５　（ｄ、　１８．−ＮＨ）実施例９（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−３−ビロリン−１−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例８の１− アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンに代えて１−アミノ−３−ビロリン０−２８　ｇ　（３，３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例８と同じ方法で行い、目的化合物０．１７ｇ（２２％）を得た。

Ｒｆ＝０．３（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）３．６〜４．０　（ｍ、　２Ｍ、　Ｃ−２）、　３．８６　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）。

４．６　（ｓ、　４Ｈ）、　４．５６〜５．１　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−３）。

５．２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．６　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

５．９　（Ｓ、２Ｈ）、７．０１　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例１Ｏ（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノピロリラムメチル）−セフ −３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例８の１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンに代えてｌ−アミノビロール０．２８　ｇ　（３，３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例８と同じ方法で行い、目的化合物０．１６ｇ（２１％）を得た。

Ｒｆ＝０．２９（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）３．６〜４．１　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８３　（ｓ、　３Ｈ，ＯＣＲ，）。

４．６〜５．１　（ｍ、　２Ｈ，、Ｃ−３）、　５．１５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ− ６）。

５．６２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）、　６．１　ｏ、　２Ｈ）。

６．５　（ｔ、２Ｈ）、７．０１　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例１１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成水８−に沃化ナトリウム２．５　ｇ　（１７ｍｍｏｌ）を加えて溶解し、アセトニトリル８−を加えた後、加熱して温度を６５〜７０°Ｃにした。ｌ−アミノ−１−メチルピペラジニウムクロリド塩酸塩０．３７６　ｇ　（２ｍｍｏｌ）と（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩０．４８　ｇ　（１ｍｍｏｌ）とをこの順で加えて重炭酸ナトリウム溶液を用い、ｐＨを６．８に調整した。この反応液を６５〜７０°Ｃで２時間攪拌した後、室温に冷却し、ジクロロメタン５０ｒＩＬｌで３回洗浄した。水層を６Ｎ塩酸でｐＨを２に調整し、減圧蒸留して生じた沈殿物を濾過し、除去した。濾液を減圧濃縮した後、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％アセトニトリル水）で分離した。目的化合物を含有する分画を同一展開溶媒を用いてＨＰ−２０カラムでさらに分離して目的化合物０．３７ｇ（７３％）を得た。

Ｒｆ＝０．１１（８０％アセトニトリル水）ｍ、ｐ、〜１９４℃〜（ｄｅｃａｍｐ、）ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋１）　＝５１１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）３．０〜３．７　（ｍ、　１５Ｈ）、　３．８３　（３，３Ｈ，０ＣＨｚ）。

４．９６　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．５１　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）、 −６，０３（ｓ、２Ｈ，ＮＨ＊）、６．７３　（ｓ、ＬＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．１８　（ｂｒ、　２Ｈ）、　９．４５　（ｄ、　ＩＨ，−ＮＨ）実施例１２（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（４−アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化ナトリウム４．３　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）を蒸留水２５ｍｔ’に溶かし、７０〜７５℃まで加熱した。これに４−アミノ−１，２，４−トリアゾール１．　Ｏｇ　（１２ｍｍｏｌ）と（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドゴー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩４．７７　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を加えた後ｐＨを６〜６．５の間に調節した。７０〜７５°Ｃの間で１時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨを１〜１．５に調整した。生じた沈澱物を濾過、除去し、濾液を減圧濃縮後、濃縮液に少量の水を加えてアルミニウムオキシド（８０％アセトニトリル水）、ＨＰ−２０（８５％アセトニトリル水）カラムクロマトグラフィーを用いて分離した。目的化合物を含有する画分を濃縮、凍結乾燥して目的化合物１．６８ｇ（３５％）を得た。

Ｒｆ＝０．２３（８０％アセトニトリル水）ｍ、ｐ、＝１７０℃〜（ｄｅｃａｍｐ、）ＭＳ　（ＦＡＢ、Ｍ＋　１）＝４８　ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　＋２０％ＤＣ１，６）３．３〜３．６　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８３　（Ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ２）。

５．０４　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．０〜５．３５　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ− ３）。

５．６　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０１　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

８．７６、　９．８１　（ｓ、ｓ、２Ｈ，）リアゾール）実施例１３（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノ−１，２，４−）リアゾール−４−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化ナトリウム９．６９　ｇ　（６４，６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｒ１ｄ！と水１０−の混合溶媒に溶解し、７０〜７５°Ｃに加熱した。ｌ−アミノ− １，２，４−トリアゾール１．６３　ｇ　＜　１９．４（ｏｍｏｌ）と（６Ｒ，７Ｒ）−７−ＣＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム６．１７ｇ　（ＩＺ９３ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨを６〜６．５に調整しながら、７０〜７５℃の間で１．５時間攪拌した後、室温に冷却せしめる。３Ｎ塩酸水溶液を用いて、ｐＨを１〜１．５に調整して３０分間攪拌した後、生じた沈澱物を濾過、除去し、濾液を減圧濃縮後、この濃縮液に少量の水を加えてアルミニウムオキシド（８０％アセトニトリル水）、シリカゲル（８５％アセトニトリル水）とＨＰ−２０（三菱社）（８０％アセトニトリル水）を用いて分離した。目的化合物を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥して目的化合物１０５ｇ（３３％）を得た。

Ｒｆ＝０．３１（８０％アセトニトリル水）ｍ、ｐ、＝　１６６℃〜（ｄｅｃａｍｐ、）ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋１）　＝４８　ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）３．２８〜３．７　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８３　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）。

５．１　（ｑ、　２８．　Ｃ−３）、　５．１８　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．６１　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、６．９１　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

８．７４．　９．６８　（ｓ、ｓ、２Ｈ，）リアゾール）実施例１４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例１３の１− アミノ−１，２，４−トリアゾールに代えて１−アミノイミダゾール１．６１　ｇ　（１９，４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３と同一方法で行い、目的化合物１．９５ｇ（３２％）を得た。

Ｒｆ＝０．２９（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）３．２〜３．７４　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８６　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）。

５．０８　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．６　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、６．９５　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．６．８．３　（ｓ、　ｓ、　２Ｈ）、　９．３　（ｓ、　１８）実施例１５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノピラゾール−２−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例１３の１−アミノ−１，２，４−トリアゾールに代えて１−アミノピラゾール１．６１　ｇ　（１９，４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３と同一方法で行い、目的化合物１．８１ｇ（２９％）を得た。

Ｒｆ＝０．３（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）３．２７〜３．７４　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．９　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｚ）。

５．１　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．１５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．６８　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）、　６．７　ｃｔ、　ＩＨ）。

７．０２　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール）、７．８．　８．４　（Ｓ、Ｓ、２Ｈ）実施例１６（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノテトラゾール−４−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例１３の１− アミノ−１，２，４−トリアゾールに代えてｌ−アミノテトラゾール１．６７　ｇ　（１９，４ｍａ＋ｏｌ）を用い、実施例１３と同一方法で行い、目的化合物１．７３ｇ（２８％）を得た。

Ｒｆ＝０．２５（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＊　＋２０％ＤＣ１，δ）３．２０〜３．７４　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８３　（ｓ、　３８．０ＣＨｓ）。

５．１２　（Ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．２１　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．６３　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０１　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

９．７　（ｓ、ＩＨ，テトラゾール）実施例１７（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例１３の１−アミノ−１，２，４−トリアゾールに代えて１−アミノ−１，２，３４リアゾール１．６３　ｇ　（１９，４ｍｍ０１）を用い、実施例１３と同一方法で行い、目的化合物ＺＯ２ｇ（３３％）を得た。

Ｒｆ＝０．２４（８０％アセトニトリル水）ｍ、ｐ、＝１２６℃〜（ｄｅｃｏｍｐ、）ＭＳ　（ＦＡＢ、Ｍ＋　１＞　＝４８　ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　＋２０％ＤＣ！、６ｉ）３．２１〜３．６８　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．９　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＬ）。

５．１２　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．１６　（ｄ、　ＬＨ，Ｃ−６）。

５．６５　（ｄ、１）１．　Ｃ−７）、７．０１　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．８．　８．７　（ｓ、ｓ、２Ｈ，トリアゾール）実施例１８（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノベンゾトリアゾール− ３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化リチウム６、６９　ｇ　（５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｙｄと水１５−に溶解し、６５〜６７°Ｃに加熱した。これに１−アミノベンゾトリアゾールＺ４２ｇ　（１８ｍｍａ１）と（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）〜２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム４．７７　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合液のｐＨを６．５〜７．０に調節しながら、７２℃で１時間攪拌した。

反応終了後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸でｐＨを１〜１．５に調節しながら３０分間攪拌した。不溶性物質を濾過除去した後、濾液を減圧濃縮してアルミニウムオキシドとシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで分離して（８０％アセトニトリル水）得られた分画をさらに減圧濃縮した。これを少量の水で溶解し、ＨＰ− ２０（三菱社）カラムクロマトグラフィーで精製して（１５％アセトニトリル水）得られた目的化合物を含有する分画を減圧下、濃縮し、凍結乾燥して薄黄白色の無定形の目的化合物１．４８ｇ（２８％）を得た。

Ｒｆ＝０．３（８０％アセトニトリル水）ｍ、ｐ、＝１６８°Ｃ〜（ｄｅｃｏｍｐ、）ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋　１）　＝５３　ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）３．８５〜４．０　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　４．０５　（ｓ、　３Ｈ，ＯＣＨ＊）。

５．０５〜５．５　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．３　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．８６　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０４　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．６５　〜８．１　（ｍ、４Ｈ，フェニル）実施例１９（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノベンズイミダゾール−３ −イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化リチウム１６．０６　ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０−と水２０ｍ／に溶解した後、６５°Ｃに加熱してこれに１−アミノベンズイミダゾール３．２ｇ　（２４ｍｍｏｌ）と（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２＝メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル− セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム５．７３　ｇ　（１２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合液のｐＨを６．５〜７．０に調節しなから、７゜°Ｃで１．５時間攪拌した。

反応終了後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸でｐＨ１〜１．５に調節した。不溶性物質を濾過除去した後、濾液を減圧下、濃縮した。

濃縮物を、アルミニウムオキシド次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで分離して（８０％アセトニトリル水）得られた分画を減圧下、濃縮した。これを少量の水で溶解せしめ、ＨＰ−２０（三菱社）カラムクロマトグラフィーで精製して（１５％アセトニトリル水）得られた目的化合物を含有する分画を減圧下、濃縮し、凍結乾燥して白色無定形の目的化合物Ｌ２８ｇＣ３６％）を得た。

Ｒｆ＝０．３（８０％アセトニトリル水）ｍ、ｐ、＝１５５℃〜（ｄｅｃａｍｐ、）ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋１）　＝５２９ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）３．２〜３．７　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｘ）。

５．０４　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．４〜５．８　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−７）。

６．７５　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．５　〜８．５　（ｍ、４Ｈ，フェニル）。

１０．１５　（ｓ、ＩＨ，イミダゾール）実施例２０（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノインダゾール−２−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例１９の１−アミノベンズイミダゾールに代えて１−アミノインダゾール３．２　ｇ　（２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９と同じ方法で行い、目的化合物１．９４ｇ（３１％）を得た。

Ｒｆ＝０．３１（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）３．８７〜４．１　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　４．０２　（Ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｘ）。

５．３　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．３３　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．８２　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０３　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．１　〜８．２　（ｍ、４Ｈ，フェニル）、８．８　（ｓ、ＩＨ）実施例２１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例１９のニーアミノベンズイミダゾールに代えてＩ−アミノ−１，４，５，６−チトラヒドロビリミジン１３８ｇ（２４＋ｎｍｏｌ）を用い、実施例１９と同じ方法で行い、目的化合物１．６８ｇ（２８％）を得た。

Ｒｆ＝０．２９（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ　＋２０％ＤＣ１，δ）１．４〜１．８　（ｑ、　２Ｈ）、　３．３〜３．９　（ｍ、　６Ｈ）。

３．９８　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）、　５．２１　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）。

５．３　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．７５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０４　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、８．５　（ｓ、１Ｎ）製造実施例１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕＝３−アセトキシメチル−セフ−３ −エム−４−カルボン酸の合成（Ａ）　（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２ −ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸１．０９　ｇ　（２ｍｍｏｌ）とジフェニルメチル７β−アミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４ −カルボキシレート０、８８　ｇ　（２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５−に溶かして攪拌した溶液を０℃に冷却し、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２８　ｇ　（２−１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジシクロへキシルカルボジイミド０．４３　ｇ　（２，１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した後、−夜装置した。反応混合液を濾過し、濾取した白色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾液と洗液に水１００ｒｎｉを加え、エチルアセテートで抽出した後、有機層を水、ＩＮ−塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２，５％メタノール／ジクロロメタン）に付した。目的分画を減圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテルで結晶化せしめて目的化合物ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ”）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレーＨ，３５ｇ（７０％）を得た。

（Ｂ）　（Ａ）で得た生成物１．３５ｇ　（１，４ｍｍｏｌ）をＯ″Ｃでアニソール１５ｍ１とトリフルオロ酢酸１５ｍ１に溶解した後、反応液を室温で２時間反応せしめた。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、その残渣を一２０°Ｃ〜 −３０°Ｃに冷却したｎ−ヘキサン１５０ｒＩＬｌに入れ、これにエーテル７０ −を加えて生じた沈殿物を濾過して（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２− アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕 −３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸トリフルオロアセテ −）−０，７５ｇを得た。これを水ｌＯ艷に懸濁せしめて重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨを６．５に調整し、エチルアセテートで洗浄した後、水層のｐＨを１．５に調整して生成した沈殿物を濾過し、目的物の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸０．４８ｇ（６８％）を得た。

Ｒｆ＝０．６５（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、δ）２．１１　（Ｓ、　３）１）、　３．２５〜３．８２　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−２）。

４．６０　（Ｓ、　２Ｈ）、　４．７９〜４．８９　（ｄ、　２Ｈ，Ｃ−３）。

５．１９〜５．２５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．７９〜５．８５　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｃ−７）。

６．７１　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．２７　（ｂｒ、２Ｈ）、９．４７　（ｄ、ＩＨ）実施例２２（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化ナトリウム３．７５　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）を水１５ｒＩＬｌに溶かし、７０〜７５°Ｃまで加熱した。この反応液に１−アミノ−１，２゜３．６ −チトラヒドロビリジン０．５９　ｇ　（６ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６．５〜７．０に調節しながら製造実施例１で製造した（６Ｒ１７Ｒ）−７−（（Ｚ）− ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸２．５ｇ（５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。７０〜７５°Ｃの間で２時間攪拌した後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを１〜１．５にした後、３０分間攪拌して生じる固体を濾過し、除去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮液に少量の水を加えてＨＰ−２０クロマトグラフイー（８０％アセトニトリル水）を行った。

目的物を含有する分画を減圧濃縮後、凍結乾燥して目的化合物Ｏ１４６ｇ（１７％）を得た。

Ｒｆ＝０．２８（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＊、＋５）２．１〜２．４５　（ｍ、　２Ｈ）、　３．２〜４．４　（ｍ、　６Ｈ）、　４．７１　（ｓ、　２）１）。

４．８〜５．２　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　５．２１　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．５　〜５．８７　（ｍ、３Ｈ）、６．７２　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．２５　（ｂｒ、　２Ｈ）、　９．４５　（ｄ、　ＩＨ，−ＮＨ）実施例２３（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノピペリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例２２の１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンの代りに１− アミノピペリジン０．６５　ｍｌ　（６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２と同一方法で行い、目的化合物０．５３ｇ（２０％）を得た。

Ｒｆ＝０゜３３（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（２０％ＤＣ１，δ）１．５３　〜２．２２　（ｍ、６Ｈ，ピペリジン）。

３．３〜４．５　（０１，６Ｈ，Ｃ−２，ピペリジン）、４．７　（ｓ、２Ｈ）。

４．８８〜５．２１（叱　２Ｈ，Ｃ−３）、５．３５　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）。

５．８　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．２　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

実施例２４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチル〕−セフー３−エムー４ −カルボキシレートの合成実施例２２の１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンの代りに２− アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．８９　ｇ　（６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２と同一方法で行い、目的化合物０．５５ｇ（１９％）を得た。

Ｒｆ＝０．３８（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）３．１〜３．４８　（Ｑｌ、２Ｈ）、３．４〜４．４　（ｍ、６Ｈ）。

４．６〜５．０　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−３）、５．２　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）。

５．７５　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０５　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．１２　〜７．８２　（ｍ、４Ｈ，フェニル）実施例２５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ’）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −２−カルボキンメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例２２の１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンに代えてｌ−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウムクロライド塩酸塩０．９１　ｇ　（６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２と同じ方法で行い、目的化合物１．２５ｇ（４５％）を得た。

Ｒｆ＝０．１１（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．０〜３．８　（ｍ、　５Ｈ）、　４．６５　（Ｓ、　２Ｈ）。

５．１　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．６５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

６．０５　（ｓ、２Ｈ，ＮＨ２）、６．７２　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．２　（ｂｒ、　２Ｈ）、　９．３　（ｄ、　ＩＨ，−ＮＨ）実施例２６（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（４−アミノ−１，２，４ −トリアゾール−２−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化ナトリウム１２５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を水８ｒｒＬｌに溶かした後、７０〜７５℃まで加熱した。この反応液に４−アミノ−１，２゜４−トリアゾール０．３　ｇ　（３，６ｍ＋ｎｏｌ）を加え、ｐＨを６．５〜７．０の間に調節した。製造実施例１で製造した（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ＞　−２−（２− アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕 −３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸１．５　ｇ　（３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えながら反応液のｐＨを６．５〜７．０の間を保つように調節した。反応液を７０〜７５°Ｃの間で２時間攪拌した後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを１−１．５に調整した後、３０分間攪拌し、生じた沈澱物を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮後、少量の水を加えてＨＰ−２０クロマトグラフイー（８０％アセトニトリル水）に付した。目的物を含有する分画を減圧濃縮した後、凍結乾燥し、目的化合物０．３９ｇ（２５％）を得た。

Ｒｆ＝０．２３（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　＋２０％ＤＣ１，δ）３．２５〜３．７　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　４．７　（ｓ、　２Ｈ）。

５．０４　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．１〜５．３　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）。

５．６５　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０２　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

８．７５．　９．８　（ｓ、ｓ、２Ｈ，）リアゾール）実施例２７（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノイミダゾール −３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例２６の４−アミノ−１，２，４−１リアゾールに代えて１−アミノイミダゾール０．３　ｇ　（３，６＋ｎｍｏｌ）を用い、実施例２６と同じ方法で行い、目的化合物０．３１ｇ（２０％）を得た。

Ｒｆ＝０．２９（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％Ｄｅ　１．　δ）３．２８〜３．８　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　４．７０　（ｓ、　２Ｈ）。

５．０５　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．２２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．７５　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

？、６．　８．２　（ｓ、ｓ、２Ｈ，イミダゾール）、９．０　（ｓ、ＩＨ，イミダゾール）実施例２８（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノピラゾール− ２−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例２６の４−アミノ−１，２，４−トリアゾールに代えて１−アミノピラゾールＯ６３ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同じ方法で行い、目的化合物０．２９ｇ（１８％）を得た。

Ｒｆ＝０．２９（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ　＋２０％ＤＣＩ、δ）３．３〜３．７５　（ｍ、２Ｈ，Ｃ−２）、４．７５　（ｓ、２Ｈ）。

５．１０　（ｑ、２Ｈ，Ｃ−３）、５．２５　（ｄ、１８．　Ｃ−６）。

５．７　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）、６．８　（ｔ、　ＩＨ，ピラゾール）７．０７　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．７．　８．５　（ｓ、ｓ、２Ｈ，ピラゾール）実施例２９（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノインダゾール−２−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例２６の４−アミノ−１，２，４−）リアゾールに代えて１−アミノインダゾール０．４８　ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同じ方法で行い、目的化合物０．３２ｇ（１９％）を得た。

Ｒｆ＝０．３０（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＃＋２０％ＤＣＩ、δ）３．８５〜４．１　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　４．７６　（ｓ、　２Ｈ）。

５．３１　（ｑ、　ＩＨ，Ｃ−３）、　５．４　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．８５　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．１　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．２　〜８．１８　（ｍ、４Ｈ，フェニル）、８．５　（ｓ、ＩＨ，インダゾール）実施例３０（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチル〕−セフー３−エムー４−カルボキシレートの合成実施例２６の４−アミノ−ｉｔ　２．　４−）リアゾールに代えて１−アミノベンズイミダゾール０．４８　ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同じ方法で行い、目的化合物０．４９ｇ（２８％）を得た。

Ｒｆ＝０．３（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）３．８３〜４．０　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　４．７　（ｓ、　２Ｈ）。

５．０６〜５．５　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．１９　（ｄ、　Ｉｆ（、Ｃ −６）。

５．７９　（ｄ、１Ｍ、Ｃ−７）、７．０１　（ｓ、ＩＨｌ　チアゾール−Ｈ）。

７．５　〜７．９　（＋ｎ、４Ｈ，フェニル）、　９．５　（Ｓ、ＩＨ，イミダゾール）実施例３１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４− カルボキシレートの合成実施例２６の４−アミノ−１，２，４−）リアゾールに代えて１−アミノ−１，４，５，６−チトラヒドロビリミジン０．３６ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同じ方法で行い、目的化合物０．３７ｇ（２３％）を得た。

Ｒ，ｆ＝０．２９（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）１．５〜１．８５　（ｑ、２Ｈ）、３．３〜３．９２　（ｍ、６Ｈ，Ｃ−２）。

４．６９　（ｓ、２Ｈ）、５．２　（ｑ、２Ｈ，Ｃ−３）。

５．２９　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）、５．８　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０５　（ｓ、ｆＨ，チアゾール−Ｈ）、７．５　（ｓ、１）１）製造実施例２（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸の合成（Ａ）　（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２ −ｔ−ブトキシカルボニルプロブ−２−オキシイミノ）酢酸１．１４　ｇ　（２ｍｍｏｌ）と７β−アミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート０．８８　ｇ（２ｍ＋ｎｏｌ）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｆｆｉ７に溶かして攪拌した溶液を０〜５°Ｃに冷却し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート０．３０　ｇ　（２，２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ、　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド０．４５　ｇ　（２，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６時間攪拌した後、−夜装置した。反応混合液を濾過し、濾取した固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、濾液と洗液に水１００−を加えてエチルアセテートで抽出した。有機層を水、ＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した後、分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）で分離し、目的物を含存する分画を減圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテルで結晶化して目的化合物ジフェニルメチル・　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート１．４９ｇ（７５％）を得た。

（Ｂ）　上記（Ａ）で得られた生成物１．４９　ｇをＯ″Ｃでアニソール８イとトリフルオロ酢酸１５ｒＩＬｌに溶解した後、室温に上げた。１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル６０−を加えて沈澱せしめ、これを濾過して（６Ｒ１７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール− ４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸トリフルオロアセテート７００ｍｇを得た。この固体に水２．６−を加えた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨを７．０に調整した後、ＨＰ−２０クロマトグラフイー（７０％アセＩ・ニトリル水）で精製し、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル”）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸０．５５ｇ（７０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）１．３２　（ｄ、６Ｈ）、２．２２　（ｓ、３Ｈ）、３．５２　（ｑ、２Ｈ，Ｃ −２）。

４．８７　（ｑ、２Ｈ，Ｃ−３）、５．２　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）。

５．７５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、６．８７　（Ｓ、ＩＨ，アニソール−Ｈ）。

実施例３２（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（（１ −アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジニウム）メチルツーセフ−３− エム−４−カルボキシレートの合成沃化ナトリウム３．７５　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）を水１５ｍ１に溶解して７０〜７５°Ｃまで加熱する。この反応液に１−アミノ−１，２゜３．６−チトラヒドロビリジン０．５９ｇ　（６ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６．５〜７．０に調節しながら製造実施例２で合成した（６Ｒ２７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸２．６４　ｇ　（５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。７０〜７５°Ｃの間で２時間攪拌した後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを１〜１．５に調整した後、３０分間攪拌して生じる固体を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮し、濃縮液に少量の水を加えてＨＰ−２０クロマトグラフイー（８０％アセトニトリル水）に付した。目的物を含有する分画を減圧濃縮した後、凍結乾燥して目的化合物０．５１ｇ（１８％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　＋２０％ＤＣ１，６）１．３４　（ｄ、６Ｈ）、２．０〜２．４　（ｍ、２Ｈ）。

３．１〜３．９　（ｍ、６Ｈ，Ｃ−２）、　４．０〜４．３　（ｍ、ＩＨ，Ｃ− ３）。

４．７〜５．１　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．２〜５．８８　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−７）。

６．９７　（ｓ、２Ｈ，チアゾール−Ｈ）実施例３３（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−アミノピペリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例３２で用いた１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンに代えて１−アミノピペリジン０．６５　ｇ（６ｎ＋ｍｏｌ）を用い、実施例３２と同じ方法で行い、目的化合物０．５３　ｇ（１９％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ！、δ）１．３０　（ｄ、　６Ｈ）、　１．５〜２．３　（ｍ、　６８）。

３．２〜４．３　（ｍ、　７）ｆ）、　４．７８〜５．１　（ａ＋、　ＩＨ，Ｃ −３）。

５．２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．７　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０２　（ｓ、ＩＮ、チアゾール−Ｈ）実施例３４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）− ２−（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）−３−（（２ −アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチルゴーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例３２で用いた１−アミノ −１，２，３，６−チトラヒドロビリジンに代えて２−アミノ−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン０゜８９　ｇ　（６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３２と同じ方法で行い、目的化合物０−５２ｇ（１７％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）１．２８　（ｄ、　６Ｈ）、　３．１〜３．５１　（ｍ、　２Ｈ）。

３．６〜４．３　（ｍ、７Ｈ）、　４．５〜５．１　（ｍ、　ＬＨ，Ｃ−３）。

５．２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．７５　（ｄｄ、　１．）Ｉ、　Ｃ− ７）。

６．９５　（ｓ、１）１．　チアゾール−Ｈ）、７．１　〜７．７　（ｍ、４Ｈ，フェニル）実施例３５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（（１− アミノ−１−メチル−４−ビペラジニウム）メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例３２で用いたｌ−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジンに代えて１−アミノ−Ｉ−メチル−４−ピペラジニウムクロリド塩酸塩０．９１　ｇ　（６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３２と同じ方法で行い、目的化合物０．９４ｇ（３２％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ　＊　＋　２０％ＤＣ１，δ）１．３２　（ｄ、　６Ｈ）、　３．０〜３．８　（ｍ、　１５Ｈ）。

４．９６　（ｄ、１８．　Ｃ−６）、５．５１　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０１　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例３６（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）−３−（（４− アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチルツーセフ−３−エム− ４−カルボキシレートの合成沃化ナトリウム２．７５ｇ　（１５ｍａ＋ｏｌ）を水８−に溶かした後、７０〜７５°Ｃまで加熱し、４−アミノ−１，２，４−１−リアゾール０．３　ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液のｐＨを６．５〜７の間に調節しながら製造実施例２で合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸１．５ｇ（３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。７０〜７５°Ｃの間で３時間攪拌した後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを１〜１．５に調整した。３０分間攪拌した後、生じた沈殿を濾過、除去し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液に少量の水を加えてＨＰ−２０クロマトグラフイー（８０％アセトニトリル水）に付した。目的物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物０．３５ｇ（２０％）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋　１）　〜５５２ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）１．３０　（ｄ、６Ｈ）、３．３〜３．６　（ｍ、２Ｈ，Ｃ−２）。

５．０７　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）、　５．０〜５．３７　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）。

５．７　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７＞、７．０１　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

８．７．　９．８　（ｓ、ｓ、２Ｈ，）リアゾール）実施例３７（ＳＲ，７Ｒ）−７−（（Ｚ’）−２−（２−７ミ／チアゾール−４−イル）− ２−（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）−３−（（１ −アミノイミダゾール−３−イウム）メチルゴーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例３６で用いた４−アミノ−１，２，４−）リアゾールに代えて１−アミノイミダゾール０．３　ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３６と同じ方法で行い、目的化合物０．３６ｇ（２３％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）１．３３　（ｄ、　６Ｈ）、　３．３〜３．７　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）。

４．９〜５．３　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−６，Ｃ−３）、　５．７　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

６．９８　（ｓ、ＩＨ，、チアゾール−Ｈ）、７．７．　８．６　（ｓ、ｓ、２Ｈ）。

９、ｉ　ｏ、　ＩＨ）実施例３８（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−Ｃ（１− アミノピラゾール−２−イウム）メチルゴーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例３６で用いた４−アミノ−１，２，４−）リアゾールに代えて１−アミノピラゾール０．３　ｇ　（１６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３６と同じ方法で行い、目的化合物０．３４ｇ（２２％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）１．３　（ｄ、　６Ｈ）、　３．２〜３．７　（ＤＩ、　２Ｈ，Ｃ−２）。

４．９〜５．２５　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、　５．６５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

６．７５（ｓ、　ＩＨ）、７．０１　（ｓ、ＩＨ，アニソール−Ｈ）。

７．８．８．５　（Ｓ、　Ｓ、　２Ｈ＞実施例３９（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）−３−（（１− アミノインダゾール−２−イウム）メチルゴーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例３６で用いた４−アミノ−１，２，４−トリアゾールに代えてｌ−アミノインダゾール０．４８　ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３６と同じ方法で行い、目的化合物０．３５ｇ（２０％）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ、＋２０％ＤＣ］、δ）１．３２　（ｄ、　６Ｈ）、　３．８７〜４．１　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ −２）。

５．１〜５．４　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、　５．８０　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０３　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−）ｆ）、７．１　〜８．２　（ｍ、４Ｈ，フェニル）。

８．９　（ｓ、ＩＨ）実施例４０（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ、）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ，２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−［（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチルゴーセフ−３−エム−４− カルボキシレートの合成実施例３６で用いた４−アミノ−１，２，４−トリアゾールに代えて１−アミノベンズイミダゾール０．４８　ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３６と同じ方法で行い、目的化合物０．３８　ｇ（２２％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　＋２０％ＤＣ１，１１，２９（ｄ、　６Ｈ）、　３．２〜３．８　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）。

５．１〜５．４　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、　５．７　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７１７，０３（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．５３　〜８．０１　（１０，４Ｈ，フェニル）。

９．７　（ｓ、１）［、イミダゾール−Ｈ）実施例４１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（（１− アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−３−イウム）メチル〕−セフー３−エムー４−カルボキシレートの合成実施例３６で用いた４−アミノ−１，２，４−）リアゾールに代えてｌ−アミノ −！、４．５．６−チトラヒドロビリミジン０．３６　ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例３６の方法に従って、目的化合物０．３１．ｇ（１９％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）１．３２　（ｄ、　６８）、　１．４〜１．８　（ｑ、　２Ｈ）。

３．３〜３．９　（ｍ、　６Ｈ，Ｃ−２）、　５．１５〜５．４　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、５．７６　（ｄ、１８．　Ｃ−７）、７．０１　（ｓ、ＩＨ，アニソール−Ｈ）。

８．５　（Ｓ、　ＩＨ）製造実施例３（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミドクー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸の合成（Ａ）　（Ｚ）−２−（（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２ −（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロブ−２−オキシイミノ）酢酸１．２２　ｇ　（３ｍｍｏｌ）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｒｄに溶解し、Ｎ、Ｎ −ジシクロへキシルカルボジイミド０．６６　ｇ　（３，２１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。これにジフェニルメチル７β−アミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレー）１．４１ｇ（３，２１Ｈ１ｍｏｌ）を０〜５℃で加え、同温度で４．５時間攪拌した。

反応終了後、不溶性物質を濾過、除去してジクロロメタン２００−を加えた溶液を希塩酸と水の順に洗浄した。存機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（６％メタノール／ジクロロメタン）薄黄色の粉末状のジフェニルメチル・　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）　−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミドクー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレー）１．８６ｇ（７０％）を得た。

（Ｂ）　上記（Ａ）で得られた生成物をアニソール１５−に溶解し、０〜５°Ｃに冷却後、トリフルオロ酢酸１５ｒｎｌを加え、同温度で２時間攪拌した。

反応終了後、減圧濃縮してトリフルオロ酢酸を除き、得られた残渣を−２０〜− １Ｈ℃に冷却してジイソプロピルエーテル２００ｒ！Ｌｌを加えた後、同温度で１時間攪拌した。生じた沈澱物を濾過してジイソプロピルエーテルで十分に洗浄して乾燥し、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミド）アセトアミドクー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸トリフルオロアセテート１．３７ｇ（８５％）を得た。

（Ｃ）　上記（Ｂ）で得られた生成物を水７０ｒｎｌに懸濁せしめて飽和重曹水溶液でｐＨ６，５〜７．０に調節した後、ナトリウムＮ−メチル−ジチオカルバメート０．２６　ｇ　（２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。

反応終了後、反応混合液にエチルアセテートを加えて洗浄し、目的物を含有する水層を減圧濃縮した後、濃縮物をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ −２−オキシイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム −４−カルボン酸０．７３ｇ（７２％）を得た。

Ｒｆ＝０．５（８０％アセトニトリル水）目的化合物のＮＭＲスペクトルは製造実施例２で得た化合物のものと同様であった。

実施例４２（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）−３−（（４− アミノモルホリン−４−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化リチウム６、６９　ｇ（５Ｏｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｒＩＬｌと水１０−に溶解し、４−アミノモルホリン１．０２　ｇ　（１Ｏｍｍｏｌ）を加えて６５〜６８°Ｃに加熱した。これに製造実施例３で合成しｆ：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（：２−アミノｆｙゾールー４−イル’）−２−（２− カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル −セフ−３−エム−４−カルボン酸２．６４　ｇ　（５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０、１　ｇを含む水４ｒｄの溶液を加え、その反応混合液のｐＨを６．５〜７．０に調節しながら７０〜７２°Ｃで１．５時間攪拌した。

反応終了後、反応溶液を室温に冷却し、３Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調整して不溶性物質を除去した後、濾液を減圧濃縮し、アルミニウムオキシドカラムクロマトグラフィーで精製して（８０％アセトニトリル水）得られた分画を減圧濃縮した。

これを少量の水に溶解してＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーで精製し、目的生成物を含む分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物０．４７ｇ（１６％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）１、．３　（ｄ、　６Ｈ）、　３．３５〜４．５５　（ｍ、　］、ＩＨ）。

４．９５〜５．３６　（ｑ、　ＩＨ，Ｃ−３）、　５．３４　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ −６）。

５．８　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０２　（ｓ、１Ｂ、チアゾール−Ｈ）実施例４３（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−アミノピロリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例４２の４−アミノモルホリンに代えて１−アミノピロリジン１．２３　ｇ　（１Ｏｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例４２の方法に従って、目的化合物０．５１ｇ（１８％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２　ｏ％ＤＣ１，δ）１．３４　（ｄ、　６Ｈ）、　１．７５〜２．２５　（ｍ、　４８）。

２．９２〜３．７５　（ｍ、　６Ｈ）、　３．８〜４．２　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ− ３）。

４．４〜５．０　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ−３）、　５．２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．７　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０２　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例４４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）− ２−（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）−３−（（１ −アミノ−３−ビロリン−１−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成実施例４２の４−アミノモルホリンに代えて１−アミノ−３−ビロリンＯ８８４ｇ　（１Ｏｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例４２の方法に従って、目的化合物０．３９ｇ（１４％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）１．３０　（ｄ、　６８）、　３．６〜４．１　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−２，Ｃ−３）。

４．６５　（Ｓ、　４Ｈ）、４．５７〜５．１　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ−３）。

５．２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．６５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０３　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例４５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ＞　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１− アミノインドリンイウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成４−アミノモルホリンの代りに１−アミノインドリン１．３４ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例４２の方法に従って、目的化合物０．４８ｇ（ｆ６％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ虐＋２０％ＤＣ１，δ）１．３２　（ｄ、　６Ｈ）、　２．８〜３．２　（ＩＩ＋、　２Ｈ）、　３．４〜４．５　（［１１，５Ｈ）。

４．６〜５．２　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、　５．６５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０１　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．０５　〜７．８　（ｍ、４Ｈ，フェニル）実施例４６（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）− ２−（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）−３−（１− アミノビロリウムメチル）−セフー３−エムー４−カルボキシレートの合成実施例４２の４−アミノモルホリンに代えて１−アミノピロル０．８２　ｇ　（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例４２の方法に従って、目的化合物０．４５ｇ（１６％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ！、δ）１．２８　（ｄ、　６Ｈ）、　３．６４　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−２，Ｃ−３）。

４．６〜５．２　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、　５．６　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

６．２　ｃｔ、２Ｈ）、６．６　（ｔ、２Ｈ）、７．０３　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例４７（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−アミノインドリウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成４− アミノモルホリンに代えてｌ−アミノインドール１．３２ｇ　（１０ｍｍｏｉ）を用いる以外は、実施例４２の方法に従って、目的化合物０．４９ｇ（１６％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ！、δ）１．２９　（ｄ、　６８）、　３．５〜４．０　（ｍ、　３８．　Ｃ−２，Ｃ−３）。

６．５　（ｄ、ＩＨ）、７．０２　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．０５　〜７．９　（ｍ、５Ｈ，１ｚニル）実施例４８（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成４−アミノモルホリンに代えて１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン１．１６　ｇ　（１０ｒｎｍｏｌ＞を用いる以外は、実施例４２の方法に従って、目的化合物０．５１ｇ（１７％）を得た。

Ｒｆ＝０．１４（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（２０％ＤＣ１，δ）１．１８〜２．０　（０１，４Ｈ）、　１．３０　（ｄ、　６Ｈ）、　３．２〜４．３　（ｍ、　７８）。

４．８６〜５．２　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．３５　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）。

５．９３　（ｄ、１）１．　Ｃ−７）、７．２１　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例４９（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプル２−オキシイミノ）アセトアミド）　−３−（（１ −アミノ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム）メチルシーセフ−３−エム −４−カルボキシレートの合成沃化リチウム５．３５　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリルＩＯｍＩと水１５ｒｄの混合溶媒に溶解し、１−アミノ−１，２，３−トリアゾール０．６７３　ｇ　（８ｍｍｏｌ）を加えて６５〜６８°Ｃに加熱した。これに製造実施例３で合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４ −イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミドクー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸？、１１ｇ（４ｍｍｏｆ）を加え、その混合液のｐＨを６．５〜７．０にｒＩＩＩＩＢシながら７０〜７２°Ｃで２時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸でｐＨ１〜１．５に調節し、不溶性物質を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、アルミニウムオキシドカラムクロマトグラフィー（８０％アセトニトリル水）に付し、得られた分画をさらに減圧濃縮した。これを少量の水に溶解し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーで精製し、目的生成物を含有する分画を減圧濃縮して凍結乾燥し、目的化合物０．６８ｇ（３１％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）１．３　（ｄ、　６Ｈ）、　３．４〜３．７　（ｍ、　２Ｌ　Ｃ−２）。

５．０５〜５．１８　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、　５．６７　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０２　（ｓ、１８．　チアゾール−Ｈ）、７．８．　８．７　（ｓ、ｓ、２Ｈ，）リアゾール−Ｈ）実施例５０（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）− ２−（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）−３−（（１ −アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルシーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成１−アミノ−１，２，３−トリアゾールに代えて１−アミノベンゾトリアゾール１．０７　ｇ　（８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例４９の方法に従って、目的化合物０＝５３ｇ（２２％）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）に６０２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）１．３１　（ｄ、６１（）、３．８６〜４．１（叱　２Ｈ，Ｃ−２）。

５．０５〜５．５５　（ｍ、３Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、５．８７　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）。

７．０２　（Ｓ、ＩＨ）、７．７　〜８．１５　（ｍ、４Ｈ１フェニル）実施例５１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）−３−（（１− アミノ−１，２，４−トリアゾール−４−イウム）メチルシーセフ−３−エム− ４−カルボキシレートの合成１−アミノ−１，２，３−）リアゾールに代えて１−アミノ−Ｉ、２．４−）リアゾール０．６７　ｇ　（８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例４９の方法に従って、目的化合物０．５ｇ（２３％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）１．２８　（ｄ、　６Ｈ）、　３．２９〜３．７４　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）。

５．０５〜５．２５　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、　５．７　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

６．９４　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、８．７４．　９．６８　（ｓ、ｓ、２Ｈ，トリアゾール）実施例５２（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロブ−２−オキジイミノ）アセトアミド）　−３−（（１ −アミノテトラゾール−４−イウム）メチルツーセフ−３−エム〜４−カルボキシレートの合成１−アミノ−１，２，３−）リアゾールに代えて１−アミノテトラゾール０．６９　ｇ　（８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例４９の方法に従って、目的化合物０．４８ｇ（２２％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＊＋２０％ＤＣ１，δ）１．２９　（ｄ、　６Ｈ）、　３．３〜３．７６　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）。

５．０５〜５．２　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−３，Ｃ−６）、　５．７　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

６．９９　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、９．５２　（Ｓ、ＩＨ，テトラゾール−Ｈ）製造実施例４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３ −エム−４−カルボン酸の合成（Ａ、）　（Ｚ）−２−（（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）− ２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ〕酢酸１．１３　ｇ　（３ｍｍｏｌ）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１５−に溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４３　ｇ（３゜１８ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド０．６６ｇ（３，２１ｍｍｏｌ）を加えた後、該混合物を室温で２時間攪拌した。

これにジフェニルメチル　７β−アミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレー）１．４１ｇ（３，２１ｍｍｏｌ）を０〜５°Ｃで加え、同温度で５時間攪拌した。反応終了後、製造実施例（３＝Ａ）と同じ方法で処理してジフェニルメチル（ＳＲ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート１．６７ｇ（８５％）を得た。

（Ｂ）　上記（Ａ）で得られたものをアニソール１２０−に溶解し、０〜５℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸１２ｄを加え、同温度で２時間攪拌した。反応終了後、製造実施例（３−Ｂ）と同じ方法で処理し、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸トリフルオロアセテート１．２ｇ（８３％）を得た。

（Ｃ）　上記（Ｂ）で得られたものを水６５ＷＬｌに懸濁せしめて飽和重曹水溶液でｐＨ６，５〜７．０に調節した後、ナトリウムＮ−メチル−ジチオカルバメート０．３４　ｇ　（２，，６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４〜５時間攪拌した。

反応終了後、製造実施例（３−Ｃ）と同じ方法で処理し、（６Ｒ，７Ｒ）−７− Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメ升ルーセフー３−エム−４−カルボン酸５８２ｍｇ（６７％）を得た。

Ｒｆ＝０．６５（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）２．１１　（Ｓ、　３Ｈ）、　３．２５〜３．８２　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−２）。

４．６　（Ｓ、　２）１）、　４．７９〜４．８９　（ｄ、　２Ｈ）。

５．１９〜５．２５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．７９〜５．８５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

６．７１　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．２７　（ｂｒ、２Ｈ，ＮＨ２）９．５　（ｄ、　ＩＨ，−ＮＨ）実施例５３（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（４−アミノモルホリン− ４−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化リチウム６、６９　ｇ　（５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル９−と水１０ｒ／Ｌｌとの混合溶媒に溶解した後、６５〜６８℃に加熱して４−アミノモルホリン１−０２　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を加え、これに製造実施例４で合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４− カルボン酸２．５　ｇ　（５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．１ｇを含む水３ −の溶液を加えてその反応混合液のｐＨを６．５〜７．０に調節しながら７０〜７３℃で２時間攪拌した。

反応終了後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調整し、不溶性物質を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、アルミニウムオキシドカラムクロマトグラフィー（８０％アセトニトリル水）に付し、得られた分画をさらに減圧濃縮した。これを少量の水に溶解してＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーで精製した。目的生成物を含有する分画を減圧濃縮して凍結乾燥し、目的化合物０−７９ｇ（２９％）を得た。

Ｒｆ＝０．３４（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（２０％ＤＣ１，δ）３．４　〜４．６　（ｍ、ＩＩＨ，モルホリン　Ｃ−２，Ｃ−３）、４．７　（Ｓ、２Ｈ）。

５．０〜５．３５　（ｑ、　ＩＨ，Ｃ−３）、　５．３３　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ− ６）。

５．８　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．１８　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例５４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノピロリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成４−アミノモルホリンに代えて１−アミノピロリジン１．２３ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例５３の方法に従って、目的化合物０．４９ｇ（１９％）を得た。

Ｒｆ＝０．３（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（２０％ＤＣ１，δ）１．７５　〜２．３　（ｍ、４Ｈ，ピロリジン）。

２．９１〜３．８　（ｍ、６Ｈ，Ｃ−２，ピロリジン）３．９〜４．４　（ｍ、　１）（、Ｃ−３）、　４．６５　（ｓ、２Ｈ）、４．５〜４．９５　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ−３）、　５．１５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．１２　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例５５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノ−３−ビロリン−１−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成４− アミノモルホリンに代えて１−アミノ−３−ビロリン０゜８４　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例５３の方法に従って、目的化合物０．４７ｇ（１８％）を得た。

Ｒｆ＝０．３（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）３．５〜４．１　（ｍ、３Ｈ，Ｃ−２，Ｃ−３）、４．６　（ｓ、４Ｈ，ビロリン）。

４．５６〜５．１　（ｍ、ＩＨ，Ｃ−３）、４．７　（ｓ、２Ｈ）。

５．１６　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）、５．７　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）。

５．９２　（ｓ、２Ｈ，ビロリン）、７．０４　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例５６（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノインドリンイウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成４−アミノモルホリンに代えてｌ−アミノインドリン１．３４ｇ　（１０ｍ＋ｎｏｌ）を用いる以外は、実施例５３の方法に従って、目的化合物０．５ｇ（１７％）を得た。

Ｒｆ＝０．３７（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）２．８〜３．２　（叱　２Ｈ，インドール）。

３．４　〜４．４　（ｍ、５Ｈ，インドール　Ｃ−２，Ｃ−３）、４．６５　（Ｓ、２Ｈ）。

４．７〜５．１　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ−３）、　５．１２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．７　（ｄ、１１（、Ｃ−７）、７．０２　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．０４　〜７．８　（ｍ、４Ｈ，フェニル）実施例５７（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノビロリウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成４−アミノモルホリンに代えてｌ−アミノビロール０．８２　ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例５３の方法に従って、目的化合物０．４３ｇ（１６％）を得た。　Ｒｆ＝０．２８（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）３．６〜４．０　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−２，Ｃ−３）、　４．６５　（ｓ、　２Ｈ）。

４．６〜５．０　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ−３）、　５．２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．６５　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、６．１２　ｏ、２Ｈ，ビロール）。

６．５（ｔ、　２Ｈ，ピトル）、７．０３　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例５８（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノインドリウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成４−アミノモルホリンに代えてｌ−アミノインドール１．３２ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例５３の方法に従って、目的化合物０．４１ｇ（１４％）を得た。

Ｒｆ＝０．３５（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）３．４７〜４．０　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−２，Ｃ−３）、　４．６２〜５．０　（ｍ、　ＬＨ，Ｃ−３）。

４．７　（ｓ、　２）１）、　５．２　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．５５　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、６．４７　（ｄ、ＩＨ，インドール）。

７．０１　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−〇）、７．０３　〜８．０　（ｍ、５Ｈ，フェニル）実施例５９（ＳＲ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチル〕反応終了後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調整し、不−セフー３−エム−４−カルボキシレートの合成４−アミノモルホリンに代えてＩ−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン１．１６　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例５３の方法に従って、目的化合物０．５６ｇ（２０％）を得た。

Ｒｆ＝０．１４（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（２０％Ｄｅ　１．　δ）１．２〜２．０　（０１，４Ｈ）、　３．２２〜４．４　（ｍ、　７Ｈ）。

４．７０　（ｓ、　２Ｈ）、　４．８５〜５．２１　（［１１，２８，Ｃ−３）。

５．３５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．９５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）。

７．２２　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）実施例６０（６Ｒ，７Ｒ）’−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１−アミノ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボンキシレートの合成沃化リチウム５．３５　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル９ｒｒＬｌと水１５−の混合溶媒に溶解して、Ｉ−アミノ−１，２，３−トリアゾール０．６７３ｇ　（８ｍｍｏｌ）を加え、６８℃に加熱する。

これに製造実施例４で合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３ −アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸２　ｇ　（４ｍｍｏｌ）を加えて、その混合液のｐＨを６．５〜７．０に調節しながら７０〜７２°Ｃで１．５時間攪拌した。

５．１〜５．４５　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．３５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ− ６）。

溶性物質を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、アルミニウムオキシドカラムクロマトグラフィー（８０％アセトニトリル水）に付した。得られた分画をさらに減圧濃縮した。これを少量の水に溶解してＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーで精製し、目的生成物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物０．４８ｇ（３２％）を得た。

Ｒｆ＝０．２５（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）３．４〜３．７２　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　４．７５　（Ｓ、　２）ｆ）。

５．１３　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．１６　（ｄ、　ＬＨ，Ｃ−６）。

５．７　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０２　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．８．　８．８　（ｓ、ｓ、２Ｈ，）り了ゾール）実施例６１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル〕−セフー３−エムー４−カルボキシレートの合成Ｉ −アミノ−１，２，３−トリアゾールに代えて１−アミノベンゾトリアゾール１．０７　ｇ　（８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６０の方法に従って、目的化合物０．５１ｇ（２２％）を得たＲｆ＝０．３（８０％アセトニトリル水）ＭＳ　（ＦＡＢ、Ｍ＋　１）＝５７４ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　＋２０％ＤＣ１，δ）３．８２〜４．１　（ｎ＞、　２Ｈ，Ｃ−２）、　４．７２　（ｓ、　２）１）。

５．８５　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０２　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

７．５　〜８．２　（ｍ、４Ｈ，フェニル）実施例６２（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ−〕の方法に従って、目的化合物０．４３ｇ（１９％）を得た。

Ｒｆ＝０．２４（８０％アセトニトリル水）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ　＋２０％ＤＣ１，δ）３．２３〜３．８　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　４．６８　（ｓ、　２Ｈ）。

５．１　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　５．２５　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）。

５．７　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、７．０５　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

９．６　（ｓ、ＩＨ，テトラゾール−Ｈ）製造実施例５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメチル−セフ−３−エム −４−カルボキシレートの合成ジフェニルメチル７β−アミノ−３−クロロメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩０．４５ｇ　（Ｉｍｍｏｌ）と（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸０．５３　ｇ　（１，２＋ｎｍｏｌ）をジクロロメタンｌＯ−に加えた。これにピリジン０．４　ｍｌ　（５ｍｍｏｌ）とホスホラスオキシクロリド０．１１−（１，２ｍｍｏｌ）を水冷下、ゆっくり加えて１５分間攪拌した。これにクロロホルム５０ｍＩ！を加え、反応混合液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）で分離し、目的分画を減圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテルで結晶化して目的化合物０．６ｇ（７２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、、δ）３．５５　（ｂｓ、２Ｈ）、４．０５　（ｓ、３Ｈ）、４．３０　（ｂｓ、２Ｈ）。

５．０５　（ｄ、ＩＨ）、５．９０　（ｄｄ、ＬＨ）、６．７５　（ｓ、ＩＨ）。

６．９５　（ｓ、ＩＨ）、７．１〜７．８　（ｍ、２６Ｈ）製造実施例６ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメチル −セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸１．３３　ｇ　（３ｍｍｏｌ）とジフェニルメチル７β−アミノ−３−クロロメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩１．３５　ｇ　（３ｍｍｏｌ）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｒＲＩに加えた。混合物を０ ℃に冷却し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート０．５３　ｇ　（３，９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ、　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド０．８０ｇ（３、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間攪拌した後、−夜装置した。

反応混合物を濾過し、濾取した固体を少量のエーテルで洗浄し、濾液と洗液を一緒にし、これに水１２５ｒｄ！を加えてエチルアセテートで抽出した後、重炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）に付した。目的分画を減圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテルで結晶化して１．９２ｇ（７６％）を得た。

ＮＭＲ，（ＣＤＣＩ　、、δ）３．５５　（ｂｓ、２Ｈ）、４．０５　（ｓ、３Ｈ）、４．３０　（ｂｓ、２Ｈ）。

５．０５　（ｄ、ＩＨ）、５．９０　（ｄｄ、ＩＨ）、６．７５　（ｓ、ＩＨ）。

６．９５　（ｓ、ＩＨ）、７．１〜７．８　（ｍ、２６Ｈ）実施例６４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−アミノピペリジニウムメチル）− セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成（Ａ）　製造実施例５あるいは６で合成したジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）− ７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレートｚ５２　ｇ　（＆　０（０１１１０１）と沃化ナトリウム０．６７　ｇ　（０，４５ｍｍｏｌ）とをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｒＩＬｌに溶解した後、１−アミノピペリジン０．３９ｍ１（３，６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に１５艷の水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を水で水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧蒸留してシリカゲルクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を付した。目的分画を減圧濃縮して目的化合物１．８６ｇ（６０％）を得た。

（Ｂ）　上記（Ａ）で合成した生成物０．６　ｇ　（０，５８ｍｍｏｌ）をアニソール１．７１ｄに加え、トリフルオロ酢酸５．６ｒｒＬｌを氷冷下、ゆっくり加えて１時間攪拌した。これにジイソプロピルエーテルを加えて生成した沈澱を濾過し、乾燥した。この固体に水を少量加え、飽和重曹水溶液を用いてｐＨを５〜６に調節した後、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイー（８０％アセトニトリル水）に付した。目的物を含有する分画を減圧濃縮した後、凍結乾燥して目的化合物０．２４ｇ（８２％）を得た。

上記の目的化合物と実施例３で得られた化合物はＮＭＲスペクトルか一致した。

実施例６５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル〕−セフー３−エムー４−カルボキシレートの合成１−アミノピペリジンに代えて４−アミノモルホリン０．３５ｄ　（３，６ｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６４の方法に従って、目的化合物０．６３ｇ（４３％）を得た。このようにして得られた目的物は実施例２で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例６６（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ”）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−アミノピロリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成１−アミノピペリジンに代えてｌ−アミノピロリジン０．４４ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６４の方法に従って、目的化合物０．６５ｇ（４５％）を得た。このようにして得られた目的物は実施例１で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例６７（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ’）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成ｌ−アミノピペリジンの代りに１−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン０．５３　ｇ　（３，６［ＱＩＩＩＯ＋）を用いる以外は、実施例６４の方法に従って、目的化合物０−５４ｇ（３６％）を得た。このようにして得られた化合物は実施例８で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例６８（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（ｌ−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成ｌ−アミノピペリジンに代えてｌ−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン０．４２　ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６４の方法に従って、目的化合物０．６５ｇ（４２％）を得た。このようにして得られた目的物は実施例４で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例６９（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２〜イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成１−アミノピペリジンに代えて２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．５３　ｇ　（１８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６４の方法に従って、目的化合物０．７８ｇ（４８％）を得た。このようにして得られた目的物は実施例５で得られた化合物とＮＭＲスペクトルか一致した。

実施例７０（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−［（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成１−アミノピペリジンに代えてｌ−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム０．５５　ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６４の方法に従って、目的化合物１．１４ｇ（７５％）を得た。

このようにして得られた目的物は実施例１１で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例７１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド］−３−（（４−アミノ−１，２，４−）リアゾール−２−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成（Ａ）　製造実施例５あるいは６で合成したジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７ −（ＣＺ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレートＺ５２　ｇ　（３，０ｍｍｏｌ）と沃化ナトリウム１．３５　ｇ　（９，０ｍｍｏｌ）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｒＩＬｌに溶解した後、４−アミノ−１，２，４−）−リアゾール０．３４　ｇ　（４，０ｍｍｏｌ）を加えた。

反応混合物を４５〜５０°Ｃで３時間攪拌した後、室温に冷却し、１５−の水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を水洗した。ジクロロメタン層を無水硫徴マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付した後、目的分画を減圧濃縮してジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（４−アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチルクーセフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物１．７１ｇ（５６％）を得た。

（Ｂ）　上記（Ａ）で製造した化合物０．５６　ｇ　（０，５５＋ｎｍｏｌ）をアニソール１．６−に溶解してトリフルオロ酢酸５．５−を水冷下、ゆっくり加えた後、混合物を１時間攪拌した。これにジイソプロピルエーテルを加えて生ずる沈澱を濾過し、乾燥した。

この固体に水を少量加え、飽和重曹水溶液を用い、ｐＨを４，５〜５に１ＩＷｉシた後、溶液をＨＰ−２０（８０％アセトニトリル水）に付した。目的分画を減圧濃縮した後、凍結乾燥して目的化合物０．２１ｇ（７８％）を得た。上記の目的化合物は実施例】２で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例７２（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミ／チアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）　−３−Ｃ（１−アミノ−１，２，４−トリアゾール−４−イウムンメチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレートの合成４−アミノ〜１．　２．　４−トリアゾールに代えてＩ−アミノ−１，２，４− トリアゾール０．３４　ｇ　（４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例７１の方法に従って、目的化合物０．６３ｇ（４４％）を得た。このようにして得られた目的物は実施例１３で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例７３（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノテトラゾール−４−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成４−アミノ−１，２，４−トリアゾールに代えて１−アミノテトラゾール０．３４　ｇ　（４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例７１の方法に従って、目的化合物０．６ｇ（４１％）を得た。このようにして得られた目的物は実施例１６で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例７４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ’）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム− ４−カルボン酸０．５９ｇ（１、３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン６−に懸濁せしめ、窒素雰囲気下、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルトルフルオロアセトアミド１．２１　ｙｄ　（６，５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。これにヨードトリメチルシラン０．５　ｒｒｌ！　（３，５ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３０分間攪拌した後、減圧下、濃縮した。その残渣を乾燥アセトニトリル６−に溶解して乾燥テトラヒドロフラン０．９−を加え、１０分間攪拌した。これに２−アミノ−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン０．２７　ｇ　（２ｍｍｏｌ）と乾燥ジクロロメタンｌｒｄを加えて室温で３時間攪拌した。反応終了後、水０．３＋ｔｔ’冷却下で加えた。生成した沈澱物を濾過してアセトニトリルとジエチルエーテルの混合液で洗浄し、乾燥した後、少量の水で懸濁し、飽和重曹水溶液でｐｌ（５〜６に調節した。これをＨＰ−２０（三菱社）カラムクロマトグラフィーで精製（８０％エタノール水）し、目的生成物を含有する分画を減圧下、濃縮して凍結乾燥し、目的化合物２６８■（３８％）を得た。

この目的化合物は実施例５で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例７５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−アミノインドリンイウムメチル） −セフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて１−アミノインドリン０．２７　ｇ　（２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例７４の方法に従って、目的化合物０．２３ｇ（３４％）を得た。この目的化合物は実施例６で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例７６（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３ −イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸０．５９ｇ（１，３＋ｎｍｏ１．）を無水ジクロロメタン６−に懸濁し、窒素ガス下、Ｎ。

０−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド１．２１ｍｊ（６，５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。これにヨードトリメチルシラン０．５　ｍｌ　（１５ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３０分間攪拌した後、反応混合液を減圧下、濃縮し、その残渣を無水アセトニトリル６−に溶解して無水テトラヒドロフラン０．９−を加え、１０分間攪拌した。これに１−アミノベンゾトリアゾール０．２９６　ｇ　（Ｚ　２ａ＋ｍｏｌ）と無水ジクロロメタン３−の溶液を加えて室温で５時間攪拌した。反応終了後、水０．３ｍｌを冷却下、加えて生成した沈澱物を濾過し、アセトニトリルとジエチルエーテルの混合液で洗浄し、乾燥した後、少量の水で懸濁し、飽和重曹水溶液でｐＨ４〜４．５に調節した。

これをＨＰ−２０（三菱社）カラムクロマトグラフィーで精製（１５％アセトニトリル水）し、目的物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物２５５■（３７％）を得た。この目的化合物は実施例１８で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例７７（ＳＲ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンズイミダゾール−３ −イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成１−アミノベンゾトリアゾールに代えて１−アミノベンズイミダゾール０．２９　ｇ　（１２ｍｏ＋ｏｌ）を用いる以外は、実施例７６の方法に従って、目的化合物０．２９ｇ（４２％）を得た。この目的化合物は実施例１９で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例７８（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成１−アミノベンゾトリアゾールに代えて！−アミノー１，４゜５．６−チトラヒドロビリミジン０．２２　ｇ　（２，２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例７６の方法に従って、目的化合物０．２ｇ（３１％）を得た。この目的化合物は実施例２１で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

製造実施例７４−メトキシベンジル　７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−クロロメチル−セフーｊ−エムー４−カルボキシレートの合成４−メトキシベンジル　７β−アミノ−３−り四ロメチルーセフー３−エムー４ −カルボキシレート塩酸塩４．０５ｇ　（１０ｍｍｏｌ）をメタノール５０−に溶解し、サリチルアルデヒド１．２８ｙＬｌ（１２１１１０１０１）とトリエチルアミン１．３９ｍｊ　（１０ｍｏ＋ｏｌ）を加えた。

上記反応液を５時間攪拌して生じた沈澱物を濾過し、メタノール５０−で洗浄し、乾燥して目的化合物４．２６ｇ（９０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．７　（ｄ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．７７　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＲｓ）、　４．５３　（ｓ、　２Ｈ）。

５．２２　（ｓ、　２Ｈ）、　５．３５　（ｄ、ＩＨ）、　５．６６　（ｄ、　ＩＨ）。

６．８５　〜７．５８　（ｍ、８Ｈ，フェニル）、８．７５　（ｓ、ＩＨ）製造実施例８４−メトキシベンジル　７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル〕−セフー３−エムー４ −カルボキシレート沃化物の合成上記製造実施例７で合成した４−メトキシベンジル７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−クロロメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレー）４．７３　ｇ　（１０（０１１１０１）をアセトン５０−に添加し、沃化ナトリウム１．６　ｇ　（１０，７ｍｍｏｌ）を加えて遮光下で３時間攪拌した後、減圧濃縮してアセトンを除去した。濃縮物にさらにアセトニトリル４．８−とサリチルアルデヒド１．０７ｄ　（１０ｍｍｏｌ）を加えて溶解し、ｌ−アミノベンゾトリアゾール４．３　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）を加え、２０〜２５℃で２４時間攪拌した。この反応液にアセトン５０ｒｎｌを加えて、不溶物を濾去し、濾液にジイソプロピルエーテル５００ｔｌ’とジエチルエーテル５００−の混合液を加えて生成した沈澱物を濾過、乾燥して目的化合物６．２８ｇ（９０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．７６　（ｓ、５Ｈ，ＯＣＨｇ、Ｃ−２）、５．２７　（ｓ、２Ｈ）。

５．４３　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）、５．８２　（ｄ、ＬＨ，Ｃ−７）。

５．９　（ｑ、２Ｈ，Ｃ−３）、６．８　〜７．６　（ｍ、８Ｈ，フェニル）。

８．０〜８．３３　（ｍ、４Ｈ）、８．８３　（ｓ、ＩＨ）製造実施例９４−メトキシベンジル　７β−アミノ−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール −３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物の合成上記製造実施例８で合成した４−メトキシベンジル　７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物７　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５−に加えて０〜５°Ｃで濃塩酸１０ｒＩＬｌをゆっくり加えた。

この反応液にイソプロピルアルコール１００ｒＩＬｌを加えて生成した沈澱物を濾過、乾燥して目的化合物５ｇ（８０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３゜７４　（ｓ、　５Ｈ，０ＣＨｓ、　Ｃ−２）、　５．２３　（ｂｓ、　２Ｈ）。

５．４　（Ｓ、　２Ｈ，Ｃ−６，Ｃ−７）、　５．９５　（Ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）。

６．８〜７．３　（ｍ、４Ｈ，フェニル）、８．０　〜８．２７　軸、　４Ｈ）製造実施例１０４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物の合成（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸２．２１ｇ　（１１ｍｍｏｌ）をホスホラスオキシクロリド１．２１ｍ７　（１２ｍｍｏｌ）と酢酸エチル４０ｍｔ’の混合液に加えて２〜６°Ｃで３０分間攪拌した後、ホスホラスオキシクロリド１．１２ｍｌ　（１２ｍ＋ｎｏｌ）を追加し、４〜６°Ｃで３０分間攪拌し、この反応液にＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドｏ、’　９３　ｄ　（１２ｍｍｏｌ）を加えて同温度で１時間攪拌した。酢酸エチル４０１ｒＬｌに上記製造実施例９で合成した４−メトキシベンジル　７β− アミノ−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル〕−セフー３−エムー４−カルボキシレート沃化物６．３１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とＮ、Ｏ −ビストリメチルシリルアセトアミド１４．８ｍｊ（６０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、上記で製造した溶液を−１０〜−５°Ｃで加えた後、−５℃で３０分間攪拌した。この反応液７に調節した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、これにジイソプロピルエーテル３００−を加えて生成した沈澱物を濾過、乾燥して目的化合物５．８ｇ（７５％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）３．２８〜３．８５　（ｍ、　５Ｈ，Ｃ−２，０ＣＨｓ）、　３．９　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）。

５．１　（ｄ、　ＩＨ）、　５．２７　（ｂｓ、　２Ｈ）、　５．６〜６．０　（Ｉｌｌ、　３Ｈ）。

６．８　〜７．３　（ｍ、５Ｈ，フェニル、　チアゾール−Ｈ）、８．０　〜８．３　（ｍ、４Ｈ）実施例７９（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（ｌ−アミノベンゾトリアゾール−３ −イウム）メチル〕−セフー３−エムー４−カルボキシレートの合成上記製造実施例１０で製造した４−メトキシベンジル（６Ｒ１７Ｒ）　−７−（ＣＺ’）− ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド） −３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３− エム−４−カルボキシレート沃化物７．８　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１５ｍ１とアニソール７．５ｒＩＬｌの混合液に加え、３５°Ｃで４時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した後、これにジエチルエーテル５００ｒｄを加えて生成した沈澱を濾過し、この固体（こ水を加えてｐＨ４〜４．５に調節し、ＨＰ −２０カラムクロマトグラフイーで精製（１２％エタノール水）し、目的物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物３．９ｇ（７５％）を得た。

目的化合物のＮＭＲスペクトルは、実施例１８の化合物のものと一致した。

製造実施例１１７β−アミノ−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成上記製造実施例９で合成した４−メトキシベンジル７β−アミノ−３−（（１− アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物６．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１５−とアニソール７．５−の混合液に加えて溶解し、３０〜３５°Ｃで４時間攪拌した後、この反応液を減圧濃縮し、これにジイソプロピルエーテル５０〇−を加えて生成した沈澱を濾過、乾燥した。さらに固体に水を加えてＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーで精製（１５％エタノール水）し、目的物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物２．６ｇ（７５％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．７　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　５．２　Ｏｎ、　２Ｈ，Ｃ−６，Ｃ−７）。

６．０　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−３）、　７．９〜８．４　（［０，４８）実施例８０（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３ −イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成（Ｚ）−２ −（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸２．２１　ｇ　（ｌ　１ｍｍｏｌ）をホスホラスオキシクロリド！、　２　Ｉｒｄ（ｉ　２ｍｍｏｌ）と酢酸エチル４０ｒｎ１１の混合液に加え、２〜６℃で３０分間攪拌し、さらにホスホラスオキシクロリド１、２１　ｍｌ　（１２ｍｍｏｌ）を加えて４〜６°Ｃで３０分間攪拌した。

反応液にＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９３ｉ　（１２ｍｍｏｌ）を加えて同温度で１時間攪拌した。酢酸エチル４０−に、上記製造実施例１１で合成した７β−アミノ−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルゴーセフ−３−ｉムー４−カルボキシレー）３．５　ｇ（１０ｍｍｏｌ）とＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド１４．８ｍ／　（６０ｍｍｏｌ）を加えて溶解し、これに上記製造溶液を−１０〜−５°Ｃでゆっくり加え、−５°Ｃで３０分間攪拌した。反応終了を確認した後、メタノール１０−を加えて減圧濃縮した後、残渣に水を加えてｐＨ４〜４．５に調節し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーで精製（１２％エタノール水）し、目的物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物３．７ｇ　（７０％）を得た。

この目的化合物のＮＭＲスペクトルは実施例１８の化合物のものと一致した。

製造実施例１２４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１− アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルシーセフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物の合成ホスホラスペンタクロリド０．６３　ｇ　（３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｒｄ！に懸濁し、−３０℃に冷却した。これに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸　塩酸塩１．２　ｇ　（１５＋ｎｍｏｌ）をゆっくり加え、−２０〜−１５°Ｃで２時間攪拌した。上記製造実施例９で合成した４−メトキシベンジル　７β−アミノ−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルシーセフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物１．６３　ｇ　（２，７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０−に加え、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド２．２２ｉ　（９ｍｍｏｌ）を加え、１０〜１５°Ｃで１．５時間攪拌した。この反応液に上記で製造した溶液を−３０〜−２５°Ｃでゆっくり加え、−２０〜−１５℃で１．５時間攪拌した後、水２〇−と酢酸エチル４０１ｄｌを加えて有機層を分離し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固体を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタンとジエチルエーテルを加え、生じた沈澱物を濾過、乾燥して目的化合物１．６８ｇ（６０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）３．６〜３．８　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８３　（ｓ、　３）１）。

３．８７　（ｓ、　３Ｈ）、　５．１３　（ｄ、　ＩＨ）、　５．３　（ｂｓ、　２Ｈ）。

５．８　〜６．１　（ｍ、３Ｈ）、６．８７　（ｓ、ＩＨ，トリアゾール−Ｈ）。

６．９〜７．５　（ｍ、　１９Ｈ）、　７．６〜７．９　（ｍ、　４Ｈ）実施例８１（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（ｌ−アミノベンゾトリアゾール−３ −イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成上記製造実施例１２で合成した４−メトキシベンジル（６Ｒ９７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２− （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルシーセフ− ３−エム−４−カルボキシレート沃化物１．０　ｇ　（１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸２ｒｎｌとアニソール１−を加え、１５〜２０℃で２時間攪拌した後、減圧濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、ジイソプロピルエーテルを加えて生じた沈澱物を濾過し、これをさらにメタノール５ＷＬｌに溶解して不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。この残渣に少量の水を加えてｐＨ４〜４．５に調節した後、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーで精製（１２％エタノール水）して目的物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して目的化合物０．４ｇ（７５％）を得た。

製造実施例１３ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（４−アミノ−１，２，４−）リアゾール−２−イウム）メチルシーセフ−３−エム−４− カルボキシレート沃化物の合成４−メトキシベンジル　７β−アミノ−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール −３−イ゛ウム）メチルシーセフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物に代えて　ジフェニルメチル７β−アミノ−３−（（４−アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチルシーセフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物１．６２　ｇ　（２，７５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造実施例１２の方法に従って、目的化合物１．７８ｇ（７０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．４〜３．６　（ｍ、　２Ｈ）、　３．７８　（ｓ、　３Ｈ）。

５．２　（ｄ、　ＩＨ）、　５．５〜５．９　（ｍ、　３Ｈ）、　６．８　（ｓ、　ＩＨ）。

７．１　（ｓ、ＩＨ）、　７．１〜７．６　（ｍ、　２５Ｈ）、　８．５．９．３　（ｓ、　ｓ、　２Ｈ）実施例８２（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（４−アミノ−１，２，４−）リアゾール−２−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成上記製造実施例１３で合成した化合物１．０　ｇ　（１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例８１の方法に従って、目的化合物０．３７　ｇ（７８％）を得た。

この目的化合物は実施例１２で得られた化合物とＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例８３（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−（（１− アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ− ３−エム−４−カルボン酸に代えて（ＳＲ，７Ｒ）−７−（ＣＺ）−２−（５− アミノ−１゜２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸０−５　ｇ　（１ｏＩｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６０の方法に従って、目的化合物０．１５ｇ（２６％）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）＝５７５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣ１，δ）３．８〜４．０　（ｍ、２１（）、４．７３　（Ｓ、２Ｈ）、５．１〜５．５２　（ｍ、３Ｈ）。

５．８２　（ｄ、ＩＨ）、７．５〜８．２　（ｍ、４Ｈ）実施例８４（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−３−イル’）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ −３−エム−４−カルボキシレートの合成（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−３−イル’）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸０．５７　ｇ　（１，０９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例４９の方法に従って、目的化合物０．１２ｇ（２０％）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋　１）　＝６０３ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋２０％ＤＣＩ、δ）ｆ、３　（ｄ、　６Ｈ）、　３．８６〜４．１　（ｍ、　２Ｈ）。

５．０５〜５．５５　（ｍ、　３Ｈ）、　５．８　（ｄ、　ＩＨ）、　７．５〜８．１　（ｍ、　４Ｈ）実施例８５（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトドアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成沃化リチウム０．６７　ｇ　（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１イと水１．５ｒＩｄ！の混合溶媒に溶解した後、６５〜６７℃に加熱した。これに１ −アミノベンゾトリアゾール０．２４　ｇ　（１，８ｍｍｏｌ）と（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３− エム−４−カルボン酸０．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて、その混合液のｐＨを６．８〜７．１に調節しながら７０℃で１時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸でｐＨ１〜１．５に調節しながら３０分間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、アルミニウムオキシドとシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８０％アセトニトリル水）で分離して得られた分画をさらに減圧濃縮した。

これを少量の水で溶解し、ＨＰ−２０（三菱社）カラムクロマトグラフィーで精製（１５％エタノール水）し、目的物を含有する分画を減圧濃縮し、凍結乾燥して薄黄白色無定形の目的化合物０．１４ｇ（２６，４％）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋　１）　＝５３１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｓ＋２ｏ％ＤＣ！、δ）３．８〜４．０　（ｍ、　２Ｈ）、　４．０５　（ｓ、　３Ｈ）、　５．１〜５．６　（ｍ、　３Ｈ）。

５．８５　（ｄ、　ＩＨ）、　７．６〜８．１　（［１１，４Ｈ）実施例８６（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成１−アミノベンゾトリアゾールに代えて１−アミノベンズイミダゾール０．２４　ｇ　（１，８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例８５の方法に従って、目的化合物０−１３ｇ（２４％）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋　１）　＝５３　ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）３．３〜３．７　（［１１，２８）、　３．８　（Ｓ、　３Ｈ）、　５．０５　（ｄ、　ＩＨ）。

５．４〜５．８５　（ｍ、　３Ｈ）、　７．５〜８．５　（ｍ、　４Ｈ）、　１０．１　（ｓ、　ＩＨ）実施例８７（ＳＲ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノ−１，２，４−トリアゾール−４−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートの合成１−アミノベンゾトリアゾールに代えて１−アミノ−１，２゜４−トリアゾール０．１５　ｇ　（１，８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例８５の方法に従って、目的化合物０．１４ｇ（２９％）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ、　Ｍ＋　１）　＝４８１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−（Ｌ＋２０％ＤＣ１，６）３．２５〜３．７　（ｍ、　２Ｈ）、　３．８　（ｓ、　３Ｈ）、　５．１〜５．３　（ｍ、　３Ｈ）。

５．６　（ｄ、　ＩＨ）、　８，７．９．７　（ｓ、　ｓ、　２Ｈ）実施例８８（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（ｌ−アミノベンゾトリアゾール−３ −イウム）メチルクーセフ−３−エム−４−カルボキシレート硫酸塩の合成実施例１８で合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート０．５ｇ　（０，９５ｍｎ＋ｏｌ）を水４ｒｄ！に溶解し、５℃に冷却した後、３Ｎ硫酸でｐＨ１〜１．５に調節し、同温度で１時間攪拌した。これにイソプロピルアルコールｌｏｍｔ’を加えて０〜５°Ｃで４時間攪拌した後、生じた沈澱を濾過してイソプロピルアルコール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して白色の結晶性固体の目的化合物０．５４ｇ（９１％）を得た。

ｍ、ｐ、＝１７６℃〜（ｄｅｃｏｍｐ、）ＭＳ　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）＝６２８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．５１　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８３　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３）、　５．２　（ｄ、　ＩＨ）。

５．４　〜５．９４　（ｍ、３Ｈ）、６．７４　（Ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）。

８．０２〜８．５２　（ｍ、　６Ｈ）、　９．６　（ｄ、　ＩＨ）実施例８９（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（４−アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチルクーセフ−３−エム−４−カルボキシレート硫酸塩の合成（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール −３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートに代えて、実施例１２で合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（（４−アミノ−１，２，４−）リアゾール−２−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルポキシレー）ｏ、２ｇ（０゜４２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例８８の方法に従って、目的化合物０．２２ｇ（９１，３％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、δ）３．５　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８３　（３，３Ｈ，０ＣＲ２）。

５．１　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ−６）、　５．４〜５．８５　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−７，Ｃ−３）。

６．７５　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、８．７６、　９．８１　（ｓ、ｓ、２Ｈ，トリ了ゾール）実施例９０（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）　−３−Ｃ（１−アミノベンズイミダゾール− ３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート硫酸塩の合成（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２− メトキシイミノアセトアミド）　−３−Ｃ（１−アミノベンゾトリアゾール−３ −イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートに代えて、実施例１９で合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール− ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチル〕−セ７−３−４ムー４−カルボキシレート０．２５　ｇ　（０，４７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例８８の方法に従って、目的化合物０．２６ｇ（８８％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．３〜３．６　（Ｉｎ、２Ｈ，Ｃ−２）、３．８１　（Ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ＊）。

５．０８　（ｄ、ＩＨ，Ｃ−６）、５．５〜５．９　（ｍ、３Ｈ，Ｃ−７，Ｃ− ３）。

６．７６　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、７．５　〜８．４　（ｍ、４Ｈ，フェニル）。

１０．１　（Ｓ、１８．　イミダゾール）実施例９１（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（ＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール− ３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートマレイン酸塩の合成実施例１８で合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレー）　０．１５ｇ　（０，２８ｍｍｏｌ）を水１．５艷に溶解し、５〜１０ °Ｃに冷却し、マレイン酸０．０３４　ｇ　（Ｑ、　２９ｍｏ＋ｏｌ）を加えて５°Ｃで２時間攪拌した。これにイソプロピルアルコール１２ｒｎｌとジエチルエーテル３ｄの混合溶液を加えて０〜５°Ｃで５時間攪拌した後、生じた沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して白色の結晶性固体の目的化合物０．１５ｇ（８２％）を得た。

ｍ、ｐ、＝１３６℃〜（ｄｅｃｏｍｐ、）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．５５　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ−２）、　３．８５　（ｓ、　３８．０ＣＨｓ）。

５．１９　（ｄ、　ＩＨ）、　５．４〜５．９６　（ｍ、　３Ｈ）、　６．０６　（ｓ、　２ｔ（）。

６．７５　（ｓ、ＩＨ，チアゾール−Ｈ）、８．０３　〜８．４８　（ｍ、６Ｈ）実施例９２（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート硫酸塩の合成（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３ −イウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートに代えて、実施例８５で合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４ −チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルツーセフ−３−エム−４− カルボキシレー）　０．５　ｇ　（０，９４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例８８の方法に従って、目的化合物０．５１ｇ（８８％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）３．７５〜４．０　（ｍ、　２Ｈ）、　４．０３　（Ｓ、　３Ｈ）、　５．１５　（ｄ、　ＩＨ）。

５．４５〜５．９　（ｍ、　３Ｈ）、　７．７〜８．０５　（ｍ、　４Ｈ）要約書本発明は一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基又は−Ｃ−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ２はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ１は水素又は炭素数１〜４のアルキル基である）を表し、Ｒ１８は水素又はアミノ保護基を表し、ＱはＣＨ又はＮであり、式て表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有しく該窒素原子のうち１つはアミノ基で置換され、４級アンモニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有してもよい、飽和又は不飽和へテロ環基、又はこれらのへテロ環基か置換又は非置換のベンゼン環又は任意のへテロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基である。〕で表される新規セファロスポリン又はその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法、ならびにそれらの化合物を在勤成分として含有する薬剤学的組成物に関する。

本発明による化合物（１）は優れた抗菌作用を有し、またブドウ球菌属を含むグラム陽性菌ならびにシュードモナス属を含むグラム陰性菌に対して広い抗菌スペクトルを示すため、ヒト及び動物における細菌性感染に起因する種々の疾患の治療に非常に有用であると期待される。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記の一般式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上記の式において、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアルキル基で、Ｒ４は水素又は炭素数１〜４のアルキル基である）を表し、Ｒ１ａは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはＣＨ又はＮであり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有し（該窒素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アンモニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有してもよい、飽和又は不飽和ヘテロ環基、又はこれらのヘテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のヘテロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基で、次の中から選ばれる基である。１−アミノピロリジニウムメチル、１−アミノピペリジニウムメチル、（４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル、（１−アミノ−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジニウム）メチル、（１−アミノ−３−ピロリン−１−イウム）メチル、１−アミノインドリンイウムメチル、１−アミノピロリウムメチル、１−アミノインドリウムメチル、（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチル、（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチル、（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチル、（４−アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチル、（１−アミノ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノ−１，２，４−トリアゾール−４ −イウム）メチル、（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノピラゾール−２−イウム）メチル、（１ −アミノテトラゾール−４−イウム）メチル、（１−アミノ−１，４，５，６− テトラヒドロビリミジン−３−イウム）メチル、及び（１−アミノインダゾール−２−イウム）メチル。
２．Ｒ１がメチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１ａが水素、ＱがＣＨ又はＮであり、式▲数式、化学式、表等があります▼で表される置換基が１−アミノピロリジニウムメチルである請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
３．Ｒ１がメチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１ａが水素、ＱがＣＨ又はＮであり、式▲数式、化学式、表等があります▼で表される置換基が（２−アミノ−１，２，３，４−テトラドロイソキノリン−２− イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
４．Ｒ１がメチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１ａが水素、ＱがＣＨ又はＮであり、式▲数式、化学式、表等があります▼で表される置換基が（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
５．Ｒ１がメチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１ａが水素、ＱがＣＨ又はＮであり、式▲数式、化学式、表等があります▼で表される置換基が（４−アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
６．Ｒ１がメチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１ａが水素、ＱがＣＨ又はＮであり、式▲数式、化学式、表等があります▼で表される置換基が（１−アミノ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
７．Ｒ１がメチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１ａが水素、ＱがＣＨ又はＮであり、式▲数式、化学式、表等があります▼で表される置換基が（１−アミノ−１，２，４−トリアゾール−４−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
８．Ｒ１がメチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１ａが水素、ＱがＣＨ又はＮであり、式▲数式、化学式、表等があります▼で表される置換基が（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
９．Ｒ１がメチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１ａが水素、ＱがＣＨ又はＮであり、式▲数式、化学式、表等があります▼で表される置換基が（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチルである請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
１０．薬学的に許容可能な塩が塩酸塩、硫酸塩又はマレイン酸塩である請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の化合物。
１１．一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｂ１は水素又はカルボキシ保護基を表し、ｑは０又は１であり、破線はセフ−２−エム又はセフ−３−エム化合物であることを示し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有し（該窒素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アンモニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有してもよい、飽和又は不飽和ヘテロ環基、又はこれらのヘテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のヘテロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基で、次の中から選ばれる基である。１−アミノピロリジニウムメチル、１−アミノピペリジニウムメチル、（４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル、（１−アミノ−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジニウム）メチル、（１−アミノ−３−ピロリン−１−イウム）メチル、１−アミノインドリンイウムメチル、１−アミノピロリウムメチル、１−アミノインドリウムメチル、（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチル、（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチル、（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチル、（４−アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチル、（１−アミノ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノ−１，２，４−トリアゾール−４ −イウム）メチル、（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノピラゾール−２−イウム）メチル、（１ −アミノテトラゾール−４−イウム）メチル、（１−アミノ−１，４，５，６− テトラヒドロピリミジン−３−イウム）メチル、及び（１−アミノインダゾール−２−イウム）メチル。〕の化合物と一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアルキル基で、Ｒ４は水素又は炭素数１〜４のアルキル基である）を表し、Ｒ１ａは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはＣＨ又はＮである。〕の化合物又はそのアシル化誘導体とを反応させて、一般式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｂ１、Ｑ、ｑ、破線及び式▲数式、化学式、表等があります▼ で表される置換基は前記と同意義である。）の化合物を生成させ、次いで保護基を除去することよりなる一般式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｑ及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される置換基は前記と同意義である。）で示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
１２．一般式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｗは求核試薬により置換され得る残基で、アセトキシ基又は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｂ１は水素又はカルボキシ保護基を表し、ｑは０又は１であり、破線はセフ− ２−エム又はセフ−３−エム化合物であることを示し、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１〜３のアルキル基で、Ｒ４は水素又は炭素数１〜４のアルキル基である）を表し、Ｒ１ａは水素又はアミノ保護基を表し、ＱはＣＨ又はＮである。〕の化合物を一般式（ＩＸ）又は（ＩＸａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸａ）〔上記の式（ＩＸ）又は（ＩＸａ）の化合物は、窒素原子を１〜４個含有し（該窒素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アンモニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有してもよい、飽和又は不飽和ヘテロ環化合物、又はこれらのヘデロ環化合物が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のヘテロ環と縮合して形成される縮合ヘテロ環化合物で、次の中から選ばれる化合物である。１−アミノピロリジン、１−アミノピペリジン、４−アミノモルホリン、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−アミノ−３−ピロリン、１−アミノインドリン、１−アミノピロール、１−アミノインドール、１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン、２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジン、４−アミノ− １，２，４−トリアゾール、１−アミノ−１，２，３−トリアゾール、１−アミノ−１，２，４−トリアゾール、１−アミノベンゾトリアゾール、１−アミノベンズイミダゾール、１−アミノイミダゾール、１−アミノピラゾール、１−アミノテトラゾール、１−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、及び１−アミノインダゾール。〕と反応させて、一般式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｂ１、Ｑ、ｑ及び破線は前記と同意義であり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される置換基は、窒素原子を１〜４個含有し（該窒素原子のうち１つは必ずアミノ基で置換され、４級アンモニウムを形成する）、さらに酸素又は硫黄原子を含有してもよい、飽和又は不飽和ヘテロ環基、又はこれらのヘテロ環基が置換又は非置換のベンゼン環又は任意のヘテロ環基と縮合して形成される縮合ヘテロ環基で、次の中から選ばれる基である。１−アミノピロリジニウムメチル、１−アミノピペリジニウムメチル、（４−アミノモルホリン−４−イウム）メチル、（１−アミノ−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジニウム）メチル、（１−アミノ−３−ピロリン−１−イウム）メチル、１−アミノインドリンイウムメチル、１−アミノピロリウムメチル、１−アミノインドリウムメチル、（１−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニウム）メチル、（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム）メチル、（１−アミノ−１−メチル−４−ピペラジニウム）メチル、（４−アミノ−１，２，４−トリアゾール−２−イウム）メチル、（１−アミノ−１，２，３−トリアプール−３−イウム）メチル、（１−アミノ−１，２，４−トリアゾール−４ −イウム）メチル、（１−アミノベンゾトリアゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノベンズイミダゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノイミダゾール−３−イウム）メチル、（１−アミノピラゾール−２−イウム）メチル、（１ −アミノテトラゾール−４−イウム）メチル、（１−アミノ−１，４，５，６− テトラヒドロピリミジン−３−イウム）メチル、及び（１−アミノインダゾール−２−イウム）メチル。〕の化合物を生成させ、次いで保護基を除去することよりなる一般式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｑおよび式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される置換基は前記と同意義である。）で示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
１３．有効成分として請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の１種以上の治療に有効な量を、薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は他の添加物と共に含有する薬剤学的組成物。
１４．医薬品として使用するための請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
１５．抗生物質として使用するための請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
１６．抗生物質用医薬品を製造するための請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
１７．細菌感染による疾患に罹患した対象に、請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の治療に有効な量を投与することよりなる該疾患の治療方法。