JPS6011490A - β−ラクタム誘導体 - Google Patents

β−ラクタム誘導体

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Publication number
JPS6011490A
JPS6011490A JP58112823A JP11282383A JPS6011490A JP S6011490 A JPS6011490 A JP S6011490A JP 58112823 A JP58112823 A JP 58112823A JP 11282383 A JP11282383 A JP 11282383A JP S6011490 A JPS6011490 A JP S6011490A
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JP
Japan
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cephem
thiomethyl
chloromethylene
carboxylic acid
acetamide
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Pending
Application number
JP58112823A
Other languages
English (en)
Inventor
Daiei Tsunemoto
常本　大英
Takeo Kobori
武夫 小堀
Sei Kondo
近藤　聖
Naoto Hatanaka
畠中　直人
Naomi Nagashima
長島　直美
Yasuo Murakami
村上　安夫
Kichi Toshioka
利岡　佶
Osamu Sakuma
修 佐久間
Etsuko Kojima
小嶋　悦子
Katsumi Daimon
克己 大門
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
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Filing date
Publication date
Application filed by Sagami Chemical Research Institute filed Critical Sagami Chemical Research Institute
Priority to JP58112823A priority Critical patent/JPS6011490A/ja
Publication of JPS6011490A publication Critical patent/JPS6011490A/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた抗菌活性を持つ、新規なβ−ラクタム
環含有誘導体に関する。
〔従来技術〕
従来、ペニシリン及びセファロスポリン系化合物はダラ
ム陽性菌、グラム陰性菌に対し、広い抗菌活性を示し、
いくつかの半合成ペニシリン又はセファロスポリンが市
販され、各種感染性疾病の治療剤として臨床的に用いら
れている。
しかし、臨床上重篤な感染症の原因となる緑膿菌や変形
菌等に対して抗菌活性を示す治療剤は数少ない。また、
これら市販の楽剤は耐性菌によシ産生されるβ−ラクタ
マーゼに対し不安定であシ、現在臨床上問題とされる薬
剤耐性菌に対し抗菌活性が低い等の欠点がある〔ニュー
ヨーク市アカデミツクプレス１９７２年発行、Ｅ。
■、フリン編、第１１章ｗ、　Ｂ、ウィック「セファロ
スポリン類及びペニシリン類、化学及び生物学」（Ｗ、
　Ｆｔ、　Ｗｉｃｋ　［０ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ
　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｅ。
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ、　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　
、Ｅ、Ｈ＋Ｆ’１ｙｎｎ編。
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　
、Ｎ、Ｙ、、１９７２；第１１章）。したがってこのよ
うな病原菌に対し有効な抗菌性を有するβ−ラクタム系
化合物の探索が現在も続行されている。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、従来公知のものよシも優れた抗菌活性
を持つ新規なβ−ラクタム誘導体を提供することにある
。
〔発明の構成〕
本発明を概説すれば、本発明は新規化合物に関する発明
であって、下記一般式Ｉ： 〔式中Ｒけ、置換又は未置換のチアゾリル基若しくはフ
リル基を示し、Ｒ１は、水素又は）・ロゲン原子を示し
、Ｒ２け、−・ロゲン原子、低級アルコキシカルボニル
基、水酸基又はカルボキシメチルメルカプト基を示し、
Ｙは式 ＼４°−０Ｈ２−Ｒｓ　で示される基（ただし、式中　
ｏ２Ｒ４ Ｒ３は、−Ｒ５又は−８−Ｒ６基−ここでＲ５は含窒素
複素環残基を意味する−を示し、Ｒ４は、水素、塩生成
カチオン又はカルボン酸の保護基を示す）を示すが、Ｒ
１が水素で、Ｒ２がノ・口で示される基であってもよい
］で表されるβ−ラクタム誘導体又はその無毒性塩に関
する。
前記一般式（１）で表される本発明の化合物について更
に詳しく説明する。
本発明の化合物では、基Ｒ１とＲ２の結合する炭素の二
重結合に基因して、立体異性体が存在する。
式中ＯＲにおける置換基の例としては、アミノ基、保護
されたアミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、水酸
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキ
ルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ２は、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素、
低級アルコキシカルボニル基例えばメトキンカルボニル
基又はエトキシカルボニル基、水酸基又はカルボキシメ
チルメルカプト基を示す。
Ｒ５で示される含窒素複素環残基の例としては、チアゾ
リル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基、ピリジル基、ピリミジル基、トリアジニル基及
びテトラシロ〔１゜５−ｂ〕ピリダジル基等が挙けられ
る。これら各項は、置換基を有していてもよい。
その他の基は、β−ラクタム系化合物で通常使用されて
いるものが挙げられる。
本発明の化合物は、下記一般式■： 〔式中の基Ｙは、式（１）と同義である〕で表される化
合物若しくはそのアミノ基における反応性誘導体又はそ
れらの塩類で表される化合物と一般式■： 〔式中の基Ｒ，Ｒ１及びＲ２は式（１）と同義である〕
で表される酸又はこの酸のカルボキシル基における反応
性誘導体若しくはそれらの塩類とを作用させることによ
シ製造できる。
原料として用いる前記一般式（ｌＩｌ）で表される化合
物は、例えばＲ置換グリオキシル酸誘導体とハロメチレ
ントリフェニルホスホランの反応によシ製造できる。
また、他方の原料である前記一般式（１１）で表される
酸は工業的に容易に入手可能である。
次に本発明の化合物の製造方法の実施態様を説明する。
反応剤として一般式（Ｉｌｌ）で表される化合物を遊離
酸（若しくはその塩）の状態で反応させるときは、通常
Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエテルカルボジイミド
、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カル
ボニル（２−メチルイミダゾール）、リン酸トリアルキ
ルエステル、ポリリン酸エチルエステル、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホ
スホラン又はオキザリルクロライド等の脱水縮合剤の存
在下に反応を行うのが好ましい。
また、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩としては
、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、及びトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等
の有機塩基との塩が挙げられる。
一般式（Ｉｌｌ）の化合物の反応性誘導体としては、通
常の酸アミドの合成に用いられる反応性誘導体が用いら
れる。具体的な例として、一般式（１■）で表される化
合物の酸ノ・ロゲン化物、酸無水物、有機又は無機酸と
の混酸無水物、活性酸アミド、酸シアニド、活性エステ
ル、酸アジド等が挙げられ、特に酸塩化物、混酸無水物
及び活性アミドが好ましい。
混酸無水物の例としては、脂肪族カルボン酸、芳香族カ
ルボン酸、アルキル炭酸、アルアルキル炭酸、ジアルキ
ルリン酸、ジフェニルリン酸、メタンスルホンｍ、ｐ　
−トルエンスルホン酸等との混酸無水物が挙げられ、活
性エステルの例としては、シアノメチルエステル、置換
フェニルエステル、置換ベンジルエステル、置換チェニ
ルエステル等が挙げられ、また活性酸アミドの例として
は、イミダゾール、４−＠換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾール、サッカリン等
の酸アミドが挙げられる。
一般式（Ｉｔ）で表される化合物は遊離、その塩類又は
そのエステル類として反応に供される。
一般式（ＩＩ）で表される化合物の塩類としては、酢酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、ギ酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ジブチルアミン塩等の有機塩基と
の塩等が用いられる。一般式（■）で表される化合物の
エステルとしてはベンズヒドリルエステル、トリクロロ
エチルエステル、ヒバロイルオキシメチルエステル又け
ｐ−ニトロベンジルエステル、アルキルシリル等のエス
テルが例示できる。
この反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としてはジメチ
ルスルホキシド、メタノール、エタノール、メトキシエ
タノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢
「唆エテル、メチルインブチルケトン等の反応に関与し
ない一般有機溶媒が挙げられ、これらの溶媒は水と混合
して使用することもできる。丑だ、この反応は塩基の存
在下に行うことができる。塩基の例としては、苛性アル
カリ、炭酸アルカリ、重炭酸アルカリ、酢酸アルカリ等
の無機基基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン等の第３級ア
ミン、ジエチルアミン、ジシクロへキシルアミン等の第
２級アミンを挙げることができる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし室温
で行われる。
更に一般式（１）で表される本発明の化合物は下記一般
式■： 〔式中、Ｒ及びＹは式（１）と同義である〕で表される
化合物とハロメチノントリフェニルホスホラン等とのウ
イテイツヒ反応によっても、また、下記一般式■： 〔式中、Ｒ％　ＲＩ　、Ｒ２及びＹは式（１）と同義で
ある〕で表される化合物にＲ５と別種の核試剤を作用さ
せることによっても、更に、下記一般式■； 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＹは式（１）と同義であシ、又
は塩素原子又は臭素原子を示す〕で表される化合物にチ
オ尿素類を作用させることによっても製造可能である（
特願昭５７−４５５９３号明細１参照）。
以上に詳記したごとき製造法によって得られるβ−ラク
タム誘導体は、例えば力２ムクロマトグラフイー、抽出
法、沈殿法、再結晶等それ自体公知の処理手段によって
精製することができる。また、要すれば所望の塩、エス
テル等にそれ自体公知の方法で変換することができる。
本発明のβ−ラクタム誘導体及びその無毒性塩が有効に
作用する菌及びスピロヘーターの例としては、下記のも
のが例示される。
ブドウ球菌属、連鎖体菌属、バチルス属（炭庶菌等）、
コリネバクテリウム属（ジフテリア等）、ミコバクテリ
ウム属（結核菌等）、ナイセリア属（淋菌等）、シュー
ドモナス属（緑膿菌等）、ニジエリシア属（大腸菌等）
、シトロバクタ−ｉ、サルモネラ属、シゲラ属（赤痢菌
等）、クレブシェラ属（肺炎桿菌等）、エンテロバクタ
−属、セラチア域、プロテウス属、ビブリオ属（コレラ
菌等）、ボルデテラ属（百日咳Ｗ等）　、ヘモフィルス
属（インフルエンザ菌等）、プルセラ属、連鎖桿菌属（
軟性下庁菌等）、クロストリジウム、バクテロイデス、
フッバクテリウム、ベプトコッカス、ベプトストレブト
コツカス、ベーヨネラ、ニーバクテリウム、プロピオニ
バクテリウム、スピロヘーター。
上記のように、本発明のβ−ラクタム誘導体及びその無
毒性塩は、広範囲の抗菌スペクトルを持っている点で優
れておシ、何個の抗菌活性においても、公知の化合物（
例えば特開昭５６−１６１’　３９４号公報参照）に比
較して、優れた活性を持っている。
特に、陽性菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対して優れ
た抗菌活性を持っている点で特に有用である。
〔実施例〕
以下、本発明を実施例によシ更に具体的に説明するが、
本発明はこれら実施例に限定・されるものではない。
実施例１ Ｃ！ＨＯＯＨ工 ＯＨＯ０ＨＯ （１）　（２） ２−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル２．４２５’を乾燥塩化メチレン
５０ｄに懸濁後、水冷下、ピリジン１．２１　ｍｌを滴
下し溶解させた。この溶液にトリフェニルホスフィン３
．９３１を加工た後、ヨウ素３．８１　ｆを除徐に加え
水冷下で１５分、更に室温で２０時間かくはんした。
反応後、反応液にメタノール１　ｍｅを加えた後、酢酸
エチル１５０−を加え、次いで、水、５％チオ硫酸す）
　ＩＪウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、シリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ精製し、２−ヨードメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル〔異性体Ｂ〕の無色結晶０．８５　Ｆを
得た。
２−ヨードメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル〔異性体Ｂ〕 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７００．１６８５．１５６０ｃ
ｍ−”ＮＭＲδ　（ｄ、−ＤＭＳＯ）　二　１．２５（
ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、　３Ｈ）。
４．１８（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、７．＋７（ｓ、Ｉ
Ｈ）。
ａ：ｚ（ｓ、ＩＨ）、ａ５２（ｓ、ＩＨ）、１２．３（
ｂ’ｓ、ＩＨ） ２＝ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル５．Ｏｆを乾燥塩化ノテレン７５
ｍ１ＶＣ懸濁後、水冷下、炭酸カリウム五４３１を加え
、１時間がくはんした。
その後、０−ニトロベンゼンスルホニルクロライド５．
３２　Ｆを溶解した乾燥塩化メチレン２５ｄを滴下し、
室温下１８時間かくはんした。
反応後、減圧下塩化メチレンを留去し、酢酸エチルを加
え水洗次いで飽λ口食塩水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけ精製し、ベンゼンから再結晶し、２−（
ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシメチレン）−２−
２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシメチレン）
−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸エチル 工Ｒ（ＫＢｒ）：　１７１０，１６９０，１６３０，１
５３５．−ＩＮＭＲδ（（１６−ＤＭＳＯ）　：　ｔｚ
ｓ（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　３Ｈ）。
４．１９（ｑ、Ｊ−７Ｈ２，２Ｈ）、７．２９（ｓ、Ｉ
Ｈ）。
７．７４（ｓ、ＩＨ）、７．９〜８．４（ｍ、４Ｈ）、
ａ４８（ｓ、　ＩＨ）、　１２．５（ｂｓ、　１１１）
（３）−−→　（２） ２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシメチレン）
−２−（２−ホルミルアミノチアゾール５０　ｔｎｌに
溶解し、これにトリエチルベンジルアンモニウムアイオ
ダイド６、３８　Ｆ及び三フッ化ホウ素・エチルエーテ
ル錯塩０．２５　ｒｎｌを加え、１５時間かくはんした
。
減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチル１５０ｄを加え、水
、５チテオ硫酸ナトリウム水溶液、水次いで飽和食塩水
の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、
溶媒を留去し、２−ヨードメチレン−２−（２−ホルミ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔異性体Ｂ
〕の無色結晶２．６９２を得た。
（ ＨＯ ２−ヨードメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル〔異性体Ｂ〕を乾燥酢酸エ
チル２０　ｍｌに溶解し、高圧水銀灯（４’００　Ｗ　
）批射下、５．５時間かくはんした（　ＮＭＲプロトン
の積分比から異性体Ａ二Ｂの割合は１：２でちる）。
反応溶液を濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより精
製し、２−ヨードメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸エチル〔異性体Ａ〕の無色
結晶５２０ｉを得た。なお、同時に原料である異性体Ｂ
　１．０２２が得られた。
２−ヨードメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル〔異性体Ａ〕 ■Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７００．１６９０．１５３０ｃ
ｒ＋＋−’ＮＭＲδ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）　：　１．３３
（ｔ、　、Ｔ−７Ｈ２，５Ｈ）。
４．３３（ｑ、Ｊ−７Ｈ２，２Ｈ）、７．２４（ｓ、Ｉ
Ｈ）。
Ｚ５１（ｓ、ＩＨ）、ａ４９（ｓ、ＩＨ）、１２．３（
ｂｅ、’ＬＨ） ＣＨ工 （５） 水冷下、２−ヨードメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔異性体Ａ］４５
７Ｗを３チ水酸化カリウム水溶液に加え、同温度で８５
時間かくはんした。
反応後、水冷下、１ｏｅｌｖン酸水溶液にてｐＨ７，０
とし、酢酸エチル洗浄、次いで減圧下、水層の有機Ｇ媒
を留去後、１０％！Ｊン酸水溶液にてｐＨ２，３とした
。析出結晶を済取、水洗、乾燥し、２−ヨードメチレン
−２−（２−ポルミルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸〔異性体Ａ〕の無色結晶３８７■を得た。
２−ヨードメチレン−２−（２−ポルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７００．１６７０．１６４．０
．１５５５百’ＮＭＲδ　（ｄ６−’ＤＭＳＯ）　：　
７２７（ｓ、ｉｎ）、７．３７（ｓ。
１Ｈ）、ａｓ０（ｓ、ＩＨ）、１２．３（Ｍ、ＩＨ）０
０２０　ＨＰ　ｂ２ （６） （７） ２−ヨードメチレン−２−（２−ポルミルアミノチアゾ
ルルー４−イル）ｎ″「眼〔異性体Ａ〕３４０■及び７
−アミノ−６〜（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）テオメナルー３−セフェムー４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル４７６■をテトラヒドロフラン（ＴＩ
（Ｆ　）　５　ｍｌに懸濁した後、ジシクロへキンルヵ
ルボジイミド２５５■を加え、室温下、２時間かくはん
した。
反応液をｐ過、ｐ液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ不肖製し、７−（：２−ヨードメチレン−
２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド３−３−　（１゜６．４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−５−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルの淡黄色無定形結晶６５０キを得
た。
７−〔２−ヨードメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−６−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル エＲ（ＫＢｒ）：　１７７５，１７７０，１６６５ｃｒ
ｎ”ＮＭＲδ　（ａ６−ＤＭｓｏ　）　：　３．７　６
　（ｂｅ、２Ｈ）、４．２４（ｃｌ、　Ｊ−１４Ｈｚ、
　ＩＨ）、　４．５３（ｄ、　、ｒ−１４Ｈ２，ＩＨ）
、５．２８（（１，Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、５．９３（ｄ
ｄ、Ｊ−５，８Ｈｚ）、４９３（８，ＩＨ）。
７．０９（ａ、ＩＨ）、７．３３（ｎ＋、１１Ｈ）、ａ
ｓ。
（Ｂ、ＩＨ）、９．４６（ＩＩＩ、ＩＨ）、９．５８（
ｃｌ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、１２．３（ｂｅ、１Ｈ）（
８） ７−〔２〜ヨードメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−（ｔ　
３．４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５６
０ｑを乾燥メタノール５−に懸濁し、水冷下、オキシ塩
化リン０．２４ゴを滴下後、室温で１１ｉ！ｉ間かくけ
んした。
反応液に酢酸エチル３０ｍ１及び飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液１０ｒｎｌを加えて分液し、水層を再度酢酸エ
テル１０ｒｎｌにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、
水洗、飽和食塩水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下、醇媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー
にかけオｆｔ製し、７−〔２−ヨードメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルの淡黄色無定形結晶３８０■を得た。
７−〔２−ヨードメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１，４４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル−５−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル エＲ（ＫＢｒ）：　１７７０，１７１５，１６６０，１
６１０゜１５２０画−ｌ ＮＭＲδ（（１，−ＤＭＳＯ）　：　５．７５（ｔ＋８
．　２Ｈ）、４．２３（ａ、Ｊ−１４Ｈｚ、ＩＨ）、ｔ
ｓｚ（ａ、Ｊ−１４ＨＥ、１１）、５．２６（（１，Ｊ
−５Ｈ２，ＩＨ）、５．８８（ｄ４．　Ｊ−５，８Ｈｚ
、ＩＨ）、＆４７（ｓ、ＩＨ）。
６．９５（Ｂ、ＩＨ）、７．１１（ｓ、ＩＨ）、７．４
０（ｍ。
１２Ｈ）、９．４８（ｓ、ＩＨ）、９．５！＋（ｄ、Ｊ
＝８Ｈ２，ＩＨ） ＯＨ工 （９） ７−〔２−ヨードメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３１０Ｔｑを乾
燥塩化メチレンａ６−及びアニソール０．３−に酵解し
、水冷下、トリフルオロ酢酸Ｑ、　６　ｍｌを滴下後、
同温度で１時間かくはんした。
反応後、酢酸エテル５７！を加え、氷冷下、飽和炭酸水
素ナトリウム水容液にてｐＨａＯとした。分液後、水層
を１Ｎ塩酸にてｐＨ６，５とし、活性炭処理した。Ｆ液
を水冷下、１Ｎ塩酸にてｐＨ２，７とし、１時間かくは
んした。析出結晶をヂ取、水洗、乾燥し、７−〔２−ヨ
ードメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］　−３−（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボ
ン酸１３６キを得た。
７−〔２−ヨードメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−６−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ＸＲ（ＫＢｒ）　：　１７６５．１６５
５．１６３０．１５２５ｃｍｚ−”ＮＭＲδ（ａ６−Ｄ
ＩＪｓｏ）　＋　３．６１　（ａ、　：ｒ＝　１７Ｈ２
，Ｉ　Ｈ）。
６．７９（ｄ、Ｊ−１７Ｈｚ、ＩＨ）、４．２９（ｄ、
、Ｔ−１３Ｈ２，ＩＨ）、ｔ６２（ａ、Ｊ−１３Ｈ２，
ＩＨ）。
５．２１（ａ、Ｊ−５Ｈ２，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ、
Ｊ−５，８Ｈｇ、ＩＨ）、６．４２（ｔ３．ＩＨ）、７
．０８（ｓ。
ＩＨ）、９．５３（ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　１Ｈ）、　９
．５７　（ｓ。
ＩＨ） 実施例２ （１１α■ αつ ２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）酢酸２．０４　ｆを酢酸エチル２０−に懸濁し
、−３０℃に冷却下、ビルスマイヤー試薬〔水冷下、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）１．４６ｆにオキシ塩化
すン五〇６２を加えた後、５０℃にて５０分間加温し、
次いでＴＨＦ　３０−を加えて調製〕全部下し、同温度
で５分間かくはん後、−５℃まで温度を上げて酵解させ
た。
６−アミツベニシラン酸２．１６　ｙを水５０　ｍｌに
懸濁させ、これに炭酸水素ナトリウム２．１２を加えて
啓解した後、ＴＨＦ　５　ｏ−を加えた。
この容液に、水冷下、上記ｎ液をｐＨ７，５〜ａ５に調
節しながら滴下し、同温度で１時間かくはんした。
減圧下、酢酸エテル及びＴＨＦを留去し、ｐＨ７とし、
酢酸エチル洗浄後、ｐＨ５として、析出結晶を得た。こ
の結晶を炭酸水素ナトリウム水酸液に溶解後、ダイヤイ
オンＨＰ−２０（三菱化成工業社製）にて精製し、６−
〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル〕アセトアミド〕−ペニシラン酸ナトリウムの
黄褐色無定形結晶ａ４１１を得た。
６−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−ベニンラン酸ナトリウ
ム ＪＲ（ＫＢｒ）　：　１７６０．　１６４０（７Ｂ−”
ＮＭＲδ（ａ、−ＤＭｓｏ）　：　１．５１（８，５Ｈ
）、　１．５６（８゜３Ｈ）、＆９７（ｓ、１１（）、
５．５３（ｂｅ、２Ｈ）。
６．４５（２１Ｈ）、６．８２（ｓ、ＩＢ）、７．１４
（ｂｅ、２Ｈ）、９．１９（ｄ２．Ｔ−８Ｈ２，ＩＨ）
実施例３ （２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸ベンズヒドリルエステル１．８３ｙをトｖフェニ
ルエトキシカルポニルブロモメテレンホスホラン五２０
２と乾燥ベンゼン５０ｄに溶解し、５時間蹴流烙せた。
反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ
精製し、２−エトキシカルボニルブロモメチレン−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）Ｄｋ酸ベ
ンズヒドリルエステルの無色結晶１、５０　ｆ　［異性
体Ａ］、０．６Ｏｆ（異性体Ｂ］を得た。
２−エトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミツナアゾール−４−イル）酢酸ベンズヒドリ
ルエステル 〔異性体Ａ〕 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）　：　１．１５（ｔ、　Ｊ−７
Ｈ２，３Ｈ）。
４．２０（ｑ、　Ｊ−７１（ｚ、　２Ｈ）、　６．７８
（Ｓ、　ＩＨ）、７．０５（ｓ、ＩＨ）、７．３０（ｓ
、１０Ｈ）。
ａ４５（ｉｉ、ＩＨ）、１０．７３（８，ＩＨ）〔異性
体Ｂ〕 ＮＭＲδ（ｃ：ｏａｚ３）　：　ｔ１７（ｔ、　、Ｔ−
７Ｊ（Ｚ、　３Ｈ）。
４．０３（ｑ、Ｊ−７Ｈ２，２Ｈ）、６．９４（ｅ、Ｉ
Ｈ）、７２０（ｓ、１０Ｈ）、７．４４（ｓ、ＩＨ）。
ａ４７（ｓ、ＩＨ）、１１．１８（６，ＩＨ）（ト） ２−エトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ベンズヒドリ
ルエステル〔異性体Ａ　３０．４２をＩｎ塩化メチレン
０．８　ｍｌとアニソール０，４ｒｎ１．に加え、次い
で水冷かくはん下、トリフルオロ酢酸０．８−を加えた
。２０分後、減圧下塩化メチレンを留去し、エーテルを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水＠鷹にてｐＨ７とし、
エーテル洗浄した。その後、水層にｒイ「酸エチルを加
え、１Ｎ塩酸にてｐＨ２，５とし、酢酸エチル抽出、抽
出液を飽和食塩水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去し、２−エトキシカルボニルブロモメ
チノン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢ｆＪ’ｉ／　０．２８　？を得た。
２−エトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　：　１．２０（ｔ、　Ｊ−７
Ｈ２，３Ｈ）。
４．２３（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、Ｉ
Ｈ）。
ａ５８（ｓ、ＩＨ）、１１．６５（８，２Ｈ）０Ｑ ２−エトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸２７０〜及び
７−アミノ−５−（１，５，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル３８２Ｔｎｇを乾燥ＴＨ’Ｆ　８−
に懸濁した後、シンクロへキシルカルボジイミド２４６
■を加ｔ、室温下、５５時間かくはんした。反応液を濾
過、ろ液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにか
ケ精製し、７−（２−エトキシカルボニルブロモメチレ
ン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−（１，！ｌ、　４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−５−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステルの黄色無定形結晶３７０ｔ
ｎｇを得た。
７−（２−エトキシカルボニルブロモメチレン−２−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド３−３−　（ｔ　３．４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルＮＭＲδ（ＯＤＯ６３）　：　１．１０
（ｔ、　Ｊ−７Ｈ２，３Ｈ）。
３．７３（ｂｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ−７Ｉ（Ｚ
、２Ｈ）。
４．４５（ｑＡＢ、　Ｊ−１４Ｈ２，２Ｈ）、　５．１
７　（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．１２（ｄｄ
、Ｊ−５，９，Ｈ２，ＩＨ）、　６．７２（ｓ、ＩＨ）
、６．９６（日、　ＩＨ）、　Ｚ３０（ｍ、１０Ｈ）、
ａ２２（ｓ、ＩＨ）、ａ４０（ｄ、Ｊ−９Ｈ２，ＩＨ）
、ａ９０（ｓ、ＩＨ）、１０．７２（ｂｅ。
ＩＨ） 乾燥メタノール５ｗｔｔと乾燥ＴＨＰ　３　ｍに、水冷
かくはん下、オキシ塩化リン０，４−を加え、この溶液
に７−［２−エトキシカルボニルブロモメチレン−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］　−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル０．９１を加え、室温で１時間かくは
んした。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウ
ム水酸液にてｐ）１　７とし、酢酸エチル層を分取、再
度、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ精製し、７−
（２−エトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（
１，５，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
の黄色無定形結晶６３０キを得た。
７−［２−エトキシカルボニルブロモメチレンレンー２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
　−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−（ル）チ
オメチル−６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル ＮＭＲδ（ａｎａｔ３）　：　ｔｚ（ｔ、　Ｊ−７Ｈ２
，３Ｈ）。
五６３（ｂｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、、Ｔ−７Ｈ２，
２Ｈ）。
４．４５（ｑＡＢ、　Ｊ−１４Ｈ２，２Ｈ）、　５．０
０（ｄ、　Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、５．４７（’ｂｅ、２
Ｈ）、５．９５（ｄｃｌ。
′才 Ｊ−５，８Ｈｚ　、＆５０（ｓ、ＩＨ）、　６．９０（
８゜ｊＨ）’、７．３０（ｍ、１０Ｈ）、ａ０８（ｄ、
Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）、＆８５（ｓ、ＩＨ） αε９ ７−Ｃ２−ｘトｒｒジカルボニルブロモメチレン−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド３−
５−　（１，５，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステルα６ｆを乾燥塩化メチレン１．２　ｍｌとアニ
ソール０．６−に加え、次いで水冷かくはん下、トリフ
ルオロ酢酸１．２−を加え、同温度で２０分かくはんし
た。
反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にてｐＨ７，５とし、タール状物質をＦ別後、分液
して水層を得た。減圧下、水層中の酢酸エチルを留去し
、１Ｎ塩酸にてｐＨ６，５とし、析出物をｐ別後、ｐＨ
２，７とした。
析出結晶をｐ取、水洗、乾燥し、７−〔２−メトキシカ
ルボニルブロモメチレン−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル〕アセトアミド〕−３−（１，Ｓ、　４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の無色結晶０，２１を得た。
７−（２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−
３−（１，！ｌ、　４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−６−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（（１６−ＤＭＳＯ）　：　１．２２（ｔ、　
Ｊ　＝７Ｈ２，５Ｈ）。
３．７４（ｑＡＢ、　Ｊ　−１８Ｈｚ、　２１１）、　
４．２７　（ｑ、　Ｊ＝　７　Ｈ２，２Ｈ）、４．４９
　（ｑＡＢ、Ｊ　＝　１３Ｈｚ、２Ｈ）。
５．２３（ａ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、ｓ、ａｌ（ａａ、
ｙ−５，８Ｈ２，ＩＨ）、６．５８（ｓ、ＩＨ）、７．
１０（ｂｓ。
２Ｈ）、７．３７（ｂｅ、ＩＨ）、９．６２（ｓ、ＩＨ
）。
９．９５（ｅＬ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例４ （均 （２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸ベンズヒドリルエステル１．８３Ｆを）！Ｊフェ
ニルメトキシカルボニルブロモメメチンホスホラン＆１
０Ｆと乾燥ベンゼン５０−に醇解し、９時間還流させた
。反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにか
け精製し、２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ／’　）　
酢酸ベンズヒドリルエステルの無色結晶ｔ　３６　ｙ　
［：異性体Ａ〕、α５８１〔異性体Ｂ〕を得た。
２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ベンズヒドリ
ルエステル 〔異性体Ａ〕 ＮＭＲδ（ａＤａｔｓ）　：　５．７５（ｓ、３Ｈ）、
６．７０（ｓ。
ＩＨ）、７．０５（日、ＩＨ）、７．３０（ｓ、１０Ｈ
）、ａ３７（ｓ、ＩＨ）、１ａ３３（ｂｅ、１■）〔異
性体Ｂ〕 ＮＭＲδ（ＯＤＯｔ３）　：　五５２（ｓ、　５Ｈ）、
　６．９５（ｓ。
ＩＨ）、７．２２（ｓ、ＩＨ）、７．５５（ｓ、ＩＨ）
。
ａ４１（ｓ、ＩＨ）、１０．４５（ｂｓ、ＩＨ）四 ２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ベンズヒドリ
ルエステル〔異性体Ａ　］　１．３１を乾燥塩化メチレ
ン２．６ｄとアニソール１．３−に加え、次いで水冷か
くはん下、トリフルオロ酢酸２．６−を加えた。１０分
後、減圧下塩化メチレンを留去し、エーテルを加え、飽
和炭酸水素ナトリウムにてｐＨ７とし、エーテル洗浄し
た。その後、水層に酢酸エチルを加え、１０係リン酸に
てｐＨ２，５とし、酢酸エチル抽出、抽出液を飽和食塩
水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留
去し、２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ａ、ｓ
ｑｙを得た。
２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．８３（ｓ、３Ｈ
）、７．２７（ｅ。
ＩＨ）、α４７（ｓ、　１Ｈ） Ｑυ ２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸０．７ｆ及び
７−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−５−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルα９９ｖを乾燥ＴＨＦ　２２　ｔｎ
ｌに懸濁した後、ジシクロへキシルカルボジイミド４５
３キを加え、室温下、１．５時間かくはんした。反応液
を沖過、ろ液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー
にかケ精製し、７−〔２−メトキンカルボニルブロモメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステルの黄色無定形結晶１．３２
　ｔを得た。
７−［２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］　−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルＮＭＲδ　（Ｃ！ＤＣ６３）：　３．６
０（Ｉｆｌ、３Ｈ）、Ａ６６（ｂｅ。
２Ｈ）、４．３６（（ＬＡＢ、　Ｊ　＝　１４Ｈｚ、２
Ｈ）、５．１６（ａ、　Ｊ、＝５Ｉ（Ｚ、　ＩＨ）、　
６．１ｏ（ａａ、　ｙ−ｓ、　ｓＨ２，ＩＨ）、６．７
５（８，ＩＨ）、６．９６（８，ＩＨ）。
７．２〜７．４（１０Ｈ）、α２３（ｓ、ＩＨ）、８．
４２（ｄ、Ｊ−ＢＨ２，ＩＨ）、ａ９１　（ｓ、ＩＨ）
。
１　α７６（ｂｅ、　１Ｈ） に） 乾燥メタノール３ｍｌと乾燥ＴＨＦ　３−に、氷冷かく
はん下、オキシ塩化リン０．５３ｍｌを加え、この酢液
に７−〔２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］　−３−（１，３゜４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル１．２ｆを加え、室温で１時間かくは
んした。反応液に酢酸エチルを加え、１０チ水酸化ナト
リウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐ
Ｈ７とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ精製し、７−
〔２〜メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−
（１，５，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの黄色無定形結晶８７０〜を得た。
７−［２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−
３−（１，５，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル ＮＭＲδ（ＯＤＯ６３）　：　３．６〜五７（ｂｓ、　
５Ｈ）、　４．３３（ｑＡＥ、　Ｊ−１４Ｈｚ、　２Ｈ
）、　５．００（（１，Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、５．４５
（ｂｓ、２Ｈ）、５．９０（ａｄ。
Ｊ−５，８Ｈｚ、ＩＨ）、　６．５１（Ｓ、ＩＨ）、６
．９０（１ｇ、　１Ｈ）、７２〜７４（１０Ｈ）、ａｌ
Ｏ（ｄ。
Ｊ−８Ｈｚ、　１Ｈ）、ａａ７（ｓ、ＩＨ）７−［２−
メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル８５０
ツを乾燥塩化メチレン１．７−とアニソール［Ｌ８ｍに
加え、次いで水冷かくはん下、トリフルオロ酢酸１．７
−を加え、同温度で４０分かくはんした。反応液に酢酸
エチルを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ７，５とし、タール
状物質をｐ側抜、分液して水層を得た。減圧下、水層中
の酢酸エチルを留去し、１Ｎ塩酸にてｐＨ＆５とし、析
出物をＦ側稜、ｐＨ２，７とした。析出結晶を炉取、水
洗、乾燥し、７−［２−メトキシカルボニルブロモメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］　−３−（１゜６．４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−５−セフェム−４−カルボン酸の無
色結晶１７３岬を得た。
７−［２−メトキシカルボニルブロモメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−
５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．７２（ｑＡＢ、
Ｊ−１８Ｈ２，２Ｈ）、！１ｂ７Ｂ（日、３Ｈ）、４．
４７　（ｑＡＢ、Ｊ　−１４Ｈ２，２Ｈ）、　５．２！
（ａ、　Ｊ−５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．８０（ｄｃｌ、
　Ｊ＝５．８Ｈ２，ＩＨ）、　６．５６（ｓ、　ＩＨ）
。
９．６０（ｓ、ＩＨ）、９．９２（（１，Ｊ−８Ｈｚ、
ＩＨ）実施例５ （ハ）　（ハ） ＨＯ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸５３５りを乾燥ＴＨＦ　３　ｍに
溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド２８
４に！ｐｆを加え、２時間かくはんした。
７−アミノ−３−〔テトラシロ（１，５−ｂ　）ピリダ
ジン−６−イル〕チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸５６５ｍ１を、水８−、アセトン３　ｍｌ及び飽
和炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ｐＨＥＬ６とした。
この尋液に水冷下、上記溶液を加え、４５分後、反応液
を濾過、ろ液ヲ酢酸エチル次いでベンゼンにて洗浄後、
１Ｎ塩酸にてｐＨ６とし、析出物をｐ別し、更にｐＨ３
とした。析出物を沢取、水洗、乾燥し、７−〔２−クロ
ロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−５−〔テトラシロ（ｔ　ｓ　
−ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶５４０■を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［テトラ
シロ（１，５−ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．７２　（ｑＡＢ
、Ｊ−１８Ｈｚ、２Ｈ）、　４．４０（ｑＡ］ｌｂ　Ｉ
−１３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９　（ｄ。
Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、　５．８３（ｃｌｃｌ、　Ｊ−５
，８Ｈｚ。
ＩＨ）、７．０４（ｓ、ＩＨ）、７．０６（ｓ、ＩＨ）
。
７．７６（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ）、ａ５０（ｓ、Ｉ
Ｈ）。
ａｓｓ＋（ａ、　Ｊ−１０Ｒｚ、　ＩＨ）、　９ｓ６（
ａ、　Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、１２．４６（ｂｅ、ＩＨ）
（イ） 乾燥メタノール５６　ｍｌと乾燥ＴＨＦ　３７−に氷冷
かくはん下、オキシ塩化リン１，８６−を加え、この溶
液に７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−Ｃテ
トラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル〕チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸５．７９　ｆを加
え、室温で１時間かくはんした。反応液に酢酸エチルと
水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ７と
し、酢酸エチル次いでベンゼンにて洗浄後、ｐＨＡ２と
した。析出物をＦ取、水洗、乾燥し、７−〔２−クロロ
メチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−〔テトラシロ（ｔ　ｓ　−ｂ　）ピ
リダジン−６−イル〕チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸の無色結晶ｔ７７２を得た。
これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後、ＨＰ　
−２０カラムにかけ精製し、ナトリウム塩を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２’−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−５−〔テトラシロ（
１，５−ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−３
−セフェム−４−カルボＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　
：　５．７２（ｑＡＢ、　Ｊ−１８Ｈ２，２Ｈ）、４．
４０（（ＬＡＢ、Ｊ＝　Ｉ　ＳＨ２，２Ｈ）、５．１８
（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．７９（ａｄ、Ｊ−５，
８Ｈ２，ＩＨ）、６．３９（ｅ、ＩＩ（）、６．８４（
Ｅｌ、ＩＨ）、７．１６（ｊ＋日、２Ｈ）、７．７５（
ｄ、、Ｊ−１０Ｈ２，ＩＨ）、ａ、５ａ（ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ、ＩＨ）。
９．５８（Ｊ　Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例６ （ホ） ６−メルカブトー８−メチル−テトラシロ（１，５−ｂ
　）ピリダジン１．１５　Ｆ及び炭酸水素ナトリウム１
．１６９を１０チリン酸水素二カリウム緩衝液（ｐＨＡ
５）６９−に懸濁し、５０℃にて加熱溶解した。次いで
、７−アミツセ７アロスボラン酸１．８７　ｔを少量ず
つ加えた後、８０℃にて２．５時間かくはんした。反応
液を水冷下３０分かくはん後、析出結晶を炉取、水洗、
乾燥し、７−アミノ−３−〔８−メチル−テトラシロ（
１，ｓ　−ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶２．０８　
ｆを得た。
７−アミノ−３−（８−メチル−テトラシロ（：　１．
５−　ｂ　〕ピリダジン−６−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（Ｄ２０−１−０Ｆ３００２Ｄ）　：　２．７
５　（ｓ、　３Ｈ）ｔ３．８５（ｑＡＢ、Ｊ−１８７（
Ｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ。
Ｊ−１５Ｈｇ、ＩＨ）、５．０５（ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ、
　１Ｈ）、５．２３（ｇ、２Ｈ）、７．３０（Ｓ、ＩＨ
）■ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸２．７９　ｆを乾燥ＴＨＦ　１５
．７　ｄに溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジ
イミド１．４９　Ｆを加え、２．５時間かくけんした。
７−アミノ−３−［８−メチル−テトラシロ（１，ｓ　
−ｂ　）ピリダジン−６−イルコチオメチル−６−セツ
エムー４−カルボン酸１．９８９を水３４−に＠濁し、
水冷下、１０チ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０と
し溶解後、１Ｎ塩酸にてｐＨＡ５とした後、アセトン１
５−を加えた。
この溶液に、上記浴液を加えて１．５時間かくはんした
。不溶物をｐ側抜、酢酸エチル洗浄、次いで減圧下、水
層中の有機溶媒を留去し、水冷下、１Ｎ塩酸にてｐＨ３
とした。析出結晶を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−ク
ロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル〕アセトアミド］−３−（８−メチル−テトラ
シロ（１，ｓ　−ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶３．
０６９を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［８−メ
チル−テトラシロ（１，ｓ　−ｂ）ピリダジン−６−イ
ル］チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（＋１．−ＤＭ８０）　：　２．６４（θ、３
Ｈ）、五７１（ｑＡＢ、　Ｊ−１８Ｈ２，２Ｈ）、４．
１７（ｄ、　Ｊ”　ｔ　４Ｈ２，ＩＨ）、４．６０（ｄ
、　Ｊ−１４Ｈｚ、ＩＨ）。
５．１９（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、　１Ｈ）、５．８２（ｄｄ
、：Ｊ−５，８Ｈ２，ＩＨ）、７．０４（ｓ、ＩＨ）、
７０６（ｓ。
ＩＨ）、７．６０（ｓ、ＩＨ）、ａ５０（ｓ、ＩＨ）。
ｐ、５６（ａ、ｙ−ｓＨｚ、１ｕ）、１２．４（ｂｓ、
ＩＨ）０］） メタノール２７．４　ｍｅ、　ＴＨＦ　２７．４　ｍｌ
及び水２、７４　ｍに、濃硫酸５．０−を滴下し、この
溶液に７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［
８−メチル−テトラシロ（ｔ　５−ｂ）ピリダジン−６
−イル〕チオメチル−３−酸 セフエム−４−カルボン７２．９５　ｆを加え、室温で
１時間かくはんした。反応液を氷水中に注加、２８チア
ンモニア水にてｐＨ７，２とし、酢酸エチルで洗浄した
。減圧下、水層中の酢酸エチルを留去し、１Ｎ塩酸にて
ｐＨ５，５とし、不溶物を戸別後、ｐＨＸ１とした。析
出結晶を戸数、水洗、乾燥して、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−（８−メチル−テトラシロ（１，５−ｂ
）ピリダジン−６−イル）チオメチル−６−セフェム−
４−カルボン酸の淡褐色結晶ｚ０７１を得た。
これを、飽和炭酸水素ナトリウム水浴液に溶解後、ＨＰ
　−２０カラムにかけ精製し、ナトリウム塩を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔８−メチル−テ
トラシロ（１，５−ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．６４（ｅ、　３
Ｈ）、　３．７０（ｑＡＢ、Ｊ−１８Ｈ２，２Ｈ）、４
．１６　（ｄ、Ｊ　＝　１５Ｈｚ、ＩＨ）、４．６０（
ｄ、Ｊ−１３Ｈ２，ＩＨ）。
５．１７（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．７９（ｄａ、
Ｊｘ５．８Ｈ２，ＩＨ）、＆３Ｂ（ｓ、ＩＨ）、＆８３
（ｓ。
ＩＨ）、７．１６（ｂｅ、２Ｈ）、９．５９（（１，Ｊ
−８Ｈ２゜ＩＨ） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（８−メチル−テ
トラゾｏ　（１，ｓ　−ｂ　）ビリタシンー６−イル〕
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム ＮＭＲδ（ａｄ−ＤＭｓｏ　）　：　２．６３（Ｅ＋、
　３Ｈ）、　３．４９（ｑＡＢ、　Ｊ　＝　１７　Ｈ，
Ｚ　、　２　Ｈ）　、４−　”　（ｑＡＢ　、Ｊ−１２
Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ’−５Ｈ２，ＩＨ）。
５．６０（ａｄ、、Ｊ−５，８Ｈｚ、ｉＨ）、６．３９
（ｓ。
ＩＨ）、６．８２（ｓ、ＩＨ）、７．１ｓ（ｂｅ、２Ｈ
）。
７．６２（Ｓ、ＩＨ）、９．５０（ｄ、：ｆ−８Ｈ２，
ＩＨ）実施例７ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェ
ム−４−カルボン酸のナトリウム塩（ａｓｐ）を水（２
ｍｌ　）に溶かし、室温で１週間放置した。反応液を濾
過し、粉末化合物として７−〔２−ホルミル−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド、］−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　五６８　（ｑＡＢ、
　Ｊ　−１ｆ３Ｈｚ、　２Ｈ）、Ｘ９６（ｅ、５Ｈ）、
４．３８（ｑＡＢ、Ｊ−１０Ｈ２，２Ｈ）、５．１２（
（１，Ｊ−４Ｈ２，１Ｈ）、５．８２（ａｄ、　、Ｔ−
２Ｈｚ、　Ｊ−８Ｈｚ、　１１）、　６．７６（ｅ。
ＩＨ）、７．６０（ｂｓ、２Ｈ）、７８６（ｓ、ＩＨ）
。
９．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ） 実施例８ ５０％水素化ナトリウム（０，２’　８　ｆ、１１．７
ｍ　ｍｏｔ）　ｔ　ｎ−ヘキサノで洗浄後、脱水エーテ
ル（１５−）を加える。一方、２−フリル酢酸エチル（
１，２Ｆ、７．８ｍｍｏｔ）とギ酸エチル（α８６　ｆ
、１１．７．ｍｍｏｔ）を脱水エーテル（１５７）に溶
解し、先のエーテル−水素化ナトリウム懸濁液に室温で
滴下した。滴下後、３０℃で１時間、室温で１６時間か
くはんした後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で
ｐＨ６とした。エーテル（１５０ｄ）で２回、酢酸エチ
ル（１００＋＋＋／りで２回抽出し、有機層を食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、２−ホルミル−２−（２−フリル
）酢酸エチル（１，４１Ｆ、９８％）を茶色油状物で得
た。
ＮＭＲδ（ａＤａｔ３）：　ｔｏｓ（ｔ、：ｒ−ｙＨｗ
、３Ｈ）。
４．３３（（１，Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、　６．３０（ｍ
、２Ｈ）。
７．２３（ｍ、ＩＨ）、７．７０（ｂｓ、ＩＨ）質量分
析ｎｕｅ　（％）：　１８２（２３）、１！＋６（１０
０）。
１０８（２６） トリフェニルホスファイト（２，５ｆｊ！、７．４ｍｍ
ｏｔ）を塩化メチレン（１８ｍ）に容解し、水冷下、塩
素ガスを溶液が黄色に呈色するまで通じる、次いで、溶
液が無色になるまで、トリフェニルホスファイトを加え
る。次いで、２−ホルミル−２−（２−フリル）酢酸エ
チル（０，９Ｆ、４．９ｍｍｏｔ）を塩化メチレン（２
２ｄ）に溶解し滴下し、室温で１．２５時間がくけんし
た。
反応液を減圧下濃縮し、残留分を酢酸エチル（２５０＋
１ｄ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液
で３回、食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、黒色清秋物を得た。カラ
ムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロメチレン−
２−（２−フリル）酢酸ｘチル（ａ、ｓ２ｔ、ｓ２％）
（異性体混合物）を黄色油状物として得た。
ＮＭＲδ（ａＤａｔ、）　：　ｔ４ｏ（ｔ、　、ｒ−７
Ｈｚ、　３Ｈ）。
４．４６（（１，Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３〜７．
５９（ｍ、３Ｈ） 質量分析Ｖｅ　（％）：　２０２（５０）、２００（８
８）。
１６５（７７） 水酸化ナトリウム（０，５７？、１４ｍｍｏｔ）１：（
５７りに溶解し、２−クロロメチレン−２−（２−フリ
ル）酢酸エチル（０，７１ｆ。
３、　ｓ　４　ｍ　ｍｏｔ　）を水（６ｄ）に懸濁した
中に０〜２℃、３０分で滴下した。滴下後、室温で２５
時間かくはんした後、反応混合物をエーテルで抽出した
。水層を２Ｎ塩酸で、０℃でｐＨ２とし、酢酸エチル（
１００＋ｄ）で２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減・・圧下留
去し、２−クロロメチレン−２−（２−フリル）酢酸（
０，５２，８３％）（異性体混合物）’ｌｃ−赤茶色油
秋物として得た。
ＮＭＲδ（ＯＤＯｔ３）　：　６．４〜６．５（ｍ、　
ＩＨ）、　６．６７（ｄ、　ＩＨ）、　７１３．７．５
９（ｔｗｏ　ｓ、　１１（）。
７．４６〜７．４８（ｍ、ＩＨ）、１０．５９（ｂｓ、
ＩＨ）質量分析ｍ７ｅ　（％）：　１７４（３４）、１
７２（１００）。
１３０（５９）、１２７（２０） アルゴン界囲気下、無水ｔ〜ブタノール（５ｒｒｔ）に
カリウム（０，４７Ｗ、１２ｍｍｏｔ）を加え、２．５
時間加熱還流して、カリウムｔ−ブトキシド溶液を調製
した。この酸液に、水冷下、クロロメチルトリフェニル
ホスホニウムアイオダイド（２，１９り、５ｍｍｏｔ）
を少量ずつ加え、室温で１．５時間かくはんした。次に
、この反応混合液に、２−フリルグリオキシル酸をｔ−
ブタノール（５−）に醇解し滴下した後、室温で１７時
間かくはんした。反応混合物に、酢酸エテルと水を加え
、５０％酢酸水溶液でｐＨ６とし、酢酸エテル（ｉ００
ｒｎ／りで抽出した。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ２とし、酢
酸エチル（１００ｔｎｔ）で２回抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、２−
クロロメチレン−２−（２−フリル）酢酸（ｏ、１８り
、４２％）（異性体混合物）を得た。
Ｈａｔ ２−クロロメチレン−２，＝（２−７！Ｊル）酢酸（０
，６ｔ、１４８ｍｍｏｔ）を乾燥塩化メチレン（２０＃
Ｉ７りと乾燥酢酸エチル（２０＋ｍ）１７１混合溶媒に
溶解したのち、７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１，７２ｆ、
３．４８ｍｍｏｔ）を加え、次にＤｏ（！　（Ｑ、７２
　ｔ、１４８ｍｍｏｔ）を加えた。反応混合液に更に乾
燥ＴＨＦ（１５ｄ）を加え、室温で１９５時間かくはん
した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチル
（１６０ｄ）で抽出し、濾過した。ν液を減圧下濃縮し
、カラムクロマトグラフィーで精製し、７−（２−クロ
ロメチレン−２−フリル）アセトアミド−６−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（
異性体混合物）（ｏ、７ｒ、５１１）を橙色結晶として
得た。
ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭＳＯ）　：　Ｎ６５（ｑＡＢ、　
Ｉ−ＢＨ２，２Ｈ）、Ｎ９２（ｇ、５Ｈ）、４．３０（
（ＩＡＢ、：Ｊ−１４Ｈ２，２Ｈ）、　５．０６〜５．
２０（ｍ、　ＩＨ）、　５．５６〜５．８４（ｍ、ＩＨ
）、＆１〜７７７（ｍ、１５Ｈ）。
９．４８．　９．６６（ｔｗｏｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、１１
（）Ｈａｔ ７−（２−クロロメチレン−２−フリル）アセトアミド
−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（０，６７Ｆ、１．０３ｍｍｏｔ）をアニ
ソール（２ＩＩ！ｇ）に溶解し、水冷下トリフルオロ酢
酸（２，３８ｒｎｔ）を１２分間で滴下した。滴下後、
０℃で２．５時間かくはんした後、反応混合物を減圧下
凝縮した。残留物に、酢酸エテル（１Ω−）を加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５とし、セライトを
用いて濾過した。Ｆ液をエーテル（６０ｍｌ　）で２回
抽出し、水層を水冷下、２Ｎ−塩酸で、ｐＨ２，４とし
、１時間かくはんした。結晶が析出し、これを濾過し、
７−（２−クロロメチレン−２−フリル）アセトアミド
−５−（１−メテルー１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（０，２９
Ｆ、６２％）（液体クロマトグラフィーよシ異性体比Ａ
：Ｂ−３：２）を茶色結晶として得た。
ＮＭＲδ（ｄ４−ＤＭＳＯ）　：　５．７０（ｂｅ、　
２１Ｈ）、　３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｑＡＢ
、Ｊ’−１０Ｈ２，２Ｈ）。
５．１４（ｍ、　ＩＨ）、　５．７４（ｍ、　ＩＨ）、
　６．５〜７．８（ｍ、　４Ｈ）、　９．４８．９．６
６（ｔｗｏｄ、　Ｊ−８Ｈｚ。
ＩＨ） 実施例９ σＨｏｔ ＯＨ８ＣｊＨ２００２０ＨＰｈ２ １ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（３８５〜
、０．６ｍｍｏｔ）をＤＭＦ　（１０＠／　）にＧ解し
、α−メルカプト酢酸ベンズヒドリルエステル（１６０
岬。
［１６ｍ　ｒｎｏｔ　）、トリエチルアミン（７０ｍｙ
。
（１７ｍ　ｎｏ／、　）を加え、１２時間、室温でかく
はんした。水、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水
洗いした後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後
、減圧下蒋媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、７−（２−カルボキシメチル
チオメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド、１ｌ−３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−６−セフェム−４−
カルボン酸ビスベンズヒドリルエステル（１５５キ、５
０％）と７−〔２−カルボキシメチルチオメチレン−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−２−セフェム−４−カルボン酸ビスベンズヒドリルエ
ステル（２２０ｍｇ、４３チ）を得た。
７−［２−カルボキシメテルテオノテレンー２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ビスベンズヒドリル
エステルＮＭＲδ（ＯＤＣ６３）：　１４５（Ｂ、２Ｈ
）、３．７０（ｓ。
２Ｈ）、Ａ３１（ｓ、３Ｈ）、４２７（ｂｓ、２Ｈ）。
４．９７（ｅＬ、Ｊ−４Ｈ２，ＩＨ）、５．９１（ｍ、
ＩＨ）。
６．８０（ｓ、ＩＨ）、６．９３（ｅ、ＩＨ）、７．０
１〜７．４２（ｍ、２０Ｈ） ＯＨ８Ｃ！Ｈ，００２０ＨＰｈ２ １ ７−（２−カルボキシメチルチオメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ビスベンズヒドリル
エステル（１５０ｔＩＩｇ、０．２ｍｍｏｔ）を塩化メ
チレン（５ｄ）、アニソール（１−）の混合溶媒に溶解
し、トリフルオロ酢酸（０，５ｍｌ　）を添加し、室温
で２時間かくはんした。反応混合液を減圧下濃縮し、水
、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で、塩
基性とした後、水層を分離した。
水層を２Ｎ塩酸でｐＨ２とし、析出した結晶を濾過し、
７−〔２−カルボキシメチルチオメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（５０■、４２％）
（異性体比Ａ：Ｂ−３：２）を黄白色結晶として得た。
　。
ＮＭＲδ（＋１６−ＤＭＳＯ）　：　１６５　（ｑＡＢ
、　Ｊ−１８Ｈ２゜２Ｈ）、＆７５（ｅ、２Ｈ）、３．
９６（ｓ、５Ｈ）。
４．３５（ｑＡＢ、　Ｊ−１４Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．
１４（（１゜Ｊ−５Ｈ２，ＩＪ（）、　５．８２．５．
８７（ｔｗｏｄｄ、　Ｊ−４Ｈ２，Ｊ−４Ｈｚ、　ＩＨ
）、　６．５４．６．６８（ｔｗ。
ｓ、　ＩＨ）、　７．５０．７．６８（ｔｗｏｓ、　Ｉ
Ｈ）、　９．４９゜９．６５（ｔｗｏｄ、Ｊ−８Ｈ２，
ＩＨ）実施例１０ ０２Ｈ Ｏ→　０′３ く３◆ アセトニトリル′５５ｍｅに２−エテルチオ−５−メル
カプトチアジアゾール４．０２と７−アミツセ７アロス
ボラン酸６．１１９を加え、かくはん下、三フフ化ホウ
素エチルエーテル錯塩ａ５１ｄを滴下後、４５℃で１時
間かくばんした。冷後、水１００ｄに注加し、アンモニ
ア水を加えてｐＨ４，０とした。アセトニトリルを留去
後、更に溶液を濃縮し、３日間放置した。析出結晶を戸
数、水洗、乾燥し、７−アミノ−３−（２−エテルチオ
−１，へ４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸の褐色結晶Ｚ０４２を得
た。
０→ ７−アミノ−３−（２−エテルチオ−１，！％　４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸２．ＯｆとＮ、　Ｎ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド２．０８ｆとを塩化メチレン３０
ｍに加えて溶解した溶液Ｋ、２−クロロメチレン−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸２．
５８ｆをＴＨＦ　３０−中に溶解し、ジシクロヘキシル
カルボジイミド１．０６９を加えて、室温下、２時間か
くはんした溶液を添加し、室温で６０時間かくはんした
。この溶液を濃縮乾固後、水を添加、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えてｐＨ７５とし溶解させた。不溶物を戸
別後、酢酸エチルで洗浄、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４，０
とし、析出物を戸別後、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ５，０と
した。
析出物を戸取、水洗、乾燥し、７−〔２−クロロメチレ
ン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−５−（２−エテルチオ−１，４４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の黄色無定形結晶０．６２１を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−（２−エ
チルチオ−１，３，４−テアシアソール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｃ１６−ＤＭＥ＋）　：　１．５７（ｔ、　
Ｊ−７１１ｚ、　３Ｈ）。
５．２８（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｂｓ、
２Ｈ）。
４．２０（ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ、ＩＨ）、４．５８（ｄ、
Ｊ−１４Ｈ２，ＩＨ）、５．２２（ｄ、Ｊ−５Ｈ２，Ｉ
Ｈ）。
５．８５（ｍ、ＩＨ）、７．０８（ｂｓ、２Ｈ）、ａ５
２（ｓ、ＩＨ）、９．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）。
１２．４０（ｂｅ、ＩＨ） ＨＯ１ Ｏ乃 ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−（２−エ
チルチオ−１，！ｌ、　４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．６２
　ｆをＴＨＦ　６　ｍｌ及びメタノール６ｍ７！の混合
溶媒中に溶解し、水冷かくはん下、濃塩酸［１１８ｄを
加えた後、室温で１８時間かくはんした。溶媒を留去後
、水２０−を添加し、析出物を戸数、水洗、乾燥し、７
−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−６−（２〜エテルチオ−
１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩の褐色無定形結晶
ｏ、４５ｒ（分解点２２０℃）を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−６−（２−エテルチオ
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩 封ＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１．３５（ｔ、　Ｊ
−７Ｈｚ、　３Ｈ）。
Ａ２６（ｑ、Ｊ＝＝７Ｈｚ、２Ｈ）、Ａ７１（ｂｓ、２
Ｈ）。
４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、、Ｊ−５Ｈｚ、
ＩＨ）。
５．７８（ｍ、ＩＨ）、６．４２（ｓ、ＩＨ）、６．８
８（ｓ。
ＩＨ）、　９．５５（（１，Ｊ−７Ｈ２，１）１）実施
例１１ ＨＯ６ 原料上して７−〔２−クロロメチｖｙ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
カルバモイルメチル−１，２゜３．４−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（Ｍ性体Ａ　）　ヲ用い実施例６の方法に準じて反応さ
せ、ダイヤイオンＨＰ２０を用いて精製し、７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（１−カルバモイルメチル−
１，２，５，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩（異性体
Ａ）を得た。
Ｔ、Ｒ（ＫＥｒ）　：　１７６０．１６００．　ｉ　５
５０（ｙ（−”ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＥＩＯ）　：　！
Ｌ４５　（ｑ７１Ｂ、　Ｊ　＝　１６Ｈ２，２Ｈ）、　
４．り２（ｑＡＢ、　１２Ｈ２，２Ｅ）、　５．０５（
ｍ。
２Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ−６Ｈ２，Ｊ−８Ｈ２，Ｉ
Ｈ）。
６．４２（ｓ、ＩＨ）、Ａ８６（ｓ、ＩＨ）、７．１７
（ｂｓ、２Ｈ）、７．４９（ｂｓ、　１Ｈ）、９．５０
（ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） 元素分析値　０１７Ｈ１５Ｃ４Ｎｇ０５Ｓ３Ｎａ−Ｈ２
Ｏとして計算値：　０．３４１４：Ｈ，２，８６；Ｎ、
　２ｔ０８分析値：　０．３１．９２　：Ｈ，２，６８
；Ｎ、　１９．０５実施例１２ 原料として７−Ｃ２−冬ロロメチＶン〜２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミ）”］−３−（１
−メトキシヵルポニルメテル−１，乙３．４−テトラゾ
ールー５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（Ａ性体Ａ）を用い実施例６の方法に準じて反応
させ、ダイヤイオンＨＰ２０を用いてｆｆｆｆし、７−
（２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（１−メトキシカルボ
ニルメチル−１，２，３，４−テトラゾ−ルー　５−　
（ル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム塩（異性体Ａ）を得た。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７５０．１６００．１５４０ｃ
ｒｎ−’ＮＭＲδ　（ｄ６　ＤＭＳＯ）：　１５０（ｑ
ＡＢ、Ｊ−ｉ　６Ｈｚ。
２Ｈ）、エフＢ（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｑＡＢ、Ｊ−
１３Ｈ２，２Ｈ）、５．０７（（１，Ｊ−６Ｈ２，ＩＨ
）。
５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．６５（ａｄ、Ｊ−６Ｈｚ、
Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）、Ａ４４（ｓ、ＩＨ）、　６．８８
（ｓ、ＩＨ）、７．１７（ｂｓ、２Ｈ）、　２５１（ｄ
、Ｊ−８Ｈｚ。
１ｎ） 元素分析値　０１ＢＨ１６０／！ＪｌｌＩ　Ｏ６８３Ｎ
　ａとして計算値：　０．３４５４：Ｈ，２，７１：Ｎ
、　１８．８３分析値：　０．５２−４９：Ｈ，２，４
５：Ｎ、　１６．７７実施例１３ 原料として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
ヒドロキシエチル−１，２，３゜４−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸（
異性体Ａ）を用い実施例６の方法に準じて反応させ、ダ
イヤイオンＨＰ２０　を用いて精製し、７−（：２−ク
ロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−（１−ヒドロキシエチル−１，
２，３６４−テトラゾール−５−イル〕チオメチルー３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩（異性体Ａ）
を得た。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４５０．１７６０．１６０５ｃ
ｍ”ＮＭＲδ（ｄ４−ＤＭＳＯ）　：　３．７８（ｔ、
　Ｊ−５Ｈｚ、　２Ｈ）。
４．３６（ｂｓ、　２Ｈ）、　ｓ、ｏｓ（ａ、　Ｊ＋＝
７Ｈ２，ＩＨ）。
５．６１（ａｄ、、Ｔ−７Ｈ２，Ｊ−ＢＨｚ、ＩＨ）、
６．４２（Ｓ、ＩＨ）、６．８５（８，ＩＨ）、ｚ、１
ｓ（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．４７（ｄ、　Ｊ−８１１ｚ
、　ＩＨ）元素分析値　０１７Ｈ４６０ｔＮｇ０５Ｓ３
　Ｎａとして計算値：　０．３５．５７；Ｈ，２，８１
：Ｎ、　１９．５２分析値：　Ｃ，３０，４３；１（、
Ａ１８；Ｎ、　１２．６９実施例１４ ＣＯｘＨＣＨ２０Ｎ 原料として７−［：２−クロロメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１
−シアノメチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（異
性体Ａ）を用い実施例６の方法に準じて反応させ、ダイ
ヤイオンＨＰ２０を用いて精製し、７−〔２−クロロメ
チレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１−シアノメチル−１゜２、へ４−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム塩（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭＳＯ）　：　３．４８　（（ＩＡ
Ｂ、Ｊ　＝　２０　Ｈｚ、２Ｈ）、　４．３６（ｑＡＢ
、　Ｊ−１４Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．０４（Ｊ　Ｊ−５
Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．３７（ｓ、　２Ｈ）、　５．６
４（ａｄ、　Ｊ−５Ｈ２，、Ｔ−８Ｈ２，ＩＨ）、　６
．４５（ｅ。
１Ｈ）、＆８５（ｅ、ＩＨ）、７．１４（ｂｓ、２Ｈ）
。
９．４８（ｄ、Ｊ−８Ｈ２，ＩＴ（） 元素分析値　Ｃ１７Ｈ１３０Ｃ１７Ｈ１３０ｔＮ・５Ｈ
２０として計算値：Ｃ９６五１５：Ｈ，５，１１；Ｎ、
　２０．４６分析値：　０．３２．４４：Ｈ，２，８４
；Ｎ、　１６．５９実施例１５ ０２Ｈ 原料として７−〔２−クロロメチノン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメゾルー３
−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ）を用い実施例
乙の方法に準じて反応させ、ダイヤイオンＨＰ２０を用
いて精製し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ、（ｆ　ル
ー　３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩（異性
体Ａ）を得た。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７６０．１６００．１５３０ｍ
−’１ＪＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　ｌ　４４　（
ｑＡＢ、　Ｊ　−１６Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．４６（ｂ
ｓ、　２Ｈ）、　５．０６（ｄ、　Ｊ−５Ｈ２゜ＩＨ）
、　５．６１（ａａ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈ２，１Ｈ）
。
６．４５（ｓ、ＩＨ）、　６．８５（ｓ、ＩＨ）、７．
１６（１）Ｅｌ。
ＩＨ）、９．０７（ｓ、ＩＨ）、９．５２（ｄ、Ｊ−８
Ｈｚ。
ＩＨ） 元素分析値　０ｘｓＨ＋ｚＯ６Ｎ６０４Ｓ４Ｎａ−２Ｈ
２０として計算値：　Ｃ！、　３Ｘ４２：Ｈ，２，８１
：Ｎ、　１４．６２分析値：　Ｃ，５１，８６：Ｈ，２
，６１：Ｎ、１３．７１実施例１６ ＨＯｔ Ｈａｚ 原料として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−５−（１
，２，５−トリアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ）を用い実施例６
の方法に準じて反応させ、ダイヤイオンＨＰ２０を用い
て精製し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１，
２，５−１−リアゾール−５−イル）チオメチル−６−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩（異性体Ａ）を
得た。
ＮＭＲδ（Ｃ６−ｎＭｓｏ）　：　Ｓ、　４９　（ｑＡ
Ｂ、　Ｊ　−１２’Ｈｚ、　２Ｈ）、４．０７（（ＩＡ
Ｂ、Ｊ−１４Ｈ２，２Ｈ）、５．０６（ｔｌ、　Ｊ−５
Ｈ２，ＩＨ）、５．６１（ａｃｔ、　Ｊ＝＝ＳＨ２゜Ｊ
−８Ｈｚ、ＩＨ）、６．４０（ｓ、ｉＨ）、６．８２（
θ、ＩＨ）、７．１３（ｂθ、２Ｈ）、７．５２（θ、
１Ｈ）、９．５３（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）元素分析値
　（４６Ｈ１３０ＬＮ７０４Ｓ３Ｎ＆・２　Ｈ２０とし
て言ｔ　算　イ直　：　０．　３４．４４：Ｈ，３，０
７；Ｎ、　１７．５７分析値：　０．３２．４０：Ｈ，
３，０３；Ｎ、　１５．３１実施例１７ ０ｚＨ ０２Ｎａ 原料として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−ろ−（２−
ヒドロキシカルボニルメチルチオ−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（異性体Ａ）を用い実施例６の方法に準じて
反応させ、ダイヤイオンＨＰ　２０　を用いて精製し、
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノｆ７ゾー
ルー４−イル）アセトアミド〕−３−（２−ヒドロキシ
カルボニルメチルチオ−１，３゜４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジナトリウム塩（異性体Ａ）を得た。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７６０．１６００ｒｍ−’ＮＭ
Ｒδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．４９　（ｑＡＢ、　
Ｊ　−１８Ｈ２゜２Ｈ）、３．７２（θ、２Ｈ）、　４
４７（ｑＡＢ＋　Ｊ〜１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｄ
、、Ｔ−５Ｈｚ、ＩＨ）。
５．６３（ｄａ、　Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）。
６．４３（θ、　１）Ｉ）、　６．８６（Ｆ３．　ＩＨ
）、　７．１５（ｂｅ、２Ｈ）、９．５３（ａ、Ｊ−８
Ｈｚ、ＩＨ）元素分析値　（４ＢＨ１３０ｔＮ６０６８
５　Ｎａ２”　４Ｈ２０として計算値：　０．２９．９
０　；Ｈ，２，９３；Ｎ、　１１．６２分析値：　Ｃ！
、２ａ８８：Ｉ（、２，６５；Ｎ、１０．８８実施例１
８ ０ｚＨ ００２Ｎ　ａ 原料として７−［２−クロロメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−（２
，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−ａ８−トリ
アジン−３−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルＳｔン酸（異性体Ａ）を用い実施ψ：１６の方法に準
じて反応させ、ダイヤイオンＨＰ２０　を用いて精製し
、７−［２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−（２，５−ジヒ
ドロ−２−メチル−５−オキソ−ａθ−トリアジン−３
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩（異性体Ａ）を得た。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７６０．１６１０ｃｍ−’ＮＭ
Ｒδ（ａ６−ｎｕｓｏ）　：　Ａ６９（すａ、　２Ｈ）
、　４．２７（ｑＡＢ、　Ｊ　−１２Ｈ２，２Ｈ）、　
ｓ、ｏ　５　（ａ、　Ｊ−７Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．６
９（ｄａ、　Ｊ＝７）Ｉｚ、　Ｊ−８Ｉ（ｚ。
ＩＨ）、Ａ４２（日、ＩＨ）、Ａ８４（ｓ、ＩＨ）。
７．１２（ｂｓ、２Ｈ）、７．６１（日、ＩＨ）、９．
５５（ｃｌ、　Ｊ−８Ｈｚ、　ＩＨ） 元素分析値　０＋ｓ　Ｅ＋５０　ｔＮ７０５８３　Ｎ　
ａとして計算値：　０．３ａ３３：Ｈ，２，６８：Ｎ、
　１７．３８分析値：　０．３２．１９　；Ｈ，Ａ１２
　：Ｎ、　１２．８２実施例１９ Ｃｏ２［ ９ ２−クロロメチノン−２−（２−、ｉニルミルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸ｚ７３１を酢酸エテル２５ｍ
１に醇解し、−２０℃に冷却下、ビルスマイヤー試薬（
水冷下、ＤＭＦ　１．７７にオキシ塩化リンｚ２−を滴
下後、５０℃にて３０分間加温し、次いでＴＨＦ　２５
−を加えて調製）を滴下した。
７−アミノ−３，−（２−メトキシカルボニルメチルチ
オ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸２．　ｓ　ｓ　ｙを
水４０−に懸濁させ、これに飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて溶解した後、ＴＨＦ　５０　ｄを加えた。
この容液に、水冷下、上記溶液をｐＨ７，０〜７．５に
調節しながら滴下し、同温度で１時間かくはんした。減
圧下、有機溶媒を留去し、酢酸エチル洗浄後、ＩＮ塩酸
にてｐＨ５，５とし、析出物をｐ別、次いでｐＨ１２と
した。析出結晶を沖取、水洗、乾燥し、７−Ｃ２−クロ
ロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−５−（２−メトキシカルボニ
ルメチルチオ−１゜３．４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の褐色結
晶２、５６　ｆを得た。
０ メタノール３３７！とＴＨＦ　２２　ｍに、水冷かくは
ん下、オキシ塩化リン１．１−を加え、この溶液に７−
〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（２−メトキ
シカルボニルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸五８３ｔを加え、同温度で１．５時間かくシよんした
。次いで、反応液を氷水中に注加し、１０％水酸化ナト
リウム水溶液にてｐＨａＯとし、酢酸エチル洗浄後、ｐ
Ｈ３，０とした。析出結晶をｐ取、水洗、乾燥し、７−
〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−５−（２−メトキシカルボ
ニルメチルチオ−１，５，４−チアジアゾール−５−イ
ル〕チオメチルー３−セフェム−４−カルボン酸の褐色
結晶２−８４９を得た。
これを、飽和炭酸水素ナトリウム水酸液に溶解後、ＨＰ
−２０カラムにかけ梢製し、ナトリウム塩を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−メトキシカ
ルボニルメチルチオ−１，３゜４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．６７（ｓ、５Ｈ
）、４．３７（ｑＡＢ、　Ｊ　−１１Ｈ２，２Ｈ）、　
５．ｊ　６（ｄ、　Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、５．７６（ｄ
ｄ、：ｆ−５Ｈｚ、Ｊ−ＢＨ２゜目（）、６．５８（ｓ
、ＩＨ）、６．８２（ｓ、ＩＢ）。
７１５（ｂｅ、２Ｈ）、９．５０（ｄ、：ｆ−８Ｈ２，
ＩＨ） 実施例２０ Ｃ！０２Ｈ Ｏ◇ （６） ２−りｉロメテレン−２−（２−ポルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸５３５グを乾燥ＴＨＦ　４　ｍｌ
に溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド２
８４〜を加え、２時間がくはんした。７−アミノ−３−
（２−カルバモイルメチルチオ−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４〜カ
ルボン酸４１９＋＋ｙを水１ｑｍｇ、アセトン５−及び
飽和炭酸ナトリウム水溶液に射解し、ｐＨａ６とした。
この溶液に、水冷下上記俗液を加え、４５分後、反応液
を沖過、炉液を酢酸エチル次いでベンゼンにて洗浄後、
ＩＮ塩酸にてｐＨ６とし、析出物を戸別し、更にｐＨ５
とした。析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−クロ
ロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（２−カルバモイルメチ
ルチオ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−６−セフェム−４−カルボン酸４６２１１ｖを
得た。
７−［２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミ）”　］　−３−（
２−カルバモイルメチルチオ−１゜３．４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ＩＪＭＲδ　（ａ６−Ｄｕｓｏ）：　４．００（Ｓ、２
Ｈ）、５．２０（（１，：Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、７．（
］５（ｓ、２Ｈ）。
＆４７（ｓ、ＩＨ）、９．５６（ａ、Ｊ−８Ｔｌｚ、Ｉ
Ｈ） ■ 乾燥メタノール２．８−と乾燥ＴＨＦ　２．５−に、氷
冷かくはん下、オキシ塩化リンｏ、２２−を加え、との
酢液に７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−５−（
２−カルバモイルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−６−セ７エムー４−カル
ボン酸５８０岬を加え、室温で１時間かくはんした。
反応液に酢酸エチルと水を加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にてｐＨ７とし、酢酸エチル次いでベンゼンに
て洗浄後、ｐＨ３，２とした。
析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（２−カルバモイルメチルチオ−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−６−セフ
ェム−４−カルボン酸１９０■を得た。
これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ＶＣ，溶解後、
ＨＰ−２０カラムにかけ精製し、ナトリウム塩を得た。
７−〔２−クロロメチノン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３＝（２−カルバモイ
ルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｃｌ、−ＤＭＳＯ）　：　３．６８（ｂｓ、
２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、ｓ、１７（ａ、　Ｊ−
ｓａｚ、ＩＨ）。
５．７６（ａｄ、、Ｔ−５Ｈ２，Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）、
＆４０（８，ＩＨ）、６．８５（日、ＩＨ）、９．５０
（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ） 実施例２１ ０２Ｈ ９→ ｊ９ 前記実施例２０の方法において、７−アミノ−１−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，へ４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸の代）に、７−アミノ−３−（２−アセチルアミノ−
１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸３８７■を用いて、以下
同様の操作を行い、７−〔２−クロロメチレン−２−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（２−アセチルアミノ−１，へ４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−６−セフェム−４−カ
ルボン酸の黄色結晶４５６りを得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（２−ア
セチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７７０．１６７０、ｌ５４０ｃ
ｙ−’ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．２０（ｅ
、　３Ｈ）、　３．６８（ｂｓ、２Ｈ）、４．５１　（
ｑＡＢ、Ｊ　＝　１　４Ｈｚ、２Ｈ）。
５．１６（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．７６（
ｄ、ｄ、　Ｊ−５Ｈ２，Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）、６．５９
（θ、ＩＨ）。
６．８３（ｅ、　ＩＨ）、　７．０９（ｂｓ、　２Ｊ（
）、　９．５１（ｄ、Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ） ａｍａｔ ΩＱ メタノール２７．４ｍ、　ＴＨＦ　２７．４ｔｎｌ及び
水２．７４艷に、濃硫酸５．０−を滴下し、この溶液に
７−〔２−クロロメチノン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド３−５−（２−ア
セチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸５．５　
ｆを加え、室温で１時間かくはんした。反応液を氷水中
に注加、２８チアンモニア水にてｐＨ７：２とし、酢酸
エチル洗浄した。減圧下、水層中の酢酸エチルを留去し
、１Ｎ塩酸にてｐＨ５，５とし、不溶物を炉別後、１）
１（５，１とした。析出結晶を戸数、水洗、乾燥し、７
−［：２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド３−５−（２−アセチルア
ミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−６−セフェム−４−カルボン酸の黄色結晶４．１
０７を得た。
これを、飽和炭酸水素ナトリウム水酸液に溶解後、　Ｈ
Ｐ−２０カラムにかけ精製し、ナトリウム塩を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−アセチルア
ミノ−ｉ、　３．４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７７０．１６６０．１６２０．
１５３０ｃｍ’ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭｓｏ）　：　２゜
２０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｂｓ、　２Ｈ）、　４．
５１　（ｑＡＢ、　Ｊ−１４Ｈｚ、　２Ｈ）。
５．１６（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．７６（ａｄ、
Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、６．３９（ｓ、ＩＨ
）。
ｂ、　ａ　３　（θ、ＩＨ）、７．０９（ｂｅ、２Ｈ）
、９．５１（ｄ、Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ） 実施例２２ ０２Ｈ Ｕ′／） ０峠 前記実施例２０の方法において、７−アミノ−３−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，４４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸の代りに、７−アミノ−３−（２−エトキシカルボニ
ル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セ７エム−４−カルボン酸４０２ｑを用い、以
下同様の操作を行い、７−（２−クロロメチレン−２−
（２−ホルミルアミノテアソール−４−イル）アセトア
ミド、］−３−（２−エトキシカルボニル−ｊ、　３．
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−６−セフ
ェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶５２０叩を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（２−エ
トキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）　＋　１７７５．１７４０．１７１５．
１６６０．１６２５．１５３０ｃｒｎ−１ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１５５　（ｔ、　Ｊ
−７Ｈ２，５Ｈ）。
５．７１（ｂｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ
、ＩＢ）、４．４１（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７
０（ｄ。
Ｊ−１４Ｈｚ、ＩＨ）、５．１８（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｉ
Ｉ（）。
５．８０（ｄ４．Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）。
６．４４（８，ＩＨ）、６．８５（ｓ、ＩＨ）、９．５
１（ｄ、　Ｊ−＋８Ｈｚ、　ＩＨ） けり 前記実施例２１の方法において、７−（２−クロロメチ
ノン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−（２−アセチルアミノ−１，３
，４−チアジアゾール−５−（ル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の代りに、７−［２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−エトキシカルボニル−
１，４４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸＆６６ｆを用い、以下同様
の操作を行い、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（
２−エトキシカルボニル−１，へ４−テアジアゾ−に−
５−（ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
の淡褐色結晶２．４４１を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−６−（２−エトキンカ
ルボニル−１，５，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オノナル−３−セフェム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７７０．１７４０，１７２０．
１６６５．１５４５Ｃｒｎ−’ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．３５（ｔ、Ｊ−７
Ｈｚ、５．Ｈ）。
３．７１（ｂｓ、　２Ｈ）、　４．３３（ｄ、　Ｊ−１
４Ｈ２，ＩＨ）、４．４１　（ｑ、、　Ｊ−７Ｈ２，２
Ｈ）、４．７０　（ｄ。
Ｊ−１４１１１Ｚ、　ＩＨ）、　５．１８（ａ、　Ｊ−
５Ｈ２，１Ｈ）、５．８０（ｄａ、Ｊ−５Ｈ２，Ｊｓ−
８Ｈｚ、ＩＨ）。
６．４４（ｓ、ＩＨ）、６．８５（ｅ、ＩＨ）、９．５
１（ｔＬ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ） のＶ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−エトキシカ
ルボニル−１，５，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−６−セフェム−４−カルボン酸を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にｍｍ後、ＨＰ−２０カラムにかけ
精製し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−エ
トキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−５−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウムと７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル〕アセトアミド］−３−（２−カ
ルボキシ−１，Ｓ、　４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウ
ムを得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−カルボキシ
、−１，３，４−テアジアソ°−ルー５−イル）チオメ
チル−６−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．４　Ｂ　（ｑＡ
Ｂ、Ｊ＝　１７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｑＡＢ、　、
Ｔ−１３Ｈ２，２Ｈ）、５．２５（Ｊ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、５．６０（＋１（１，Ｊ−５，Ｈｚ。
Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）、６．３９（Ｓ、ＩＨ）、＆８２（
８゜ＩＨ）、７．１０（ｂｓ、２Ｈ）、９ｓ２（ａ、Ｊ
−８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例２３ ＣＨＯい４ 前記実施例２０の方法において、７−アミノ−３−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，４４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−６−セ７エムー４−カルボン
酸の代ｊ５１ｃ、　７−アミノ−５−（２−アミノ−１
，５，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−６
−セフェム−４−カルボン酸３４５１ｎｇを用い、以下
同様の操作ヲ行い、７−［２−クロロメチレン−２−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（２−アミノ−１，４４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
の淡褐色結晶４５０キを得た。
（財） 前記実施例２１の方法において、７−［２−クロロメチ
ノン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］　−３−（２−アセチルアミノ−１，
４４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の代シに、７−［：２−クロロ
メチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−（２−アミノ−１゜３．４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−６−セフェ
ム−４−カルボン酸７８５　ｆを用い、以下同様の操作
を行い、７−〔２−クロ０メチレン−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−（２−
アミノ−１゜３．４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルどン酸のｉｋ　？ａ　
色結晶２、７９９及びそのナトリウム堪を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（２−アミノ−１
，３，４−チアジアゾール−５−（ル）チオメチル−５
−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ　（ａ６−＋：＋Ｍｓｏ）：　３．６６（ｂｓ
、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．７
５（ａｄ、Ｊ−５Ｈ２゜Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、６．３８
（ｓ、ＩＨ）、６．８２（ｓ、ＩＨ）、９．４８（ｄ、
Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）実施例２４ ０２Ｈ （ｆン （４） 前記実施例２０の方法において、７−アミノ〜３−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，４４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸の代シに、７−アミノ−３−（２−ジエチルアミノエ
チルチオー１．４４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−６−セフェム−４−カルボン酸４６１ｒｎＶを
用い、以下同様の操作を行い、７−〔２−クロロメチレ
ン−２−（、２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−（２−ジエチルアミノエテルチ
オ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶３２２
ηを得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミ）’　］　−３−（
２−ジエチルアミノエチルチオ−１，４４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７７０．１６７０．１５４０ｃ
ｍ’ＮＭＲδ　（（１６−ＤＭ８０）：　１．１３（ｔ
、：Ｊ−７Ｈ２，６Ｈ）。
２．９３（ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　４Ｈ）、　！ｘ１６（
ｂｓ、　２Ｈ）。
３．５０（ｂｓ、２Ｈ）、３．６２（ｑＡＢ、Ｊ−１７
Ｈ２゜２Ｈ）、　４．３５（ｑＡＢ、　Ｊ−１５Ｈｚ、
　２Ｈ）、　５．１７（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．
７５（ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ。
Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）、７．０３（ｅ、ＩＨ）、７．０６
（ｓ。
１Ｈ）、９．６５（ｄ、、Ｔ−８ｉ（ｚ、ＩＨ）、１２
．４（ｂｓ、ＩＨ） に） 前記実施例２１の方法において、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−（２−アセチルアミノ−１，３
，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の代漫に、７−（２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミＪｆ−アゾールー４−
イル）アセトアミド、］−３−（２−ジエチルアミノエ
テルチオ−１，４４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−６−セ７エムー４−カルボン酸五５５ｆを用い
、以下同様の操作を行い、７−〔２−クロロメチレン−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
〕−３−（２−ジエチルアミノエテルチオ−１，４４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−フルポン酸の淡褐色結晶１、５０　ｆ及びそのナ
トリウム塩を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−５−（２−ジエテルア
ミノエテルテオー１．３．４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム ＮＭＲδ（＋１６−ＤＭＥＩＯ）　：　２．１ｏ（ｔ、
　Ｊ−＝８Ｈｚ、　６Ｈ）。
２．８６（ｑ、Ｊ−８Ｈ７，４Ｈ）、１０５（ｂｔ、２
Ｈ）。
５．４２（ｂｔ、２Ｈ）、３．６０（ｑＡＢ、、Ｔ−１
８Ｈｚ。
２）（）、４．３５（ｑＡＢ、Ｊ−１４Ｈ２，２Ｈ）、
５．１６（ａ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、ｓ、７：ｚ（ａａ
、Ｊ−５Ｈ２゜Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）、＆２．０（ｓ、Ｉ
Ｈ）、６．８３（ｅ、ｔａ）、　ｚ１８（ｂｓ、２Ｈ）
、　９ｓａ（ａ、；ｒ−８Ｈ２，ＩＨ） 実施例２５ ０２Ｈ に） 鳴 前記実施例２０の方法において、７−アミノ−３−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の代すに、７−アミノ−３−（２−カルバモイル−
１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
６−セフェム−４−カルボン酸３７６■を用いて、以下
同様の操作を行い、７−（２−クロロメチレン−２−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
）”　３−　ｓ　−（２−カルバモイル−１，５，４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェム
−４−カルボン酸の淡褐色結晶６３０■を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ポルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−５−（ｚ−カ
ルバモイル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．６８　（ｑＡＢ
、　Ｊ　−１８Ｈ２，２Ｈ）、４．４７（ｑＡＢ、　Ｊ
−１４ｋｌＢ、２Ｈ）、５．１８（＋１．　Ｊ−５Ｈ２
，ＩＨ）、ｓ、ａｏ（ａａ、、Ｔ−５Ｈ２゜Ｊ−８Ｈｚ
、ＩＨ）、７．０４（８，ＩＨ）、７．０７（ｓ、ＩＨ
）、ａ１３（ｓ、ＩＨ）、ａ５１（ｓ、２Ｈ）、９．６
６（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、１２．４７（ｂｓ、　Ｉ
Ｈ） … 前記実施例２０の方法において、７−［２−クロロメチ
ノン−２−（２−ホルミルアミノテアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−（２−カルバモイルメチルチオ
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−６−セフェム−４−カルボン酸の代シに、７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−ポルミルアミ／−７−アゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−（２−カルバモ
イル−１，４４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸７．９４　ｆを用い
て、以下同様の操作を行い、７−〔２−クロロメチレン
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（２−カルバモイル−１，４４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸の淡褐色結晶５．７８　Ｗ及びそのナトリウム塩
を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−カルバモイ
ル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ　（ａ６−ＤＭｓｏ）：　五８７（ｂｓ、２Ｈ
）、４．４８（ｑＡＢ、Ｊ＝　ｊ　３Ｈ２，２Ｈ）、５
．２２（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ
−５Ｈｚ、Ｊ−ＢＨ２゜ＩＨ）、６．４１（ｓ、ＩＨ）
、６．８５（ｓ、ＩＨ）。
７．１３（ｂｓ、２Ｈ）、ａｌｏ（ｂｓ、ＩＨ）、８．
４５（ｂｓ、ＩＨ）、９．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ
）実施例２６ ｏ２Ｈ ＜６１ （３の 前記実施例２０の方法において、７−アミノ−３−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，５，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の代りに、７−アミノ−６−（２−ヒドロキシメチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸３５９■を用いて、
以下同様の操作を行い、７−（２−クロロメチレン−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド３−３−（２−ヒドロキシメチル−１，へ４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の黄色結晶４３８■を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−Ｘ−（Ｚ−ヒ
ドロキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　３２２０．１７６０．１６６０ｚ
−’ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭ８０）　：　３．７（ｂｓ、
　２Ｈ）、　４．４６（ｑＡＢ、Ｊ−１５Ｈｚ、２Ｈ）
、４．８（６，２Ｈ）。
ｓ、１ｙ（ａ、Ｊ−５Ｈｚ、１ｎ）、ｓ、ａｌ（ａａ、
、ｒ−５Ｈｚ、、Ｔ−８Ｈｚ、ＩＨ）、　７．０５（ｇ
、２Ｈ）。
ａｓ（ｓ、ＩＨ）、　９．ｓ？（ａ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ
）Ｑ→ 前記実施例２０の方法において、７−〔２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−（２−カルバモイルメチルチオ
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸の代りに、７−（２−
クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−（２−ヒドロキシメ
チル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ａ４５Ｆを用いて
、以下同様の操作を行い、７−〔２−クロロメチレン−
２−（２−アミツテアゾールー４−イル）アセトアミド
〕−３−（２−ヒドロキシメチル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル−５−セフエム−４−
カルボン酸の褐色結晶＆３４２及びそのナトリウム塩を
得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−６−（２−ヒドロキシ
メチル−１，へ４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３００．　１７６５．１６５０
Ｃｒｎ−’ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　：　５．６７
　（ｂｅ、　２Ｈ）、　４．４２（ｑＡＢ、、Ｔ−１！
ＩＨｚ、２Ｈ）、４．８（８，２Ｈ）。
５．１７（ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）、　５．８０（（
１（１，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（
ｅ、ｊＨ）。
＆８５（８，ＩＨ）、ｓ＋、５２（ａ、Ｊ−８Ｈ２，Ｉ
Ｈ）実施例２７ 前記実施例２０の方法において、７−アミノ−３−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の代シに、７−アミノ−３−（１−スルホノチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸４０８■を用いて、以下同様の操
作を行った後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後
、ＵＰ−２０カラムにかけ精製し、７−［２−，７０ロ
メテレン−２−（２−＊ルミルアミノチアゾールー４−
イル）アセトアミド〕−！ｌ−（１−スルホメチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジナトリウムの無色無定形結晶７０
０■を得た。
前記実施例２１の方法において、７−［２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミトコ−３−（２−アセチルアミノ−１，へ
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４＝カルボン酸の代勺に、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−（１−スルホメチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−６−セフェム−４
−カルボン酸ジナトリウム４．８ｔを用いて、以下同様
の操作を行い、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−（
１−スルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム
１．８７　ｒ　′ｆ：得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−スルホメチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム ＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　：　ｉ５１　（ｑＡＢ、
　Ｊ　＝　１８Ｈ２，２Ｈ）、４．２９（ｑＡＢ、Ｊ＝
１３Ｈ２，２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、５．０６（
ｄ、Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、５．６３（ａａ、、Ｔ−５Ｈ
ｚ、：ｒ−ｓＨｚ、ＩＨ）、６．３９（Ｓ。
ＩＨ）、６．８２（ｓ、ＩＨ）、Ｚ１５（ｅ、２Ｈ）。
９．５５（ｄ、、Ｔ−８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例２８ ０２Ｈ （２） ＪＭＵ 前記実施例２０の方法において、７−アミノ−３−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボ
ン酸の代シに、７−アミノ−５−（Ｉ　Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸６１３ｑを用いて、以下同様の操作を
行い、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）　−３−
（Ｉ　Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−イル）チ
オメチル−５−セフェム−４−カルボン酸６５５■を得
た。
１ 前記実施例２０の方法において、７−［２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−６−（２−カルバモイルメチルチオ
−１，４４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン、酸の代りｅこ、７−［２
−クロロメチレンー２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（ＩＨ−１，２，
４−トリアゾール−６−イル）ナオメテルー３−セフェ
ムー４−カルボン７７３９’ヲ用いて、以下同様の操作
を行い、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル〕アセトアミド］　−３−（Ｉ　
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１．９５　Ｆ及びその
ナトリウム塩を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（Ｉ　Ｈ−１２，
４−）リアゾール−３−イル）チオメチル−６−セフェ
ム−４−カルボン酸ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　
ｌ　６５　（ｑＡＢ、　Ｊ　−１８Ｈ２，２Ｈ）、　４
．１７（ｑＡＢ、　Ｊ−１３Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．１
５（ａ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、ｓ、７６（ａａ、、Ｔ−
５Ｈｚ。
Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、ｌｓ、４０（Ｅｌ、ＩＨ）、６．
８５（Ｓ。
ＩＨ）、７．２０（ｂｓ、２Ｈ）、８．４５（ｂｓ、Ｉ
Ｈ）。
９．５７（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例２９ ００２ＨＨ （／Ｉ Ｑυ 前記実施例２０の方法において、７−アミノ−３−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，５，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の（（ＪＫ、７−７ミノー３−（３−アミノ−ＩＨ
−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸３２８〜を用いて、以下
同様の操作を行い、７−〔２−クロロメチレン−２−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−）リアゾ
ール−５−イル）チオメチル−６−セフェム−４−カル
ボン酸３８６１ｆＰｇを得た。
に） 前記実施例２１の方法において、７−［２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−５−（−２−アセチルアミノ−１，
へ４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の代ルに、７−（２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノテアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（ｓ−アミノ−Ｉ　Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸４．１゜Ｖを用いて、以下同様
の操作を行い、７−（２−クロロメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−？１−
（３−アミノ−Ｉ　Ｈ−１，２，４−）リアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
淡黄色結晶２．９４ｆ及びそのナトリウム塩を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（３−アミノ−Ｉ
Ｈ−１，２，４−）リアゾール−ｓ−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム ＮＭＲδ　（Ｄ２０）：　！１ｊ８（ｄ、Ｊ−１８Ｈ２
，ＩＨ）。
３．７３（ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ、ＩＨ）、＆７９（ｄ、Ｊ
−１８Ｈｚ、ＩＨ）、４．２５（ｄ、、Ｔ−１４Ｈ２，
ＩＨ）。
５．１８（ｃＬ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．７７（ｄ、
Ｊ−５ＨＥ、ＩＨ）、＆６４（８，１ｎ）、６．９７（
［１，ＩＨ）実施例３０ ０２Ｈ ３ （ｌΦ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（異性体Ａ）（７，４４ｆ、３１
ｍｍｏ４）をＴＨＦ　（４０ｄ　）に溶解し氷冷下、Ｄ
ＣＯ（５，９５ｆ、１９ｍｍｏｔ）を添加し同温で２時
間かくはんした。一方、７−アミノ−３−（３−メチル
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（４，８５ｆ、１４ｍ
ｍｏｊ）を水−アセトン（９５ｄ−４０ｍ／）の混合恣
媒に懸濁し、０℃に冷却した後、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えｐＨ７，４とした。この反応液に先に調製し
た酸無水物ｍ液を滴下した。滴下後、同温度で１時間か
くはんした。析出物を濾過し、ｐ液に水（５０ｍ）を加
えた。この溶液を酢酸エチルで洗浄した。水溶液は氷冷
した後、２Ｎ−塩酸を用いｐＨ３，０とした。析出物は
戸数し、乾燥した。粉末物として７−〔２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
〕アセトアミド］−３−（３−メチル−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（７，２ｒ　）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭ８０）　：　２．５０（ｓ、　３
Ｈ）、　３．６６（（ＩＡＢ、　Ｊ−１８Ｈｚ、　２Ｈ
）、　４．４３（ｑＡＢ、　Ｊ−１５Ｈ２，２Ｈ）、　
５．２１（ｄ、　Ｊ−４，５Ｈｚ、　ＬＨ）。
５．７８（ａｄ、　Ｊ−４，！５Ｈｚ、　、Ｔ−９Ｉ（
Ｚ、　ＩＨ）。
ｚｏｏ（ｓ、１．Ｈ）、７．０１（ｓ、ＩＨ）、９．６
６（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ） ｑ＄ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−（５−メ
チル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−６−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ）（１
２１，１２，８ｍ　ｍ０Ｌ）をメタノール−ＴＨＦ　（
１：　１．’　８０ｍ１）の混合酢媒に溶かし、０〜５
℃に冷却した。オキシ塩化リン（２，９４ｆ、１９ｍｍ
ｏｔ）を滴下し、２時間かくはんした。反応後、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加えＩ）Ｈ！ｈ、Ｏにした。減
圧で溶媒を留去し残留物は再びｐＨ２，５に調製し、析
出物を濾過し、乾燥した。７−〔２−クロロメチレン−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−（３−メチル−１゜２．４−チアジアゾール−
５−イル）チオメテル−３−セフェム−４−カルボン酸
（Ｊ１体Ａ）（５，９２１）を粉末物として得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　＋　２．５０　（ｓ、　
３Ｈ）、　５−６６（ｑＡＢ、　Ｊ−１８Ｈ２，２ｕ　
）、　ａ、４ｓ　（ｑＡＢ、　Ｊ−１５Ｈ２，２Ｈ）、
５．２０（ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ、ＩＨ）。
５．７９（ａｃｔ、　、Ｔ−４，５Ｈ２，Ｊ−９Ｈｚ、
　ＩＨ）。
６．４３（８，ＩＨ）、＆８９（８，１Ｈ）、７．２０
（ｂｓ、２Ｈ）、９．６６（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ）ｆ
→ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（３−メチル−１
，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ）（ｓｒ）に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え％Ｉ）Ｈ７，４とし
溶液を得た。この岩液はダイヤイオンＨＰ２０のカラム
に通して精製し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル
〕チオメチルー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩（異性体Ａ　）（ｔ　ｓ　ｙ　）を白色粉末物とし
て得た。
ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭｓｏ）　：　２．　ｓ　ｓ　（日
、３Ｈ）、３．４８（ｑＡＢ、　Ｊ−１７Ｈｚ、　２Ｈ
）、　４．５０（（ＩＡＢ、　Ｊ−１２Ｈｚ、２Ｈ）、
ｓ、ｏ７（ａ、Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）。
５．６５（ｄａ、、Ｔ−５Ｈｚ、Ｊ＝８に、ＩＨ）、＆
４４（日、ＩＨ）、６．８６（日、ＩＨ）、７．１６（
ｂ８．　２Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）実
施例３１ ＨＯ１ 実施例６と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノテアソール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメ
チル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルクーチオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ
）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＥＩＯ）　：　３．５０　（（Ｉ
ＡＢ、　Ｊ−１８Ｈｚ。
２Ｈ）、　４．５２　（ｑＡＢ、　Ｊ−１２Ｈ２，２Ｈ
）、　５．０９（ｃｌ、Ｊ＋−５Ｈ２，ＩＨ）、５．６
０（８，２Ｈ）。
５．６４（ｄ４．Ｊ−５，８Ｈ２，ＩＨ）、＆４！＋（
ｓ、ＩＨ）、６．８６（ｓ、ＩＨ）、７．１６（ｂｓ、
２Ｈ）。
９．５４（ｄ、、Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ） 実施例３２ 実施例６と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル〕アセトア
ミド］−ｓ−［１−（２−ジメチルアミノエテル）−１
Ｈ−テトラゾール−５−（ル）チオメチル−３−セフェ
ム−４＝カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．１５　（ｓ、　
６Ｈ）、　２．６８　（ｔ。
１７６Ｈ２，２Ｈ）、　３．４０　（ｑＡＢ、　Ｊ−１
０Ｈ２，２Ｈ）、　４．３６（ｑＡＢ、　Ｊ−１２Ｈｚ
、　２Ｈ）、　４．３７（ｔ、：ｆ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、
５．０５（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．６３（ａｄ２
．Ｔ＝５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）。
６．４４（ｅ、ＩＨ）、６．８６（ｓ、ＩＨ）、７．１
７（ｂｓ、２Ｈ）、９．４８（ｃｌ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ
）実施例３３ 実施例６と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチレ
ン−２（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート（異性体Ａ）を
得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１４０　（ｑＡＢ、
　２Ｈ）、　４．２２（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｑＡＢ
、２Ｈ）、５．２１（ｄ。
Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、５．４４（ａｄ、＋Ｔ＋５Ｈｚ、
Ｊｘ８Ｈｚ、ＩＨ）、６．４２（ｓ、ＩＨ）、６．９１
（ｅ、ＩＨ）、７．１７（ｂｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄ
、Ｊ−７Ｈ２゜２Ｈ）、ａａ２（ａ、、Ｔ−７Ｈ２，２
Ｈ）、９．５２（ａ。
Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ） 実施例３４ ｏ２Ｈ ＨＣ１ １ Ｃ！　０２　Ｎ　ａ 実施例６と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチレ
ン−２−ζ２−アミノチアゾール−４−イル〕アセトア
ミド］−３−（２−ピリジル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）を得た３、 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１５９　（’ＩＡＢ
＋　Ｊ　−１８Ｈｚ、　２Ｈ）、４．３７（ｑＡＢ、Ｊ
−１２Ｈ２，２Ｈ）、５．０２（ａ、　Ｊ、−５Ｈ２，
ＩＨ）、　５．５６（ａｄ、　Ｊ−５Ｈ２゜Ｊ−８Ｈ２
，ＩＨ）、６．４２（８，ＩＨ）、６．８３（ｓ。
ＩＨ）、７．０８（ｔ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、７．１２
（ｂｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ−７Ｈ２，ＩＨ）。
７．６４（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）、ａ４２（ｔ、Ｊ−
５Ｈｚ、ＩＨ）、９．４４（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）実
施例３５ 実施例６と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（ピリミジン−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）を
得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　＋　３．１７〜＆６６　
（ｍ、　：？Ｈ）。
４．３５（ｑＡＢ、　Ｊ＝　１３Ｈ２，２Ｈ）、５．０
６（（１，Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、ｓ、＋５（ａａ、、Ｔ
−５Ｈ２，Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、６．４２（ｓ、ＩＨ）
、＋Ｓ、８４（８，ＩＨ）。
Ｚ１２（ｂｅ、２Ｈ）、Ｚ２ｏ（ｔ、Ｊ−５Ｈ２，１Ｈ
）。
８．６３（ａ、Ｊ＋＝５Ｈ２，２Ｈ）、　９４ｘ（ａ、
Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例３６ Ｃｏ、Ｈ ０２Ｎａ 実施例６と同様の方法に従い、７−〔２−りロロメチレ
ン−２−（２−アミノテアソ°−ルー４−イル）アセト
アミド〕−ろ−（５−カルボキンメチル−４−メチル−
１，３−チアゾール−２−イル）チオメチル−５−セフ
ェム−４−カルボン酸ジナトリウム（異性体Ａ）を得た
。
ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭｓｏ）　：　２．１６　（θ、３
Ｈ）、五２４　（ｅ。
２Ｈ）、　４．３２（ｑＡＢ、　Ｊ−１２Ｈ２，２Ｈ）
、　５．０！＋（（１，、Ｊ−５Ｈｚ、目１）、　５．
６０（ｄｄ、：ｆ−４Ｈｚ。
Ｊ−１４Ｈ２，ＩＨ）、＆４４（ｓ、ＩＨ）、＆８６（
ｓ。
ＩＨ）、７．１４（ｂｓ、ＩＨ）、９．４８（ｄ、、Ｔ
＝８Ｈ２，ＩＨ） 実施例３７ ０２Ｈ 実施例６と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノ−ｙ−アゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（５−カルバモイルメチル−４−メチ
ル−１，３−チアゾール−２−（ル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）を得
た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．２３（ｓ、　３
Ｈ）、　３．４５（（ＩＡＢ、Ｊ−１７Ｈｚ、２Ｈ）、
３．５５（ｓ、２Ｈ）。
４．３２（ｑＡＢ、　Ｊ　＝　１２Ｈ２，２Ｈ）、　５
．０４（ｄ。
Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ
−８Ｈ２，ＩＨ）、６．４４（Ｓ、ｉＨ）、＆８６（ｓ
、ＩＨ）、７．０４（ｂｅ　ＩＨ）、７．１５（ｂ日＋
””）＋７．５８（ｂＳ、ｉＨ）、９．４８（ｄ、Ｊ−
８Ｈ２，ＩＨ）元素分析値：　Ｃ２６ＨＨＯｔＮ６０５
Ｓ４Ｎａ−Ｈ２Ｏとして計算値　０：３ａ３１　Ｈ：１
２１　Ｎ；１ａ４０分析値　０：３６．３５　Ｈ：３．
１５　Ｎ：１２．７３実施例３日 Ｈａｔ Ｃｏ、Ｈ 実施例２０と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド−３−（５−エトキシカルボニルメチル−１，４
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−５−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ４−ＤＭＳＯ）　：　３＋０１（ｔ、　Ｊ
−７Ｈｚ、　３Ｈ）。
３．４７（ｑＡＢ、　Ｊ−１７Ｈ２，２Ｈ）、　４．１
６（ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、４２７（ｅ、２Ｈ）、
４．４６（ｑＡＢ。
Ｊ−１２Ｈ２，２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ−５Ｈ２，Ｉ
Ｈ）。
５．６１　（ｄａ、　Ｊ−５Ｈｚ、　Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ
）、　６．４２（ｅ、１ｕ）、６．８４（８，ＩＨ）、
７１３（ｂｅ、２Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，Ｉ
Ｂ）元素分析値：　０２（ｌ　Ｈ２Ｓ　０　ｔＮ６０６
ｓ４　Ｎ　ａ−Ｈ２０として計算値　０：５７．３５　
Ｈ；３．１３　Ｎ；１３．０７分析値　０；３５．９’
８　Ｈ：３．０８　Ｎ：１２．７７実施例３９ ０２Ｈ Ｖｊ） （ハ） ２−クロロメチレン−２−（２−＊ルミルアミノチアゾ
ールー４−イル）酢酸（異性体Ａ）（７，５り、３２ｍ
ｍ０ｔ）をＴＨＦ　（４０ｍｌ　）に溶解し、氷冷下、
ＤＯＣ（４，０４ｆ、１９．６　ｍｍｏｔ）を添加し、
同温で２時間かくはんした。一方、７−アミノ−３−（
５−カルバモイルメチル−ｊ、　３．４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボ
ン酸（５，１８ｆ。
１３　ｍ　ｍｏｌ　）を水−アセトン（ｓｓｙ−３２ｙ
）の混合溶媒に懸濁し、０℃に冷却した後、炭酸水素ナ
トリウト水酸液を加え、ｐＨ７，４とした。
この反応液に先に調製した酸無水物溶液を滴下した。滴
下後、同温度で、３時間かくはんした。
反応酢液のｐＨが５．１だったので、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、ｐＨ７，０とした。濾過し、涙液を酢
酸エチルで洗浄したのち、有機溶媒を減圧上留去した。
２Ｎ塩酸を用い、Ｉ）Ｈ２，５とし、析出物を濾過、乾
燥し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（
５−カルバモイルメチル−１，４４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（異性体Ａ）（＆９１ｆ、８６％）を得た。
ＮＭＲδ　（ａ６−：ｏＭｓｏ）　：　五６６（ｂｓ、
２Ｈ）、３．９８（ｂｓ、２Ｈ）、４．５７　（ｑＡＢ
、Ｊ　＝　１２Ｈ２，２Ｈ）。
５．１７（ｄ、：Ｊ−４Ｈｙ、ＩＨ）、５．７２（ｍ、
ＩＨ）。
ＺＯＯ（ｅ、ｉＨ）、、７．２７（ｂｓ、ＩＨ）、７．
６８（ｂｓ、ＩＨ）、ａ２２（ｓ、ＩＨ）、９．５５（
（１゜Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ） ぐっ ７−〔２−クロロメチノン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−カ
ルバモイルメチル−１，５，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸（異
性体Ａ）（６，ｑ　ｙ、１１．５ｍｍｏｔ）をメタノー
ル−ＴＨＦ（１：　１，８０ｍ／）の混合溶媒に懸濁し
、０〜５℃に冷却した。オキシ塩化リン（３，５３Ｆ。
２３ｍ　ｍｏｔ）を同温度で、ゆっくり滴下し、同温度
で更に２時間かくはんした。反応後、氷水と飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ２，５にした。減圧で
溶媒を留去し、残留物のｐＨ２−７を確認し、析出物を
濾過、水洗し、乾燥シタ。７−（２−り０ロメテレン−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
〕−３−（ｓ−カルバモイルメチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（異性体Ａ）（６，１Ｆ）を粉末物として
得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１６５　（ｂｓ、　
２Ｈ）、　１９７（Ｂ、　２Ｈ）、　４．５３（ｑＡＪ
３．　Ｊ−１２Ｈｚ、　２Ｈ）。
ｓ、１ｏ（ａ、Ｊ−４Ｈ２，ＩＨ）、５．６８（ｍ、Ｉ
Ｈ）。
６．２５（８，ＩＨ）、＆７３（ｓ、ＩＨ）、７．１５
（ｂｓ、　１Ｈ）、７．７２（ｂｓ、ＩＨ）、９．５８
（ｄ。
Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ） ＨＯ１ 曽 ７−〔クロロメチレン−２−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル〕アセトアミド〕−３−（５−カルバモ
イルメチル−１，５，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ
）（３４）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐ
Ｈ７，４とし溶液を得た。この溶液をＨＰ　２０のカラ
ムに通して精製し、７−（２−クロロメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（５−カルバモイルメチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−５−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩（１，６８？　）を白色粉末物とし
て得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　Ｘ４６　（ｑＡＢ、
　Ｊ　−１８Ｈ２゜２Ｈ）、４．００（θ、　２Ｈ）、
　４．４２（（ＪＡＢ、　Ｊ−１２Ｈ２，２Ｈ）、５．
０４（ｄ、：ｆ−４Ｈ２，ｉＨ）。
５．６０（ｄａ、Ｊ−４Ｈｚ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）。
６．４１（ｓ、ＩＨ）、＆８４（ｓ、ＩＨ）、７．１２
（ｂｅ、２Ｈ）、７．２８（１）Ｓ、ＩＨ）、７．８゜
（ｂｓ、ＩＨ）、９．４６（ｄ、Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）実
施例４０ ＤＭＦ　（０，７１ｒ　）　Ｋ、氷冷下、オキシ塩化リ
ン（ｔ　１９　ｙ　）を加えた。混合物を５０℃で３０
分間かくはんし、ＴＨＦ（１５＋＋＋／）で希釈して、
２−りｔ：Ｉロメテレン−２−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸（異性体Ａ）（ｔ　ｓ　１ｙ
　）の酢酸エチル（１５，ｔ）懸濁液に、−２５°〜−
２０℃で加えた。同温で１０分間かくはんした後、−４
０℃以下に冷却した。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニウム
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジ塩酸塩（２
，５６ｒ）を水（２５屑ｅ）及びアセトン（５０＋＋＋
／りに鍔かし、２０係炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ
７，５〜ａＯに合わせた。
この水容液に、０°〜５℃で、ｐｎ　を１５〜ａＯに保
ちつつ、上記の酸クロライド溶液を加えた。
同温で３０分かくはん後、溶媒を留去した（ｐＨ５，７
）。残った水溶液のｐＨを７に合わせ、水分を留去乾固
し、五酸化リン上真空乾燥した。
この乾固物をメタノール（３０−）及ヒＴＨＦ（３０ｍ
／）に懸濁させ、オキシ塩化リン（４，９７Ｖ）を水冷
下に加えた。同温で１時間かくはん後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えてｐＨを７とし、醍媒及び水を留
去乾固した。これをＨＰ−２０カラムにかけて精製した
。２０％エタノール水心液で留出する分割を集めて凍結
乾燥し、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−クロロメチノンアセトアミド
］−３−（１−ピリジニウムメチル）−５−セフェム−
４−カルボキシレート（異性体Ａ　）　（２００ｍＶ）
を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１５１　（ｑＡＥ、
　Ｊ＝　１８Ｈ２，２Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ
、ＩＨ）、５．７３（ｄｄ。
Ｊ＝−５Ｈ２，、Ｔ−８Ｈ２，ＩＨ）、／）、４０（ｅ
、ＩＨ）。
６．８４（ｓ、ＩＨ）、７．１５（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。
ａ４ｏ（ｔ、Ｊ−５，５Ｈｚ、２Ｈ）、ａ４ａ　〜８．
７６（ｍ、ＩＨ）、９．２１（ｄ、Ｊ−５，５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）。
９、り６〜９．６８（ｍ、　２Ｈ） 実施例４１ ＨＯ１ ＨＣ１ 実施例２１において７−〔２−クロロｌｆＶンー２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（２−アセチルアミノ−１、３，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
Ｍ（異性体Ａ）の代シに７−〔２−クロロメチノン−２
−（２−アミツチアゾールー４−イル）アセトアミド〕
−３−（１，２，４−１−リアゾール−１−イル〕メチ
ルー３−セフェムー４−カルボン酸（異性体Ａ）を用い
、以下同様の操作を行い、７−〔２−クロロメチレン−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
〕−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体
Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．５３　（ｑＡＢ
、　Ｊ　−１８Ｈｚ。
２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．１０
（（ＩＡＢ、　Ｊ−１４Ｈ２，２Ｈ）、　５．６４　（
ｄｄ、　Ｊ−５Ｈ２，Ｊｗ８Ｈｚ、ＩＨ）、６．４１（
ｓ、１１（）。
６．８４（ｓ、ＩＨ）、７１４（ｂｓ、２Ｈ）、７．９
４（ｓ、ＩＨ）、ａ６４（ｓ、ＩＨ）、９．４７（ｄ、
Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例４２ 実施例２１において７−〔２−クロロメチレンー２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（２−アセチルアミノ−１、３，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
ｍ　（異性体Ａ）の代ルに７−〔２−クロロメチレン−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
〕−ｓ　−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ
）を用い、以下同様の操作を行い、７−〔２−クロロメ
チレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　！Ｌ４７（１１ＡＢ
、　Ｊ＝１７Ｈ２，２Ｈ）、　４．５４（（ＩＡＢ、　
Ｊ−１２Ｈ２，２ｆ（）、　５．０６（＋１．Ｊ−５Ｈ
ｚ、ＩＨ）、５６２（ａａ、Ｊ−５Ｈｚ。
Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、６．４３（８，ＩＨ）、６．８５
（ｓ。
ＩＨ）、７１４（ｂｓ、２Ｈ）、ａ７０（ｓ、ＩＨ）。
９．４９（ａ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例４３ Ｈ３ 侶Ｖ ６埠 ４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾリン−３（２Ｈ）−チオン４、５８　を及
び７−アミツセフアロスボラン酸６．８２をアセトニト
リル５０−に懸濁し、メタンスルホン酸９．７３−を加
えた後、５５℃にて２．５時間かくはんした。次いで、
水冷下、水５０−を加え、濃アンモニア水にてｐＨＡ６
とした。析出結晶を沖積、水洗、乾燥し、７−アミノ−
３−（１−メチル−２−トリフルオロメチル−Ｉ　Ｈ−
ｉ、へ４−トリアゾール−５−イル）チオメチル−６−
セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶＆５７１を得た
。
７−アミノ−３−（１−メチル−２−トリフルオロメチ
ル−Ｉ　Ｈ−１，３，４−トリアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（Ｄ２０＋０Ｆ３０００Ｈ）　：　３．９０　
（ｂｓ、２Ｈ）。
４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｑＡＢ、Ｊ−１４Ｈ
２゜２Ｈ）、５．４２（ｂｓ、２Ｈ） 侶→　＋　（ハ）→ （イ） 前記実／１Ｉｊｊ例２０の方法において、７−アミノ−
３−（２−カルバモイルメチルチオ−１，５，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−５−セ７エムー４
−カルボン酸の代シに、７−アミ／−！＋−（１−メチ
ル−２−トリフルオロメチル−Ｉ　Ｈ−１，３，４−ト
リアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸６９６〜を用いて、以下同様の操作を行い
、７−　［２−りｏｏｙｔテレンー２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−（
１−メチル−２−トリフルオロメチル−ＩＨ−１，３，
４−トリアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の淡褐色結晶３９２〜を得た。
７−〔２−クロロメチノン−２−（２−ポルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メ
チル−２−トリフルオロメチル−Ｉ　Ｈ−ｔ　５．４−
　トリアゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェム
−４−カルボン酸ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　Ａ
６８（ｓ、　５Ｈ）、　４．２２（ｂｅ、２Ｈ）、５．
２０（ｄ、　、：ｒ−５Ｈｚ、ＩＨ）。
５８５（ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈｚ、ｊＨ）、７．
０６（ｓ、２Ｈ）、ＥＬ５２（ｓ、ＩＨ）、９．６５（
ａ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、１Ｚ３７（ｂｓ、ＩＨ）Ｏ◆ メタノール３９　ｍｌとＴＨＦ　２６　ｍｅに、水冷か
くはん下、オキシ塩化リン１．３　ｍｌを加え、この溶
液に７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−（１
−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈづ、！ｘ４−
１リアゾールー５−イル）チオメチル−６′−セフェム
−４−カルボン酸４．６ｆを加え、同温度で１時間１０
分かくはんした。次いで、反応液に水７８−を加え、濃
縮、酢酸エチル洗浄後、ｐＨ２，８とした。析出結晶を
戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−クロロメチノン−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（１−メチル−２−トリフルオロメチル−Ｉ　Ｈ−
１，３，４−トリアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶２．０９１Ｆ
を得た。
これを、飽和炭酸水素ナトリウム水酸液にＧ解後、ＨＰ
−２０カラムにかけ精製し、ナトリウム塩を得た。
７−〔２−りａロメテレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミトコ−６−（１−メチル−２
−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，４４−トリアゾール
−５−イル）チオメチル−５−セフェム−４−カルボン
酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭｆ３０）　：　Ａ６７（Ｆ３．　
！ＩＨ）、五７０（ｑＡＢ、　Ｊ−１８Ｈ２，２Ｈ）、
　４１８（（ＬＡＢ、　Ｊ−１４Ｈｚ、　２Ｂ）、　５
．１７（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）。
５．７８（ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ＝ＢＨ２，ＩＨ）。
６．４０（ｓ、ＩＨ）、６．８５（ｓ、ＩＨ）、ｙ、１
ｓ（ｂｓ、２Ｈ）、　９．６１（ａ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ
）７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
２−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，３，４−トリアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム ＮＭＲδ　（ｄ６　ＤＭＳＯ）　：　Ａ４８（ｑＡＢ、
Ｊ−１８Ｈ２，２Ｈ）、３．６６（Ｊ　３Ｈ）、４．２
７（ｂ８，２Ｈ）。
５．００（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．５８（ｄｄ、
Ｊ＝５Ｈ２，Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、６．４０（Ｅｌ、Ｉ
Ｈ）。
６．８２（Ｂ、ｉＨ）、７．１５（ｂｓ、２）Ｊ）、９
．５１（ｄ、Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ） 実施例４４ ０２Ｈ 蛭や ＨＯ ９）（摩 前記実施例２０の方法において、７−アミノ−３−（２
−カルバモイルメチルチオ−１，５，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の代シに、７−アミノ−３−（Ｉ　Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸６１３■を用いて、以下同様の操作を
行い、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−
（Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオ
メチル−５−セフェム−４−カルボン酸７００■を得た
。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（Ｉ　Ｈ
−１，２，５−トリアゾール−４−イル）チオメチル−
６−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ４−ＤＭｅＯ）　：　１６８　（ｑＡＢ、
　Ｊ　−１８Ｈ２，２Ｈ）、１９７　（ｑＡＢ、Ｊ−１
３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、
５．７９（ｄ’ｄ、Ｊ＝５Ｈ２゜Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ）、
７．０６（Ｅｌ、ＩＨ）、７．０９（ｅ、１Ｈ）、８．
５１（ｓ、ＩＨ）、９．６８（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）
、１２．４８（ｂｓ、１Ｈ）Ｑ１１カ 前記実施例４３の方法において、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−ポルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−６−（１−メチル−２−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−５−イル
）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸の代シに
、７〜（２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（Ｉ　
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１４．　Ｏｊ’を用い
て、以下同様の操作を行い、７−〔２−クロロメチレン
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−６−（Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ａｏ
６２及びそのナトリウム塩を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（Ｉ　Ｈ−１，２
，３−）リアゾール−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ＮＭＲδ（（１６−ＤＭｇＯ）　
：　ｌ　６７　（ｑＡＢ、　Ｊ　−１８Ｈ２，２Ｈ）、
　３Ｌ９６（ｑＡＢ、　Ｊ−１３Ｈｚ、　２Ｈ）、　５
．１９（ｄ、　Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）、　５．７４（ｄｄ
、　Ｊ−５Ｈｚ。
Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）、＆４３（ａ、ｉＨ）、＆９０（ｓ
。
１１）、７．３３（ｂｓ、２Ｈ）、７．９０（ｂｓ、Ｉ
Ｈ）。
９．６１　（ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　ＩＨ）７−〔２−ク
ロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−（Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム ＮＭＲδ　（ｄ６−ＤＭｅＯ）　：　５．４５（ｂｓ、
２Ｉ（）、＆８５（ｑＡＢ、、Ｔ−１３Ｈ２，２Ｈ）、
４．９９（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、１４）、５．５５（ｄｄ、
Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈ２゜ＩＨ）、６．４０（ｓ、ＩＨ
）、６．８１（ｓ、１Ｈ）。
７、１４　（ｂｓ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、ＩＨ）、９
．５０（（１，Ｊ−８）１ｚ、ｉｎ） 応用例 本発明のβ−ラクタム誘導体及びその無毒性塩の代表例
について抗菌活性を試験した。
抗菌活性は最小発育阻止濃度（Ｍ工Ｃ）（単位μ２／−
）で表し、測定は日本化学療法学会最小発育阻止濃度測
定法改訂委員会で規定の方法〔ケモセラピ−（ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ　）　第２９巻第１号第７６〜７９頁
（１９８１））に従って行った。
抗菌活性測定の結果は下記第１表に示すとおシであシ、
化合物は実施例番号で示した。なお括弧内は例中の番号
である。
第　１　表　（Ｍ工Ｃ） 第　１　表　（Ｍ工Ｃ）続き 第　１　表　（Ｍ工Ｃ）　続き 〔発明の効果〕 以上詳細に説明したように、本発明のβ−ラクタム誘導
体は、特に陽性菌及びβ−ラクトマーゼ産生菌に対して
優れた抗菌活性を持つ有用なものである。
特許出願人　財団法人　相模中央化学研究所代理人　中
　本　宏 同　井　上　昭 同　吉　嶺　桂 第１頁の続き ０発　明　者　村上安夫 横浜市瀬谷区南台１−２７−４ ０発　明　者　利岡拮 浦安市美浜１４美浜東ニステート １−８０６ ■）発　明　者　佐久間修 日野型三沢１２３０−２土方コーポ ３０６号 ＠発　明　者　小嶋悦子 蓮田市黒浜４７４９−８３ ［相］発　明　者　入門克己 東京都大田区東馬込２−１８−１ 清花荘１０２ 手　続　補　正　書（自発補正） 昭和５９年６月１１日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１１２８２３号 ２、発明の名称　β−ラクタム誘導体 五補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都千代田区丸の内１丁目４番５号名　称　
財団法人相撲中央化学研究所 代表者　二　宮　善　基 西新橋中央ビル６０２号電話（４３７）−３４６７２補
正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄を下記のとおり補正する
。
（１）　明細書の第１５８頁７行の「応用例」を「応用
例１」と補正する。
（２）同第１６１頁第１表の次、［〔発明の効果Ｉの前
に、改行して以下の記載を加入する。
「実施例４５ （ＹＭ （８８） ｆ−１ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸５３５ｆを乾燥ＴＨＦ　３０　ｍ
ｌに溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド
２．８５５’　ｉ加え、２時間かくはんした。
７−アミノ−３−〔３−ヒドロキシ−θ−トリアゾロ（
４，３−ｂ　’）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸五８ｆｆｒ、水６０−、
アセトン２０　ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に溶解し、ｐＨ８０とした。
この溶液に水冷下、上記溶液を加え、同温度で１時間２
０分かくはん後、反応液を濾過、ｐ液ケ酢酸エチルにて
洗浄した。次いで、減圧下有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸
にてｐＨ五〇とし、析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−
〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル〕アセトアミド〕−３−〔５−ヒドロ
キシ−ｓ−トリアゾロ（４゜３−ｂ）ピリダジン−６−
イル〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の黄
色結晶５３７１を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−ヒ
ドロキシ−〇−トリアゾロ（４，５−ｂ　）ピリダジン
−６−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　：　３．７４（（ＪＡ
Ｂ、　Ｊ＝１８Ｈｚ。
２）１）、４．２１（ｑＡＢ、　Ｊ＝１３Ｈ２，２Ｈ）
、　５．２１（１，Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）、　５．８！＋
（ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈ２゜ＩＨ）、　７．０２（ｄ、
　Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＨ）、　７０４（Ｂ。
ＩＨ’）、　７．０７（ｓ、　ＩＨ）、　７．６８（（
１，Ｊ＝１０Ｈｚ。
ＩＨ’）、　ａ５０（ｓ、　ＩＨ）、　９．６７（ｃＬ
、　Ｊ＝８Ｈ２゜ＩＨ）、　１２．４４（ｓ、　ＩＨ）
、　１２．７３（ｓ、　１ｎ）（３０，Ｈ （９０） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［３−ヒ
ドロキシ−θ−トリアゾロ（４，３−ｂ）ピリダジン−
６−イル〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
５０２を、水冷下、メタノール２５　ｍｌ、　ＴＨＦ２
５−２水２．５ｄ、濃硫酸４５−の混合溶媒に加え、そ
の後室温丁にて１．５時間かくはんした。
次いで、反応液を氷水’ｌ　００　ｒｎｔ中に江別し、
濃アンモニア水にてｐＨ８に調整後、酢酸エチルで洗浄
した。次に、減圧下有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸にてｐ
Ｈ五０とし、析出物全戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−ヒドロキシ−８−トリ
アゾロ（４，５−１）　）ピリダジン−６−イル〕チオ
メチル−５−セフェム−４−カルボン酸の黄色結晶１１
６ｆｆ得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔５−ヒドロキシ
−日−トリアゾロ（４゜３−ｂ）ピリダシ／−６−イル
〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄｌｌ−ＤＭＳＯ）：　五７４　（ｑＡＢ、
　Ｊ＝１８Ｈｇ。
２Ｈ）、　４．２０（ｑＡＢ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　２Ｈ
）、　５．１９（ｄ、　：ｆ＝５Ｈｚ、　１１）、　５
．７９（（１（１，、ｒ＝５．８Ｈｚ、　１Ｈ）、　＆
３９（ｓ、　ＩＨ）、　６．８４（ｓ、　ＩＨ）。
７．０３（ｄ、　、Ｔ＝１’ＯＨｚ、　ＩＨ’ｌ、　７
．１７（Ｅ＋、　２Ｈ’）。
７．６８（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＢ）、　９．５９（
＋１．　、Ｔ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、　１２．７２（ｓ、
　ＩＨ）（９１） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−［３−ヒドロキシ
−日−トリアゾロ（４，３−ｂ　）ピリダジン−６−イ
ル〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ヲ水に
懸濁後、４％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＆５とし
て溶解し、次いでＨＥ−２０カラムにかけ精製、凍結乾
燥し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［３−ヒド
ロキシ−８−トリアゾロ（４，３−ｂ）ピリダジン−６
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
ナトリウムを得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔３−ヒドロキシ
−６−トリアゾロ（４，３−ｂ）ピリダジン−６−イル
〕チオメチル−５−セフェム−４−カルボ／酸ジナトリ
ウム 分解点：２００℃以上 ＮＭＲδ（４６−ＤＭＳＯ）　：　４．１５（ｄ、　、
ｒ＝＝１２Ｈｚ、　ｕｉ）。
４．４４（ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．０５
（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．５８（ｄａ、　
Ｊ＝５．８Ｈ２，ｉＨ）。
１′５９（ｅ、　ＩＨ）、　６．８２（ｓ、　ＩＨ）、
　７．０１（ｄ。
Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＴＪ）、　７．１５（ｓ、　２Ｈ）
、　７．６２（ｄ。
Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）、　９．５ｏ（ｄ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ、　ＩＨ）実施例４６ 〔９２） ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸２．７９９を乾燥ＴＨＦ　１６−
に溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド１
．４９９　ｆ（加え、２．５時間かくはんした。
７−アミノ−３−〔７−メチル−テトラシロ（１，５−
ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１．９８１を水３４−、アセトン１
３−及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、ｐＨ
ａ８とした。
この溶液に、水冷下、上記溶液を加え、同温度で１時間
かくはん後、反応液を涙過、ろ液を酢酸エチルにて洗浄
したつ次いで減圧下有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸にてｐ
Ｈ３，０とし、析出物を戸数、水洗、幹燥し、７−〔２
−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔７−メチル−テ
トラシロ（１，５−ｂ　）ピリダジン−６−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶２
．１９ｔを得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［７−メ
チル−テトラシロ（１゜５−ｂ）ピリダジン−６−イル
〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）　：　２４９（ｓ、　３Ｈ
’）、五７３（ｑＡＢ、　Ｊ　＝１８Ｈｚ、　２Ｈ）、
　４．２３（ｄ、　Ｊ　＝１３Ｈｇ、　ＩＨ）、　４．
６５（ｄ、　Ｊ＝＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．２１（
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．８４（ａｄ、Ｊ＝５．８
Ｈ２，ＩＨ）、７．０４（ｓ、ＩＨ’）、７．０７（ｓ
、ＩＨ）。
ａ５０（ｓ、２Ｈ）、９．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ
）。
１２．４４（ｓ、ＩＨ） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（７−メ
チル−テトラシロ（１，５−ｂ　）ピリダジン−６−イ
ル〕チオメチル−３−セフェム−４−カル般ン酸２１ｙ
を、氷冷下、メタノール１１Ｔｎｔ、　ＴＨＦｌ　１．
ｌ、水１．１！Ｉ１１！、濃硫酸１．９４艷の混合溶媒
に加え、その後室温下にて２時間かくはんした。
次いで、反応液を氷水１００＋ＩＩ７！中に性別し、濃
アンモニア水にてｐＨ８に調整後、酢酸エチルで洗浄し
た。次に、減圧下有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸にてｐＨ
３，０とし、析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（ニア−メチル−テトラゾロ
（１，５−ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶１．６９　
ｆを得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔７−メチル−テ
トラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル〕チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）　：　２．３９（ｓ、
　３Ｈ）、　１７２（ｑＡＢ、　、ｒ＝１８Ｈｚ、　２
Ｈ）、　４．２２（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）、　
４．６５（（１，Ｊ＝１３Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．１９
（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｇ、　ＩＨ）、　５．７９（ｄｄ、　
Ｊ＝５．８Ｈｚ。
ＩＨ）、　４３９（ｓ、　ＩＨ）、　６．８４（ｅ、　
ＩＨ）、　７．１５（Ｂ、　２Ｈ）、　ａ４９（ｓ、　
ＩＨ）、　９．５８（ａ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ） （９５） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（ニア−メチル−
テトラゾロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル〕チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解後、ＨＰ−２０カラムにかけ
精製、凍結乾燥し、７−〔２−クロロメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（７−メチル−テトラシロ（１，５−ｂ　）ピリダジ
ン−６−イル〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウムの黄色無定形結晶を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔７−メチル−テ
トラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル〕チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：　２．３７（日、　３Ｈ
）、　！Ｌ３７（ｄ。
Ｊ二１７Ｈ２，１，Ｈ）、５６６（ｄ−、Ｊ：１７Ｈ２
，ＩＨ）。
４．３１（ｅＬ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　ｊＨ）、　４．５
８（（１，Ｊ＝ｊ２Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．０７（（１
，Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）、　５．６１（ａｄ、　、Ｔ＝５
．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．３９（ｅ、　ＩＨ）。
６．８２（ｅ、　ＩＨ）、　７．１４（ｂｓ、　２Ｈ）
、　＆４５（ｌｌＩ。
ＩＨ’）、　９．５０（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）実
施例４７ （９６） ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸１０．７ｆをＴＨＦ　６０−に溶
解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド５．６
８　ｆ　ｋ加え、２時間かくはんした。
７−アミノ−３−〔ピリド（２，１−ｃ　〕〕ｓ−トリ
アゾールー５−イル〕チオメチル３−セフェム−４−カ
ルボン酸７．２６ｆ！に水１４６−、アセトン５６−及
び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、ｐＨ７，３
とした。
この溶液に、水冷下、上記溶液？加え、同温度で１時間
かくはん後、反応液ｆｔ濾過、炉液全酢酸エチルにて洗
浄した。次いで減圧下有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸にて
ｐＨ五〇とし、析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２
−タロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル〕アセトアミド〕−３−〔ピリド（２，１
−ｏ’）ａ−トリアゾール−５−イルコチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶１１．４５ｆ
ｉ得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［：ピリ
ド（２，１−ｃ　）θ−トリアゾールー５−イル〕チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＥＩＯ’）　：　１７１　（ｑＡ
Ｂ、　Ｊ＝Ｉ　ＢＨｚ。
２Ｈ）、　４．１６（ｂ８．２Ｈ）、　５．２０（（１
，Ｊ＝５Ｈｚ。
ＩＨ）、　５．７６（（１（１，Ｊ＝５．８Ｈ２，ＩＨ
）、　７．０〜７．４（ｍ、　４Ｈ）、　７．７９（ｄ
、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）。
ａ５１（ｓ、　１Ｂ）、　９．４４（ｅ、　ＩＨ）、　
９．６６（ｅＬ。
Ｊ−８Ｈｚ、　ＩＨ）、　１２．４５（ｂｓ、　ＩＨ’
）ｍａｔ （９８） メタノール１２６−とＴＨＦ　８４−の混合溶媒に、水
冷かくはん下、オキシ塩化リン４２ＴＲｔを滴下し、こ
の溶液に７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［ピリド（乙１−ｃ）ｓ−）リアゾール−５−イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１３ｆｆ加え
、同温度で１．５時間かくはんした。
次いで、反応液を氷水２０〇−中に江別し、ｐＨ７，３
に調整後、酢酸エチルにて洗浄した。
次に、減圧下有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸にてｐＨ３，
０とし、析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−クロ
ロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔ピリド（２，１−ｃ）ｓ−）リ
アゾール−５−イルコチオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸の淡褐色結晶９．２２　ｆ　ｅ得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−６−〔ピリド（２，１
−ａ’）ｅ−トリアゾール−５−イルコチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ　（（ｉｌｌ−ＤＭ８０’）：　１７０（ｑＡ
Ｂ、Ｊ＝１７Ｈｚ。
２Ｈ）、４．１５（ｂｅ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝
５Ｈ２゜ＩＨ’）、５．７３（（Ｌ（１，Ｊ＝５，８Ｈ
２，ＩＨ）、６．４２（ｓ、ＩＨ）、Ａ３６（ｓ、ＩＨ
）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ’）、７．１８（
ｂｓ、２Ｈ’）、７．３２（ｄａ、Ｊ＝７，９Ｈ２，Ｉ
Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，ＩＨ）。
９．４５（ｓ、ＩＨ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミトコ−３−〔ピリド（２
，１−ｃ’）θ−トリアゾールー５−イル〕チオメチル
−５−セフェム−４−カルボン酸を、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に溶解後、ＨＰ−２０カラムにかけ精製、
凍結乾燥し、７−［２−クロロメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［ピ
リド（２，１−ｃ　）Ｓ−）リアゾール−５−イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムの
淡黄色無定形結晶？得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔ピリド（２，１
−ａ）ｓ−）リアゾール−５−イルコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム 分解点＝１７５〜１８５℃ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　４．３Ｂ（ｑ４Ｂ、
　Ｊ　＝１２Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．００（＋１．　、
Ｔ＝５Ｈｚ、　ＩＨ’）、　５．５５（ａｄ。
Ｊ＝５．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　Ａ４０（ｓ、　ＩＨ）、
　／Ｌ８２（ｓ、　ＩＨ）、　７．１〜７．４（ｍ、　
４Ｈ）、　７．６８（ａ、　Ｊ＝９Ｈ２，ＩＨ）、　９
．３７（８，ＩＨ）、　９．５０（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、
　１１Ｈ） 実施例４８ （１００） ８−カルボキシ−６−メルカプト−テトラゾロ（１，５
−ｂ　）ピリダジンλ５７２．１０チリン酸塩緩衝液（
ｐＨ＆５）１１７ｄ及び炭酸水素ナトリウム＆２８′ｒ
を加え、３０〜４０℃にてかくはん溶解した。
次いで、７−アミツセフアロスボラン酸４２４　Ｓ’ｉ
加え、６０℃にて３時間かくはんした。反応液中の不溶
物ｔ　戸別後、水冷下、ｐＨ２，８とし、析出物を渥取
、水洗、乾燥し、７−アミノ−３−（８−カルボキシ−
テトラシロ（１，５−ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の褐色結晶４
．Ｏｆを得た。
７−７ミ／−３−［８−カルボキシーテトラゾロ（１，
ｓ　−ｂ　）ピリダジン−６−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ＮＭＲδ（ＯＦ＋１０００Ｄ
）　：　Ａ９４（ｑＡＢ、　Ｊ＝１７Ｈ２゜２Ｈ’）、
　４．４７（（１，Ｊ＝１４Ｈ２，ＩＨ’）、　５．２
５（ａ。
Ｊ＝１４Ｈｚ、　１Ｂ）、　５．４０（ｓ、　２Ｈ）、
　８．２９（ｓ。
ＩＨ） （２４）＋　（１００） （１０１） ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸５３５ｆを乾燥ＴＨＦ　５０　ｄ
Ｋ溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド２
．８５９’に加え、２時間かくはんした。
７−アミノ−３−〔８−カルボキクーテトラゾｏ　（ｔ
　５−　ｂ　’）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸４、０９　ｆ　ｋ水６４
　ｍｌ、アセトン２４−及び飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶解し、ｐＨａｌとした。
この溶液に、水冷下、上記溶液を加え、同温度で１時間
かくはん後、反応液をｐ過、ｐ液を酢酸エチルにて洗浄
した。次いで減圧下有機溶媒を留去後、４Ｎ塩酸にてｐ
Ｈ２，６とし、析出物ｔｐ取、水洗、乾燥し、７−〔２
−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル〕アセトアミド〕−３−〔８−カルホキツ
ーテトラゾロ（＋、　５−ｂ）ピリダジン−６−イル〕
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の’８色結
晶５．ｑａｖを得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（８−カ
ルボキシ−テトラシロ（１，５−ｂ　）ピリダジン−６
−イル〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ’）　：五７２（（ＩＡＢ、
　Ｊ＝１８Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．２０（＋１．　、Ｔ
＝１３Ｈ２，ＩＨ’）、　４．６２（ｄ。
、１　＝１ＡＴ＋＋＊、　ｌｆｔ　）、　５７１１（＋
１．．１−１１１ａ、　ＩＩ＋　）。
５．８４（ｃｕｄ、　Ｊ＝５．８Ｈ２，ＩＨ）、　７．
０４（Ｂ、　ＩＨ）、　７．０６（ｓ、　ＩＨ’）、　
ａ０３（ｓ、　ＩＨ）、　ＥＬ５０（ｓ、　ＩＨ’）、
　９．６８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）。
ｌ５Ｌ４５（ｓ、　ＩＨ） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［８−カ
ルボキシ−テトラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−
イル〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸５．
　Ｏｆを、水冷下、メタノール２５−１ＴＨＦ　２５ｍ
ｅ、水Ｚ５−及び濃硫酸４．３−の混合溶媒に加え、そ
の後室温下にて１．５時間かくはんした。
次いで、反応液を氷水２５〇−中に江別し、濃アンモニ
ア水にてｐＨ７，０にｖ１４整後、酢酸エチルで洗浄し
た。次に、減圧下有機溶媒を留去後、４Ｎ塩酸にてｐＨ
２，５とし、析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−［８−カルボキシ−テトラシ
ロ（１，５−１＋　’）ピリダジン−６−イル〕チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸の褐色結晶４．１
７　ｆ　’ｉ−得た。
７−〔２−クロロメチレアー２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔８−カルボキシ
−テトラシロ（ｉ、　ｓ　−ｂ）ピリダジン−６−イル
〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ａ、−ａＭｓｏ）：五７１　（ｑＡＢ、　Ｊ
＝１８Ｈｚ。
２Ｈ）、　４．２０（ｄ、　Ｊ　＝１３Ｈ２，ＩＨ’）
、　４６１（ｄ。
Ｊ＝１３Ｈ２，ＩＨ）、＆１７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ
）。
５．８０（ｃｌａ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）、＆３８（
ｅ、ＩＨ’）、６．８３（ｓ、ＩＨ）、７．１６（ｓ、
２Ｈ）、＆０７（Ｂ、ＩＨ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｇ、ＩＨ）７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−［８−
カルボキシ−テトラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６
−イル〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後、ＨＰ−２０
カラムにかけ精製、凍結乾燥し、７−［２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−５−［８−カルボキシ−テトラゾＲ（１，５
−ｂ　）ビリダジン−６−イル〕チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジナトリウムを得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔８−カルボキシ
−テトラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル〕チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム
分解点：２００℃以上 ＮＭＲδ（ａ、−ＤＭＳＯ）　：　４．２７（ｃｌ、　
Ｊ：１３Ｈｚ、　ＩＨ）、４．５６（ａ、　Ｊ＝１３Ｈ
ｚ、　ＩＨ）、　５．０５（ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．５８（ａｄ、　Ｊ＝５．
８Ｈ２，ＩＨ）、　６．３９（ｓ、　ＩＨ）、　６．８
１（ｓ、　ＩＨ）、　７．１４（ｂｃ＋、２Ｈ）、７．
４５（ｅ、ＩＨ）、９．５１（ａ、Ｊ＝８Ｈ２，ｉｎ） 実施例４９ Ｈｓ （１０４） ７−アミツセフアロスボラン酸＆８０１及び２，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾール
−３−チオン２．８８　ｆ全無水アセトニトリル８１−
に懸濁後、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯化合物１４
．１４ｄ’！ｊ加え、５０〜５５℃で１．５時間かくは
んした。
次いで水冷下、水４０Ｗｔｔ加え、濃アンモニア水にて
ｐＨＡ３とし、同温度で３０分かくはんした。析出物を
枦取、水洗、乾燥し、７−アミノ−３−（４−メチル−
ｅ−トリアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の淡褐色粉末５．３３　ｆ　’ｊ得
た。
７−アミノ−５−（４−メチル−８−トリアゾール−３
−イル）チオメチル−６−七フエムー４−カルボン酸 ＮＭＲδ（Ｄ、０−ＮａＨＯＯ，）　：　Ａ４０（ｄ、
　Ｊ　＝１８Ｈ２゜ＩＨ）、　Ｘ７０（ｄ、　Ｊ＝１３
Ｈ２，１Ｈ）、　１７３（ｅ。
３Ｈ）、五８６（ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　ＩＨ）、　４
．３１（ｄ。
Ｊ＝１３Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．０１（（１，：ｆ＝５
Ｈｚ、　ＩＨ）。
５．３９（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）、　ａ５１（ｓ
、　ＩＨ）（２４）　−１−（１０４） （１０５） ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸ａ４０１Ｆを無水ＴＨＦ　４７−
に溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド４
．５１ｆｉ加え、２時間かくはんした。
７−アミノ−３−（４−メチル−日−トリアソール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸５
．１４９を水１０２ＩＩ！７！、アセトン５９　ｍｌ及
び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、ｐＨ７，０
とした。
この溶液に、水冷下、上記溶液を加え、同温度で１時間
かくはん後、反応液を濾過、ｐ液を酢酸エチルにて洗浄
した。次いで減圧下有機溶媒を留去後、４Ｎ塩酸にてｐ
Ｈ五〇とし、析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（４−メチル−５−
）リアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の淡褐色粉末ｚ９０２を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（４−メ
チル−８−トリアゾール−３−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭｓｏ）：五５７（Ｂ、　３Ｈ）、
　３．６９（ｑＡＢ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ’）、４．１
４（ｑＡＥ、　Ｊ＝１３Ｉ（Ｚ、２Ｈ）、５．１８（ｄ
、Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）。
５．８１（ｄａ、Ｊ＝５，８Ｈｚ、ＩＨ）、７．０４（
８，ＩＨ）、７．０７（ｓ、ＩＨ）、　８．５０（ｅ、
１Ｈ）、ＥＬ５７（ｓ、ＩＨ）、９．／＋７（（１，Ｊ
＝８Ｉ（ｚ、ＩＨ）、１２．４（ｓ、１Ｈ） ｕｃｔ ７−〔２−クロロメチレアー２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−５−（Ａ−メ
チル−８−トリアシー　Ａ、　−５−（ル）チオメチル
−３−セフェム−４−カル′ボン酸ａＯりを、室温下、
メタノール４４ゴ、ＴＩ（Ｆ　４４謂１１水４−４−及
び濃硫酸８．０７−の混合溶媒に加え、同温度で２時間
かくはんした。
次いで、反応液を氷水２２〇−中に江別し、濃アンモニ
ア水にてｐＥａＤに調整後、酢酸エチルで洗浄した。次
に、減圧下有機溶媒を留去後、４Ｎ塩酸にてｐＨ五〇と
し、析出物を涙取、水洗、乾燥し、７−〔２−クロロメ
チレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−１−（４−メチル−ｅ−）リアゾール−３
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
淡褐色粉末５８０１を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（４−メチル−８
−トリアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ａ、−ＤＭｓｏ）：五５７（ｓ、　３Ｈ）、
　！Ｌ６Ｂ（ｑＡＢ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　２Ｈ）、　４
１３（ｑＡＢ、　Ｊ＝１３Ｈ２，２Ｈ’）、　５．１６
（（１，Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）。
５．７７（ｄａ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　６３
９（ｓ、　ＩＩ）、　ｔａ４（ｅ、　ＩＨ）、　７．１
６（ｂｅ、　２Ｈ）、　＆５７（ｓ、　ＩＨ）、　９１
６０（Ｌｉ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＢ）（１０７） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（４−メチル−ｅ
−）リアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
溶解後、ＵＰ−２０カラムにかけ精製、凍結乾燥し、７
−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド：）−３−（４−メチル−５
−）リアゾール−３−イル〕チオメチルー３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウムの淡黄色無定形結晶を得た
。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（４−メチル−日
−トリアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム 分解点：１６０〜１６５℃ ＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　：五４７　（ｑ　ＡＢ、
　Ｊ＝１７　Ｈｚ。
２Ｈ）、　３．５７（ｓ、　ｇｕ）、　４．２０（ｑＡ
Ｂ、　Ｊ＝１！ＩＨｚ、　２Ｈ）、　４．９９（ｄ、　
Ｊ＝５ＨＩ！＋、　ＩＩ（）、　５．５９（ｄａ、　Ｊ
＝５．８Ｈ２，ＩＨ）、　６．４０（ｓ、　ＩＨ）。
＆８２（ｅ、　ＩＨ）、　７．１５（ｂｅ、　２Ｈ）、
　＆５２（ｓ。
Ｉ　Ｈ）−９，５０（ｄ＊　Ｊ　＝８　ＨＺ　、Ｉ　Ｈ
）実施例５０ Ｃｏ、Ｈ （１０８） （ｔｏ９） ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸１０．７　ｆをＴＨＦ　６０−に
溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド５．
６８　ｆ　を加え、２時間かくはんした。
７−アミノ−３−［ｓ−）リアゾロ（４，３−ｂ）ピリ
ダジン−６−イル〕チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸７．２８９　ｋ　水１４６−、アセトン５６−
及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、ｐＨ７，
８とした。
この溶液に、水冷下、上記溶液を加え、同温度で１時間
かくはん後、反応液を沖過、炉液を酢酸エチルにて洗浄
した。次いで減圧下有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸にてｐ
Ｈ３，０とし、析出物ｅＰ取、水洗、乾燥し、７−〔２
−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−［ｓ−）リアゾロ
（４，３−ｂ）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶１１．２１ｆ
ｉ得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−５−［θ−ト
リアゾロ（４，３−１）　）ピリダジン−６−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳ□）　：　Ａ７０（ｑＡＢ、　
Ｊ＝１８Ｈ２，２Ｈ）、４．３７（（ＩＡＢ、Ｊ：１４
Ｈ２，２Ｈ）、５．１９（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）
、　５．８０（ｄａ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）、７．
０５（ｅ、ＩＨ）、７．０７（ｓ、ＩＨ）。
７．２６（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）、　＆２０（
ｄ、　Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＨ）、ａ５１（ｓ、ＩＨ）、９
．３６（ｓ、ＩＨ）。
９．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、１２ｊ１７（ｂｓ
、ＩＨ）メタノール１０８−とＴＨＦ　７２　ｄの混合
溶媒に、水冷かくはん下、オキシ塩化すン五６−を加え
、この溶液に７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−［ｓ−トリアゾロ（４，ｓ　−ｂ　）ピリダジン−
６−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
１１、１９　？を加え、Ｆｉｌ温度で２時間かくけんし
た。
次いで、反応液を氷水２００　ｍｅ中に江別し、ｐｌ（
７５に調整後、酢酸エチルにて洗浄した。
次に、減圧下有槙溶媒を留去後、１Ｎ塩酸にてｐＨ五〇
とし、析出物？７戸有数水洗、乾燥し、７−〔２−クロ
ロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イルカ
アセトアミド〕−３−［ｓ−）リアゾロ（４，３−ｂ　
）ピリダジン−６−イル］チオメチル−６−セフェム−
４−カルボン酸の淡褐色結晶７．６５　ｆ　を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−［８−）リアゾロ
（４，ｓ　−ｂ　）ピリダジン−６−イル］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ＢＩＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　Ａ６９（ｑＡＢ、
　Ｊ　＝１８ＥＬｚ、　２Ｈ）、　４．３６（ｑＡＢ、
　Ｊ＝１４Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．４４（ｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．７６（ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ
、ＩＨ）、６．３８（ｓ、ＩＨ）、６．８４（ｍ、ＩＨ
）。
７．１６（ｂｓ、　２Ｈ）、　７２６（ｄ、　Ｊ＝１０
Ｈｚ、　ＩＨ）。
ａ２０（ｄ、　Ｊ　＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）、　９．５５
（Ｂ、　ＩＨ）。
９．５８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｓｓ、　ＩＨ）（１１１） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−［１１１−）リア
ゾロ（４，３−１）　）ピリダジン−６−イル］チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸？、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に溶解後、ＨＰ−２０カラムにかけ精
製、凍結乾燥し、７−［２−クロロメチレン−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［：ｓ−）リアゾロ（４゜３−ｂ）ピリダジン−６−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウムの淡褐色無定形結晶ケ得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−６−〔日−トリアゾロ
（４，３−ｂ　〕〕ピリダシ：／−６−イル〕チオメチ
ル６−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム 分解点：２００℃以上 ＮＭＲδ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）　：　１４６（ｑＡＢ、　
Ｊ　＝１７Ｈｚ。
２Ｈ）、　４３９（（ＪＡＢ、　Ｊ＝１３Ｈ２，２Ｈ’
）、　５．０３１（（１，Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）、　５．
５７（ｄ、ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　１．Ｈ：）、　６
．３９（ｓ、　ＩＨ’）、　６．８２（ｓ、　ＩＨ）。
７．１６（Ｍ、　２Ｈ）、　７２４（ａ、　Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、　ＩＨ）。
ａ１４（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）、　９．５０（
（１，Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、　９．５３（ｓ、　ＩＨ
）実施例５１ （１１２） ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸１Ｑ、７ｔをＴＨＦ　６０−に溶
解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド５．６
８９　’ｃ加え、２時間かくはんした。
７−アミノ−３−〔８−アミノ−テトラシロ（１，５−
’ｂ　）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｚ６１を水３５０ｆｎｔ、アセト
ン２５０−、トリエチルアミン５６２−及び炭０（水素
ナトリウム２、８１　ｆに加えた。
酸エチルにて洗浄した。次いで減圧下有機溶媒を留去後
、ｐＨ５，５とし不溶物を炉別、ｐＨ五〇とし、析出物
を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−クロロメチレン−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［８−アミノ−テトラシロ（１，５−ｂ
）ピリダジン−６−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の淡褐色結晶５３２ｇを得念。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［８−ア
ミノ−テトラシロ（１゜５−ｂ）ピリダジン−６−イル
〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（＋１４−ＤＭＳＯ）　：　１６６（ｑＡＢ、
　Ｊ　＝１８Ｈ２゜２Ｈ）、４．３０（（ＬＡＢ、Ｊ＝
１３Ｈｚ、２Ｅ’）、５．１７（１，Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＢ
）、　５．７８（ｄａ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）、＆３
３（ｓ、ＩＨ）、７．０４（ｓ、ＩＨ）。
７．０７（ｓ、ＩＨ）、７．９６（ｂθ、２Ｈ）、ａ５
０（ｓ。
Ｈｒ）、９．６５（ａ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、１２．４
８（ｂｓ、ＩＨ） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（８−ア
ミノ−テトラシロ（１，５−ｂ　）ピリダジン−６−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸５４０
５１１に１氷冷下、メタノール２６ｄ％ＴＨＦ　２６−
１水２．６ｄ及び濃硫酸４．６８−の混合溶媒に加え、
室温で１．５時間かくはんした。
次いで、反応液を氷水中に江別し、アンモニア水でｐＨ
！ＬＯとし、析出物ｅＦ取、水洗、乾燥し、７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（８−アミノ−テトラシロ（
１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル〕チオメチル−３−
セフェ゛ムー４−カルゴン酸の淡褐色結晶４．２２を得
た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔８−アミノ−テ
トラシロ（１，５−’ｂ　）ピリダジン−６−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ａ、−ｐＭｓｏ）　：五６９（ｑＡＢ、　Ｊ
−１８Ｈ２゜２Ｈ）、　４．．５０（ｑＡＢ、　Ｊ＝＝
１３Ｈｚ、　ｚｎ）、　５．１８（ａ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　ＩＨ）、　５．７８（ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　＆３２（ｓ、　ＩＨ）、　＆３９（ｓ、　ＩＨ
）。
６．８４（ｓ、　１）１）、　７．１６（ｂｓ、　２Ｈ
）、　７．９６（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．５８（ｄ、　
Ｊ＝ＢＨｚ、　ＩＨ）（１１５） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（８−アミノ−テ
トラゾｏ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル〕チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に溶解後、ＨＰ−２０カラムにかけ精製
、凍結乾燥し、７−［２−クロロメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−，
（ｓ−アミノ−テトラシロ（１，５−ｂ　）ピリダジン
−６−イル〕チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウムの淡黄色無定形結晶を得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−〔８−アミノ−テ
トラシロ（１，５−ｂ’１ピリダジン−６−イル〕チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム ＮＭＲδ（６８−ＤＭＳＯ’）　：五４Ｂ（ｑＡＢ、　
Ｊ＝１８Ｈｚ、　２２（）、　４．３３（ｑＡＢ、　Ｊ
＝１２Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．０４（ｄ、　Ｊ＝５．Ｔ
！ｚ、　ＩＨ’）、　５．５９（ａｄ、　Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ、　１１（）、　＆５Ｂ（ｅ、　ＩＢ’）、　６．５
９（ｓ、　ＩＨ）。
ｌｌ、８２（ｓ、ＩＨ）、７１４（１）日、２Ｈ）、７
．９５（１＋日。
２Ｈ）、　９．５０（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）実施
例５２ Ｃｏ、Ｈ （１１６”） 、　（１１７） ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸１１．２０ｆ　’！ｊ　ＴＨＦ　
６５−に溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド５．９７ｆを加え、１．５時間かくはんした。
７−アミノ−３−〔ピリド（２，１−ｃ　）　ｓ−トリ
アゾールー３−イルコチオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ａｏｆｉ水１１０ｍ１．アセトン５０Ｗｔ及
び炭酸水素ナトリウムに溶解し、ｐＨ７，７とした。
この溶液Ｋ、水冷下、上記溶液を加え、同温度で１，５
時間かくはん後、反応液をｐ過、Ｐ液を酢酸エチルにて
洗浄した。次いで塩酸にてｐＨ４，９とし不溶物を戸別
、ｐＨ３，３とし、析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−
〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル〕アセトアミド〕−３−〔ピリド（２
，１−ｃ　）　ｓ　−トリアゾール−３−イルコチオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸の褐色無定形結晶
１［１５ｆ’ｉ得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［ピリド
（２，１−Ｃ）ｓ　−）リアゾール−３−イルコチオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ａｄ−ＤＭＳＯ’）　：五７６　（ｑＡＢ、
　Ｊ＝１８Ｈ２゜２Ｈ’）、　４．０６（ｓ、　２Ｈ）
、　５．１４（ａ、　、ｒ＝５Ｈｚ。
ＩＨ）、５．７７（ａｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）、７
．０６（Ｓ、ＩＨ）、７．０８（８，ＩＨ）、　ｌ４６
（ｄ−ａ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．８２（ａ、　
Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ）。
８．４６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、ａ５１（ｓ、ＩＨ
）。
９．６９（ｅＬ、、ｒ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、１２．４５（
ｅ、ＩＨ）７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−［ピリド（２，１−ｃ）ｓ−トリアゾール−３−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１０．１
　ｆを、２０℃以下でメタノール４（１ｍ、ＴＨＩＦ４
Ｄｄ、水４−及び濃硫酸ｚ５−の混合溶媒に加え、室温
で２時間２０分かくはんした。
次いで、反応液を氷水３７０ｄ中に江別し、１０チ水酸
化ナトリウム水溶液にてｐＨ＆０とし、析出物？ｐ取、
水洗、乾燥し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−６−〔
ピリド（２，１−ｃ　）　ｓ−）リアゾール−３−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の黄色結
晶７．６９　ｆ得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔ピリド（２，１
−ｃ）ｓ−トリアゾール−５−イルコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ　（ｄ６−ＤＭＥＩＯ’）　：　３．７６　（
ｑＡＢ、Ｊ　＝１８Ｈｚ。
２Ｈ）、４．０６ＣＢ、２Ｈ）、５．１５（ｃｌ、Ｊ＝
５１１゜ＩＨ）、５．７４（ｄ４．Ｊ＝５．ａＨ２，Ｉ
Ｈ）、＆４２（ｓ、ＩＢ）、＆８６（ｓ、ＩＨ）、７．
ｆ２（ｔ、Ｊ＝７ＨＬ　ｌ１１）、７．４８（＋１＋１
．Ｊ＝７．９Ｈ２，ＩＨ）。
７．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｇ、ＩＨ）、ａ４７（ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ、ＩＨ）、９．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）Ｈ
９） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−〔ピリド（２，１
−ｃ　）　ｓ　−）リアゾール−３−４ル〕チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に溶解後、ＵＰ−２０カラムにかけ精製、？
ｌＥｌ転結し、７−（２−クロロメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（
ピリド（２，１−ｃ）ｇ−トリアゾール−３−イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム全
得た。
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔ピリド（２，１
−ｃ）ｓ−トリアゾール−３−イルコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン醇ナトリウム 分解点：２２０℃以上 １１ＭＲδ（ｄｌｓ−ＤＭＢＯ）：五４５（ｑＡＢ、　
、Ｔ＝１７Ｈｚ、　２Ｈ’）、　４０９（ｄ、　Ｊ＝１
２Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．２４（ｄ、　Ｊ、＝１２Ｈ２
，１Ｂ）、　４．９７（ｄ、　、Ｔ＝＝５Ｅｇ、　２Ｈ
）。
５．５８（ｄａ、　、Ｔ＝５．８Ｈ２，ＩＢ）、　４４
０（ｓ、　ＩＨ）、　４８３（ｓ、　１に’）、７．０
８（ｔ、　Ｘ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、　７．１７（ｓ、　２
Ｈ）、　７．４５（ａｄ、　Ｊ＝７．９ＨＥ、　ＩＨ）
、　７．８０（（１，Ｊ＝９Ｈｇ、　１１（）、　１ｌ
Ｌ４８（ｔｌ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）、　９．５２（
＋ｉ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ） 実施例５３ Ｃｏ、Ｈ （１２０） ０２Ｎａ （１２１’） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノテアゾールニ４−イル）アセトア
ミド］−３−（４−メチルチアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
（異性体Ａ）ｆｔ得た。
ＮＭＲδＣｅＬａ−ＤＭＢＯ）：　２−５５（ｓ、　５
Ｈ）、五４２　（ｑＡＲＪ＝１８ＨＪ　２Ｈ）、　４．
５５　（（ＩＡＢ、　Ｊ＝１３Ｈｚ。
２Ｈ）、５．０５（＋１．：ｒ＝５Ｈ２，ＩＨ）、５．
６２（Ａ４゜ＩＨ）、７．１５（’ｂｅ、２Ｈ）、９．
５０（ｄ、：ｆ＝８Ｈｍ。
ＩＨ） 実施例５４ ｎｏｔ （１２２） ０１Ｎａ （１２３） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］　−３−（１，２゜５−チアジアゾール−３−イ
ル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（（１４−ＤＭＳＯ）：　Ｘ４６（ＱＡＢ、Ｊ
＝１７ＨＪ　２Ｈ）、　４．４８（（ｌＡＪ３．　Ｊ＝
１４Ｈ２，２Ｈ）、５．０５（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　５．６０（ｄｄ、　Ｊ＝８１（ｚ。
Ｊ＝８Ｈｇ、　ＩＨ）、　６．４２（ｅ、　１１１）、
　６．８４（ｅ。
１Ｈ入７．１４（ｂｓ、２Ｂ）、９．０３（ｓ、ＩＨ）
。
９．４８（（１，Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）実施例５５ ００、Ｈ （１２４） Ｈａｔ ａ ０１Ｎａ （１２５） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（２−ヒドロキシカルボニルメチル−１，
ム４−チアジアゾールー５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジナトリウム（異性体Ａ）を得
た。
ＮＭＲδ（Ａ６−ＤＭＢＯ）　：　Ａ４８（ｑＡＢ、　
Ｊ＝１８Ｈｚ、　２Ｈ）、　Ａ５７（ｓ、　２Ｂ）、　
４．４４（（ＩＡＢ、　Ｊ−＝１３Ｈｚ。
２Ｈ）、　５．０３（ａ、　、Ｔ＝５Ｈｚ、　Ｉｎ）、
　５．６１（ｄａ。
Ｊ＝５Ｈｇ、　：Ｉ＝８Ｈｚ、　１Ｂ）、　Ａ４２（ｓ
、　ＩＨ）。
６．８４（ｅ、　１ｎ）、　７１４（ｂｓ、　２Ｈ）、
　９．４８（（１゜Ｊ＝８Ｈｇ３．　ＩＨ） 元素分析値：　（４ｇＨ１１Ｎ６Ｃ１ＮａｌＯ＠ＥＩ４
　・Ｈ２Ｏとして計算値　０：３！Ｌ９４　Ｈ：Ｌ３７
　Ｎ：１！１．１９分析値　Ｃ；３五９６　Ｈ：２．７
２　Ｎ；１五〇３実施例５６ ０ＥＣ１ ００，Ｈ （１２６） ０２Ｎａ （１２７） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド：］−３−（５−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシフェニル）
カルバモイルメチル−４−メチル−１，３−チアジアゾ
ール−２−イル）コチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム（異性体Ａｌｆｔ得た。
ＮＭＲδ（（１１１−ＤＭＳＯ）　：　２．２８（ｓ、
　３Ｈ）、五４３　（ＣＩＡＢ。
Ｊ＝１７Ｈｚ、２Ｈ）、３Ｌ７５（８，２Ｈ）、４．３
２（ｑＡＢ、Ｊ＝１１Ｈｇ、２Ｈ）、ａ０２（ｄ、Ｊ＝
５Ｈａ、ＩＨ）、５．５７（ａｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８
Ｈｚ。
ＩＨ）、６．４３（ｇ、ＩＨ）、＆７０（ｄ、　Ｊ＝９
Ｈ２゜２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ’）、７１２（ｂｓ
、２Ｈ）。
７．３８（＋１．　Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．２０（ｓ
、ＩＨ）。
９．４６（（１，、ｒ＝８Ｈｓｇ、ＩＨ）、９．９７（
ｂｓ、ＩＨ）元素分析値：　０２１１Ｈ１鵞Ｎ６０ｔＮ
ａＯ１１Ｓ４・Ｈ２Ｏとして計算値　Ｃ：４３ｔ４２　
Ｈ：ｘＬ３６　Ｎ：１ｔ６Ｂ分析値　０：４［Ｌ２０　
１（：！Ｌ４２　Ｎ：１α７４実施例５７ ａａｔ ＣＯ鵞Ｈ （１２８） ００２Ｎ＆ 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］　−３−（１，３−チアゾール−２−イル）チオ
メチル−５−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（異
性体Ａ）を得た。
）ＩＭＲδ（ｄ６−ＤＭＥＩＯ）：　！Ｌ４５（ｑ）、
Ｂ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．４１　（ｑＡＢ
、　Ｊ　＝１２Ｈ２，２Ｈ）、　５．０４（ｄ、　Ｊ＝
５Ｈｚ、　ＩＩ（）、　５．６０（ｄａ、　Ｊ＝５Ｈｚ
。
Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、　＆４３（ｓ、　１）ｉ）、　
４８５（ｓ。
ＩＨ）、　７．１５（ｂｓ、　２Ｈ）、　７．６６（ｄ
、　Ｊ＝４Ｈ２゜ＩＨ）、　７．７４（ａ、　Ｊ＝４Ｈ
２，１工１）、　９．４８（（１゜Ｊ＝８Ｈ２，１１１
１） 実施例５８ （１３０） Ｈｃｔ （１３１） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキ
シ−４，５−ジヒドロ−ｔ、　２，４−　）リアジン−
３−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：　５．４　（ｍ、　２Ｈ
）、　！Ｌ６１　（ｓ。
３Ｈ）、　４．３（ｍ、　２Ｈ）、　５．０５（ｄ、　
Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．６０（ｄ、　（１，Ｊ＝
５ＨＢ、　Ｊ＝９）（ｚ、　ＩＨ）。
６．４６（ｓ、　ＩＨ）、　＆８７（ｓ、　ＩＨ）、　
７１７（ｂｅ。
２Ｈ）、　９．４９（ｔｉ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＩ（）
実施例５９ ｃｍｃｔ Ｃ０２月 （１３２） ＯＨＯ／＝ １ Ｃ！０２Ｎａ （１３３’） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（２−メチル−１，五４−チアジアゾール
ー５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ａ、−ＤＭＳＯ）　：　２．４７（θ、ｓＨ
）、五４８（ｑＡＢ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　２Ｈ”）、　
４．２９　（ｑＡＢｔ　Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０
４（ｄ、Ｊ＝５Ｈ１？、ＩＨ）。
５．６２　（ｄｅＬ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ　＝８Ｈｚ　
）、　４４３　（ｅ。
ＩＨ）、４８６（ｓ、ＩＨ’）、７．１５（ｂｅ、ｚＦ
）。
９．４８（ｄ、　Ｊ　＝８７（ｚ、１１）実施例６０ ０Ｈ鵞Ｈ （１３４） ０２Ｎａ （１３５） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（３−メチル−も２．４−オキサジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（Ｃ１４−ＤＭＢＯ）　：　２．３１（ｓ、　
５Ｈ）、五４９（ｑＡＢ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　ｚｎ）、
　ｔ３ｙｃｑｈＢ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．
０７（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）。
５．６４（ｄｅＬ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈ２，１１
Ｈ）、　６．４２（ｅ、　１Ｂ）、　＆８６（ｓ、　Ｉ
Ｈ）、　７．１７（ｂｓ、　２Ｈ）。
９．５１　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）実施例６１ Ｃｏ、Ｈ （１３６） ０２Ｎａ （１５７） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２
−イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン陶ナ
トリウム（異性住人）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＥＩＯ）　：　２．０７（ｄ、　
Ｊ＝２Ｈｚ、　ＳＲ）。
３．４３　（ＱＡＢ、　Ｊ＝１８Ｈ２，２Ｈ）、　４２
９　（ｂｌ！ｉ。
２Ｈ）、　５．０４（＋１．　：ｆ＝ＳＨｔｔ、、　Ｉ
Ｈ）、　５６１（ｄｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝ＢＨｚ、ＩＨ）、　６ｊ！３（８，
ＩＨ）。
６．８３（ｓ、　１Ｂ）、　７．１６（ｂｇ、　２Ｈ）
、　７．８３（＋１゜Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）、　９．４
９（＋１．　、Ｔ＝８Ｈｚ、　ｉＨ）実施例６２ （３０，Ｈ （１３Ｂ） Ｃ０２Ｎａ （１３９） 実施例６と同様の方法に（イい、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−（１−メチル−１，３，５−）リアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム（異性体Ａ）をイーＮ／こ。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＥＩＯ）：　２．５１　（ｅ、　
５Ｈ）、　５．４９（ｑＡＢ、　Ｊ　＝１８Ｈ２，２Ｈ
’）、　４．３７　（ｑＡＢ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　２Ｈ
）、　５．０７（Ｃ１，Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＢ）。
５．６４（（Ｌ（１，Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ
）、　６．４２（ｓ、　１Ｂ）、　＆Ｂ６（８，ＩＥ’
）、　７．１７（ｂｓ、　２Ｈ）。
９．５１　（ａ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ｉｎ　）実施例６３ ｍａｔ （１４０） （ｉ４１） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（２−ヒ１ドロキシ−１，３，５−）リア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　５．５６（ｑＡＢ、
　２Ｈ）、　４．７０（ｑＡＢ、　２Ｈ）、　５．１２
（＋１．　Ｊ＝＝５Ｈ２，ＩＨ）。
！１１．６５（ｔｉａ、　Ｊ＝ｓｕｇ、　Ｊ＝８Ｈｚ、
　ＩＨ）、　６．４２（ｇ、１１１１）、４８４（ｅ、
１１（）、７．１５（ｂａ、２Ｈ）、９．６３（（１，
Ｊ＝８ＨＫ、ＩＨ）実施例６４ Ｈｃｔ （１４２） （１４３） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−５−（５−メトキシカルボニル−４−メチル−
１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオメチル−５
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）を
得た。
ＮＭＲδ（ｄ＠−ＤＭ８ｏ）：　Ａ４Ｂ（ｑＡＢ、Ｊ＝
１３Ｈｚ。
２Ｈ）、五８７（ｓ、３Ｈ）、五９２（ｓ、３Ｈ）。
４．３３（ｂｅ、２Ｈ）、５．０５（（１，Ｊ＝５Ｈｚ
、ＩＨ）。
５６１（ａｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、、Ｔ＝８Ｈｇ、ＩＨ）、１
４４（ｓ、ＩＨ）、４８４（ｓ、ＩＨ）、７．１５（ｂ
ｅ、１１）。
９．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１ａ） 実施例６５ Ｃ！０．Ｈ （１４４） ０２Ｎａ （１４５） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（１−メチル−５−メトキシカルボニル−
１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）ケ
得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１４７　（（ＪＡＢ
、　Ｊ＝１６Ｈ２，２Ｈ）、五８１（ｓ、　３Ｂ）、　
五８６（ｅ、　３Ｈ）、　４．３４（ｂｓ、　２Ｈ）、
　５．０５（ｄ、　Ｊ＝５１（ｚ、　ＩＨ）、　５．６
３（ｄｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　Ｊ＝８Ｈ２，ＩＲ）、　７
．４４（Ｉｌｌ。
ＩＦＩ）、　７．８６（ｓ、　Ｈ（）、　＆１５（ｂｓ
、　２Ｈ）。
９．４９　（（１，Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ’）実施例６
６ ｃｏ、　Ｈ （１４６） （！Ｏ１Ｎ＆ （１４７） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（３−カルボキシ−１−メチル−１，２，
４−）リアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジナトリウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）：　１４４　（（ＩＡＢ　
、　Ｊ＝２０ＨＪ２Ｈ）、五７１　（ｉｓ、　３Ｈ）、
　４．５０（（ＪＡＢ、　Ｊ＝１２６８５（ｓ、　ＩＨ
）、　７．１４（ｂｅ、　２Ｈ）、　９．４８（ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ） 実施例６７ （１４８） ＨＣ４ 実施例６と同様の方法に祈い、７−〔２クロロメチレン
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［１−（２−カルボキシ）エチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル］チオメチルー５−セ
フェム−４−カルボン酸ジナトリウム（４性体Ａ）を得
た。
ＮＭＩＩδ（ａ６−ＤＭＳＯ）　：　２．４２（ｔ、　
、Ｔ＝７Ｈ２，２Ｂ）。
！Ｌ４Ｂ（ｑＡＢ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．
３４（ｂｅ。
２Ｈ）、４．３４（ｔ、；ｆ＝７Ｈｔｓ、２Ｈ’）、５
．０５（ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、５．６３　（ｄ、ｄ、Ｊ　＝５
Ｈｚ、Ｊ　＝８Ｈ２，ＩＨ）、６．４３（ｅ、ＩＬ（）
、＆８５（ｓ、１Ｂ）、７．１４（ｂｅ、２Ｂ）、９．
５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈ７゜Ｉ　Ｈ’） 実施例６８ ｎｃｔ （１５０） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−’３−［１−（２−メトキシカルボニル）エチ
ル−１，２，Ａ４−テトラゾール−５−イル〕チオメチ
ルー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（外性体
Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（＋１６−ＤＭＢＯ）　：　３．０２　（ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）。
Ａ５０　（ｑＡＢ−Ｊ＝１７Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．６
１　（ｓ、　３Ｂ）、　４．３５（（ＩＡＢ、　Ｊ＝：
１２Ｈｚ、　２Ｈ’）、　４．４８（ｔ、　、Ｔ＝＝７
Ｈ２，２Ｂ）、　ｓ、ｏ４（ａ、　：Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　５．６２　（ｄ４．　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ、　’ｊＨ）。
ｆｈ４５（ａ、　ＩＨ）、　６．８５（ｓ、　ＩＨ）、
　７．１５（ｂｓ。
２Ｈ）、　９．４９（ａ、　Ｊ＝ａｎｚ、　ｔＨ）実施
例６９ ｏｉｎ （１５２） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（３−メチルチオ−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＢＯ’）　：　２．６３（θ、　
３Ｈ）、五４４（ｑＡＢ、　Ｊ−＝１８Ｅ１ｇ、　２Ｈ
’）、　４．４６（ｑＡＢ、　Ｊ＝１２Ｈｇ、　２Ｈ）
、　５−０５（ｄ、　：ｆ＝５１Ｈｓ、　ｆｌ。
５．６１　（ｄ、　ｃＪ、、　Ｊ＝！Ｍｌｚ、　Ｊ＝８
Ｈｚ、　ＩＨ）。
６．４３（ｓ、　ＩＨ）、　６［４（ｓ、　ＩＨ）、　
７．１５（ｂｅ。
２１）、　９−４９（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ｔｎ）実、
うち例７０ ＣＯ鵞Ｈ （１５４’） ＨＯ１ ０１Ｎａ （１５５） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）チオメチ
ル−３−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール
−５−、イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム（異性体Ａ）を傅た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＢＯ）　：　Ａ４６（ｑＡＢ、　
、ｒ＝１７Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．００（ｅ、　３Ｈ）
、　４．４３（（ＩＡＢ、　Ｊ＝１２Ｈ２，２Ｈ）、　
５．０５（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．６１（
ｄａ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、　Ａ４
５（ａ。
１Ｂ）、　６．８５（ａ、　ｊＥ）、　７１５（ｂｓ、
　２Ｈ）。
９．４９（（１，Ｊ＝８Ｈｇ、　ＩＨ）実情例７１ Ｃｏ、Ｈ （１５／＋） ０２Ｎａ （１５７） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−！１−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（＋１８−ＤＭＢＯ）　：　１．２８（ｔ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、　３Ｈ）。
２．８８（ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）、　Ａ４８（ｑ
ＡＢ、　Ｊ＝１７　Ｈｗ、　２Ｂ　）、　ａ、ｓ　Ｏ（
ｑＡＢ、　Ｊ＝１２ＲＺ、　２Ｈ’）。
５．０７（＋ｉ、Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）、５．６３（ｄ、
　ｄ、、Ｔ＝５Ｈ２，Ｊ＝８）ｉｓ、ＩＨ）、６．４４
（ｅ、１Ｂ’）。
１ｈ８６（ｅ、ＩＨ）、７．１７（ｂｓ、２Ｈ）、９．
５１（ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） 元素分析：　（４ｇＨ１６Ｎ６０ｔＮａ０４８４　・２
Ｈ２０として計％、　（ＩＮ、Ｏ：　５５．８５　Ｈ：
　Ｘ　３４　Ｎ　：　１３．９３分析値　０：３り、７
４　Ｈ；五０７　Ｎ：１五９３実施例７２ Ｈａｔ １ （１５８） （１５９） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）アセトア
ミド］−３−（１−（Ｎ−メ）キシ）カルバモイルメチ
ル−１，２゜′５．４−テトラゾールー５−イル］チオ
メチルを得た。
ＮＭＦＩδ（ａ、−ＤＭ１３ｏ　）：五４９　（ｑＡＢ
　、　Ｊ＝　１７　Ｈｚ。
２Ｂ）、五６３（Ｂ、　３１Ｎ）、　４．３０（ｑＡＢ
、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　２Ｈ）、　４９８（ｓ、　２Ｈ’
）、　５．０４（ｃｌ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５
．６５（ｄ、　ｅＬ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８Ｈ２゜Ｉ
Ｈ’）、　＆４５（ｓ、　ＩＨ’）、　６．８７（ｓ、
　ｉｎ）。
７．１７（ｂｅ、　２Ｈ）、　９．５１（（１，Ｊ＝８
Ｈ２，１Ｆ）元素分析　ＯＩ＠ＥＨ均０６ＮａＯ＠　ｓ
、　ａ　２Ｈ１０として計算値　Ｃ；３五４６　Ｈ；五
２Ｂ　Ｎ：１ρ５１分析値ａ　；　ｓ　ｓ　１８　Ｈ；
五２５　Ｎ：１ａ５６実施例７５ ｋｌＯ１ （１６０） （１６１’） 実施例６と同様の方法に従い、７−［２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ＣＩ−（２−カルバモイル）エチル−１，
２，五４−テトラゾールー５−イル〕チオメチル−６−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）１ｆ
ｔ得た。
ＮＭＲδ（（１ｇ−ＤＭ８０）：　２．７３　（ｔ、　
、Ｔ＝７Ｈ２，２Ｈ）。
五５１（（ＩＡＢ、　２Ｈ）、　４．３７（ｂｓ、　２
Ｈ）、　４４４（ｔ、Ｊ＝’７Ｈｍ、２Ｈ）、５．０５
（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．６３（ａｄ、、Ｔ＝５
Ｈ２，Ｊ＝８Ｈｇ、　１Ｆ）。
＆４４（ｓ、ＩＨ）、６．８６（ａ、１１）、／Ｌ９４
（１）Ｅ＋。
ＩＨ）、７．１５（ｂｅ、２Ｈ）、７．６２（ｂｓ、１
）１’）。
９、５０　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｇ、Ｉ　Ｈ）元素分析値：
　Ｏ，、ＩＩ、、Ｎ、０１ａ０５Ｓ、−２Ｆ２０として
計算値　０　：　５４３　ｌ　Ｈ：五ろ６Ｎ：２０．０
１分析値　Ｃ：３４４４　Ｈ：五１５　Ｎ：１９．６３
実施例７４ ＨＣ３ｔ １ （１６２） （１６３） 実施例６と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［１−（Ｎ−メチル）カルバモイルメチル
−１，２，Ａ４−テトラゾール−５−イルコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボン師ナトリウム（異性体Ａ
）を得た。
ＮＭＲδ（ｄｇ−ＤＭ８０　）　：　２．６７　（ｄ、
　Ｊ＝＝５Ｈｚ、　３１１１　）。
Ａ５２　（ｑＡＢ、　Ｊ＝１７Ｈ２，２Ｈ）、　４．３
３　（（ＩＡＢ　。
Ｊ＝１３Ｈｇ、　２Ｈ）、　５．０８（ｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｇ、　ＩＨ）。
５．１１　（ｅ、　２Ｈ）、　５．６６　（ｄｃｌ、　
Ｊ＝５１１ｚ、　Ｊ＝８Ｈ２，Ｉｎ）、６．４６（ｅ、
ＩＨ）、６．８９（ｇ、Ｉｎ’ｌ。
７．２０（ｂｓ、　２Ｈ）、　ＥＬ５８（ａ、　Ｊ＝５
）１ｍ、　ＩＢ）。
９．５４（＋１．　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）元素分析値：
　Ｃ１＠Ｈ１７Ｃ６ＮａＯ５Ｓ３・２Ｈ１０として計算
値　０：３４．３１　Ｈ：五３６　Ｎ：２［Ｌ［１１分
析値　０：３Ａ、６６　Ｅ：五１０　ト：１９．９Ｂ応
用例２ 上記各実施例における本発明の化合物について、応用例
１と同じ方法により抗菌活性を試験した。
その結果を下記第２表に示す。なお、実施例番号の項釦
おける括弧内の番号は、相当す□る例中の化合物の番号
である。
第　２　表 手　続　補　正　書　（自発補正ン 昭和５９年　９月２５日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示　昭和５８年特許願第１１２８２３号２
、発明の名称　β−ラクタム銹導体 ３、補正音する者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都千代田区丸の内１丁目４番５号名　称　
財団法人相模中央化学研究所 代表者二宮善基 住　所　東京都港区西新橋５丁目１５番８号Ｚ補正の内
容 明細書の発明の詳細な説明の４を羽ケ下記のとおり補正
する。
（１）　昭和５９年６月１１日付手続補正書の第７９頁
第２表の次に改行して以下の記載を刀口人する。
［実施例７５ （１６４） （１６５） 実施例６と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イルンアセトア
ミド）−５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）
メチル−１゜２、５．４−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−６−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（
異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ａｓ　−ＤＭＳＯ）　：　２．９１　（ｓ、
　５Ｈ）、　３．１２　（ｓ。
５Ｈ）、５．５０　（（ＬＡＢ　、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ
）、４．５２（ｑＡＢ、　Ｊ＝ｊ　５ＬＩＺ、　２Ｈ）
、　５．０７　（（１，Ｊ＝５　ＨＺ−Ｉ　Ｈ）　＃　
５．５０　（ｓ、　２　”　）　＊　５−６５　（ｄｌ
−Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８ｔ（ｚ、　ＩＨ）、　＆４７　
（ｓ、　ＩＨ）。
６．９０　（ｓ、　ＩＨ）、　７．１９　（ｂｅ、　２
Ｈ）、　９．５２　（ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ） 元素分析値：　０１ｇＨ１ｇＮｇ　０４ＮａＯｓＳｘ　
’　Ｉ　Ｈ２Ｏとして計算値　Ｃ：３６．４５　Ｈ：＆
３Ｂ　Ｎ：２α１４分析値　０：５４．６６　Ｈ：五１
０　Ｎ：１９．９９実施例７６ （１６６） ａａｔ （１６７） 実施例６と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イルノアセトア
ミド］−５−（ｆ−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）エチル−１，２ｊ、４−テトラゾール−５−イルコ
チオメチル−５−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
（異性体Ａ）を得た。
ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭＥＩＯＪ　：　２．８０　（ｓ、
　５Ｈ）、　２．９６　（θ、３Ｈ）。
３．００　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．４９
　（ｑＡＢ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　２　Ｈ）ｐ　４．５５
　（ｑＡＢ　、　Ｊ＝１２　Ｈｚ、　２　Ｈ）。
４．４４　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２，２Ｈ）、　５．０５　
（ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２゜Ｊ＝ Ｉ　Ｈ）、　５．６２　（＋１＋１．　Ｊ＝５Ｈｚ、△
８Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　＆４４（ｓ、　ＩＨ）、　６．
８６　（ｓ、　ＩＨ）、　７１２　（ｂｅ、　２Ｈ）。
９．４５　（ｄ、、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）元素分析
値；　Ｃ！、、１Ｂ、、Ｎ、０ｔＮａＯ，Ｓｌ・Ｉ　Ｈ
，Ｏとして計算値　０：５７．５５　Ｈ：＆６２　Ｎ：
１９．６９分析値　０：３６．９７　）１１４４　Ｎ：
１訊５８実施例７７ （１６９） 実施例６と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチレ
ン−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）アセトア
ミド）−ｓ−（１−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスル
ホニルンエチル−１，２，５，４−テトラゾール−５−
イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム（異性体Ａ）ｔ−得た。
ＮＭＲδ　（ｄ、−ｈＤＭＳＯン　：　２．７９　（ｓ
、ｂＨ）ｔ　ｉ５　（（１，、、＃Ｊ＝１８ＩＩｚ、２
Ｈ）、＆７２　（ｔ、Ｊ＝＝７Ｈｚ、２Ｈ）。
ａ、　５６　（ｑ　ＡＢ　、　Ｊ　＝１２　ＨＺ＃　２
　Ｈ）　、４−６８　（ｔｔ　Ｊ　＝７Ｈｚ、２Ｈ）、
５．０５　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．６２（ａ
ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈ２，ＩＨ）、６．４５　
（ｓ。
Ｉ　Ｈ）、　６．８７　（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．１４
　（ｂｓ、　２）ｔｌ。
９．４７　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ｉ　Ｈ）元素分析値
：　ＯＨ＠　Ｈｌｌ　Ｎ＠　Ｏｌ’Ｎａ０６８４−１８
２０として計算値　Ｃ二５！Ｌ７５　Ｈ：３．４５　Ｎ
：１８６４分析値　０：！ｌＡ４５　Ｈ：３．１７　Ｎ
：１ａ５５実施例７８ （１７０） （１７す 実施例６と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル］アセトア
ミド）−５−（１−（２−メトキシ）エチル−１，２，
５，４−テトラゾ−に−５−イルコチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム（異性体Ａ）音帯た
。
ＮＭＲδ（ａｓ　−ＤＭＳＯ）　：　３．２５　（θ、
５Ｈ几３．４６（ｑＡ＞Ｊ＝１８Ｈ２，２Ｈ）、　３．
７４　（ｔｔ　Ｊ＝５Ｈ２，２Ｈ）。
４．５５　（ｑＡＢ、　、ｒ＝１２Ｈｚ、　２Ｈ）、　
４．４６　（ｔ、、ｒ＝５Ｈ２，２Ｈ）、　５．０３　
（ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ、　ＩＨ）、５．６１（ｄｄ、　
、Ｔ：５Ｈ２，Ｊ　＝ＢＨｚ、　Ｉ　Ｈ）、　６．４４
　（ｓ。
Ｉ　Ｈ）、６．８５　（ｓ、Ｉ　Ｈ）、７．１２　（ｂ
ｓ、２Ｈ）。
９．４４　（（１，Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉ　Ｊ元素分析値：
　ＣｔｓＨｔｓＮｓｏｔＮａ０５ｓ３・２Ｈ２０として
分析値　０：５５．０４　Ｈｌ、５９　Ｎ：１＆１６計
算値　０：３５．２９　Ｈ：５．！ｉ４　Ｎ：１ａ１３
災施例７９ ○ＨＯ１ ０２Ｈ （１７２） 実施例６と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イルンアセトア
ミド〕−３−メトキシメチル−５−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム（異性体Ａ）ｆｃ得た。
ＮＭＲδ　（（１６−ＤＭＳＯ）　：　５．１６　（θ
、　５Ｈ）、　３．４４　（ｑＡＢ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．２５　（ｑＡＢ、　Ｊ
＝１２Ｈｚ。
２Ｈ）、　４．８４　（ａ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）
、　６．５７　（’ｔＩＨ）、　＆９５　（ｓ、　ＩＨ
）、　７．１５　（ｂｅ、　２Ｈ）。
ＥＬ２Ｂ　（ａ、　Ｊ＝８’Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）実施例８
０ （１７４）　Ｃ０２Ｈ 実施例４０と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イルンアセト
アミド）−５−（２−インキツリニウム］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（異性体Ａ）を得た。
融点＝１８０℃（分解） ＮＭＲδ（ｄ、　−ＤＭＳＯ）　：　５３７　（ｑＡＢ
、　Ｊ＝１８Ｈ２，２Ｈ）。
５．１２　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２，Ｉ　Ｈ）、　５．２２
　（（１，Ｊ−＝１５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、５．６７　（ｄ
４．　、Ｔ＝５Ｈ２，Ｊ＝８Ｈｚ、１ＨＪ。
５．８２　（ａ、Ｊ＝１　５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、６．５５
　（ｓ、Ｉ　Ｈ）。
６．７８　（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．１４　（ｂｅ、２
Ｈ）、　ａｃｌ−８，６（ｍ、５Ｈ）、９．４５　（ａ
、Ｊ＝７Ｈ２，Ｉ　Ｈ）、９．５２（ａ、、Ｔ＝８Ｈｚ
、Ｉ　Ｈ）、１　０．２６　（ｅ、Ｉ　Ｈ）実施例８１ ａｃｚ 実施例４０と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）　−５−（２゜６−シクロベンテノー１−ピリ
ジニウム）メチル−５−セフェム−４−カルボキシレー
ト（異性体Ａ）を得た。
融点：１９０〜１９５℃（分解） ＮＭＲδ（ａ＠　−ＤＭＳＯ）　：　２．２５　（ｂｅ
、　２Ｈ）、　５．１１　（ａ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．１２（ｂｔ、　２ｔ（
）、　５．５９１Ｈ）、　５．４７　（ｄ、　Ｊ＝１４
Ｈ２，ＩＨ）、　５．６６　（ｄｄ、　Ｊ：＝５Ｈｚ、
　Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）、　６．５８　（ｓ、ＩＨ）。
７．１５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　７．８？　（ａｄ、　
Ｊ＝６Ｈｚ、　、Ｔ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、　８．５４　
（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　９．２８（（１，
Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　９．５１　（（１，Ｊ＝８
Ｈｚ、ＩＨ）実施例８２ （１７８） ＨＯ２ 実施例４０と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）−５−（４−（２−スルホエチル）−１−ピリ
ジニウムコメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トモノナトリウム塩（異性体Ａ、　Ｊ　ｋ得た。
融点＝２０５〜２１０℃（分解） ＮＭＲａ　（ａｓ　−ＤＭＢＯ）　：　２．８４　（ｂ
ｔ、　２Ｈ）、　１０１　（ｄ。
、Ｔ＝１８Ｈ２，１Ｈ）、　Ａ１７　（ｂｔ、　２Ｊ、
五５３（ｄ、、Ｔ：１　８Ｈ２）、４．９９　（ｄ、Ｊ
＝１　５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）。
５．１１　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　５．６
１　（ｃｌ、　Ｊ＝１５Ｊ＝ Ｈ２，ＩＨ）、　５．６７　（ａｄ、　Ｊ＝５Ｈ２，Ｂ
Ｈｚ、　ＩＨ）。
△ ６．５６　（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　６．８０　（ｓ、　Ｉ
　Ｈ）、　７１５　（ｂｓ。
２Ｈ）、　ＥＬＯ６（ｄ、　；ｆ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）、
　９．５０　（ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、９．５４　（（１，Ｊ＝８’Ｈ２
，Ｉ　Ｈ）実施例８３ ＨＯｔ （１８ｏ）００２Ｈ ＨＯｔ 実施例４ａと同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチ
レアー２−（アミノチアゾール−４−イルλアセトアミ
ド〕−３−（４−カルバモイル−１−ビリジニクムλメ
チルー５−セフェム−４−カルボキシレート（ＪＩ体Ａ
）を得た。
融点ニア６〜７８℃（分解り ＮＭＲδ（ｄｇ　−ＤＭＢＯ）　：　５Ａ　Ｏ（ｍ、　
２Ｈ几５．７０（ｍ。
２Ｈ）、６．５６　（ｓ、１Ｈン、６．８０　（ｓ、ｊ
　Ｈ）、７．１４（ｂｓ、　２Ｈ）、　Ａ２４（ｂ８．
　ＩＨ）、　Ａ４４　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、Ａ
７３　（ｂｇ、ＩＨ）、９．５２　（ｄ。
；ｆ＝ＢＨｚ、ＩＨ）、９．６２　（ｄ、Ｉ＝７Ｈ＊、
２Ｈ）実施例８４ （１８２）Ｃ０２Ｈ 実施例４０と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）−１−（４−ヒドロワキシメチル−１−ピリジ
ニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（異性体Ａ）を得た。
融点＝８９〜９１℃（分解） ＮＭＲδ（ａ、　−ＤＭＳＯ）　：　ｉ０５　（ｄ、　
Ｊ＝＝１８Ｈ２，ＩＨ）。
１５５　（ｄ、　、Ｔ＝１８Ｈ２，Ｉ　Ｈ）、　４−８
０　（ｓ、　２Ｈ）。
５．１０　（ｄ、　、Ｔ＝１４Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　５
．１２　（ａ、　Ｊ＝５Ｈ２，Ｉ　Ｈ）、５．６２　（
（１，Ｊ＝１　４Ｈ２，１Ｈ）。
５、６８　（ｄｄ、　Ｊ＝５　Ｈｚ、　Ｊ＝＝１３　Ｈ
ｚ、　１Ｈ）　ｅ　６．３６（ｓ、　Ｉ　Ｊ、　６．８
０　（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．１５　（ｂＩｌ！、　２
Ｈ）。
ａｏ５　（ｄ、Ｊ−−６Ｈｚ、２Ｈ）、９．！＋２（ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ。
２Ｈ）、９．５２　（ａ、Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）実施例８
５ 実施例４０と同様の方法に従い、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）アセト
アミド）−！１−（４−カルバモイルメチルチオ−１−
ビリジニウムツメチル−５−セフェム−４−カルボキシ
レート（異性体Ａ）を得た。
融点＝１５４〜１５７℃（分解ン ＮＭＲδ（ｄａ　−ＤＭＥ３０）　：　！ＬＯ５（ｄ、
　Ｊ＝１８Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）。
１５５　（ｄ、　Ｊ＝１８Ｈ２，Ｉ　Ｈ）、　４．０９
　（ｓ、　２Ｈ几４．９０　（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈ２，Ｉ
　Ｈ）、　５．６７　（ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８
Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．５６　（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　６
．８０（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．１５　（ｂｓ、　２Ｈ
）、　７．４０　（ｂｓ、　Ｉ　Ｈ）。
７．９９　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　８．００
　（ｂｓ、　Ｉ　Ｈ）。
９．１６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、９．５４　（ｄ
、：ｆ＝８Ｈｚ。
１Ｈン 実施例８６ （１８υ 実施例４０と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）−５−（４−メトキシカルボニルメチルチオ−
１−ピリジニウムツメチル−６−セフェム−４−カルボ
キシレート（異性体Ａ）を得た。
融点：１２０〜１２２℃（分解ン ＮＭＲδ（（１６−ＤＭＳＯ）　：　五０５　（（１，
Ｊ＝１８Ｈ＊、　Ｉ　Ｈｌ。
１６２　（ｃｌ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、３．７１　
（ｓ、５Ｈ）。
４．５９　（ｓ、　２Ｈ）、　４．９２　（ｄ、　、ｒ
＝１４Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）。
５．１０　（＋１．　Ｊ＝５Ｈ２，Ｉ　Ｈ）、　５．４
９　（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ−Ｉ　Ｈ）　ｅ　５−６６　
（ｄｄ−Ｊ　＝５　Ｈｚ、Ｊ　＝８　ＨＺｅＩ　Ｈ）、
ｌ、、５７　（ｓ、ＩＨ）、＆８０　（ｓ、ＩＨ）、７
．１５（ｄ、　、Ｔ　＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　９．５１
　（（１，、Ｔ＝８Ｈ２，ＩＨ）実施例８７ （１８８）　Ｃｏ、Ｈ ｃＨａｚ 実施例４０と同様の方法に従い、７−〔２−クロロメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イルンアセト
アミド）−５−（４−カルポキシメチルチオ−１−ピリ
ジニウム）メチル−６−セフェム−４−カルボキシレー
トモノナトリウム塩（異性体Ａ）ｋ得た。
融点＝７３〜７５℃（分解） ＮＭＲδ（ｄ４−ＤＭＳＯ）　：　３．０５（ｄ、　Ｊ
＝１８Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）。
＆５２　（（１，Ｊ＝１８Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　３．７
２　（ｓ、　２Ｈ）。
４．８８　（ｃｌ、　Ｊ＝１４Ｈ２，Ｉ　Ｈ）、　５．
１１　（ａ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　５．４５　
（ｄ、　Ｊ＝１４　Ｈｚ、　Ｉ　ＨＪ。
５．６６　（ｄｅｌ、　、Ｔ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８Ｈｚ、
　１Ｈ）、　６．３６（ｓ、Ｉ　Ｈ）、６．ＢＯ（ｓ、
Ｉ　Ｈ）、７．１７　（ｂｓ、２Ｈ）。
７．８２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、９．０２　（ｄ
、　Ｊ＝７Ｈｚ。
２Ｈ几９．５６（ｄ、　、Ｔ＝８Ｈ２，Ｉ　ＨＪ上記各
実施例における本発明の化合物について、応用例１と同
じ方法に、ｌ：ｆ）抗菌活性を試験した。
その結果全下記第５表に示す。なお、実施例番号の項に
おける括弧内の番号は、相当する例中の化合物の番号で
ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　下記一般式Ｉ： 〔式中Ｒは、置換又は未置換のチアゾリル基若しくはフ
    リル基を示し、Ｒ１は、水素又はハロゲン原子を示し、
    Ｒ２は、）１０ゲン原子、低級アルコキシカルボニル基
    、水酸基又はカルボキシメチルメルカプト基を示し、Ｙ
    は式％式％ 中Ｒ３は、−Ｒ５又は−Ｂ−Ｒ５基−ここでＩＲ５は含
    輩素複素環残基を意味するーを示し、Ｒ４は、水素、環
    生成カチオン又はカルボン酸の保藤基を示す）を示すが
    、Ｒ１が水素で、Ｒ２がハロゲン原子を示す場合、Ｙは
    更に式で表きれるβ−ラクタム誘導体又はその無毒性塩
    。
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