JPS63152370A - 新規カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なカルボン酸およびその塩類に関するも
のであり、きらに詳細には抗菌活性を有する７−［３−
３−セフェム−４−カルボン酸およびその塩を製造する
ための中間体である新規カルボン酸およびその塩類に関
するものである。

この発明の目的は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体である新規カルボン酸およ
びその塩類を提供することにある。

この発明により提供きれる新規カルボン酸類は次の一般
式（Ｉ）で表わきれる。

Ｒ１−Ａ−Ｒ２（Ｉ　＞ ［式中、Ｒ１は式 、　　（式中、Ｒはアミン基、またはトリハロメチル基
、Ｒｂは保護されたアミノ基を意味する）で示される基
、Ａはオキソ基または式 ％式％ （式中、Ｒ３は低級アルキル基を意味する）で示される
基で置換されたメチレン基、Ｒ２はカルボキシ基、また
は保護きれたカルボキシ基を意味する］ 下記の方法１および３中の目的化合物（Ｉ＞および対応
する原料化合物（Ｉ［）、＜１［［）および（Ｖ）にお
いて、これら化合物中の不斉炭素原子および二重結合に
基つき、光学異性体および幾何異性体の如き１個または
２個以上の立体異性体の対が存在し得るが、これらの異
性体は何れもこの発明に包含されるものとする。

目的化合物および原料化合物の幾何異性体については、
例えば、Ａが式）Ｃ＝Ｎ−ＯＲ３で示きれる基である目
的化合物は、シン異性体、アンチ異性体およびその混合
物を含むが、シン異性体とは下式 （式中、Ｒ１およびＲ３は前と同じ意味）で示される部
分構造を有する幾何異性体を意味（式中、Ｒ１およびＲ
３は前と同じ意味）で示される部分構造を有する幾何異
性体を意味する。

他の目的化合物および原料化合物についても、シン異性
体およびアンチ異性体とは上記目的化合物について説明
したのと同様な幾何異性体を意味するものとする。

目的化合物（Ｉ）の適当な塩類としては、医薬上許容さ
れる塩類特に慣用される非毒性塩が含まれ、塩基との塩
類および酸付加塩、すなわち無機塩基との塩類、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機ア
ミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カル
ボン酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸と
の塩類等が含まれる。

上記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通りである。

低級の語は、特にことわらない限り、工ないし７個の次
素原子を有する基を含むものとして用いる。

適当な低級アルキルとしては、直鎖または分校状の基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等が含まれ、そのうち炭素数１ないし４の
アルキルが好ましい。

適当な保護されたアミンとしては、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン化合物で用いられる慣用アミノ保護基、
例えば後述のアシル、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニ
ル（低級）アルキルのようなアル（低級）アルキル、１
−メトキシカルボニル−１−プロペン−２−イル等の低
級アルコキシカルポニル（低級）アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレン等の
ジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置換されたアミ
ン基が含まれる。

適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族アシル、
複素環式アシル、および芳香族基または複素環式基で置
換きれた脂肪族アシルが含まれる。

脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、非環式も
しくは環式のものが含まれ、例えばホルミル、アセチ４
．プロピオニル、ブチリル、イソー／チ１）ル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級
アルカノイル、メシル、エタンスルホニル、プロパンス
ルホニル等のイ氏級アルカンスルホニル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル トキシカルボ二ノ呟第３級ブトキシカルボニル等の低級
アルコキシ力ルボニＪ呟アクリロイル、メタクリロイル
、クロトノイル等の低級アルケノイル、シクロヘキサン
カルボニル等の０３〜ｃ７シクロアルカンカルボニル、
アミジノ等が含まれる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル等のアロイル、ベンゼンスルホニル、トシ
ル等のアレーンスルホニル等が含まれる。

複素環式アシルとしては、例えばフロイノ呟テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリル、カルボニル、テトラゾリルカルボ
ニル等の複素環カルボニル等が含まれる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイ
ル等のフェニル（低級）アルカノイルのようなアル（低
級）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル ようなアル（低級）アルコキシカルボニル、フェノキシ
アセチル、フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低
級）アルカノイル等が含まれる。

複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピ才二ル等が含まれる。

これらのアシル基は、さらに１個または２個以上の適当
な基で置換されていてもよい。適当な置換基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチルオキシル等の低級アルキル、塩素、臭素、よう素
、ふっ素等のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペ
ンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ、ニト
ロ等が含まれ、このような置換基を有する適当なアシル
としては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくはジ
もしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメト
キシカルボニル ２、２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニ
ル、ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジル
オキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル ハロもしくは低級アルコキシ）フェニル（低級）アルコ
キシカルボニル等が含まれる。

適当な保護されたカルボキシとしては、エステル化され
たカルボキシが含まれる。

エステル化されたカルボキシにおける適当なエステル部
分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、第３級フチルエステル、ペンチル
エステル、　第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリル
エステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエスチル、
メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエス
テル、１−エトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
（低級）アルキルエステル、メチルチオメチルエステル
、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステ
ル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキル
チオ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２−カル
ボキシエチルエステル ルボキシプロピルエステル ボキシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブトキシ
カルボニルアミノ− キシカルボニルエチルエステル、３−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキシカルボニル
プロビルエステル等の低級アルコキシカルボニルアミノ
およびモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル（低級
）アルコキシカルボニル置換′低級アルキルエステルの
ような保護されたアミノおよび保護きれたカルボキシ置
換低級アルキルエステル、２−ヨードエチルエステル、
２．２。

２−トリクロロエチルエステル等のモノ（もしくはジも
しくはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、アセトキ
シメチルエステル、プロとオニルオキシメチルエステル
、プチリルオキシメチルエステノ呟　イソプチリルオキ
シメチルエステノ呟バレリルオキシメチルエステル、ピ
バロイルオキジメチルエステル、ヘキサノイルオキシメ
チルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキシプロ
ピルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アル
キルエステル、メシルメチルエステル、２−メシルエチ
ルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキ
ルエステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエ
ステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、
ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジ
メトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３、５−
ジ第３級ブチルベンジルエステル等の１個または２個以
上の適当な置換基を有していてもよいモノ（もしくはジ
ーもしくはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルの
ような１個または２個以上の置換基を有していてもよい
アル（低級）アルキルエステル、フェニルエステル、ト
リルエステル、第３級ブチルフェニルエステル、キシリ
ルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、サ
リチルエステル等の１個または２個以上の適当な置換基
を有していてもよいアリールエステル、フタリジルエス
テル等の複素環式エステル等が含まれる。

適当なトリハロメチルとしては、トリクロロメチル等が
含まれる。

適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード等が
含まれる。

この発明の目的化合物（Ｉ）は次に示す方法によって製
造することができる。

、　　　　／ １２一 方法Ｉ ２ＮＯＨ またはその　　　　　　　　　（Ｉ［［）塩類　　　　
　　　　　　またはその塩類（Ｉ−ａ） またはその塩類 方法２ またはその塩類　　　　　またはその塩類方法３ Ｓ （Ｖ） またはその塩類 （Ｉ−ｃ） またはその塩類 （Ｉ−ｄ） またはその塩類 （Ｉ−ｅ） またはその塩類 方法４ またはその塩類　　　　またはその塩類方法５ カルボキシ保護 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは前と同じ意味であ
り、Ｒ′はトリハロメチル基、Ｒｂは保護されたアミン
基、Ｒ２は保護されたカルボキシ基、又はハロゲンをそ
れぞれ意味する。］目的化合物（Ｉ）の製造における方
法工ないし５を詳しく説明すると次の通りである。

１５一 方法１ 第１工程 化合物（Ｉ［［）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩類にヒドロキシルアミンまたはその塩類を反
応きせることにより製造される。

ヒドロキシルアミンの適当な塩類としては、化合物（Ｉ
＞について例示したのと同じ酸付加塩が含まれる。

化合物（Ｉ［）および化合物（Ｉ［［）の適当な塩類と
しては、化合物（Ｉ）について例示したのと同じ塩基と
の塩類が含まれる。

ヒドロキシルアミンを塩の状態で用いる場合、好ましく
はリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム等
の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化ア
ルカリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、ナトリウムメトキ
サイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム第３級ブト
キサイド等のアルカリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリ
ウム等のアルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミン等
のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン
等のピリジン化合物、キノリン等のような有機または無
機塩基の存在下に行なわれる。

この反応は、通常メタノール、エタノール等のこの反応
に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれらの混合物
中で行なわれる。

反応温度は特に限定きれないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

第２工程 化合物（Ｉ−ａ）またはその塩類は、化合物（Ｉ［［）
またはその塩類に化合物（ＩＶ）もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応さ
せることにより製造される。

化合物（Ｉ−ａ）および（ＩＶ）の適当な塩類としては
、化合物（Ｉ）について例示したのと同じ塩基との塩類
が含まれる。

化合物（ＩＶ）のカルボキシ基における適当な反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活
性エステル等が含まれ、そのうち好ましいものとしては
、酸クロライド、酸ブロマイド、置換燐酸（例えばジア
ルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜燐
酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物
、硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばエチル炭酸、
エチル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、脂肪族カル
ボン酸（例えばビバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸
、２−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸等）混合無水物
、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物等
の混合酸無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール
、テトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活性
アミド、ｐ−ニトロフェニルエステノ呟２．４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル
、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ。

Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾ
ール等）とのエステル等の活性エステル等が含まれる。

この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属
、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カ
ルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、次階水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド
、カリウム第３級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコ
キサイド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属
、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン
、ルチジン、ピコリン等のピリジン化合物、キノリン等
のような有機または無機塩基の存在下に行なわれる。

この反応において、化合物（ＩＶ）を遊離酸またはその
塩の状態で使用する際は、例えばＮ，Ｎ’　　−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド キシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド、Ｎ．Ｎ’　−ジエチルカルボジイミド イミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ．
Ｎ’　−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、
ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジ
フェニルケテン−Ｎ−シクロへキシルイミン等のケテン
イミン化合物、エトキシアセチレン、β−クロロビニル
エチルニーチル等のオレフィンもしくはアセチレンエー
テル化合物、１−（　４−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール化合物スルホン酸エス
テル、トリアルキルホスファイトもしくはトリフェニル
ホスフィンと４塩化炭素、ジスルフィドもしくはジアゼ
ンジ力ルポキシレート（例えばジアゼンジカルボン酸ジ
エチルエステル）との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐
酸イソプロピル、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐化合
物、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベンズ
イソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオ
キサゾリウム−３−スルホン酸、ジメチルホルムアミド
等のＮ．Ｎ−ジ（低級）アルキルホルムアミド、Ｎ−メ
チルホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニノ呟塩
化ホスホリル、ホスゲン等のハロゲン化合物との反応で
得られるいわゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在
下に行なうのが好ましい。

この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、エチ
レンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチル
ホスホルアミド等のこの反応に悪影響を及ぼきない慣用
溶媒またはこれらの混合物中で行なわれる。これらの溶
媒中、親水性溶媒は水と混合して用いることができる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

方法２ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ａ）
またはその塩類にアンモニアを反応させることにより製
造きれる。

化合物（Ｉ−ｂ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）
について例示したのと同種のものが含まれる。

この反応は、無溶媒下またはジオキサン等のこの反応に
悪影響を及ぼ詐ない溶媒中で行なわれるが、無溶媒下に
行なうのが普通である。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

方法３ 第１工程 化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩類は、化合物（Ｖ）また
はその塩類に化合物（ＶＩ）またはその塩類を反応させ
ることによって製造される。

化合物（ｖ）、（Ｉ−ｃ）および（Ｗ）の適当な塩類と
しては、化合物（１）について例示したのと同じ塩基と
の塩類が含まれる。

この反応は、通常ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル等のこの反応に悪影響を及ぼせない慣用溶媒、ま
たはこれらの混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

第２工程 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｃ）
またはその塩類をアジド化反応に付し、次に得られる化
合物を熱分解反応に付し、さらに得られる化合物をアル
コールで処理することにより製造される。

化合物（Ｉ−ｄ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）
＃：ついて例示したのと同じ塩基との塩類が含まれる。

（１）　アジド化反応について 適当なアジド化剤としては、アジ化水素酸またはその反
応性誘導体、例えばアジ化ナトリウム、アジ化カリウム
、アジ化カルシウム、ジフェニルホスホラスアジド等が
含まれる。

この反応は、通常下記のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル等のこの反応に
悪影響を及ぼきない慣用溶媒、またはこれらの混合物中
で行なわれる。

反応温度は特に限定きれないが、通常冷却下ないし室温
で反応が行なわれる。

（ｉ）　　熱分解反応について この反応はアジド化反応で得られる化合物を加熱するこ
とにより行なわれる。反応は通常アジド化反応で述べた
慣用溶媒中で行なわれる。

（ｉ）　　アルコール処理について この反応は、アルコールを加えることにより行なわれる
。

適当なアルコールとしては、メタノール、エタノール、
プロパツール、フタノール、　第３９ブタノール等の低
級アルカノール、ベンジルアルコール、ベンズヒドリル
アルコール等のアル（低級）アルカノール等が含まれる
。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

これら一連の反応は、１バツチ法として行なうことがで
きる。

第３工程 化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｄ）
またはその塩類に酸化剤を反応させることにより製造さ
れる。

化合物（Ｉ−ｅ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）
について例示したのと同じ塩基との塩類が含まれる。

適当な酸化剤としては、２酸化セレン等のいわゆる活性
メチレンをカルボニルに酸化するために用いられるもの
が含まれる。

この反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれら
の混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、加温下ないし加熱下に
反応を行なうのが好ましい。

方法４ 化合物（１−ｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｅ）
またはその塩類に化合物（■）またはその塩類を反応さ
せることにより製造される。

化合物（Ｉ−ｒ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）
について例示したのと同じ塩基との塩類が含まれ、化合
物（■）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）について
例示したのと同じ酸付加塩が含まれる。

この反応において、化合物（■）を塩の形で用いる際に
は、方法１で例示した塩基の存在下に行なうことができ
る。

この反応は、通常水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のこの反応
に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれらの混合物
中で行なわれる。

反応温度は特に限定きれないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

方法５ 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｇ＞
またはその塩類をＲ２中のカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造される。

化合物（Ｉ−ｈ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）
について例示したのと同種のものが含まれ、化合物（Ｉ
−ｇ）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）について例
示したのと同じ酸付加塩が含まれる。

この反応は、加水分解、還元等のような慣用される方法
で行なわれる。

（ｉ）　　加水分解 加水分解は、好ましくは酸の存在下に行なわれる。

適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸
、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が用いられる
。この反応において、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸を用いる場合、アニソール等のカ
チオン捕捉剤の存在下に反応を行なうことが望ましい。

加水分解は、通常水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこれらの混合
物中で行なわれ、上記酸が液体の場合は溶媒を兼ねるこ
とができる。

加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし若干加温して反応が行なわれる。

（ｉ）　　還元 還元は化学還元または接触還元等の慣用方法により行な
われる。

化学還元で用いる適当な還元剤としては、錫、亜鉛、鉄
等の金属もしくは塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合
物とぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機もし
くは無機酸との組合せが用いられる。

接触還元で用いる適当な触媒としては、白金板、スポン
ジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、スポンジパラジウム、パラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラ
ジウム硫酸バリウム、パラジウム羨酸バリウム等のパラ
ジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッ
ケル等のニッケル触媒、還元コバルト、ラネーコバルト
等のコバルト触媒、還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等の慣用触媒が含
まれる。

還元は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの反応に悪影響を
及ぼきない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行なわ
れる。また、上記化学還元に用いる酸が液体の場合は溶
媒を兼ねることができる。さらに、接触還元に用いる溶
媒としては、上記のもの以外にジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等またはこれらの混合物の
ような慣用溶媒が用いられる。。

還元の反応温度は特に限定されないが、通常冷却ないし
加温下に反応が行なわれる。

この発明の目的化合物＜Ｉ）は、抗菌剤としてすぐれた
７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその塩
を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目的
化合物（Ｉ）を原料化合物として、以下に示す方法およ
び製造例に示す方法によ’）該７−を換−３−セフェム
−４−カルボン酸を製造することができる。

［式中　Ｒ４はカルボキシ基または上記で例示したよう
な保護されたカルボキシ基、 Ｒ１およびＡはいずれも前記と同じ意味である］この発
明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類を原料化合物とし
て使用して製造される７−置換−３−セフェム−４−カ
ルボン酸は、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病
原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示し、抗生
物質として有用である。

この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩を原料として
使用して製造される７−置換−３−セフェム−４−カル
ボン酸またはその医薬上許容きれる塩類を治療の目的で
投与するにあたっては、上記化合物を主成分として含み
、これに医薬上許容される担体、例えば経口、非経口、
または外用に適した有機もしくは無機、固体もしくは液
体の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与できる。このよ
うな製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の
固体、および液剤、けんだく剤、シロップ、乳剤、レモ
ネード等の液体が含まれる。

さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、
ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリコール等の繁用される添加物を
含有させることができる。

７−を換−３−セフェム−４−カルボン酸の投与量は、
患者の年令、状態、疾病の種類、および上記化合物の種
類により異なるが、一般に１日当リ１ｍｇないし約４０
００ｍｇまたはそれ以上の量を患者に投与できる。１回
の平均投与量としては、上記化合物的５０ｍｇ、　１０
０ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５００ｍｇ、　１０００ｍｇ
。

２０００ｍｇを、病原性微生物による疾病の治療に用い
ることができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

実施例１ ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２，３ｇ）とエタ／Ｉ　
−ル（２５ｍＱ　）のけんたく液に、フェノールフタレ
イン指示薬（０，３ｍＱ）を加え、水酸化カリウム（２
３，１ｇ）とエタ／　−ル（１８５ｍＱ　）の溶液を混
合物の暗赤色が淡赤色に変るまで少量づつ加え、１時間
攪拌する。塩化カリウムを濾去し、濾液に２−シアノ−
２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル（５０ｇ）を加
え、２０ないし３０℃で３日間攪拌する。溶媒を留去す
ると、３−アミノ−３−ヒドロキシイミノ−２−メトキ
シイミノプロピオン酸エチルエステルを得、これをジオ
キサン（２００ｍＡ　）にとかし、濃縮する。残留物を
ジオキサン（１３０ｍＱ　）にとかし、ピリジン（７５
，８ｇ）次いでトリクロロアセチルクロライド１７．３
ｇ）を水冷下１０℃以下で加え、同温度で１時間攪拌し
、−夜装置する。不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固する
。残留物にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分取
し、希塩酸および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状物
を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、
ベンゼンとｎ−ヘキサンの混液（容量比３：１）で溶離
し、目的化合物を含むフラクションを集める。溶媒を留
去すると、２−（５−トリクロロメチル−１，２，４−
才キサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸エチルエステル（アンチ異性体）　（ｚｚ、ｅｇ　）
を得る。

ＩＲ（液膜）　’　１７３０．１６００．１５６５　ｃ
ｍ−’ＮＭＲδ　ｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）　　　：　　１
．３７　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　　４．２２
（３）１．ｓ）、　　４．４２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）実施例２ ２−（５−トリクロロメチル−１，２，４−才キサジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエ
ステル（アンチ異性体）（９ｇ）をジオキサン（９ｏｍ
ａ　）にとかした溶液に、濃塩酸（３，５ｍ１１）を加
え、混合物を５０分間加熱還流する。

溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をシリカ−３５＝ ゲルでクロマトグラフィーに付し、ベンゼンとｎ−ヘキ
サンの混液（容量比１：１）で溶離する。

目的化合物を含むフラクションを集め、濃縮すると、２
−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエス
テル（シン異性体）（３，７ｇ）を得る。その後のフラ
クションから原料化合物（１，７ｇ）が回収される。

ＩＲ（液膜）　’　１７４０．１６００．１５７０．１
４９５　ｃｍ−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）　：　
１．３８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１７（３
Ｈ，ｓ）、　４．４５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施
例３ ２−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエ
ステル（シン異性体）（３，４ｇ）に液体アンモニア（
１７ｍＱ）を加える。均一溶液になった後、ペトレ皿中
に入れ、液体アンモニアを送風除去する。残留物に水と
酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると
、ｍｐ　１４３−１４６℃の２−（５−アミノ−１，２
゜４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチルエステル（シン異性体）（１，７５ｇ　
）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３４４０．　３３１０．
　３２４０．　３１８０．　１７２０゜１６６０、１６
００．１５０５　ａｍ−１ＮＭＲＳ　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ
−九）　：１．２５　（３）１．ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。

４．００　（３Ｈ，ｓ）、　４．３２　（２ｔ（、ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．１７（２Ｈ，ｓ） 実施例４ ２−（５−アミノ−１，２，４−才キサジアゾール−３
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル（シ
ン異性体）（２，５ｇ）をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
（１４ｍＱ　）に加え、溶液を室温で１時間攪拌する。

反応混合物を１０％塩酸でｐＨ１，８に調整し、塩化ナ
トリウムで塩析し、酢酸エチルとテトラヒドロフラン混
液で抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾
固し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、
２−（５−アミノ−１，２，４−才キサジアゾール−３
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（２
，０ｇ）を得る。

ＩＲ（Ｘジ９−ＩＬ）　　：　　３４２０．　３３３０
．　３２５０．　３１８０．　１７２０゜１６６５、１
６００．１！５００　ｃｍ−１ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄｓ）　’　４．００　（３Ｈ，ｓ）、　８．１５
（２Ｈ，ｓ） 実施例５ １）３−アミノ−３−チオキソプロピオン酸エチルエス
テル（７３，５ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍＱ　
）にとかした溶液を、ブロモピルビン酸（８８，５ｇ）
をジエチルエーテル（３００ｍ１ｌ　）にとかした溶液
に加え、室温で１５時間攪拌する。沈殿を濾取し、水（
５ｏｏｍｃ　）とジエチルエーテル（３００ｍＡ　）　
（７）混合物に加え、２０％次酸ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ７，５に調整する。水層を分取し、濃塩酸でｐＨ１，
０に調整し、ジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエ
ーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留
物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、２−（４−
カルボキシチアゾール−２−イル）酢酸エチルエステル
（５７，１ｇ）を得る。

ＩＲ（メタノール）　　：　　３１００．　２８７０−
２４００．　１７３０゜１６７０　ｃｍ−’ ＮＭＲｌ；　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　’　１．２８
　（３Ｈ，ｔＪ＝７Ｈｚ）。

４．２３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）＋ｚ＞、　４．３０　
（２Ｈ，ｓ）、　８．５０（ＬＨ，５） ２）２−（４−カルボキシチアソール−ル）酢酸エチル
エステル（ｚｔ．ｓｇ）を第３級ブタノール（　ｚｏｏ
ｍｒｔ）とジフェニル亜燐酸アジド（２７．５ｇ）にと
かした溶液に、トリエチルアミン（１０．１ｇ）を加え
、混合物を２時間加熱還流する。反応混合物から溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチル（　ｓｏｏｍＱ）にとかす
。酢酸エチル溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピル
エーテルで洗浄し濾取すると、２−（４−第３級ブトキ
シカルボニルアミノチアゾール−２−イル）酢酸エチル
エステル（１９．１ｇ）を得る。

ＩＲ　　（メタノール）　　：　　３１８０．　　１７
３０，　　１７１０．　　１５３０　　ｃｍ−１ＮＭＲ
δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　’　１．２３　（３Ｈ．
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ＞。

１、５０　（９Ｈ．ｓ）、　　４．０７　（２Ｈ．ｓ）
、　　４．１５　（２Ｈ．ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　７．Ｌ５　（ＩＨ．ｓ）、　　ＬＯ
．ＱＯ　（ＬＨ．ｓ）３）２−（４−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−２−イル）酢酸エチルエス
テル（５．１ｇ）を、２酸化セレン（２．９６ｇ）をジ
オキサン（　６ｏｍｎ　）と水（２ｍ誌）にとかした溶
液に１１０°Ｃで加え、１１０℃で４．５時間攪拌する
。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水にとかす。

酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーに付し、メチ
レンクロライドで溶離する。目的化合物を含むフラクシ
ョンを集め、濃縮すると、（４−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−２−イル）グリオキシル酸エチ
ルエステル（４．２ｇ）を得る。

ＩＲ　（液膜）　：　３２５０．　３１５０．　１７２
０．　１６８０　ｃｍ−１ＮＭＲ　ｌ；　ｐｐｍ（ＣＤ
Ｃｌ２）　’　１．４２　（３）１，ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）
、　１．５２（９Ｈ，ｓ）、　４．４４　（２Ｈ．ｑ．
Ｊ＝７Ｈｚ＞、　７．８９　（ＩＨ．ｓ）。

・　　　−４０− ８、２８　（ＬＨ，ｓ） 実施例６ 水酸化ナトリウム（２．０５ｇ）を水（　３ＱｍＱ　）
にとかした溶液を、（４−第３級ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−２−イル）グリオキシル酸エチルエス
テル（７．７ｇ）をメタノール（　２０ｍＱ　）　ニと
かした溶液に加え、室温で１時間攪拌する。混合物を１
０％塩酸でｐＨ７．　０に調整し、ジエチルエーテルで
洗浄する。水層を分取し、１０％塩酸でｐＨ２、０に調
整し、ジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル
層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残留する（４−第３級ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−２−イル）グリオキ
シル酸をメタノール（　２Ｑｍ１１　）にとかす。一方
、ＩＮ−ナトリウムメチレートメタノール溶液（　２５
ｍＱ　）を、メトキシルアミン塩酸塩（２．３５ｇ）を
メタノール（２０ｍＱ　）とフェノールフタレイン指示
薬（２−ａｍ）にとかした溶液に加え、３０分間攪拌す
る。不溶物を濾去し、濾液を上記溶液に加え、室温で２
時間攪拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテルを
加え、沈殿を濾取すると、２−（４−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−２−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（シン異性体）（３，６ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３２５０．　３１５０．
　１７３０．　１６４０゜１６３０　ａｍ’ ＮＭＲｓｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４５　（
９Ｈ，ｓ）、　３．９７　（３Ｈ。

ｓ）、　７．３７　（ＩＨ，ｓ）、　１０．３３　（Ｉ
Ｈ，ｓ）参考例１ ２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）　（
２，２３ｇ　）とメチレンクロライド（７０ｍＱ　）の
けんたく液に、オキシ塩化燐（７，２ｇ）を加え、室温
で４５分間攪拌する。これにＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（４，４ｇ）を−１０℃で加え、混合物を−１０な
いし０　’Ｃで１時間攪拌して活性化された酸溶液を得
る。この溶液を７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（４，
７ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（８，６ｇ）を
酢酸エチル（５０ｍＱ　）にとかした溶液に一２０℃で
加え、混合物を−２０ないしＯ′Ｃで１時間攪拌する。

酢酸エチル（２００ｍＱ　）および水（２００ｍＱ　）
を加え、酢酸エチル層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残
留物をシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルとベンゼンの混液（容量比６：４）で溶離する。目
的化合物を含むフラクションを集め、濃縮すると、７−
［２−（５−アミノ−１，２，４−才キサジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（２，４ｇ）を得る。

ＩＲ（、スジョール）　　：　　３２５０．　１７７０
．　１７１０．　１６７０．　１６００゜１５５０　ｃ
ｍ−’ ＮＭＲＳ　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　　’　　３−
７７　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。

３．９７　（３Ｈ，ｓ）、　５．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ４１Ｈｚ）、　
５．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　５．９２（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、　　６．７８
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ。

１７Ｈ２）、　　６．９７　（ＩＨ，ｓ）、　　７．１
７−７．６７　（ＩＯＨ，ｍ）。

８．０３　（２Ｈ，ｓ）、　　９．７７　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ＞次いで溶離する他の目的化合物を含むフラ
クションを集め、濃縮すると、？−［２−［５−（Ｎ−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノ）−１，２
，４−才キサジアゾール−３−イル］−２−メトキシイ
ミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（２
，０ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２００．　１７８０．
　１７２０．　１６８０．　１６４０゜１５４０　ｃｍ
−１ ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．０７　（
３Ｈ，ｓ）、　３．２２　（３Ｈ。

ｓ）、　３．６８　（２１（、ｍ）、　４．００　（３
１（、ｓ）、　５．３０　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１
Ｈｚ）、　５．６７　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　５．９５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

６．８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、　１７Ｈｚ）
、　６．９８　（ＩＨ，ｓ）。

７．２０−７．６７　（ＩＯＨ，ｍ＞、　８．６５　（
１）１．ｓ）、　９．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例２ ？−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ）’］
−３−？’ニルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（２，４ｇ）をメチレンクロライド（
１５１１１Ｑ　）およびアニソール（１，８ｇ）にとか
した溶液に、トリフルオロ酢酸（４，９ｇ）を加え、混
合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物にジイソプロ
ピルエーテル（１５０ｍＱ　）を加え、沈殿を濾取し、
酢酸エチルと水の混合物にけんだくシ、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ７に調整する。水層を分取し、酢
酸エチルを加えた後塩化ナトリウムを飽和きせる。１０
％塩酸でｐ）１１．５に調整し、酢酸エチル層を分取し
、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジエチルエ
ーテルで洗浄すると、７−［２−（５−アミノ−１，２
，４−才キサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）（Ｌ、６ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジｓ−ル）　　：　　３２５０．　１７７０．
　１６６０．　１５５０　　ｃｍ　　’ＮＭＲδｐｐｍ
（０Ｍ５０−ｄ６）　：　３．７７　（２８，ｑ、Ｊ＝
１７Ｈｚ）。

４．００　＜３Ｈ，ｓ）、　５．２３　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５．３７（１８，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、
　５．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ＞、　５．８５
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　７．００　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ。

１７Ｈ２）、　８．０７　（２Ｈ，ｓ）、　９．７８　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞参考例３ ７−［２−（５−（Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチ
レン）アミノ）−１，２，４−才キサジアゾール−３−
イルコー２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（３，３ｇ）とトリフルオロ酢酸（
５，９３ｇ）をアニソール（２，２ｇ）の存在下参考例
２と同様に反応させて、７−［２−［５−（Ｎ−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミン）−１，２，４−
才キサジアゾール−３−イルコー２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（２，２ｇ）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３２００．　１７７０．
　１７００．　１６６０．　１６４０゜１５３０　ｃｍ
−１ ＮＭＲεｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．０Ｂ　（
３Ｈ，ｓ）、　３．２３　（３Ｈ。

ｓ）、　　３．７５　＜２Ｈ，ｑ、Ｊ４７１（ｚ）、　
　４．００　（３Ｈ，ｓ）。

５．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．３７　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）。

５．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７）１ｚ）、　　５．８
５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

８Ｈｚ＞、　　６．９９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：１１Ｈｚ
、　　１７Ｈｚ）、　　８．６５（ＩＨ，ｓ）、　　９
．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）参考例４ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（４８ｇ）、メタノー
ル（ｚ５ｏｍｃ　）およびアニソール（７０ｍＱ　）の
ケンだ＜液に、ｐ−トルエンスルホン酸（８５ｇ）を加
え、混合物を５０℃で２時間攪拌する。反応混合物を１
０％炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｏｏｍｕ　）および
酢酸エチル（７００ｍ１１　）中に注入し、２０％次酸
ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。水層を分取
し、酢酸エチル（５００ｍＡ　）で洗浄し、濃塩酸でｐ
Ｈ２，５に調整し、水冷下に１時間攪拌する。沈殿する
結晶を濾取し、アセトンで洗浄すると、ｍｐ　２００−
２３０”Ｃ（分解）の７−アミノ−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（１５，４ｇ　）を得る。

ＩＲ（Ｘジｔ−ｚ）　　：　　１８００．　１６０５　
　ｃｍ−’ＮＭＲδｐｐｍ（Ｄ２０＋Ｎａ）ＩＣＯ３）
　：　３．６７　（２Ｈ，ｓ）、　４．８−５．８　　
（５Ｈ，ｍ）、　　６．８８　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ、　　１８Ｈｚ＞参考例５ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（０，７ｇ）と２−（４−第３級ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−２−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸（シン異性体）（０，９ｇ）を参考例１と同様に反応
させて、７−［２−（４−第３級ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−２−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）　（０，９５ｇ　）を得る。

ＩＲ（ヌ’；ａ−ル）　：　　３２５０．　１７８５．
　１７２０．　１６９０．　１６００゜１５３５ｃｍ−
１ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４５　（
９Ｈ，ｓ）、　３．７２　（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　３．９５　＜３Ｈ，ｓ）、　５
．１８　（１８，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
）、　５．５２　（ＬＨ，ｄ。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 Ｒ＾１−Ａ−Ｒ＾２ ［式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿ａはアミノ基、またはトリハロメチル基、
   Ｒ＿ｂは保護されたアミノ基を意味する）で示される基
   、Ａはオキソ基または式 ＝Ｎ〜ＯＲ＾３ （式中、Ｒ＾３は低級アルキル基を意味する）で示され
   る基で置換されたメチレン基、Ｒ＾２はカルボキシ基、
   または保護されたカルボキシ基を意味する］ で示される化合物およびその塩類。
2. （２）Ｒ＾１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿ａは前と同じ意味） である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ａが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（シン型） （式中、Ｒ＾３は前と同じ意味） である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。