JPS58135894A - ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 こノ発明ハ、新規な７−アシルアミノ−５−ビニルセフ
ァロスポラン酸誘導体のシン異性体およびその医薬とし
て許容される塩類に関するものである。

さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する新規な７
−アシルアミノ−３−ビニルセファ０スポラン酸誘導体
のシン異性体、その医薬として許容される塩類およびそ
れらの製法、ならびにそれらの合成中間体に関する。

この発明の目的とする７−アシルアミノ−３−ビニルセ
ファロスポラン酸誘導体のシン異性体は新規化合物であ
り、下記一般式により表わすことができる。

〔式中、Ｒ１はアミノチアゾリル基または保護されたア
ミノチアゾリル基、Ｒはカルボキシもしくは保護された
カルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ−はカルボキシ基ま
たは保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する〕 下記に示す方法によって得られる目的化合物（１）およ
びそれに対応する原料化合物１）、個）および（ＩＶ）
において、これら化合物中の不斉炭素原子に基づき１個
または２個以上の立体異性体の対が存在し得るが、これ
らの異性体は何れもこの発明に包含されるものとする。

目的化合物（１）の適当な塩類としては、医薬として許
容される塩類詩に慣用の無毒性塩が含まれ、そのような
塩類としては塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無
機塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類
、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩
、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチルン
ジアミン塩等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンヌ
ルホン酸塩、ベンゼンスルホンｅｉ、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等の有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩、
アルギニン、アヌパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性
または酸性アミノ酸との塩類等が含まれる。

この発明の目的化合物（１）およびその塩類は下記反応
式の方法により製造される。

（１）方法１ （１）またはその塩類 （２）Ｊ迭１ （ｌ−ａ）　またはその塩類 （１−ｔ））またはその塩類 （３）方法５ （１−Ｑ）またはその塩類 （１−ｄ）　　またはその塩類 （４）方法４ （１−Ｑ）またはその塩類 （５）方法５ Ｇ）またはその塩類 （１−θ）またはその塩類 （６）方法６ （１−ｆ）またはその塩類 （１−ｇ）またはその塩類 〔式中、Ｒ、ＲおよびＲは前と同じ意味、Ｒ１は保護さ
れたアミノチアゾリル基、Ｒもはアミノチアゾリル基、
Ｒａは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒｂ
はカルボキン（低級）アルキル基、Ｒａは保護されたカ
ルボキシ基、Ｒ４はアミ７基または保護されたアミノ基
、Ｘ　はハロゲンをそれぞれ意味する〕 方法５で用いられる原料化合物＠）は新規化合物を含み
、新規化合物は例えば下記方法によって製造することが
できる。

５ （１） もしくはそのアミ７基における 反応性誘導体またはその塩類 （ＩＶ−ａ） またはその塩類 ３ （式中、Ｒａ、Ｅ？　　およびＸ　はそ（ぞれ前と同じ
意味） 上記および下話の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通りである。

低級なる語は、特にことわらない限り、１ないし７個の
炭素原子を有する基を含むものとして用いる。

上記定義中の低級アルキル部分の適当な例としては例え
ば、直鎖状または分校状の基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれ
、そのうち炭素数１ないし４のアルキルが好ましい。

適当な保護されたアミノとしては、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン化合物で用いられる慣用アミノ保護基、
例えば後述のアシル、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル等のモノ（モジニル−１−プロペン−２−イ
ル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキリデン
もしくはそのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチ
レン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置換さ
れたアミノ基が含まれる。

適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族アシル、
複素環式アシル、および芳香族基または複素環式基で置
換された脂肪族アシルが含まれる。

脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、非環式も
しくは環式のものが含まれ、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アル
カノイル、メシル、エタンヌルホニル、プロパンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキンカルボニル、ブトキ
シカルボニル、第６級ブトキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル、アクリロイル、メタクリロイル、ク
ロトノイル等の低級アルケノイル、シクロヘキサンカル
ボニル等のＣ，−Ｃ，シクロアト。

ルカンカルポニル、アミジノ等が含まれる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル、フタロイル等のアロイル、ベンゼンスル
ホニル、トシル等のアレーンヌルホニル、ブエニルカル
バモイル、トリルカルバモイル、ラフチルカルバモイル
等のアリールカルバモイル等が含まれる。

複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、インニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル等が含まれる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイ
ル等のフェニ）Ｌ／（低級）アルカノイルのようなアル
（低級）アルカノイル、ベンジルオキシカフレボニル、
フェネチルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アル
コキシカルボ二〜のようなアル（低級）アルコキシカル
ボニル、フエ直し 複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が含まれる。

これらのアシμ基は、さらに１個または２個以上の適当
な基で置換されていてもよい。適当な置換基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル、塩素、臭素、よう
素、ふっ素等のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ、ニ
トロ等が含まれ、このような置換基を有する適当なアシ
ルとしては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメ
トキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２．２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（モジ
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニ
ル、ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジル
オキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル
等のニトロ（もしくはハロモジくは低級アルコキシ）フ
ェニ／Ｌ／（低級）アルコキシカルボニル等が含まれる
。

適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード等が
含まれる。

適当な保護されたカルボキシとしては、ペニシリンまた
はセファロスポリン化合物の３位または４位で慣用され
るエステル化されたカルボキシが含まれる。

エステル化されたカルボキシにおける適当なエステル部
分トシてハ、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
フェネチルエステル、第５１ 級フチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペンチル
エステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル
、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニル
エステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル、メトキシメチルエステル、エ
トキシメチルエステル、イソプロポキンメチルエステル
、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、
メチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル
、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチル
エステル等の低級アルキルチオ（低級）アルキルエステ
ル、２−ヨードエチルエステル、２，２．２−１−リク
ロロエチルエステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ
）ハロ（低級）アルキルエステル、アセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシ−メチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、インブチリルオキシメチルエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニル
オキシエチルエステル、１−アセトキシエチルエステル
等の低級アルカノイルオキシ（低ｉ）アルキルエステル
、メシルメチルエステル％２−メシルエチルエステル等
の低級アルカンスルホニル（低ａ）アルキルエステル、
ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル ル、トリルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（
メトキシフェニ／Ｉ／）メチルエステル、６，４−ジメ
トキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ
第６級ブチルベンジルエステル等の１個または２個以上
の適当な置換基を有していてもよいモノ（もしくはジｆ
もしくはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルのよ
うな１個または２個以上の置換基を有していてもよいア
）ｖ（低級）アルキルエステル、フェニルエステル、　
トリルエステル、第３Ｍブチルフェニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、
サリチルエステル等の１個または２個以上の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステル、フタリジルエ
ステル等の複素環式エステル、カルボキシメチルエステ
ル、１もしくは２−カルボキシ宴゛チルエステル、１も
しくは２もしくは６−カルボキシブチルエステル等のカ
ルボキシ（低級）アルキルエステル、メトキシカルボニ
ルメチルエステル、エトキシカルボニルメチルエステル
第３級ブトキシカルボニルメチルエステル、１もＬ＜Ｕ
２−ブトキシカルボニルエチルエステル、１もしくは２
もしくは５−第５級ブトキシカルボニルプロビルエステ
ル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルエス
テルのような保護されたカルボキシ（低級）アルキルエ
ステル等が含まれる。

さらに、上記の定義におけるより好ましい例をあげると
次のとおりである。

Ｒ１およびＲＱにおける［アミノチアゾリルＪとしては
、例えば２−アミノチアゾール−４−イル等が挙げられ
る。

Ｈｌおよびｈもにおける［保護されたアミノチアゾリル
」としては、例えば２−アシルアミノチアゾール−４−
イル（さらに好ましくは、２−低級アルカンアミドチア
ゾール−４−イル、モつとも好ましいのは２−ホルムア
ミドチアゾ−ｆｉｙ−４−イル→があげられる。

Ｒ２およびＲ６における「カルボキシ（低級）アルキル
」としては、例えばカルボキンメチル、カルボキシエチ
ル、カルボキシプロピル、１−メチ／ｌ／−１−カルボ
キンエチル、力ｐボキシヘキシル等があげられ、もつと
も好ましいのはカルボキシメチルである。

Ｒ２およびＲ７，における［保護されたカルボキシ（低
級）アルキル」としては、例えばエステル化され死力〜
ポキシ（低級）アルキル、さらに好ましくはメトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル等の低級ア
ルコキシカルボニル（低級）アルキル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメチル等のニトロ置換フェニル（
低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、クロロ
メトキシカルボニルメチル、２−ヨードエトキシカルボ
ニルメチ／Ｌ’、２，２．２−）リクロロエトキシカル
ポニルメチル等のモノもしくはジもしくはトリハロ（低
級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルがあげられ
る。

Ｒ５およびＲａにおける［保護されたカルボキシ」とし
ては、例えばエステＩし化されたカルボキシがあげられ
、さらに好ましくはベンズヒドリフレオキシカルボニル
等のモノもしくはジもしくはトリフェニ／Ｉ／（低級）
アルコキシカルボニルがあげられる。

Ｒ４における「保護されたアミノ」としては、例えばア
シルアミノが挙げられ、さらに好ましくはホルムアミド
等の低級アルカンアミドがあげられる。

目的化合物（１）の製造における方法１ないし６を詳し
く説明すると次の通りである。

（１）方法１ 化合物（１）またはその塩類は、化合物ｌ）もしくはそ
のアミ７基における反応性誘導体またはその塩類に、化
合物（１）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘
導体またはその塩類を反応させることる により製造されへ。

原料化合′！＃Ｊ（ｌ）および個）の適当な塩類として
は、化合物（１）について述べたのと同種のものが含ま
れる。

化合物（薯）のアミノ基における適当な反応性誘導体と
しては、慣用されるものが含まれ、例えばビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトア
ミド等のシリル化合物との反応で得られるシリル誘導体
、イソシアネート、イソチオシアネート、アミノ基とア
セトアルデヒド、イソベントアルデヒド、ベンズアルデ
ヒド、サリチルアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド
、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアル
デヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシナフ
トアルデヒド、フルフラール、チオフ千′ンカルボアル
デヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセトン、
アセト酢酸エチル等のケトン化合物等のカルボニｌし化
合物との反応で得られるシップ塩基またはその互変異性
体が含まれる。

化合物１）のカルボキシ基における適当な反応性誘導体
としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステル等が含まれ、そのうち好ましいものとしては、酸
クロライド、酸ブロマイド、置換燐酸（例えばジアルキ
ル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐
酸、ハロゲン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜燐酸混
合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、硫
酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭酸、エチ
ル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、脂肪族カルボン
酸（例えばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２
−エチルブタン酸、トリクロル酢酸等）混合無水物、芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物等の混
合酸無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、４−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テ
トラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活性アミ
ド、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フエニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、９ｐ−クレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステ
ｚｌｚ、Ｎ〜ヒドロキシ化合物（例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−
ピリドン、Ｎ−ヒトｐキシサクンンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾール等）
とのエステル等の活性エステル等が含まれる。適当な反
応性誘導体は、実際に用いる化合物（１）、ｌ）の種類
に応じて適宜選択される。

この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属
、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カ
ルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化す）、、
、、、、、７、ラム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ
リ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカ
リ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭
酸水素アルカリ金属、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムメトキサイド、カリウム第６級ブトキサイド等のア
ルカリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウム等のアルカ
ン酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のトリアルキル
アミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等のピリジン化
合物、キノリン等のような有機または無機塩基の存在下
に行なわれる。

この反応において、化合物（１）を遊離酸またはその塩
の状態で使用する際は、例えばＮ、Ｎ’−シンクロへキ
シルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４
−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ
　、　Ｎ’、ジエチルカルボジイミド、Ｎ　、　Ｎ’−
ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−Ｃ
５−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカル
ボジイミド化合物、Ｎ。

Ｎ′−カルボニルビス（２−メチルイミタ゛シー／Ｌ／
）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ１
１ ン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等の
ケテンイミン化合物、エトキシアセチレン、β−クロロ
ビニルエチルエーテル等のオレフィンもしくはアセチレ
ンエーテル化合物、１−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ ーＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール化合物スルホン酸エステル、トリアルキル
ホスファイトもしくはトリフェニルホスフィンと４塩化
炭素、ジスルフィドもしくはジアゼンジカルボキシレー
ト（例工ばジアゼンジカルポン酸ジエチルエステ／Ｌ／
）との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル
、塩化ホスホリル、５塩化燐等の燐化合物、塩化チオニ
ル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウ
ム塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−
５−スルホン酸、ジメチルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミ
ド等のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、
ホスゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわゆ
るビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが
好ましい。

この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、アセｒニ
トリル、クロロホルム、ベンゼン、ジクロロメタン、エ
チレンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、、ヘキサメ
チルホスホルアミド等のこの反応に急影響を及ぼさない
慣用溶媒またはこれらの混合物中で行なわれる。これら
の溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用いることができ
る。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

この反応において、前述のビルスマイヤー試薬の存在下
．に行なう場合、原料化合物のＲ　におけるアミノ基が
反応中にＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノメチレン）
アミノ基に変っり化合物カ得られることがあるが、この
場合もこの発明に含まれるものとする。

（２）方法２ 化合物（１−ｂ）またはその塩類は、化合物（１−ａ）
またはその塩類をＲａにおけるアミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造される。

この脱離反応には、加水分解、還元、またはイミノハロ
ゲン化とイミノエーテル化および必要に応じて加水分解
とを結合してなる結合方法等の慣用される方法で行なわ
れる。

（１）　　加水分解 加水分解は、酸もしくは塩基の存在下に行なわれる。

適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸
、ぎ酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）レニンスル
ホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が用いられる
。この反応においで・　トリフルオル酢酸、ｐ−）／レ
ニンスルホン酸等の有機酸を用いる場合、アニソール等
のカチオン捕捉剤の存在下に反応を行なうことが望まし
い。

適当な塩基としては、方法１で述べた塩基の具体例をそ
のままあげることができる。

この加水分解に適当な酸および塩基は、除去される保護
基の種類に応じて選択され、例えば置換または非置換ア
ルコキシカルボニル、置換または非置換低級アルカッイ
ル等のＲａにおけるアミノ保護基に対して加水分解を適
用するのが好ましい。

加水分解ハ、通常水、メタノール、エタノール、　プロ
パツール テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジオキサン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒
またはこれらの混合物中で行なわれ、上記酸が液体の場
合は溶媒を兼ねることができる。

加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし加熱して反応が行なわれる。

（ｉ）　　還元 還元は化学還元または接触還元等の慣用方法により行な
われる。

化学還元で用いる適当な還元剤としては、錫、亜鉛、鉄
等の金属もしくは塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合
物とぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酸Ｍ、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機もし
くは無機酸との組合せが用いられる。

接触還元で用いる適当に触媒としては、白金板、スポン
ジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、スポンジパラジウム、パラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラ
ジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム等のパラ
ジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッ
ケル等のニッケル触媒、還元コバルト、ラネーコバルト
等のコバルト触媒、還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等の慣用触媒が含
まれる。

還元方法は保護基の種類に応じて適宜選択さし、例えば
ハロ（低級）アルコキシカルボニル等のＲＡにおけるア
ミノ保護基に対しては化学還元を適用するのが好ましく
、置換または非置換アル（低級）アルコキシカルボニル
等に対しては接触還元を適用するのが好ましい。

還元は、水、メタノール、エタノール、１０パノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの反応に悪影響を
及ぼさない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行なわ
れる。また、上記化学還元に用いる酸が液体の場合は溶
媒を兼ねることができる。さらに、接触還元に用いる溶
媒としては、上記のもの以外にジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等またはこれちの混合物の
ような慣用溶媒が用いられる。

還元の反応温度は特に限定されないが、通常冷却ないし
加温下に反応が行なわれる。

（１）　　イミノハロゲン化（第１王程）、イミノエー
テル化（第２工程）および必要に応じて行なう加水分解
（最終工程）の結合方法 この方法の第１および第２工程は、無水／８媒中で行な
うことが望ましい。第１工程（イミノハロゲン化）にお
ける適当な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の非プロトン溶媒が含まれ、第２工程（イミノエー
テル化）は通常第１工程と同じ溶媒中で行なわれる。こ
れら２つの工程は通常冷却下または室温で行なわれる。

これら２つの工程と最終工程（加水分解）は、１バツチ
で行なうことが望ましい。

適当なイミノハロゲン化剤としては、６塩化燐、５塩化
燐、３臭化燐、５臭化燐、オキシ塩化燐等の燐ハロゲン
化合物、塩化チオニル、ホスゲン等が含まれる。

適当なイミノエーテル化剤としては、メタノール、エタ
ノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタノール
等のアルカノールまたは２−メトキシエタノール、２−
エトキシエタノール等のアルコキシを有する対応するア
ルカノール、およびナトリウムメトキサイド、カリウム
エトキサイド、マグネシウムエトキサイド、リチウムメ
トキサイド等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
のような金属のアルコキサイドが含まれる。

得られた化合物は、必要に応じて常法によシ加水分解す
る。加水分解は、好ましくは室温または冷却下に行なわ
れ、反応混合物を単に水または吸湿させたメタノール、
エタノール等の親水溶媒中に注入し、必要に応じて酸ま
たは塩基を添加するだけで進行する。

適当な酸としては、（１）項の加水分解で述べたものが
含まれ、適当な塩基としては、方法１で述べたものが含
まれる。

上に説明した方法は、脱離する保護基の種類に応じて適
宜選択される。

この反応において、Ｒ２およびＲ３中の保護されたカル
ボキシが反応中に遊離カルボキシに変る場合があるが、
この場合もこの発明に含まれるものとする。

（６）方法５ 化合物（１−ｄ）またはその塩類は、化合物（１−Ｃ３
）またはその塩類をＨＡにおけるカルボキシ基の脱離反
応に付すことにより製造される。

この反応は、加水分解、還元等の慣用方法により行なわ
れる。　　　　　′ 加水分解および還元の方法および反応条件（反応温度、
溶媒等）は、方法２で記載した化合物（１−ａ）におけ
るアミノ保護基の脱離反応と実質的に同様なので、上記
の記載を援用する。

この反応において　ＲＩ　中の保護されたアミノおよび
／まだはＲ２中の保護されたカルボキシが反応中に遊離
アミノおよび／または遊離カルボキシに変る場合がある
が、この場合もこの発明に含まれるものとする。

（４）方法４ 化合物（１−Ｃ）またはその塩類は、化合物（１−ｄ）
またはその塩類をカルボキシ保護基の導入反応に付すこ
とにより製造される。

この方法で用いるカルボキシ保護基の導入剤としては、
アルコールまたはそのハライド、スルフエイト、スルフ
エイト、ジアゾ化合物等の反応性均等物のようなエステ
ル化剤が含まれる。

この反応は塩基の存在下に行なうことができ、塩基の適
当な例としては、方法１で述べたものが含まれ、またこ
の反応は、よう化ナトリウム等のよう化金属の存在下に
行なうのが好ましい。

この反応は通常Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール等
のこの反応に悪影豐を及ぼさない慣用溶媒またはそれら
の混合溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし若干
加温する程度で反応が行なわれる。

カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを用いる場
合、方法１で述べた縮合剤の存在下に反応を行なうこと
が望ましい。

この反応において、化合物（１−ｄ）におけるＲ２中の
カルボキシが反応中に保護されたカルボキシに変る場合
があるが、この場合もこの発明に含まれるものとする。

（５）　　方法５ 化合物（１−ｅ）またはその塩類は、化合物ＧＶ）また
はその塩類に化合物ｆｆ）を反応させることにより製造
される。

化合物（ＩＶ）の適当な塩類としては、化合物（１）に
ついて例示したのと同じ塩基との塩類が含まれる。

この反応は、通常酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、４塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、水等のこの反応に息影豐を及ぼさない慣用溶媒、また
はこれらの混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加熱
下に反応が行なわれる。

（６）　　方法６ 化合物（１−Ｆ）またはその塩類は、化合物（１−ｆ）
またはその塩類をＲＡ中のカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより行なわれる。

この反応は、加水分解、還元等の慣用方法によシ行なわ
れる。

加水分解および還元の方法および反応条件（反応温度、
溶媒等）は、方法２で記載した化合物（１−ａ）におけ
るアミノ保護基の脱離反応と実質的に同様なので、上記
の記載を援用する。

この反応において　ＦＩ中の保護されたアミノおよび／
またはＲ中の保護されたカルボキシが遊離アミノおよび
／″または遊離カルボキシに変る場合があるが、この場
合もこの発明に含まれるものとする。

＋ゝ□Φ 上記方法１ないし６で得られる目的化合物（１）は、例
えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィ
ー等の慣用方法によシ単離精製される。

原料化合物の製法について詳しく説明すると、次の通り
である。

化合物＜　■−Ｌａ　）またはその塩類は、化合物（■
）もしくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
の塩類に、化合物（Ｖｌ）またはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはその塩類を反応させることによ
り製造される。

化合物（ＩＶ−ａ　）および（Ｖｌ）の適当な塩類とし
ては、化合物（１）について例示した塩基との塩類が含
まれる。

この反応は方法１について説明したのと実質的に同様に
行なわれるので、反応方法、反応条件（反応温度、溶媒
、塩基等）については上記の記載を援用する。

ゝ゛　　　上記の方法により製造される原料化合物は、
目的化合物について述べたのと同様な常法により単離さ
れる。

上記方法１ないしろおよび原料化合物（ＩＶ−ａ）の製
法並びにその反応混合物の後処理において、原料化合物
または目的化合物に光学異性体が存在する場合、この異
性体が他の光学異性体に変る場合があるが、この場合も
この発明に含まれるものとする。

目的化合物（１）が遊離カルボキシ基または遊離アミノ
基を４位または７位に有する場合、これらの基は常法に
より塩類に変えることができる。

この発明の目的化合物（１）またはその塩類は、新規化
合物であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病
原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示し、抗生
物質として、特に経口投与用のものとして有用であり、
また他の抗生物質を製造する中間体として有用である。

また、化合物１−ａ）はそれらを製造する合成中間体と
して有用である。

この発明の目的化合物（１）またはその医薬として許容
される塩類を治療の目的で投与するにあたっては、上記
化合物を有効成分として含み、これに医薬として許容さ
れる担体、例えば経口、非経口、または外用に適した有
機もしくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣
用製剤の形で投与できる。このような製剤としては錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤、けん
だく剤、シロップ、乳剤、レモネード等の液体が含まれ
る。

さらに必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、湿
潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土
、シょ糖、コーンスターチ、タルり、ステアリン酸、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カ
カオ脂、エチレングリコール等の繁用される添加物を含
有させることができる。

化合物（１）の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種
類、および投与化合物（１）の種類によシ異なるが、一
般に１日当り１ｍｇないし約４０００”Ｗ−またはそれ
以上の量を患者に投与できる。１回の平均投与量として
は、この発明の目的化合物（１）約５０〜．１００Ｉｌ
’Ｐ、２５０Ｗ９．５００”ｖ、１０００”ｊ、２００
０ｍｇを、病原性微生物による疾病の治療に用いること
ができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

製造例１ （１）　　２−ヒドロキシイミノ−５−オキソ酪酸第５
級ブチルエステ／Ｉ／（シン異性体）（１８７Ｆ）を酢
酸エチ／ｌ／（２８０ｍｌ　）、、、、；　Ｎ　、　Ｎ
−５））　ｆｌ＊ｌムアミド（１８７ｍ／）の混液に溶
かした溶液に室だ懸濁液に２−クロロ酢酸メチｌｖ（＃
ｉ＃！＆ｆ）を滴下し、室温で乙５時間攪拌する。反応
液に酢酸エチ／ｖ（２８０ｇ／）を加えた後無機物を炉
去する。

ｐ液を塩化ナトリウム飽和水溶液で４回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で濃ｍ−１と２−
ノドキシカルボニルメトキシイミノ−５−オキソＭ酸第
３級ブチルエステ／Ｉ／（シン異性体）（２４６Ｆ）を
得る。

ＩＲ（液膜）：１７６０．１７４０．１６９０．１６１
０ａｍ　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δ）：１．４０
（９Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）。

３．６２（３Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，５）（２）　
　２−ノドキシカルボニルメトキシイミノ−３−オキソ
酪酸第５級ブチルエステ／Ｌ／（シン異性体）（１０Ｆ
）の氷酢酸（５ｓ＋／）溶液に３０％の臭化水素酸を含
む酢酸（１０置ｌ）を室温で加え、４゜°Ｃで５時間攪
拌する。反応液を減圧下で濃縮し、残留する油状物を酢
酸エチル（１００ｇ／）に溶解する。この溶液を塩化ナ
トリウム飽和水溶液で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、得られる油状物（８，６ｐ）
をジクロロメタン（１００ｇ？）に溶解する。この溶液
に炭酸カリウム（１，８７Ｆ）を加え、室温で５８分間
攪拌する。反応液をｎ−ヘキサン（１００ｇ／）で希釈
し、傾瀉によりガラス軟塊を集める。この塊を酢酸エチ
ルと１０％塩酸に溶がし有機層を分取する。

有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去すると油状の
２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−６−オキソ酪
酸（し゛ン異性体）（４，０ｊＥ）を得る。

ＩＲ（−）：３５００．１７２０（７１：Ｉ−ド）ｏｌ
−１回ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δ）：２．４６（３Ｈ
，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。

５．０６（２Ｈ，５） （３）２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−６−オ
キソ酪酸第６級ブチルエステル（シン異性体）（５１，
９））の氷酢酸（５２Ｍ／）溶液に、攪拌下４０°Ｃで
塩化スルフリル（７２，２１１）を徐々に加え、同温度
で１時間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮し、得られる
油状物を酢酸エチ）ｌｚ（３００ｇ＋／）に溶かす。こ
の溶液を１０％塩酸で１回、塩化ナトリウム飽和水溶液
で４回洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥する。ＭｔＡ
を減圧下で留去し、残渣をｎ−ヘキサン（１００ｇ＋／
）で希釈した後濃縮乾固する。得られる白色固体をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し乾燥すると、ｍｐ１２７〜
１２８．５°Ｃの４−クロロ−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ−６−オキソ酪酸（シン異性体）の結晶
（１３，４５Ｅ）を得る。

ＩＲ（ヌジｇ　　／ｌｚ）：１７４５，１７２０．１７
０Ｌ１６０４ｆｆｉ　”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δ
）：３Ａ６（３Ｈ，ｓ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）。

４．９２（２Ｈ，ｓ） 製造例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３，７６置ｌ）オキシ
塩化りん（４，４６置ｌ）から調整したビルスマイヤー
試薬を乾燥テトラヒドロフラン（５０置ｌ）に懸濁する
。この懸濁液に４−クロロ−２−メトキシカルボニルメ
トキシイミノ−６−オキソ酪酸（シン異性体）（１０，
５Ｆ）を加え、水冷上攪拌して上記の活性酸溶液を製造
する。この溶液を一５０℃で７−アーオーノー６−ビニ
ルー３−セフェム−４−カルボン酸（１０Ｆ）とトリメ
チルシリルアセトアミド（３５５Ｅ）の酢酸エチｌしく
１１０ｍ／）に一度加え、−１５°Ｃで１時間攪拌する
。反応混液を水（１０（Ｉｇ／）に注加した後酢酸エチ
ル（２００ｍ／）で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下で留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉
末化すると、７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニ
ルメトキシイミノ−６−オキソブチルアミド）−５−ビ
ニ／ｌ／−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）（１６，７５Ｆ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：３２００．１７６０．１７２７，
１７０２゜１６５０ｆｆ　’ ＮＭＲ（ＤＭＳ（ト）４６．δ）：３．６６（３Ｈ，Ｓ
）、３．５０．３Ｊ３８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ
）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、５
．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２６（ＩＨ。

５．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）　、６．
９０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝ｉ　１Ｈｚ、　１８Ｈ２）　、９．４２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１３Ｈｚ　）製造例３ Ｎ、Ｎ−−ジメチルホルムアミド（３，４ｊＦ）トオキ
シ塩化リン（７，ＩＰ）から調整したビルスマイヤー試
薬を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｇ／）Ｋ：懸濁する
。この懸濁液に４−“クロロ−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ−３−オキソ酪酸（シン異性体）（１０
Ｆ）を水冷下で加え、同温度で１時間攪拌して上記の活
性酸溶液を製造する。

この溶液を一３０°Ｃ冷却下、７−アミノ−５−ビ・ニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルの塩酸塩（１６，３））とトリメチルシリルアセト
アミド（４０５Ｆ）の酢酸エチル（１６３ｇ／）に一度
に加え、−１５°Ｃで１時間攪拌する。反応混液を水（
１００ｍ＋／）に注加した後酢酸エチ／’（２００ｇ＋
／）で抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液と塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。

溶媒を減圧下で留去すると７−（４−クロロ−２−メト
キシカルボニルメトキシイミノ−５−オキソブチルアミ
ド）−３−ビニル−５−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（２１，８５Ｆ）を
得る。

ＩＦ（ヌジｗ　　／し）：３２６０，１７７０．１７５
０．１７０８゜６６０１１ Ｎ囲（ＤＭＳ（ト）４６．δ）：３．５５．３．９４（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３Ａ５（＋Ｈ，ｓ）、
４．７５（２Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）　、５．
２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、５２３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）。

５Ｂ５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、６．７１
　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚｊ　７Ｈｚ）、６．９０（ＩＨ，ｓ）、７
．２８（１０Ｈ。

ｍ）、９．４６（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例４ （１）　　１）７−ニドロベンジルアルコ−ルＮ，Ｎ−
ジメチルアニリン（３７．２ｇ＋／）をジイソプロピル
エーテルとジエチルエーテルに溶かした溶液（６００露
ｌ）に２−ブロモ酢酸ブロマイド（２５ｇ／）を３０〜
３５°Ｃで滴下し、同温度で１時間攪拌する。反応混液
を氷水に注加し有機層を分取する。この有機層を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後溶媒を留去し、２
−ブロモ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを製造する。

この化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミＦ（１５０置
１）ｉ？Ｒ＆にＮ−ヒドロキフタルイミド（３９．３ｙ
）とトリエチルアミン（５０ｇ＋／）を加え、室温で１
時間攪拌する。反応液を氷水に注加し、沈殿物を戸数し
た後水洗すると、２−フタルイミドオキシ酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（６９．２６４）を得る。

（２）この化合物（３４．３２Ｆ）のテトラヒドロフラ
：／Ｃ　１　０３１１）溶液に１００％ヒドラジン１水
化物（５．３７Ｆ）のメタノ−）ｖ（７ｗｔ）溶液を加
え、室温で６０分間攪拌する。反応混液に水冷下２０％
塩酸（７０ｍ／）を加え、同温度で１０分間攪拌する。

不溶物を炉去し、ｐ液にピリジン（１５ｇ？’）ト（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシル酸
（１５Ｆ）を加えた後室温で２．５時間撹拌する。反応
液を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に調整
し酢酸エチルで洗浄する。

得られる水溶液を１０％塩酸でｐＨ２．０に調整した後
酢酸エチルで抽出する。この抽出液を常法にヨリ処理し
て２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルポニルメトキシ
イミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ア１ｚ）酢酸（シン異性体）（２１，７ｐ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：１７７０．１６８０．１６３０．
１６００゜１５１０．１２００ｎ　’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６，δ）：４．９５（２Ｈ，ｓ
）、５．４０（２Ｈ，Ｓ）。

７．５２（ＩＨ，Ｅｌ）、７．６５，８．２０（４Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝９Ｈ２）。

８゜５５（ＩＨ，Ｓ）、１２．６０（ＩＨ，）シードＳ
）実施例１ ７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−３−オキソブチルアミド）−６−ピニルー６−セ
フエムー４−カルボン酸（シン異性体）（２，ＯＦ）を
水（２００ｊｒに懸濁した溶液に、チオ尿素（０，６８
３Ｆ）と酢酸ナトリウム（１，８４Ｆ）を４０℃で加え
、同温度で１．５時間水洗した後方酸化燐で乾燥すると
、７−（２−（２アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イル）−
２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕
−６−ビゝ、二）Ｖ−５−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）（１，９ｊｌＦ）を得る。

ＩＲ（ヌジｒゴレ）：３２４０．１７６０（）ｂ−ド）
、１７２４゜１６５０（）ｂ−ド）ｃＩＭ 掛留（ＤＭＳ　０−（１６，δ）：３．５０．３．８８
（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ，
Ｓ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）。

５．５１（ＩＨ，ｃｉ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．７５（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、６．７３（ＩＨ，ｓ
）、６．８８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ、１８Ｈｚ）、９．５０（ＩＨ，ｃ、Ｊ＝
８Ｈｚ）実施例２ ７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−３−オキソブチルアミド）−３−ビニｆｉｙ−５
−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（
シン異性体）（２，Ｏｐ）のテトラヒドロフラン（１０
ｇ／）および水（１０ｇ／）混合溶液にチオ尿素（０，
５ｊｒ）と酢酸ナトリウム（１，３４５’）を加え、４
０°Ｃで４時間攪拌する。

反応液を酢酸エチノ喧１００ｍ／）で抽出し、抽出液を
塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄する。

この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下
で留去すると、７−（２−（２−アミノチアゾ−／１．
’−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド’）−３−ビニル−５−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（２
，０ｙ）を得る。

ＩＲ（ヌシヲニル）：３４４０．３２６０．１７７８，
１７４０゜１７２０．１６６２゜ ６２０３ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：３．３−３．９（２Ｈ
，ｍ）、３．６３（３Ｈ。

ｓ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）。

５．２６（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５ｉ（［（、ｄ
、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

５．８６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、６．５
０〜７．０３（１Ｈ，ｒｎ）、６．７６（ＩＨ，Ｓ）、
６．８８（ＩＨ，ｓ）。

７．２８（１０Ｈ，ｍ）、９．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）実施例３ ７−（２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（２，０ｙ）のジクロロメタ
ン（６ｇ／）溶液に、攬Ｌ″ 拌丁室温にニソール（２厘ｌ）と２．２．２−）リフル
オル酢酸（６ｍ／）を加え、１時間攪拌する。反応液ヲ
ジイソブロビルエーテル（５０ｇ＋／）に注加し沈殿物
を沖取する。この沈殿物を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液（２０ｇ＋／）に溶かした後１０％塩酸でｐ　Ｈ３，
０に調整する。析出する沈殿を沖取し、水洗し−た後乾
燥すると、７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセトア
ミド）−５−ビニル−５−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）（１，３５・ｙ）を得る。

ＩＰ（ヌジョール）：３２４０．１７６０（）や−ド）
、１７２４゜１６５０（ブロード）Ｆ 実施例４ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキンカルボニルメトキシイミノアセトアミＩ’）−
１−ビニル−５−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（２，０））と炭酸水素ナトリウム（１，８ｙ）を
水（４０ｇ／）に加えた反応混液を４０〜４５°Ｃで７
時間攪拌する。反応液を酢酸でｐＨ５，０に調整した後
非イオン性吸着樹脂［ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ（商標
、三菱化成社製）（２０諺ｔ）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、水で溶出する。溶出液を水冷下１０％塩酸
でｐ　Ｈ２，２に調整し、沈殿する固体を沖取した後乾
燥すると、７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
Ａ／）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）
　−５−ヒニル−６−セフエムー４−カルボン酸（シン
異性体）（０，９Ｆ）を得る。

ＩＰ（ヌジ＊−＃）：３３５０．１７７０．１６８０．
１６４０ｎｌＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：３．７０
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．６２（２Ｈ，ｓ）、５２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、５．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　、８Ｈｚ　）
　、’　５−６（２Ｈ，ｍ）　。

６．８２（ＩＨ，ｓ）、７．２２（２Ｈ，）シード　Ｓ
）。

６．５〜７．５（ＩＨ，ｍ）、９．５０（１Ｂ、α−Ｊ
＝８Ｈｚ）実施例５ ７−Ｃ２−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イル）−２
−エトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−
３−ビニＡ／−５−セフェムー４−カルボン酸（シン異
性体）（１，４５Ｆ）と炭酸水素ナトリウム（０，６３
３Ｅ）を水（１５薦ｌ）に加えた反応混液を室温で７日
間攪拌する。反応液を酢酸でｐＨ６，０に調整した後非
イオン性吸着樹脂［−ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ　（３
０ｇ／）のカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出
する。溶出液を水冷下１０襲塩酸でｐ　Ｈ２，２に調整
し、沈殿する固体を戸数した後乾燥すると、７−Ｃ２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ
メトキシイミノアセトアミド〕−３−ビニル−５−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）　（０，７Ｆ）を
得る。

工Ｒ（ヌジョール）：３３５０．１７７０．１６８０．
１６４０ｍ実施例６ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，６７ｇ／）とオキ
シ塩化燐（１，９８ｇ＋７）のテトラヒドロフラン（５
０，４ｍ１）溶液から常法によりビルスマイヤー試薬を
調整する。この試薬に２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルメトキシイミノ）−２−（２−ホルムアミド
チアゾ−／ｌ／−４−イル）酢酸（シン異性体’）　（
７，５５１）を水冷攪拌下加え、同温度で３０分間攪拌
する。得られた上記の活性１１［Ｈｔ７−アミノ−６−
ピニ／Ｌ’−３−セフェム−４−カルボン酸（３，４Ｆ
）とトリメチルシリルアセトアミド（１１，８Ｆ）の酢
酸エチル（５５薦ｌ）溶液に一２０°Ｃで加え、−２０
〜−１０°Ｃで１時間攪拌する。反応液に水と酢酸エチ
ルを加え、分取した有機層を水洗した後乾燥する。この
溶液を常法により処理して、黄色粉末状の７−（２−（
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ）
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ／Ｌ／）
アセトアミド〕−６−ビニｔＬ／−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）　（６，８９）を得る。

ＩＲ（ヌジ＝ｉ　　／し）：３２５０，１７６５．１６
Ｑ、１５２０ｃＩｉ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２
０．δ）：３．７０（２Ｈ，ｍ）、４．８７（２Ｈ，Ｓ
）　、５．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｉ（ｚ）、５．２８
（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、５．！５
８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）　、５．８５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、５Ｈｚ）ｊ６．９５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１
１Ｈｚ）、７．４５（ＩＨ，ｓ）。

７．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１７（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．５０（ＩＨ，ｓ）、９．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）実施例７ ７−（２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメト
キシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミドツー３−ビニル−５−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（６，７ｙ）のメタノー
ル（６７薦ｌ）溶液に濃塩酸（２，４ｇ／）を加え、３
０℃で１時間攪拌する。

反応液を濃縮した後ジイソグロビルエーテルで洗浄する
と、７−（２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
メトキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イ／Ｌ／）アセトアミドシー５−ビニル−６−・セフェ
ム−４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性体）（４，４７
））を得る。

ＩＲ（ヌンヨール）：３３００，１７８０．１７５０．
１６６０゜１６１０備 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δ）：３．７５（２Ｈ，Ｓ
）、４．８６（２Ｈ，Ｓ）。

５３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５３５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１１Ｈｚ）。

５．４３（２Ｈ，Ｓ）、５．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８
Ｈｚ）。

５．８５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）、６．９
３（、ＩＨ，Ｅｆ）。

７．０２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１１Ｈｚ）、７
．７０（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
９．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例８ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ／Ｌ／）−
２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ）アセトアミドシー５−ビニＡ／−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（４，４Ｆ）を水（５０
ｓ＋Ｚ）に懸濁させた後等七ルの炭酸水素ナトリウムを
加え溶解する。不溶物を枦去し、炉液を凍結乾燥して上
記化合物のナトリウム塩（４，８５Ｅ）を得る０、この
化合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８ｓ＋Ｚ）
に溶解し、この溶ｉＫ５℃でピパリン酸ヨードメチルエ
ヌテル（１，９Ｆ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
６耐）溶液を加え、同温度で１５分間攪拌する。反応液
を酢酸エチ／Ｌ／（２００厘ｌ）と水（２００厘ｌ）の
混液に注加した後酢酸エチル層を分取するうこの溶液を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。常法により溶媒を留去し、ジエチルエ
ーテルで粉末化すると７−（２−（２−７ミノチアゾー
ルー４−イル）−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルメトキシイミノ）アセトアミドクー３−ビニ）Ｉ
／−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステ／Ｉ／（シン異性体）（５１８Ｆ）を得る。

ＩＲ（ヌジョーｌし）：３３００．１７７０．１７４０
．１６８０ｚ　　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４＋Ｄ　Ｏ・δ
）：１．１７（９Ｂ、ｓ）、３．７０２ （２Ｈ，ｍ）、４．８３（２Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ，ｓ）、５．４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝１１Ｈｚ）。

５．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）　、５．
８８（２Ｈ，ｍ）　。

６．８３（ＩＨ，Ｓ）　、　６．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１８Ｈｚ。

１１Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ；
ｄ、、Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．６７（’ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例９ （１）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８，８ｙ）、オ
キシ塩化燐（１８，４５Ｆ）および酢酸エチル（３５ｓ
＋Ｚ）から常法によりビルスマイヤー試薬を調整する。

この試薬のテトラヒドロフラン（１５０１１）溶液に４
−クロロ−６−オキソ−２−（２，２゜２−トリクロロ
エトキシカルボニルメＦキシイミノ）酪酸Ｃ３７，６９
＞を水冷下加え、同温度で３０分間攪拌して上記活性酸
の溶液を製造する。

一方、７−アミノ−６−ビニ）Ｉ／−３−セフェム−４
−カルボン酸（２２，６Ｆ）を、炭酸カリウム（１６，
８５Ｅ）を含む水（１６０厘ｔ）およびアセトン（１６
０ｍ＋／）の混液に溶かす。この溶液に上記で得た活性
酸の溶液を一６〜６°Ｃで加え、２０チ炭酸カリウム水
溶液でｐ　Ｈ６，５〜７，５に保ちながら同温度で５０
分間攪拌し、７−〔４−クロロ−６−オキソ−２−（２
，２，２−）リクロロエトキシ力ルポニルメトキシイミ
ノ）ブチルアミドシー３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸の溶液を得る。

（２）この溶液にチオ尿素（１１，４５Ｅ）を加えた後
２０％炭酸カリウム水溶液でＩ）Ｈ６，０〜６．５に保
する。残留する固体をｐ取し、水洗した後乾燥すると、
７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２，２，２−、）リクロロエトキシ力ルポニルメトキ
シイミノ）アセトアミド〕−６−ビニｔＬ／−５−セフ
ェム−４−カルボン酸（３２，３Ｆ）を得る。

工Ｒ（ヌジョール）：３２７０，１７６０（ブロード）
、１６６３（ブロード）ｉ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６，δ）：３．６８（２Ｈ，ｍ）
、４．８７（２Ｈ，Ｓ）。

４．９３（２Ｈ，ｓ’）、５．１７（’ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
ｓ、ｏＨｚ）、５．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ
）、５．５３（ｔＨ，ｄ、Ｊ−Ｊ８．０Ｈｚ）　、５．
７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．□Ｈｚ、８．０Ｈｚ）　。

６．８３（ＩＨ，Ｓ）、６．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
２．０Ｈｚ。

１８．０Ｈｚ）、９５３（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
実施例１０ ７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２，２，２−１−リクロロエトキシ力ルポニルメトキ
シイミノ）アセトアミドシー６−ピニルー６−セフエム
ー４−カルボン酸（１０ｙ）を、２５°Ｃで炭酸水素ナ
トリウム（０，７ｙ）を含む水（１４耐）に加え、２５
〜２７°Ｃで４時間攪拌する。反応液を氷冷下１０チ塩
酸でｐ　Ｈ２，２に調製し、析出する沈殿をｐ取する。

この沈殿を水洗し乾燥すると、７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−ビニル−６−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（０，４５５Ｅ）を得る。

ＩＰ（ヌジッール０：３３５０．１７７０．１６８０．
１６４０ａｘ２−ヒドロキシイミノ−６−オキソ酪酸第
６級ブチルエステ＃（２２６Ｆ）を酢酸エチ／Ｉ／（５
６５ｓｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４
０ｄ）に溶解し、これにクロロ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステｉＬ／（２３１ｐ）および炭酸カリウム（１６６
，８Ｆ）を加えた後５０°Ｃに加温し５時間攪拌する。

反応液を酢酸エチル（１０００ｇｔ）および水（１００
０ｇ／）に注入する２、有機層を分取し、水および飽和
食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液
を濃縮し油状物を得る。

これを結晶化させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄後Ｐ
取Ｌ２−（ｐ−二トロベンジルオキ７カルポニルメトキ
シイミノ）−５−オキソ酪酸第５級ブチルエステル（２
５９，８５Ｅ）を得る。ｍ９６３〜６５℃。

Ｉ’Ｒ（ヌジｒゴレ）：１７６０，１７４０．１７００
．１６２０ＣＩＩＮＭＲ（ＣＤＣ４？、）δ：１．５３
（９Ｈ，Ｓ）　、２．３３（３Ｈ，８）　。

４．９０（２Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、７．５
５（２’Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９．０Ｈｚ　）　、　８．２３　（２Ｈ、ｄ　、　
Ｊ＝９．０Ｈｚ　）製造例６ ２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ）−３−オキソ酪酸第３級ブチルエステル（４０１
）に酢酸（４０＋／）を加え、４５℃に加温する。これ
に攪拌上塩化スルフリル（４２，６ｇ＋／）を６０分間
を要し滴下した後５０’（’で５時間攪拌する。反応液
をジクロロメタン（３００ｇ／）に注入し、水洗した後
硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を濃縮し、油状
物を得る。これをね−ヘキサンとジクロロメタンで結Ａ
化させ、少蓋のジイソプロピルエーテルで洗浄し得る。

ｍｐ８１〜８３°Ｃ３ ｌＲ（ヌジｗ−ル）：１７６０．１７３０．１７Ｎ０．
１６１０ｃｒ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ：４．７
９（２Ｈ，Ｓ）、５．１２（２Ｈ，Ｓ）。

５３８（２Ｈ，ｓ　）　、　７．６７（２Ｈ，ｄ　、　
Ｊ＝９，０Ｈ２）　。

８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）製造例７ ２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメト膚３．
Ｉｋ→′す慟し１１チル キシイミノ）−３−オキソ酸■７６．１ノ）にア：−’
）−／Ｌ’（７６ｍｌ　）を加え、１０°Ｃに氷冷し、
トリフルオロ酢酸（２０（１ｍ／）を徐々に加える。滴
下終了後１８〜２０℃で２時間攪拌する。反応液を濃縮
し、析出する結晶を戸数する。ジイソプロピルエーテル
で洗浄し風乾すると２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸（６３，３
Ｆ）を得る。ｍｌＮＯ４〜１０８”Ｃ ＩＲ（ヌジ冒−ル）：３１２０．１７８０．１７３０．
１６９０゜１６１０．１５２０傷 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ：２．３３（３Ｈ，Ｓ）
、５．０９（２Ｈ，Ｓ）。

５．３８（２Ｈ，ｓ）　、７．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）　。

８２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例８ ２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ）−３−オキソ酪酸（２０Ｆ）に酢酸（８５ｇ／）
を加える。反応液を４０°Ｃに昇温させ、塩化スルフリ
ル（３０ｓｔ）を１５分要して滴に 下する。滴下終了後反応温度を５０〜５６°Ｃｆ！＃温
する。５時間後反応液を氷水（２００ｓ／）中に注入し
、酢酸エチル（２００ｓ／）で抽出する。残留する水層
を再び酢酸エチル（１００ｓ／）で抽出する。合した抽
出液を水（１００ｓ／）で洗浄後無水ロピルエーテルよ
り結晶化し戸数する。結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄して４−クロロ−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルメトキシイミノ）−６−オキソ酪酸＜　１２
．５１　）をｍる。

、ＩＲ（ヌジョープレ）：ｆ７６０．１７３０，１７１
０．１６１０ｏ＋　　’実施例１１ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，７８廖ｌ）と、１
キシ４化燐（２，１１＊／）からビルスマイヤー試薬を
乾燥テトラヒドロフラン（３５＊／）と乾燥酢酸エチ／
Ｉ／（７１／）中で調製し、４−クロロ−２−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ）−３−
オキソ酪酸（６，９８ｐ）を加え、水冷下で６０分間攪
拌し上記の活性酸を調製する。

７−アミノ−５−ビニル−５−セフェム−４−カルボン
酸（４ｙ）を水（２８ｓ＋／）に懸濁し、炭酸カリウム
（２，４４５Ｆ）を加え、溶解させる。この溶液にアセ
トン（２８ｓ＋／）を加え一６〜６°Ｃで攪拌した後上
記の活性酸を加える。２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ
７〜８に調整する。−６〜６°Ｃで４０分間攪拌後、チ
オ尿素（２，６９Ｆ）を加え、２０％炭酸カリウム水溶
液でｐＨ６〜６．５に調整する。室温で２．５時間攪拌
した後濃塩酸でｐＨ３に調整し、溶媒を減圧下で留去す
る。次いで水冷下、１０％塩酸でｐＨ２，８に調整し、
３０分間攪拌後濾過し、乾燥すると、７−（２−（２−
アミノチアゾ−Ａ／−４−イル）＝２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド
シー３−ビニ／Ｉ／−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）（９，３１ｊｉ）を得る。

ＩＲ（ヌジヲール）：１７６５．１６８０．１６３０Ｄ
ＩＩ５３６（２Ｈ，Ｓ）　、５．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
Ｌ６Ｈｚ）　。

５．８５（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）、６Ｂ
３（ＩＨ，ｓ）。

６．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝−１６Ｈｚ、１１．５Ｈ，
ｚ）、７．６２（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝８Ｈ７）、８．１７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

９．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例１２ （１）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，７８ｓ／）
とオキシ塩化燐（２，１１ｓ＋／）からビルスマイヤー
試薬を乾燥テトラヒドロフラン（３５＊／）と乾燥酢酸
エチル（７ｓ＋ｌ）中で調製し、４−クロロ−２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ）−
５−オキソ酪酸（６，９８ｙ）を加え水冷下、６０分間
攪拌し、活性酸溶液ヲ得る。７−アミノ−５−ビニル−
５−セフェム−４−カルボン酸（４ｙ）を水（２８曹ｌ
）加え一６〜３°Ｃで攪拌しながら上記活性酸溶液を加
える。２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整す
る３、６〜６℃で４０分間撹拌後、チオ尿素（２，６９
３１）を加え、２０％炭酸カリウム水浴液でｐＨ６〜６
，５に調整する。室温で２時間３０分攪拌した後反応液
に酢酸エチルを加え、次いで１０チ塩酸でｐＨ５に調整
する。

有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下で溶媒を留去すると７−（４−クロロ−２
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメトキシイミ
ノ）−６−オキツブチルアミトリー６−ビニｔＩ／−５
−セフェム−４−カルボン酸（８，４５ｖ）を得る。

ＩＲ（ヌジロ　＃）：１７６５．１７１５．１６７０ｃ
ＭＮＭＦＩ　（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ：３．７０（２Ｈ
，ｍ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）。

５ｆ：Ｊ８（２Ｈ，８）　、５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）　、５．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５
３８（２Ｈ，ｓ）、５．６０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１７Ｈ２）、５．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、５Ｈｚ）。

６．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１１）１ｚ）、
７．６７（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２３（ＩＨ，α、　、Ｔ＝８Ｈ
’Ｚ　）　、　９．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） （２）　　上記の目的化合物（８，４５７）を水（４０
１１１）に懸濁し、２０％炭酸カリウム水溶液で１）Ｈ
６に調整し、溶解させる。さらにテトラヒドロフラン（
４０博ｔ）を加え、室温下、チオ尿素（２，４２５ｇ）
を加える。２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ６〜６．５
に調整し、室温で２時間５０分攪拌する。反応液を濃塩
酸でｐＨ３に調整し、溶媒を減圧Ｆで留去する。水冷下
、１０チ塩酸でｐＨ２，ａとし、さらに５０分間攪拌す
ル５．結晶を戸数し、乾燥すると７−〔２−（２アミノ
チアゾール−４−イ／Ｌ’）−２−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミドジ−
５−ビニ）ｖ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）（９，０２５Ｆ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：１７６５．１６８０．１６３０３
　　’実施例１５ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ
）アセトアミド〕−３−ビニル−３ｙ）に水（２０ｇ＋
／）を加え５°Ｃに冷却する。、次いで、０〜５°Ｃで
５０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１１，３〜
１１．５に調整する。８０分間で１時間撹拌する。得ら
れる結晶を戸数し、水洗した後減圧乾燥すると、７−〔
２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾ−ｔＬｙ−４−イル）ア七ドアミド〕−６−ピニル−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１，１
５７）を得る。

特許出願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　〜般式 〔式中、Ｒはアミノチアゾリル基または保護されたアミ
   ノチアゾリル基、Ｒはカルボキンもしくは保護されたカ
   ルボキシ（低級）アルキル基、Ｒはカルボキシ基または
   保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する〕 で示される７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポ
   ラン酸誘導体のシン異性体またはその塩類。 （２）　−Ｒがアミノチアゾリル基または低級アルカン
   アミドチアゾリル基　Ｒ２が低級アルコキ＝ｔｖ　（低
   ｍ　）　７　／レコキシカルボニル（低級ジアルキル基
   またはモノもしくはジもしくはトリノ＼０（低ｉ）アル
   コキシカルボニル（低Ｒ）　ｙ　ｔ５キ／Ｌ’基、Ｒ’
   がカルボキシ基、モノもしくはジモシくハトリフェニル
   （低級）アルコキシカルボニル基または低級アルカノイ
   ルオキシ（低級）アルコキンカルボニル基である特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物。 （５）７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ／ｌ
   ／　）　−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセ
   トアミド〕−５−ビニル−５−セフェム−４−カルボン
   酸である特許請求の範囲（２）項記載の化合物。 （４）　　７−（２−（２−アミノチアゾ−）ｖ−４−
   イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセト
   アミド〕−５−ビニ／ｌ／−５−セフェム−４−カルボ
   ン酸ベンズヒドリルエステルである特許請求の範囲第（
   ２）項記載の化合物４、（５）　　７−（２−（２−ホ
   ルムアミドチアゾール−４−イ）ｖ）−２（ｐ−ニトロ
   ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミ
   ド〕−３−ビニ／ｌ／７−３−七フエムー４−カルボン
   酸である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 （６）　　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ／Ｌ’）−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ力ルポニル
   メトキシイミ／）アセトアミド〕−６−ピニルー５−セ
   フェム−４−カルボ７酸である特許請求の範囲第（２）
   項記載の化合物。 （７）　　７−（２−（２−ｙミノチアゾ−７ｔｚ−４
   −４ｔＶ）−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
   ルメトキシイミノ）アセトアミド〕−５−ビニル−６−
   セフェム−４−カルボン酸ヒバロイルオキシメチルエス
   テルである特許請求の範囲第（２顯記載の化合物。 （８）（（イ）一般式 （式中、Ｒ５はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基を意味する） で示される化合物もしくはそのアミン基における反応性
   誘導体またはその塩類に、一般式Ｒ−Ｃ−ＣＯＯＨ ハ ＼ＯＲ２ 〔式中、Ｒ１はアミノチアゾリル基まだは保護されたア
   ミノチアゾリル基、Ｒ２はカルボキシもしくは保護され
   たカルボキシ（低Ｒ）アルキル基をそれぞれ意味する〕 で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
   応性誘導体またはその塩類を反応させ、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味
   ） で示される化合物またはその塩類を得るか、または、 （ロ）一般式 （式中、Ｒλは保護されたアミノチアゾリル基を意味し
   、ＲおよびＲはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類をアミノ保護１ （式中、（はアミノチアゾリル基を意味し、Ｒ２および
   Ｒ３はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物または
   その塩類を得るか、またけ （ハ）一般式 （式中、村は保護されたカルボキシ基を意味し、Ｒ１お
   よびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物ま
   たはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付して、
   一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得るか、または に）一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物まだはその塩類を力！レボキシ保護基
   の導入反応に付して、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味
   ） で示される化合物またはその塩類を得るか、または （ホ）一般式 （式中、Ｘｌはハロゲンを意味し、Ｒ２およびＲ５はそ
   れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類に、一般式（式中、Ｒ
   はアミノ基もしくは保護されたアミノ基を意味する） で示される化合物を反応させ、一般式 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前と同じ意味
   ） で示される化合物またはその塩類を得るか、または （へ）一般式 ％式％ で示される化合物またはその塩類をカルボキシ保護基の
   脱離反応に付して、一般式 〔式中、Ｒ（はカルボキシ（低級）アルキル基を意味し
   、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味〕 で示される化合物を得ることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味
   ） で示される７−アシルアミノ−６−ビニルセラフ０スポ
   ラン酸誘導体のシン異性体またはその塩類の製法っ （９）一般式 〔式中、Ｒａは保護されたカルボキシ（低級）アルキル
   基、Ｒはカルボキシ基または保護さ姓だカルボキシ基、
   ｘｌはハロゲンをそれぞれ意味する〕 で示される化合物またはその塩類。 ［７−（４−クロロ−５−オキソ−２−メトキシカルボ
   ニルメトキシイミノブチルアミド）−５−ビニＡ／−５
   −セフェムー４−カルボン酸である特許請求の範囲第（
   ９）項記載の化合物。 ６１）７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メ゛トキシ
   カルポニルメトキシイミノプチルアミド）−５−ビニル
   −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
   ルである特許請求の範囲第（９）項記載の化合物。 ６の　７−〔４−クロロ−３−オキソ−２−（２゜２．
   ２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシイミノ）ブ
   チルアミド）−５−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
   ン酸である特許請求の範囲第（９）項記載の化合物。 Ｉ　一般式 （式中、Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基を意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における反応性
   誘導体またはその塩類に、一般式％式％ 〔式中、Ｒ１は保護されたカルボキシ（低級）アルキル
   基、Ｘｌはハロゲンをそれぞれ意味する〕 で示される化合物またはそのカルボキシ基における反応
   性誘導体またはその塩類を反応させ、一般式 （式中、Ｒａ１ＲおよびＸ　はそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴トス
   る７−置換−５−ビニルセファロスポラン酸誘導体の製
   法。