JPH0149273B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規な、７−置換−３−ビニル−３
−セフエム化合物およびその医薬として許容され
る塩に関する。 さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する
新規な７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合
物およびその医薬として許容される塩、それらの
製法、それらを含有する抗菌剤に関する。 すなわち、この発明の目的は、種々の病原菌に
対して高い活性を有する抗菌剤、特に経口投与用
に有用な新規７−置換−３−ビニル−３−セフエ
ム化合物およびその医薬として許容される塩を提
供することにある。 この発明の他の目的は、新規７−置換−３−ビ
ニル−３−セフエム化合物およびその塩の製法を
提供することにある。 この発明のさらにもう一つの目的は、前記７−
置換−３−ビニル−３−セフエム化合物およびそ
の医薬として許容される塩を含有する抗菌剤を提
供することにある。 この発明の７−置換−３−ビニル−３−セフエ
ム化合物は新規化合物であり、下記一般式（）
で示される。 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
基、 R²はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基をそれぞれ意味する）。 この明細書における「シン異性体」とは、基 で示される立体構造を有する化合物（）を意味
する。 化合物（）の医薬として許容される好適な塩
類は、慣用の無毒性塩類であり、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属
塩、アンモニウム塩などの無機塩基との塩、例え
ばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩など
の有機塩基との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばぎ
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機
カルボン酸付加塩もしくは有機スルホン酸付加塩
などの有機酸付加塩；例えばアルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸また
は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 この発明の化合物（）またはその医薬として
許容される塩は下記反応式で示される方法により
製造できる。 (1) 製法１ (2) 製法２ (3) 製法３ (4) 製法４ 〔式中、R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意味で
あり、Ｘはハロゲン、R^2/aは保護されたカルボキ
シ基、R^2/bは保護されたカルボキシ（低級）アル
コキシカルボニル基、R^2/cはカルボキシ（低級）
アルコキシカルボニル基をそれぞれ意味する〕。 製法１で使用される原料化合物（）は新規で
あり、例えば下記方法によつて製造できる。 製法 Ａ 製法 Ｂ （式中、R²およびＸは前と同じ意味であり、
「COOR」なる基は保護されたカルボキシ基を意
味する）。 この発明で使用される種々の定義の適切な例と
説明とを以下詳細に述べる。 「低級」とは、特にことわらない限り、炭素数
１〜６個を有する基を意味する。 「高級」とは、特にことわらない限り、炭素数７
〜20個を有する基を意味する。 「保護されたアミノ」基としては、ペニシリン
化合物およびセフアロスポリン化合物で使用され
る慣用のアミノ保護基によつて置換されたアミノ
基が含まれ、そのようなアミノ基の例としては、
後述するアシル基、例えばベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ）
フエニル（低級）アルキルのようなアル（低級）
アルキル基、例えば１−メトキシカルボニル−１
−プロペン−２−イル等の低級アルコキシカルボ
ニル（低級）アルキレンまたはそのエナミン型互
変異性体、例えばジメチルアミノメチレン等のジ
（低級）アルキルアミノメチレン等が挙げられる。 「アシル」基としては、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基、複素環アシル基および、芳香族基ま
たは複素環基によつて置換された脂肪族アシル基
が挙げられる。 脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル等の低級アルカノイル基、例えばメシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の
低級アルカンスルホニル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカル
ボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えば
アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル
等の低級アルケノイル基、例えばシクロヘキサン
カルボニル等の（C₃〜C₇）−シクロアルカンカル
ボニル基、アミジノ基等のような飽和または不飽
和の、環式または非環式脂肪族アシル基が挙げら
れる。 芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、
トルオイル、キシロイル等のアロイル基、ベンゼ
ンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基
等が挙げられる。 複素環アシル基としては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、
テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル基
等が挙げられる。 芳香族基によつて置換された脂肪族アシル基と
しては、例えばフエニルアセチル、フエニルプロ
ピオニル、フエニルヘキサノイル等のフエニル
（低級）アルカノイル基のようなアル（低級）ア
ルカノイル基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、フエネチルオキシカルボニル等のフエニル
（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル
（低級）コキシカルボニル基、例えばフエノキシ
アセチル、フエノキシプロピオニル等のフエノキ
シ（低級）アルカノイル基等が挙げられる。 複素環基によつて置換された脂肪族アシル基と
しては、チエニルアセチル、イミダゾリルアセチ
ル、フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チ
アゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チ
エニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニ
ル等が挙げられる。 これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の低級アルキル基、例えば塩素、
臭素、よう素、ふつ素等のハロゲン、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキ
ルチオ基、ニトロ基等のような、１個以上の適当
な置換基で置換されていてもよく、そのような置
換基を有するアシル基としては、例えばクロロア
セチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル等のモノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばクロロ
メトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルコキシカルボニル基、例えばニトロベンジルオ
キシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシベンジルオキシカルボニル等のニト
ロ（またはハロまたは低級アルコキシ）フエニル
（低級）アルコキシカルボニル基等が挙げられる。 「保護されたカルボニル」基および「保護され
たカルボキシ（低級）アルコキシカルボニル」に
おける「保護されたカルボニル」部分としては、
ペニシリン化合物またはセフアロスポリン化合物
において使用されるエステル化されたカルボキシ
基が挙げられる。このような「エステル化された
カルボキシ」の「エステル部分」としては、例え
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステ
ル、例えばビニルエステル、アリルエステル等の
低級アルケニルエステル、例えばエチニルエステ
ル、プロピルエステル等の低級アルキルエステ
ル、例えばメトキシメチルエステル、エトキシメ
チルエステル、イソプロポキシメチルエステル、
１−メトキシエチレンエステル、１−エトキシエ
チレンエステル等の低級アルコキシ（低級）アル
キルエステル、例えばエチレンチオメチルエステ
ル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチ
ルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等
の低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル、
例えばカルボキシメチルエステル、２−カルボキ
シエチルエステル、３−カルボキシプロピルエス
テル等のカルボキシ（低級）アルキルエステル、
例えば第三級ブトキシカルボニルメチルエステ
ル、２−第三級ブトキシカルボニルエチルエステ
ル、３−第三級ブトキシカルボニルプロピルエス
テル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アル
キルエステルのような保護されたカルボキシ（低
級）アルキルエステル、例えば２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）
アルキルエステル、例えばアセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、
ヘキサノイルオキシメチルエチルエステル、１
（または２）−アセトキシエチルエステル、１（ま
たは２または３）−アセトキシプロピルエステル、
１（または２または３または４）−アセトキシブチ
ルエステル、１（または２）−プロピオニルオキシ
エチルエステル、１（または２または３）−プロピ
オニルオキシプロピルエステル、１（または２）−
ブチリルオキシエチルエステル、１（または２）−
イソブチリルオキシエチルエステル、１（または
２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１（また
は２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イ
ソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブ
チリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチル
ブチリルオキシメチルエステル、１（または２）−
ペンタンノイルエチルエステル等の低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばヘ
プタノイルオキシメチルエステル、オクタノイル
オキシメチルエステル、ノナノイルオキシメチル
エステル、デカノイルオキシメチルエステル、ウ
ンデカノイルオキシメチルエステル、ラウロイル
オキシメチルエステル、トリデカノイルオキシメ
チルエステル、ミリストイルオキシメチルエステ
ル、ペンタデカノイルオキシメチルエステル、パ
ルミトイルオキシメチルエステル、ヘプタデカノ
イルオキシメチルエステル、ステアロイルオキシ
メチルエステル、ノナデカノイルオキシメチルエ
ステル、エイコサノイルオキシメチルエステル、
１（または２）−ヘプタノイルオキシエチルエステ
ル、１（または２）−オクタノイルオキシエチルエ
ステル、１（または２）−ノナノイルオキシエチル
エステル、１（または２）−デカノイルオキシエチ
ルエステル、１（または２）−ウンデカノイルエチ
ルエステル、１（または２）−ラウロイルオキシエ
チルエステル、１（または２）−トリデカノイルオ
キシエチルエステル、１（または２）−ミリストイ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−ペンタ
デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）
−パルミトイルオキシエチルエステル、１（また
は２）−ヘプタデカノイルオキシエチルエステル、
１（または２）−ステアロイルオキシエチルエステ
ル、１（または２）−ノナデカノイルオキシエチル
エステル、１（または２）−エイコサノイルオキシ
エチルエステル等の高級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル、例えばメトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオ
キシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキ
シメチルエステル、イソプロポキシカルボニルオ
キシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニル
オキシメチルエステル、１（または２）−メトキシ
カルボニルオキシエチルエステル、１（または２）
−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１
（または２）−プロポキシカルボニルオキシエチル
エステル、１（または２）−イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１（または２）ブト
キシカルボニルオキシエチルエステル、１（また
は２）−イソブトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル、１（または２）−第三級ブトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチルエステル、１
（または２または３）−メトキシカルボニルオキシ
プロピルエステル、１（または２または３）−エト
キシカルボニルオキシプロピルエステル、１（ま
たは２または３）−イソプロポキシカルボニルオ
キシプロピルエステル、１（または２または３ま
たは４）−エトキシカルボニルオキシブチルエス
テル、１（または２または３または４）−ブトキシ
カルボニルオキシブチルエステル、１（または２
または３または４または５）ペンチルオキシカル
ボニルオキシペンチルエステル、１（または２ま
たは３または４または５）−ネオペンチルオキシ
カルボニルオキシペンチルエステル、１（または
２または３または４または５または６）−エトキ
シカルボニルオキシヘキシルエステル等の低級ア
ルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエス
テル、例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、
（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキール
−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
エチルエステル等の（５−低級アルキル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）
アルキルエステル、例えばメシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、例えばベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトリロベンジルエステル、フエネチル
エステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエ
ステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−
ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエ
ステル等の１個以上の適当な置換基を有していて
もよいモノ（またはジまたはトリ）フエニル（低
級）アルキルエステルのような１個以上の置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキルエステ
ル、例えばフエニルエステル、トリルエステル、
第三級ブチルフエニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリ
シルエステル等の１個以上の置換基を有していて
もよいアリールエステル、例えばフタリジルエス
テル等の複素環エステル等が挙げられる。 「ハロゲン」としては、塩素、臭素、よう素等
が挙げられる。 「保護されたカルボキシ（低級）アルコキシカ
ルボニル」および「カルボキシ（低級）アルコキ
シカルボニル」における「低級アルコキシカルボ
ニル」基としては、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げら
れる。 「低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）ア
ルキル」基としては、メトキシカルボニルオキシ
メチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロ
ポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシ
カルボニルオキシメチル、第三級ブトキシカルボ
ニルオキシメチル、１（または２）−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１（または２）−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、１（または２）−プロポキ
シカルボニルオキシエチル、１（または２）−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル、１（または
２）−ブトキシカルボニルオキシエチル、１（また
は２）−イソブトキシカルボニルオキシエチル、
１（または２）−第三級ブトキシカルボニルオキシ
エチル、１（または２）−ヘキシルオキシカルボニ
ルオキシエチル、１（または２または３）−メトキ
シカルボニルオキシプロピル、１（または２また
は３）−エトキシカルボニルオキシプロピル、１
（または２または３）−イソプロポキシカルボニル
オキシプロピル、１（または２または３または４）
−エトキシカルボニルオキシブチル、１（または
２または３または４）−ブトキシカルボニルオキ
シブチル、１（または２または３または４または
５）−ペンチルオキシカルボニルオキシペンチル、
１（または２または３または４または５）−ネオペ
ンチルオキシカルボニルオキシペンチル、１（ま
たは２または３または４または５または６）−エ
トキシカルボニルオキシヘキシル等が挙げられ
る。 目的化合物（）の好ましい例は次のとおりで
ある。 R¹の好ましい例としてはアミノが、R²の好ま
しい例としてはカルボキシまたはエステル化され
たカルボキシが、さらに好ましくはカルボキシ
（低級）アルコキシカルボニル、低級アルコキシ
カルボニル（低級）アルコキシカルボニル、低級
アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニ
ル、高級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシ
カルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ
（低級）アルコキシカルボニル、（５−低級アルキ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）（低級）アルコキシカルボニル、ジフエニル
（低級）アルコキシカルボニル等のアル（低級）
アルコキシカルボニルまたはフタリジルオキシカ
ルボニルである。 化合物（）またはその塩の製法を以下詳細に
説明する。 (1) 製法１ 化合物（）または塩は、化合物（）また
はその塩に、化合物（）を反応させることに
より製造できる。 化合物（）の塩としては、化合物（）に
おいて例示した塩基との塩がそのまま挙げられ
る。 この反応は通常、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロ
フラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、水、
酢酸、ぎ酸等のこの反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ
る。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし加温下で行われる。 製法 ２ 化合物〔ｂ〕またはその塩は、化合物〔
ｂ〕またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反
応に付すことにより製造できる。 化合物〔ａ〕および〔ｂ〕の塩として
は、化合物（）において例示した塩がそのま
ま挙げられる。 この反応におけるカルボキシ保護基の脱離方
法としては、加水分解、還元等のような慣用の
方法が挙げられる。 (i) 加水分解 加水分解は酸の存在下に行うのが好まし
い。 そのような酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸等の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等
が挙げられる。これらの酸のうち、トリフル
オロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな有機酸を使用する場合、例えばアニソー
ル等の陽イオン捕捉剤の存在下に反応を行う
ことが望ましい。 さらに上記酸の代りに、三ふつ化ほう素、
三ふつ化ほう素エーテレート、三塩化アルミ
ニウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、塩
化第二すず、四塩化チタン、塩化亜鉛等のよ
うなルイス酸も使用することができ、さらに
ルイス酸を使用する場合にもアニソールのよ
うな陽イオン捕捉剤の存在下で反応を行うこ
とができる。 加水分解は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、第三級ブチルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジオキサン等のこの反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で
行われ、さらに前記酸が液体である場合も溶
媒として使用することができる。 この加水分解の反応温度は特に限定されな
いが、通常冷却下ないし加温下で行われる。 (ii) 還元 還元は化学還元および接触還元を含む慣用
の方法により行われる。 化学還元で使用される還元剤としては、例
えばすず、亜鉛、鉄等の金属もしくは例えば
塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、
ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水
素酸等の有機もしくは無機酸との組合せが挙
げられる。 接触還元で使用される触媒としては、例え
ば白金板、白金海綿、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム
海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラ
ジウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウ
ム硫酸バリウム、パラジウム炭残バリウム等
のパラジウム触媒、例えば還元ニツケル、酸
化ニツケル、ラネーニツケル等のニツケル触
媒、例えば還元コバルト、ラネーコバルト等
のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等
の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウルマ
ン銅等の銅触媒等のような慣用の触媒が挙げ
られる。 還元は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドのような、この反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
われる。さらに、化学還元に使用される前記
酸が液体である場合、それらを溶媒として使
用することもできる。またさらに、接触還元
に使用される溶媒としては、上記溶媒に加え
て、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの
混合物が挙げられる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却
下ないし加温下で行われる。 製法 ３ 化合物（ａ）またはその塩は、化合物（
ｂ）もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはその塩に、カルボキシ保護基を導
入することにより製造できる。 化合物（ｂ）のカルボキシ基における反応
性誘導体としては、例えば塩酸化物、酸臭化物
等の酸ハロゲン化物等の、この反応に適用でき
る慣用の反応性誘導体が挙げられる。 この反応に使用されるカルボキシ保護基の導
入剤としては、アルコールまたはそのハロゲン
化物、スルホン酸エステル、硫酸エステル、ジ
アゾ化合物等の反応性均等物のような慣用のエ
ステル化剤が挙げられる。 この反応は、例えばリチウム、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウム
等のアルカリ土金属、例えば水素化ナトリウム
等の水素化アルカリ金属、例えば水素化カルシ
ウム等の水素化アルカリ土金属、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ
リ金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属、例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
炭酸水素アルカリ金属、例えばナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム
第三級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキ
サイド、例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金
属アルカン酸塩、例えばトリエチルアミン等の
トリアルキルアミン、１，８−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデス−７−エン、例えばピリジ
ン、ルチジン、ピコリン等のピリジンおよびそ
の誘導体、キノリン等のような有機塩基または
無機塩基の存在下に行うこともでき、さらに例
えばよう化ナトリウム、よう化カリウム等の金
属よう化物の存在下に行うこともできる。 カルボキシ保護基導入剤としてアルコールを
使用する場合、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カ
ルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド化
合物、例えば１−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリア
ゾール等のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
誘導体のスルホン酸エステル等のような縮合剤
の存在下に行うことができる。 この反応は通常、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホ
ルムアミド等の、この反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却
下、常温または加熱下で行われる。 製法 ４ 化合物（ｄ）またはその塩は、化合物（
ｃ）またはその塩を、R² _bのカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造できる。 この反応は加水分解および還元等の常法によ
り行われる。 加水分解および還元の方法、ならびに例えば
反応温度、溶媒等の反応条件は、製法２で詳述
した化合物（ａ）のカルボキシ保護基の脱離
反応と実質的に同じであり、従つてその説明を
援用できる。 目的化合物（）は慣用の方法によつて、そ
の医薬として許容される塩に転化できる。 原料化合物の製法を以下詳細に説明する。 製法 Ａ 化合物（ｂ）またはその塩は、化合物ａ）
もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体
またはその塩に、化合物（）もしくはそのヒド
ロキシ基における反応性誘導体またはその塩と反
応させることにより製造できる。 化合物（ａ）のカルボキシ基における反応性
誘導体としては、製法３における化合物（ｂ）
の反応性誘導体の例示がそのまま挙げられる。 化合物（）のヒドロキシ基における反応性誘
導体としてヒドロキシ基が例えば塩素、臭素、よ
う素等のハロゲンのような酸残基によつて置換さ
れている化合物（）が挙げられる。 化合物（ａ）および（ｂ）の塩としては、
化合物（）におい例示した塩がそのまま挙げら
れ、化合物（）の塩としては、化合物（）に
おいて例示した塩基とその塩がそのまま挙げられ
る。 この反応は製法３で述べたエステル化法と実質
的に同じであり、従つて、例えば反応温度、溶
媒、塩基等の反応条件はその説明を援用できる。 製法Ｂ− 化合物（）またはその塩は、化合物（）も
しくはそのアミノ基における反応性誘導体または
その塩に、化合物（）もしくはそのカルボキシ
基における反応性誘導体またはその塩を反応させ
ることにより製造できる。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、慣用の誘導体例えば、化合物（）
と、トリメチルシリルアセトアミド、ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチル
シリル）尿素等のようなシリル化合物との反応に
よつて生成するシリル誘導体が挙げられ、また化
合物（）の反応性誘導体としては、酸塩化物、
酸臭化物等のような酸ハロゲン化物が挙げられ、
これらの酸ハロゲン化物はジケテンとハロゲンと
の反応によつて製造できる。 化合物（）の塩としては、化合物（）にお
ける塩の例示がそのまま挙げられ、化合物（）
および（）の塩としては、化合物（）におけ
る塩基との塩の例示がそのまま挙げられる。 反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ヘキサメチルホスホルムアミド等のこの反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの
混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下で行われる。 製法 Ｂ− 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩にニトロソ化剤を反応させることによ
り製造できる。 ニトロソ化剤としては、亜硝酸およびその誘導
体、例えば塩化ニトロシル、臭化ニトロシル等の
ニトロシルハロゲン化物、例えば亜硝酸ナトリウ
ム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属、例
えば亜硝酸ブチル、亜硝酸ペンチル、亜硝酸イソ
アミル等の亜硝酸アルキル等が挙げられる。 ニトロソ化剤として亜硝酸の塩、例えばそのア
ルカリ金属塩を使用する場合、例えば塩酸、硫
酸、ぎ酸、酢酸等の無機または有機酸の存在下で
反応を行うのが好ましい。 この反応はアセチルアセトン、アセト酢酸エチ
ル等のような活性メチレン化合物の存在下で行う
ことが好ましい。 この反応は通常、水、酢酸、ベンゼン、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし常温で行われる。 この発明の目的化合物（）およびその医薬と
して許容される塩は、新規化合物であり、グラム
陽性菌およびグラム陰性菌を含む多くの病原菌の
発育を阻止する高い抗菌活性を有し、抗菌剤、特
に経口投与用抗菌剤として有用である。 次に、目的化合物（）の有用性を示すため
に、この発明の代表的な化合物の尿中排泄試験結
果を示す。 尿中排泄試験 (1) 試験法 試験化合物100mg/Kgを、１群３匹のラツトに
経口投与し、尿試料を０〜24時間採集した。 (2) 試験化合物 (A) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル（シン異性体）（以
下化合物Ａと記す） (B) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
１−DL−エトキシカルボニルオキシエチル
（シン異性体）（以下化合物Ｂと記す） (3) 試験結果 尿中排泄値を百分率で示す。

【表】 続いて、目的化合物（）の代表的な化合物
の抗菌活性を公知化合物との比較において示
す。 最小発育阻止濃度 (1) 試験法 試験管内抗菌活性を下記の寒天板２倍希釈法
により測定した。 各試験菌株をトリプチケース・ソイ・ブロス
中一夜培養してその一白金耳（生菌数10⁶個／
ml）を、各濃度段階の代表的化合物を含むハー
ト・インフユージヨン寒天（HI寒天）に接種
し、37℃で20時間インキユベートした後、最小
発育阻止濃度（MIC）をμｇ/mlで表わした。 (2) 試験化合物 （Ｘ） ７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）〔以下化合物（Ｘ）と記す〕 特開昭56−86187号公報に記載された化合
物： （Ｙ） ７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）〔以下化合物（Ｙ）と記す〕 (3) 試験結果

【表】 次いで、この発明の代表的な化合物の毒性試
験結果を示す。 毒性試験 (1) 試験法 試験化合物をラツト（Jcl：SD系、６週齢、
１群５匹）に経口投与してその急性毒性を検討
した。 動物の死亡状況を試験化合物投与後14日間観
察し、その間の死亡動物数からLD₅₀値を算出
する方法を用いた。 (2) 試験化合物 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） (3) 試験結果

【表】 （雌雄とも5600mg/Kgまで死亡例なし） この発明の目的化合物（）またはその医薬
上許容される塩類を治療の目的で投与するにあ
たつては、上記化合物を主成分として含み、こ
れに医薬上許容される担体、例えば経口、非経
口、または外用に適した有機機もしくは無機、
固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤の
形で投与できる。このような製剤としては、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および
液剤、けんだく剤、シロツプ剤、乳剤、レモネ
ード等の液体が含まれる。 さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助
剤、安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、クエン
酸、酒石酸、フマル酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、しよ糖、コーンス
ターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレン
グリコール等の繁用される添加物を含有させる
ことができる。 化合物（）の投与量は、患者の年令、状
態、疾病の種類、および投与化合物（）の種
類により異なるが、一般に１日当り１mgないし
約4000mgまたはそれ以上の量を患者に投与でき
る。１回の平均投与量としては、この発明の目
的化合物（）約50mg、100mg、250mg、500mg、
1000mg、2000mgを、病原性微生物による疾病の
治療に用いることができる。 次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。 製造例 １ 炭酸エチル１−DL−ヨードエチル（7.32ｇ）
を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（4.25ｇ）および１，８−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデス−７−エン（4.5ml）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（45ml）溶液に氷
冷下、一挙に加える。混合物を０〜３℃で45分間
撹拌後、反応混合物を氷水（200ml）中に注ぎ、
酢酸エチル（200ml）で抽出する。抽出した有機
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、最初の量の１／４容まで濃縮する。濃
縮液を濃塩酸（２ml）に加える。生成する沈殿を
濾取し、酢酸エチルで洗浄後、風乾して、７−ア
ミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸DL−１−エトキシカルボニルオキシエチルの
塩酸塩（2.66ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3400、1775、1755、
1720 NMR（DMSO−d₆）δ：1.27（38、ｔ、Ｊ＝７
Hz、1.53（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）3.93（2H、
ｍ）、4.23（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.0−6.0
（4H、ｍ）、6.7−7.2（2H、ｍ）、8.0−10.0
（2H、ブロードｍ） 製造例 ２ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルの塩酸塩（150ｇ）お
よびトリメチルシリルアセトアミド（189ｇ）を
酢酸エチル（1.5）に溶解し、−20℃に冷却す
る。これに、塩化メチレン（200ml）中、ジケテ
ン（39ｇ）および臭素（75ｇ）から得られる４−
ブロモアセト酢酸ブロミドを620℃で加え、−10℃
で１時間撹拌する。反応混合液を塩化メチレン
（２）と水（１）との混合物に注ぎ、有機層
を分取して水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄
する。溶媒を減圧下に留去後、生成する沈殿を酢
酸エチルで洗浄し、乾燥すると、７−（４−ブロ
モアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（171ｇ）
を得る。融点133〜137℃（分解）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3270、1765、1705、
1650、1550 NMR（DMSO−d₆）δ：3.5−4.5（6H、ｍ）、
5.2−6.0（4H、ｍ）、6.83（1H、ｍ）、7.00
（1H、ｓ）、7.45（10H、ｍ）、9.25（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） 製造例 ３ 製造例２の方法に準じて下記化合物を得る。 ７−（４−ブロモアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフエム−４−カルボン酸DL−１−エトキ
シカルボニルオキシエチル。 IR（ヌジヨール）cm^-1：1780、1760、1270、
1080 NMR（DMSO−d₆）δ：1.27（2H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.53（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.93（2H、
ｍ）、4.17（2H、ｓ）、4.23（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.33（2H、ｓ）、5.0−6.0（4H、ｍ）、6.5
−7.2（2H、ｍ）、9.17（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ４ ７−（４−ブロモアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（40ｇ）の塩化メチレン（400ml）および酢酸
（200ml）溶液に、亜硝酸ナトリウム（7.5ｇ）を
水（50ml）にとかした溶液を−10〜−５℃で滴下
し、−５℃で30分間撹拌する。尿素（７ｇ）を加
え常温で30分間撹拌後、反応混合物に水（400ml）
を加える。有機層を分取し、水および10％塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、得られる固体を真空乾燥
して、７−（４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノ
アセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（48ｇ）を得
る。融点105〜108℃。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3250、1770、1705、
1655、1540 NMR（DMSO−d₆）δ：3.80（2H、ｍ）、4.67
（2H、ｓ）、5.2−6.2（4H、ｍ）、6.80（1H、
ｍ）、7.00（1H、ｓ）、7.45（10H、ｍ）、9.42
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、13.20（1H、ｓ） 実施例 １ ７−（４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノアセ
トアセトアミド）−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（48ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（200ml）溶液に、チオ
尿素（7.0ｇ）を５℃で加え、常温で１時間撹拌
する。反応混合液を３％炭酸ナトリウム水溶液
（２）中に注いだ後、塩化ナトリウム（150ｇ）
を加える。沈殿を濾取し、次いでアセトン（200
ml）と酢酸エチル（500ml）との混液に溶解する。 有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次い
で溶媒を留去する。生成する沈殿を濾取し、酢酸
エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾
燥して、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（16.9ｇ）を得る。融点
133〜136℃。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3200、1780、1720、
1670、1610 NMR（DMSO−d₆）δ：3.75（2H、ｍ）、5.2−
6.1（4H、ｍ）、6.67（1H、ｓ）、6.75（1H、
ｍ）、7.00（1H、ｓ）、7.20（2H、ｍ）、7.34
（10H、ｍ）、9.50（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ 実施例１の方法に準じて下記化合物を得る。 (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸DL
−１−エトキシカルボニルオキシエチル（シン
異性体）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1780、1750、
1670 NMR（DMSO−d₆）δ：1.17（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.50（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.75（2H、
ｍ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.1−6.0
（4H、ｍ）、6.63（1H、ｓ）、6.7−7.3（7H、
ｍ）、9.45（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、11.33（1H、
ｓ） (2) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸第三
級ブトキシカルボニルメチル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、3170、1780、
1730、1665、1620 (3) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸DL
−１−プロピオニルオキシエチル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、3200、1780、
1765、1720、1710、1660、1630 (4) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3400、1785、1750、
1670、1615、1530、1310、1220 (5) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸パル
ミトイルオキシメチル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1775、1670、
1615、1530、1305、1210 (6) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1812、1772、
1730、1668、1611 (7) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸フタ
リド−３−イル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3200（ブロード）、1772
（ブロード）、1728（肩）、1660、1620 (8) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸カル
ボキシメチル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：1765（ブロード）、
1720、1660（ブロード）。 (9) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3200、1760、1660、
1600 実施例 ３ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（シン異性体）（68.5ｇ）を、２，２，２−
トリフルオロ酢酸（60ml）およびアニソール（60
ml）の混合物に５〜７℃で少量ずつ加え、５℃で
１時間撹拌する。反応混合物をジイソプロピルエ
ーテル（1.5）に滴下し、沈殿を濾取する。テ
トラヒドロフラン（100ml）と酢酸エチル（100
ml）との混合液に溶解後、炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出する。得られる水層を10％塩酸でPH
5.0に調整し、酢酸エチルで洗浄した後酸化アル
ミニウムを用いたクロマトグラフイーに付す。３
％酢酸ナトリウム水溶液で溶出し、所望の化合物
を含む画分を集める。10％塩酸でPH6.0に調整後、
水溶液を再度活性炭を用いたクロマトグラフイー
に付す。20％アセトン水溶液で溶出し、目的化合
物を含む画分を集めて減圧濃縮後、凍結乾燥し
て、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム（シン異性体）（14.4ｇ）を得る。220℃以上で
分解。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3200、1760、1660、
1600 NMR（D₂O）δ：3.67（2H、ｓ）、5.2−5.7
（3H、ｍ）、5.83（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.80
（1H、ｍ）、7.00（1H、ｓ） 実施例 ４ 炭酸エチル１−DL−ヨードエチル（22ｇ）を、
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
（シン異性体）（15ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（120ml）溶液に５〜７℃で滴下し、５℃
で30分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル
（200ml）を加え、濾過する。濾液を水および塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで洗
浄し、真空乾燥して、７−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸DL−１−エトキシカルボニルオキシエ
チル（シン異性体）（7.4ｇ）を得る。 融点126〜130℃。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1780、1750、
1670、1620 NMR（DMSO−d₆）δ：1.17（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.50（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.75（2H、
ｍ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.1−6.0
（4H、ｍ）、6.65（1H、ｓ）、6.7−7.3（4H、
ｍ）、9.45（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、11.33（1H、
ｓ） 実施例 ５ 炭酸セシウム（2.06ｇ）を、７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）（５ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルアミド（50ml）溶液に25℃で加え
る。混合物を常温で１時間撹拌し、次いで氷浴上
で冷却する。この冷混合物に炭酸エチル１−DL
−ヨードエチル（9.2ｇ）を一挙に加え、０〜３
℃で40分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル
（300ml）を加え、濾過する。濾液を水で２回、次
いで食塩水で洗浄し、活性炭処理して硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去後、残渣
をジイソプロピルエーテルで洗浄し、風乾して、
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸DL−１−エ
トキシカルボニルオキシエチル（シン異性体）
（4.6ｇ）を得る。融点126〜130℃。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1780、1750、
1670 NMR（DMSO−d₆）δ：1.17（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.50（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.75（2H、
ｍ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.1−6.0
（4H、ｍ）、6.63（1H、ｓ）、6.7−7.3（4H、
ｍ）、9.45（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、11.33（1H、
ｓ） 実施例 ６ よう化カリウム（4.0ｇ）を、クロロ酢酸第三
級ブチル（1.2ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（50ml）溶液に加え、常温で40分間撹拌す
る。沈殿を濾去する。濾液に７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸カリウム（シン異性体）（3.2ｇ）
を常温で加え、同温度で1.5時間撹拌する。反応
混合物を水と酢酸エチルとの混合物に加え、20％
炭酸カリウム水溶液でPH7.0に調整する。有機層
を分取し、次いで水洗した後硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去すると、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸第三級ブトキシカルボニルメチル
（シン異性体）（2.0ｇ）得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、3170、1780、
1730、1665、1620 NMR（DMSO−d₆）δ：1.43（9H、ｓ）、3.76
（2H、ｑ、Ｊ＝18.0Hz）、1.73（2H、ｓ）、
5.24（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.38（1H、ｄ、
Ｊ＝11.0Hz）、5.68（1H、ｄ、Ｊ＝18.0Hz）、
5.82（1H、dd、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、6.66（1H、
ｓ）、7.03（1H、dd、Ｊ＝11.0Hz、18.0Hz）、
9.46（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ７ 実施例５の方法に準じて、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（５ｇ）にプロピ
オン酸DL−１−ブロモエチル（4.56ｇ）を反応
させて、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸DL−
１−プロピオニルオキシエチル（シン異性体）
（1.38ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、3200、1780、
1765、1720、1710、1660、1630 NMR（DMSO−d₆）δ：1.03（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.48（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.38（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.53および3.97（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.4
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.65（1H、ｄ、Ｊ＝
18Hz）、5.85（1H、dd、Ｊ＝８Hz、５Hz）、
6.67（1H、ｓ）、6.83（1H、dd、Ｊ＝18Hz、11
Hz）、6.93（1H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、7.1（2H、ブ
ロードｓ）、9.43（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、11.33
（1H、ｓ） 実施例 ８ 実施例５の方法に準じて、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（３ｇ）にピバリ
ン酸ヨードメチル（5.05ｇ）を反応させて、７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビニル−
３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル（シン異性体）（1.24ｇ）を得る。融点90
〜100℃（分解）。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3400、1785、1750、
1670、1615、1530、1310、1220 NMR（DMSO−d₆）δ：1.14（9H、ｓ）、3.58
および3.97（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、5.24
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.39（1H、ｄ、Ｊ＝
11Hz）、5.7−6.0（3H、ｍ）、5.77（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.83（1H、dd、
Ｊ＝11Hz、17Hz）、7.12（2H、ブロードｓ）、
9.49（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、16.24（1H、ｓ） 実施例 ９ 実施例５の方法に準じて、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（３ｇ）にパルミ
チン酸ヨードメチル（4.13ｇ）を反応させて、７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸パルミトイルオ
キシメチル（シン異性体）（1.86ｇ）を得る。融
点90〜105℃。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1775、1670、
1615、1530、1305、1210 NMR（DMSO−d₆）δ：1.1−1.7（26H、ｍ）、
2.3−2.5（2H、ｍ）3.56および3.95（2H、
ABq、Ｊ＝18Hz）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.7−6.0
（3H、ｍ）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、6.66
（1H、ｓ）、6.7−7.0（1H、ｍ） 実施例 10 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸カリウム
（シン異性体）（2.0ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（30ml）溶液に、４−ブロモメチル−５
−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン
（1.0ｇ）を氷冷下撹拌しながら加える。反応混合
物を同温度で30分間撹拌する。この混合物を酢酸
エチル（200ml）中に注ぎ、３回水洗する。有機
層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル（50ｇ）を用いたカラ
ムクロマトグラフイーに付して、７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（シン
異性体）（0.62ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1812、1772、
1730、1668、1611 NMR（DMSO−d₆）δ：2.17（3H、ｓ）、3.52、
3.98（2H、ABq、Ｊ＝17Hz）、5.15（2H、ｓ）、
5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ
＝11Hz）、6.63（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.76
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.63（1H、
ｓ）、6.83（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、9.42
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、11.3（1H、ｓ） 実施例 11 実施例10の方法に準じて、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸カリウム（シン異性体）（1.0ｇ）
に３−ブロモフタリド（0.9ｇ）を反応させて、
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸フタリド−３
−イル（シン異性体）（1.05ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3200（ブロード）、1772
（ブロード）、1728（肩）、1660、1620 NMR（DMSO−d₆）δ：3.70（2H、ｍ）、5.18
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.43（1H、ｄ、Ｊ＝
11Hz）、5.73（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.83（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.75（1H、ｓ）、6.7
−7.2（2H、ｍ）、7.66−8.0（6H、ｍ）、9.87
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 12 トリフルオロ酢酸（5.4ml）を、７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸第三級ブトキシカルボニル
メチル（シン異性体）（1.8ｇ）の塩化メチレン
（４ml）およびアニソール（1.8ml）中懸濁液に常
温で加え、同温度で２時間撹拌する。この溶液に
ジイソプロピルエーテルを加えて撹拌する。生成
する沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄する。この沈殿を酢酸エチルと水との混液に加
え、撹拌下20％炭酸ナトリウム水溶液でPH７に調
整する。分離した水層に10％塩酸を氷冷下に加
え、PH2.2に調整する。沈殿を濾取し氷水で洗浄
し、五酸化燐で真空乾燥して、７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸カルボキシメチル（シン異性
体）（0.73ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：1765（ブロード）、
1720、1660（ブロード） NMR（DMSO−d₆）δ：3.76（2H、ｑ、Ｊ＝
18.0Hz）、4.76（2H、ｓ）、5.24（1H、ｄ、Ｊ
＝5.0Hz）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝11.0Hz）、5.86
（1H、ｄ、Ｊ＝17.0Hz）、7.83（1H、dd、Ｊ＝
5.0Hz、8.0Hz）、6.69（1H、ｓ）、6.61−7.67
（3H、ｍ）、9.50（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 実施例 13 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸DL−１−
エトキシカルボニルオキシエチル（シン異性体）
（１ｇ）の、酢酸エチル（50ml）およびエタノー
ル（２ml）混液に濃塩酸（0.3ml）を氷冷下に加
え、０〜３℃で10分間撹拌する。この溶液にジイ
ソプロピルエーテル（50ml）を加え、生成する沈
殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後風乾して、
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸DL−１−エ
トキシカルボニルオキシエチルの塩酸塩（シン異
性体）（0.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3100、1780、1750、
1640 NMR（DMSO−d₆）δ：1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.53（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.75（2H、
ｍ）、4.20（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.0−6.0
（6H、ｍ）、6.83（1H、ｓ）、6.7−7.2（2H、
ｍ）、9.7（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、12.5（1H、ブ
ロードｓ） 実施例 14 ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３ービ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（10ｇ）の塩化メチレン（70ml）および酢酸
（25ml）混液に、亜硝酸イソアミル（3.5ml）を−
３〜−５℃で滴下する。混合物を−５℃で40分間
撹拌し、次いでアセチルアセトン（４ｇ）を加え
て５℃で30分間撹拌する。反応混合物にチオ尿素
（３ｇ）を加え、３時間撹拌後、酢酸エチル（70
ml）およびジイソプロピルエーテル（100ml）を
滴下する。生成する沈殿を濾取、真空乾燥して、
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルの臭化水素酸塩（シン異性体）（11.7ｇ）を得
る。この生成物のうち３ｇを５〜７℃で２，２，
２−トリフルオロ酢酸（５ml）とアニソール（５
ml）との混合物に少量ずつ加える。５℃で１時間
撹拌後、反応混合物をジイソソプロピルエーテル
（150ml）に滴下する。生成する沈殿を濾取してテ
トラヒドロフラン（10ml）と酢酸エチル（10ml）
との混合物に溶解する。この溶液を炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出する。水抽出液をPH５に保ち
ながら酢酸エチルで洗浄し、次いで10％塩酸でPH
2.2に調整する。この溶液を０℃で１時間撹拌し、
得られる結晶を濾取した後真空乾燥して、７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビニル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（0.79ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1780、1665、
1180、1130 実施例 15 ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（15ｇ）の塩化メチレン（100ml）および酢
酸（30ml）混液に亜硝酸ナトリウム（2.8ｇ）の
水（５ml）溶液を−10〜−15℃で滴下する。反応
混合物を−５℃で40分間撹拌し、アセチルアセト
ン（４ｇ）を加え、次いで常温で15分間撹拌す
る。反応混合物を水（200ml）と塩化メチレン
（200ml）との混合物中に注ぎ、有機層を分取し、
水洗する。溶媒を留去して残渣をＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（40ml）に溶解する。この溶液に
チオ尿素（3.4ｇ）を加え、常温で１時間撹拌し、
テトラヒドロフラン（150ml）、酢酸エチル（300
ml）および水（300ml）の混合物中に注ぐ。混合
物を20％水酸化ナトリウム水溶液でPH6.0に調整
する。有機層を分取して20％塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下に留去し、沈殿を濾取して酢酸エチル
およびジイソプロピルエーテルで洗浄する。この
沈殿を真空乾燥して、７−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（8.5ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3200、1780、1720、
1670、1610 実施例 16 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（シン異性体）（５ｇ）のアニソール（20ml）
および酢酸（５ml）混液に、三ふつ化ほう素エー
テレート（５ml）を10℃で滴下する。10℃で20分
間撹拌後、反応混合物をテトラヒドロフラン
（100ml）、酢酸エチル（100ml）および水（100ml）
混合物中に注ぎ、次いで20％水酸化ナトリウム水
溶液でPH6.0に調整する。水層を分取し、PH6.0に
保ちながら酢酸エチルで洗浄する。この溶液を酸
化アルミニウムを用いたクロマトグラフイーに付
す。３％酢酸ナトリウム水溶液で抽出し、目的物
を含む画分を集め、10％塩酸でPH4.0に調整する。
この溶液をさらに、非イオン吸着樹脂「ダイヤイ
オンHP−20」（商標、三菱化成社製）を用いた
クロマトグラフイーに付す。20％アセトン水溶液
による溶出画分を集め、減圧濃縮し、10％塩酸に
よりPH2.0に調整する。生成する沈殿を濾取、真
空乾燥して、７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（1.23ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1780、1665、
1180、1130 NMR（DMSO−d₆）δ：3.76（2H、ABq、Ｊ＝
18Hz）、5.2−6.0（4H、ｍ）、6.73（1H、ｓ）、
6.8−7.50（3H、ｍ）、9.5（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、11.4（1H、ブロードｓ） 実施例 17 (1) ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルの塩酸塩（１Kg）
および１，３−ビス（トリメチルシリル）尿素
（1.46Kg）をテトラヒドロフラン（８）に溶
解し、−20℃に冷却する。この溶液に、塩化メ
チレン中でジケテン（224ml）および臭素（147
ml）から得られる４−ブロモアセトアアセチル
ブロミドを−20℃で加え、−15℃で30分間撹拌
する。反応混合物を酢酸エチル（12）と水
（６）との混合物中に注ぐ。有機層を分取し、
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで減圧下
に溶媒を留去する。沈殿をジイソプロピルエー
テル（10）中、０℃で１時間撹拌し、得られ
る結晶を濾取し、真空乾燥して、７−（４−ブ
ロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（1.27Kg）を得る。融点133〜137℃（分解）。 (2) ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（500ｇ）の塩化メチレン（4.5）お
よび酢酸（1.7）混液に、亜硝酸ナトリウム
（93.2ｇ）の水（450ml）溶液を−15〜−22℃で
滴下する。反応混合物を−15℃で７分間撹拌
し、次いでアセト酢酸エチル（117ｇ）を加え、
常温で５分間撹拌する。反応混合物を水（６
、２回）および塩化ナトリウム水溶液（６
）で洗浄する。分取した有機層に、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド（１）に溶解したチオ
尿素（82.2ｇ）を加え、36℃で１時間撹拌す
る。塩化メチレンを減圧下に留去後、残る油状
物をテトラヒドロフラン（3.5）、酢酸エチル
（７）および氷水（４）の混合物中に注ぐ。
この混液を10％水酸化ナトリウム水溶液でPH
6.0に調整する。有機層を分取し、水（４、
２回）および塩化ナトリウム水溶液で洗浄す
る。溶媒を減圧下に留去し、残渣の結晶を酢酸
エチル（1.6）およびジイソプロピルエーテ
ル（2.4）の混合物中、０℃で１時間撹拌す
る。結晶を濾取して、７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（394.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3200、1780、1720、
1670、1610 実施例 18 実施例５の方法に準じて、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（５ｇ）に、炭酸
セシウム（2.04ｇ）の存在下酢酸DL−１−ブロ
モエチル（3.42ｇ）を反応させ、７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸DL−１−アセトキシエチル
（1.12ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：3300、1780、1760、
1670、1210 NMR（DMSO−d₆）δ：1.50（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、2.03（3H、ｓ）、3.75（2H、ABq、Ｊ＝
18Hz）、5.0−6.0（4H、ｍ）、6.67（1H、ｓ）、
6.5−7.5（4H、ｍ）、9.22（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、11.37（1H、ｓ） 酢酸エチル溶媒中、上記化合物に塩化水素を含
むイソプロピルアルコールを常法により作用さ
せ、上記化合物の塩酸塩を得る。 IR（ヌジヨール）cm^-1：1780、1760、1620、
1210、1070

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、 R²はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基をそれぞれ意味する） で示される化合物のシン異性体およびその医薬と
   して許容される塩。 ２ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
   ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
   性体）またはそのナトリウム塩またはそのカリウ
   ム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式： （式中、R²はカルボキシ基または保護されたカ
   ルボキシ基、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩に、式： （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基を意味する） で示される化合物を反応させ、式： （式中、R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とする、７−置換−３−ビニル−３−セフエム化
   合物の製法。 ４ 式： （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基であり、R² _aは保護されたカルボキシ基を意味
   する） で示される化合物またはその塩を、カルボキシ保
   護基の脱離反応に付し、式： （式中、R¹は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とする、７−置換−３−ビニル−３−セフエム化
   合物の製法。 ５ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
   ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
   性体）もしくはその医薬として許容される塩を含
   有することを特徴とする抗菌剤。