JPH0686462B2 - 新規なセファロスポリン化合物 - Google Patents
新規なセファロスポリン化合物Info
- Publication number
- JPH0686462B2 JPH0686462B2 JP1341529A JP34152989A JPH0686462B2 JP H0686462 B2 JPH0686462 B2 JP H0686462B2 JP 1341529 A JP1341529 A JP 1341529A JP 34152989 A JP34152989 A JP 34152989A JP H0686462 B2 JPH0686462 B2 JP H0686462B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- heterocycle
- substituted
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なセファロスポリン化合物に関する。さら
には、その製造法及び抗菌剤としての用途に関する。
には、その製造法及び抗菌剤としての用途に関する。
セファゾリン、セファロチンを初めとして多数のセファ
ロスポリン系抗生物質が知られているが、グラム陰性菌
のうち特に緑膿菌に対しても優れた抗菌力を有するセフ
ァロスポリン系抗生物質は、未だ満足しうるものがな
い。
ロスポリン系抗生物質が知られているが、グラム陰性菌
のうち特に緑膿菌に対しても優れた抗菌力を有するセフ
ァロスポリン系抗生物質は、未だ満足しうるものがな
い。
本発明者らはセフェム環の７位側鎖に新規な置換基を導
入することによって、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物の探索を行い本発明を完成し
た。
入することによって、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物の探索を行い本発明を完成し
た。
本発明に従えば、一般式 ［式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、置
換していてもよいビニル基又は−CH2−Ａ（ただし、Ａ
は、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイ
ルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（ただし、
複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれた１〜４
個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、チアジアゾ
リルチオ基および炭素数１〜４個のアルキル基置換チア
ジアゾリルチオ基を除く、置換もしくは非置換の複素環
チオ基（だだし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子か
ら選ばれた１〜５個の異項原子を有する単環又は二環性
の複素環））を意味する。］で表わされるセファロスポ
リン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩が提供され
る。
換していてもよいビニル基又は−CH2−Ａ（ただし、Ａ
は、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイ
ルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（ただし、
複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれた１〜４
個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、チアジアゾ
リルチオ基および炭素数１〜４個のアルキル基置換チア
ジアゾリルチオ基を除く、置換もしくは非置換の複素環
チオ基（だだし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子か
ら選ばれた１〜５個の異項原子を有する単環又は二環性
の複素環））を意味する。］で表わされるセファロスポ
リン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩が提供され
る。
さらに詳しく説明すれば一般式〔Ｉ〕で表わされる化合
物において、Ａにおけるアシルオキシ基としては、例え
ば低級アルカノイルオキシ基があげられ、Ａにおける複
素環基としては、例えば置換もしくは非置換のテトラゾ
リル基があげられ、またＡにおける複素環チオ基として
は、置換もしくは非置換の、チアゾリルチオ基、イソチ
アゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、トリアジニルチ
オ基、テトラゾリルチオ基、トリアゾロピリミジニルチ
オ基などがあげられる。上記トリアゾリルチオ基として
は1H−1,2,3−トリアゾリルチオ基があげられ、トリア
ゾロピリミジニルチオ基としてはｓ−トリアゾロ〔1,5
−ａ〕ピリミジニルチオ基、1H−トリアゾロ〔4,5−
ｅ〕ピリミジニルチオ基があげられる。
物において、Ａにおけるアシルオキシ基としては、例え
ば低級アルカノイルオキシ基があげられ、Ａにおける複
素環基としては、例えば置換もしくは非置換のテトラゾ
リル基があげられ、またＡにおける複素環チオ基として
は、置換もしくは非置換の、チアゾリルチオ基、イソチ
アゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、トリアジニルチ
オ基、テトラゾリルチオ基、トリアゾロピリミジニルチ
オ基などがあげられる。上記トリアゾリルチオ基として
は1H−1,2,3−トリアゾリルチオ基があげられ、トリア
ゾロピリミジニルチオ基としてはｓ−トリアゾロ〔1,5
−ａ〕ピリミジニルチオ基、1H−トリアゾロ〔4,5−
ｅ〕ピリミジニルチオ基があげられる。
また複素環基に置換していてもよい基としては例えば低
級アルキル基、カルボキシメチル基、低級アルコキシカ
ルボニルメチル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、カルボキ
シル基、水酸基、オキソ基、アミノ基等があげられる。
級アルキル基、カルボキシメチル基、低級アルコキシカ
ルボニルメチル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、カルボキ
シル基、水酸基、オキソ基、アミノ基等があげられる。
本発明化合物の具体例としては、以下の記載に限定され
るものではないが、例えば以下に示す化合物があげられ
る。
るものではないが、例えば以下に示す化合物があげられ
る。
（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5
−ａ〕ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−カルボキシメチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（1,2,3−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（1,2,5,6−テトラヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ
−as−トリアジン−３−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−カルボキシメチル−４−メチルチアゾール−２−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン
−７−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸 本発明の化合物〔Ｉ〕は、そのままあるいはその塩とし
て需要に供される。塩としては薬学上許容し得る非毒性
の酸または塩基との塩である。酸との塩としてはハロゲ
ン化水素酸（例えば、塩素、臭化水素酸など）、硫酸等
の無機酸及びフマル酸、クエン酸等の有機酸との塩があ
げられる。また塩基との塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、
エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有
機塩基との塩をあげることができる。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5
−ａ〕ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−カルボキシメチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（1,2,3−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（1,2,5,6−テトラヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ
−as−トリアジン−３−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−カルボキシメチル−４−メチルチアゾール−２−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン
−７−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸 本発明の化合物〔Ｉ〕は、そのままあるいはその塩とし
て需要に供される。塩としては薬学上許容し得る非毒性
の酸または塩基との塩である。酸との塩としてはハロゲ
ン化水素酸（例えば、塩素、臭化水素酸など）、硫酸等
の無機酸及びフマル酸、クエン酸等の有機酸との塩があ
げられる。また塩基との塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、
エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有
機塩基との塩をあげることができる。
なお本発明化合物〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が で示される（Ｚ）−異性体と（Ｅ）−異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。さらに本発明化合物〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が で示されるケト型とエノール型の互変異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。化合物の命名はケト型で示すもの
とする。
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。さらに本発明化合物〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が で示されるケト型とエノール型の互変異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。化合物の命名はケト型で示すもの
とする。
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、種々の方法で製造できる
が、代表的製造法を以下に説明する。
が、代表的製造法を以下に説明する。
第１製法 一般式 ［式中、R2は水素原子又はアミノ基の保護基を、R3及び
R4はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護基を意
味する。］で表わされる化合物〔II〕もしくはその反応
性誘導体と、一般式 ［式中、R1は前記と同意義、R5は水素原子又はカルボキ
シル基の保護基を意味する。］で表わされる化合物を反
応させ、一般式 ［式中、R1，R2，R3，R4及びR5は前記と同意義］で表わ
される化合物とし、必要に応じて化合物〔IV〕中のアミ
ノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基を除去するこ
とによって製造される。
R4はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護基を意
味する。］で表わされる化合物〔II〕もしくはその反応
性誘導体と、一般式 ［式中、R1は前記と同意義、R5は水素原子又はカルボキ
シル基の保護基を意味する。］で表わされる化合物を反
応させ、一般式 ［式中、R1，R2，R3，R4及びR5は前記と同意義］で表わ
される化合物とし、必要に応じて化合物〔IV〕中のアミ
ノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基を除去するこ
とによって製造される。
R2においてアミノ基の保護基としては、例えばトリメチ
ルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基などのアシル基、ベンジル基、ｐ−メト
キシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリ
ル基（ジフェニルメチル基）、トリチル基（トリフェニ
ルメチル基）などのアラルキル基があげられる。R3及び
R4において水酸基の保護基としては、例えばトリメチル
シリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシアセチル
基、メトキシプロピオニル基などのアシル基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル基、メ
トキシメチル基、アリル基、ピラニル基などがあげられ
る。R5においてカルボキシル基の保護基としては、例え
ばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシリル基、
ベンズヒドリル基、β−メチルスルホニルエチル基、フ
ェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、
ｐ−ニトロベンジル基、2,2,2−トリクロロエチル基な
どがあげられる。
ルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基などのアシル基、ベンジル基、ｐ−メト
キシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリ
ル基（ジフェニルメチル基）、トリチル基（トリフェニ
ルメチル基）などのアラルキル基があげられる。R3及び
R4において水酸基の保護基としては、例えばトリメチル
シリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシアセチル
基、メトキシプロピオニル基などのアシル基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル基、メ
トキシメチル基、アリル基、ピラニル基などがあげられ
る。R5においてカルボキシル基の保護基としては、例え
ばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシリル基、
ベンズヒドリル基、β−メチルスルホニルエチル基、フ
ェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、
ｐ−ニトロベンジル基、2,2,2−トリクロロエチル基な
どがあげられる。
上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−50〜50℃
の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性なもの
であれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用いら
れる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができ
る。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることがで
きる。
の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性なもの
であれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用いら
れる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができ
る。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることがで
きる。
化合物〔II〕は、遊離のカルボン酸の状態で使用される
ほか、塩の状態あるいはカルボン酸の反応性誘導体とし
て反応に供される。好適な反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、
活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、
シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドとのエステルなど）、混合酸無水物（例
えば、エトキシカルボン酸、イソブトキシカルボン酸、
トリメチル酢酸などとの混合酸無水物）活性アミド、活
性アジドなどである。
ほか、塩の状態あるいはカルボン酸の反応性誘導体とし
て反応に供される。好適な反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、
活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、
シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドとのエステルなど）、混合酸無水物（例
えば、エトキシカルボン酸、イソブトキシカルボン酸、
トリメチル酢酸などとの混合酸無水物）活性アミド、活
性アジドなどである。
化合物〔II〕を遊離のカルボン酸の状態で使用する時
は、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N′−
ジエチルカルボジイミドなどの縮合剤を使用するのが好
ましい。又、用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種
類によっては、塩基の存在下に反応させるのが、反応を
円滑に進行させる上で好ましい場合がある。この場合に
使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミンなど
の有機塩基があげられる。
は、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N′−
ジエチルカルボジイミドなどの縮合剤を使用するのが好
ましい。又、用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種
類によっては、塩基の存在下に反応させるのが、反応を
円滑に進行させる上で好ましい場合がある。この場合に
使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミンなど
の有機塩基があげられる。
保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式〔I
V〕中のアミノ基の保護基R2、水酸基の保護基R3及び
R4、カルボキシル基の保護基R5を除去することにより行
うことができる。
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式〔I
V〕中のアミノ基の保護基R2、水酸基の保護基R3及び
R4、カルボキシル基の保護基R5を除去することにより行
うことができる。
第２製法 本発明の目的化合物のうち、一般式〔１′〕 ［式中、Hetはチアジアゾリル基および炭素数１〜４個
のアルキル基置換チアジアゾリル基を除く、置換もしく
は非置換の複素環基（ただし、複素環とは酸素、窒素又
は硫黄原子から選ばれた１〜５個の異項原子を有する単
環又は二環性の複素環）を意味する。〕で表わされる化
合物は、一般式 ［式中、R2、R3、R4及びR5は前記と同意義、Ｘは塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキシ基を意味す
る。）で表わされる化合物と、一般式 YS−Het 〔VI〕 ［式中、Hetは前記と同意義、Ｙは水素または１価金属
原子である。］で表わされる化合物を反応させ、一般式 ［式中、R2，R3，R4，R5及びHetは前記と同意義］で表
わされる化合物とし、必要に応じて化合物〔VII〕中の
アミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基を除去す
ることによって製造される。
のアルキル基置換チアジアゾリル基を除く、置換もしく
は非置換の複素環基（ただし、複素環とは酸素、窒素又
は硫黄原子から選ばれた１〜５個の異項原子を有する単
環又は二環性の複素環）を意味する。〕で表わされる化
合物は、一般式 ［式中、R2、R3、R4及びR5は前記と同意義、Ｘは塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキシ基を意味す
る。）で表わされる化合物と、一般式 YS−Het 〔VI〕 ［式中、Hetは前記と同意義、Ｙは水素または１価金属
原子である。］で表わされる化合物を反応させ、一般式 ［式中、R2，R3，R4，R5及びHetは前記と同意義］で表
わされる化合物とし、必要に応じて化合物〔VII〕中の
アミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基を除去す
ることによって製造される。
上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−50〜50℃
の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性なもの
であれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用いら
れる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができ
る。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることがで
きる。
の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性なもの
であれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用いら
れる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができ
る。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることがで
きる。
化合物〔VI〕は遊離の型で使用してもよいが、ナトリウ
ム又はカリウムのようなアルカリ金属塩の型で有利に使
用される。反応時間は使用する原料、溶媒などによって
左右されるが、数時間〜数日の範囲で適宜選ばれる。反
応は、pH2〜８で好ましくは中性付近で行うのがよい。
トリメチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエチル
ベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活性作
用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加するこ
とによって反応を円滑に進行させることもある。また空
気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体雰囲気
下で行うことによって有利な結果が得られる。
ム又はカリウムのようなアルカリ金属塩の型で有利に使
用される。反応時間は使用する原料、溶媒などによって
左右されるが、数時間〜数日の範囲で適宜選ばれる。反
応は、pH2〜８で好ましくは中性付近で行うのがよい。
トリメチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエチル
ベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活性作
用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加するこ
とによって反応を円滑に進行させることもある。また空
気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体雰囲気
下で行うことによって有利な結果が得られる。
保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式〔VI
I〕中のアミノ基の保護基R2、水酸基の保護基R3及び
R4、カルボキシル基の保護基R5を除去することにより行
うことができる。
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式〔VI
I〕中のアミノ基の保護基R2、水酸基の保護基R3及び
R4、カルボキシル基の保護基R5を除去することにより行
うことができる。
本発明の化合物〔Ｉ〕は、第１表及び第２表（後記）に
示されるように、すぐれた抗菌活性及び感染防御効果を
示す。グラム陽性菌及びグラム陰性菌に属する幾つかの
重要な病原菌に対してすぐれた効果が認められるが、特
に緑膿菌に対して顕著な効果が見られることが、大きな
特徴として上げられる。従って本発明の化合物〔Ｉ〕又
はその塩は、人及び家畜を含めた温血動物の抗菌剤ない
し化学療法剤として有用であり、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌により引き起こされる伝染性疾患の治療に用い
ることができる。又、動物用飼料への添加剤としても有
用である。
示されるように、すぐれた抗菌活性及び感染防御効果を
示す。グラム陽性菌及びグラム陰性菌に属する幾つかの
重要な病原菌に対してすぐれた効果が認められるが、特
に緑膿菌に対して顕著な効果が見られることが、大きな
特徴として上げられる。従って本発明の化合物〔Ｉ〕又
はその塩は、人及び家畜を含めた温血動物の抗菌剤ない
し化学療法剤として有用であり、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌により引き起こされる伝染性疾患の治療に用い
ることができる。又、動物用飼料への添加剤としても有
用である。
本発明の化合物〔Ｉ〕及びその塩は、経口的にも非経口
的（例えば静脈内投与、筋肉内投与あるいは皮下投与な
ど）にも投与することができる。その投与量は、患者の
年令、体重、状態及び疾患の程度によって変動するが、
一般的には１日当りの投与量は約0.2〜10g、好ましくは
0.5〜4.0gである。化合物〔Ｉ〕又はその塩は、経口又
は非経口投与に適した薬学的に許容し得る賦形剤を加え
た医薬製剤として用いることもできる。薬学的に許容し
得る賦形剤としては、例えばゼラチン、乳糖、ブドウ
糖、塩化ナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物油或いは他の医薬用賦形剤があげら
れる。医薬製剤は、錠剤、丸剤、カプセル剤、マイクロ
カプセル剤、散剤などの固型製剤であってもよく、或い
は溶液、懸濁液、乳化剤などの液体製剤であってもよ
い。更に要すれば補助物質、安定化剤、湿潤剤又は乳化
剤、その他の慣用の添加物を含むものであってもよい。
的（例えば静脈内投与、筋肉内投与あるいは皮下投与な
ど）にも投与することができる。その投与量は、患者の
年令、体重、状態及び疾患の程度によって変動するが、
一般的には１日当りの投与量は約0.2〜10g、好ましくは
0.5〜4.0gである。化合物〔Ｉ〕又はその塩は、経口又
は非経口投与に適した薬学的に許容し得る賦形剤を加え
た医薬製剤として用いることもできる。薬学的に許容し
得る賦形剤としては、例えばゼラチン、乳糖、ブドウ
糖、塩化ナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物油或いは他の医薬用賦形剤があげら
れる。医薬製剤は、錠剤、丸剤、カプセル剤、マイクロ
カプセル剤、散剤などの固型製剤であってもよく、或い
は溶液、懸濁液、乳化剤などの液体製剤であってもよ
い。更に要すれば補助物質、安定化剤、湿潤剤又は乳化
剤、その他の慣用の添加物を含むものであってもよい。
以下、試験例、参考例及び実施例により本発明を更に詳
細に説明する。
細に説明する。
〔試験例１〕 （最小発育阻止濃度の測定） 試験化合物の最小発育阻止濃度（M.I.C.）（μg/ml）を
ミューラー・ヒントン寒天培地（ニッスイ（株）製）を
使用し、日本化学療法学会標準法に準じて寒天平板希釈
法により測定した。なお試験菌株としては、スタヒロコ
ッカス・アウレウス（Staphylococus aureus）FDA209−
P JC−１、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）ML
4707、クレブシェラ・ニューモニア（Klebsiella pneum
oniae）No.42、プロテウス・プルガリス（Proteus vulg
aris）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcesc
ens）No.16−２、エンテロバクター・クロアカエ（Ente
robacter cloacae）Nek39、アシネトバクター・カルコ
アセチカス（Acinetobacter calcoaceticas）No.4、シ
ュードモナス・エルギノーサ（Pseudomo−nas aerugino
sa）Ｋ−13、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas
cepacia）23を用いた。結果を第１表に示す。
ミューラー・ヒントン寒天培地（ニッスイ（株）製）を
使用し、日本化学療法学会標準法に準じて寒天平板希釈
法により測定した。なお試験菌株としては、スタヒロコ
ッカス・アウレウス（Staphylococus aureus）FDA209−
P JC−１、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）ML
4707、クレブシェラ・ニューモニア（Klebsiella pneum
oniae）No.42、プロテウス・プルガリス（Proteus vulg
aris）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcesc
ens）No.16−２、エンテロバクター・クロアカエ（Ente
robacter cloacae）Nek39、アシネトバクター・カルコ
アセチカス（Acinetobacter calcoaceticas）No.4、シ
ュードモナス・エルギノーサ（Pseudomo−nas aerugino
sa）Ｋ−13、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas
cepacia）23を用いた。結果を第１表に示す。
〔試験例２〕 （感染防御効果） マウスはJCL:JCR系、４週令、体重17〜19gの雄を１群６
〜10匹で使用した。試験菌は、シュードモナス・エルギ
ノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ−13、エシェリキ
ア・コリ（Escherichia coli）ML4707、スタヒロコッカ
ス・アウレウス スミス（Staphylococcus aureus Smit
h）、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aer
uginosa）Ｙ−１を用いた。試験菌をニュートリエント
・ブロスを用い37℃で16時間培養し、それぞれの攻撃菌
量に応じ0.5〜５％のムチンを含有する菌液（シュード
モナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ−
13及びＹ−１の場合）ムチンを含有しない菌液（スタヒ
ロコッカス・アウレウス スミス（Staphylococcus aur
eus Smith）、エシェリキア・コリ（Escherichia col
i）ML4707の場合）を作製した。その菌液をマウスの腹
腔内に0.5mlづつ接種し、１時間後、供試化合物を含有
する溶液を各種投与量で皮下に投与した。以後７日間マ
ウスの生死を観察し、７日目の生存率よりプロビット法
を用いてED50値を求めた。結果を第２表に示す。
〜10匹で使用した。試験菌は、シュードモナス・エルギ
ノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ−13、エシェリキ
ア・コリ（Escherichia coli）ML4707、スタヒロコッカ
ス・アウレウス スミス（Staphylococcus aureus Smit
h）、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aer
uginosa）Ｙ−１を用いた。試験菌をニュートリエント
・ブロスを用い37℃で16時間培養し、それぞれの攻撃菌
量に応じ0.5〜５％のムチンを含有する菌液（シュード
モナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ−
13及びＹ−１の場合）ムチンを含有しない菌液（スタヒ
ロコッカス・アウレウス スミス（Staphylococcus aur
eus Smith）、エシェリキア・コリ（Escherichia col
i）ML4707の場合）を作製した。その菌液をマウスの腹
腔内に0.5mlづつ接種し、１時間後、供試化合物を含有
する溶液を各種投与量で皮下に投与した。以後７日間マ
ウスの生死を観察し、７日目の生存率よりプロビット法
を用いてED50値を求めた。結果を第２表に示す。
〔参考例１〕 （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 次の（１）〜（５）の工程により製造される。
ル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 次の（１）〜（５）の工程により製造される。
（１）５−ベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−ピロン コウジ酸14.2g（0.1モル）をエタノール（400ml）に加
え、60℃に加温して溶解する。室温に冷却後、ジフェニ
ルジアゾメタン29.1g（0.15モル）を加えた後、室温で1
8時間攪拌下反応させる。反応液を濃縮乾固し、ベンゼ
ン（300ml）を加えた後、不溶物を濾取して除く。濾液
に水（300ml）を加えると沈殿物が生成するので濾取
し、ベンゼンで洗浄して表記化合物17.5g（収率56.8
％）を得る。
ル−４−ピロン コウジ酸14.2g（0.1モル）をエタノール（400ml）に加
え、60℃に加温して溶解する。室温に冷却後、ジフェニ
ルジアゾメタン29.1g（0.15モル）を加えた後、室温で1
8時間攪拌下反応させる。反応液を濃縮乾固し、ベンゼ
ン（300ml）を加えた後、不溶物を濾取して除く。濾液
に水（300ml）を加えると沈殿物が生成するので濾取
し、ベンゼンで洗浄して表記化合物17.5g（収率56.8
％）を得る。
NMR（CDCl3）δ（ppm）； 4.33（2H,s）,6.29（1H,s）， 6.49（1H,s）,7.36（10H,s）， 7.44（1H,s） （２）１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−ベ
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（１）の生成物17.5g（0.0568モル）をエタノール
（60ml）と水（60ml）の混合溶液に加えて溶解し、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩39.5g（0.568モル）、酢酸ナトリ
ウム・３水和物77.2g（0.568モル）を加え、60℃で18時
間攪拌下反応させる。析出沈殿を濾取し、水、エタノー
ル、エーテルで順次洗浄後乾燥し、表記化合物8.1g（収
率44.0％）を得る。
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（１）の生成物17.5g（0.0568モル）をエタノール
（60ml）と水（60ml）の混合溶液に加えて溶解し、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩39.5g（0.568モル）、酢酸ナトリ
ウム・３水和物77.2g（0.568モル）を加え、60℃で18時
間攪拌下反応させる。析出沈殿を濾取し、水、エタノー
ル、エーテルで順次洗浄後乾燥し、表記化合物8.1g（収
率44.0％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 2.71（2H,s）,6.65（1H,s）， 6.87（1H,s）， 7.26〜7.63（10H,m）， 7.93（1H,s） （３）1,5−ジベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキシ
メチル−４−ピリドン 上記（２）の生成物8.1g（0.0251モル）をジメチルスル
ホキシド（125ml）に加え、100℃に加温して溶解する。
室温に冷却後、炭酸カリウム5.2g（0.0375モル）、ヨウ
化ナトリウム5.6g（0.0375モル）、ベンズヒドリルクロ
ライド6.7ml（0.0375モル）を加え、室温、攪拌下18時
間反応させる。反応液に氷水を少量ずつ加え、析出物を
濾取し、水、エーテル:n−ヘキサン（2:1）で順次洗浄
後、乾燥し表記化合物12.3g（収率100％）を得る。
メチル−４−ピリドン 上記（２）の生成物8.1g（0.0251モル）をジメチルスル
ホキシド（125ml）に加え、100℃に加温して溶解する。
室温に冷却後、炭酸カリウム5.2g（0.0375モル）、ヨウ
化ナトリウム5.6g（0.0375モル）、ベンズヒドリルクロ
ライド6.7ml（0.0375モル）を加え、室温、攪拌下18時
間反応させる。反応液に氷水を少量ずつ加え、析出物を
濾取し、水、エーテル:n−ヘキサン（2:1）で順次洗浄
後、乾燥し表記化合物12.3g（収率100％）を得る。
NMR（CDCl3）δ（ppm）； 4.35（2H,s）,5.96（1H,s）， 6.06（1H,s）,6.55（1H,s）， 6.75（1H,s）,7.26（20H,s） （４）２−フタルイミドオキシメチル−1,5−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（３）の生成物12.3g（0.0251モル）をジメチルホ
ルムアミド（125ml）に加えて溶解し、乾燥テトラヒド
ロフラン（250ml）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド4.1g
（0.0251モル）、トリフェニルホスフィン9.9g（0.0376
モル）を加える。更にアゾジカルボン酸ジエチル5.8ml
（0.0377モル）を氷冷下滴下する。同温度で10分間攪拌
下反応後、酢酸エチル（500ml）、水（1500ml）を加え
る。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エ
チル（4:1）で溶出し、表記化合物8.0g（収率50.2％）
を得る。
ヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（３）の生成物12.3g（0.0251モル）をジメチルホ
ルムアミド（125ml）に加えて溶解し、乾燥テトラヒド
ロフラン（250ml）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド4.1g
（0.0251モル）、トリフェニルホスフィン9.9g（0.0376
モル）を加える。更にアゾジカルボン酸ジエチル5.8ml
（0.0377モル）を氷冷下滴下する。同温度で10分間攪拌
下反応後、酢酸エチル（500ml）、水（1500ml）を加え
る。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エ
チル（4:1）で溶出し、表記化合物8.0g（収率50.2％）
を得る。
NMR（CDCl3）δ（ppm）； 4.97（2H,s）,5.88（1H,s）， 6.26（1H,s）,6.73（1H,s）， 6.84（1H,s）,7.31（10H,s） 7.44（10H,s）,7.76（4H,s） （５）（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 上記（４）の生成物8.0g（0.0126モル）をエタノール
（60ml）に懸濁させ、これにヒドラジン・１水和物0.62
9g（0.0126モル）を加え、１時間還流する。反応液を室
温まで冷却後、不溶物を濾取して除き、濾液を濃縮乾固
する。残渣をクロロホルム（120ml）に懸濁し、不溶物
を濾去する。濾液を濃縮乾固し、エタノール（60ml）に
溶解後、２−トリチルアミノチアゾール−４−イルグリ
オキシル酸5.2g（0.0126モル）のクロロホルム（180m
l）溶液を加える。この溶液を室温で攪拌下18時間反応
させた後、濃縮乾固し、エタノール、ｎ−ヘキサンを加
え析出沈殿を濾取し、表記化合物9.5g（収率83.8％）を
得る。
４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 上記（４）の生成物8.0g（0.0126モル）をエタノール
（60ml）に懸濁させ、これにヒドラジン・１水和物0.62
9g（0.0126モル）を加え、１時間還流する。反応液を室
温まで冷却後、不溶物を濾取して除き、濾液を濃縮乾固
する。残渣をクロロホルム（120ml）に懸濁し、不溶物
を濾去する。濾液を濃縮乾固し、エタノール（60ml）に
溶解後、２−トリチルアミノチアゾール−４−イルグリ
オキシル酸5.2g（0.0126モル）のクロロホルム（180m
l）溶液を加える。この溶液を室温で攪拌下18時間反応
させた後、濃縮乾固し、エタノール、ｎ−ヘキサンを加
え析出沈殿を濾取し、表記化合物9.5g（収率83.8％）を
得る。
NMR（CDCl3）δ（ppm）； 5.02（2H,s）,5.86（1H,s）， 6.24（1H,s）,6.53（1H,s）， 6.74（1H,s）,6.98（1H,s）， 6.89〜7.50（35H,bs） 〔参考例２〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩9.38g（0.01モル）を酢酸エチル（300m
l）、水（100ml）の混合溶媒に加え、氷冷下、炭酸水素
ナトリウム2.18g（0.026モル）を加え、１時間攪拌す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。この溶液に実施例１で得られた
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸6.25g（0.00693モ
ル）のクロロホルム溶液（500ml）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール1.0g（0.00658モル）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.66g（0.00624モル）を氷水下に加
え、18時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾
液を濃縮乾固し、酢酸エチル（300ml）を加え、不溶物
を濾去する。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（5:1）
で溶出すると、表記化合物5.45g（収率62.8％）が得ら
れる。
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩9.38g（0.01モル）を酢酸エチル（300m
l）、水（100ml）の混合溶媒に加え、氷冷下、炭酸水素
ナトリウム2.18g（0.026モル）を加え、１時間攪拌す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。この溶液に実施例１で得られた
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸6.25g（0.00693モ
ル）のクロロホルム溶液（500ml）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール1.0g（0.00658モル）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.66g（0.00624モル）を氷水下に加
え、18時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾
液を濃縮乾固し、酢酸エチル（300ml）を加え、不溶物
を濾去する。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（5:1）
で溶出すると、表記化合物5.45g（収率62.8％）が得ら
れる。
NMR（CDCl3）δ（ppm）； 3.42（2H,bs）,3.75（3H,s）， 4.32,4.69（2H,ABq,J＝12Hz）， 4.89（1H,d,J＝6Hz）， 4.94（2H,s）,5.21（2H,s）， 5.74（1H,dd,J＝9Hz,J＝7Hz）， 6.05（1H,s）,6.11（1H,s）， 6.43（1H,s）,6.71（1H,s）， 6.77（1H,s）,7.31（35H,s） IR（KBr）；νｃ＝o 1880cm-1 〔実施例１〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［1,5
−ａ］ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸4.465g（５ミリモル）をジメチルアセトアミド50mlに
溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.766g（５
ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03g
（５ミリモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌す
る。ついで７−アミノ−３−（２−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［1,5−
ａ］ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル3.82g
（６ミリモル）を加え、室温で16時間攪拌下反応させ
る。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エ
チル（3:1〜1:2）で溶出すると（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピ
リドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ
−トリアゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル3.8gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［1,5
−ａ］ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸4.465g（５ミリモル）をジメチルアセトアミド50mlに
溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.766g（５
ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03g
（５ミリモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌す
る。ついで７−アミノ−３−（２−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［1,5−
ａ］ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル3.82g
（６ミリモル）を加え、室温で16時間攪拌下反応させ
る。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エ
チル（3:1〜1:2）で溶出すると（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピ
リドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ
−トリアゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル3.8gを得る。
上記で調製したエステル2.4gをアニソール2ml、トリフ
ルオロ酢酸9mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反
応液をジエチルエーテル150ml中にあけ、生成した沈殿
物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩1.252gを
得る。
ルオロ酢酸9mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反
応液をジエチルエーテル150ml中にあけ、生成した沈殿
物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩1.252gを
得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 2.31（3H,s）,3.69（2H,bs）， 5.03（1H,bs）,5.13（2H,s）， 5.94（1H,bs）,6.91（1H,s）， 7.11（1H,s）,7.38（1H,s）， 8.23（1H,s） IR（KBr）；νｃ＝o 1780cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩1.12gを水50mlに懸濁し、炭酸
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をHP−20〔三菱化成（株）製〕の
カラムクロマトグラフィーに付し、エタノール：水（4:
1）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物の
ナトリウム塩0.5gを得る。
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をHP−20〔三菱化成（株）製〕の
カラムクロマトグラフィーに付し、エタノール：水（4:
1）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物の
ナトリウム塩0.5gを得る。
〔実施例２〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸4.465g（５ミリモル）をジクロロメタン50mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.766g（５ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03g（５ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル2.473g（５ミリモル）を加
え、室温で16時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾去
し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（4:1〜1:2）で溶
出すると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベン
ズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル4.6gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸4.465g（５ミリモル）をジクロロメタン50mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.766g（５ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03g（５ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル2.473g（５ミリモル）を加
え、室温で16時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾去
し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（4:1〜1:2）で溶
出すると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベン
ズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル4.6gを得る。
上記で調製したエステル4.1gをアニソール2m1,トリフル
オロ酢酸12mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反応
液をジエチルエーテル50ml中にあけ、生成した沈殿物を
濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩1.968gを得
る。
オロ酢酸12mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反応
液をジエチルエーテル50ml中にあけ、生成した沈殿物を
濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩1.968gを得
る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 3.69（2H,bs）,3.95（3H,s）， 4.35（2H,bs）， 5.19（1H,d,J＝4Hz）， 5.39（2H,s）,5.82（1H,bs）， 6.96（1H,s）,7.19（1H,s）， 8.25（1H,s）， 9.80（1H,d,J＝8Hz） IR（KBr）；νｃ＝o 1790cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩1.268gを水30mlに懸濁し、炭酸
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画を
濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.3gを得
る。
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画を
濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.3gを得
る。
〔実施例３〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例２で得られた（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル1.242g（１ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド10mlとエタノール20mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、
エタノール35ml中の１−（２−ヒドロキシエチル）−1H
−テトラゾール−５−チオール0.161g（1.1ミリモル）
と5.2Nナトリウムメトキシド0.21ml（1.1ミリモル）を
加え、攪拌下25時間反応させる。反応液を氷に注ぎ、析
出結晶を濾取する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しクロロホルム：メタノール（30:1）で溶出する
と、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル〕−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル0.97gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例２で得られた（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル1.242g（１ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド10mlとエタノール20mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、
エタノール35ml中の１−（２−ヒドロキシエチル）−1H
−テトラゾール−５−チオール0.161g（1.1ミリモル）
と5.2Nナトリウムメトキシド0.21ml（1.1ミリモル）を
加え、攪拌下25時間反応させる。反応液を氷に注ぎ、析
出結晶を濾取する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しクロロホルム：メタノール（30:1）で溶出する
と、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル〕−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル0.97gを得る。
上記で調製したエステル0.97gをトリフルオロ酢酸10ml
とアニソール1mlに加え、水冷攪拌下１時間反応させ
る。反応液を濃縮後、ジエチルエーテル100mlを加え、
生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢
酸塩0.535gを得る。
とアニソール1mlに加え、水冷攪拌下１時間反応させ
る。反応液を濃縮後、ジエチルエーテル100mlを加え、
生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢
酸塩0.535gを得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 3.75（4H,bs）， 4.35（4H,bs）， 6.20（1H,bs）， 6.40（2H,bs）， 6.80（1H,bs）,7.00（1H,s） 7.15（1H,s）,8.17（1H,s）， 9.80（1H,d） IR（KBr）；νｃ＝o 1790cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩0.535gを水20mlに懸濁し、２％
炭酸水素ナトリウム溶液でpH7.0に調整する。この溶液
をアンバーライトXAD−２カラムクロマトグラフィーに
付し、表記化合物のナトリウム塩0.4gを得る。
炭酸水素ナトリウム溶液でpH7.0に調整する。この溶液
をアンバーライトXAD−２カラムクロマトグラフィーに
付し、表記化合物のナトリウム塩0.4gを得る。
〔実施例４〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−カルボキシメチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸7.145g（８ミリモル）をジクロロメタン130mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.225g（８ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.648g（８ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（１−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルメチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル6.195g（8.8ミリモル）を加え、室温で16時間攪
拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム：アセトン（50:1〜10:1）で溶出すると（6R,7
R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキ
シ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル11.4
gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−カルボキシメチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸7.145g（８ミリモル）をジクロロメタン130mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.225g（８ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.648g（８ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（１−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルメチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル6.195g（8.8ミリモル）を加え、室温で16時間攪
拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム：アセトン（50:1〜10:1）で溶出すると（6R,7
R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキ
シ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル11.4
gを得る。
上記で調製したエステル10gをアニソール5ml、トリフル
オロ酢酸50mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反応
液をジエチルエーテル400ml中にあけ、生成した沈殿物
を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩5.0gを得
る。
オロ酢酸50mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反応
液をジエチルエーテル400ml中にあけ、生成した沈殿物
を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩5.0gを得
る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 3.73（2H,bs）， 4.40（2H,bs）， 5.32（5H,s）,5.83（1H,bs） 6.97（1H,s）,7.20（1H,s）， 8.27（1H,s）,9.85（1H,bs） IR（KBr）；νｃ＝o 1780cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩5.0gを水100mlに懸濁し、炭酸
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画を
濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.85gを
得る。
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画を
濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.85gを
得る。
〔実施例５〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 参考例２で得られた（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル1.242g（１ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド10mlに溶解し、−20℃に氷冷下、ジメチルホルムアミ
ド中のナトリウム１−（２−ジメチルアミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−チオレート0.213g（1.1ミリモ
ル）を加え、攪拌下３時間反応させる。反応液を氷に注
ぎ、析出結晶を濾過する。次いで、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール
（10:1）で溶出すると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（２
−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル0.745gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 参考例２で得られた（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル1.242g（１ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド10mlに溶解し、−20℃に氷冷下、ジメチルホルムアミ
ド中のナトリウム１−（２−ジメチルアミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−チオレート0.213g（1.1ミリモ
ル）を加え、攪拌下３時間反応させる。反応液を氷に注
ぎ、析出結晶を濾過する。次いで、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール
（10:1）で溶出すると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（２
−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル0.745gを得る。
上記で調製したエステル0.745gをトリフルオロ酢酸10ml
とアニソール1mlに溶解し、攪拌下２時間反応させる。
反応液を濃縮後、ジエチルエーテル100mlを加え、生成
した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩
0.490gを得る。
とアニソール1mlに溶解し、攪拌下２時間反応させる。
反応液を濃縮後、ジエチルエーテル100mlを加え、生成
した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩
0.490gを得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 2.90（6H,s）,3.70（4H,m）， 4.35（2H,bs）,4.55（2H,bs）， 5.20（1H,m）,5.40（2H,bs）， 5.85（1H,m）,6.85（1H,s）， 7.15（1H,s） 上記トリフルオロ酢酸塩0.490gを水20mlに懸濁し、２％
炭酸水素ナトリウム溶液でpH7.0に調整する。この溶液
をアンバーライトXAD−２のカラムクロマトグラフィー
に付し、メタノール：水（4:1）で溶出する分画を濃縮
後、凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.294gを得
る。
炭酸水素ナトリウム溶液でpH7.0に調整する。この溶液
をアンバーライトXAD−２のカラムクロマトグラフィー
に付し、メタノール：水（4:1）で溶出する分画を濃縮
後、凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.294gを得
る。
IR（KBr）；νｃ＝o 1790cm-1 これを水に溶解後、1N塩酸でpH1.1に調整し表記化合物
の塩酸塩を得る。
の塩酸塩を得る。
〔実施例６〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（1,2,3−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸5.4g（６ミリモル）をジクロロメタン100mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.913g（６ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.24g（６ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（１−テトラヒドロピラニル−1,
2,3−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル3.
5g（6.7ミリモル）を加え、室温で18時間攪拌下反応さ
せる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム：ア
セトン（2:1）で溶出すると、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
テトラヒドロピラニル−1,2,3−トリアゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル4.6gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（1,2,3−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸5.4g（６ミリモル）をジクロロメタン100mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.913g（６ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.24g（６ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（１−テトラヒドロピラニル−1,
2,3−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル3.
5g（6.7ミリモル）を加え、室温で18時間攪拌下反応さ
せる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム：ア
セトン（2:1）で溶出すると、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
テトラヒドロピラニル−1,2,3−トリアゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル4.6gを得る。
上記で調製したエステル1.0gをアニソール1ml、トリフ
ルオロ酢酸3.3mlに溶解し、室温で３時間反応させる。
反応液をジエチルエーテル30ml中にあけ、生成した沈殿
物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩0.48gを
得る。
ルオロ酢酸3.3mlに溶解し、室温で３時間反応させる。
反応液をジエチルエーテル30ml中にあけ、生成した沈殿
物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩0.48gを
得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 3.70（2H,bs）,4.00（2H,bs）， 5.12（1H,bs）,5.20（2H,s）， 5.73（1H,bs）,6.82（1H,s）， 6.88（1H,s）,7.27（1H,s）， 7.90（1H,s） IR（KBr）；νｃ＝o 1775cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩0.48gを水50mlに懸濁し、炭酸
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をXAD−20のカラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノール：水（4:1）で溶出する分画
を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.15g
を得る。
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をXAD−20のカラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノール：水（4:1）で溶出する分画
を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.15g
を得る。
〔実施例７〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−as−トリアジン−３−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸7.415g（８ミリモル）をジクロロメタン50mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.225g（８ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.648g（８ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（2,5−ジヒドロ−６−ベンズヒ
ドリルオキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジ
ン−３−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル6.186g（8.8ミリモル）を
加え、室温で16時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾
去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム：アセトン（50:1〜10:
1）で溶出すると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−
ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（2,5−ジヒドロ−
６−ベンズヒドリルオキシ−２−メチル−５−オキソ−
as−トリアジン−３−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル11gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−as−トリアジン−３−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸7.415g（８ミリモル）をジクロロメタン50mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.225g（８ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.648g（８ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（2,5−ジヒドロ−６−ベンズヒ
ドリルオキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジ
ン−３−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル6.186g（8.8ミリモル）を
加え、室温で16時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾
去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム：アセトン（50:1〜10:
1）で溶出すると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−
ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（2,5−ジヒドロ−
６−ベンズヒドリルオキシ−２−メチル−５−オキソ−
as−トリアジン−３−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル11gを得る。
上記で調製したエステル11gをアニソール5ml、トリフル
オロ酢酸50mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反応
液をジエチルエーテル400ml中にあけ、生成した沈殿物
を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩7.0gを得
る。
オロ酢酸50mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反応
液をジエチルエーテル400ml中にあけ、生成した沈殿物
を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩7.0gを得
る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 3.67（2H,s）,3.76（3H,s）， 4.24（2H,bs）， 5.23〜5.94（4H,bs）， 7.04（1H,s）,7.28（1H,s） 8.32（1H,s）， 9.93（1H,bs） IR（KBr）；νｃ＝o 1780cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩4.572gを水100mlに懸濁し、炭
酸水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢
酸エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラ
フィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画
を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩1.89g
を得る。
酸水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢
酸エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラ
フィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画
を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩1.89g
を得る。
〔実施例８〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸4.465g（５ミリモル）をジクロロメタン50mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.766g（５ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03g（５ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（５−エトキシカルボニルメチル
−４−メチルチアゾール−２−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル4.146g（６ミリモル）を加え、室温で16時間攪拌下反
応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム：酢酸エチル（9:1〜1:2）で溶出すると（6R,7R）−
７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチ
アゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル5.0gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸4.465g（５ミリモル）をジクロロメタン50mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.766g（５ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03g（５ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−（５−エトキシカルボニルメチル
−４−メチルチアゾール−２−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル4.146g（６ミリモル）を加え、室温で16時間攪拌下反
応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム：酢酸エチル（9:1〜1:2）で溶出すると（6R,7R）−
７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチ
アゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル5.0gを得る。
上記で調製したエステル5.0gをアニソール2ml、トリフ
ルオロ酢酸12mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反
応液をジエチルエーテル160ml中にあけ、生成した沈殿
物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩2.798gを
得る。
ルオロ酢酸12mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反
応液をジエチルエーテル160ml中にあけ、生成した沈殿
物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩2.798gを
得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 1.20（3H,t,J＝7Hz）， 2.26（3H,s）， 3.72（2H,bs） 3.82（2H,s）， 3.86〜4.35（4H,m） 5.15（1H,d,J＝4Hz）， 5.38（2H,s）,6.17（1H,bs）， 6.91（1H,s）,7.16（1H,s）， 8.23（1H,s）， 9.80（1H,d,J＝7Hz） IR（KBr）；νｃ＝o 1790cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩2.5gを水100mlに懸濁し、炭酸
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画を
濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩1.3gを得
る。
水素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画を
濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩1.3gを得
る。
〔実施例９〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例２で得られた（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル150mg（0.116ミリモル）をジメチルホルムアミド4.
5mlとメタノール0.5ml、水0.2mlの混合溶媒に加え、つ
いで４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−メルカプト
イソチアゾールトリナトリウム塩30mg（0.123ミリモ
ル）を加え、室温で18時間反応させる。この反応液をジ
クロロメタン30ml,希塩酸20mlの混合溶媒中に加え、ジ
クロロメタン層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去し、残渣にエチルエーテルを加
えて粉末化すると、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（４−カル
ボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル85mgを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例２で得られた（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル150mg（0.116ミリモル）をジメチルホルムアミド4.
5mlとメタノール0.5ml、水0.2mlの混合溶媒に加え、つ
いで４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−メルカプト
イソチアゾールトリナトリウム塩30mg（0.123ミリモ
ル）を加え、室温で18時間反応させる。この反応液をジ
クロロメタン30ml,希塩酸20mlの混合溶媒中に加え、ジ
クロロメタン層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去し、残渣にエチルエーテルを加
えて粉末化すると、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（４−カル
ボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル85mgを得る。
上記で調製したエステル80mgをアニソール0.07mlとトリ
フルオロ酢酸0.9mlに加え、室温攪拌下３時間反応させ
る。溶媒を減圧下留去し、残留物にエチルエーテルを加
え、生成した沈殿物を濾取すると、表記化合物のトリフ
ルオロ酢酸塩40mgを得る。
フルオロ酢酸0.9mlに加え、室温攪拌下３時間反応させ
る。溶媒を減圧下留去し、残留物にエチルエーテルを加
え、生成した沈殿物を濾取すると、表記化合物のトリフ
ルオロ酢酸塩40mgを得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 3.47（2H,bs）， 3.76（2H,s）,5.36（3H,bs） 5.90（1H,m）,6.94（1H,s）， 7.16（1H,s）,8.25（1H,s） IR（KBr）；νｃ＝o 1770cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩40mgを水10mlに加え、２％炭酸
水素ナトリウム溶液でpH7.0に調整する。この溶液をXAD
−２のカラムクロマトグラフィーに付し、エタノール：
水（4:1）で溶出する分画を濃縮後、凍結乾燥し、表記
化合物のナトリウム塩30mgを得る。
水素ナトリウム溶液でpH7.0に調整する。この溶液をXAD
−２のカラムクロマトグラフィーに付し、エタノール：
水（4:1）で溶出する分画を濃縮後、凍結乾燥し、表記
化合物のナトリウム塩30mgを得る。
〔実施例10〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸1.786g（２ミリモル）をジクロロメタン20mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.308g（２ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.412g（２ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル0.691g（２ミリモ
ル）を加え、室温で16時間攪拌下反応させる。析出不溶
物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（2:1〜
1:2）で溶出すると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5
−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル1.
1gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸1.786g（２ミリモル）をジクロロメタン20mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.308g（２ミリ
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.412g（２ミ
リモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。つ
いで７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル0.691g（２ミリモ
ル）を加え、室温で16時間攪拌下反応させる。析出不溶
物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（2:1〜
1:2）で溶出すると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5
−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル1.
1gを得る。
上記で調製したエステル1.1gをアニソール2ml、トリフ
ルオロ酢酸8mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反
応液をジエチルエーテル50ml中にあけ、生成した沈殿物
を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩0.577gを得
る。
ルオロ酢酸8mlに溶解し、室温で２時間反応させる。反
応液をジエチルエーテル50ml中にあけ、生成した沈殿物
を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩0.577gを得
る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 2.07（3H,s）,3.58（2H,s）， 5.25（1H,d,J＝4Hz）， 5.45（2H,s）,5.92（1H,bs） 7.03（1H,s）,7.27（1H,s）， 8.14（1H,s）,9.88（1H,bs） IR（KBr）；νｃ＝o 1780cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩0.5gを水10mlに懸濁し、炭酸水
素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸エ
チルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画を濃
縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.25gを得
る。
素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸エ
チルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する分画を濃
縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩0.25gを得
る。
〔実施例11〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸1.85g（２ミリモル）をジメチルアセトアミド20mlに
溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.315g（２
ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.423g
（２ミリモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌す
る。ついで７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル0.8g（2.33
ミリモル）のジメチルアセトアミド溶液5mlを加え、室
温で18時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾
液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン：酢酸エチル（1:3）で溶出すると、
（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル1.3gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸1.85g（２ミリモル）をジメチルアセトアミド20mlに
溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.315g（２
ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.423g
（２ミリモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌す
る。ついで７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル0.8g（2.33
ミリモル）のジメチルアセトアミド溶液5mlを加え、室
温で18時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾
液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン：酢酸エチル（1:3）で溶出すると、
（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル1.3gを得る。
上記で調製したエステル1.2gをアニソール1.3ml、トリ
フルオロ酢酸4.4mlに溶解し、室温で３時間反応させ
る。反応液をジエチルエーテル30ml中にあけ、生成した
沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩0.6g
を得る。
フルオロ酢酸4.4mlに溶解し、室温で３時間反応させ
る。反応液をジエチルエーテル30ml中にあけ、生成した
沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩0.6g
を得る。
NMR（CD3COCD3）δ（ppm）； 3.72（2H,bs）， 5.28（1H,d）， 5.45（2H,s）,5.93（1H,bs）， 7.05（1H,s）,7.22（1H,s）， 8.22（1H,s） IR（KBr）；νｃ＝o 1770cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩0.6gを水30mlに懸濁し、炭酸水
素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸エ
チルで洗浄後、水層をアンバーライトXAD−２のカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール：水（4:1）で
溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリ
ウム塩0.2gを得る。
素ナトリウム溶液でpH7に調整する。この溶液を酢酸エ
チルで洗浄後、水層をアンバーライトXAD−２のカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール：水（4:1）で
溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリ
ウム塩0.2gを得る。
〔実施例12〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イルメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸6.31g（７ミリモル）をテトラヒドロフラン70mlに溶
解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.07g（７ミ
リモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.59g（7.7
ミリモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。
ついで７−アミノ−３−（５−メチル−2H−テトラゾー
ル−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル3.24g（７ミリモル）を
テトラヒドロフラン70mlに溶かした溶液を加え、室温で
16時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を
濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：アセトン（100:1〜10:1）で溶出す
ると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（５−メチル−2H−テトラゾ
ール−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル6.32gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イルメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢
酸6.31g（７ミリモル）をテトラヒドロフラン70mlに溶
解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.07g（７ミ
リモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.59g（7.7
ミリモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間攪拌する。
ついで７−アミノ−３−（５−メチル−2H−テトラゾー
ル−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル3.24g（７ミリモル）を
テトラヒドロフラン70mlに溶かした溶液を加え、室温で
16時間攪拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を
濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：アセトン（100:1〜10:1）で溶出す
ると（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（５−メチル−2H−テトラゾ
ール−２−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル6.32gを得る。
上記で調製したエステル6.01gをアニソール6ml、トリフ
ルオロ酢酸30ml溶解し、室温で1.5時間反応させる。反
応液をジイソプロピルエーテル200ml中にあけ、生成し
た沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩3.
57gを得る。
ルオロ酢酸30ml溶解し、室温で1.5時間反応させる。反
応液をジイソプロピルエーテル200ml中にあけ、生成し
た沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩3.
57gを得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 2.48（3H,s）,3.45（2H,bs）， 5.23（1H,d,J＝4Hz）， 5.38（2H,bs）， 5.70（2H,bs）， 5.92（1H,dd,J＝4.8Hz）， 6.97（1H,s）,7.18（1H,s）， 8.28（1H,s） IR（KBr）；νｃ＝o 1790cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩3.5gを水30mlに懸濁し、炭酸水
素ナトリウム960mgを加えて均一溶液とする。この溶液
を酢酸エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマト
グラフィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する
分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩2.
1gを得る。
素ナトリウム960mgを加えて均一溶液とする。この溶液
を酢酸エチルで洗浄後、水層をHP−20のカラムクロマト
グラフィーに付し、エタノール：水（4:1）で溶出する
分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩2.
1gを得る。
〔実施例13〕 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン
−７−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ）イミノ酢
酸3.8g（5m mole）をテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール765mg（5m mol
e）、シクロヘキシルカルボジイミド1.03g（5.5m mol
e）を氷冷下に加え、水溶上で２時間攪拌する。ついで
７−アミノ−３−（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5
−ａ〕ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル2.5g
（5m mole）を加え、室温で16時間攪拌下反応させる。
析出不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、エーテル：テトラヒド
ロフラン（2:1〜1:2）で溶出すると（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（５
−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−７
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル3.0gを得る。
ル−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン
−７−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジベンズヒドリ
ルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ）イミノ酢
酸3.8g（5m mole）をテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール765mg（5m mol
e）、シクロヘキシルカルボジイミド1.03g（5.5m mol
e）を氷冷下に加え、水溶上で２時間攪拌する。ついで
７−アミノ−３−（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5
−ａ〕ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル2.5g
（5m mole）を加え、室温で16時間攪拌下反応させる。
析出不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、エーテル：テトラヒド
ロフラン（2:1〜1:2）で溶出すると（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（1,5−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（５
−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−７
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル3.0gを得る。
これをトリフルオロ酢酸15ml、アニソール3ml中に加
え、室温で２時間攪拌する。反応液をイソプロピルエー
テル200ml中にあけ、析出した沈澱を濾取し、表記化合
物のトリフルオロ酢酸塩2.0gを得る。
え、室温で２時間攪拌する。反応液をイソプロピルエー
テル200ml中にあけ、析出した沈澱を濾取し、表記化合
物のトリフルオロ酢酸塩2.0gを得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）； 2.60（3H,s）,3.72（2H,bs）， 4.45（2H,bs）， 5.22（1H,d,J＝5Hz）， 5.38（2H,bs）， 5.85（1H,bs）， 6.92（1H,s）,7.17（1H,s）， 7.27（1H,s）,8.20（1H,s）， 8.50（1H,s） 9.80（1H,d,J＝7Hz） IR（KBr）；νｃ＝o 1780cm-1 上記トリフルオロ酢酸塩2.0gを水60mlに懸濁させ、炭酸
水素ナトリウム2.2gを加えて溶解する。
水素ナトリウム2.2gを加えて溶解する。
不溶物を濾去し、ｎ−ブタノール20mlを加えて水層を洗
浄し、水層を分離する。
浄し、水層を分離する。
これにIN塩酸を加えてpH3.5とし、析出した沈澱を濾取
し、水、エーテル、アセトンの順で洗浄し、これを炭酸
水素ナトリウム150mgを水15mlに溶かしたものに加えた
後、凍結乾燥すると表記化合物のナトリウム塩1.0gを得
る。
し、水、エーテル、アセトンの順で洗浄し、これを炭酸
水素ナトリウム150mgを水15mlに溶かしたものに加えた
後、凍結乾燥すると表記化合物のナトリウム塩1.0gを得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/54 7602−4Ｃ 501/59 7602−4Ｃ 519/00 ３８５ 8415−4Ｃ (72)発明者 内藤 隆信 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 広瀬 正夫 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 横山 政明 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 浅野 泰司 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 千田 尚人 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 関根 敬治 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 讃井 蕃 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、置
換していてもよいビニル基又は−CH2−Ａ（ただし、Ａ
は、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイ
ルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（ただし、
複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれた１〜４
個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、チアジアゾ
リルチオ基および炭素数１〜４個のアルキル基置換チア
ジアゾリルチオ基を除く、置換もしくは非置換の複素環
チオ基（ただし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子か
ら選ばれた１〜５個の異項原子を有する単環又は二環性
の複素環））を意味する。］で表わされるセファロスポ
リン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩。 - 【請求項２】一般式 ［式中、R2は水素原子又はアミノ基の保護基を、R3及び
R4はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護基を意
味する。］で表わされる化合物もしくはその反応性誘導
体と、一般式 ［式中、R1は前記と同意義、R5は水素原子又はカルボキ
シル基の保護基を意味する。］で表わされる化合物を反
応させ、一般式 ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記と同意義］で表わ
される化合物とし，必要に応じて化合物〔IV〕中のアミ
ノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基を除去するこ
とを特徴とする、一般式 ［式中、R1は前記と同意義］で表わされるセファロスポ
リン化合物の製造法。 - 【請求項３】一般式 ［式中、R2、R3、R4及びR5は前記と同意義、Ｘは塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキシ基を意味す
る。］で表わされる化合物と、一般式 YS−Het 〔VI〕 ［式中、Hetは、チアジアゾリル基および炭素数１〜４
個のアルキル基置換チアジアゾリル基を除く、置換もし
くは非置換の複素環基（ただし、複素環とは酸素、窒素
又は硫黄原子から選ばれた１〜５個の異項原子を有する
単環又は二環性の複素環）であり、Ｙは水素原子または
１価金属原子である。］で表わされる化合物を反応さ
せ、一般式 ［式中、R2、R3、R4、R5及びHetは前記と同意義］で表
わされる化合物とし，必要に応じて化合物〔VII〕中の
アミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基を除去す
ることを特徴とする、一般式 ［式中、Hetは前記と同意義］で表わされるセファロス
ポリン化合物の製造法。 - 【請求項４】一般式 ［式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、置
換していてもよいビニル基又は−CH2−Ａ（ただし、Ａ
は、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイ
ルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（ただし、
複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれた１〜４
個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、チアジアゾ
リルチオ基および炭素数１〜４個のアルキル基置換チア
ジアゾリルチオ基を除く、置換もしくは非置換の複素環
チオ基（ただし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子か
ら選ばれた１〜５個の異項原子を有する単環又は二環性
の複素環））を意味する。］で表わされるセファロスポ
リン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩を有効成分
として含有する細菌感染治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1341529A JPH0686462B2 (ja) | 1986-08-18 | 1989-12-29 | 新規なセファロスポリン化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19159086 | 1986-08-18 | ||
| JP61-191590 | 1986-08-18 | ||
| JP1341529A JPH0686462B2 (ja) | 1986-08-18 | 1989-12-29 | 新規なセファロスポリン化合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62203494A Division JPH0651706B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | 新規なセファロスポリン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02288884A JPH02288884A (ja) | 1990-11-28 |
| JPH0686462B2 true JPH0686462B2 (ja) | 1994-11-02 |
Family
ID=16277170
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62203494A Expired - Lifetime JPH0651706B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | 新規なセファロスポリン化合物 |
| JP1341529A Expired - Lifetime JPH0686462B2 (ja) | 1986-08-18 | 1989-12-29 | 新規なセファロスポリン化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62203494A Expired - Lifetime JPH0651706B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | 新規なセファロスポリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0651706B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11124384A (ja) * | 1997-10-17 | 1999-05-11 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−セフェム化合物の製造法 |
-
1987
- 1987-08-18 JP JP62203494A patent/JPH0651706B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-29 JP JP1341529A patent/JPH0686462B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63152386A (ja) | 1988-06-24 |
| JPH0651706B2 (ja) | 1994-07-06 |
| JPH02288884A (ja) | 1990-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4883879A (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| US4866055A (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4880798A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| JP3238209B2 (ja) | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 | |
| JPH0686462B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
| JPH0631260B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
| EP0883621A1 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| JPH08151386A (ja) | 複素環エチルチオセフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 | |
| KR930007414B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 제조용 중간체 | |
| JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| CA1333713C (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| JPS61267587A (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| KR100449775B1 (ko) | 신규세팔로스포린유도체및그중간체 | |
| JPH06345775A (ja) | セファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物 | |
| JP2002332288A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物 | |
| JPS62161793A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体，その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| JPH06145176A (ja) | セファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物 | |
| JPS63132894A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| JPS63132895A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| JPH05230068A (ja) | ３−ジ置換カルバモイルオキシメチルセファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物 | |
| JPS63185987A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |