JPH0651706B2 - 新規なセファロスポリン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なセファロスポリン化合物に関する。さら
には、その製造法及び抗菌剤としての用途に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕

セファゾリン、セファロチンを初めてとして多数のセフ
ァロスポリン系抗生物質が知られているが、グラム陰性
菌のうち特に緑膿菌に対しても優れた抗菌力を有するセ
ファロスポリン系抗生物質は、未だ満足しうるものがな
い。

本発明者らはセフェム環の７位側鎖に新規な置換基を導
入することによって、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物の探索を行い本発明を完成し
た。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に従えば、一般式 ［式中、Ｒ_１は−ＣＨ_２−Ａ（ただし、Ａは、チアジア
ゾリルチオ基または炭素数１〜４個のアルキル基置換チ
アジアゾリルチオ基である。）］で表わされるセファロ
スポリン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩が提供
される。

さらに詳しく説明すれば一般式〔Ｉ〕で表わされる化合
物において、Ａにおけるチアジアゾリルチオ基としては
例えば１，３，４−チアジアゾリルチオ基、１，２，３
−チアジアゾリルチオ基、１，２，４−チアジアゾリル
チオ基があげられる。これらのチアジアゾリルチオ基
は、炭素数１〜４個のアルキル基（メチル基、エチル
基、プロピル基，ブチル基など）で置換されていてもよ
い。

本発明化合物の具体例としては、以下の記載に限定され
るものではないが、例えば以下に示す化合物があげられ
る。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 本発明の化合物〔Ｉ〕は、そのままあるいはその塩とし
て需要に供される。塩としては薬学上許容し得る非毒性
の酸または塩基との塩である。酸との塩としてはハロゲ
ン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸など）、硫酸等
の無機酸及びフマル酸、クエン酸等の有機酸との塩があ
げられる。また塩基との塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、
エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有
機塩基との塩をあげることができる。なお本発明化合物
〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が で示される（Ｚ）−異性体と（Ｅ）−異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。さらに本発明化合物〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が で示されるケト型とエノール型の互変異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。化合物の命令はケト型で示すもの
とする。

本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、種々の方法で製造できる
が、代表的製造法を以下に説明する。

第１製法 一般式 ［式中、Ｒ_２は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ_３
及びＲ_４はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護
基を意味する。］表わされる化合物〔II〕もしくはその
反応性誘導体と、一般式 ［式中、Ｒ_１は前記と同意義、Ｒ_５は水素原子又はカル
ボキシル基の保護基を意味する。］で表わされる化合物
を反応させ、一般式 ［式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４及びＲ_５は前記と同意
義］で表わされる化合物とし、必要に応じて化合物〔I
V〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基
を除去することによって製造される。

Ｒ_２においてアミノ基の保護基としては、例えばトリメ
チルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基などのアシル基、ベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズ
ヒドリル基（ジフェニルメチル基）、トリチル基（トリ
フェニルメチル基）などのアラルキル基があげられる。
Ｒ_３及びＲ_４において水酸基の保護基としては、例えば
トリメチルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシア
セチル基、メトキシプロピオニル基などのアシル基、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル
基、メトキシメチル基、アリル基、ピラニル基などがあ
げられる。Ｒ_５においてカルボキシル基の保護基として
は、例えばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシ
リル基、ベンズヒドリル基、β−メチルスルホニルエチ
ル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブ
チル基、ｐ−ニトロベンジル基、２，２，２−トリクロ
ロエチル基などがあげられる。

上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−５０〜５
０℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性な
ものであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用い
られる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができ
る。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることがで
きる。

化合物〔II〕は、遊離のカルボン酸の状態で使用される
ほか、塩の状態あるいはカルボン酸の反応性誘導体とし
て反応に供される。好適な反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、
活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、
シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドとのエステルなど）、混合酸無水物（例
えば、エトキシカルボン酸、イソブトキシカルボン酸、
トリメチル酢酸などとの混合酸無水物）活性アミド、活
性アジドなどである。

化合物〔II〕を遊離のカルボン酸の状態で使用する時
は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′−ジエチルカルボジイミドなどの縮合剤を使用する
のが好ましい。又、用いられるカルボン酸の反応性誘導
体の種類によっては、塩基の存在下に反応させるのが、
反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。この
場合に使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミ
ンなどの有機塩基であげられる。

保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式〔I
V〕中のアミノ基の保護基Ｒ_２、水酸基の保護基Ｒ_３及
びＲ_４、カルボキシル基の保護基Ｒ_５を除去することに
より行うことができる。

第２製法 本発明の目的化合物のうち、一般式〔１′〕 ［式中、Ｈｅｔはチアジアゾリル基または炭素数１〜４
個のアルキル基置換チアジアゾリル基である。］で表わ
される化合物は、一般式 ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前記と同意義、Ｘ
は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキシ基を
意味する。〕で表わされる化合物と、一般式 ＹＳ−Ｈｅｔ ［VI］ ［式中、Ｈｅｔは前記と同意義，Ｙは水素または１価金
属原子であある。］で表わされる化合物を反応させ、一
般式 ［式中、Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５及びＨｅｔは前記と同
意義］で表わされる化合物とし、必要に応じて化合物
〔VII〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保
護基を除去することによって製造される。

上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−５０〜５
０℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性な
ものであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用い
られる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができ
る。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることがで
きる。

化合物〔VI〕は遊離の型で使用してもよいが、ナトリウ
ム又はカリウムのようなアルカリ金属塩の型で有利に使
用される。反応時間は使用する原料、溶媒などによって
左右されるが、数時間〜数日の範囲で適宜選ばれる。反
応は、pH２〜８で好ましくは中性付近で行うのがよい。
トリメチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエチル
ベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活性作
用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加するこ
とによって反応を円滑に進行させることもある。また空
気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体雰囲気
下で行うことによって有利な結果が得られる。

保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式〔VI
I〕中のアミノ基の保護基Ｒ_２、水酸基の保護基Ｒ_３及
びＲ_４、カルボキシル基の保護基Ｒ_５を除去することに
より行うことができる。

本発明の化合物〔Ｉ〕は、第１表及び第２表（後記）に
示されるように、すぐれた抗菌活性及び感染防御効果を
示す。グラム陽性菌及びグラム陰性菌に属する幾つかの
重要な病原菌に対してすぐれた効果が認められるが、特
に緑膿菌に対して顕著な効果が見られることが、大きな
特徴として上げられる。従って本発明の化合物〔Ｉ〕又
はその塩は、人及び家畜を含めた温血動物の抗菌剤ない
し化学療法剤として有効であり、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌により引き起こされる伝染性疾患の治療に用い
ることができる。又、動物用飼料への添加剤としても有
用である。

本発明の化合物〔Ｉ〕及びその塩は、経口的にも非経口
的（例えば静脈内投与、筋肉内投与あるいは皮下投与な
ど）にも投与することができる。その投与量は、患者の
年令、体重、状態及び疾患の程度によって変動するが、
一般的には１日当りの投与量は約0.2〜１０ｇ、好まし
くは0.5〜4.0ｇである。化合物〔Ｉ〕又はその塩は、経
口又は非経口投与に適した薬学的に許容し得る賦形剤を
加えた医薬製剤として用いることもできる。薬学的に許
容し得る賦形剤としては、例えばゼラチン、乳糖、ブド
ウ糖、塩化ナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油或いは他の医薬用賦形剤があげ
られる。医薬製剤は、錠剤、丸剤、カプセル剤、マイク
ロカプセル剤、散剤などの固型製剤であってもよく、或
いは溶液、懸濁液、乳化剤などの液体製剤であってもよ
い。更に要すれば補助物質、安定化剤、湿潤剤又は乳化
剤、その他の慣用の添加物を含むものであってもよい。

以下、試験例、参考例及び実施例により本発明を更に詳
細に説明する。

〔試験例１〕 （最小発育阻止濃度の測定） 試験化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）（μｇ
／ｍ）をミューラー・ヒントン寒天培地（ニッスイ
（株）製）を使用し、日本化学療法学会標準法に準じて
寒天平板希釈法により測定した。なお試験菌株として
は、スタヒロコッカス・アウレウス(Staphylococus aur
eus)ＦＤＡ２０９−Ｐ ＪＣ−１、エシェリキア・コリ
(Escherichia coli)ＭＬ４７０７、クレブシェラ・ニュ
ーモニア(Klebsiella pneumoniae)NO.４２、プロテウス
・プルガリス(Proteus vulgaris)、セラチア・マルセッ
センス(Serratia marcescens)NO.１６−２、エンテロバ
クター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)Ｎｅｋ３
９、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobact
er calcoaceticas)NO.４、シュードモナス・エルギノー
サ(Pseudomonas aeruginosa)Ｋ−１３、シュードマナス
・セパシア(Pseudomonas cepacia)２３を用いた。

結果を第１表に示す。

〔試験例２〕 （感染防御効果） マウスはＪＣＬ：ＪＣＲ系、４週令、体重17〜19ｇの雄
を１群６〜１０匹で使用した。試験菌は、シュードモナ
ス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)Ｋ−１３、
エシェリキア・コリ(Escherichia coli)ＭＬ４７０７、
スタヒロコッカス・アウレウス スミス(Staphylococcu
s aureus Smith)、シュードモナス・エルギノーサ(Pseu
domonas aeruginosa)Ｙ−１を用いた。試験菌をニュー
トリエント・ブロスを用い３７℃で１６時間培養し、そ
れぞれの攻撃菌量に応じ0.5〜５％のムチンを含有する
菌液（シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aer
uginosa)Ｋ−１３及びＹ−１の場合）ムチンを含有しな
い菌液（スタヒロコッカス・アウレウス スミス(Staph
ylococcus aureus Smith)、エシェリキア・コリ(Escher
ichia coli)ＭＬ４７０７の場合）を作製した。その菌
液をマウスの腹腔内に０．５ｍづつ接種し、１時間
後、供試化合物を含有する溶液を各種投与量で皮下に投
与した。以後７日間マウスの生死を観察し、７日目の生
存率よりプロビット法を用いてＥＤ_５０値を求めた。

結果を第２表に示す。

〔参考例１〕 （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピ
リドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 次の（１）〜（５）の工程により製造される。

（１） ５−ベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキシメ
チル−４−ピロン コウジ酸14.2ｇ（０．１モル）をエタノール（４００ｍ
）に加え、６０℃に加温して溶解する。室温に冷却
後、ジフェニルジアゾメタン29.1ｇ（0.15モル）を加え
た後、室温で１８時間撹拌下反応させる。反応液を濃縮
乾固し、ベンゼン（３００ｍ）を加えた後、不溶物を
濾取して除く。濾液に水（３００ｍ）を加えると沈殿
物が生成するので濾取し、ベンゼンで洗浄して表記化合
物17.5ｇ（収率56.8％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）； 4.33（２Ｈ，ｓ），6.29（１Ｈ，ｓ），6.49（１Ｈ，
ｓ），7.36（１０Ｈ，ｓ），7.44（１Ｈ，ｓ） （２） １−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−
ベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（１）の生成物17.5ｇ（0.0568モル）をエタノール
（６０ｍ）と水（６０ｍ）の混合溶液に加えて溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩39.5ｇ（0.568モル）、
酢酸ナトリウム・３水和物77.2ｇ（0.568モル）を加
え、６０℃で１８時間撹拌下反応させる。析出沈殿を濾
取し、水、エタノール、エーテルで順次洗浄後乾燥し、
表記化合物8.1ｇ（収率44.0％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）； 2.71（２Ｈ，ｓ），6.65（１Ｈ，ｓ），6.87（１Ｈ，
ｓ），7.26〜7.63（１０Ｈ，ｍ），7.93（１Ｈ，ｓ） （３） １，５−ジベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロ
キシメチル−４−ピリドン 上記（２）の生成物8.1ｇ（0.0251モル）をジメチルス
ルホキシド（１２５ｍ）に加え、１００℃に加温して
溶解する。室温に冷却後、炭酸カリウム5.2ｇ（0.0375
モル）、ヨウ化ナトリウム5.6ｇ（0.0375モル）、ベン
ズヒドリルクロライド6.7ｍ（0.0375モル）を加え、
室温、撹拌下１８時間反応させる。反応液に氷水を少量
ずつ加え、析出物を濾取し、水、エーテル：ｎ−ヘキサ
ン（２：１）で順次洗浄後、乾燥し表記化合物12.3ｇ
（収率１００％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）； 4.35（２Ｈ，ｓ），5.96（１Ｈ，ｓ），6.06（１Ｈ，
ｓ），6.55（１Ｈ，ｓ），6.75（１Ｈ，ｓ），7.26（２
０Ｈ，ｓ） （４） ２−フタルイミドオキシメチル−１，５−ジベ
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（３）の生成物12.3ｇ（0.0251モル）をジメチルホ
ルムアミド（１２５ｍ）に加えて溶解し、乾燥テトラ
ヒドロフラン（２５０ｍ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド4.1ｇ（0.0251モル）、トリフェニルホスフィン9.9
ｇ（0.0376モル）を加える。更にアゾジカルボン酸ジエ
チル5.8ｍ（0.0377モル）を氷冷下滴下する。同温度
で１０分間撹拌下反応後、酢酸エチル（５００ｍ）、
水（１５００ｍ）を加える。酢酸エチル層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン：酢酸エチル（４：１）で溶出し、表
記化合物8.0ｇ（収率50.2％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）； 4.97（２Ｈ，ｓ），5.88（１Ｈ，ｓ），6.26（１Ｈ，
ｓ），6.73（１Ｈ，ｓ），6.84（１Ｈ，ｓ），7.31（１
０Ｈ，ｓ），7.44（１０Ｈ，ｓ），7.76（４Ｈ，ｓ） （５） （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 上記（４）の生成物8.0ｇ（0.0126モル）をエタノール
（６０ｍ）に懸濁させ、これにヒドラジン・１水和物
0.629ｇ（0.0126モル）を加え、１時間還流する。反応
液を室温まで冷却後、不溶物を濾取して除き、濾液を濃
縮乾固する。残渣をクロロホルム（１２０ｍ）に懸濁
し、不溶物を濾去する。濾液を濃縮乾固し、エタノール
（６０ｍ）に溶解後、２−トリチルアミノチアゾール
−４−イルグリオキシル酸5.2ｇ（0.0126モル）のクロ
ロホルム（１８０ｍ）溶液を加える。この溶液を室温
で撹拌下１８時間反応させた後、濃縮乾固し、エタノー
ル、ｎ−ヘキサンを加え析出沈殿を濾取し、表記化合物
9.5ｇ（収率83.8％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）； 5.02（２Ｈ，ｓ），5.86（１Ｈ，ｓ），6.24（１Ｈ，
ｓ），6.53（１Ｈ，ｓ），6.74（１Ｈ，ｓ），6.98（１
Ｈ，ｓ），6.89〜7.50（３５Ｈ，ｂｓ） 〔参考例２〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，２−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピロドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩9.38ｇ（0.01モル）を酢酸エチル（３００
ｍ）、水（１００ｍ）の混合溶媒に加え、氷冷下、
炭酸水素ナトリウム2.18ｇ（0.026モル）を加え、１時
間撹拌する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液に参考例１で得
られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸6.25ｇ
（0.00693モル）のクロロホルム溶液（５００ｍ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.0ｇ（0.00658モ
ル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.66ｇ（0.0062
4モル）を氷水下に加え、１８時間撹拌下反応させる。
析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル
（３００ｍ）を加え、不溶物を濾去する。濾液を濃縮
乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ベンゼン：酢酸エチル（５：１）で溶出すると、表記化
合物5.45ｇ（収率62.8％）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）； 3.42（２Ｈ，ｂｓ），3.75（３Ｈ，ｓ），4.32,4.69
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Hz），4.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Hz），4.94（２Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），5.74
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝７Hz），6.05（１Ｈ，
ｓ），6.11（１Ｈ，ｓ），6.43（１Ｈ，ｓ），6.71（１
Ｈ，ｓ），6.77（１Ｈ，ｓ），7.31（３５Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １８８０cm^-1 〔実施例１〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（，５−ジヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例２で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２
−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル1.242ｇ（１ミリモル）をジメチルホルム
アミド５ｍとエタノール２０ｍの混合溶媒に溶解
し、氷冷する。ナトリウム１，２，３−チアジアゾール
−５−チオレート0.21ｇ（1.5ミリモル）を先の反応液
に加え、撹拌下2.5時間反応させる。反応液を氷に注
ぎ、析出結晶を濾取する。酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから再結晶すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１，
２，３−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル1.1ｇを得る。

上記で調製したエステル1.1ｇをアニソール1.5ｍとト
リフルオロ酢酸１５ｍに加え、撹拌下２時間反応させ
る。反応液を濃縮後ジエチルエーテル１００ｍを加
え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩0.67ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）； 3.60（２Ｈ，ｂｓ），4.30（２Ｈ，ｂｓ），5.30（３
Ｈ，ｍ），5.75（１Ｈ，ｂｓ），6.95（１Ｈ，ｓ），7.
10（１Ｈ，ｓ），8.15（1H,s），8.75（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７９０cm^-1 上記トリフルオロ酢酸塩0.67ｇを水２０ｍに懸濁し、
２％炭酸水素ナトリウム溶液でpH7.0に調整する。この
溶液をアンバーライトＸＡＤ−２（ロームアンドハース
社製）のカラムクロマトグラフィに付し、メタノール：
水（４：１）で溶出する分画を濃縮後、凍結乾燥し、表
記化合物のナトリウム塩0.482ｇ．を得る。

〔実施例２〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジホドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリル
オキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸
4.465ｇ（５ミリモル）をジクロロメタン５０ｍに溶
解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.766ｇ（５
ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03ｇ
（５ミリモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間撹拌す
る。ついで７−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル2.7ｇ（６ミリモ
ル）を加え、室温で１６時間撹拌下反応させる。析出不
溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム：アセトン（１
０：１〜３：１）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル4.1ｇを得る。

上記で調製したエステル2.1ｇをアニソール１ｍ、ト
リフルオロ酢酸６ｍに溶解し、室温で２時間反応させ
る。反応液をジエチルエーテル５０ｍ中にあけ、生成
した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩
1.254ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）； 3.80（２Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｂｓ），5.18（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４Hz），5.38（２Ｈ，ｓ），5.85（１Ｈ，ｂ
ｓ），6.96（１Ｈ，ｓ），7.21（１Ｈ，ｓ），7.34（１
Ｈ，ｓ），8.27（1H,s） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８０cm^-1 上記トリフルオロ酢酸塩1.0ｇを水５０ｍに懸濁し、
炭酸水素ナトリウム溶液でpH７に調整する。この溶液を
酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラムクロマ
トグラフィーに付し、エタノール：水（４：１）で溶出
する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム
塩0.55ｇを得る。

〔実施例３〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
酢酸3.57ｇ（４ミリモル）をジクロロメタン８０ｍに
溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.613ｇ
（４ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.82
4ｇ（４ミリモル）を氷冷下に加え、氷浴上で１時間撹
拌する。ついで７−アミノ−３−（２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル1.86ｇ（４ミリモル）を加え、室温で１８時間撹拌下
反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム：酢酸エチル（１：３）で溶出すると（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル1.3ｇを得る。

上記で調製したエステル1.0ｇをアニソール１ｍ、ト
リフルオロ酢酸3.3ｍに溶解し、室温で３時間反応さ
せる。反応液をジエチルエーテル３０ｍ中にあけ、生
成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸
塩0.6ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）； 2.67（３Ｈ，ｓ），3.73（２Ｈ，ｓ），4.20（２Ｈ，ｂ
ｓ），5.14（１Ｈ，ｂｓ），5.36（２Ｈ，ｓ），5.80
（1H,bs），6.90（１Ｈ，ｓ），7.24（１Ｈ，ｓ），8.2
0（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７７０cm^-1 上記トリフルオロ酢酸塩0.6ｇを水１０ｍに懸濁し、
炭酸水素ナトリウム溶液でpH７に調整する。この溶液を
酢酸エチルで洗浄後、水層をＸＡＤ−２のカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール：水（４：１）で溶出
する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム
塩0.314ｇを得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内藤 隆信 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 広瀬 正夫 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 横山 政明 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 浅野 泰司 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 千田 尚人 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 関根 敬治 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 讃井 蕃 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒ_１は−ＣＨ_２−Ａ（ただし、Ａは、チアジア
   ゾリルチオ基または炭素数１〜４個のアルキル基置換チ
   アジアゾリルチオ基である。）］で表わされるセファロ
   スポリン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩。
2. 【請求項２】一般式 ［式中、Ｒ_２は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ_３
   及びＲ_４はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護
   基を意味する。］で表わされる化合物もしくはその反応
   性誘導体と、一般式 ［式中、Ｒ_１は前記と同意義、Ｒ_５は水素原子又はカル
   ボキシル基の保護基を意味する。］で表わされる化合物
   を反応させ、一般式 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前記と同意
   義］で表わされる化合物とし，必要に応じて化合物〔I
   V〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基
   を除去することを特徴とする、一般式 ［式中、Ｒ_１は前記と同意義］で表わされるセファロス
   ポリン化合物の製造法。
3. 【請求項３】一般式 ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前記と同意義、Ｘ
   は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキシ基を
   意味する。］で表わされる化合物と、一般式 ＹＳ−Ｈｅｔ 〔VI〕 ［式中、Ｈｅｔは、チアジアゾリル基または炭素数１〜
   ４個のアルキル基置換チアジアゾリル基であり、Ｙは水
   素または１価金属原子である。］で表わされる化合物を
   反応させ、一般式 ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＨｅｔは前記と同
   意義］で表わされる化合物とし，必要に応じて化合物
   〔VII〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保
   護基を除去することを特徴とする、一般式 ［式中、Ｈｅｔは前記と同意義］で表わされるセファロ
   スポリン化合物の製造法。
4. 【請求項４】一般式 ［式中、Ｒ_１は−ＣＨ_２−Ａ（ただし、Ａは、チアジア
   ゾリルチオ基または炭素数１〜４個のアルキル基置換チ
   アジアゾリルチオ基である。）］で表わされるセファロ
   スポリン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩を有効
   成分として含有する細菌感染治療剤。