JPH06100568A - セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 - Google Patents
セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物Info
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- JPH06100568A JPH06100568A JP5195694A JP19569493A JPH06100568A JP H06100568 A JPH06100568 A JP H06100568A JP 5195694 A JP5195694 A JP 5195694A JP 19569493 A JP19569493 A JP 19569493A JP H06100568 A JPH06100568 A JP H06100568A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】グラム陽性菌，陰性菌に対し幅広く優れた抗菌
活性を有するセフェム化合物の提供。 【構成】式 −(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｒ〔式中、ｎは０または
１を、ＹはＳ、Ｏまたは式ＮＲ3基（Ｒ3はＨまたは置換
されていてもよい低級アルキル基）を、Ｒは２位に置換
基を有していてもよい３，４−ジオキソ−１−シクロブ
テン−１−イル基を示す〕で表される置換基を３位に有
するセフェム化合物またはその塩。
活性を有するセフェム化合物の提供。 【構成】式 −(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｒ〔式中、ｎは０または
１を、ＹはＳ、Ｏまたは式ＮＲ3基（Ｒ3はＨまたは置換
されていてもよい低級アルキル基）を、Ｒは２位に置換
基を有していてもよい３，４−ジオキソ−１−シクロブ
テン−１−イル基を示す〕で表される置換基を３位に有
するセフェム化合物またはその塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有す
る新規セフェム化合物またはその塩、製造法および抗菌
組成物に関する。
る新規セフェム化合物またはその塩、製造法および抗菌
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】２位に置換基を有していてもよい３，４
−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基（以下、シ
クロブテニル基と略称することもある）を３位置換基に
有するセフェム化合物は米国特許第５１０６８４２号に
開示されている。しかし、この公知セフェム化合物のシ
クロブテニル基はセフェム骨格の３位に直結しており、
セフェム骨格の３位とシクロブテニル基との間に硫黄原
子、酸素原子または窒素原子が介在するセフェム化合物
は未だ文献未記載である。
−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル基（以下、シ
クロブテニル基と略称することもある）を３位置換基に
有するセフェム化合物は米国特許第５１０６８４２号に
開示されている。しかし、この公知セフェム化合物のシ
クロブテニル基はセフェム骨格の３位に直結しており、
セフェム骨格の３位とシクロブテニル基との間に硫黄原
子、酸素原子または窒素原子が介在するセフェム化合物
は未だ文献未記載である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在多種のセフェム化
合物がすでに市販されている。しかしそれらの抗菌活性
はまだ十分に満足できるものではなく、グラム陽性菌な
らびにグラム陰性菌に対して幅広く優れた抗菌作用を有
する化合物の出現が望まれている。
合物がすでに市販されている。しかしそれらの抗菌活性
はまだ十分に満足できるものではなく、グラム陽性菌な
らびにグラム陰性菌に対して幅広く優れた抗菌作用を有
する化合物の出現が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、式： −(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｒ 〔式中、ｎは０または１を、Ｙは硫黄原子、酸素原子ま
たは式ＮＲ3（式中、Ｒ３は水素原子または置換されて
いてもよい低級アルキル基を示す）で表される基を、Ｒ
は２位に置換基を有していてもよい３，４−ジオキソ−
１−シクロブテン−１−イル基を示す〕で表される置換
基を３位に有するセフェム化合物（以下、“化合物
（Ｉ）”と略称する）またはその塩を初めて合成し、さ
らにこれら化合物が予想外にもグラム陽性菌ならびにグ
ラム陰性菌に対して幅広く優れた抗菌作用を有すること
を見いだし、これに基づいて本発明を完成した。
に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、式： −(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｒ 〔式中、ｎは０または１を、Ｙは硫黄原子、酸素原子ま
たは式ＮＲ3（式中、Ｒ３は水素原子または置換されて
いてもよい低級アルキル基を示す）で表される基を、Ｒ
は２位に置換基を有していてもよい３，４−ジオキソ−
１−シクロブテン−１−イル基を示す〕で表される置換
基を３位に有するセフェム化合物（以下、“化合物
（Ｉ）”と略称する）またはその塩を初めて合成し、さ
らにこれら化合物が予想外にもグラム陽性菌ならびにグ
ラム陰性菌に対して幅広く優れた抗菌作用を有すること
を見いだし、これに基づいて本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、（１）式： −(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｒ 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される置換基
を３位に有するセフェム化合物（Ｉ）またはその塩、
（２）式： −ＣＨ2−Ｙ−Ｒ 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される置換基
を３位に有するセフェム化合物（Ｉ）またはその塩であ
る前記（１）記載の化合物、（３）Ｒが式：
を３位に有するセフェム化合物（Ｉ）またはその塩、
（２）式： −ＣＨ2−Ｙ−Ｒ 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される置換基
を３位に有するセフェム化合物（Ｉ）またはその塩であ
る前記（１）記載の化合物、（３）Ｒが式：
【化４】 〔式中、Ｒ4は水素原子またはハロゲンもしくはヘテロ
原子を介していてもよい基を示す〕で表される基である
前記（１）記載の化合物、（４）Ｒ4が式： −Ｚ−Ｒ4’ 〔式中、Ｚは硫黄原子（モノまたはジオキシド化されて
いてもよい）、酸素原子または式ＮＲ5（式中、Ｒ5は水
素原子または置換されていてもよい低級アルキル基また
は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す）で表さ
れる基を、Ｒ4'は水素原子またはそれぞれ置換されてい
てもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す〕で表され
る基である前記（３）記載の化合物、（５）Ｒ4が水素
原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、
複素環基もしくはアミノ基である前記（３）記載の化合
物、（６）Ｒ4'が水素原子または置換されていてもよい
炭化水素基である前記（４）記載の化合物、（７）炭化
水素基が鎖状炭化水素基である前記（６）記載の化合
物、（８）鎖状炭化水素基が低級アルキル基である前記
（７）記載の化合物、（９）Ｙが硫黄原子またはＮＨで
ある前記（１）記載の化合物、（１０）式：
原子を介していてもよい基を示す〕で表される基である
前記（１）記載の化合物、（４）Ｒ4が式： −Ｚ−Ｒ4’ 〔式中、Ｚは硫黄原子（モノまたはジオキシド化されて
いてもよい）、酸素原子または式ＮＲ5（式中、Ｒ5は水
素原子または置換されていてもよい低級アルキル基また
は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す）で表さ
れる基を、Ｒ4'は水素原子またはそれぞれ置換されてい
てもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す〕で表され
る基である前記（３）記載の化合物、（５）Ｒ4が水素
原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、
複素環基もしくはアミノ基である前記（３）記載の化合
物、（６）Ｒ4'が水素原子または置換されていてもよい
炭化水素基である前記（４）記載の化合物、（７）炭化
水素基が鎖状炭化水素基である前記（６）記載の化合
物、（８）鎖状炭化水素基が低級アルキル基である前記
（７）記載の化合物、（９）Ｙが硫黄原子またはＮＨで
ある前記（１）記載の化合物、（１０）式：
【化５】 〔式中、Ｒ1はアシル基を、Ｒ2はエステル化されていて
もよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示
す〕で表されるセフェム化合物またはその塩である前記
（１）記載の化合物、（１１）Ｒ1が式：
もよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示
す〕で表されるセフェム化合物またはその塩である前記
（１）記載の化合物、（１１）Ｒ1が式：
【化６】 〔式中、Ｒ1'は保護されていてもよいアミノ基を、Ｑは
窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌを、Ｒ6は水素原子
または置換されていてもよい炭化水素基を示す〕で表さ
れる基である前記（１０）記載の化合物、（１２）ｎが
０である前記（１）記載の化合物、（１３）式−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｙ1で表される置換基を３位に有するセフェム化
合物と式Ｙ2−Ｒで表される化合物またはその塩（式
中、Ｙ1およびＹ2は互いに反応してＹを形成する基を、
他の記号は前記と同意義を示す）とを反応させることを
特徴とする化合物（Ｉ）またはその塩の製造法および
（１４）化合物（Ｉ）またはその塩を含有する抗菌組成
物に関する。本発明の化合物(Ｉ)またはその塩はグラム
陽性菌からグラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対して優
れた抗菌作用を示す。
窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌを、Ｒ6は水素原子
または置換されていてもよい炭化水素基を示す〕で表さ
れる基である前記（１０）記載の化合物、（１２）ｎが
０である前記（１）記載の化合物、（１３）式−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｙ1で表される置換基を３位に有するセフェム化
合物と式Ｙ2−Ｒで表される化合物またはその塩（式
中、Ｙ1およびＹ2は互いに反応してＹを形成する基を、
他の記号は前記と同意義を示す）とを反応させることを
特徴とする化合物（Ｉ）またはその塩の製造法および
（１４）化合物（Ｉ）またはその塩を含有する抗菌組成
物に関する。本発明の化合物(Ｉ)またはその塩はグラム
陽性菌からグラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対して優
れた抗菌作用を示す。
【０００６】上記式中、Ｙは硫黄原子、酸素原子または
式ＮＲ3（式中、Ｒ3は水素原子または置換されていても
よい低級アルキル基を示す）で表される基を示す。Ｒ3
で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロピ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,
2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチ
ル等の直鎖状または分枝状のＣ1-6アルキル基等が用い
られ、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルなどが好ましい。かかる低級ア
ルキル基は、例えば、低級アルケニル基（例、ビニル、
ブテニル、プロペニル等のＣ2-6アルケニル基等）、シ
クロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の
Ｃ3-7シクロアルキル基等）、アリール基（例、フェニ
ル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等、該アリール基は
さらに水酸基、メチル、エチル等のＣ1-4アルキル基、
メトキシ、エトキシ等のＣ1-4アルコキシ基等で置換さ
れていてもよい）、芳香族複素環基（例、フリル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリ
ル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チア
ジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾ
リル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニル等の窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素
環基等またはベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1Ｈ
-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カル
ボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリ
ジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナ
ジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナ
トリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロ
ロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジ
ニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-b]ピリダジニル等の窒素原子、酸素原子、
硫黄原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族
複素環またはベンゼン環が１または２個縮合した窒素原
子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜５個含む
２環性または３環性芳香族縮合複素環基等）、非芳香族
複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリ
ル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の窒
素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜３個
含む４〜６員非芳香族複素環基等）、アミノ基、モノま
たはジ低級アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ等のモノまたはジＣ1-6アル
キルアミノ基等）、トリ低級アルキルアンモニウム基
（例、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ム、トリプロピルアンモニウム等のトリＣ1-6アルキル
アンモニウム基等）、アミジノ基、アシル基（例、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル等のＣ1-6アルカノイル
基等）、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカ
ルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル等のモノまたはジＣ1-6
アルキルカルバモイル基等）、スルファモイル基、モノ
またはジ低級アルキルスルファモイル基（例、メチルス
ルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルフ
ァモイル等のモノまたはジＣ1-6アルキルスルファモイ
ル基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基等）、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等のＣ1-6
アルコキシ基等）、低級アルケニルオキシ基（例、アリ
ルオキシ、２−ブテニルオキシ等のＣ2-6アルケニルオ
キシ基等）、シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロ
ピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等の
Ｃ3-7シクロアルキルオキシ基等）、アラルキルオキシ
基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等のＣ7-10
アラルキルオキシ基等）、アリールオキシ基（例、フェ
ノキシ、ナフチルオキシ等のＣ6-10アリールオキシ基
等）、メルカプト基、低級アルキルチオ基（例、メチル
チオ、エチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基等）、アラ
ルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等の
Ｃ7-10アラルキルチオ基等）、アリールチオ基（例、フ
ェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基
等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニト
ロソ基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素等）などで
置換されていてもよい。かかる置換基の数は好ましくは
１ないし３であって、複数の置換基の場合はそれらは同
一であっても異なっていてもよい。これらのうちＲ3と
しては例えば、水素原子、メチルまたはエチル等のＣ
1-4アルキル基等が好ましい。Ｙとしては例えば硫黄原
子、ＮＨ等が好ましい。
式ＮＲ3（式中、Ｒ3は水素原子または置換されていても
よい低級アルキル基を示す）で表される基を示す。Ｒ3
で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロピ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,
2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチ
ル等の直鎖状または分枝状のＣ1-6アルキル基等が用い
られ、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルなどが好ましい。かかる低級ア
ルキル基は、例えば、低級アルケニル基（例、ビニル、
ブテニル、プロペニル等のＣ2-6アルケニル基等）、シ
クロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の
Ｃ3-7シクロアルキル基等）、アリール基（例、フェニ
ル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等、該アリール基は
さらに水酸基、メチル、エチル等のＣ1-4アルキル基、
メトキシ、エトキシ等のＣ1-4アルコキシ基等で置換さ
れていてもよい）、芳香族複素環基（例、フリル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリ
ル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チア
ジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾ
リル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニル等の窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素
環基等またはベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1Ｈ
-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カル
ボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリ
ジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナ
ジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナ
トリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロ
ロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジ
ニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-b]ピリダジニル等の窒素原子、酸素原子、
硫黄原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族
複素環またはベンゼン環が１または２個縮合した窒素原
子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜５個含む
２環性または３環性芳香族縮合複素環基等）、非芳香族
複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリ
ル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の窒
素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜３個
含む４〜６員非芳香族複素環基等）、アミノ基、モノま
たはジ低級アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ等のモノまたはジＣ1-6アル
キルアミノ基等）、トリ低級アルキルアンモニウム基
（例、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ム、トリプロピルアンモニウム等のトリＣ1-6アルキル
アンモニウム基等）、アミジノ基、アシル基（例、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル等のＣ1-6アルカノイル
基等）、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカ
ルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル等のモノまたはジＣ1-6
アルキルカルバモイル基等）、スルファモイル基、モノ
またはジ低級アルキルスルファモイル基（例、メチルス
ルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルフ
ァモイル等のモノまたはジＣ1-6アルキルスルファモイ
ル基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基等）、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等のＣ1-6
アルコキシ基等）、低級アルケニルオキシ基（例、アリ
ルオキシ、２−ブテニルオキシ等のＣ2-6アルケニルオ
キシ基等）、シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロ
ピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等の
Ｃ3-7シクロアルキルオキシ基等）、アラルキルオキシ
基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等のＣ7-10
アラルキルオキシ基等）、アリールオキシ基（例、フェ
ノキシ、ナフチルオキシ等のＣ6-10アリールオキシ基
等）、メルカプト基、低級アルキルチオ基（例、メチル
チオ、エチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基等）、アラ
ルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等の
Ｃ7-10アラルキルチオ基等）、アリールチオ基（例、フ
ェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基
等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニト
ロソ基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素等）などで
置換されていてもよい。かかる置換基の数は好ましくは
１ないし３であって、複数の置換基の場合はそれらは同
一であっても異なっていてもよい。これらのうちＲ3と
しては例えば、水素原子、メチルまたはエチル等のＣ
1-4アルキル基等が好ましい。Ｙとしては例えば硫黄原
子、ＮＨ等が好ましい。
【０００７】上記式中、Ｒは２位に置換基を有していて
もよい３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル
基を示す。そのような基として、例えば、式(Ｘ)：
もよい３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル
基を示す。そのような基として、例えば、式(Ｘ)：
【化７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される基が用
いられる。例えば、式(Ｘ)で表される基は、Ｒ4がＮＨ
Ｒ4'（Ｒ4'は前記と同意義）、ＯＨまたはＳＨを示す場
合、互変異性体が存在する。例えば、Ｒ4がＮＨＲ4'の
場合、 下記のような互変異性体の存在が可能であるが、
本発明はこのような互変異性体も含有するものである
（ただし、化合物の命名および構造式の記載は式(Ｘ)の
形をもって行うものとする）。
いられる。例えば、式(Ｘ)で表される基は、Ｒ4がＮＨ
Ｒ4'（Ｒ4'は前記と同意義）、ＯＨまたはＳＨを示す場
合、互変異性体が存在する。例えば、Ｒ4がＮＨＲ4'の
場合、 下記のような互変異性体の存在が可能であるが、
本発明はこのような互変異性体も含有するものである
（ただし、化合物の命名および構造式の記載は式(Ｘ)の
形をもって行うものとする）。
【化８】 Ｒ4で示されるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素
等が用いられる。Ｒ4で示される「ヘテロ原子を介して
いてもよい基」における「ヘテロ原子」としては、例え
ば硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよ
い）、酸素原子または式ＮＲ5（式中、Ｒ5は水素原子、
置換されていてもよい低級アルキル基または保護されて
いてもよいヒドロキシル基を示す）で表される基等が用
いられる。
等が用いられる。Ｒ4で示される「ヘテロ原子を介して
いてもよい基」における「ヘテロ原子」としては、例え
ば硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよ
い）、酸素原子または式ＮＲ5（式中、Ｒ5は水素原子、
置換されていてもよい低級アルキル基または保護されて
いてもよいヒドロキシル基を示す）で表される基等が用
いられる。
【０００８】Ｒ5で示される置換されていてもよい低級
アルキル基としては、Ｒ3で示される置換されていても
よい低級アルキル基等と同様のものが用いられる。Ｒ5
で示される保護されていてもよいヒドロキシル基におけ
る保護基としては、例えばβ−ラクタムおよびペプチド
の分野で使用されるものが適宜に採用されうるが、なか
でも好ましくは例えばクロロアセチル，ベンジル，ｐ−
メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジル，メチルチオメ
チル，メトキシメチル，トリメチルシリル，第三級ブチ
ルジメチルシリル，２−テトラヒドロピラニル，４−メ
トキシ−４−テトラヒドロピラニル，ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル，アリルオキシカルボニル等が用い
られる。Ｒ5としては、水素原子、低級アルキル基また
はヒドロキシル基が好ましい。Ｒ4で示される「ヘテロ
原子を介していてもよい基」における「基」としては、
例えば置換されていてもよい炭化水素基、置換されてい
てもよいアシル基、カルバモイル基、モノまたはジ低級
アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、置換されていてもよい複素環基、シ
アノ基、置換されていてもよいアミノ基等が用いられ
る。
アルキル基としては、Ｒ3で示される置換されていても
よい低級アルキル基等と同様のものが用いられる。Ｒ5
で示される保護されていてもよいヒドロキシル基におけ
る保護基としては、例えばβ−ラクタムおよびペプチド
の分野で使用されるものが適宜に採用されうるが、なか
でも好ましくは例えばクロロアセチル，ベンジル，ｐ−
メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジル，メチルチオメ
チル，メトキシメチル，トリメチルシリル，第三級ブチ
ルジメチルシリル，２−テトラヒドロピラニル，４−メ
トキシ−４−テトラヒドロピラニル，ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル，アリルオキシカルボニル等が用い
られる。Ｒ5としては、水素原子、低級アルキル基また
はヒドロキシル基が好ましい。Ｒ4で示される「ヘテロ
原子を介していてもよい基」における「基」としては、
例えば置換されていてもよい炭化水素基、置換されてい
てもよいアシル基、カルバモイル基、モノまたはジ低級
アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、置換されていてもよい複素環基、シ
アノ基、置換されていてもよいアミノ基等が用いられ
る。
【０００９】置換されていてもよい炭化水素基における
炭化水素基としては、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアル
ケニル基、アリール基等が用いられる。低級アルキル基
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペ
ンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、
1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチ
ルブチル、2-エチルブチル等の直鎖状または分枝状のＣ
1-6アルキル基等が用いられ、なかでもメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど
が好ましい。低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル
-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニ
ル、2-エチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペ
ンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニ
ル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセ
ニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等の
Ｃ2-6アルケニル基等が用いられ、なかでもビニル、ア
リル、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニルなどが
好ましい。低級アルキニル基としては、例えばエチニ
ル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチ
ニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペ
ンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニ
ル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等のＣ
2-6アルキニル基等が用いられ、なかでもエチニル、1-
プロピニル、2-プロピニルなどが好ましい。シクロアル
キル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等のＣ3-7シクロアルキル基等が用
いられる。シクロアルケニル基としては、例えば2-シク
ロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シク
ロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル等のＣ
3-7シクロアルケニル基等が用いられる。アリール基と
しては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニル等のＣ6-14アリール基等
が用いられ、なかでもフェニル、1-ナフチル、2-ナフチ
ルなどが好ましい。
炭化水素基としては、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアル
ケニル基、アリール基等が用いられる。低級アルキル基
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペ
ンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、
1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチ
ルブチル、2-エチルブチル等の直鎖状または分枝状のＣ
1-6アルキル基等が用いられ、なかでもメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど
が好ましい。低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル
-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニ
ル、2-エチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペ
ンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニ
ル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセ
ニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等の
Ｃ2-6アルケニル基等が用いられ、なかでもビニル、ア
リル、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニルなどが
好ましい。低級アルキニル基としては、例えばエチニ
ル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチ
ニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペ
ンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニ
ル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等のＣ
2-6アルキニル基等が用いられ、なかでもエチニル、1-
プロピニル、2-プロピニルなどが好ましい。シクロアル
キル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等のＣ3-7シクロアルキル基等が用
いられる。シクロアルケニル基としては、例えば2-シク
ロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シク
ロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル等のＣ
3-7シクロアルケニル基等が用いられる。アリール基と
しては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニル等のＣ6-14アリール基等
が用いられ、なかでもフェニル、1-ナフチル、2-ナフチ
ルなどが好ましい。
【００１０】モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基
としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル等のモノまたはジＣ1-6
アルキルカルバモイル基等が用いられる。低級アルコキ
シカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシカルボニ
ル基等が用いられる。アシル基としては、例えば、低級
アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル等のＣ1-6アルカノイル基）、低級アルケノイル基
（例、アクリロイル、クロトノイル等のＣ2-6アルケノ
イル基）、シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプ
ロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペ
ンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のＣ
3-7シクロアルカンカルボニル基）、アロイル基（例、
ベンゾイル、１−ナフトイル等のＣ6-10アロイル基）、
複素環カルボニル基（例、フロイル、ニコチノイル、イ
ソニコチノイル、ピロリジニルカルカルボニル、ピペラ
ジニルカルボニル等の酸素原子、窒素原子、硫黄原子等
のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員複素環カルボニル
基）等のアシル基が用いられる。
としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル等のモノまたはジＣ1-6
アルキルカルバモイル基等が用いられる。低級アルコキ
シカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシカルボニ
ル基等が用いられる。アシル基としては、例えば、低級
アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル等のＣ1-6アルカノイル基）、低級アルケノイル基
（例、アクリロイル、クロトノイル等のＣ2-6アルケノ
イル基）、シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプ
ロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペ
ンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のＣ
3-7シクロアルカンカルボニル基）、アロイル基（例、
ベンゾイル、１−ナフトイル等のＣ6-10アロイル基）、
複素環カルボニル基（例、フロイル、ニコチノイル、イ
ソニコチノイル、ピロリジニルカルカルボニル、ピペラ
ジニルカルボニル等の酸素原子、窒素原子、硫黄原子等
のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員複素環カルボニル
基）等のアシル基が用いられる。
【００１１】置換されていてもよい複素環基における複
素環基としては、芳香族複素環基、または飽和あるいは
不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が用いら
れる。芳香族複素環基としては、例えばフリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,
3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾ
リル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、
1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子
等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族単環式複
素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、
ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1Ｈ
-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カル
ボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリ
ジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナ
ジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナ
トリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロ
ロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジ
ニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-b]ピリダジニルなどの窒素原子、酸素原
子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳
香族複素環またはベンゼン環が１または２個縮合した窒
素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜５個
含む２環性または３環性芳香族縮合複素環基などが用い
られる。非芳香族複素環基としては、例えばオキシラニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジ
ル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等のヘテロ原子を１〜３個含む４〜６員非芳香族複
素環基等が用いられる。なお、窒素原子を含む複素環基
は４級化されて４級アンモニウム塩を形成していてもよ
い。
素環基としては、芳香族複素環基、または飽和あるいは
不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が用いら
れる。芳香族複素環基としては、例えばフリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,
3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾ
リル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、
1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子
等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族単環式複
素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、
ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1Ｈ
-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カル
ボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリ
ジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナ
ジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナ
トリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロ
ロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジ
ニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-b]ピリダジニルなどの窒素原子、酸素原
子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳
香族複素環またはベンゼン環が１または２個縮合した窒
素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１〜５個
含む２環性または３環性芳香族縮合複素環基などが用い
られる。非芳香族複素環基としては、例えばオキシラニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジ
ル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等のヘテロ原子を１〜３個含む４〜６員非芳香族複
素環基等が用いられる。なお、窒素原子を含む複素環基
は４級化されて４級アンモニウム塩を形成していてもよ
い。
【００１２】Ｒ4で示される置換されていてもよい炭化
水素基における置換基としては、上記Ｒ3で示される置
換されていてもよい低級アルキル基における置換基と同
様のものが用いられる。また、置換されていてもよいア
シル基、置換されていてもよい複素環基、置換されてい
てもよいアミノ基における置換基としては、例えば、低
級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル等の直鎖状または分枝状の
Ｃ1-6アルキル基等）の他に、上記Ｒ3で示される置換さ
れていてもよい低級アルキル基における置換基と同様の
ものが用いられる。かかる置換基の数は１〜３個が好ま
しい。
水素基における置換基としては、上記Ｒ3で示される置
換されていてもよい低級アルキル基における置換基と同
様のものが用いられる。また、置換されていてもよいア
シル基、置換されていてもよい複素環基、置換されてい
てもよいアミノ基における置換基としては、例えば、低
級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル等の直鎖状または分枝状の
Ｃ1-6アルキル基等）の他に、上記Ｒ3で示される置換さ
れていてもよい低級アルキル基における置換基と同様の
ものが用いられる。かかる置換基の数は１〜３個が好ま
しい。
【００１３】Ｒ4としては、例えば式（XI）： −Ｚ−Ｒ4’ （XI） 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される基が好
ましい。Ｚは硫黄原子（モノまたはジオキシド化されて
いてもよい）、酸素原子または式ＮＲ5（Ｒ5は前記と同
意義）で表される基を示す。Ｒ4'は水素原子またはそれ
ぞれ置換されていてもよい炭化水素基もしくは複素環基
を示す。Ｒ4'で示されるそれぞれ置換されていてもよい
炭化水素基および複素環基は、上記したＲ4で示される
置換されていてもよい炭化水素基および複素環基と同様
のものが用いられる。Ｒ4'は水素原子または置換されて
いてもよい炭化水素基が好ましく、さらにかかる置換さ
れていてもよい炭化水素基としては、鎖状炭化水素基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の直鎖
状または分枝状のＣ1-6アルキル基等、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル等のＣ2-6
アルケニル基等、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニ
ル等のＣ2-6アルキニル基等）が好ましい。
ましい。Ｚは硫黄原子（モノまたはジオキシド化されて
いてもよい）、酸素原子または式ＮＲ5（Ｒ5は前記と同
意義）で表される基を示す。Ｒ4'は水素原子またはそれ
ぞれ置換されていてもよい炭化水素基もしくは複素環基
を示す。Ｒ4'で示されるそれぞれ置換されていてもよい
炭化水素基および複素環基は、上記したＲ4で示される
置換されていてもよい炭化水素基および複素環基と同様
のものが用いられる。Ｒ4'は水素原子または置換されて
いてもよい炭化水素基が好ましく、さらにかかる置換さ
れていてもよい炭化水素基としては、鎖状炭化水素基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の直鎖
状または分枝状のＣ1-6アルキル基等、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル等のＣ2-6
アルケニル基等、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニ
ル等のＣ2-6アルキニル基等）が好ましい。
【００１４】化合物（Ｉ）またはその塩は、７位アミノ
基にアシル基を有している場合、すなわち、式（XI
I）：
基にアシル基を有している場合、すなわち、式（XI
I）：
【化９】 〔式中、Ｒ1はアシル基を、Ｒ2はエステル化されていて
もよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示
す〕で表されるセフェム化合物またはその塩が特に優れ
た抗菌作用を有している。Ｒ1で示されるアシル基とし
ては、有機カルボン酸から誘導されるアシル基，例えば
ホルミル基，アルキルカルボニル基（アルカノイル
基），好ましくは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル−カルボニル
基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチ
リル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノ
イル等），アリールカルボニル基（アロイル基），好ま
しくは（Ｃ6 〜Ｃ1 4 ）アリール−カルボニル基（例、
ベンゾイル，１−または２−ナフトイル等），アラルキ
ルカルボニル基，好ましくは（Ｃ7 〜Ｃ1 9 ）アラルキ
ル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル，２−フェ
ネチルカルボニル，１−または２−ナフチルメチルカル
ボニル，ベンズヒドリルカルボニル等），５〜６員芳香
族複素環カルボニル基（例、２−または３−テノイル，
２−または３−フロイル，ニコチノイル，イソニコチノ
イル，４−または５−チアゾリルカルボニル，１，２，
４−チアジアゾール−３−または−５−イルカルボニル
等），５〜６員芳香族複素環アセチル基（例、２−また
は３−チエニルアセチル，２−または３−フリルアセチ
ル，４−チアゾリルアセチル，１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イルアセチル，１−テトラゾリルアセチル
等），アルコキシカルボニル基，好ましくは（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソ
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，イソブト
キシカルボニル，第三級ブトキシカルボニル等），アリ
ールオキシカルボニル基，好ましくは（Ｃ6 〜Ｃ1 4 ）
アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボ
ニル，１−または２−ナフトキシカルボニル等），アラ
ルキルオキシカルボニル基，好ましくは（Ｃ7 〜Ｃ1
9 ）アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオ
キシカルボニル等）等が用いられ、これらはアミノ，ニ
トロ，ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素等），ヒドロ
キシル，オキソ，カルバモイル，（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル等），（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ（例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，ブトキシ等），エステル化され
ていてもよいカルボキシル（例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシカルボニル
等），カルボキシルで置換されていてもよい（Ｃ1 〜Ｃ
4 ）アルコキシイミノ（例、メトキシイミノ，エトキシ
イミノ，カルボキシメトキシイミノ，１−カルボキシ−
１−メチルエトキシアミノ等），ヒドロキシイミノ，４
−エチル−２，３−ジオキソピペラジノカルボニルアミ
ノ等で１ないし３個置換されていてもよい。また上記の
５〜６員芳香族複素環カルボニル基および５〜６員芳香
族複素環アセチル基における複素環としては窒素原子
（オキシド化されていてもよい），酸素原子，硫黄原子
（モノまたはジオキシド化されていてもよい）等のヘテ
ロ原子を１ないし４個含む芳香族複素環が用いられ、上
記の例の外にも例えばピロール，イミダゾール，ピラゾ
ール，ピリミジン，ピラジン，ピリダジン，インドー
ル，イソチアゾール，オキサゾール，イソオキサゾー
ル，トリアゾール等を用いることもできる。
もよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示
す〕で表されるセフェム化合物またはその塩が特に優れ
た抗菌作用を有している。Ｒ1で示されるアシル基とし
ては、有機カルボン酸から誘導されるアシル基，例えば
ホルミル基，アルキルカルボニル基（アルカノイル
基），好ましくは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル−カルボニル
基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチ
リル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノ
イル等），アリールカルボニル基（アロイル基），好ま
しくは（Ｃ6 〜Ｃ1 4 ）アリール−カルボニル基（例、
ベンゾイル，１−または２−ナフトイル等），アラルキ
ルカルボニル基，好ましくは（Ｃ7 〜Ｃ1 9 ）アラルキ
ル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル，２−フェ
ネチルカルボニル，１−または２−ナフチルメチルカル
ボニル，ベンズヒドリルカルボニル等），５〜６員芳香
族複素環カルボニル基（例、２−または３−テノイル，
２−または３−フロイル，ニコチノイル，イソニコチノ
イル，４−または５−チアゾリルカルボニル，１，２，
４−チアジアゾール−３−または−５−イルカルボニル
等），５〜６員芳香族複素環アセチル基（例、２−また
は３−チエニルアセチル，２−または３−フリルアセチ
ル，４−チアゾリルアセチル，１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イルアセチル，１−テトラゾリルアセチル
等），アルコキシカルボニル基，好ましくは（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソ
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，イソブト
キシカルボニル，第三級ブトキシカルボニル等），アリ
ールオキシカルボニル基，好ましくは（Ｃ6 〜Ｃ1 4 ）
アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボ
ニル，１−または２−ナフトキシカルボニル等），アラ
ルキルオキシカルボニル基，好ましくは（Ｃ7 〜Ｃ1
9 ）アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオ
キシカルボニル等）等が用いられ、これらはアミノ，ニ
トロ，ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素等），ヒドロ
キシル，オキソ，カルバモイル，（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル等），（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ（例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，ブトキシ等），エステル化され
ていてもよいカルボキシル（例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシカルボニル
等），カルボキシルで置換されていてもよい（Ｃ1 〜Ｃ
4 ）アルコキシイミノ（例、メトキシイミノ，エトキシ
イミノ，カルボキシメトキシイミノ，１−カルボキシ−
１−メチルエトキシアミノ等），ヒドロキシイミノ，４
−エチル−２，３−ジオキソピペラジノカルボニルアミ
ノ等で１ないし３個置換されていてもよい。また上記の
５〜６員芳香族複素環カルボニル基および５〜６員芳香
族複素環アセチル基における複素環としては窒素原子
（オキシド化されていてもよい），酸素原子，硫黄原子
（モノまたはジオキシド化されていてもよい）等のヘテ
ロ原子を１ないし４個含む芳香族複素環が用いられ、上
記の例の外にも例えばピロール，イミダゾール，ピラゾ
ール，ピリミジン，ピラジン，ピリダジン，インドー
ル，イソチアゾール，オキサゾール，イソオキサゾー
ル，トリアゾール等を用いることもできる。
【００１５】Ｒ1は好ましくは、例えば従来から知られ
ているペニシリン誘導体の６位のアミノ基に置換してい
るアシル基や、セフェム誘導体の７位アミノ基に置換し
ているアシル基等が用いられる。Ｒ1としてさらに好ま
しくは、式(XIII)：
ているペニシリン誘導体の６位のアミノ基に置換してい
るアシル基や、セフェム誘導体の７位アミノ基に置換し
ているアシル基等が用いられる。Ｒ1としてさらに好ま
しくは、式(XIII)：
【化１０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される基、式
（XIV）:
（XIV）:
【化１１】 〔式中、Ｒ7は低級アルキル基を、Ｒ8は水素原子または
ヒドロキシル基を示す〕で表される基、または式（X
V）：
ヒドロキシル基を示す〕で表される基、または式（X
V）：
【化１２】 〔式中、Ｂは水素原子、ハロゲンまたはヒドロキシル基
を示す〕で表される基等である。これらのうち特に（XI
II）基が好ましい。
を示す〕で表される基等である。これらのうち特に（XI
II）基が好ましい。
【００１６】上記式中、Ｒ1'は保護されていてもよいア
ミノ基を、Ｑは窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣlを、
Ｒ6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。Ｒ1'は保護されていてもよいアミノ基を表わ
す。アミノ基の保護基としては、例えばβ−ラクタムお
よびペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用され
うるが、なかでも例えばホルミル，クロロアセチル，第
三級ブトキシカルボニル,ベンジルオキシカルボニル，
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル，２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニル，２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル，トリチル等が好ましい。
ミノ基を、Ｑは窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣlを、
Ｒ6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。Ｒ1'は保護されていてもよいアミノ基を表わ
す。アミノ基の保護基としては、例えばβ−ラクタムお
よびペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用され
うるが、なかでも例えばホルミル，クロロアセチル，第
三級ブトキシカルボニル,ベンジルオキシカルボニル，
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル，２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニル，２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル，トリチル等が好ましい。
【００１７】Ｒ6で示される置換されていてもよい炭化
水素基における炭化水素基としては、たとえば低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、アラルキル、ジまたはトリアリール−メチル基、ア
リール基などが用いられる。この様な低級アルキル基
は、直鎖状または分枝状の好ましくは炭素数１から６の
アルキル基等であり、たとえばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
などが用いられる。低級アルケニル基は、直鎖状または
分枝状の好ましくは炭素数２から６のアルケニル基等で
あり、たとえばアリル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニルなどが用いられる。低級アルキニル基は、直鎖状ま
たは分枝状の好ましくは炭素数２から６のアルキニル基
であり、たとえばプロピニル、ブチニル、ペンチニルな
どが用いられる。シクロアルキル基は好ましくは炭素数
３から６のシクロアルキル基等であり、たとえばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロぺンチル、シクロヘキ
シルなどが用いられる。アラルキル基は好ましくは炭素
数７から１０のアラルキル基等であり、たとえばベンジ
ル基などが用いられる。ジまたはトリアリール−メチル
基は好ましくはジまたはトリ（Ｃ6-10アリール）−メチ
ル基等であり、たとえばベンズヒドリル、ジ（ｐ−トリ
ル）メチル、トリチル、トリ（ｐ−トリル）メチルなど
が用いられる。アリール基は炭素数６から１０のアリー
ル基等であり、たとえばフェニル基などが用いられる。
Ｒ6で示される炭化水素基は、たとえばカルボキシル
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの炭
素数１から６のアルコキシ−カルボニル基；カルバモイ
ル基；メチルチオ、エチルチオなどの炭素数１から６の
アルキルチオ基；スルファモイル基；アミノ基；水酸
基；シアノ基；カルバモイルオキシ基；フッ素、塩素な
どのハロゲンなどの置換基で１ないし３個置換されてい
てもよい。これらのうちＲ6としては、水素原子、低級
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ1-6
アルキル基等）またはフッ素あるいはカルボキシル基で
１または２個置換された低級アルキル基（例、メチル、
エチル、プロピル等のＣ1-6アルキル基等）が好まし
い。
水素基における炭化水素基としては、たとえば低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、アラルキル、ジまたはトリアリール−メチル基、ア
リール基などが用いられる。この様な低級アルキル基
は、直鎖状または分枝状の好ましくは炭素数１から６の
アルキル基等であり、たとえばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
などが用いられる。低級アルケニル基は、直鎖状または
分枝状の好ましくは炭素数２から６のアルケニル基等で
あり、たとえばアリル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニルなどが用いられる。低級アルキニル基は、直鎖状ま
たは分枝状の好ましくは炭素数２から６のアルキニル基
であり、たとえばプロピニル、ブチニル、ペンチニルな
どが用いられる。シクロアルキル基は好ましくは炭素数
３から６のシクロアルキル基等であり、たとえばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロぺンチル、シクロヘキ
シルなどが用いられる。アラルキル基は好ましくは炭素
数７から１０のアラルキル基等であり、たとえばベンジ
ル基などが用いられる。ジまたはトリアリール−メチル
基は好ましくはジまたはトリ（Ｃ6-10アリール）−メチ
ル基等であり、たとえばベンズヒドリル、ジ（ｐ−トリ
ル）メチル、トリチル、トリ（ｐ−トリル）メチルなど
が用いられる。アリール基は炭素数６から１０のアリー
ル基等であり、たとえばフェニル基などが用いられる。
Ｒ6で示される炭化水素基は、たとえばカルボキシル
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの炭
素数１から６のアルコキシ−カルボニル基；カルバモイ
ル基；メチルチオ、エチルチオなどの炭素数１から６の
アルキルチオ基；スルファモイル基；アミノ基；水酸
基；シアノ基；カルバモイルオキシ基；フッ素、塩素な
どのハロゲンなどの置換基で１ないし３個置換されてい
てもよい。これらのうちＲ6としては、水素原子、低級
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ1-6
アルキル基等）またはフッ素あるいはカルボキシル基で
１または２個置換された低級アルキル基（例、メチル、
エチル、プロピル等のＣ1-6アルキル基等）が好まし
い。
【００１８】上記式中、Ｒ7は低級アルキル基を、Ｒ8は
水素原子またはヒドロキシル基を示す。Ｒ7で示される
低級アルキル基としては、直鎖状または分枝状の炭素数
１から６のアルキル基が好ましく、例えばメチル,エチ
ル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,第三級
ブチル,ペンチル,ヘキシル等が用いられる。上記式中、
Ｂは水素原子、ハロゲンまたはヒドロキシル基を示す。
Ｂで示されるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、
臭素等が用いられる。上記式中、Ｒ2はエステル化され
ていてもよいカルボキシル基（−ＣＯＯＲ'、Ｒ'は水素
原子またはエステル残基）を示し、カルボキシル基のエ
ステル残基（Ｒ'）としては、例えば式（XVI）：
水素原子またはヒドロキシル基を示す。Ｒ7で示される
低級アルキル基としては、直鎖状または分枝状の炭素数
１から６のアルキル基が好ましく、例えばメチル,エチ
ル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,第三級
ブチル,ペンチル,ヘキシル等が用いられる。上記式中、
Ｂは水素原子、ハロゲンまたはヒドロキシル基を示す。
Ｂで示されるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、
臭素等が用いられる。上記式中、Ｒ2はエステル化され
ていてもよいカルボキシル基（−ＣＯＯＲ'、Ｒ'は水素
原子またはエステル残基）を示し、カルボキシル基のエ
ステル残基（Ｒ'）としては、例えば式（XVI）：
【化１３】 〔式中、Ｒ9は水素原子，アルキル基，シクロアルキル
基又はシクロアルキルアルキル基を、Ｒ10は水素原子，
アルキル基，シクロアルキル基，アルコキシ基，シクロ
アルキルオキシ基，シクロアルキルアルキル基，アルケ
ニルオキシ基またはフェニル基を示す〕で表わされる
基，フタリジル基，（２−オキソ−５−メチル−１,３
−ジオキソール−４−イル）メチル基，アルコキシアル
キル基，アルキルチオアルキル基，第三級ブチル基，
２,２,２−トリクロロエチル基，ベンジル基，ｐ−メト
キシベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ベンズヒドリ
ル基，トリチル基，トリメチルシリル基，アリル基等が
用いられる。ここにおいて、アルキル基，並びにシクロ
アルキルアルキル、アルコキシアルキル基及びアルキル
チオアルキル基におけるアルキル基としては、例えば炭
素数１から６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，
２，２−ジメチルプロピル等）等、シクロアルキル基お
よびシクロアルキルオキシ基あるいはシクロアルキルア
ルキル基のシクロアルキル基としては例えば炭素数３か
ら７のシクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロ
ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプ
チル等）等が用いられる。アルコキシ基，並びにアルコ
キシアルキル基におけるアルコキシ基としては、例えば
炭素数１から１０の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ，ヘキシルオキシ，デシルオキシ等）等が
用いられる。またアルケニルオキシ基としては、例えば
炭素数２から７の直鎖または分枝状のアルケニルオキシ
基（例、アリルオキシ等）等が用いられる。特に好まし
いエステル残基としては、経口投与に適した生物学的に
不安定なエステル誘導体を与える基が用いられ、例えば
アセトキシメチル基，１−アセトキシエチル基，１−ア
セトキシプロピル基，ピバロイルオキシメチル基，１−
イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル基，１−シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル基，フタリ
ジル基，（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチル基等が好都合に用いられる。
基又はシクロアルキルアルキル基を、Ｒ10は水素原子，
アルキル基，シクロアルキル基，アルコキシ基，シクロ
アルキルオキシ基，シクロアルキルアルキル基，アルケ
ニルオキシ基またはフェニル基を示す〕で表わされる
基，フタリジル基，（２−オキソ−５−メチル−１,３
−ジオキソール−４−イル）メチル基，アルコキシアル
キル基，アルキルチオアルキル基，第三級ブチル基，
２,２,２−トリクロロエチル基，ベンジル基，ｐ−メト
キシベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ベンズヒドリ
ル基，トリチル基，トリメチルシリル基，アリル基等が
用いられる。ここにおいて、アルキル基，並びにシクロ
アルキルアルキル、アルコキシアルキル基及びアルキル
チオアルキル基におけるアルキル基としては、例えば炭
素数１から６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，
２，２−ジメチルプロピル等）等、シクロアルキル基お
よびシクロアルキルオキシ基あるいはシクロアルキルア
ルキル基のシクロアルキル基としては例えば炭素数３か
ら７のシクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロ
ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプ
チル等）等が用いられる。アルコキシ基，並びにアルコ
キシアルキル基におけるアルコキシ基としては、例えば
炭素数１から１０の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ，ヘキシルオキシ，デシルオキシ等）等が
用いられる。またアルケニルオキシ基としては、例えば
炭素数２から７の直鎖または分枝状のアルケニルオキシ
基（例、アリルオキシ等）等が用いられる。特に好まし
いエステル残基としては、経口投与に適した生物学的に
不安定なエステル誘導体を与える基が用いられ、例えば
アセトキシメチル基，１−アセトキシエチル基，１−ア
セトキシプロピル基，ピバロイルオキシメチル基，１−
イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル基，１−シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル基，フタリ
ジル基，（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチル基等が好都合に用いられる。
【００１９】本発明の化合物（Ｉ）のうち、とりわけ式
【化１４】 〔式中、Ｙ'は硫黄原子またはＮＨを、Ｚ'は硫黄原子
（モノまたはジオキシド化されていてもよい）、酸素原
子または式 ＮＲ5'（式中、Ｒ5'は水素原子、低級アル
キル基またはヒドロキシル基）で表される基を、Ｒ4”
は水素原子またはフッ素もしくはカルボキシル基で１ま
たは２個置換されていてもよい低級アルキル基を、その
他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物また
はその塩が好ましい。ここでＲ5'またはＲ4”で示され
る低級アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル，tert−ブチル、ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルな
どの直鎖状または分枝状のＣ1-6アルキル基が好まし
い。
（モノまたはジオキシド化されていてもよい）、酸素原
子または式 ＮＲ5'（式中、Ｒ5'は水素原子、低級アル
キル基またはヒドロキシル基）で表される基を、Ｒ4”
は水素原子またはフッ素もしくはカルボキシル基で１ま
たは２個置換されていてもよい低級アルキル基を、その
他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物また
はその塩が好ましい。ここでＲ5'またはＲ4”で示され
る低級アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル，tert−ブチル、ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルな
どの直鎖状または分枝状のＣ1-6アルキル基が好まし
い。
【００２０】本発明の目的化合物（Ｉ）の塩としては薬
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミ
ニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基
との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適
な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な
例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
マール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられ
る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば
アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いら
れ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばア
スパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基との
塩，有機塩基との塩，塩基性アミノ酸との塩）は化合物
（Ｉ）のセフェム核４位のカルボキシル基と、または７
位アシル基（たとえばＲ1等），Ｒ3，Ｒ4およびＲ4’に
カルボキシル基等の酸性基が存在する場合に形成しうる
塩を意味し、酸との塩（すなわち無機酸との塩，有機酸
との塩，酸性アミノ酸との塩）は化合物（Ｉ）の７位ア
シル基（たとえばＲ1 等），Ｒ3，Ｒ4およびＲ4’にア
ミノ基等の塩基性基が存在する場合に形成しうる塩を意
味する。
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミ
ニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基
との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適
な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な
例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
マール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられ
る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば
アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いら
れ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばア
スパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基との
塩，有機塩基との塩，塩基性アミノ酸との塩）は化合物
（Ｉ）のセフェム核４位のカルボキシル基と、または７
位アシル基（たとえばＲ1等），Ｒ3，Ｒ4およびＲ4’に
カルボキシル基等の酸性基が存在する場合に形成しうる
塩を意味し、酸との塩（すなわち無機酸との塩，有機酸
との塩，酸性アミノ酸との塩）は化合物（Ｉ）の７位ア
シル基（たとえばＲ1 等），Ｒ3，Ｒ4およびＲ4’にア
ミノ基等の塩基性基が存在する場合に形成しうる塩を意
味する。
【００２１】化合物（Ｉ）またはその塩は、臨床分離株
菌を含むグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた
抗菌活性を示す価値ある抗生物質であり、人及び家畜の
医薬として利用され、種々の細菌によって引起される感
染を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用される。
本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は、薬学的に許
容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液
状製剤として経口または非経口的に投与することができ
る。
菌を含むグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた
抗菌活性を示す価値ある抗生物質であり、人及び家畜の
医薬として利用され、種々の細菌によって引起される感
染を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用される。
本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は、薬学的に許
容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液
状製剤として経口または非経口的に投与することができ
る。
【００２２】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤において賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤において溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を常法に従って用いることもできる。賦形
剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニ
トール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸な
どが用いられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが用いられる。結合剤の好適
な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが用いられる。崩壊剤の好適な例として
は、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム
などが用いられる。溶剤の好適な例としては、例えば注
射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴ
ール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。溶解
補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息
香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレ
ステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、
クエン酸ナトリウムなどが用いられる。懸濁化剤の好適
な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオ
ン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子などが用いられる。等張化剤の好適な例と
しては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マン
ニトールなどが用いられる。緩衝剤の好適な例として
は、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など
の緩衝液などが用いられる。無痛化剤の好適な例として
は、例えばベンジルアルコールなどが用いられる。防腐
剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エス
テル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェ
ネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用
いられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸
塩、アスコルビン酸などが用いられる。さらに、製剤に
他の活性成分（例えばβ−ラクタム系抗生物質）を混合
してより広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とするこ
ともできる。
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤において賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤において溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を常法に従って用いることもできる。賦形
剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニ
トール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸な
どが用いられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが用いられる。結合剤の好適
な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが用いられる。崩壊剤の好適な例として
は、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム
などが用いられる。溶剤の好適な例としては、例えば注
射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴ
ール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。溶解
補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息
香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレ
ステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、
クエン酸ナトリウムなどが用いられる。懸濁化剤の好適
な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオ
ン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子などが用いられる。等張化剤の好適な例と
しては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マン
ニトールなどが用いられる。緩衝剤の好適な例として
は、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など
の緩衝液などが用いられる。無痛化剤の好適な例として
は、例えばベンジルアルコールなどが用いられる。防腐
剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エス
テル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェ
ネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用
いられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸
塩、アスコルビン酸などが用いられる。さらに、製剤に
他の活性成分（例えばβ−ラクタム系抗生物質）を混合
してより広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とするこ
ともできる。
【００２３】化合物（Ｉ）またはその塩は、細菌感染症
治療剤として、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染
症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染
症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治
療及び予防に用いることができる。化合物（Ｉ）または
その塩の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法
等により異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当り
活性成分（化合物（Ｉ）またはその塩）として約０.５
から８０mg、好ましくは約２から４０mgであり、毎日１
から３回に分けて静脈または筋肉内注射により投与する
のが適当である。又経口での投与量は、１日当り１から
３回にわけて成人の体重１kg当り活性成分（化合物
（Ｉ）またはその塩）約１から１００mg好ましくは約
２.５から５０ｍｇが適当である。化合物（Ｉ）または
その塩は公知の方法（例えば、特開昭５９−５３４９２
号公報に記載の方法等）に従って製造することができ
る。また、例えば、化合物（Ｉ）またはその塩は、式−
(ＣＨ2)n−Ｙ1で表される置換基を３位に有するセフェ
ム化合物と式Ｙ2−Ｒ（式中、Ｙ1およびＹ2は互いに反
応してＹを形成する基を、ｎ，ＹおよびＲは前記と同意
義を示す）で表される化合物またはその塩とを反応させ
ることによっても容易に製造することができる。さらに
具体的には例えば、下記に示す製造法１または２の方法
等でも製造することができる。
治療剤として、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染
症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染
症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治
療及び予防に用いることができる。化合物（Ｉ）または
その塩の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法
等により異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当り
活性成分（化合物（Ｉ）またはその塩）として約０.５
から８０mg、好ましくは約２から４０mgであり、毎日１
から３回に分けて静脈または筋肉内注射により投与する
のが適当である。又経口での投与量は、１日当り１から
３回にわけて成人の体重１kg当り活性成分（化合物
（Ｉ）またはその塩）約１から１００mg好ましくは約
２.５から５０ｍｇが適当である。化合物（Ｉ）または
その塩は公知の方法（例えば、特開昭５９−５３４９２
号公報に記載の方法等）に従って製造することができ
る。また、例えば、化合物（Ｉ）またはその塩は、式−
(ＣＨ2)n−Ｙ1で表される置換基を３位に有するセフェ
ム化合物と式Ｙ2−Ｒ（式中、Ｙ1およびＹ2は互いに反
応してＹを形成する基を、ｎ，ＹおよびＲは前記と同意
義を示す）で表される化合物またはその塩とを反応させ
ることによっても容易に製造することができる。さらに
具体的には例えば、下記に示す製造法１または２の方法
等でも製造することができる。
【００２４】製造法１ （１）化合物（Ｉ）またはその塩においてＹ＝Ｓの場合 化合物(Ｉ)またはその塩は、式（II'）： −(ＣＨ2)n−Ｒ11 （II'） 〔式中、ｎは０または１を、Ｒ11はヒドロキシル基、ア
シルオキシ基、メルカプト基またはハロゲンを示す〕で
表される置換基を３位に有するセフェム化合物（以下、
化合物（II）と略称する）またはその塩と式（III）ま
たは（III'）：
シルオキシ基、メルカプト基またはハロゲンを示す〕で
表される置換基を３位に有するセフェム化合物（以下、
化合物（II）と略称する）またはその塩と式（III）ま
たは（III'）：
【化１５】 〔Ｘ0はハロゲンを、その他の記号は前記と同意義を示
す〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製造される。Ｘ0で示されるハロゲンとして
は、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられ
る。化合物(II)、化合物(III)、化合物(III')またはそ
れらの塩において、アミノ基、ヒドロキシル基又はカル
ボキシル基等の反応性基が含まれる場合には、これらの
基は下記する保護基によって常法に従って保護されたも
のでもよい。化合物(II)の塩としては、例えば反応を促
進するかあるいは反応で生成する酸を中和するかあるい
は原料を溶解しやすくするような塩基との塩等が用いら
れる。このような塩基としては例えばトリエチルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン等
の三級アミン、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム
等の炭酸水素アルカリ金属等が用いられる。またこれら
の塩基は上記した目的で化合物（II）と共に反応混合物
中に添加してもよく、その添加量は通常、化合物（II）
に対して約１から５倍モル量が好ましい。化合物（II
I）、（III'）の塩としては例えば塩酸塩，臭化水素酸
塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩等の無機酸付加塩、例え
ばギ酸塩，酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩，メタンスルホ
ン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアル
カリ金属塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基との塩等が用いられる。
す〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製造される。Ｘ0で示されるハロゲンとして
は、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられ
る。化合物(II)、化合物(III)、化合物(III')またはそ
れらの塩において、アミノ基、ヒドロキシル基又はカル
ボキシル基等の反応性基が含まれる場合には、これらの
基は下記する保護基によって常法に従って保護されたも
のでもよい。化合物(II)の塩としては、例えば反応を促
進するかあるいは反応で生成する酸を中和するかあるい
は原料を溶解しやすくするような塩基との塩等が用いら
れる。このような塩基としては例えばトリエチルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン等
の三級アミン、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム
等の炭酸水素アルカリ金属等が用いられる。またこれら
の塩基は上記した目的で化合物（II）と共に反応混合物
中に添加してもよく、その添加量は通常、化合物（II）
に対して約１から５倍モル量が好ましい。化合物（II
I）、（III'）の塩としては例えば塩酸塩，臭化水素酸
塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩等の無機酸付加塩、例え
ばギ酸塩，酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩，メタンスルホ
ン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアル
カリ金属塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基との塩等が用いられる。
【００２５】（イ）：Ｒ11がヒドロキシル基の場合 本反応において化合物（III）またはその塩は化合物（I
I）またはその塩１モルに対して約１から１０モル、好
ましくは約１から５モル用いる。本反応は通常反応に悪
影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のな
い有機溶媒としては、例えばホルムアミド，ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジク
ロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル，
酢酸エチル，酢酸イソブチル，プロピオン酸メチル等の
エステル類、アセトニトリル，プロピオニトリル等のニ
トリル類、ニトロメタン，ニトロエタン等のニトロ化合
物類、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類、ベ
ンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類等が用いられ、
これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いて
もよい。とりわけ、例えばジクロロメタン，テトラヒド
ロフラン，アセトニトリル，ホルムアミド，ジメチルホ
ルムアミド等、またはジメチルホルムアミドとアセトニ
トリルの混合溶媒，ジクロロメタンとアセトニトリルの
混合溶媒，ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合
溶媒等が好ましい。本反応を促進させるために、例えば
特開昭５８−１２４７９３に記載されている環状リン化
合物、あるいは亜リン酸エステル等を用いることがで
き、具体的には例えば一般式（IV）：
I）またはその塩１モルに対して約１から１０モル、好
ましくは約１から５モル用いる。本反応は通常反応に悪
影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のな
い有機溶媒としては、例えばホルムアミド，ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジク
ロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル，
酢酸エチル，酢酸イソブチル，プロピオン酸メチル等の
エステル類、アセトニトリル，プロピオニトリル等のニ
トリル類、ニトロメタン，ニトロエタン等のニトロ化合
物類、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類、ベ
ンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類等が用いられ、
これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いて
もよい。とりわけ、例えばジクロロメタン，テトラヒド
ロフラン，アセトニトリル，ホルムアミド，ジメチルホ
ルムアミド等、またはジメチルホルムアミドとアセトニ
トリルの混合溶媒，ジクロロメタンとアセトニトリルの
混合溶媒，ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合
溶媒等が好ましい。本反応を促進させるために、例えば
特開昭５８−１２４７９３に記載されている環状リン化
合物、あるいは亜リン酸エステル等を用いることがで
き、具体的には例えば一般式（IV）：
【化１６】 〔式中、Ｒ12はフェニル基または低級アルコキシ基を示
す〕で表わされる環状リン化合物等が本反応を促進させ
るために用いられてもよい。式（IV）中、Ｒ12で示され
る低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ等の炭素数１
から４のアルコキシ基が用いられる。環状リン化合物
（IV）のうち、例えばメチル ｏ−フェニレンホスフェ
ート，エチルｏ−フェニレンホスフェート，２−フェニ
ル−２−オキソ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホー
ル等が好ましい。化合物（IV）は、化合物（II）または
その塩１モルに対し約１から１０モル、好ましくは約１
から６モル用いる。反応に化合物（IV）を用いる場合、
例えば化合物（II）またはその塩と化合物（III）また
はその塩と化合物（IV）とを上記した有機溶媒中で反応
させるとよい。具体的には、化合物（II）またはその塩
と化合物（III）またはその塩を有機溶媒中で混合し、
次いで化合物（IV）またはその有機溶媒溶液を添加する
か、あるいは化合物（III）またはその塩と化合物（I
V）を有機溶媒中で混合し、次いで化合物（II）または
その塩またはそれらの有機溶媒溶液を添加する等により
本反応を達成してもよい。反応の温度は、原料化合物
（II）またはその塩，化合物（III）またはその塩，環
状リン化合物（IV），有機溶媒，塩基等の量，種類等に
よって異なるが、通常約−８０から６０℃である。反応
時間は１分から２４時間程度である。
す〕で表わされる環状リン化合物等が本反応を促進させ
るために用いられてもよい。式（IV）中、Ｒ12で示され
る低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ等の炭素数１
から４のアルコキシ基が用いられる。環状リン化合物
（IV）のうち、例えばメチル ｏ−フェニレンホスフェ
ート，エチルｏ−フェニレンホスフェート，２−フェニ
ル−２−オキソ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホー
ル等が好ましい。化合物（IV）は、化合物（II）または
その塩１モルに対し約１から１０モル、好ましくは約１
から６モル用いる。反応に化合物（IV）を用いる場合、
例えば化合物（II）またはその塩と化合物（III）また
はその塩と化合物（IV）とを上記した有機溶媒中で反応
させるとよい。具体的には、化合物（II）またはその塩
と化合物（III）またはその塩を有機溶媒中で混合し、
次いで化合物（IV）またはその有機溶媒溶液を添加する
か、あるいは化合物（III）またはその塩と化合物（I
V）を有機溶媒中で混合し、次いで化合物（II）または
その塩またはそれらの有機溶媒溶液を添加する等により
本反応を達成してもよい。反応の温度は、原料化合物
（II）またはその塩，化合物（III）またはその塩，環
状リン化合物（IV），有機溶媒，塩基等の量，種類等に
よって異なるが、通常約−８０から６０℃である。反応
時間は１分から２４時間程度である。
【００２６】（ロ）：Ｒ11がアシルオキシ基の場合 アシルオキシ基としては、例えばアセトキシ基，アセト
アセトキシ基，ジクロロアセトキシ基等のハロゲン，フ
ェニル，Ｃ1-6アルカノイル等で１ないし２個置換され
ていてもよいＣ1-6アルカノイルオキシ基、例えばメシ
ルオキシ基，トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等
のハロゲン等で１ないし３個置換されていてもよいＣ
1-6アルキルスルホニルオキシ基、例えばトシルオキシ
基等のＣ6-10アリールスルホニルオキシ基等が用いられ
る。本反応において、化合物（III）またはその塩は化
合物（II）またはその塩１モルに対して通常約１から５
モル、好ましくは約１から３モル用いる。反応は通常
水、もしくは水と混合しうる有機溶媒と水との混合溶
媒、または反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。水、もしくは水と混合しうる有機溶媒（例えばアセ
トン等のケトン類，メタノール，エタノール等のアルコ
ール類，アセトニトリル等のニトリル類等）と水との混
合溶媒中で反応を行なう場合は、ｐＨ２から８、好まし
くは中性付近すなわちｐＨ５から８で行なうのが有利で
ある。反応は約１０から１００℃、好ましくは約３０か
ら８０℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は反応温度
によって異なるが通常１０分から７０時間である。一
方、有機溶媒中で反応を行なう場合は、反応を促進させ
るために酸，酸の付加物，または水とハロゲン化燐化合
物の存在下に反応を行なってもよい。好ましい酸として
例えば三弗化硼素，メタンスルホン酸等、好ましい酸の
付加物として例えば三弗化硼素・ジエチルエーテル錯塩
等、および好ましいハロゲン化燐化合物として四塩化ジ
ホスホリル，ジクロルリン酸等が用いられる。好ましい
有機溶媒は例えば前記のＲ11がヒドロキシル基の場合の
反応で記載したエーテル類，ハロゲン化炭化水素類，ケ
トン類，ニトリル類等である。反応は−４０から１００
℃、好ましくは−２０から８０℃の温度範囲で行なわれ
る。反応時間は反応温度によって異なるが１０分から７
０時間である。
アセトキシ基，ジクロロアセトキシ基等のハロゲン，フ
ェニル，Ｃ1-6アルカノイル等で１ないし２個置換され
ていてもよいＣ1-6アルカノイルオキシ基、例えばメシ
ルオキシ基，トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等
のハロゲン等で１ないし３個置換されていてもよいＣ
1-6アルキルスルホニルオキシ基、例えばトシルオキシ
基等のＣ6-10アリールスルホニルオキシ基等が用いられ
る。本反応において、化合物（III）またはその塩は化
合物（II）またはその塩１モルに対して通常約１から５
モル、好ましくは約１から３モル用いる。反応は通常
水、もしくは水と混合しうる有機溶媒と水との混合溶
媒、または反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。水、もしくは水と混合しうる有機溶媒（例えばアセ
トン等のケトン類，メタノール，エタノール等のアルコ
ール類，アセトニトリル等のニトリル類等）と水との混
合溶媒中で反応を行なう場合は、ｐＨ２から８、好まし
くは中性付近すなわちｐＨ５から８で行なうのが有利で
ある。反応は約１０から１００℃、好ましくは約３０か
ら８０℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は反応温度
によって異なるが通常１０分から７０時間である。一
方、有機溶媒中で反応を行なう場合は、反応を促進させ
るために酸，酸の付加物，または水とハロゲン化燐化合
物の存在下に反応を行なってもよい。好ましい酸として
例えば三弗化硼素，メタンスルホン酸等、好ましい酸の
付加物として例えば三弗化硼素・ジエチルエーテル錯塩
等、および好ましいハロゲン化燐化合物として四塩化ジ
ホスホリル，ジクロルリン酸等が用いられる。好ましい
有機溶媒は例えば前記のＲ11がヒドロキシル基の場合の
反応で記載したエーテル類，ハロゲン化炭化水素類，ケ
トン類，ニトリル類等である。反応は−４０から１００
℃、好ましくは−２０から８０℃の温度範囲で行なわれ
る。反応時間は反応温度によって異なるが１０分から７
０時間である。
【００２７】（ハ）：Ｒ11がハロゲンの場合 本反応は溶媒中で行うのがよく、好ましい溶媒は前記の
Ｒ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載したエーテル
類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，芳香族炭化水
素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の他、水やメタ
ノール，エタノール，プロパノール等のアルコール類等
である。化合物（III）またはその塩は化合物（II）ま
たはその塩１モルに対して通常約１から５モル、好まし
くは約１から３モル用いる。反応は約−１０から１００
℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲で行なわれ
る。反応時間は通常３０分から１５時間程度、好ましく
は１から５時間程度である。反応を促進するため脱ハロ
ゲン化水素剤の存在下に反応を行うこともできる。この
ような脱ハロゲン化水素剤としては例えば炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基、たとえばトリエチルアミン，トリプ
ロピルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，シクロヘキシルジメチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ−メチルピ
ロリジン，Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン、例
えばピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等のピリ
ジン類，例えばプロピレンオキシド，エピクロルヒドリ
ン等のアルキレンオキシド等が用いられる。また化合物
（II）またはその塩自身を脱ハロゲン化水素剤として働
かせてもよい。この場合には化合物（III）は化合物（I
I）またはその塩１モルに対して２モル以上使用する。
Ｒ11で示されるハロゲンは塩素，臭素，ヨウ素等である
が、好ましくはヨウ素である。Ｒ11がハロゲンである化
合物（II）またはその塩は例えば特開昭５８−５７３９
０に記載の方法またはそれに準ずる方法等を用いて容易
に製造できる。
Ｒ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載したエーテル
類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，芳香族炭化水
素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の他、水やメタ
ノール，エタノール，プロパノール等のアルコール類等
である。化合物（III）またはその塩は化合物（II）ま
たはその塩１モルに対して通常約１から５モル、好まし
くは約１から３モル用いる。反応は約−１０から１００
℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲で行なわれ
る。反応時間は通常３０分から１５時間程度、好ましく
は１から５時間程度である。反応を促進するため脱ハロ
ゲン化水素剤の存在下に反応を行うこともできる。この
ような脱ハロゲン化水素剤としては例えば炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基、たとえばトリエチルアミン，トリプ
ロピルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，シクロヘキシルジメチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ−メチルピ
ロリジン，Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン、例
えばピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等のピリ
ジン類，例えばプロピレンオキシド，エピクロルヒドリ
ン等のアルキレンオキシド等が用いられる。また化合物
（II）またはその塩自身を脱ハロゲン化水素剤として働
かせてもよい。この場合には化合物（III）は化合物（I
I）またはその塩１モルに対して２モル以上使用する。
Ｒ11で示されるハロゲンは塩素，臭素，ヨウ素等である
が、好ましくはヨウ素である。Ｒ11がハロゲンである化
合物（II）またはその塩は例えば特開昭５８−５７３９
０に記載の方法またはそれに準ずる方法等を用いて容易
に製造できる。
【００２８】（ニ）：Ｒ11がメルカプト基の場合 本反応は溶媒中で行うのがよく、好ましい溶媒は前記の
Ｒ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載したエーテル
類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，芳香族炭化水
素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の他、水やメタ
ノール，エタノール，プロパノール等のアルコール類等
である。化合物（III'）またはその塩は化合物（II）ま
たはその塩１モルに対して通常約１から５モル、好まし
くは約１から３モル用いる。反応は約−７８から１００
℃、好ましくは約−５０から５０℃の温度範囲で行なわ
れる。反応時間は通常３０分から１５時間程度、好まし
くは１から５時間程度である。反応を促進するため脱ハ
ロゲン化水素剤の存在下に反応を行うこともできる。こ
のような脱ハロゲン化水素剤としては例えば炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カ
リウム等の無機塩基、たとえばトリエチルアミン，トリ
プロピルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエ
チルアミン，シクロヘキシルジメチルアミン，Ｎ,Ｎ−
ジメチルアニリン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ−メチル
ピロリジン，Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン、
例えばピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等のピ
リジン類，例えばプロピレンオキシド，エピクロルヒド
リン等のアルキレンオキシド等が用いられる。また化合
物（II）またはその塩自身を脱ハロゲン化水素剤として
働かせてもよい。この場合には化合物（III'）は化合物
（II）またはその塩１モルに対して２モル以上使用す
る。Ｒ11がメルカプト基である化合物（II）またはその
塩は例えば特開平１−２５０３８６に記載の方法または
それに準ずる方法等を用いて容易に製造できる。
Ｒ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載したエーテル
類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，芳香族炭化水
素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の他、水やメタ
ノール，エタノール，プロパノール等のアルコール類等
である。化合物（III'）またはその塩は化合物（II）ま
たはその塩１モルに対して通常約１から５モル、好まし
くは約１から３モル用いる。反応は約−７８から１００
℃、好ましくは約−５０から５０℃の温度範囲で行なわ
れる。反応時間は通常３０分から１５時間程度、好まし
くは１から５時間程度である。反応を促進するため脱ハ
ロゲン化水素剤の存在下に反応を行うこともできる。こ
のような脱ハロゲン化水素剤としては例えば炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カ
リウム等の無機塩基、たとえばトリエチルアミン，トリ
プロピルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエ
チルアミン，シクロヘキシルジメチルアミン，Ｎ,Ｎ−
ジメチルアニリン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ−メチル
ピロリジン，Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン、
例えばピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等のピ
リジン類，例えばプロピレンオキシド，エピクロルヒド
リン等のアルキレンオキシド等が用いられる。また化合
物（II）またはその塩自身を脱ハロゲン化水素剤として
働かせてもよい。この場合には化合物（III'）は化合物
（II）またはその塩１モルに対して２モル以上使用す
る。Ｒ11がメルカプト基である化合物（II）またはその
塩は例えば特開平１−２５０３８６に記載の方法または
それに準ずる方法等を用いて容易に製造できる。
【００２９】（２）式（Ｉ）においてＹ＝ＮＲ3 の場合 化合物（Ｉ）またはその塩は、式（V'）： −(ＣＨ2)n−ＮＨＲ3 （Ｖ'） 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される置換基
を３位に有するセフェム化合物（以下、化合物（Ｖ）と
略称する）またはその塩と式（VI）：
を３位に有するセフェム化合物（以下、化合物（Ｖ）と
略称する）またはその塩と式（VI）：
【化１７】 〔式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ基また
はアシルオキシ基を、Ｒ4 は前記と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩とを反応させることにより製
造される。化合物（V），化合物（VI）またはそれらの
塩の構造式中、アミノ基，ヒドロキシル基又はカルボキ
シル基等の反応性基が含まれる場合には、これらの基は
下記する保護基によって保護されていてもよい。化合物
（V）および（VI）の塩としては、それぞれ前記の化合
物（II）および（III）で用いられる塩等が用いられ
る。
はアシルオキシ基を、Ｒ4 は前記と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩とを反応させることにより製
造される。化合物（V），化合物（VI）またはそれらの
塩の構造式中、アミノ基，ヒドロキシル基又はカルボキ
シル基等の反応性基が含まれる場合には、これらの基は
下記する保護基によって保護されていてもよい。化合物
（V）および（VI）の塩としては、それぞれ前記の化合
物（II）および（III）で用いられる塩等が用いられ
る。
【００３０】本反応は溶媒中で行うのがよく、好ましい
溶媒は前記のＲ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載
したエーテル類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，
芳香族炭化水素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の
他に水やメタノール，エタノール，プロパノール等のア
ルコール類等である。化合物（VI）またはその塩は化合
物（V）またはその塩１モルに対して通常約１から５モ
ル、好ましくは約１から３モル用いる。反応は約−１０
から１００℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲
で行なわれる。反応時間は通常５分から４８時間程度、
好ましくは３０分から２４時間程度である。反応を促進
するために塩基の存在下に反応を行うこともできる。こ
のような塩基としては例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機
塩基、たとえばトリエチルアミン，トリプロピルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
シクロヘキシルジメチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ−メチルピロリジン，
Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン、例えばピリジ
ン，ピコリン，ルチジン，コリジン等のピリジン類等が
用いられる。Ｘで示されるハロゲンとしては、塩素、臭
素、ヨウ素がもちいられる。アルコシ基としては、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基、例えばアリルオキ
シ、２−ブテニルオキシ等のＣ1-6アルケニルオキシ
基、例えばフェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等
が用いられる。アシルオキシ基としては、例えばホルミ
ルオキシ、アセトキシ等のＣ1-6アルカノイルオキシ
基、例えばアクリロイルオキシ、メタクリオイルオキシ
等のＣ2-6アルケノイルオキシ基、例えばベンゾイルオ
キシ、ｐ−トルオイルオキシ等のＣ6-10アロイルオキシ
基、例えばメシルオキシ等のＣ1-6アルキルスルホニル
オキシ等、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ等のＣ
6-10アリールスルホニルオキシ基等が用いられる。化合
物（V）は例えばジャーナル オブ ザケミカル ソサ
イアティ（Journal of the Chemical Society）５０１
５頁１９６５年に記載の方法またはそれに準ずる方法等
を用いて製造できる。
溶媒は前記のＲ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載
したエーテル類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，
芳香族炭化水素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の
他に水やメタノール，エタノール，プロパノール等のア
ルコール類等である。化合物（VI）またはその塩は化合
物（V）またはその塩１モルに対して通常約１から５モ
ル、好ましくは約１から３モル用いる。反応は約−１０
から１００℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲
で行なわれる。反応時間は通常５分から４８時間程度、
好ましくは３０分から２４時間程度である。反応を促進
するために塩基の存在下に反応を行うこともできる。こ
のような塩基としては例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機
塩基、たとえばトリエチルアミン，トリプロピルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
シクロヘキシルジメチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ−メチルピロリジン，
Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン、例えばピリジ
ン，ピコリン，ルチジン，コリジン等のピリジン類等が
用いられる。Ｘで示されるハロゲンとしては、塩素、臭
素、ヨウ素がもちいられる。アルコシ基としては、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基、例えばアリルオキ
シ、２−ブテニルオキシ等のＣ1-6アルケニルオキシ
基、例えばフェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等
が用いられる。アシルオキシ基としては、例えばホルミ
ルオキシ、アセトキシ等のＣ1-6アルカノイルオキシ
基、例えばアクリロイルオキシ、メタクリオイルオキシ
等のＣ2-6アルケノイルオキシ基、例えばベンゾイルオ
キシ、ｐ−トルオイルオキシ等のＣ6-10アロイルオキシ
基、例えばメシルオキシ等のＣ1-6アルキルスルホニル
オキシ等、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ等のＣ
6-10アリールスルホニルオキシ基等が用いられる。化合
物（V）は例えばジャーナル オブ ザケミカル ソサ
イアティ（Journal of the Chemical Society）５０１
５頁１９６５年に記載の方法またはそれに準ずる方法等
を用いて製造できる。
【００３１】（３）式（Ｉ）においてＹ＝Ｏの場合 化合物（Ｉ）またはその塩は、式（VII'）： −(ＣＨ2)n−Ｒ13 （VI
I'） 〔式中、ｎは０または１を、Ｒ13はハロゲンまたはヒド
ロキシ基を示す〕で表される置換基を３位に有するセフ
ェム化合物（以下、化合物（VII）と略称する）または
その塩と式（VI）：
I'） 〔式中、ｎは０または１を、Ｒ13はハロゲンまたはヒド
ロキシ基を示す〕で表される置換基を３位に有するセフ
ェム化合物（以下、化合物（VII）と略称する）または
その塩と式（VI）：
【化１８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩とを反応させることにより製造される。化
合物（VII），化合物（VI）またはそれらの塩の構造式
中、アミノ基，ヒドロキシル基又はカルボキシル基等の
反応性基が含まれる場合には、これらの基は下記する保
護基によって保護されていてもよい。化合物（VII）お
よび（VI）の塩としては、それぞれ前記の化合物（II）
および（III）で用いられる塩等が用いられる。Ｒ13で
示されるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素
等が用いられる。
またはその塩とを反応させることにより製造される。化
合物（VII），化合物（VI）またはそれらの塩の構造式
中、アミノ基，ヒドロキシル基又はカルボキシル基等の
反応性基が含まれる場合には、これらの基は下記する保
護基によって保護されていてもよい。化合物（VII）お
よび（VI）の塩としては、それぞれ前記の化合物（II）
および（III）で用いられる塩等が用いられる。Ｒ13で
示されるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素
等が用いられる。
【００３２】（イ）Ｒ13がハロゲンの場合 本反応は溶媒中で行うのがよく、好ましい溶媒は前記の
Ｒ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載したエーテル
類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，芳香族炭化水
素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の他水やメタノ
ール，エタノール，プロパノール等のアルコール類等で
ある。化合物（VI）またはその塩は化合物（VII）また
はその塩１モルに対して通常約１から５モル、好ましく
は約１から３モル用いる。反応は約−１０から１００
℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲で行なわれ
る。反応時間は通常５分から４８時間程度、好ましくは
３０分から２４時間程度である。反応を促進するために
塩基の存在下に反応を行うこともできる。そのような塩
基としては、例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基、た
とえばトリエチルアミン，トリプロピルアミン，トリブ
チルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，シクロヘキ
シルジメチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ−
メチルピペリジン，Ｎ−メチルピロリジン，Ｎ−メチル
モルホリン等の第３級アミン、例えばピリジン，ピコリ
ン，ルチジン，コリジン等のピリジン類等が用いられ
る。
Ｒ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載したエーテル
類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，芳香族炭化水
素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の他水やメタノ
ール，エタノール，プロパノール等のアルコール類等で
ある。化合物（VI）またはその塩は化合物（VII）また
はその塩１モルに対して通常約１から５モル、好ましく
は約１から３モル用いる。反応は約−１０から１００
℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲で行なわれ
る。反応時間は通常５分から４８時間程度、好ましくは
３０分から２４時間程度である。反応を促進するために
塩基の存在下に反応を行うこともできる。そのような塩
基としては、例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基、た
とえばトリエチルアミン，トリプロピルアミン，トリブ
チルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，シクロヘキ
シルジメチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ−
メチルピペリジン，Ｎ−メチルピロリジン，Ｎ−メチル
モルホリン等の第３級アミン、例えばピリジン，ピコリ
ン，ルチジン，コリジン等のピリジン類等が用いられ
る。
【００３３】（ロ）Ｒ13がヒドロキシル基の場合 本反応は溶媒中で行うのがよく、好ましい溶媒は前記の
Ｒ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載したエーテル
類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，芳香族炭化水
素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の他水やメタノ
ール，エタノール，プロパノール等のアルコール類等で
ある。化合物（VI）またはその塩は化合物（VII）また
はその塩１モルに対して通常約１から５モル、好ましく
は約１から３モル用いる。反応は約−１０から１００
℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲で行なわれ
る。反応時間は通常５分から４８時間程度、好ましくは
３０分から２４時間程度である。反応を促進するために
塩基の存在下に反応を行うこともできる。そのような塩
基としては、例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基、た
とえばトリエチルアミン，トリプロピルアミン，トリブ
チルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，シクロヘキ
シルジメチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ−
メチルピペリジン，Ｎ−メチルピロリジン，Ｎ−メチル
モルホリン等の第３級アミン、例えばピリジン，ピコリ
ン，ルチジン，コリジン等のピリジン類等が用いられ
る。
Ｒ11がヒドロキシル基の場合の反応で記載したエーテル
類，エステル類，ハロゲン化炭化水素類，芳香族炭化水
素類，アミド類，ケトン類，ニトリル類の他水やメタノ
ール，エタノール，プロパノール等のアルコール類等で
ある。化合物（VI）またはその塩は化合物（VII）また
はその塩１モルに対して通常約１から５モル、好ましく
は約１から３モル用いる。反応は約−１０から１００
℃、好ましくは約２０から６０℃の温度範囲で行なわれ
る。反応時間は通常５分から４８時間程度、好ましくは
３０分から２４時間程度である。反応を促進するために
塩基の存在下に反応を行うこともできる。そのような塩
基としては、例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基、た
とえばトリエチルアミン，トリプロピルアミン，トリブ
チルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，シクロヘキ
シルジメチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ−
メチルピペリジン，Ｎ−メチルピロリジン，Ｎ−メチル
モルホリン等の第３級アミン、例えばピリジン，ピコリ
ン，ルチジン，コリジン等のピリジン類等が用いられ
る。
【００３４】製造法２ また、７位にアシルアミノ基を有する化合物（Ｉ）また
はその塩は、７位にアミノ基を有する化合物（Ｉ）また
はその塩を通常のセフェム誘導体の製造に用いられるア
シル化反応に付すことによっても製造できる。使用する
アシル化剤も通常のセフェム誘導体の製造に用いられる
アシル化剤等が好適に使用され得る。例えば、化合物
（Ｉ）またはその塩とりわけ化合物（XII）またはその
塩は、式（VIII）：
はその塩は、７位にアミノ基を有する化合物（Ｉ）また
はその塩を通常のセフェム誘導体の製造に用いられるア
シル化反応に付すことによっても製造できる。使用する
アシル化剤も通常のセフェム誘導体の製造に用いられる
アシル化剤等が好適に使用され得る。例えば、化合物
（Ｉ）またはその塩とりわけ化合物（XII）またはその
塩は、式（VIII）：
【化１９】 〔式中の記号は上記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩と、式(IX) Ｒ1ＯＨ （IX） 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを
反応させることによっても製造することができる。式
（IX）において、Ｒ1 で示される置換分中にアミノ基、
ヒドロキシル基、カルボキシル基等が存在する場合、こ
れらは保護基で保護されていることが好ましい。このア
ミノ基の保護基としては、例えばβ−ラクタムおよびペ
プチドの分野で使用されるものが適宜に採用されうる
が、なかでも例えばホルミル，クロロアセチル，第三級
ブトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル，２−トリメチルシリルエトキシカ
ルボニル，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル，トリチル等が好ましい。また、ヒドロキシル基の存
在する場合、このヒドロキシル基は保護されていること
が好ましく、このヒドロキシル基の保護基としては、例
えばクロロアセチル，ベンジル，ｐ−メトキシベンジ
ル，ｐ−ニトロベンジル，メチルチオメチル，メトキシ
メチル，トリメチルシリル，第三級ブチルジメチルシリ
ル，２−テトラヒドロピラニル，４−メトキシ−４−テ
トラヒドロピラニル，ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル，アリルオキシカルボニル等が用いられる。さらに
カルボキシル基が存在する場合、このカルボキシル基は
保護されていることが好ましく、このカルボキシル基の
保護基としてはベンジル，ベンツヒドリル，トリチル，
ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジル，第三級ブ
チル，アリル等が用いられる。化合物（VIII）の塩とし
ては、例えば前記化合物（II）の塩の場合と同様な塩基
との塩等が用いられ、またそれらの塩基は化合物（VII
I）と共に添加してよく、その塩基の添加量は通常化合
物（VIII）に対して約１から１０倍モル、好ましくは約
１から５倍モルである。
またはその塩と、式(IX) Ｒ1ＯＨ （IX） 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを
反応させることによっても製造することができる。式
（IX）において、Ｒ1 で示される置換分中にアミノ基、
ヒドロキシル基、カルボキシル基等が存在する場合、こ
れらは保護基で保護されていることが好ましい。このア
ミノ基の保護基としては、例えばβ−ラクタムおよびペ
プチドの分野で使用されるものが適宜に採用されうる
が、なかでも例えばホルミル，クロロアセチル，第三級
ブトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル，２−トリメチルシリルエトキシカ
ルボニル，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル，トリチル等が好ましい。また、ヒドロキシル基の存
在する場合、このヒドロキシル基は保護されていること
が好ましく、このヒドロキシル基の保護基としては、例
えばクロロアセチル，ベンジル，ｐ−メトキシベンジ
ル，ｐ−ニトロベンジル，メチルチオメチル，メトキシ
メチル，トリメチルシリル，第三級ブチルジメチルシリ
ル，２−テトラヒドロピラニル，４−メトキシ−４−テ
トラヒドロピラニル，ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル，アリルオキシカルボニル等が用いられる。さらに
カルボキシル基が存在する場合、このカルボキシル基は
保護されていることが好ましく、このカルボキシル基の
保護基としてはベンジル，ベンツヒドリル，トリチル，
ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジル，第三級ブ
チル，アリル等が用いられる。化合物（VIII）の塩とし
ては、例えば前記化合物（II）の塩の場合と同様な塩基
との塩等が用いられ、またそれらの塩基は化合物（VII
I）と共に添加してよく、その塩基の添加量は通常化合
物（VIII）に対して約１から１０倍モル、好ましくは約
１から５倍モルである。
【００３５】化合物（IX）のカルボキシル基における反
応性誘導体としては、例えば常法に従って製造すること
ができる酸ハライド，酸無水物，活性アミド，活性エス
テル，活性チオエステル等が用いられ、このような反応
性誘導体を具体的に述べると次のとおりである。 １）酸ハライド：例えば酸クロリド，酸ブロミド等が用
いられる。 ２）酸無水物：例えばモノ低級アルキル炭酸混合無水物
等が用いられる。 ３）活性アミド：例えばピラゾール，イミダゾール，４
−置換イミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾトリ
アゾール等とのアミドが用いられる。 ４）活性エステル：例えばメトキシメチルエステル，ベ
ンゾトリアゾールエステル，４−ニトロフェニルエステ
ル，２，４−ジニトロフェニルエステル，トリクロロフ
ェニルエステル，ペンタクロロフェニルエステル等のエ
ステルのほか、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン，
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド等とのエステル等が用いられる。 ５）活性チオエステル：例えば２−ピリジルチオール，
２−ベンゾチアゾリルチオールなどの複素環チオール等
とのチオエステル等が用いられる。
応性誘導体としては、例えば常法に従って製造すること
ができる酸ハライド，酸無水物，活性アミド，活性エス
テル，活性チオエステル等が用いられ、このような反応
性誘導体を具体的に述べると次のとおりである。 １）酸ハライド：例えば酸クロリド，酸ブロミド等が用
いられる。 ２）酸無水物：例えばモノ低級アルキル炭酸混合無水物
等が用いられる。 ３）活性アミド：例えばピラゾール，イミダゾール，４
−置換イミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾトリ
アゾール等とのアミドが用いられる。 ４）活性エステル：例えばメトキシメチルエステル，ベ
ンゾトリアゾールエステル，４−ニトロフェニルエステ
ル，２，４−ジニトロフェニルエステル，トリクロロフ
ェニルエステル，ペンタクロロフェニルエステル等のエ
ステルのほか、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン，
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド等とのエステル等が用いられる。 ５）活性チオエステル：例えば２−ピリジルチオール，
２−ベンゾチアゾリルチオールなどの複素環チオール等
とのチオエステル等が用いられる。
【００３６】本反応では化合物（IX）またはそのカルボ
キシル基における反応性誘導体は化合物（VIII）または
その塩１モルに対して１モル以上、好ましくは約１から
４モル用いる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒
としては、例えば水、アセトン等のケトン類、テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリ
ル等のニトリル類、ジクロロメタン，クロロホルム，
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド，ジメ
チルアセトアミド等のアミド類等が用いられ、これらは
一種のみで、又は二種以上適当な割合で混合して用いて
もよい。化合物（IX）を遊離のまま、またはその塩で使
用する場合には、縮合剤の存在下に反応を行なうのが好
ましい。縮合剤としては，例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モ
ルホリノエチルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド，Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド等が用いられる。また、例えば炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭
酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属、例えばトリエチ
ルアミン，トリブチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，
Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の
三級アミン，例えばピリジン，ピコリン，ルチジン，コ
リジン等のピリジン類等の塩基の存在下に反応を行なう
こともできる。これらの塩基は反応を促進するかあるい
は反応で生成する酸を中和するかあるいは原料を溶解し
やすくするような効果があり、通常化合物（VIII）また
はその塩に対して約０．０１から１０倍モル、好ましく
は約０．１から５倍モル用いられる。反応温度はとくに
限定されないが、通常約−３０から５０℃で行なわれる
ことが多い。反応時間は数分から数十時間程度（例えば
５分から３０時間など）である。
キシル基における反応性誘導体は化合物（VIII）または
その塩１モルに対して１モル以上、好ましくは約１から
４モル用いる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒
としては、例えば水、アセトン等のケトン類、テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリ
ル等のニトリル類、ジクロロメタン，クロロホルム，
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド，ジメ
チルアセトアミド等のアミド類等が用いられ、これらは
一種のみで、又は二種以上適当な割合で混合して用いて
もよい。化合物（IX）を遊離のまま、またはその塩で使
用する場合には、縮合剤の存在下に反応を行なうのが好
ましい。縮合剤としては，例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モ
ルホリノエチルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド，Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド等が用いられる。また、例えば炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭
酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属、例えばトリエチ
ルアミン，トリブチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，
Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の
三級アミン，例えばピリジン，ピコリン，ルチジン，コ
リジン等のピリジン類等の塩基の存在下に反応を行なう
こともできる。これらの塩基は反応を促進するかあるい
は反応で生成する酸を中和するかあるいは原料を溶解し
やすくするような効果があり、通常化合物（VIII）また
はその塩に対して約０．０１から１０倍モル、好ましく
は約０．１から５倍モル用いられる。反応温度はとくに
限定されないが、通常約−３０から５０℃で行なわれる
ことが多い。反応時間は数分から数十時間程度（例えば
５分から３０時間など）である。
【００３７】上記の製造法１又は製造法２によって得ら
れる反応生成物は公知の手段、例えば溶媒抽出，液性変
換，転溶，塩析，晶出，再結晶，クロマトグラフィー等
によって単離精製することができる。また反応生成物中
に保護基が含まれている場合には、必要ならばその保護
基を通常の方法により除去することによって化合物
（Ｉ）またはその塩が得られる。β−ラクタム，ペプチ
ド合成の分野でアミノ，ヒドロキシルまたはカルボキシ
ルの保護基は十分研究され、保護の方法及び脱保護の方
法は確立されている。たとえば該保護基を除去する方法
としては、酸による方法，塩基による方法，ヒドラジン
による方法，還元による方法，Ｎ−メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウムによる方法等の公知の手段を適宜選択
して用いることができる。また、得られる化合物が遊離
酸または遊離塩基である場合には、常法に従って対応す
る薬理学的に受容される塩またはエステルへ変換しても
よく、得られる化合物が塩またはエステルである場合は
常法に従って対応する遊離酸または遊離塩基へ変換して
もよい。これらの変換は、上記保護基の除去前あるいは
除去後に行うことができる。上記製造法１および２にお
いて、化合物（Ｉ）（シン〔Ｚ〕−体）がそのアンチ
〔Ｅ〕−異性体との混合物として得られる場合がある。
混合物から所望のシン異性体（即ち化合物（Ｉ）または
その塩）を分離するには自体公知の方法またはそれに準
ずる方法が適用される。それらの方法としては例えば溶
解性，結晶性などの差を利用した分別法，クロマトグラ
フィーによる分離法等が用いられる。なお、上記の製造
法１，２において、用いられる原料化合物（II），（VI
II）および（IX）またはその反応性誘導体は、それ自体
公知の方法（例えば、特開昭５３−３４７９４、特開昭
５３−３４７９５、特開昭５２−１０２２９３、特開昭
５２−１２５１９０、特開昭５４−７６５９１、特開昭
５７−２０９２９２、特公昭５８−２２０３９、特開昭
６２−２７３９４５、特開平１−２５０３８６等）また
はそれに準ずる方法によって容易に得ることができる。
また、原料化合物（III）、（III'）および（VI）は、
シンセシス（Synthesis）１９８０年第９６１頁に記載
の方法またはそれに準ずる方法に従って製造できる。
れる反応生成物は公知の手段、例えば溶媒抽出，液性変
換，転溶，塩析，晶出，再結晶，クロマトグラフィー等
によって単離精製することができる。また反応生成物中
に保護基が含まれている場合には、必要ならばその保護
基を通常の方法により除去することによって化合物
（Ｉ）またはその塩が得られる。β−ラクタム，ペプチ
ド合成の分野でアミノ，ヒドロキシルまたはカルボキシ
ルの保護基は十分研究され、保護の方法及び脱保護の方
法は確立されている。たとえば該保護基を除去する方法
としては、酸による方法，塩基による方法，ヒドラジン
による方法，還元による方法，Ｎ−メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウムによる方法等の公知の手段を適宜選択
して用いることができる。また、得られる化合物が遊離
酸または遊離塩基である場合には、常法に従って対応す
る薬理学的に受容される塩またはエステルへ変換しても
よく、得られる化合物が塩またはエステルである場合は
常法に従って対応する遊離酸または遊離塩基へ変換して
もよい。これらの変換は、上記保護基の除去前あるいは
除去後に行うことができる。上記製造法１および２にお
いて、化合物（Ｉ）（シン〔Ｚ〕−体）がそのアンチ
〔Ｅ〕−異性体との混合物として得られる場合がある。
混合物から所望のシン異性体（即ち化合物（Ｉ）または
その塩）を分離するには自体公知の方法またはそれに準
ずる方法が適用される。それらの方法としては例えば溶
解性，結晶性などの差を利用した分別法，クロマトグラ
フィーによる分離法等が用いられる。なお、上記の製造
法１，２において、用いられる原料化合物（II），（VI
II）および（IX）またはその反応性誘導体は、それ自体
公知の方法（例えば、特開昭５３−３４７９４、特開昭
５３−３４７９５、特開昭５２−１０２２９３、特開昭
５２−１２５１９０、特開昭５４−７６５９１、特開昭
５７−２０９２９２、特公昭５８−２２０３９、特開昭
６２−２７３９４５、特開平１−２５０３８６等）また
はそれに準ずる方法によって容易に得ることができる。
また、原料化合物（III）、（III'）および（VI）は、
シンセシス（Synthesis）１９８０年第９６１頁に記載
の方法またはそれに準ずる方法に従って製造できる。
【００３８】
【実施例】以下に参考例，実施例で本発明をさらに詳し
く説明する。しかしこれらは単なる例であって本発明を
何ら限定するものではない。以下の参考例、実施例のカ
ラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（薄層ク
ロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ
観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merc
k）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカラムクロマ
トグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出
法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは
同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メ
ッシュ）を用いた。セファデックスＬＨ−２０はファル
マシア・ファイン・ケミカルズ社（Pharmacia Fine Che
micals）製である。アンバーライトＸＡＤ−II樹脂はロ
ーム・アンド・ハース社（Rohm & Hass Co.）製であ
る。ダイヤイオンＨＰ−２０およびセパビーズＳＰ−２
０７樹脂は三菱化成製である。Dowex 50Wはダウケミカ
ル社（Dow Chemical Company）製である。ＮＭＲスペク
トルは内部または外部基準としてテトラメチルシランま
たは３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，
３，３−ｄ4ナトリウム塩を用いてGemini２００（２０
０ＭＨｚ）型スペクトロメーターで測定し、全δ値をｐ
ｐｍで示した。混合溶媒において（ ）内に示した数値
は各溶媒の容量混合比である。混合溶媒における％は容
量パーセントを示す。参考例、実施例中の記号は次のよ
うな意味を有する。また、「室温」とは通常１５℃〜３
０℃程度をさすが、本願明細書の参考例、実施例中の
「室温」は２５℃である。 s ：シングレット d ：ダブレット t ：トリプレット q ：クワルテツト ＡＢq ：ＡＢ型クワルテツト dd ：ダブル ダブレット m ：マルチプレット br. ：幅広い J ：カップリング定数 sh ：ショルダー
く説明する。しかしこれらは単なる例であって本発明を
何ら限定するものではない。以下の参考例、実施例のカ
ラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（薄層ク
ロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ
観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merc
k）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカラムクロマ
トグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出
法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは
同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メ
ッシュ）を用いた。セファデックスＬＨ−２０はファル
マシア・ファイン・ケミカルズ社（Pharmacia Fine Che
micals）製である。アンバーライトＸＡＤ−II樹脂はロ
ーム・アンド・ハース社（Rohm & Hass Co.）製であ
る。ダイヤイオンＨＰ−２０およびセパビーズＳＰ−２
０７樹脂は三菱化成製である。Dowex 50Wはダウケミカ
ル社（Dow Chemical Company）製である。ＮＭＲスペク
トルは内部または外部基準としてテトラメチルシランま
たは３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，
３，３−ｄ4ナトリウム塩を用いてGemini２００（２０
０ＭＨｚ）型スペクトロメーターで測定し、全δ値をｐ
ｐｍで示した。混合溶媒において（ ）内に示した数値
は各溶媒の容量混合比である。混合溶媒における％は容
量パーセントを示す。参考例、実施例中の記号は次のよ
うな意味を有する。また、「室温」とは通常１５℃〜３
０℃程度をさすが、本願明細書の参考例、実施例中の
「室温」は２５℃である。 s ：シングレット d ：ダブレット t ：トリプレット q ：クワルテツト ＡＢq ：ＡＢ型クワルテツト dd ：ダブル ダブレット m ：マルチプレット br. ：幅広い J ：カップリング定数 sh ：ショルダー
【００３９】参考例 1 テトラメチルアンモニウムクロリド(921mg)をメタノー
ル(20ml)に溶解し、水硫化ナトリウム(含量70％; 673mg)
を加えて30分間撹拌した。 氷冷下3,4-ジメトキシ-3-シ
クロブテン-1,2-ジオン(995mg)のメタノール(20ml)溶液
を加えて30分間撹拌後、不溶物をろ去した。 ろ液を減圧
濃縮乾固し、得られた残渣をエタノール(15ml)で処理し、
不溶物をろ去した。 溶媒を減圧留去するとテトラメチル
アンモニウム 4-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-
3-チオラート 1.79gが得られた。 IR (KBr) : 3010, 2940, 1750, 1680, 1655, 1510 c
m-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.11(12H,s), 4.31(3H,s)
ル(20ml)に溶解し、水硫化ナトリウム(含量70％; 673mg)
を加えて30分間撹拌した。 氷冷下3,4-ジメトキシ-3-シ
クロブテン-1,2-ジオン(995mg)のメタノール(20ml)溶液
を加えて30分間撹拌後、不溶物をろ去した。 ろ液を減圧
濃縮乾固し、得られた残渣をエタノール(15ml)で処理し、
不溶物をろ去した。 溶媒を減圧留去するとテトラメチル
アンモニウム 4-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-
3-チオラート 1.79gが得られた。 IR (KBr) : 3010, 2940, 1750, 1680, 1655, 1510 c
m-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.11(12H,s), 4.31(3H,s)
【００４０】参考例 2 参考例 1 で得られた化合物(435mg)をアセトニトリル(1
0ml)に溶解し、氷冷下ヨウ化メチル(0.13ml)を加えて15
分間撹拌した。 不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。
残留物をエーテルで結晶化させた後乾燥すると3-メトキ
シ-4-メチルチオ-3-シクロブテン-1,2-ジオンが針状晶
として283mg得られた。 融点59~60℃ IR (KBr) : 1780, 1740, 1725, 1560 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.84(3H,s), 4.43(3H,s)
0ml)に溶解し、氷冷下ヨウ化メチル(0.13ml)を加えて15
分間撹拌した。 不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。
残留物をエーテルで結晶化させた後乾燥すると3-メトキ
シ-4-メチルチオ-3-シクロブテン-1,2-ジオンが針状晶
として283mg得られた。 融点59~60℃ IR (KBr) : 1780, 1740, 1725, 1560 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.84(3H,s), 4.43(3H,s)
【００４１】参考例 3 テトラメチルアンモニウムクロリド(219mg)をメタノー
ル(5ml)に溶解し、水硫化ナトリウム(含量70％; 160mg)
を加えて30分間撹拌した。 参考例 2 で得られた化合物
(263mg)のメタノール(5ml)溶液を氷冷下加えた後、30分
間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留
物にエタノール(4ml)を加えて不溶物をろ去し、ろ液を減
圧濃縮乾固するとテトラメチルアンモニウム 4-メチル
チオ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラート 371mg
が得られた。 IR (KBr)：1715, 1640 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.76(3H,s), 3.12(12H,s)
ル(5ml)に溶解し、水硫化ナトリウム(含量70％; 160mg)
を加えて30分間撹拌した。 参考例 2 で得られた化合物
(263mg)のメタノール(5ml)溶液を氷冷下加えた後、30分
間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留
物にエタノール(4ml)を加えて不溶物をろ去し、ろ液を減
圧濃縮乾固するとテトラメチルアンモニウム 4-メチル
チオ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラート 371mg
が得られた。 IR (KBr)：1715, 1640 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.76(3H,s), 3.12(12H,s)
【００４２】参考例 4 3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(284mg)を
メタノール(6ml)に溶解し、ジエチルアミン(0.21ml)を加
えて一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、残留物をエー
テルで処理し、析出した結晶をろ取すると4-ジエチルア
ミノ-3-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオンが272mg得
られた。 融点 81~83℃ IR (KBr) : 2970, 1795, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(6H,t,J=7Hz), 3.40(2H,q,J=7
Hz), 3.64(2H,q,J=7Hz),4.30(3H,s)
メタノール(6ml)に溶解し、ジエチルアミン(0.21ml)を加
えて一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、残留物をエー
テルで処理し、析出した結晶をろ取すると4-ジエチルア
ミノ-3-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオンが272mg得
られた。 融点 81~83℃ IR (KBr) : 2970, 1795, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(6H,t,J=7Hz), 3.40(2H,q,J=7
Hz), 3.64(2H,q,J=7Hz),4.30(3H,s)
【００４３】参考例 5 参考例 4 で得られた化合物を参考例 3 と同様に反応す
るとテトラメチルアンモニウム 4-ジエチルアミノ-3-シ
クロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートが得られた。 IR (KBr) : 1765, 1735, 1640, 1600 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(6H,t,J=7Hz), 3.12(12H,s), 3.
5~3.75(2H,m), 3.95~4.2(2H,m)
るとテトラメチルアンモニウム 4-ジエチルアミノ-3-シ
クロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートが得られた。 IR (KBr) : 1765, 1735, 1640, 1600 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(6H,t,J=7Hz), 3.12(12H,s), 3.
5~3.75(2H,m), 3.95~4.2(2H,m)
【００４４】参考例 6 参考例 4 においてジエチルアミンの代わりにプロピル
アミンを用いて同様に反応すると3-メトキシ-4-プロピ
ルアミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオンが得られた。 融点
100~102℃ IR (KBr) : 1800, 1710, 1590, 1505 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H,t,J=7Hz), 1.65(2H,sextet,
J=7Hz), 3.3~3.5(2H,m),4.41(3H,s)
アミンを用いて同様に反応すると3-メトキシ-4-プロピ
ルアミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオンが得られた。 融点
100~102℃ IR (KBr) : 1800, 1710, 1590, 1505 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H,t,J=7Hz), 1.65(2H,sextet,
J=7Hz), 3.3~3.5(2H,m),4.41(3H,s)
【００４５】参考例 7 参考例 6 で得られた化合物を参考例 3 と同様に反応す
るとテトラメチルアンモニウム 4-プロピルアミノ-3-シ
クロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートが得られた。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.84(3H,t,J=7Hz), 1.51(2H,sexte
t,J=7Hz), 3.11(12H,s) 1R (KBr)：１７７０， １７５０， １７００， １６
４５ ｃｍ−１．
るとテトラメチルアンモニウム 4-プロピルアミノ-3-シ
クロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートが得られた。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.84(3H,t,J=7Hz), 1.51(2H,sexte
t,J=7Hz), 3.11(12H,s) 1R (KBr)：１７７０， １７５０， １７００， １６
４５ ｃｍ−１．
【００４６】参考例 ８ 3-アミノ-4-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオンを参
考例 3 と同様に反応するとテトラメチルアンモニウム
4-アミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートが
得られた。 IR (KBr)：3050, 1765, 1640 cm-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ：3.11(12H, s), 7.05(2H, brs)
考例 3 と同様に反応するとテトラメチルアンモニウム
4-アミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートが
得られた。 IR (KBr)：3050, 1765, 1640 cm-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ：3.11(12H, s), 7.05(2H, brs)
【００４７】参考例 9 N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(646mg)をメタノー
ル(10ml)に溶解し、氷冷下かき混ぜながらナトリウムメ
チラート(28％メタノール溶液)を加えた。析出した不溶
物をろ去し、ろ液を氷冷下かき混ぜながら3,4-ジメトキ
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(1.0g)のメタノール(10m
l)溶液に加えた後、混合物を室温で１時間撹拌した。溶
媒を留去し、残留物にエタノール(5ml)を加え析出した
結晶をろ取し、エタノールで洗浄すると4-(N-ヒドロキ
シ-N-メチルアミノ)-3-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-
ジオンが895mg得られた。融点179-181℃(分解) IR (KBr)：3070, 2800, 1805, 1710, 1600 cm-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ：3.39(3H,s), 4.28(3H,s)
ル(10ml)に溶解し、氷冷下かき混ぜながらナトリウムメ
チラート(28％メタノール溶液)を加えた。析出した不溶
物をろ去し、ろ液を氷冷下かき混ぜながら3,4-ジメトキ
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(1.0g)のメタノール(10m
l)溶液に加えた後、混合物を室温で１時間撹拌した。溶
媒を留去し、残留物にエタノール(5ml)を加え析出した
結晶をろ取し、エタノールで洗浄すると4-(N-ヒドロキ
シ-N-メチルアミノ)-3-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-
ジオンが895mg得られた。融点179-181℃(分解) IR (KBr)：3070, 2800, 1805, 1710, 1600 cm-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ：3.39(3H,s), 4.28(3H,s)
【００４８】参考例 10 参考例 9 で得られた化合物(460mg)をジクロロメタン(1
5ml)に溶解し、氷冷下p-メトキシベンジルクロリド(0.4
7ml)とジイソプロピルエチルアミン(0.60ml)を加えて同
温度で１時間、室温で24時間撹拌した。不溶物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル 20g)に付し、酢酸エチルで溶出した。
溶出液を減圧濃縮後、残留物にエーテルを加えて結晶化
し、ろ取すると3-メトキシ-4-〔N-(4-メトキシベンジル
オキシ)-N-メチルアミノ〕-3-シクロブテン-1,2-ジオン
が321mg得られた。融点101-103℃(分解) IR (KBr)：1805, 1715, 1615 cm-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ：3.37(3H,s), 3.83(3H,s), 4.40(3
H,s), 4.86(2H,s), 6.91(2H,d,J=9Hz), 7.32(2H,d,J=9H
z) 元素分析 C14H15NO5として計算値(％):C,60.64; H,5.4
5; N,5.05 分析値(％):C,60.73; H,5.55; N,4.95
5ml)に溶解し、氷冷下p-メトキシベンジルクロリド(0.4
7ml)とジイソプロピルエチルアミン(0.60ml)を加えて同
温度で１時間、室温で24時間撹拌した。不溶物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル 20g)に付し、酢酸エチルで溶出した。
溶出液を減圧濃縮後、残留物にエーテルを加えて結晶化
し、ろ取すると3-メトキシ-4-〔N-(4-メトキシベンジル
オキシ)-N-メチルアミノ〕-3-シクロブテン-1,2-ジオン
が321mg得られた。融点101-103℃(分解) IR (KBr)：1805, 1715, 1615 cm-1.1 H-NMR(DMSO-d6)δ：3.37(3H,s), 3.83(3H,s), 4.40(3
H,s), 4.86(2H,s), 6.91(2H,d,J=9Hz), 7.32(2H,d,J=9H
z) 元素分析 C14H15NO5として計算値(％):C,60.64; H,5.4
5; N,5.05 分析値(％):C,60.73; H,5.55; N,4.95
【００４９】参考例 11 7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-(Z)-2-ヒドロキ
シイミノアセタミド〕-3-アジドメチル-3-セフェム-4-
カルボン酸ナトリウム(720mg)をエタノール(30ml)と水
(20ml)の混液に溶かし、室温でかき混ぜながらスズ(1.5
9g)と濃塩酸(1.1ml)を加えた。30分後スズ(0.8g)と濃塩
酸(1.0ml)を追加し、更に室温で30分間撹拌した。不溶
物をろ去し、エタノール−水(1:1)および水で洗浄し
た。ろ液と洗液を合わせ、pH5.5に調整した後不溶物を
ろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をSP-207カラムク
ロマトグラフィー(SP-207 300ml)に付し、水洗後20％エ
タノールで溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾燥する
と3-アミノメチル-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イ
ル)-(Z)-2-ヒドロキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-
4-カルボン酸が283mg得られた。 IR (KBr)：3180, 1760, 1660, 1610, 1525 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ：3.46(1H,d,J=18Hz), 3.66(1H,d,J=14H
z), 3.78(1H,d,J=18Hz),3.91(1H,d,J=14Hz), 5.25(1H,
d,J=5Hz), 5.88(1H,d,J=5Hz), 6.99(1H,s)
シイミノアセタミド〕-3-アジドメチル-3-セフェム-4-
カルボン酸ナトリウム(720mg)をエタノール(30ml)と水
(20ml)の混液に溶かし、室温でかき混ぜながらスズ(1.5
9g)と濃塩酸(1.1ml)を加えた。30分後スズ(0.8g)と濃塩
酸(1.0ml)を追加し、更に室温で30分間撹拌した。不溶
物をろ去し、エタノール−水(1:1)および水で洗浄し
た。ろ液と洗液を合わせ、pH5.5に調整した後不溶物を
ろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をSP-207カラムク
ロマトグラフィー(SP-207 300ml)に付し、水洗後20％エ
タノールで溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾燥する
と3-アミノメチル-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イ
ル)-(Z)-2-ヒドロキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-
4-カルボン酸が283mg得られた。 IR (KBr)：3180, 1760, 1660, 1610, 1525 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ：3.46(1H,d,J=18Hz), 3.66(1H,d,J=14H
z), 3.78(1H,d,J=18Hz),3.91(1H,d,J=14Hz), 5.25(1H,
d,J=5Hz), 5.88(1H,d,J=5Hz), 6.99(1H,s)
【００５０】参考例 12 2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-イル)-(Z)-2-トリチ
ルオキシイミノ酢酸(10.08g)をジクロロメタン(100ml)
に懸濁し、氷冷下トリエチルアミン(2.30ml)および五塩
化りん(3.44g)を加え30分間撹拌した(酸クロリド溶
液)。一方、7β-アミノ-3-メシルオキシ-3-セフェム-4-
カルボン酸 4-メトキシベンジルエステル(6.22g)をジク
ロロメタン(120ml)に溶解し、N-トリチルシリルアセタ
ミド(13.8g)を加え室温で15分間撹拌した。−30℃に冷
却して上記酸クロリド溶液を滴下し、40分間で-5℃まで
昇温した後、1N塩酸(40ml)と水(400ml)を加えて振り混
ぜた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウム乾燥後減
圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル 400g, ヘキサン−酢酸エチル＝1:
1)で精製すると3-メシルオキシ-7β-〔2-(2-トリチルア
ミノチアゾール-4-イル)-(Z)-2-トリチルオキシイミノ
アセタミド〕-3-セフェム-4-カルボン酸 4-メトキシベ
ンジルエステルが7.95g得られた。 IR (KBr)：1790, 1730, 1685, 1610, 1515, 1360 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ：3.07(3H,s), 3.43(1H,d,J=19Hz), 3.
73(1H,d,J=19Hz), 3.81( 3H,s), 5.09(1H,d,J=5Hz), 5.24(2H,s), 6.04(1H,dd,J=
5&9Hz), 6.43(1H,s), 6.75(1H,brs), 6.91(2H,d,J=9H
z), 7.1-7.5(32H,m)
ルオキシイミノ酢酸(10.08g)をジクロロメタン(100ml)
に懸濁し、氷冷下トリエチルアミン(2.30ml)および五塩
化りん(3.44g)を加え30分間撹拌した(酸クロリド溶
液)。一方、7β-アミノ-3-メシルオキシ-3-セフェム-4-
カルボン酸 4-メトキシベンジルエステル(6.22g)をジク
ロロメタン(120ml)に溶解し、N-トリチルシリルアセタ
ミド(13.8g)を加え室温で15分間撹拌した。−30℃に冷
却して上記酸クロリド溶液を滴下し、40分間で-5℃まで
昇温した後、1N塩酸(40ml)と水(400ml)を加えて振り混
ぜた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウム乾燥後減
圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル 400g, ヘキサン−酢酸エチル＝1:
1)で精製すると3-メシルオキシ-7β-〔2-(2-トリチルア
ミノチアゾール-4-イル)-(Z)-2-トリチルオキシイミノ
アセタミド〕-3-セフェム-4-カルボン酸 4-メトキシベ
ンジルエステルが7.95g得られた。 IR (KBr)：1790, 1730, 1685, 1610, 1515, 1360 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ：3.07(3H,s), 3.43(1H,d,J=19Hz), 3.
73(1H,d,J=19Hz), 3.81( 3H,s), 5.09(1H,d,J=5Hz), 5.24(2H,s), 6.04(1H,dd,J=
5&9Hz), 6.43(1H,s), 6.75(1H,brs), 6.91(2H,d,J=9H
z), 7.1-7.5(32H,m)
【００５１】参考例 13 参考例 12 で得られた化合物(7.95g)をDMF(50ml)に溶か
し、-40℃でかき混ぜながら水硫化ナトリウム水和物(70
％, 0.65g)のDMF(30ml)溶液とジイソプロピルエチルア
ミン(1.94ml)を加え、45分間かけて-8℃まで昇温した。
反応液を酢酸エチルで希釈後、希塩酸、水および食塩水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。残留物を少量の酢酸エチルとイソプロピルエー
テルにて粉末化すると3-メルカプト-7β-〔2-(2-トリチ
ルアミノチアゾール-4-イル)-(Z)-2-トリチルオキシイ
ミノアセタミド〕-3-セフェム-4-カルボン酸 4-メトキ
シベンジルエステルが6.82g得られた。 IR (KBr)：1790, 1685, 1615, 1520 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ：3.08(2H,d,J=16Hz), 3.28(1H,d,J=16
Hz), 3.82(3H,s), 5.09(1H,d,J=4.6Hz), 5.22(2H,s),
5.63(1H,brs), 5.84(1H,dd,J=4.6&8.6Hz), 6.45(1H,s),
6.73(1H,brs), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.1-7.5(33H,m)
し、-40℃でかき混ぜながら水硫化ナトリウム水和物(70
％, 0.65g)のDMF(30ml)溶液とジイソプロピルエチルア
ミン(1.94ml)を加え、45分間かけて-8℃まで昇温した。
反応液を酢酸エチルで希釈後、希塩酸、水および食塩水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。残留物を少量の酢酸エチルとイソプロピルエー
テルにて粉末化すると3-メルカプト-7β-〔2-(2-トリチ
ルアミノチアゾール-4-イル)-(Z)-2-トリチルオキシイ
ミノアセタミド〕-3-セフェム-4-カルボン酸 4-メトキ
シベンジルエステルが6.82g得られた。 IR (KBr)：1790, 1685, 1615, 1520 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ：3.08(2H,d,J=16Hz), 3.28(1H,d,J=16
Hz), 3.82(3H,s), 5.09(1H,d,J=4.6Hz), 5.22(2H,s),
5.63(1H,brs), 5.84(1H,dd,J=4.6&8.6Hz), 6.45(1H,s),
6.73(1H,brs), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.1-7.5(33H,m)
【００５２】参考例 14 3,4-ジクロロ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(1.51g)をジ
クロロメタンに溶解し、氷冷下イソプロピルアルコール
(5ml)を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下
に濃縮し、残留物に酢酸エチルと水を加えて振り混ぜた
後、有機層を分取した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル 40g, ヘキサン−酢酸エチル＝3:1)で精製
すると3-クロロ-4-イソオプロポキシ-3-シクロブテン-
1,2-ジオンが1.50g得られた。IR (Neat): 1805, 1765,
1590 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.53(6H,d,J=6.2Hz), 5.47(1H,m). 元素分析 C7H7ClO3として計算値(％): C,48.16; H,4.0
4; Cl,20.31 分析値(％): C,48.12; H,4.09; Cl,20.58
クロロメタンに溶解し、氷冷下イソプロピルアルコール
(5ml)を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下
に濃縮し、残留物に酢酸エチルと水を加えて振り混ぜた
後、有機層を分取した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル 40g, ヘキサン−酢酸エチル＝3:1)で精製
すると3-クロロ-4-イソオプロポキシ-3-シクロブテン-
1,2-ジオンが1.50g得られた。IR (Neat): 1805, 1765,
1590 cm-1.1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.53(6H,d,J=6.2Hz), 5.47(1H,m). 元素分析 C7H7ClO3として計算値(％): C,48.16; H,4.0
4; Cl,20.31 分析値(％): C,48.12; H,4.09; Cl,20.58
【００５３】実施例 1 7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チアゾール-3-イル)-(Z)-2-
メトキシイミノアセタミド〕-3-〔(3,4-ジオキソ-2-ヒ
ドロキシ-1-シクロブテン-1-イル)チオメチル〕-3-セフ
ェム-4-カルボン酸ジナトリウム
メトキシイミノアセタミド〕-3-〔(3,4-ジオキソ-2-ヒ
ドロキシ-1-シクロブテン-1-イル)チオメチル〕-3-セフ
ェム-4-カルボン酸ジナトリウム
【化２０】 7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チアゾール-3-イル)-(Z)-2-
メトキシイミノアセタミド〕-3-ヒドロキシメチル-3-セ
フェム-4-カルボン酸ナトリウム(436mg)をDMF(4ml)に溶
解し、氷冷下で参考例 1 で得られたテトラメチルアンモ
ニウム 4-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオ
ラート(217mg)のジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ
と略称する）(5ml)溶液およびエチル o-フェニレンホス
フェート(600mg)を加え、同温で30分間撹拌した。 反応液
を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル 50g)に付し、アセトニトリル-水( 9:
1)で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残留液を0.1N水酸化
ナトリウム水溶液でpH7に調整後SP-207カラムクロマト
グラフィー(SP-207 70ml, 水-アセトニトリル 9:1)で精
製し、 凍結乾燥すると表題化合物が114mg得られた。 IR (KBr) : 1760, 1670, 1570 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 3.49(1H,d,J=18Hz), 3.78(1H,d,J=18H
z), 4.07(3H,s), 4.21(1H,d,J=13Hz), 4.58(1H,d,J=13H
z), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.82(1H,d,J=5Hz)
メトキシイミノアセタミド〕-3-ヒドロキシメチル-3-セ
フェム-4-カルボン酸ナトリウム(436mg)をDMF(4ml)に溶
解し、氷冷下で参考例 1 で得られたテトラメチルアンモ
ニウム 4-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオ
ラート(217mg)のジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ
と略称する）(5ml)溶液およびエチル o-フェニレンホス
フェート(600mg)を加え、同温で30分間撹拌した。 反応液
を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル 50g)に付し、アセトニトリル-水( 9:
1)で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残留液を0.1N水酸化
ナトリウム水溶液でpH7に調整後SP-207カラムクロマト
グラフィー(SP-207 70ml, 水-アセトニトリル 9:1)で精
製し、 凍結乾燥すると表題化合物が114mg得られた。 IR (KBr) : 1760, 1670, 1570 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 3.49(1H,d,J=18Hz), 3.78(1H,d,J=18H
z), 4.07(3H,s), 4.21(1H,d,J=13Hz), 4.58(1H,d,J=13H
z), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.82(1H,d,J=5Hz)
【００５４】実施例 2 7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チアゾール-3-イル)-(Z)-2-
メトキシイミノアセタミド〕-3-〔(2-ジエチルアミノ-
3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)チオメチル〕-3-
セフェム-4-カルボン酸ジナトリウム
メトキシイミノアセタミド〕-3-〔(2-ジエチルアミノ-
3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)チオメチル〕-3-
セフェム-4-カルボン酸ジナトリウム
【化２１】 実施例 1 においてテトラメチルアンモニウム 4-メトキ
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートの代わり
にテトラメチルアンモニウム 4-ジエチルアミノ-3-シク
ロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートを用いて同様に反応
すると表題化合物が得られた。 IR(KBr): 1765, 1675, 1590 cm-1 1 H-NMR(D2O)δ： 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.28(3H,t,J=7H
z), 3.49(1H,d,J=18Hz),3.57(2H,q,J=7Hz), 3.75(2H,q,
J=7Hz), , 3.78(1H,d,J=18Hz), 4.08(3H,s), 4.27(1H,
d,J=13Hz), 4.70(1H,d,J=13Hz), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.
83(1H,d,J=5Hz) 元素分析 C21H22N7NaO7S3・2.5H2Oとして計算値(％):C,3
8.88; H,4.20; N,15.12 分析値(％):C,38.80; H,4.45; N,15.12
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートの代わり
にテトラメチルアンモニウム 4-ジエチルアミノ-3-シク
ロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートを用いて同様に反応
すると表題化合物が得られた。 IR(KBr): 1765, 1675, 1590 cm-1 1 H-NMR(D2O)δ： 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.28(3H,t,J=7H
z), 3.49(1H,d,J=18Hz),3.57(2H,q,J=7Hz), 3.75(2H,q,
J=7Hz), , 3.78(1H,d,J=18Hz), 4.08(3H,s), 4.27(1H,
d,J=13Hz), 4.70(1H,d,J=13Hz), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.
83(1H,d,J=5Hz) 元素分析 C21H22N7NaO7S3・2.5H2Oとして計算値(％):C,3
8.88; H,4.20; N,15.12 分析値(％):C,38.80; H,4.45; N,15.12
【００５５】実施例 3 7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チアゾール-3-イル)-(Z)-2-
メトキシイミノアセタミド〕-3-〔(2-メチルチオ-3,4-
ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)チオメチル〕-3-セフ
ェム-4-カルボン酸ジナトリウム
メトキシイミノアセタミド〕-3-〔(2-メチルチオ-3,4-
ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)チオメチル〕-3-セフ
ェム-4-カルボン酸ジナトリウム
【化２２】 実施例 1 においてテトラメチルアンモニウム 4-メトキ
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートの代わり
にテトラメチルアンモニウム 4-メチルチオ-3-シクロブ
テン-1,2-ジオン-3-チオラートを用いて同様に反応する
と表題化合物が得られた。 IR(KBr): 1755, 1670, 1600 cm-1 1 H-NMR(D2O)δ：2.90(3H,s), 3.46(1H,d,J=18Hz), 3.78
(1H,d,J=18Hz), 4.08(3H ,s), 4.32(1H,d,J=13Hz), 4.74(1H,d,J=13Hz), 5.21(1
H,d,J=5Hz), 5.84(1H,d,J=5Hz) 元素分析 C18H15N6NaO7S4・3H2Oとして 計算値(％):C,3
4.17; H,3.35; N,13.28 分析値(％):C,34.24; H,3.56; N,13.49
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートの代わり
にテトラメチルアンモニウム 4-メチルチオ-3-シクロブ
テン-1,2-ジオン-3-チオラートを用いて同様に反応する
と表題化合物が得られた。 IR(KBr): 1755, 1670, 1600 cm-1 1 H-NMR(D2O)δ：2.90(3H,s), 3.46(1H,d,J=18Hz), 3.78
(1H,d,J=18Hz), 4.08(3H ,s), 4.32(1H,d,J=13Hz), 4.74(1H,d,J=13Hz), 5.21(1
H,d,J=5Hz), 5.84(1H,d,J=5Hz) 元素分析 C18H15N6NaO7S4・3H2Oとして 計算値(％):C,3
4.17; H,3.35; N,13.28 分析値(％):C,34.24; H,3.56; N,13.49
【００５６】実施例 4 7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チアゾール-3-イル)-(Z)-2-
メトキシイミノアセタミド〕-3-〔(3,4-ジオキソ-2-プ
ロピルアミノ-1-シクロブテン-1-イル)チオメチル〕-3-
セフェム-4-カルボン酸ジナトリウム
メトキシイミノアセタミド〕-3-〔(3,4-ジオキソ-2-プ
ロピルアミノ-1-シクロブテン-1-イル)チオメチル〕-3-
セフェム-4-カルボン酸ジナトリウム
【化２３】 実施例 1 においてテトラメチルアンモニウム 4-メトキ
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートの代わり
にテトラメチルアンモニウム 4-プロピルアミノ-3-シク
ロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートを用いて同様に反応
すると表題化合物が得られた。 IR(KBr): 1770, 1670, 1595 cm-1 1 H-NMR(D2O)δ： ０．９０ ａｎｄ ０．９３（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．６１ ａｎｄ
１．６４（２Ｈ，ｅａｃｈ ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）， ３．４７ ａｎｄ ３．５９（２Ｈ，ｅａｃｈ
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８
Ｈｚ）， ３．７６ ａｎｄ３．７８（１Ｈ，ｅａｃｈ
ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．０７（３Ｈ，ｓ），
４．２７ ａｎｄ ４．２９（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）， ４．５５ ａｎｄ ４．７０（１Ｈ，
ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ５．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ） 元素分析 Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＮａＯ７Ｓ３・２．５Ｈ２
Ｏとして計算値(％):C,37.85; H,3.97; N,15.45 分析値(％):C,37.64; H,4.15; N,15.33
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートの代わり
にテトラメチルアンモニウム 4-プロピルアミノ-3-シク
ロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートを用いて同様に反応
すると表題化合物が得られた。 IR(KBr): 1770, 1670, 1595 cm-1 1 H-NMR(D2O)δ： ０．９０ ａｎｄ ０．９３（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．６１ ａｎｄ
１．６４（２Ｈ，ｅａｃｈ ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）， ３．４７ ａｎｄ ３．５９（２Ｈ，ｅａｃｈ
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８
Ｈｚ）， ３．７６ ａｎｄ３．７８（１Ｈ，ｅａｃｈ
ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ４．０７（３Ｈ，ｓ），
４．２７ ａｎｄ ４．２９（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）， ４．５５ ａｎｄ ４．７０（１Ｈ，
ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）， ５．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ） 元素分析 Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＮａＯ７Ｓ３・２．５Ｈ２
Ｏとして計算値(％):C,37.85; H,3.97; N,15.45 分析値(％):C,37.64; H,4.15; N,15.33
【００５７】実施例 5 3-〔(2-アミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)
アミノメチル〕-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)
-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-4-カ
ルボン酸ナトリウム
アミノメチル〕-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)
-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-4-カ
ルボン酸ナトリウム
【化２４】 3-アミノメチル-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イ
ル)〕-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-
4-カルボン酸(104mg)をメタノール(120ml)に懸濁し、 氷
冷下かき混ぜながらトリエチルアミン(0.7ml)と3-アミ
ノ-4-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(80mg)を加
えた。 反応液は３〜５℃で１８時間撹拌後、減圧下に濃
縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル50g)に付し、 アセトン−水の混合液(8:1→
5:1)で溶出した。 溶出液を減圧下に濃縮し、 残留液をpH
7に調整後、 Dowex 50W(ナトリウム型)(7ml)で処理した。
この処理液を減圧下に濃縮し、 残留液をLH-20カラルク
ロマトグラフィー(LH-20 400ml; 水）で精製後凍結乾燥
すると表題化合物が 61mg得られた。 IR (KBr)：2930, 1810(sh), 1770, 1635, 1580, 1540,
1040 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ：3.57(2H, ABq, J=18Hz), 4.00(3H, s),
5.23(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, d, J=5Hz), 7.03(1H,
s) 元素分析 Ｃ18Ｈ16Ｎ7ＮａＯ7Ｓ2・３.５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３６.４９；Ｈ,３．９１；Ｎ，１
６.５５ 分析値（％）：Ｃ，３６.５９；Ｈ,３．９２；Ｎ，１
６.２６
ル)〕-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-
4-カルボン酸(104mg)をメタノール(120ml)に懸濁し、 氷
冷下かき混ぜながらトリエチルアミン(0.7ml)と3-アミ
ノ-4-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(80mg)を加
えた。 反応液は３〜５℃で１８時間撹拌後、減圧下に濃
縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル50g)に付し、 アセトン−水の混合液(8:1→
5:1)で溶出した。 溶出液を減圧下に濃縮し、 残留液をpH
7に調整後、 Dowex 50W(ナトリウム型)(7ml)で処理した。
この処理液を減圧下に濃縮し、 残留液をLH-20カラルク
ロマトグラフィー(LH-20 400ml; 水）で精製後凍結乾燥
すると表題化合物が 61mg得られた。 IR (KBr)：2930, 1810(sh), 1770, 1635, 1580, 1540,
1040 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ：3.57(2H, ABq, J=18Hz), 4.00(3H, s),
5.23(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, d, J=5Hz), 7.03(1H,
s) 元素分析 Ｃ18Ｈ16Ｎ7ＮａＯ7Ｓ2・３.５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３６.４９；Ｈ,３．９１；Ｎ，１
６.５５ 分析値（％）：Ｃ，３６.５９；Ｈ,３．９２；Ｎ，１
６.２６
【００５８】実施例 6 3-〔(2-アミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)
チオメチル〕-7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チアゾール-3-
イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-
4-カルボン酸ジナトリウム
チオメチル〕-7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チアゾール-3-
イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-
4-カルボン酸ジナトリウム
【化２５】 実施例 1 においてテトラメチルアンモニウム 4-メトキ
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートの代わり
にテトラメチルアンモニウム 4-アミノ-3-シクロブテン
-1,2-ジオン-3-チオラートを用いて同様に反応すると表
題化合物が得られた。 IR(KBr)：1770, 1635, 1560 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ：3.50(1H, d, J=18Hz), 3.77(1H, d, J=
18Hz), 4.07(3H, s), 4.28(1H, d, J=14Hz), 4.60(1H,
d, J=14Hz), 5.21(1H, d, J=5Hz),5.83(1H, d, J=5Hz) 元素分析 Ｃ17Ｈ14Ｎ7ＮａＯ7Ｓ3・２.５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３３.４４；Ｈ,３．４７；Ｎ，１
６.０６ 分析値（％）：Ｃ，３３.５３；Ｈ,３．２２；Ｎ，１
５.９０
シ-3-シクロブテン-1,2-ジオン-3-チオラートの代わり
にテトラメチルアンモニウム 4-アミノ-3-シクロブテン
-1,2-ジオン-3-チオラートを用いて同様に反応すると表
題化合物が得られた。 IR(KBr)：1770, 1635, 1560 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ：3.50(1H, d, J=18Hz), 3.77(1H, d, J=
18Hz), 4.07(3H, s), 4.28(1H, d, J=14Hz), 4.60(1H,
d, J=14Hz), 5.21(1H, d, J=5Hz),5.83(1H, d, J=5Hz) 元素分析 Ｃ17Ｈ14Ｎ7ＮａＯ7Ｓ3・２.５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３３.４４；Ｈ,３．４７；Ｎ，１
６.０６ 分析値（％）：Ｃ，３３.５３；Ｈ,３．２２；Ｎ，１
５.９０
【００５９】実施例 7 7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-(Z)
-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-〔〔3,4-ジオキソ-2
-〔N-(4-メトキシベンジルオキシ)-N-メチルアミノ〕-1
-シクロブテン-1-イル〕チオメチル〕-3-セフェム-4-カ
ルボン酸ナトリウム
-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-〔〔3,4-ジオキソ-2
-〔N-(4-メトキシベンジルオキシ)-N-メチルアミノ〕-1
-シクロブテン-1-イル〕チオメチル〕-3-セフェム-4-カ
ルボン酸ナトリウム
【化２６】 テトラメチルアンモニウムクロリド(185mg)をメタノー
ル(10ml)に溶解し、水硫化ナトリウム(含量70％)(136m
g)を加えて10分間撹拌した。氷冷下参考例10で得られた
化合物(392mg)を加えて10分間撹拌後、減圧濃縮して油
状物を得た。この油状物と7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チ
アジアゾール-3-イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミ
ド〕-3-ヒドロキシメチル-3-セフェム-4-カルボン酸ナ
トリウム(393mg)をDMF(6ml)に溶かし、氷冷下o-フェニ
レンホスフェート(540mg)を加え１時間撹拌した。氷冷
下反応液にエーテル(90ml)を加え振り混ぜた後、上澄液
をデカンテーションにて除き、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル 50g)に付し、アセト
ニトリル−水(9:1)に溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍
結乾燥し、得られた粉末をアセトニトリルと水の混液に
溶解し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液でpH７に調整し
た。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後SP-207カラムク
ロマトグラフィー(SP-207 70ml)に付し、水−アセトニ
トリル(7:3)にて溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾
燥すると表題化合物含量78mg得られた。 IR(KBr): 1770, 1590 cm-1.1 H-NMR(D2O＋DMSO−d6)δ: 3.38(1H,d,J=18Hz), 3.65(1
H,d,J=18Hz), 3.58(3H,s), 3.81(3H,s), 4.03(3H,s),
4.31(1H,d,J=15Hz), 4.60(1H,d,J=15Hz), 5.01(2H,s),
5.15(1H,d,J=5Hz), 5.77(1H,d,J=5Hz), 7.01(2H,d,J=9H
z), 7.49(2H,d,J=9Hz)
ル(10ml)に溶解し、水硫化ナトリウム(含量70％)(136m
g)を加えて10分間撹拌した。氷冷下参考例10で得られた
化合物(392mg)を加えて10分間撹拌後、減圧濃縮して油
状物を得た。この油状物と7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チ
アジアゾール-3-イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミ
ド〕-3-ヒドロキシメチル-3-セフェム-4-カルボン酸ナ
トリウム(393mg)をDMF(6ml)に溶かし、氷冷下o-フェニ
レンホスフェート(540mg)を加え１時間撹拌した。氷冷
下反応液にエーテル(90ml)を加え振り混ぜた後、上澄液
をデカンテーションにて除き、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル 50g)に付し、アセト
ニトリル−水(9:1)に溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍
結乾燥し、得られた粉末をアセトニトリルと水の混液に
溶解し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液でpH７に調整し
た。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後SP-207カラムク
ロマトグラフィー(SP-207 70ml)に付し、水−アセトニ
トリル(7:3)にて溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾
燥すると表題化合物含量78mg得られた。 IR(KBr): 1770, 1590 cm-1.1 H-NMR(D2O＋DMSO−d6)δ: 3.38(1H,d,J=18Hz), 3.65(1
H,d,J=18Hz), 3.58(3H,s), 3.81(3H,s), 4.03(3H,s),
4.31(1H,d,J=15Hz), 4.60(1H,d,J=15Hz), 5.01(2H,s),
5.15(1H,d,J=5Hz), 5.77(1H,d,J=5Hz), 7.01(2H,d,J=9H
z), 7.49(2H,d,J=9Hz)
【００６０】実施例 8 7β-〔2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-(Z)
-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-〔〔3,4-ジオキソ-2
-(N-ヒドロキシ-N-メチルアミノ)-1-シクロブテン-1-イ
ル〕チオメチル〕-3-セフェム-4-カルボン酸ジナトリウ
ム
-2-メトキシイミノアセタミド〕-3-〔〔3,4-ジオキソ-2
-(N-ヒドロキシ-N-メチルアミノ)-1-シクロブテン-1-イ
ル〕チオメチル〕-3-セフェム-4-カルボン酸ジナトリウ
ム
【化２７】 実施例 7 で得られた化合物(54mg)をジクロロメタン(3m
l)に懸濁し、アニソール(0.15ml)とトリフルオロ酢酸
(1.5ml)を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残留物を水−アセトニトリルに溶かし、0.1N水
酸化ナトリウム水溶液でpH７に調整後減圧濃縮した。濃
縮液をSP-207カラムクロマトグラフィー(SP-207 50ml)
に付し、水−アセトニトリル(9:1)で溶出した。溶出液
を減圧濃縮後凍結乾燥すると表題化合物が31mg得られ
た。 IR(KBr): 1770, 1610 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 3.49(1H,d,J=18Hz), 3.78(1H,d,J=18H
z), 3.54(3H,s), 4.07(3H,s), 4.22(1H,d,J=14Hz), 4.6
1(1H,d,J=14Hz), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.82(1H,d,J=5Hz)
l)に懸濁し、アニソール(0.15ml)とトリフルオロ酢酸
(1.5ml)を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残留物を水−アセトニトリルに溶かし、0.1N水
酸化ナトリウム水溶液でpH７に調整後減圧濃縮した。濃
縮液をSP-207カラムクロマトグラフィー(SP-207 50ml)
に付し、水−アセトニトリル(9:1)で溶出した。溶出液
を減圧濃縮後凍結乾燥すると表題化合物が31mg得られ
た。 IR(KBr): 1770, 1610 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 3.49(1H,d,J=18Hz), 3.78(1H,d,J=18H
z), 3.54(3H,s), 4.07(3H,s), 4.22(1H,d,J=14Hz), 4.6
1(1H,d,J=14Hz), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.82(1H,d,J=5Hz)
【００６１】実施例 9 3-〔(2-アミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)
チオメチル〕-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-
(Z)-2-ヒドロキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-4-カ
ルボン酸ナトリウム
チオメチル〕-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-
(Z)-2-ヒドロキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-4-カ
ルボン酸ナトリウム
【化２８】 3-ヒドロキシメチル-7β-〔2-(2-トリチルアミノチアゾ
ール-4-イル)-(Z)-2-トリチルオキシイミノアセタミ
ド〕-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウム(906mg)をDMF
(3ml)に溶かし、氷冷下参考例 8 で得られた化合物(433
mg)のDMF(3ml)およびo-フェニレンホスフェート(0.6g)
を加えて室温で22時間撹拌した後、o-フェニレンホスフ
ェート(0.6g)を追加し更に室温で42時間撹拌した。反応
液にイソプロピルエーテル(100ml)を加え振り混ぜた
後、上澄液をデカンテーションにて除き残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 50g)に付
し、酢酸エチル−酢酸−水(100:1:1)で溶出した。溶出
液を減圧濃縮し、残留物にぎ酸(10ml)と水(1ml)を加え
て室温で４時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物
にアセトニトリル(10ml)と水(10ml)を加えて溶かし、1N
水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後減圧濃縮した。
残留液をSP-207カラムクロマトグラフィー(SP-207 50m
l)に付し、水−アセトニトリル(92:8)にて溶出し、溶出
液を減圧下に濃縮した。残留液をLH-20カラムクロマト
グラフィー(LH-20 200ml)に付し、水にて溶出後溶出液
を凍結乾燥すると表題化合物が21mg得られた。 IR(KBr): 1765, 1700, 1630, 1550 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 3.50(1H,d,J=18Hz), 3.77(1H,d,J=18H
z), 4.27(1H,d,J=13Hz),4.60(1H,d,J=13Hz), 5.22(1H,
d,J=5Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 6.99(1H,s)
ール-4-イル)-(Z)-2-トリチルオキシイミノアセタミ
ド〕-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウム(906mg)をDMF
(3ml)に溶かし、氷冷下参考例 8 で得られた化合物(433
mg)のDMF(3ml)およびo-フェニレンホスフェート(0.6g)
を加えて室温で22時間撹拌した後、o-フェニレンホスフ
ェート(0.6g)を追加し更に室温で42時間撹拌した。反応
液にイソプロピルエーテル(100ml)を加え振り混ぜた
後、上澄液をデカンテーションにて除き残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 50g)に付
し、酢酸エチル−酢酸−水(100:1:1)で溶出した。溶出
液を減圧濃縮し、残留物にぎ酸(10ml)と水(1ml)を加え
て室温で４時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物
にアセトニトリル(10ml)と水(10ml)を加えて溶かし、1N
水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後減圧濃縮した。
残留液をSP-207カラムクロマトグラフィー(SP-207 50m
l)に付し、水−アセトニトリル(92:8)にて溶出し、溶出
液を減圧下に濃縮した。残留液をLH-20カラムクロマト
グラフィー(LH-20 200ml)に付し、水にて溶出後溶出液
を凍結乾燥すると表題化合物が21mg得られた。 IR(KBr): 1765, 1700, 1630, 1550 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 3.50(1H,d,J=18Hz), 3.77(1H,d,J=18H
z), 4.27(1H,d,J=13Hz),4.60(1H,d,J=13Hz), 5.22(1H,
d,J=5Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 6.99(1H,s)
【００６２】実施例 10 3-〔(2-アミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)
アミノメチル〕-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)
-(Z)-2-ヒドロキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-4-
カルボン酸ナトリウム
アミノメチル〕-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)
-(Z)-2-ヒドロキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-4-
カルボン酸ナトリウム
【化２９】 参考例 11 で得られた化合物と参考例 8 で得られた化
合物を実施例 5 と同様に反応すると表題化合物が得ら
れた。 IR(KBr): 3190, 1760, 1660, 1600 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ： ３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）， ３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）， ５．
２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ，ｓ）
合物を実施例 5 と同様に反応すると表題化合物が得ら
れた。 IR(KBr): 3190, 1760, 1660, 1600 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ： ３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）， ３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）， ５．
２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ５．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ，ｓ）
【００６３】実施例 １１ 3-〔(2-アミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)
チオ〕-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-(Z)-2-
ヒドロキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-4-カルボン
酸ナトリウム
チオ〕-7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-(Z)-2-
ヒドロキシイミノアセタミド〕-3-セフェム-4-カルボン
酸ナトリウム
【化３０】 参考例 12 で得られた化合物(0.86g)と参考例 8 で得ら
れた化合物(0.49g)をDMF(10ml)に溶解し35℃で1.5時間
撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え振り混ぜた
後、有機層を分取し、水、食塩水で洗浄した。乾燥後減
圧下に溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン(20ml)
に溶解し、氷冷下 m-クロロ過安息香酸(278mg)を加え40
分間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを
加え振り混ぜた。有機層を分取し、水、食塩水で洗浄
し、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル 70g)に付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン(2:3→2:1)で溶出し、溶出液を減圧乾固し
た。残渣(0.31g)をジクロロメタン(4mg)とDMF(1ml)の混
液に溶解し、０℃で三塩化りん(0.05ml)を加えて20分間
撹拌した。反応液に酢酸エチルと食塩水を加えて振り混
ぜた後、有機層を分取し、水、食塩水で洗浄した。乾燥
後減圧下溶媒を留去し、残留物にジクロロメタン(2.5m
l)、90％ぎ酸(5.5ml)を加え、35℃で１時間40分間撹拌
した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にアセトニトリ
ルを水に溶かし、1N 水酸化ナトリウムでpH６に調整し
た。減圧下にアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで洗
浄後減圧濃縮した。残留物をSP-207カラムクロマトグラ
フィー(SP-207 60ml)に付し、水−アセトニトリル(92:
8)で溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾燥すると表題
化合物が62mg得られた。 IR(KBr): 1765, 1715, 1630, 1560 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ：3.52(1H,d,J=17Hz), 3.95(1H,d,J=17H
z), 5.38(1H,d,J=5Hz), 5.89(1H,d,J=5Hz), 6.98(1H,s)
れた化合物(0.49g)をDMF(10ml)に溶解し35℃で1.5時間
撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え振り混ぜた
後、有機層を分取し、水、食塩水で洗浄した。乾燥後減
圧下に溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン(20ml)
に溶解し、氷冷下 m-クロロ過安息香酸(278mg)を加え40
分間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを
加え振り混ぜた。有機層を分取し、水、食塩水で洗浄
し、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル 70g)に付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン(2:3→2:1)で溶出し、溶出液を減圧乾固し
た。残渣(0.31g)をジクロロメタン(4mg)とDMF(1ml)の混
液に溶解し、０℃で三塩化りん(0.05ml)を加えて20分間
撹拌した。反応液に酢酸エチルと食塩水を加えて振り混
ぜた後、有機層を分取し、水、食塩水で洗浄した。乾燥
後減圧下溶媒を留去し、残留物にジクロロメタン(2.5m
l)、90％ぎ酸(5.5ml)を加え、35℃で１時間40分間撹拌
した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にアセトニトリ
ルを水に溶かし、1N 水酸化ナトリウムでpH６に調整し
た。減圧下にアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで洗
浄後減圧濃縮した。残留物をSP-207カラムクロマトグラ
フィー(SP-207 60ml)に付し、水−アセトニトリル(92:
8)で溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾燥すると表題
化合物が62mg得られた。 IR(KBr): 1765, 1715, 1630, 1560 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ：3.52(1H,d,J=17Hz), 3.95(1H,d,J=17H
z), 5.38(1H,d,J=5Hz), 5.89(1H,d,J=5Hz), 6.98(1H,s)
【００６４】実施例 12 3-〔(3,4-ジオキソ-2-イソプロポキシ-1-シクロブテン-
1-イル)チオ〕-7β-〔2-(2-トチリルアミノチアゾール-
4-イル)-(Z)-2-トチリルオキシイミノアセタミド〕-3-
セフェム-4-カルボン酸 4-メトキシベンジルエステル
1-イル)チオ〕-7β-〔2-(2-トチリルアミノチアゾール-
4-イル)-(Z)-2-トチリルオキシイミノアセタミド〕-3-
セフェム-4-カルボン酸 4-メトキシベンジルエステル
【化３１】 参考例 13 で得られた化合物(0.95g)をDMF(6ml)に溶か
し、−50℃でかき混ぜながら参考例 14 で得られた化合
物(0.33g)のDMF(2ml)溶液とジイソプロピルエチルアミ
ン(0.16ml)を加えた。−30℃で30分間撹拌後酢酸エチル
で希釈し、希塩酸、水、食塩水で洗浄した。乾燥後減圧
下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル 40g, ヘキサン−酢酸エチル＝
3:1→1:1)で精製すると表題化合物が0.89g得られた。 IR(KBr): 1780, 1730, 1685, 1550, 1510 cm-1.1 H-NMR(DMSO−d6)δ: 1.44(6H,d,J=6.4Hz), 3.26(1H,d,
J=18Hz), 3.79(1H,d,J=18Hz), 3.81(3H,s), 5.19(1H,d,
J=5Hz), 5.24(2H,s), 5.35(1H,m), 6.12(1H,dd,J=5.2&
9.2Hz), 6.41(1H,s), 6.73(1H,brs), 6.89(2H,d,J=8.8H
z), 7.1-7.5(33H,m)
し、−50℃でかき混ぜながら参考例 14 で得られた化合
物(0.33g)のDMF(2ml)溶液とジイソプロピルエチルアミ
ン(0.16ml)を加えた。−30℃で30分間撹拌後酢酸エチル
で希釈し、希塩酸、水、食塩水で洗浄した。乾燥後減圧
下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル 40g, ヘキサン−酢酸エチル＝
3:1→1:1)で精製すると表題化合物が0.89g得られた。 IR(KBr): 1780, 1730, 1685, 1550, 1510 cm-1.1 H-NMR(DMSO−d6)δ: 1.44(6H,d,J=6.4Hz), 3.26(1H,d,
J=18Hz), 3.79(1H,d,J=18Hz), 3.81(3H,s), 5.19(1H,d,
J=5Hz), 5.24(2H,s), 5.35(1H,m), 6.12(1H,dd,J=5.2&
9.2Hz), 6.41(1H,s), 6.73(1H,brs), 6.89(2H,d,J=8.8H
z), 7.1-7.5(33H,m)
【００６５】実施例 13 7β-〔2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-(Z)-2-ヒドロキ
シイミノアセタミド〕-3-〔(3,4-ジオキソ-2-ヒドロキ
シ-1-シクロブテン-1-イル)チオ〕-3-セフェム-4-カル
ボン酸ジナトリウム
シイミノアセタミド〕-3-〔(3,4-ジオキソ-2-ヒドロキ
シ-1-シクロブテン-1-イル)チオ〕-3-セフェム-4-カル
ボン酸ジナトリウム
【化３２】 実施例 12 で得られた化合物(0.89g)をジクロロメタン
(5ml)に溶かし、ぎ酸(10ml)と水(1ml)を加えて40℃で1.
5時間撹拌した後減圧濃縮した。残留物に水とアセトニ
トリルを加えて溶かし、1N 水酸化ナトリウムでpH６に
調整後、アセトニトリルを減圧留去した。残留物をろ過
後、SP-207カラムクロマトグラフィー(SP-207 60ml; 溶
出液：水−アセトニトリル＝96:4)およびLH-20カラムク
ロマトグラフィー(LH-20 200ml; 溶出液：水)で精製す
ると表題化合物が41mg得られた。 IR(KBr): 1760, 1670, 1575 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 3.52(1H,d,J=18Hz), 3.95(1H,d,J=18H
z), 5.38(1H,d,J=5Hz), 5.90(1H,d,J=5Hz), 7.00(1H,s) 元素分析 C16H9N5Na2O8S3・2.5H2Oとして計算値(％): C,
32.77; H,2.41; N,11.94 分析値(％): C,32.62; H,2.46; N,11.67
(5ml)に溶かし、ぎ酸(10ml)と水(1ml)を加えて40℃で1.
5時間撹拌した後減圧濃縮した。残留物に水とアセトニ
トリルを加えて溶かし、1N 水酸化ナトリウムでpH６に
調整後、アセトニトリルを減圧留去した。残留物をろ過
後、SP-207カラムクロマトグラフィー(SP-207 60ml; 溶
出液：水−アセトニトリル＝96:4)およびLH-20カラムク
ロマトグラフィー(LH-20 200ml; 溶出液：水)で精製す
ると表題化合物が41mg得られた。 IR(KBr): 1760, 1670, 1575 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 3.52(1H,d,J=18Hz), 3.95(1H,d,J=18H
z), 5.38(1H,d,J=5Hz), 5.90(1H,d,J=5Hz), 7.00(1H,s) 元素分析 C16H9N5Na2O8S3・2.5H2Oとして計算値(％): C,
32.77; H,2.41; N,11.94 分析値(％): C,32.62; H,2.46; N,11.67
【００６６】試験例１ 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration）は寒天希釈法（agar dilution
method）により決定された。すなわち、段階希釈法によ
り希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlをシャーレ（p
etridish）に注ぎ、次にミューラーヒントン アガー
（Muller-Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる。そ
の混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液（約１０6 CF
U/ml）を塗沫する。３７℃で一夜培養（incubation）し
た後、試験液の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低
濃度をＭＩＣとする。なお一部の菌については、ミュー
ラーヒントン アガーにヘミン（Hemin chloride, Bovi
ne）を１０μg/ml，ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド（β−Nicotinamide adenine dinucleotide）
を２０μg/mlおよび馬血清を５％に加えたものを用い
た。 ──────────────────────────────── ＭＩＣ（μg/ml） ───────────────────── 試験菌 実施例２の化合物 実施例４の化合物 ──────────────────────────────── S. ニューモニア Type I ０.０１３ ０.０２５ (pneumoniae) P. バルガリス IFO 3988 ０.３９ ０.２ (vulgaris) ──────────────────────────────── この試験結果より、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩
は、グラム陽性菌ならびにグラム陰性菌にたいして優れ
た抗菌作用を有することが明らかにされる。
bitory concentration）は寒天希釈法（agar dilution
method）により決定された。すなわち、段階希釈法によ
り希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlをシャーレ（p
etridish）に注ぎ、次にミューラーヒントン アガー
（Muller-Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる。そ
の混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液（約１０6 CF
U/ml）を塗沫する。３７℃で一夜培養（incubation）し
た後、試験液の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低
濃度をＭＩＣとする。なお一部の菌については、ミュー
ラーヒントン アガーにヘミン（Hemin chloride, Bovi
ne）を１０μg/ml，ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド（β−Nicotinamide adenine dinucleotide）
を２０μg/mlおよび馬血清を５％に加えたものを用い
た。 ──────────────────────────────── ＭＩＣ（μg/ml） ───────────────────── 試験菌 実施例２の化合物 実施例４の化合物 ──────────────────────────────── S. ニューモニア Type I ０.０１３ ０.０２５ (pneumoniae) P. バルガリス IFO 3988 ０.３９ ０.２ (vulgaris) ──────────────────────────────── この試験結果より、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩
は、グラム陽性菌ならびにグラム陰性菌にたいして優れ
た抗菌作用を有することが明らかにされる。
【００６７】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩はス
ペクトルの広い抗菌活性を有し、人および動物における
病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防ならびに治療
のために使用されうる。
ペクトルの広い抗菌活性を有し、人および動物における
病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防ならびに治療
のために使用されうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/46 8829−4Ｃ
Claims (14)
- 【請求項１】式： −(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｒ 〔式中、ｎは０または１を、Ｙは硫黄原子、酸素原子ま
たは式ＮＲ3（式中、Ｒ3は水素原子または置換されてい
てもよい低級アルキル基を示す）で表される基を、Ｒは
２位に置換基を有していてもよい３，４−ジオキソ−１
−シクロブテン−１−イル基を示す〕で表される置換基
を３位に有するセフェム化合物またはその塩。 - 【請求項２】式： −ＣＨ2−Ｙ−Ｒ 〔式中、Ｙは硫黄原子、酸素原子または式ＮＲ3（式
中、Ｒ3は水素原子または置換されていてもよい低級ア
ルキル基を示す）で表される基を、Ｒは２位に置換基を
有していてもよい３，４−ジオキソ−１−シクロブテン
−１−イル基を示す〕で表される置換基を３位に有する
セフェム化合物またはその塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】Ｒが式： 【化１】 〔式中、Ｒ4は水素原子またはハロゲンもしくはヘテロ
原子を介していてもよい基を示す〕で表される基である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ4が式： −Ｚ−Ｒ4’ 〔式中、Ｚは硫黄原子（モノまたはジオキシド化されて
いてもよい）、酸素原子または式ＮＲ5（式中、Ｒ5は水
素原子または置換されていてもよい低級アルキル基また
は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す）で表さ
れる基を、Ｒ4'は水素原子またはそれぞれ置換されてい
てもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す〕で表され
る基である請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ4が水素原子またはそれぞれ置換されて
いてもよい炭化水素基、複素環基もしくはアミノ基であ
る請求項３記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ4'が水素原子または置換されていてもよ
い炭化水素基である請求項４記載の化合物。 - 【請求項７】炭化水素基が鎖状炭化水素基である請求項
６記載の化合物。 - 【請求項８】鎖状炭化水素基が低級アルキル基である請
求項７記載の化合物。 - 【請求項９】Ｙが硫黄原子またはＮＨである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１０】式： 【化２】 〔式中、Ｒ1はアシル基を、Ｒ2はエステル化されていて
もよいカルボキシル基を、他の記号は請求項１記載と同
意義を示す〕で表されるセフェム化合物またはその塩で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ1が式： 【化３】 〔式中、Ｒ1'は保護されていてもよいアミノ基を、Ｑは
窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌを、Ｒ6は水素原子
または置換されていてもよい炭化水素基を示す〕で表さ
れる基である請求項１０記載の化合物。 - 【請求項１２】ｎが０である請求項１記載の化合物。
- 【請求項１３】式−(ＣＨ2)n−Ｙ1で表される置換基を
３位に有するセフェム化合物またはその塩と式Ｙ2−Ｒ
で表される化合物またはその塩（式中、Ｙ1およびＹ2は
互いに反応してＹを形成する基を、ｎ、ＹおよびＲは請
求項１記載と同意義を示す）とを反応させることを特徴
とする請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項１４】請求項１記載の化合物を含有する抗菌組
成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5195694A JPH06100568A (ja) | 1992-08-07 | 1993-08-06 | セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21164992 | 1992-08-07 | ||
| JP4-211649 | 1992-08-07 | ||
| JP5195694A JPH06100568A (ja) | 1992-08-07 | 1993-08-06 | セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06100568A true JPH06100568A (ja) | 1994-04-12 |
Family
ID=26509301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5195694A Withdrawn JPH06100568A (ja) | 1992-08-07 | 1993-08-06 | セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06100568A (ja) |
-
1993
- 1993-08-06 JP JP5195694A patent/JPH06100568A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20001031 |