KR910003118B1 - 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물의 제조방법 - Google Patents

7-치환-3-비닐-3-세펨화합물의 제조방법 Download PDF

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후지사와 야꾸힝 고오교오 가부시기가이샤
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Abstract

내용 없음.

Description

7-치환-3-비닐-3-세펨화합물의 제조방법
본 발명은 신규의 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물 및 그것의 약학적 허용염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 살균작용을 갖는 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물 및 그것의 약학적 허용염, 그것의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 그리고 감염된 사람 또는 동물에게 상기 화합물을 투여함으로써 병원성미생물에 의해 유발된 전염병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물 및 그것의 약학적 허용염을 제공하는 것이며, 상기 화합물은 많은 병원성미생물에 대해 높은 활성을 나타내며, 특히 살균제로서 경구투여하는데 유용하다.
본 발명의 다른 목적은 신규의 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물 및 그것의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성성분으로 상기 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물 및 그것의 약학적 허용염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 병원성미생물에 의해 유발된 전염병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물 및 그것의 약학적 허용염을 감염된 인체 및 동물에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명에 따른 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물은 신규한 것이며 하기 일반식(Ⅰ)로 표현할 수 있다:
Figure kpo00001
상기식중,
R1은 아미노 또는 보호된 아미노기이고,
R2는 카르복시 또는 보호된 카르복시기이다.
본 명세서에서 언급된 "신(syn)이성체"란 하기의 입체 특이성 부분 구조를 갖는 하기구조식의 화합물(Ⅰ)을 의미한다:
Figure kpo00002
목적화합물(Ⅰ)의 적합한 약학적 허용염은 통상의 비독성 염류로서, 하기와 같은 염기 또는 산부가염을 들수 있다: 알칼리금속염(나트륨염, 칼륨염등), 알칼리토금속염(칼슘염, 마그네슘염), 암모늄염등의 무기염기와의 염; 유기아민염(트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등)등의 유기염기와의 염; 무기산 부가염(염산, 브롬산, 황산염, 인산염 등); 유기 카르복실 또는 설폰산 부가염(포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등); 염기성 또는 산성 아미노산을 가진염(알기닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등) 등.
본 발명의 목적화합물(Ⅰ) 또는 그것의 약학적 허용염은 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[(1) 방법 1]
Figure kpo00003
[(2) 방법 2]
Figure kpo00004
[(3)방법 3]
Figure kpo00005
[(4)방법 4]
Figure kpo00006
상기식에서,
R1및 R2는 각기 상기 정의한 바와같고,
X는 할로겐이고,
Figure kpo00007
는 보호카르복시기이고,
Figure kpo00008
는 보호카르복시(저급)알콕시카르보닐이며,
Figure kpo00009
는 카르복시(저급)알콕시카르보닐이다.
방법 1에서 사용된 출발 화합물(Ⅱ)은 신규한 것이며, 하기 방법으로 제조할 수 있다:
[방법 A]
Figure kpo00010
[방법 B]
Figure kpo00011
상기식에서,
R2및 X는 상기 정의한 바와같고,
"COOR"기는 보호된 카르복시기이다.
다음은 본 명세서에서 사용된 용어들을 상세히 설명한다:
"저급"이란 별다른 언급이 없는한 C1-6을 의미한다.
"고급"이란 별다른 언급이 없는한 C7-20을 의미한다.
적합한 "보호된 아미노"기는 페니실린 및 세팔로스포린 화합물에 사용되는 종래의 아미노보호기로 치환된 아미노기를 포함하는바 예를들면, 하기 설명되는 아실; 모노-(디 또는 트리)페닐(저급)알킬 알킬(예 : 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸 등)과 같은 아르(저급)알킬; 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬리덴 또는 이것의 엔아민 호변이성체(예 : 1-메톡시카르보닐-1-프로펜-2-일 등); 디(저급)알킬아미노메틸렌(예 : 디메틸아미노메틸렌 등)을 들수 있다.
적합한 "아실"로는 지방족아실, 방향족아실, 헤테로 시클릭아실, 및 방향족 또는 헤테로시클릭기로 치환된 지방족 아실을 들 수 있다.
지방족 아실로는 저급알카노일(예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일등), 저급 알칸설포닐(예 : 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐 등), 저급 알콕시 카르보닐(예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐등), 저급알케노일(예 : 아크릴로일, 메타아크릴로일, 크로토노일 등), (C3-7)-시클로알칸카르보닐(예 : 시클로헥산카르보닐 등), 아미디노등과 같은 포화 또는 불포화 아시클릭 또는 시클릭 아실을 들 수 있다.
방향족 아실로는 아로일(예 : 벤조일, 톨루오일, 크실로일 등) 아렌설포닐(예 : 벤젠설포닐, 로실 등)등을 들 수 있다. 헤테로시클릭 아실로는 헤테로사이클릭 카르보닐(예 : 푸로일, 테노일, 니코티노일, 이소니코티노일, 티아졸릴카르보닐, 아디아졸릴 카르보닐, 테트라졸릴 카르보닐등)등을 들 수 있다.
방향족기로 치환된 지방족 아실로는 페닐(저급)알카노일(예 : 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐헥사노일 등)등의 아르(저급)알카노일, 페닐(저급)알콕시카르보닐(예 : 벤질 옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등), 페녹시(저급)알카노일(예 : 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등)등의 아르(저급)알콕시카르보닐을 들 수 있다.
헤테로시클릭기로 치환된 지방족 아실로는 티에닐아세틸, 이미다졸일아세틸, 푸릴아세틸, 테트라졸일아세틸, 티아졸일아세틸, 티아디아졸일아세틸, 티에닐프로피오닐, 티아디아졸일 프로피오닐등을 들 수 있다.
이들 아실기는 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등), . 할로겐(예 : 염소, 브롬, 요오드, 불소), 저급 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시등), 저급 알킬티오(예 : 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥시티오 등), 니트로등과 같은 1이상의 적합한 치환체로 부가로 치환될 수 있으며, 이러한 치환체를 갖는 바람직한 아실로는 모노(디 또는 트리)할로(저급)알카노일(예 : 클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 모노(디 또는 트리)할로(저급)알콕시 카르보닐(예 : 클로로메톡시카르보닐, 디클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등), 니트로(또는 할로 또는 저급 알콕시)페닐(저급)알콕시카르보닐(예 : 니트로벤질옥시카르보닐, 클로로벤질옥시카르보닐, 메톡시벤질옥시카르보닐 등)을 들수 있다.
"보호된 카르복시(저급)알콕시카르보닐"이란 용어에서 적합한 "보호된 카르복시"기 및 "보호된 카르복시"부는 페니실린 또는 세팔로스포린 화합물에 통상적으로 사용되는 에스테르화 카르복시기를 포함할 수도 있다.
"에스테르화 카르복시기"에서 적합한 "에스테르부"는 저급알킬에스테르(예 : 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, t-펜틸에스테르, 헥실에스테르 등), 저급알케닐 에스테르(예 : 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등), 저급알키닐 에스테르(예 : 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등), 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르(예 : 메톡시메틸 에스테르, 에톡시메틸 에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르, 1-에톡시에틸 에스테르, 등), 저급알킬티오(저급)알킬에스테르(예 : 메틸티오메틸 에스테르, 에틸티오메틸 에스테르, 에틸티오에틸 에스테르, 이소프로필티오메틸 에스테르 등), 카르복시-치환-저급알킬 에스테르(예 : 카르복시메틸 에스테르, 2-카르복시에틸 에스테르, 3-카르복시프로필 에스테르 등), 저급 알콕시카르보닐-치환-저급알킬 에스테르(예 : t-부톡시카르보닐메틸 에스테르, 2-t-부톡시카르보닐에틸 에스테르, 3-t-부톡시카르보닐프로필 에스테르등)등의 보호카르복시-치환-저급알킬 에스테르, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 에스테르(예 : 2-요오도메틸 에스테르, 2,2,2,-트리클로로에틸 에스테르 등), 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르[예 : 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-아세톡시에틸 에스테르, 1(또는 2또는 3)-아세톡시프로필 에스테르, 1(또는 2, 3 또는 4)-아세톡시부틸 에스테르, 1(또는 2)-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2 또는 3)-프로피오닐옥시프로필 에스테르, 1(또는 2)-부티릴옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-이소부티릴옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-피발로일옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-헥사노일옥시에틸 에스테르, 이소부티릴옥시메틸 에스테르, 2-에틸부티릴옥시메틸 에스테르, 3,3-디메틸부티릴옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-펜타노일옥시에틸 에스테르 등], 고급알카노일옥시(저급)알킬 에스테르[예 : 헵타노일옥시메틸 에스테르, 옥타노일옥시메틸 에스테르, 노나노일옥시메틸 에스테르, 데카노일옥시메틸 에스테르, 운데카노일옥시메틸 에스테르, 라우로일옥시메틸 에스테르, 트리데카노일옥시메틸 에스테르, 미리스토일옥시메틸 에스테르, 펜타데카노일옥시메틸 에스테르, 팔미토일옥시메틸 에스테르, 헵타데카노일옥시메틸 에스테르, 스테아로일옥시메틸 에스테르, 노나데카노일옥시메틸 에스테르, 에이코사노일옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-헵타노일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-옥타노일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-노나노일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-데카노일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-운데카노일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-라우로일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-트리데카노일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-미리스토일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-펜타데카노일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-팔미토일옥시에틸에스테르, 1(또는 2)-헵타데카노일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-스테아로일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-노나데카노일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-에이코사노일옥시에틸 에스테르 등], 저급알콕시카르보닐옥시(저급)알킬 에스테르[예 : 메톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-부톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-이소부톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-t-부톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-헥실옥시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2 또는 3)-메톡시카르보닐옥시프로필 에스테르, 1(또는 2또는 3)-에톡시카르보닐옥시프로필 에스테르, 1(또는 2또는 3)-이소프로폭시카르보닐옥시프로필 에스테르, 1(또는 2, 3 또는 4)-에톡시카르보닐옥시부틸 에스테르, 1(또는 2, 3 또는 4)-부톡시카르보닐옥시부틸 에스테르, 1(또는 2, 3, 4 또는 5)-펜틸옥시카르보닐옥시펜틸 에스테르, 1(또는 2, 3, 4 또는 5)-네오펜틸옥시카르보닐옥시펜틸 에스테르, 1(또는 2, 3, 4, 5 또는 6)-에톡시카르보닐옥시헥실 에스테르 등], (5-저급알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)(저급)알킬 에스테르[예 : (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸 에스테르 등], 저급 알칸설포닐(저급)알킬 에스테르(예 : 메실메틸 에스테르, 2-메실에틸 에스테르 등), 1이상의 적합한 치환체(예 : 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 페네틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, 트리틸 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질 에스테르등)를 갖는 모노-(또는 디 또는 트리)페닐(저급)알킬 에스테르 등과같은 1이상의 치환체를 가진 아르(저급)알킬 에스테르, 1이상의 적당한 치환체(예 : 페닐 에스테르, 톨일 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르, 살리실 에스테르 등)를 가진 아릴 에스테르, 헤테로시클릭 에스테르(예 : 프탈리디닐 에스테르 등)등을 들 수 있다.
적합한 "할로겐"으로는 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다.
"보호된 카르복시(저급)알콕시카르보닐" 및 "카르복시(저급)알콕시카르보닐"이란 용어에서 적합한 "저급알콕시카르보닐"기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등을 들 수 있다.
적합한 "저급 알콕시카르보닐옥시(저급)알킬"기로는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 1(또는 2)-메톡시카르보닐옥시에틸, 1(또는 2)-에톡시카르보닐옥시에틸, 1(또는 2)-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1(또는 2)-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1(또는 2)-부톡시카르보닐옥시에틸, 1(또는 2)-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1(또는 2)-t-부톡시카르보닐옥시에틸, 1(또는 2)-헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1(또는 2 또는 3)-메톡시카르보닐옥시프로필, 1(또는 2또는 3)-에톡시카르보닐옥시프로필, 1(또는 2또는 3)-이소프로폭시카르보닐옥시프로필, 1(또는 2, 3 또는 4)-에톡시카르보닐옥시부틸, 1(또는 2, 3 또는 4)-부톡시카르보닐옥시부틸, 1(또는 2, 3, 4 또는 5)-펜틸 옥시카르보닐옥시펜틸, 1(또는 2, 3, 4 또는 5)-네오펜틸옥시카르보닐옥시펜틸, 1(또는 2, 3, 4 또는 6)-에톡시카르보닐옥시헥실 등을 들 수 있다.
목적화합물(Ⅰ)의 바람직한 실시태양은 하기와 같다 :
R1은 아미노이고; R2는 카르복시 또는 에스테르화 카르복시[더욱 바람직하게는, 카르복시-치환-저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐-치환-저급 알콕시카르보닐, 저급알카노일옥시(저급)알콕시카르보닐, 고급알카노일옥시(저급)알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐옥시(저급)알콕시카르보닐, (5-저급알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-(저급)알콕시카르보닐, 아르(저급)알콕시카르보닐(디페닐(저급)알콕시카르보닐 등) 또는 프탈리디닐옥시카르보닐인 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 하기와 같다 :
[(1) 방법 1]
화합물(Ⅰ) 또는 그것의 염은 화합물(Ⅱ) 또는 그것의 염을 화합물(Ⅲ)과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅱ)의 적합한 염으로는 화합물(Ⅰ)에서 예시한 바와같은 염기와의 염을 들 수 있다.
이 반응은 일반적으로 반응에 역효과를 미치지 않는 종래의 용매, 예컨데, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디옥산, 물, 초산, 포름산 또는 그것의 혼합물중에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 통상 냉각내지 가온하에 수행된다.
[(2) 방법 2]
화합물(Ⅰb) 또는 그것의 염은 화합물(Ⅰa) 또는 그것의 염에서 카르복시보호기의 제거반응을 일으켜서 제조할 수 있다.
화합물(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에서 예시한 것과 동일하다.
이 제거반응에 적합한 방법은 가수분해 또는 환원반응등과 같은 통상의 방법들이다.
[(ⅰ) 가수분해의 경우]
가수분해는 산의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 산은 무기산(예 : 염산, 브롬산, 황산 등), 유기산(예 : 포름산, 초산, 트리플루오로초산, 프로피온산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등), 산성 이온교환수지등이다. 트리플루오로초산, p-톨루엔설폰산등의 유기산을 본 반응에 사용할 경우에는, 양이온 포착제(예 : 아니솔)의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 더우기, 상기 산대신에, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리플루오라이드에테레이트, 3염화 알루미늄, 5염화 안티몬, 염화제이철, 염화주석, 4염화 티타늄, 염화아연등의 루이스산도 반응에 사용할 수 있으며, 이 경우, 반응은 양이온 포착제(예 : 아니솔)의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
가수분해는 일반적으로 반응에 역효과를 미치지 않는 통상의 용매, 예컨데, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, T-부틸알콜, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디옥산 또는 그것의 혼합물에서 수행되며, 또한, 상기 언급된 산류가 액체일때는 용매로도 사용될 수 있다.
상기 가수분해의 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 보통 냉각내지 약간의 고온에서 수행된다.
[(ⅱ) 환원의 경우]
환원은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 비록한 통상의 방법으로 수행된다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속(예 : 주석, 아연, 철 등) 또는 금속화합물(예 : 염화크롬, 초산 크롬염 등)과 유기 또는 무기산(예 : 포름산, 초산, 프로피온산, 트리플루오로초산, p-톨루엔 설폰산, 염산, 취화수소산 등)와의 혼합물이다.
촉매환원에 사용되는 적합한 촉매는 백금촉매류(예 : 백금판, 스폰지백금, 백금흑, 콜로이드성백금, 산화백금, 백금선 등), 팔라듐 촉매류(예 : 스폰지 팔라듐, 팔라듐흑, 산화팔라듐, 탄소상의 팔라듐, 콜로이드성팔라듐, 황산바륨상의 팔라듐, 탄산바륨상의 팔라듐 등), 니켈 촉매류(예 : 환원니켈, 산화니켈, 란네이니켈 등), 코발트 촉매류(예 : 환원 코발트, 란네이고발트 등), 철 촉매류(예 : 환원 철, 란네이철 등), 구리 촉매류(예 : 환원구리, 란네이구리, 울만구리 등) 등과같은 통상의 촉매류이다.
환원반응은 보통 반응에 역효과를 미치지 않는 통상의 용매, 예컨데, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디포름아미드 또는 그것의 혼합물중에서 수행된다. 또한, 화학적 환원에 사용되는 상기 언급된 산류가 액체인 경우에, 이들은 용매로도 사용될 수 있다. 더우기 촉매 환원에 사용하기에 적합한 용매는 상기 언급된 용매와, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 그것의 혼합물등과 같은 다른 용매일 수도 있다.
본 환원반응의 온도는 중요하지 않으며, 반응은 보통 냉각내지 가온하에 수행된다.
[(3) 방법 3]
화합물(Ⅰa) 또는 그것의 염은 화합물(Ⅰb) 또는 카르복시기에서의 그것의 반응성 유도체, 또는 그것의 염에 카르복시 보호기를 첨가시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(Ⅰb)의 카르복시에서의 적합한 반응성유도체로는 산할라이드(예 : 산클로라이드, 산브로마이드 등) 등과 같은 본 반응에 사용할 수 있는 통상의 반응유도체들을 들 수 있다.
본 반응에 사용되는 카르복시-보호기의 첨가제로는 알콜 또는 그것의 반응등가물(예 : 할라이드, 설포네이트, 설페이트, 디아조화합물 등)과 같은 통상의 에스테르화제를 들 수 있다.
또한, 본 반응은 알칼리금속(예 : 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리토금속(예 : 칼슘 등), 알칼리금속 히드라이드(예 : 소디움 히드라이드 등), 알칼리토금속 히드라이드(예 : 칼슘 히드라이드 등), 알칼리금속 히드록사이드(예 : 소디움 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드 등), 알칼리금속 카르보네이트(예 : 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등), 알칼리 금속 비카르보네이트(예 : 소디움 비카르보네이트, 포타슘 비카르보네이트 등) 알칼리금속 알콕사이드(예 : 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드 등), 알칼리 금속 알카노에이트(예 : 소디움 아세테이트 등), 트리알킬아민(예 : 트리에틸 아민 등), 1,8-디아자비시클로[5. 4. 0]-운데크-7-엔, 피리딘류(예 : 피리딘, 루티딘, 피콜린 등), 퀴놀린 등과 같은 유기 또는 무기염의 존재하에 수행될 수 있으며, 또한, 요오드화 금속(예 : 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등)의 존재하에서도 수행될 수 있다.
알콜을 카르복시 보호기의 첨가제로 사용하는 경우, 본 반응은 카르보디이미드 화합물[예 : N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시로헥실)카르보디이미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필 카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등], N-히드록시 벤조트리아졸 유도체의 설폰산 에스테르[예 : 1-(4-클로로 벤젠 설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등]과 같은 축합제의 존재하에 수행될 수 있다.
본 반응은 일반적으로 반응에 역효과를 미치지 않는 용매, 즉 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘, 헥사메틸포스포르아미드 또는 이것의 혼합물 등과 같은 용매중에서 수행된다.
반응 온도는 또는 중요하지 않으며, 반응은 냉각, 상온 또는 가열하에 수행될 수 있다.
[(4) 방법 4]
화합물(Ⅰd) 또는 그것의 염은 화합물(Ⅰc) 또는 그것의 염의 Rb 2에 있는 카르복시 보호기를 제거반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 통상의 방법 예컨대 가수분해, 환원 등과 같은 방법에 의해 수행된다.
가수분해 및 환원 방법과 그 반응조건(반응온도, 용매 등)은 방법 2에서 화합물(Ⅰa)의 카르복시 보호기를 제거하는 반응에서 예시한 것과 동일하다.
목적 화합물(Ⅰ)은 통상적인 방법에 의해 약학적 허용염으로 전환될 수 있다.
다음은 출발화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
[방법 A]
화합물(Ⅳb) 또는 그것의 염은 화합물(Ⅳa) 또는 그것의 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 그것의 염을 화합물(Ⅴ) 또는 그것의 히드록시기에서의 반응성 유도체 또는 그것의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅳa)의 카르복시기에서의 적합한 반응성 유도체에는 방법 3에서 화합물(Ⅰb)에 대하여 예시한 것과 동일한 것들을 들 수 있다.
화합물(Ⅴ)의 히드록시기에서의 적합한 반응성 유도체에는 히드록시기가 할로겐(염소, 브롬, 요오드 등)과 같은 산잔기로 치환된 화합물(Ⅴ)를 들 수 있다.
화합물(Ⅳa) 및 (Ⅳb)의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에 대하여 예시한 것과 동일한 염이며, 화합물(Ⅴ)의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에 대하여 예시한 것과 동일한 염기와의 염이다.
본 반응은 방법 3에서 예시된 것과 동일한 방법으로 수행되므로, 반응조건(반응온도, 용매, 염기 등)은 상기 설명을 참조한다.
[방법 B-①]
화합물(Ⅶ) 또는 그것의 염은 화합물(Ⅳ) 또는 그것의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그것의 염을 화합물(Ⅵ) 또는 그것의 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 그것의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅳ)의 아미노기상에서의 적합한 반응성 유도체로는 통상의 유도체, 즉, 트리메틸실릴 아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 같은 실릴 화합물과 화합물(Ⅳ)를 반응시켜서 제조된 실릴 유도체를 들 수 있으며, 화합물(Ⅵ)의 적합한 반응유도체로는 산클로라이드, 산브로마이드 등과 같은 산할라이드를 들 수 있는데, 이들은 디케텐과 할로겐을 반응시켜 제조 할 수 있다.
화합물(Ⅳ)의 적합한 염으로는 화합물(Ⅰ)에 대하여 예시한 것과 동일한 염을 들 수 있으며, 화합물(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 적합한 염으로는 화합물(Ⅰ)에 대하여 예시한 것과 동일한 염기와의 염을 들 수 있다.
본 반응은 통상적으로 반응에 역효과를 미치지 않는 종래의 용매, 즉, 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 헥사메틸포스포르아미드 또는 이것의 혼합물중에서 수행된다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에 수행된다.
[방법 B-②]
화합물(Ⅱ) 또는 그것의 염은 화합물(Ⅶ) 또는 그것의 염을 니트로소화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
적합한 니트로소화제로는 아질산 및 그것의 공지된 유도체들 즉, 할로겐화 니트로실(예 : 염화 니트로실, 브롬화 니트로실 등), 알칼리금속 니트라이트(예 : 소디움 니트라이트, 포타슘 니트라이트 등) 알킬 니트라이트(예 : 부틸 니트라이트, 펜틸 니트라이트, 이소아밀 니트라이트 등) 등을 들 수 있다.
아질산염 또는 그것의 알칼리 금속염을 니트로소화제로 사용하는 경우에, 본 반응은 무기 또는 유기산(예 : 염산, 황산, 포름산, 초산 등)의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
본 반응은 활성 메틸렌화합물, 즉, 아세틸 아세톤, 에틸아세토아세테이트 등의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
본 반응은 일반적으로 반응에 역효과를 미치지 않는 통상의 용매, 즉, 물, 초산, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드 또는 이것의 혼합물에서 수행된다. 반응 온도는 중요하지 않으며 통상적으로 냉각 내지 상온하에 수행된다.
본 반응의 화합물(Ⅱ)로는 그것의 히드록시아미노기에서의 신 이성체, 안티(anti) 이성체 및 그것의 혼합물을 들 수 있으며, 이같은 화합물은 하기 부분 구조식으로 표시할 수 있다:
Figure kpo00012
본 발명의 목적 화합물(Ⅰ) 및 그것의 약학적 허용염은 신규한 것이며, 높은 살균성을 나타내는 바, 그람-양성 및 그람-음성균을 포함한 각종 병원성 미생물의 성장을 억제하므로, 특히 살균제로서 경구투여하는데 유용하다.
다음은 목적 화합물(Ⅰ)의 유용성을 입증하기 위하여, 본 발명의 대표적인 화합물(Ⅰ)의 요분비에 대한 시험 데이타를 하기에 나타낸다.
[요분비 시험]
[(1) 시험 방법]
시험 화합물(100㎎/kd)을 3마리의 쥐에게 경구 투여하고, 요 샘플을 0-24시간 동안 수집하였다.
[(2) 시험 화합물]
(A) 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-히드록시아미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(이하, 화합물 A로 약칭함)
(B) 1-DL-에톡시카르보닐옥시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(이하, 화합물 B로 약칭함)
[(3) 시험 결과]
요분비율을 하기 표에 나타낸다.
Figure kpo00013
치료를 목적으로 투여할때, 본 발명의 목적화합물(Ⅰ) 및 그것의 약학적 허용염은 통상의 약학제제 형태로 사용되며, 이러한 약학제제는 경구, 비경구 및 외부투여에 적합한 유기 및 무기 고체 또는 액체부형제 등과 같은 약학적 허용담체와 함께 활성성분으로서 상기 화합물을 함유한다. 약학제제는 고체형태, 즉 정제, 과립, 분말, 캡슐 또는 액체형태, 즉 용액, 현탁액, 시럽, 유탁액, 레몬에이드 등의 형태로 제조될 수 있다.
필요에 따라서 상기 약학제제는 보조제, 안정제, 습윤제 및 기타 통상 사용되는 첨가제, 즉 락토오스, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 테라알바, 스쿠로즈, 옥수수 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펩틴, 땅콩기름, 올리브유, 카카오지, 에틸렌 글리콜 등과 같은 것을 포함할 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 용량은 환자의 연령, 상태, 질환의 종류, 사용되는 화합물(Ⅰ)의 종류에 따라 변화하며, 일반적으로 1일당 1㎎-4,000㎎의 양 또는 그 이상의 양을 환자에게 투여할 수 있다. 병원성 미생물에 의한 감염질환을 치료함에 있어서, 본 발명의 목적화합물(Ⅰ) 약 50, 100, 250, 500, 1000, 2000㎎을 사용할 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
[제조예 1]
1-DL-요오드에틸 에틸카르보네이트(7.32g)을 디메틸아세타미드(45㎖)에 용해된 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(4.52g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔(4.5㎖)의 용액에 빙냉하에 한꺼번에 첨가하였다. 그 혼합물을 0-3℃에서 45분간 교반하고, 반응혼합물을 빙수(200㎖)에 붓고, 에틸아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축하여 원래 부피의 1/4로 만들었다. 이 농축물을 농염산(2㎖)에 첨가한 다음, 결과의 침전물을 여과수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 공기-건조시켜 DL-1-에톡시 카르보닐옥시에틸 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(2.66g)을 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3400, 1775, 1755, 1720.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(H, t, J=7㎐), 1.53(3H, d, J,=6㎐), 3.93(2H, m), 4.23(2H, q, J=7㎐), 5.0-6.0(4H, m), 6.7-7.2(2H, m), 8.0-10.0(2H, br, m).
[제조예 2]
벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(150g)와 트리메틸실릴아세트아미드(189g)을 에틸아세테이트(1.5ℓ)에 용해하고, 그 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 여기에 염화메틸렌(200㎖)중의 디케텐(39g) 및 브롬(75g)으로부터 제조한 4-브로모아세토 아세트브로마이드를 -20℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반하였다.
반응혼합물을 염화메틸렌(2ℓ)와 물(1ℓ)의 혼합물에 붓고, 유기층을 분리한후, 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 용매를 진공 제거하고, 결과의 침전물을 에틸아세테이트로 세척한 다음, 건조시켜 벤즈히드릴 7-(4-브로모아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(171g; 융점 133-137℃)를 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3270, 1765, 1705, 1650, 1550.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.5-4.5(6H, m), 5.2-6.0(4H, m), 6.83(1H, m), 7.00(1H, s), 7.45(10H, m), 9.25(1H, d, J=8㎐).
[제조예 3]
하기 화합물은 제조예 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
DL-1-에톡시카르보닐옥시에틸 7-(4-브로모아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트.
IR(뉴졸)㎝-1: 1780, 1760, 1270, 1080.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(3H, t, J=7㎐), 1.53(3H, d, J=6㎐), 3.93(2H, m), 4.17(2H, s), 4.23(2H, q, J=7㎐), 4.33(2H, s), 5.0-6.0(4H, m), 6.5-7.2(2H, m), 9.17(1H, d, J=8㎐).
[제조예 4]
염화메틸렌(400㎖)와 초산 (200㎖) 중에 용해된 벤즈 히드릴 7-(4-브로모아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(40g)의 용액에 -10 내지 -5℃에서 물(50㎖)중의 소디움니트라이트(7.5g)의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반하였다. 요소(7g)을 첨가하고 상온에서 30분간 교반한후, 물(40㎖)를 반응혼합물에 적가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 10% 염화나트륨 수용액으로 세척한후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 고체를 수득하였으며, 이것을 진공 건조시켜서 벤즈히드릴 7-(4-브로모-2-히드록시이미노아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(48g; 융점 105-108℃)을 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3250, 1770, 1705, 1655, 1540.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.80(2H, m), 4.65(2H, s), 5.2-6.2(4H, m), 6.80(1H, m), 7.00(1H, s), 7.45(10H, m), 9.42(1H, d, J=8㎐), 13.20(1H, s).
[실시예 1]
N,N-디메틸아세트아미드(20㎖)중에 용해된 벤즈히드릴 7-(4-브로모-2-히드록시이미노아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(48g)의 용액에 5℃에서 티오우레아(7.0g)을 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 한시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 3% 중탄산나트륨 수용액(2ℓ)에 붓고, 염화나트륨(150g)을 첨가하였다. 침전물을 여과 수집하고, 아세톤(200㎖)와 에틸아세테이트(500㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 증발시켰다. 결과의 침전물을 여과 수집하고, 에틸아세테이트와 디에틸에테르로 세척한후, 진공 건조시켜서 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미드]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트신 이성체(16.9g; 융점133-136℃)를 제조하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.75(2H, m), 5.2-6.1(4H, m), 6.67(1H, s), 6.75(1H, m), 7.00(1H, s), 7.20(2H, m), 7.34(10H, m), 9.50(1H, d, J=8㎐).
[실시예 2]
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) DL-1-에톡시카르보닐옥시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1780, 1750, 1670.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H, t, J=7㎐), 1.50(3H, d, J=6㎐), 3.75(2H, m), 4.13(2H, q, J=7㎐), 5.0-6.0(4H, m), 6.63(1H, s), 6.7-7.3(4H, m), 9.45(1H, d, J=8㎐), 11.33(1H, s).
(2) t-부톡시카르보닐메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620.
(3) DL-1-프로피오닐옥시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630.
(4) 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸)㎝-1: 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220.
(5) 팔미토일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210.
(6) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일]메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611.
(7) 프탈리드-3-일 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸)㎝-1: 3200(br), 1772(br), 1728(쇼울더), 1660, 1620.
(8) 카르복시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸)㎝-1: 1765(br), 1720, 1660(br).
(9) 소디움 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸)㎝-1: 3200, 1760, 1660, 1600.
[실시예 3]
벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체) (68.5g)를 2,2,2-트리플루오로초산(60㎖)와 아니솔(60㎖)의 혼합물에 5 내지 7℃에서 소량씩 첨가하고, 이것을 5℃에서 한시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디이소프로필 에테르(1.5ℓ)에 적가하고, 여과하여 침전물을 수집하였다. 그 용액을 테트라히드로푸란(100㎖)와 에틸아세테이트(100㎖)의 혼합물에 용해한후, 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 얻어진 수성 유기층을 10% 염산으로 pH 5.0으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 세척한후, 산화알루미늄상에서 크로마토그래피하였다. 용출은 3% 초산나트륨 수용액으로 수행하고, 목적 화합물을 함유한 분획을 수집하였다. 10% 염산으로 pH 6.0으로 조절한후, 그 수용액을 활성탄에서 다시 크로마토그래피하였다. 용출은 20% 아세톤 수용액으로 수행하였으며, 수집된 분획을 진공 농축하고, 동결건조시켜서 소디움 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 14.4g)를 제조하였는바 이것은 220℃에서 분해된다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3200, 1760, 1660, 1600.
NMR(D2O)δ: 3.67(2H, s), 5.2-5.7(3H, m), 5.83(1H, d, J=5㎐), 6.80(1H, m), 7.00(1H, s).
[실시예 4]
1-DL-요오도 에틸 에틸카르보네이트(22g)을 5 내지 7℃에서 N,N-디메틸아세트아미드(120㎖)중에 용해된 소디움 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 15g)의 용액에 적가하고, 이것을 5℃에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트(200㎖)를 첨가하고, 여과하였다. 여액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거한후, 잔사를 에틸아세테이트로 세척하고 진공건조시켜서, DL-1-에톡시카르보닐옥시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 7.4g, 융점 126-130℃)를 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1780, 1750, 1670, 1620.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H, t, J=7㎐), 1.50(3H, d, J=6㎐), 3.75(2H, m), 4.13(2H, q, J=7㎐), 5.1-6.0(4H, m), 6.65(1H, s), 6.7-7.3(4H, m), 9.45(1H, d, J=8㎐), 11.33(1H, s).
[실시예 5]
세슘 카르보네이트(2.06g)을 25℃에서 N,N-디메틸아세트아미드(50㎖)중에 용해된 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 5g)용액에 첨가하였다.
그 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음 배스에서 냉각시켰다. 이 냉각 혼합물에 1-DL-요오도에틸 에틸카르보네이트(9.2g)를 한꺼번에 첨가하고, 이것을 0-3℃에서 40분간 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트(300㎖)를 첨가한 후 여과하였다. 여액을 물로 2회, 함수로 1회 세척하고, 활성탄으로 처리한 후 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거한 후, 잔사를 디이소프로필 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜서 DL-1-에톡시카르보닐옥시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체) (4.6g : 융점 126-130℃)를 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1780, 1750, 1670.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H, t, J=7㎐), 1.50(3H, d, J=6㎐), 3.75(2H, m), 4.13(2H, q, J=7㎐), 5.1-6.0(4H, m), 6.63(1H, s), 6.7-7.3(4H, m), 9.45(1H, d, J=8㎐), 11.33(1H, s).
[실시예 6]
요오드화 칼륨(4.0g)을 N,N-디메틸아세트아미드(50㎖)중에 용해된 t-부틸 클로로아세테이트(1.2g) 용액에 첨가하고, 이것을 상온에서 40분간 교반하였다. 침전물을 여과분리하였다. 그 침전물에 포타슘 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 3.2g)를 상온에서 첨가하고, 그 혼합물을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 이것을 20% 탄산칼륨 수용액으로 pH 7.0로 조절하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조 및 증발시켜서 t-부톡시카르보닐메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 2.0g)을 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.43(9H, s), 3.76(2H, q, J=18.0㎐), 4.73(2H, s), 5.24(1H, d, J=5.0㎐), 5.38(1H, d, J=11.0㎐), 5.68(1H, d, J=18.0㎐), 5.82(1H, dd, J=5.0㎐, 8.0㎐), 6.66(1H, s), 7.03(1H, dd, J=11.0㎐, 18.0㎐), 9.46(1H, d, J=8㎐).
[실시예 7]
DL-1-프로피오닐옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 1.38g)은 실시예 5와 유사한 방법에 의해 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체; 5g)을 DL-1-브로모에틸프로피오네이트(4.56g)과 반응시켜서 제조하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.03(3H, t, J=7㎐), 1.48(3H, d, J=6㎐), 2.38(2H, q, J=7㎐), 3.53 및 3.97(2H, ABq, J=18㎐), 5.23(1H, d, J=5㎐), 5.4(1H, d, J=11㎐), 5.65(1H, d, J=18㎐), 5.85(1H, dd, J=8㎐, 5㎐), 6.67(1H, s), 6.83(1H, dd, J=18㎐, 11㎐), 6.93(1H, q, J=6㎐), 7.1(2H, br, s), 9.43(1H, d, J=8㎐), 11.33(1H, s).
[실시예 8]
피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 1.24g)은 실시예 5와 유사한 방법으로 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체; 3g)을 요오도메틸 피발레이트(5.05g)과 반응시켜서 제조하였다. 융점 90-100℃.
IR(뉴졸)㎝-1: 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.14(9H, s), 3.58 및 3.97(2H, ABq, J=18㎐), 5.24(1H, d, J=5㎐), 5.39(1H, d, J=11㎐), 5.7-6.0(3H, m), 5.77(1H, d, J=17㎐), 6.70(1H, s), 6.83(1H, dd, J=11㎐, 17㎐), 7.12(2H, br, s), 9.49(1H, d, J=8㎐), 16.24(1H, s).
[실시예 9]
팔미토일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 1.86g)는 실시예 5와 유사한 방법으로 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체; 3g)을 요오도메틸 팔미테이트(4.13g)과 반응시켜서 제조하였다. 융점 90-105℃.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.1-1.7(26H, s), 2.3-2.5(2H, m), 3.56 및 3.95(2H, ABq, J=18㎐), 5.21(1H, d, J=5㎐), 5.37(1H, d, J=11㎐), 5.7-6.0(3H, m), 5.75(1H, d, J=17㎐), 6.66(1H, s), 6.7-7.0(1H, m).
[실시예 10]
N,N-디메틸아세트아미드(30㎖)중에 용해된 포타슘 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 2.0g)의 용액에 빙냉하에 교반하면서 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-은(1.0g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 붓고, 유기용매를 물로 3회 세척하였다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압농축시켰다. 잔사를 실리카겔(50g)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 0.62g)를 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.17(3H, s), 2.52, 3.98(2H, ABq, J=17㎐), 5.15(2H, s), 5.20(1H, d, J=5㎐), 5.30(1H, d, J=11㎐), 5.63(1H, d, J=17㎐), 5.76(1H, dd, J=5㎐, 8㎐), 6.63(1H, s), 6.83(1H, dd, J=11㎐, 17㎐), 9.42(1H, d, J=8㎐), 11.3(1H, s).
[실시예 11]
프탈리드-3-일 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 1.05g)은 실시예 10과 동일한 방법으로 포타슘 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 1.0g)를 3-브로모프탈라이드(0.9g)과 반응시켜서 제조하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300(br), 1772(br), 1728(쇼울더), 1660, 1620.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.70(2H, m), 5.18(1H, d, J=5㎐), 5.43(1H, d, J=11㎐), 5.73(1H, d, J=17㎐), 5.83(1H, dd, J=5㎐, 8㎐), 6.75(1H, s), 6.7-7.2(2H, m), 7.66-8.0(6H, m), 9.87(1H, d, J=8㎐).
[실시예 12]
트리플루오로초산(5.4㎖)을 염화메틸렌(4㎖)와 아니솔(1.8㎖)중의 t-부톡시카르보닐메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 1.8g)의 현탁액에 상온에서 첨가하고, 동일온도에서 2시간 동안 교반하였다.
결과의 용액에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 이것을 교반하였다. 침전물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 20% 탄산나트륨 수용액으로 교반하여 pH 7로 조절하였다. 분리된 수층을 빙냉하에 10% 염산으로 pH 2.2로 조절하였다. 침전물을 여과 수집하고, 빙수로 세척한 후, 진공하에 5산화 아인산으로 건조시켜서 카르복시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 0.73g)를 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 1765(br), 1720, 1660(br).
NMR(DMSO-d6)δ: 3.76(2H, q, J=18.0㎐), 4.76(2H, s), 5.24(1H, d, J=5.0㎐), 5.37(1H, d, J=11.0㎐), 5.86(1H, d, J=17.0㎐), 7.83(1H, dd, J=5.0㎐, 8.0㎐), 6.69(1H, s), 6.61-7.67(3H, m), 9.50(1H, d, J=8.0㎐).
[실시예 13]
에틸 아세테이트(50㎖)와 에탄올(2㎖) 혼합물중에 용해된 DL-1-에톡시카르보닐옥시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 1g) 용액에 빙냉하에서 농염산(0.3㎖)을 첨가하고, 그 용액에 디이소프로필 에테르(50㎖)를 첨가한후, 결과의 침전물을 여과 수집하여 에틸 아세테이트로 세척하고 공기건조시켜서 DL-1-에톡시 카르보닐옥시에틸 7-[12-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(신 이성체; 0.8g)를 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3100, 1780, 1750, 1640.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.23(13H, t, J=7㎐), 1.53(3H, d, J=6㎐), 3.75(2H, m), 4.20(2H, q, J=7㎐), 5.0-6.0(6H, m), 6.83(1H, s), 6.7-7.2(2H, m), 9.7(1H, d, J=8㎐), 12.5(1H, br, s).
[실시예 14]
염화메틸렌(70㎖) 및 초산(25㎖) 혼합물 중에 용해된 벤즈히드릴 7-(4-브로모아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(10g) 용액에 이소아밀 니트라이트(3.5㎖)를 -3 내지 -5에서 적가하였다. 그 혼합물을 -5℃에서 40분간 교반하고, 아세틸아세톤(4g)을 첨가한 후 5℃로 30분간 교반하였다.
반응 혼합물에 티오우레아(3g)을 첨가하고 3시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(70㎖) 및 디이소프로필 에테르(100㎖)를 적가하였다. 결과의 침전물을 여과 수집하고, 진공 건조시켜서 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로브로마이드(신 이성체; 11.7g)을 수득하였다. 그 생성물 3g을 2,2,2-트리플루오로초산(5㎖)와 아니솔(5㎖) 혼합물에 5-7℃에서 소량씩 첨가하고, 5℃에서 1시간 교반한 후, 이것을 디이소프로필 에테르(150㎖)에 적가하였다. 결과의 침전물을 여과 수집하고, 테트라히드로푸란(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)혼합물에 용해하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고, 추출물을 pH 5이하로 유지하면서 에틸 아세테이트로 세척한 후, 10% 염산으로 pH 2.2로 조절하였다. 그 용액을 0℃로 1시간 동안 교반하여, 생성된 결정을 여과 수집하고, 진공 건조시켜서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체; 0.79g)를 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1780, 1665, 1180, 1130.
[실시예 15]
염화메틸렌(100㎖) 및 초산(30㎖)과의 혼합물중에 용해된 벤즈히드릴 7-(4-브로모아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(15g) 용액에 물(5㎖)중에 용해된 소디움 니트라이드(2.8g)용액을 -10 내지 -15℃에서 적가하였다. 이것을 -5℃로 40분간 교반하고, 아세틸아세톤(4g)을 첨가한 후, 상온에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 물(200㎖)와 염화메틸렌(200㎖)의 혼합물에 붓고, 유기층을 분리하여 물로 세척하였다. 그 용액을 증발시킨 다음 잔사를 N,N-디메틸아세트아미도(40㎖)에 용해하였다. 이 용액에 티오우레아(3.4g)를 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(150㎖), 에틸 아세테이트(300㎖) 및 물(300㎖)의 혼합물에 부었다. 그 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 6.0으로 조절하였다. 분리된 유기층을 계속해서 20% 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증류제거하고, 침전물을 여과 수집하여 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 이 침전물을 진공건조시켜서 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 (신 이성체; 8.5%)을 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610.
[실시예 16]
아니솔(20㎖) 및 초산(5㎖) 혼합물중에 용해된 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 (신 이성체; 5g) 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트(5㎖)를 10℃로 20분간 교반한 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란(100㎖), 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)의 혼합물에 붓고, 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 6.0으로 조절하였다. 결과의 수층을 분리하고, pH를 6.0으로 유지하면서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이 용액을 산화 알루미늄상에서 크로마토그래피하였으며, 3% 소디움 아세테이트로 용출된 분획을 수집하고, 10% 염산으로 pH 4.0으로 조절하였다. 이 용액을 비이온성 흡착수지 "Diaion HP-20"(상표, 비쓰비시 화공제품)상에서 부가로 크로마토그래피하였으며, 20% 아세톤 수용액으로 용출된 분획을 수집하고, 진공농축한 후 10% 염산으로 조절하였다. 결과의 침전물을 여과 수집하고, 진공건조시켜서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 1.23g)을 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1780, 1665, 1180, 1130.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.76(2H, ABq, J=18㎐), 5.2-6.0(4H, m), 6.73(1H, s), 6.8-7.50(3H, m), 9.5(1H, d, J=8㎐), 11.4(1H, br, s).
[실시예 17]
(1) 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(1㎏)과 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아(1.46㎏)를 테트라히드로푸란(8ℓ)에 용해하고, 그 혼합물을 -20℃로 냉각하였다.
그 용액에 -20℃에서 염화메틸렌 중의 디케텐(224㎖)와 브롬(147㎖)으로 부터 제조한 4-브로모아세토 아세틸브로마이드를 첨가하고, -15℃에서 30분간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(12ℓ)와 물(6ℓ)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 진공 증발시켰다. 결과의 침전물을 디이소프로필에테르(10ℓ)에서 0℃로 1시간 동안 교반하고 생성된 결정을 여과 수집한 후, 진공 건조시켜서 벤즈히드릴 7-(4-브로모아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(1.27㎏; 융점 133-137℃)를 수득하였다.
(2) 염화 메틸렌(4.5ℓ)와 초산(1.7ℓ) 혼합물중에 용해된 벤즈히드릴 7-(4-브로모아세토아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(500g) 용액에 물(450㎖)중에 용해된 소디움 나트라이드(93.2g) 용액을 -15 내지 -22℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 7분간 교반하고, 에틸 아세토아세테이트(117g)을 첨가한 후, 상온에서 5분간 교반하였다.
반응 혼합물을 물(6ℓ×2)과 염화나트륨수용액(6ℓ)으로 세척하였다. 분리된 유기층에 N,N-디메틸아세트아미드에 용해한 티오우레아(82.2g)을 첨가하고, 이 혼합물을 36℃로 1시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌을 진공 제거한 후, 잔류오일을 테트라히드로푸란(3.5ℓ), 에틸 아세테이트(7ℓ) 및 빙수(4ℓ)의 혼합물에 부었다. 이것을 10% 수산화나트륨 수용액으로 pH 6.0으로 조절하였다. 분리된 유기층을 물(4ℓ×2) 및 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 용매를 진공하에 증류제거하고, 잔류결정을 에틸 아세테이트(1.6ℓ) 및 디이소프로필 에테르(2.4ℓ)의 혼합물중에서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과 수집하여 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 394.5g)을 수득하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610.
[실시예 18]
DL-1-아세톡시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체; 1.12g)는 실시예 5와 유사한 방법으로 세슘 카보네이트(2.04g)의 존재하에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체; 5g)을 DL-1-브로모에틸 아세테이트(3.42g)과 반응시켜서 제조하였다.
IR(뉴졸)㎝-1: 3300, 1780, 1760, 1670, 1210.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그것의 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 신 이성체 또는 그것의 염을 제조하는 방법:
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노기이고, R2는 카르복시 또는 보호 카르복시기이고, X는 할로겐이다.
  2. 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 그것의 염에서 카르복시 보호기 제거반응을 일으켜서 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물의 신 이성체 또는 그것의 염을 제조하는 방법:
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노기이고,
    Figure kpo00019
    는 보호된 카르복시기이다.
  3. 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 그것의 카르복시기에서의 반응성 유도체, 또는 그것의 염에 카르복시 보호기를 첨가시켜서 하기 일반식(Ⅰa)의 신 이성체의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법:
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노기이고,
    Figure kpo00022
    은 보호된 카르복시이다.
  4. 하기 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 그것의 염에서,
    Figure kpo00023
    에서의 카르복시 보호기 제거반응을 일으켜서 하기 일반식(Ⅰd)의 화합물의 신이성체 또는 그것의 염을 제조하는 방법:
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노기이고,
    Figure kpo00026
    는 보호된 카르복시(저급)알콕시카르보닐이고,
    Figure kpo00027
    는 카르복시(저급)알콕시카르보닐이다.
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