JPH0240073B2 - Shinkisefuarosuhorinkagobutsuoyobisoreojukoseibuntosurukokinzai - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔従来の技術〕 セフアロスポリン系抗生物質は多種類知られて
いる。セフアロスポリン系抗生物質の抗菌活性は
セフエム核の７位のアシル置換基に加え３位の置
換基の種類により大きく左右される。 シクロプロピルチオ置換ピリジンは新規化合物
であり、従つて該基をセフエム核の３位に置換し
たセフアロスポリン系抗生物質は知られていな
い。これはチオピリジンへシクロプロピル基を導
入する際シクロプロピルハライドが難反応性であ
ることに由来するものと考えられる。 〔発明が解決しようとする問題点〕 近年いわゆる第３世代セフアロスポリン系抗生
物質の使用量が増えるに従いブドウ球菌を含むグ
ラム陽性菌の分離頻度が増加の傾向にあり、臨床
上大きな問題となつている。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明はセフエム核の３位の置換体として置換
ピリジニウム基を導入したセフアロスポリン化合
物について種々研究を行つた結果、シクロプロピ
ルチオピリジニウムメチル基をセフエム核の３位
に有する新規なセフアロスポリン化合物がグラム
陰性菌はもとよりグラム陽性菌にも強い抗菌力を
有することを見い出し、前述の第３世代セフエム
系抗生物質の有する問題点を解決した。 本発明は、式 〔式中、R¹はメチル基又はカルボキシメチル基
を示す〕 を有する新規セフアロスポリン化合物及びその薬
理上許容される塩、及びこれを有効成分とする抗
菌剤である。 本発明の一般式（）を有する化合物はシン異
性体であり、７位側鎖に不斉炭素が存在する場合
はＤ体とＬ体の存在が可能であるが本発明はその
両者及びDL体を含むものである。 本発明の化合物として下記化合物が挙げられ
る。 １ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―メトキシイ
ミノアセトアミド〕―３―（４―シクロプロピ
ルチオピリジニウム）メチル〕―セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレート ２ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキ
シメトキシイミノ）アセトアミド〕―３―
〔（４―シクロプロピルチオピリジニウム）メチ
ル〕―セフ―３―エム―４―カルボキシレート ３ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（メトキシ
イミノ）アセトアミド〕―３―〔（３―シクロ
プロピルチオピリジニウム）メチル〕―セフ―
３―エム―４―カルボキシレート ４ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキ
シメトキシイミノ）アセトアミド〕―３―
〔（３―シクロプロピルチオピリジニウム）メチ
ル〕―セフ―３―エム―４―カルボキシレート ５ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（メトキシ
イミノ）アセトアミド〕―３―〔（２―シクロ
プロピルチオピリジニウム）メチル〕―セフ―
３―エム―４―カルボキシレート ６ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキ
シメトキシイミノ）アセトアミド〕―３―
〔（２―シクロプロピルチオピリジニウム）メチ
ル〕―セフ―３―エム―４―カルボキシレート 本発明は上記式（）を有する化合物の薬理上
許容される塩としては医学上許容される塩類特に
慣用の非毒性塩が含まれ、無機塩としては無機塩
基との塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩、有機
塩基との塩類、例えば、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機ア
ミン塩及びピリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸塩が挙げられる。 本発明の化合物のセフアロスポリン３位置換基
であるシクロプロピルチオピリジン類（）は以
下の反応式で得られる。 〔式中Ｘはハロゲン原子、スルホン酸エステル
基〕 すなわち２―又は４―チオピリドン又は３―メ
ルカプトピリジンをジメチルホルムアミド等の不
活性溶媒中、カリウム、ナトリウム、リチウム又
は水素化ナトリウム等の塩基の存在下、好ましく
は窒素、アルゴン気流中、シクロプロピルハライ
ド等と反応させることにより、シクロプロピルチ
オピリジン（）が得られる。反応は一般のアル
キルハライドの場合より高温を要し、通常反応温
度100〜140℃、反応時間は５〜20時間である。 一般式（）の化合物は以下に示すＡ）、Ｂ）
のいずれかの方法により製造される。すなわち、 Ａ） 一般式（） 〔式中R²は水素又はカルボキシル基保護基、
ＢはＳまたはＳ→Ｏ（α―またはβ―）で
あり、２，３，４位を架橋する点線は化合物が
セフ―２―エムまたはセフ―３―エム化合物で
あることを示す〕 で表される化合物に、一般式（） 〔式中R³は水素原子又はアミノ基の保護基、
R⁴はメチル基、保護されたカルボキシメチル
基を示す〕 で示される化合物又はカルボン酸の反応性誘導
体を反応せしめる。 Ｂ） 一般式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子又はアセトキシ基を
示し、R²、R³、Ｂ及び点線は前述と同一意義
を有す、R⁵は前述のR¹又はR⁴を示す〕 を有する化合物に一般式（） を有する化合物を反応せしめる。 上記Ａ）、Ｂ）何れの方法においても、必要あ
れば以下の操作 すなわち、 (i) カルボキシル又はアミノ基の保護基の除去、 (ii) Δ²―異性体のΔ³―異性体への変換、 (iii) ＢがＳ→Ｏである化合物のＢがスルフイド
Ｓである化合物形成のための還元、 (iv) 非毒性塩の形成、 の操作を適宜実施することからなる。 方法Ａ）、Ｂ）とも出発原料（）、（）は好
適にはＢがスルフイド（Ｓ）であり点線がセフ
―３―エム化合物を示す化合物である。 本発明の方法によつて得られたΔ²―セフフロ
スポリンエステル誘導体はΔ²―エステル体をト
リエチルアミン、ピリジン等の塩基で処理するこ
とにより所望のΔ³―化合物に変換出来る。 またＢがＳ→Ｏであるオキサイド化合物が得
られる場合、目的とするスルフイドへの変換には
亜ジチオン酸ナトリウム等の還元剤が使用され
る。 上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基
の保護基としては、β―ラクタム及びペプチド合
成の分野でこの目的に用いられるものが適宜に採
用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイ
ル、ホルミル、モノクロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ―ブトキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ―ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ジフエニルメチルオキシカルボニル、メ
トキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基
の保護基としては、例えば、ｔ―ブチル、ｔ―ア
ミル、ベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ｐ―メト
キシベンジル、ベンズヒドリル、フエニル、ｐ―
ニトロフエニル、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、
メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチ
ル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチ
ルアミノエチル等が例示される。 製造法Ａ）におけるアシル化反応は、（）の
化合物１モルに対し、（）の化合物のカルボン
酸反応性誘導体１〜３モルを反応させることによ
り行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙
げられる。好ましい例としては、酸塩化物、酸臭
化物、酢酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリクロ
ロ酢酸等の混合酸無水物、ピラゾール、イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾール
等との活性アミド、ｐ―ニトロフエニルエステ
ル、２，４―ジニトロフエニルエステル、トリク
ロロフエニルエステル、１―ヒドロキシ―1H―
２―ピリドン、Ｎ―ヒドロキシサクシンイミド、
Ｎ―ヒドロキシフタルイミド等との活性エステル
が挙げられる。 又、この反応において、（）の化合物を遊離
酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行なうのが好ましく縮合剤の例としては、例
えば、Ｎ，Ｎ―ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―モノホリノエチ
ルカルボジイミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―
（４―ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ―メチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド等の
アミド化合物と塩化チオニル、オキシ塩化リン、
ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によつて生
成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）など
の存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲ
ン化物、及び酸無水物における反応は、酸縮合剤
の存在下が必須で、酸縮合剤としては例えば、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミン、Ｎ
―メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、ナ
トリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩等のアルカリ金属物、並び
にエチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等
のオキシランが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行われ、溶媒としては、水、アセトン、アセ
トニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド又は、これらの混
合溶媒が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常―30〜40
℃で行われ、反応時間は、30分〜10時間で反応の
完了に至る。 かくして得られたアシル化生成物が、保護基を
有する場合には、保護基の除去が必要になる。保
護基を除去する方法としては、その保護基の種類
に応じて、酸による方法、塩基による方法、ヒド
ラジンによる方法等がとられ、これらはβ―ラク
タム及びペプチド合成の分野で用いられる常法を
適宜選択して行なうことができる。 製造法Ｂ）における一般式（）のＸがアセト
キシ基の化合物と一般式（）の化合物との反応
は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ―ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール等の極性溶媒あるいは、水と
の混合溶媒中で行なうことが好ましい。反応は中
性付近で行なうことが好ましく、反応温度は特に
限定されないが、通常は室温から70℃前後で行な
うのが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によつても異な
るが通常１〜10時間である。又、本反応は、ヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属
ハロゲン化物の存在下で行なうことにより促進さ
れる。 又、一般式（）のＸがハロゲンの化合物より
目的とする化合物（）を生成せしめる場合はハ
ロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
るが、一般にはその反応性からヨウ素が好まし
い。一般式（）のＸがヨウ素の化合物は公知の
方法（例えば、特開昭56―131590号）に準じて前
記Ｘがアセトキシ基の化合物のアミノ基、カルボ
キシル基の保護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルアセトアミド等の溶媒中、非水条件下、反応さ
せることが好ましい。反応は通常０〜50℃が好ま
しく、１〜５時間で反応は終了する。かくして得
られた反応物は常法により保護基を除去して、一
般式（）の化合物を得ることができる。 一般式（）で表される化合物は、公知の方法
（例えば、特開昭55―149289号）に準じて、すな
わち一般式（） 〔式中、R³は前述と同意義を有しR⁶はカルボキ
シル基の保護基を示す〕 で表される化合物に、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム等の塩基の存在下、有機溶媒中（例えば、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン） 一般式（） R⁴Y （） 〔式中R⁴は前述と同意義を有する。Ｙは塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲン又は、メタンスルホ
ニルオキシ基、ｐ―トルエンスルホニルオキシ基
等の求核性脱離基を表す〕 で表される化合物を反応せしめることにより、生
成される。 更に、一般式（）で表される化合物は、一般
式（） 〔式中、R³は前述と同意義を有する〕 で表される化合物に一般式（） H₂NOR⁴ （） 〔式中、R⁴は前述と同意義を有す〕 で表される化合物を反応せしめることによつても
生成させることができる。 本反応は通常Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、アセトニトリ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコー
ル又は、反応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、
それらと水との混合物等の溶媒中で行われる。反
応に要する時間は通常30分〜10数時間である。反
応温度は、特に限定されないが、通常温度から60
℃の間で行われる。 以上の如くして得られた一般式（）の化合物
は反応混合物中より常法により採取される。例え
ば、アンバーライトXAD―２（Rohm＆Hass社
製）、ダイアイオンHP―20（三菱化成(株)製）等の
吸着製レジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出し
て精製することが出来る。 以下、本発明化合物の製造例並びに４―シクロ
プロピルチオピリジンの製造を示す参考例を上げ
る。 なお、参考例、製造例中のNMRデータは
100MHz又は400MHzNMRを用い、特にことわり
のない場合、重水中の場合には、水のピークをδ
値4.82とした時のδ値を、他の重溶媒について
は、TMSを基準とした時のδ値を示した。 参考例 ４―シクロプロピルチオピリジン ４―チオピリドン556mgのジメチルホルムアミ
ド４ml溶液に５℃冷却下、水素化ナトリウム220
mgを加える。10分間室温で攪拌後シクロプロピル
ブロミド0.4mlを加えて、密封する。120℃で１晩
放置後、酢酸エチルで抽出し、水洗したあと、乾
燥し、溶媒を留去して標記化合物を520mg得た。 NMR（CDCl₃中） 0.71（ｍ，2H）1.15（ｍ，2H） 2.15（ｍ，1H）7.22（ｄ，2H） 8.38（ｄ，2H） 製造例 １ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メトキシイミ
ノアセトアミド〕―３―〔（４―シクロプロピ
ルチオピリジニウム）メチル〕―セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレート （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メトキシイミノ
アセトアミド〕―３―アセトキシメチル―セフ―
３―エム―４―カルボン酸ナトリウム塩477mgを
水２ml及びアセトニトリル２mlに溶解し、これに
４―シクロプロピルチオピリジン300mg及びヨウ
化ナトリウム1.5ｇを加え、70℃で４時間30分攪
拌した。反応終了後、アセトンを加え、生成した
沈澱を濾取した。これを少量の水に溶解しHP―
20カラムクロマトグラフイーにて精製（20％アセ
トン水で溶出）して標記化合物50mgを得た。 NMR（D₂O：CD₃OD5：１中） 0.80（ｍ，2H）1.28（ｍ，2H）2.38（ｍ，
1H） 3.40（ABq，2H）3.97（Ｓ，3H）5.25
（ABq，2H） 5.25（ｄ，1H）5.84（ｄ，1H）6.95（Ｓ，
1H） 7.95（ｄ，2H）8.54（ｄ，2H） 製造例 ２ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メトキシイミ
ノアセトアミド〕―３―〔（３―シクロプロピ
ルチオピリジニウム）メチル〕―セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレート 製造例１において、４―シクロプロピルチオピ
リジンにかえて、３―シクロプロピルチオピリジ
ンを用い、以下同様に処理することにより、標記
化合物を得た。 NMR（D₂O中） 0.73（ｍ，2H）1.24（ｍ，2H）2.35（ｍ，
1H） 3.44（ABq，2H）3.98（Ｓ，3H）5.28（ｄ，
1H） 5.43（ABq，2H）5.84（ｄ，1H）6.99（Ｓ，
1H） 7.90（ｍ，1H）8.42（ｄ，1H）8.67（ｄ，
1H） 8.96（Ｓ，1H） 製造例 ３ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキシ
メトキシイミノ）アセトアミド〕―３―〔（４
―シクロプロピルチオピリジニウム）メチル〕
―セフ―３―エム―４―カルボキシレート （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキシメ
トキシイミノ）アセトアミド〕―３―アセトキシ
メチル―セフ―３―エム―４―カルボン酸ナトリ
ウム塩500mg及び４―シクロプロピルチオピリジ
ン370mg、ヨウ化ナトリウム1.5ｇより、製造例１
と同様に反応液のPHを７付近に維持しつつ、65〜
70℃にて５時間反応させた。 反応終了後、アセトン80mlに注ぎ、生成する沈
澱を濾取し、HP―20カラムクロマトグラフイー
にて精製し、目的物を含有するフラクシヨンを濃
縮し、凍結乾燥より標記化合物180mgを得た。 NMR（D₂O中） 0.84（ｍ，2H）1.34（ｍ，2H）2.40（ｍ，
1H） 3.44（ABq，2H）4.58（Ｓ，3H）5.29
（ABq，2H） 5.30（ｄ，1H）5.90（ｄ，1H）7.03（Ｓ，
1H） 7.97（ｄ，2H）8.57（ｄ，2H） 製造例 ４ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メトキシイミ
ノアセトアミド〕―３―〔（４―シクロプロピ
ルチオピリジニウム）メチル〕―セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレート （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メトキシアミノ
アセトアミド〕―３―アセトキシメチル―セフ―
３―エム―４―カルボン酸230mgを、無水ジクロ
ルメタン３ml中に懸濁し、これにＮ，Ｏ―ビスト
リフルオロアセトアミド0.27mlを加え、アルゴン
雰囲気下、室温で30分反応させる。これに、ヨー
ドトリメチルシラン0.2mlを加え、更に30分反応
させる。次いで減圧下、反応液を濃縮乾固し、氷
冷下、無水アセトニトリル２ml及び無水THF0.1
mlを加え、溶解したのち、４―シクロプロピルチ
オピリジン165mgを加え同温度で３時間反応させ
る。反応終了後、水0.1mlを加え、生成する沈澱
を濾取し、アセトニトリル・エーテルの混液で洗
浄し乾燥する。 これを少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で、PHを7.5にして溶解し、これをHP
―20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクシヨンを濃縮し、凍結乾燥し
て標記化合物125mgを得た。本化合物は製造例１
で得られた化合物とそのスペクトルデータが一致
した。 製造例 ５ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メトキシイミ
ノアセトアミド〕―３―〔（４―シクロプロピ
ルチオピリジニウム）メチル〕―セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレート （Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノ酢酸400mgをＮ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド４mlに溶解し、これにＮ―
ヒドロキシベンズトリアゾール270mg及び、Ｎ，
Ｎ―ジシクロヘキシルカルボジイミド415mgを加
え、室温で１時間反応させる。 一方、７―アミノ―３―〔（４―シクロプロピ
ルピリジニウム）メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシレートジ塩酸塩950mgをＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド10mlに懸濁し、これに氷冷
下、トリエチルアミン0.83mlを加えた。これに先
の反応液を加え、５℃で１晩反応させた。反応終
了後、不溶部を濾去したのち、エーテル及びジク
ロルメタンで洗浄した。 残査を少量の水に溶解し、PHを7.0に調整し、
HP―20カラムクロマトグラフイーにて精製し、
目的物を含有するフラクシヨンを濃縮し、凍結乾
燥して、標記化合物を得た。本化合物のスペクト
ルデータは、製造例１のそれと一致した。 本発明の化合物は腸内細菌（エシエリヒア・コ
リ、クレブジーラ、ニユーモニアエ、エンテロバ
クター・クロアカエ、セラチア・マルセスセン
ス、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・モル
ガニー等）及びヘモフイルス・インフルエンザエ
並びにシユードモナス菌株はもとより、スタフイ
ロコツカス・オーレウス、スタフイロコツカス・
エピテルミデイス等のグラム陽性菌にも強い抗菌
活性を示し、臨床上有用である。 以上の如く、本発明の化合物は抗菌剤として優
れた活性を有するため、ヒトを含む哺乳動物に経
口または非経口的に投与することができる有用な
抗生物質である。 本発明の抗菌剤は、ヒトの細菌感染症に対し、
成人の１回投与量として50〜1500mg、好ましくは
100〜1000mgを１日２〜６回経口又は非経口的に
投与される。 この抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体また
は液体賦形剤とから構成される。剤形としては、
錠剤、カプセル、散剤のような固形製剤、注射
液、懸濁液、シロツプのような液体製剤の形に製
造される。ここに使用される固体又は液体の賦形
剤としては当該分野で使用されている公知のもの
が用いられる。 〔発明の効果〕 本発明の目的化合物（）またはその塩類は新
規化合物であり、グラム陽性および陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。目的化合物（）の有用性を示すた
めに、この発明の化合物（）の中の代表的なも
のについて測定した抗菌活性を以下に示す。

【表】 化合物 １ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メトキシイミ
ノアセトアミド〕―３―〔（４―シクロプロピ
ルチオピリジニウム）メチル〕―セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレート 化合物 ２ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキシ
メトキシイミノ）アセトアミド〕―３―〔（４
―シクロプロピルチオピリジニウム）メチル〕
―セフ―３―エム―４―カルボキシレート 化合物１及び２の急性毒性についてマウス５匹
に経口投与を行つた結果は、化合物１については
LD₅₀＞2.0ｇ／Kg、化合物２についてはLD₅₀＞2.5
ｇ／Kgであつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R¹はメチル基又はカルボキシメチル基を
   示す〕 を有する新規セフアロスポリン化合物及びその薬
   理上許容される塩。 ２ 式 〔式中R¹はメチル基又はカルボキシメチル基を
   示す〕 を有する新規セフアロスポリン化合物及びその薬
   理上許容される塩を有効成分とすることを特徴と
   する抗菌剤。