JPH0613529B2 - 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 - Google Patents

新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤

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JPH0613529B2
JPH0613529B2 JP60140989A JP14098985A JPH0613529B2 JP H0613529 B2 JPH0613529 B2 JP H0613529B2 JP 60140989 A JP60140989 A JP 60140989A JP 14098985 A JP14098985 A JP 14098985A JP H0613529 B2 JPH0613529 B2 JP H0613529B2
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勝義 岩松
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裕子 荻野
了一 岡本
吉田　　隆
文夫 甲斐
重治 井上
信一 近藤
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は緑膿菌を含む広範囲な抗菌スペクトルを有する
新規セファロスポリン誘導体、さらに詳しくは、７位に
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１、
５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミ
ド）アセトアミド基を有する新規セファロスポリン誘導
体に関するもので、人ならびに動物の病原菌による疾病
に対し優れた治療効果を有し、医療用及び動物薬として
有用である。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕
セファロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治
療に広く使用されており、ペニシリン系抗生物質のよう
な他の抗生物質に耐性の細菌により生ずる疾患の治療に
特に有効とされるが、日和見感染菌を含むグラム陰性菌
に対する抗菌剤として近年登場したいわゆる第３世代の
セフェム系抗生物質も臨床上の治療効果は充分とは云い
難い。
たとえば、フセァロスポリンの７位に置換したアミノチ
アゾリルグリシル基の２位アミノ基のジヒトロキシ安息
香酸によるアミド置換体は特に緑膿菌に強い抗菌活性を
示すが、（特開昭59-139387）生体内でＯ−メチル化を
受け失活しやすい欠点を有する。
特開昭59-1187892号公報に発明の化合物の一例としてア
ミノチアゾリルグリシル基の２位アミノ基の５−ヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド誘導体が開示
されているが、カルバセフェム系が中心であり、また本
発明の１、５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カル
ボキサミド置換体の具体例は全く示されていない。
本発明の７位置換基の構成成分である１、５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−カルボン酸の合成はそれほど
容易ではない。すなわちコウジ酸とヒドラジンの反応で
Ｎ−アミノピリドン体がほとんどが得られないＩ．イチ
モト等 アグリカルチアル バイオロジカルケミストリ
ー 第31巻979〜989頁1967年（I.Ichimoto etc, Agr,Bi
ol,Chemvol.31 979-989,1967）のと同様に、一般にピロ
ン環にヒドロキシルアミンを反応させると、目的の酸素
原子のヒドロキシルアミン置換と同時にカルボニル部の
ヒドロキシルアミン置換が観察される。ヘテロサイクリ
ック コンパウンズ，ピリジン アンド イッツデリバ
ディブス 14巻パート、インターサイエンス パブリシ
ッシャー LTD．(Heterocyclic Compounds,Pyridine an
d its Derivatives vol 14 Part 2 Interscience publi
shers LTD)。
本発明は種々検討の結果、本反応をピリジン等の存在下
で行うことにより比較的収率良く該化合物を得た。
本発明の化合物は７位置換基中にこの１、５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド基を有する点
に特徴があり、５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カ
ルボキサミド置換体と比較し、抗菌活性、特に緑膿菌に
対し、予期以上の活性増強が認められ、また注射剤とし
ての重要な要件である水に対する溶解性に優れている。
本発明は該発明化合物の有用性を具体的に開示したもの
である。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は既存セファロスポリン抗生物質の欠点を克服す
る新規誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供す
ることを目的とするものである。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ） 式中Ａは炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、 式 （ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ１，Ｒ２は同一又は異な
ってもよい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の低
級アルキル基でハロゲン原子を含有してもよい。）で示
されるピリジルチオ並びに置換ピリジルチオ基、 式 〔ｎ及びＲ１，Ｒ２は前記の意味、Ｒ３は炭素数１〜５
の直鎖又は分枝のアルキル基、ハロゲン置換アルキル
基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、アル
ケニル基、酸素原子、又は−(CH2)ｍＢ（ｍは０〜３の
整数、Ｂは水酸基、アルコキシ基、アシノ基、アルキル
置換アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、スル
ホン酸基、スルホン酸アミド基、シアノ基、チオール
基、アルキルチオ基、メタンスルホニルアミノカルボニ
ル基、又は、アセタミドスルホニル基を示す）で示され
る基を示す〕で示されるピリジニウチオ基、並びに置換
ピリジニウムチオ基、乃至は式 （ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ４，Ｒ５は同一又は異な
ってもよい、水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分枝の
アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホ
ン酸基、スルホン酸アミド基、炭素数１〜５の直鎖又は
分枝のアルキルチオ基、ハロゲン置換アルキルチオ基、
シクロアルカノチオ基、シクロアルカノメチルチオ基、
カルボキシアルキルチオ基、カルバモイルアルキルチオ
基、アルコキシアルキルチオ基、アルキル置換アミノア
ルキルチオ基を示す）で表されるピリジニウム並びに、
置換ピリジニウム基を示す、 を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
容される塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤に関す
る。
一般式Ｉのアミノチアゾリルグリシル置換基のα炭素は
Ｄ体とＬ体の存在が可能であるが、本発明はその両者及
びDL体を包含する。
また、７位置換基の１，５−ジヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボキサミド部は以下の互変異性体の存在が
可能であり、本発明はこの両者を包含するが、命名及び
構造記載はピリドン型をもってする。
本発明の上記式Ｉを有する化合物の薬理学上許容される
塩としては、医学上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、無機塩としては無機塩基との塩、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニ
ウム塩、有機塩としては有機塩基との塩類、例えば、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等
の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸塩が挙げられる。
本発明の（Ｉ）化合物の３位置換基の具体例として下記
のものが挙げられるがこれらに限定するものではない。
（ピリジン−４−イル）チオメチル、（ピリジン−３−
イル）チオメチル、（ピリジン−２−イル）チオメチ
ル、（３−メチルピリジン−４−イル）チオメチル、
（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）チオメチル、
（２−カルボキシピリジン−４−イル）チオメチル、
（２−カルバモイルピリジン−４−イル）チオメチル、
（２，３−シクロペンテノピリジン−４−イル）チオメ
チル、（ピリジン−Ｎ−オキシド−４−イル）チオメチ
ル、（２，３−シクロペンテノピリジン−Ｎ−オキシド
−４−イル）チオメチル、（５，６−シクロペンテノピ
リジン−２−イル）チオメチル、（２，３−シクロヘキ
セノピリジン−４−イル）チオメチル、（５，６−シク
ロヘキセノピリジン−２−イル）チオメチル、（１−メ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（１−メチ
ルピリジニウム−３−イル）チオメチル、（１−メチル
ピリジニウム−２−イル）チオメチル、（１−エチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル、（１−アリルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル、〔１−２，２，２−
トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメ
チル、（１−カルボキシルメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、（１−カルバモイルピリジニウム−４
−イル）チオメチル、（１−ハイドロキシエチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル、（１−ジメチルアミノ
エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（１−シ
クロプロピルピリジニウム−４−イル）チオメチル、
（１−レシクロプロピルメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、（１−メチルチオメチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル、（１−シアノメチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シクロペンテ
ノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、
（２，３−シクペンテノ−１−エチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−
アリルピリジニウム−４−イル）チオメチル、〔２，３
−シクロペンテノ−１−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル、（２，３
−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−
１−カルバモイルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル、〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−ハイドロキ
シエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル、
（２，３−シクメロペンテノ−１−ジメチルアノミエチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シ
クロペンテノ−１−シクロプロピルピリジニウム−４−
イル）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−シ
クロプロピルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル、（２，３−シクロペンテノ−１−シアノメチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル、（５，６−シクロペ
ンテノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）チオメチ
ル、（５，６−シクロペンテノ−１−カルボキシエチル
ピリジニウム−２−イル）チオメチル、（５，６−シク
ロペンテノ−１−（２−ハイドロキシエチル）ピリジニ
ウム−２−イル〕チオメチル、（２，３−シクロヘキセ
ノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、
（２，３−シクロヘキセノ−１−カルボキシエチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シクロヘ
キセノ−１−カルバモイルピリジニウム−４−イル）チ
オメチル、〔２，３−シクロヘキセノ−１−（２−ハイ
ドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチ
ル、〔２，３−シクロヘキセノ−１−（ジメチルアミノ
エチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル、ピリジ
ニウムメチル、４−チレルピリジニウムメチル、２，３
−ジメチルピリジニウムメチル、２，３−シクロペンテ
ノピリジニウムメチル、２，３−シクロヘキセノピリジ
ニウムメチル、４−カルバモイルピリジニウムメチル、
３−カルバモイルピリジニウムメチル、４−メチルチオ
ピリジニウムメチル、３−メチルチオピリジニウムメチ
ル、２−メチルチオピリジニウムメチル、４−エチルチ
オピリジニウムメチル、４−アリルチオピリジニウムメ
チル、４−シクロプロピルメチルチオピリジニウムメチ
ル、３−シクロプロピルメチルチオピリジニウムメチ
ル、４−シクロプロピルチオピリジニウムメチル、４−
シクペンチルチオピリジニウムメチル、４−（２，２，
２−トルフルオロエチル）チオピリジニウムメチル、４
−（２−ハイドロシエチル）チオピリジニウムメチル、
３−（２−ハイドキシエチル）チオピリジニウムメチ
ル、４−（２−フルオロエチル）チオピリジニウムメチ
ル、４−カルボキシエチルチオピリジニウムメチル、４
−カルバモイルエチルチオピリジニウムメチル、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）チオピリジニウムメ
チル、２，３−シクロペンテノ−４−メチルチオピリジ
ニウムメチル、２，３−シクロペンテノ−４−エチルチ
オピリジニウムメチル、２，３−シクロペンテノ−４−
アリルチオピリジニウムメチル、２，３−シクロペンテ
ノ−４−シクロプロピルメチルチオピリジニウムメチ
ル、２，３−シクロペンテノ−４−シクロプロピルチオ
ピリジニウムメチル、２，３−シクロペンテノ−４−ベ
ンチルチオピリジニウムメチル、２，３−シクロペンテ
ノ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオピリ
ジニウムメチル、２，３−シクロペンテノ−４−（２−
ハイドロキシエチル）チオピリジニウムメチル、２，３
−シクロペンテノ−４−（２−フルオロエチル）チオピ
リジニウムメチル、２，３−シクロペンテノ−４−カル
ボキシメチルチオピリジニウムメチル、２，３−シクロ
ペンテノ−４−カルバモイルメチルチオピリジニウムメ
チル、２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアノミメチル）チオピリジニウムメチル、２，３−シ
クロヘキセノ−４−メチルチオピリジニウムメチル、
２，３−シクロヘキセノ−４−シクロプロピルメチルチ
オピリジニウムメチル、２，３−シクロヘキセノ−４−
（２，２，２−トリフルオロエチル）チオピリジニウム
メチル。
上記３位の置換基の合成は公知の方法「ヘテロサイクリ
ック コンパウンズ ピリジン アンド イッツデリバ
デノブス パート１〜４ インターサイエンス パブリ
ッシャーズLTD.」「Heterocyuclic Compounds,Pyridine
and its Derivatives vol 14 Part One〜Four Intersc
ience publishers LTD.」に準じて行われるが、特にシ
クロ環を有するシクロアルカノチオピリドン及び置換ア
ルキルチオシクロアルカノピリジン類の合成は本発明者
等の特願昭59-33747、同59-138206、同59-254518号公報
に開示されている方法に従っておこなった。
７位置換基の構成成分である１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−カルボン酸乃至はその保護体の合成は
ａ）５−ハイトロキシ−４−ピロン−２−カルボン酸の
保護体にピリジン等の存在下ヒドロキシルアノミ酸塩を
反応させる。
（式中Ｒ６はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニト
ロベンジル基、フェナシル基等の脱離可能な保護基）又
はｂ）５−ハイドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン
酸のハロゲン置換体を過酸化水素等で酸化して得られる
Ｎ−オキサイド体の加水化分解によっても得られる。
本は対の一般式(I)のセファロスポリン化合物は以下の
Ａ，Ｂ及びＣの方法により製造することが出来る。すな
わち、 Ａ）一般式II （式中Ｒ７は水素原子またはアミノ基の保護基、Ｒ８は
水素原子またはカルボキシル基の保護基、Ａは前記の意
味）で示される化合物またはその塩ないしはシリル化物
に一般式III （Ｒ６、Ｒ９は同一又は異なって水素原子又はベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、メトキ
シエトキシメチル、フェナシル基等の脱離可能な保護
基）で表される化合物又はカルボン酸の反応性誘導体を
反応せしめ、後、必要あれば保護基を除去することによ
り製造する。
Ｂ）一般式IV （Ｒ８及びＡは前記の意味）で示される化合物に、一般
式（Ｖ） （Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９は前記の意味） で示される化合物又はそのカルボン酸の反応性誘導体を
反応させ、後、保護基が存在する場合には除去すること
により一般式Ｉの化合物が得られる。
Ｃ）一般式〔VI〕 （Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は前記の意味、Ｘはアセトキ
シ基又はハロゲン原子）で示される化合物に一般式〔VI
I〕 （Ｒ１，Ｒ２，ｎは前記の意味） 一般式〔VIII〕 （Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｎは前記の意味） 又は一般式〔IX〕 （Ｒ４，Ｒ５，ｎは前記の意味） で示される化合物を反応せしめ、後、必要があれば保護
基を除去することにより一般式〔Ｉ〕の化合物を得る。
上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。
アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル，ホル
ミル，モノクロロアセチル，ジクロロアセチル，トリク
ロロアセチル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，ｔ−ブトキシカルボニル，トクロロエトキシカルボ
ニル，ベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル，ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル，メトキシメチルオキシカルボニル，トリチル，トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−ブチル，ｔ−アミル，ベンジ
ル，ｐ−ニトロベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ベン
ズヒドリル，フェニル，ｐ−ニトロフェニル，メトキシ
メチル，エトキシメチル，ベンジルオキシメチル，アセ
トキシメチル，メチルチオメチル，トリチル，トリクロ
ロエチル，トリメチルシリル，ジメチルシリル，ジメチ
ルアミノエチル等が例示される。
製造法Ａ，Ｂ）ともその基本反応はアシル化による縮合
反応であり、ペニシリン、セファロスポリンで用いられ
るアシル化の一般的方法が適用される。
反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロ
ロフェニルエステル、１−ヒドロキシ−1H−２−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド等との活性エステルが挙げられる。
又、この反応において、〔III〕並びに〔Ｖ〕の化合物
を遊離酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行うのが好ましく縮合剤の例としては、例えばＮ，
Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド，Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ−
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
のアミド化合物と塩化チオニル，オキシ塩化リン，ホス
ゲンなどのハロゲン化物との反応によって生成する試薬
（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの存在下に行うこ
とができる。
本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須
で、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン，トリ
メチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン等
の有機塩基、ナトリウム，カリウム，又はカルシウムの
水酸化物、炭酸塩，重炭酸塩等のアルカリ金属物、並び
にエチレンオキサイド，プロピレンオキサイド等のオキ
シランが挙げられる。
本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては水，アセトン，アセトニトリル，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン，塩化メチレン，クロロホ
ルム，ジクロロエンタ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
又は、これらの混合溶媒が使用される。
反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で行な
われ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了に到る。
かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとら
れ、これらのβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用
いられる常法を適宜選択して行うことができる。
製造法Ａの合成中間体である一般式IIの化合物はジャー
ナル オブ アンティバイオチックス35巻 1022頁(198
0)(J.Antibiotics 35,1022(1980))、等に記載の方法に
準じて合成される。
製造法（Ｃ）における一般式〔VI〕と一般式〔VII〕，
〔VIII〕及び〔IX〕との反応は通常セファロスポリンの
化学で常用される方法が採られる。すなわち一般式〔V
I〕においてＸがアセトキシ基である場合の反応は、通
常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイ
ド、ジオキサン、メタノール、エタノール等の極性溶媒
あるいは、水との混合溶媒中で行うことが好ましい。反
応は中性付近で行うのが好ましく、反応温度は特に限定
されないが、通常は室温から70℃前後で行うのが好適で
ある。
本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在下
で行うことにより促進される。
又、一般式〔VI〕のＸがハロゲンの化合物より目的とす
る化合物を生成せしめる場合はハロゲンとしては、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性
からヨウ素が好ましい。一般式〔VI〕のＸがヨウ素の化
合物は公知の方法〔（例えば、特開昭56-131590合）に
準じて前記Ｘがアセトキシ基の化合物のアミノ基、カル
ボキシル基の保護体より容易に調整される。
本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶媒
中、非水条件下で反応させることが好ましい。反応は通
常０〜50℃が好ましく、１〜５時間で反応は終了する。
以上の如くして得られた一般式〔Ｉ〕の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。
例えばアンバーライトXAD-2（ローム アンド ハース
(Rohm and Hass)社製、ダイアイオンHP-20（三菱化成
（株）製）等の吸着性レジンによる精製沈澱法、結晶化
法等を適宜組合わせることにより達成される。
一般式〔Ｉ〕で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は主として静注、筋注、等の注射剤、カ
プセル剤、錠剤、散剤等の経口剤乃至は直腸投与剤、油
脂性座剤、水溶性差剤等の種々の剤形で使用される。こ
れらの各種製材は通常用いられている賦形剤、増量剤、
結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭
剤、無痛化剤等を用いて常法により製造することが出来
る。製材法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細
に説明する。
投与量は症状や年令、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人は１日あたり250〜3
000mgであり、これを１日１〜４回に分けて投与する。
〔実施例〕
本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。
なお、実施例中のＮＭＲデータは100ＭHz又は400ＭHzＮ
ＭＲを用い、特にことわりのない場合、重水中の場合に
は、水のピークをδ値4.82とした時のδ値を示し、ほか
の重溶媒の場合には、ＴＭＳを基準とした時のδ値を示
した。
参考例１ １，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸 (a)〕無水メタノール200mlにナトリウム3.45gを加え、
トリウムメトキサイド溶液を調整する。これに室温下、
コウジ酸21.3gを加え、ベンジルクロライド19mlを滴加
したのち、加熱還流下４時間反応させる。
反応終了後反応液を濃縮し、残査に水200mlを加え析出
する結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後乾燥して、
５−ベンジオルキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロ
ン29gを得る。
このうち、16gをメタノール600mlに溶解し活性二酸化マ
ンガン100gを加え、加熱還流下１時間反応させる。反応
終了後不溶部を濾去し、濾液を約200ml迄減圧濃縮す
る。これに水200ml及びIN NaOH 69ml及び酸化銀15.9gを
加え、室温で30分反応させる。反応終了後不溶部を濾去
し、減圧下濃縮してメタノールを除去しジクロルメタン
で洗浄し、IN HCl 77.5mlを加え生成する沈澱を濾取
し、水洗後、乾燥し、５−ベンジルオキシ−４−ヒロン
−２−カルボン酸13gを得る。
NMR (DMSO-d6) δ 4.99(2H,s),7.41(5H,m),6.92(1H,
s),8.35(1H,s) (b)５−ベンジルオキシ−４−ピロン−２−カルボン酸
4.92gをピリジン70mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩
酸塩７ｇを加え80℃で２時間反応させる。反応終了後反
応液を減圧下濃縮し、残査に水250mlを加え、氷冷下6NH
ClでpH1.5〜2.0にし、同温で30分攪拌する。生成する沈
澱を濾取し、水洗後、乾燥して５−ベンジルオキシ−１
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸2.5gを得
る。
NMR (DMSO-d6)δ 5.26(2H,s),7.35〜7.55(5H,m), 7.57(1H,s)8.55(1H,s) (c)５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボン酸２ｇを50％メタノール水100mlに懸
濁し、これにIN NaOH 1.53mlを加え溶解し、これに５％
パラジウム炭末500mgを加え、室温下、水素気流中接触
還元に付す。反応終了後５％パラジウム炭末を濾去し、
50％メタノール水で洗浄後減圧濃縮してメタノールを除
去し、INHCl 8mlを加える。生成する沈殿を濾取し、水
洗後乾燥して、標記化合物1.2gを得る。
NMR (DMSO-d6)δ 7.55(1H,s),8.05(1H,s), 参考例２ ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−カルボン酸 (a)５−ベンジルオキシ−４−ピロン−２−カルボン酸3
4.5gを濃塩酸500ml及びH2O 250mlに懸濁し、80℃で１時
間反応させる。反応液を氷冷し、生成する結晶を濾取
し、水洗後乾燥し、５−ヒドロキシ−４−ピロン−２−
カルボン酸16.6gを得る。
NMR(DMSO-d6)δ 6.96(1H,s),8.17(1H,s) (b)５−ヒドロキシ−４−ピロン−２−カルボン酸39.3g
をDMF 700mlに溶解し、氷冷下、カリウム−ｔ−ブトキ
シド62.5gを加える。30分後、ｐ−メトキシベンジルク
ロライド75mlを加え、室温で30分攪拌後、60℃で24時間
反応させる。
反応終了後、反応液をジクロメタン2.5中に加え、水
洗(800ml×３）後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
少量に濃縮し、残査にエーテル350mlを加え析出する結
晶を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥して、５−ｐ−メ
トキシベンジルオキシ−４−ピロン−２−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル75gを得る。
NMR (CDCl3δ 3.80(3H,s),3.82(3H,s),5.02(2H,s), 5.29(2H,s),6.88(2H,d),6.92(2H,d), 7.17(1H,s),7.30(2H,d),7.34(2H,d), 7.60(1H,s) (c)このうち、70gをテトラヒドロフラン1.87に溶解
し、水476ml及び1N NaOH 264mlを加え室温で30分反応さ
せる。減圧下、テトラヒドロフランを除去したのち、残
査に水600mlを加え、ジクロルメタンで洗浄後、氷冷
下、1N HCl 265mlを加え、生成する沈澱物を濾取し、水
洗後、乾燥して、５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４
−ピロン−２−カルボン酸34.9gを得る。
NMR(DMSO-d6)δ 3.77(3H,s),4.90(2H,s),6.92(1H,s), 6.96(2H,d),7.37(2H,d),8.34(1H,s) (d)５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピロン−２
−カルボン酸33.2gをピリジン500mlに溶解し、これにヒ
ドロキシルアミン塩酸塩41.7gを加え、80℃で１時間反
応させる。反応液を減圧下少量に濃縮後、残査に水800m
lを加え、氷冷下、6N HClでpH２とし、生成する沈澱を
濾取し、水洗後、乾燥し、標記目的物17.25gを得る。
NMR(DMSO-d6)δ 3.80(3H,s),5.22(2H,s),7.00(2H,d), 7.43(2H,d),7.59(1H,s),8.59(1H,s) 参考例３ １−シクロプロピル−４−チオピリドン (a)ピラン−４−オン4.5gをベンゼン100mlに溶解し、ロ
ーソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−
１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジ
スルフィド） 10.6gを加え80℃にて30分攪拌する。冷後、不溶部を濾
去し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマト(250g,
トルエン−酢酸エチル＝５：１）に付し、ピラン−４−
チオン5.18g(98%)を得る。
NMR(CDCl3)δ 7.14(2H,d),7.48(2H,d) (b)ピラン−４−チオン1.12gをエタノール20mlに溶解
し、氷冷下シクロピロピルアミン1.05mlを加え、室温で
15分間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、残査
をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノー
ル＝20：１）に付し、標記化合物を結晶として1.32g得
る。
NMR(CDCl3)δ 1.17(2H,m),1.17(2H,m),3.49(1H,m), 7.27(2H,d),7.38(2H,d) 参考例４ １−（２−ヒドロキシエチル）−４−チオピリドン 参考例３(b)と同様にして、エタノールアミンを用い、
標記化合物を得た。
NMR(D2O)δ 4.12(2H,m),4.42(2H,m),7.69(2H,d), 7.95(2H,d) 参考例５ １−（２−ジメチルアミノエチル）−４−チオピリドン 参考例３(b)と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミンを用い、標記化合物を得た。
NMR(CDCl3)δ 2.24(6H,s),2.65(2H,t),3.96(2H,t), 7.25(2H,d),7.42(2H,d) 参考例６ １−（２−フロロエチル）−４−チオピリドン ピラン−４−チオン1.12gをエタノール20ml及びピリジ
ン10mlに溶解し、これに２−フロロエチルアミン塩酸塩
を２ｇ加え、60℃で３時間反応させる。反応液を濃縮
後、クロロホルムを加え不溶部を濾去し、濾液を少量に
濃縮しシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタ
ノール＝20：１）にて精製し、標記化合物890mgを得
る。
NMR(CDCl3)δ 4.17(2H,tt),4.73(2H,tt),7.18(2H,d), 7.42(2H,d) 参考例７ １−（２−スルホエチル）−４−チオピリドン ピラン−４−チオン1.12gをエタノール20mlに溶解し、
２−アミノエタンスルホン酸1.25g及び1N NaOH 10mlを
加え70℃で1.5時間反応させる。反応終了後、エタノー
ルを除去し、HP-20カラムクロマトにて精製し、標記化
合物をナトリウム塩として2.1gを得る。
NMR(D2O)δ 3.46(2H,t),4.57(2H,t),7.56(2H,d), 7.88(2H,d) 参考例８ １−（２−スルファモイルエチル）−４−チオピリドン ピラン−４−チオン1.12gをエタノール10mlに溶解し、
これに、２−スルファモイルエチルアミン2.48gをエタ
ノール10ml、水5mlの混液に溶かした液を滴加する。室
温で１時間反応後、さらに50〜60℃にて、約1.5時間反
応させる。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、残渣を塩
化メチレンにて洗浄する。残渣に水30mlを加え、冷却
下、析出する結晶を濾取し、水洗、エーテル洗後、乾燥
して標記化合物490mgを得る。
NMR(d6-DMSO)δ 3.52(2H,t,4.35(2H,t), 7.08(2H,br.s),7.14(2H,d),7.63(2H,d), 参考例９ １−カルボキシメチル−４−チオピリドン (a)４−ピリドン14.25gをDMF 250mlに溶解し、これにプ
ロム酢酸エチル25ml及び炭酸カリウム31.1gを加え、60
℃で2.5時間反応させる。反応終了後、不溶部を濾去
し、濾液を濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマト
（クロロホルム−メタノール＝10：１〜５：１）にて精
製し、１−エトキシカルボニルメチル−４−ピリドン2
2.8gを得る。これをジメトキシエタン400mlに溶解し、
ローソン試薬30gを加え、加熱還流下30分反応させる。
反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（クロロホルム−メタノール＝20：１）にて精
製し、更にジクロルメタン−エータルにより結晶化し、
１−エトキシカルボニルメチル−４−チオピリドン13.6
gを得る。
NMR(CDCl3)δ 1.32(3H,t),4.29(2H,q),4.65(2H,s), 7.13(2H,d),7.37(2H,d) (b)１−エトキシカルボニルメチル−４−チオピリドン
9.6gをエタノール120mlに溶解し、1N NaOH 68mlを加
え、室温で20分反応させる。反応終了後濃縮してエタノ
ールを除去し、氷冷下1N塩酸68mlを加え、生成する沈澱
を濾取し、乾燥し、標記化合物5.23gを得る。
NMR(d6-DMSO)δ 4.86(2H,s),7.18(2H,d),7.55(2H,d) 参考例10 １−カルバモイルメチル−４−チオピリドン １−エトキシカルボニルメタル−４−チオピリドン1.57
gを氷冷下濃アンモニア水15ml中に加え、１時間反応せ
る。反応液を減圧下濃縮乾固し、水を加え、沈澱を濾取
し、水洗後乾燥して標記化合物980mlを得る。
NMR(d6-DMSO)δ 4.70(2H,s),7.16(2H,d),7.42(1H,s), 7.50(2H,d),7.84(1H,s) 参考例11 １−（２−ヒドロキシエチル）−３−メルカプトピリジ
ニウム クロライド ３−ベンゾイルチオピリジン5.3gをアセトン30mlに溶解
し、２−ヨードエタノール9.4mlを加え、加熱還流下、1
6時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣
をエーテルで洗浄後、塩化メチレン−エーテル＝２：１
混合溶液にて洗浄し残渣を乾燥し、１−ヒドロキシエチ
ル−３−ベンゾイルチオピリジニウムヨード塩5.3gを得
る。このうち2.58gを6NHCl 35mlに溶解し、加熱還流
下、１時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮乾固
し、これを水20mlに溶解し、IR-120(H+,40ml)カラムク
ロマトグラフィーにて精製し、3NHCl溶出部より標記目
的化合物1.17gを得る。
NMR(D2O)δ 4.03(2H,t),4.63(2H,t),7.87(1H,dd), 8.43(1H,d),8.57(1H,d),8,79(1H,s)」 実施例１ (6R,7R)7-〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２
−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−アセトキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 （方法Ａ） (a)５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボン酸780mgをテトラヒドロフラン12mlに
懸濁し、トリエチルアミン0.54mlを加え溶解する。
これに、−15℃で五塩化リン624mgを加え１時間反応さ
せる。一方、(6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩
酸塩920mgを50％テトラヒドロフラン水溶液30mlに溶解
し、氷冷下トリエチルアミンを加え、pHを８に調整す
る。
これに先のテトラヒドロフラン溶液を少量づつ加える。
この間反応液のpHを８〜8.5に維持する。反応終了後反
応液のpHを6.5に調整し、減圧下濃縮して、テトラヒド
ロフランを除去したのち、残査に水を加え、氷冷下IN H
ClでpHを２に調整する。生成する沈澱を濾取し、乾燥
し、(6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸の粗粉末を1.25gを得る。これを50％メタノー
ル20mlに懸濁し、飽和NaHCO3水でpHを6.5〜7.0にして溶
解し、LH-20カラムクロマトグラフィー50％メタノール
水）にて精製し、(6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−
１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）
アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸のナトリウム塩500mgを得る。
(b)次いでこのものをパラジウム黒500mgを含む水溶液30
mlに加え、酢酸を加えpHを５に調整し、常温、常圧下接
触還元に付す。反応終了後パラジウム黒を濾去し、少量
に濃縮しpHを7.0に調整し、これをHP-20-カラムクロマ
トグラフィー（H2O〜５％アセトン水で溶離）にて精製
し、標記目的化合物をナトリウム塩として250mg得る。
NMR(D2O)δ ２．１１，２．１２（ｅａｃｈ ３／２Ｈ，ｓ）， ３．４８（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），３．５５（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ４．７９（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），４．８２（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ５．１１（１／２Ｈ，ｄ），５．１５（１／２Ｈ，ｄ）
５．６０（１／２Ｈ，ｓ）， ５．６２（１／２Ｈ，ｓ），５．６５（１／２Ｈ，
ｄ）， ５．７５（１／２Ｈ，ｄ），６．７５（１／２Ｈ，
ｓ），６．８０（１／２Ｈ，ｓ）， ７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ） （方法Ｂ） (a)で得られた(6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−１−
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセ
ドアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸350mgをアニソール2.5ml及びニトロメタ
ン2.5mlに懸濁し、氷冷下、塩化アルミニウム450mgを含
むニトロメタン1mlを滴加したのち、室温30分反応させ
る。反応終了後反応液に氷冷下水5mlを加え、生成する
沈澱を濾取する。これを水及び酢酸エチルで洗浄後、乾
燥し、標記化合物の粗粉末170mgを得る。
これを少量50％メタノール水に懸濁し、飽和NaHCO3水で
pH6.5に溶解し、LH-20カラムクロマトグラフィー（50％
メタノール）にて精製し、標記目的物のナトリウム塩65
mgを得る。本化合物のスペクトルデータは、方法Ａで得
られたものと一致した。
（方法Ｃ） １，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸
171mgをテトラヒドロフラン5mlに懸濁し、氷冷下トリエ
チルアミン0.18ml及び五塩化リン208mgを加え、室温で
１時間反応させる。一方、(6R,7R)７−〔(RS)２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−アミノセアトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸酸塩酸塩300mgを50％テトラヒドロフラン水
溶液10mlに溶解し、飽和NaHCO3水でpH7.5に調整する。
これに先のテトラヒドロフランナ溶液を氷冷下少量づつ
加える。この間反応液のpHを8.0に調整する。反応終了
後、反応液のpHを6.0に調整し減圧下濃縮して、テトラ
ヒドロフランを除去し、残査水溶液を1NHClでpH2.0に調
整し、生成する沈澱を濾取し、乾燥し、これを前述と同
様、HP-20及びLH-20カラムクロマトグラフィーにて精製
し、標記目的化合物をナトリウム塩として60mgを得る。
本化合物のスペクトルデータは、方法−Ａで得られたも
のと一致した。
（方法Ｄ） (a)５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−カルボン酸7.1gをテトラヒドロフ
ラン100mlに懸濁し、トリエチルアミン4.4mlを加え溶解
させる。ついで、-10〜−15℃下、五塩化リン5.33gを４
回に分けて加え、同温で１時間反応させ、酸クロライド
溶液を調整する。
一方、シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩11.9gをギ酸250ml及び水20mlに溶解し、氷冷下、亜
鉛末11gを少量ずつ加える。30分反応後、亜鉛末を濾去
し、ギ酸で洗浄後、濾液を減圧下濃縮する。残渣に水25
0mlを加え、氷冷下、硫化水素ガスを10分間通し、生成
する沈澱を濾去する。濾液を減圧下濃縮後、水を加え20
0mlとし、テトラヒドロフラン100mlを加え、(6R,7R)７
−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸溶液を得る。
これを氷冷下、トリエチルアミンを加え、pHを８〜8.5
に維持しながら、先に酸クロライド溶液を加え、１時間
反応させる。反応終了後、減圧下、テトラヒドロフラン
を除去し、氷冷下、6NHClでpH2とし、生成する沈澱を濾
取し水洗後乾燥して、(6R,7R)７−〔(RS)２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−
カルボキサミド）アセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸の粗粉末9.2gを得
る。
(b)これをアニソール22mlに懸濁し、氷冷下、トリフロ
ロ酢酸97mlを滴加し、室温で30分反応後、ジイソプロピ
ルエーテル700ml中に滴加する。生成する沈殿を濾取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥する。
得られる沈殿を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液約60mlに
溶解し、(pH7.2〜４）HP-20カラムクロマトにて精製
し、標記目的化合物をナトリウム塩として3.34gを得
る。本化合物のスペクトルデータは、方法Ａで得られた
ものと一致した。
実施例２ (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート。
実施例１で得られた(6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩120mgを50％アセトニトリル水2mlに
溶解し、これにヨウ化ナトリウム300mg及び１−メチル
−シクロペンタノ〔ｂ〕４−チオピリドン50mgを加え、
pHを25％リン酸水で6.8に調整し、70℃で３時間反応さ
せる。反応終了後反応液をアセトン中に加え、生成する
沈殿を濾取しアセトンで洗浄後乾燥する。これを、少量
の水に溶解し、HP-20カラムクロマトグラフィー(20ml,5
〜10％アセトン水で溶離）にて精製し、標記目的化合物
45mgを得る。これを更にLH-20カラムクロマトグラフィ
ー(150ml,50％メタノール）にて精製し、目的化合物30m
gを得る。
NMR(D2O)δ 2,28(H2,m),3.88(2H,m),3.21(2H,m), ３．５５（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），３．６０（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ），４．０４（３Ｈ，ｓ）， ４．２６（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ）４．２８（１／２×
２Ｈ，ＡＢｑ）， ５．０９（１／２Ｈ，ｄ），５．１３（１／２Ｈ，
ｄ），５．６２（１／２Ｈ，ｄ）， ５．６３（１Ｈ，ｓ），５．７２（１／２Ｈ，ｄ），
６．７５（１／２Ｈ，ｓ）， ６．７９（１／２Ｈ，ｓ），７．２６（１／２Ｈ，
ｓ），７．３１（１／２Ｈ，ｓ）， ７．５３（１Ｈ，ｄ），７．５４（１／２Ｈ，ｓ），
７．５７（１／２Ｈ，ｓ）， ８．１５（１Ｈ，ｄ） 実施例２において、１−メチル−シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−チオピリドンにかえて、各々〔Ａ〕の試薬を用い
る他は同様に処理することにより実施例３〜８の化合物
を得る。
実施例３ (6R,7R)７−〔（ＲＳ）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２，
３−シクロペンテノピリジン−４−イル）チオメチル−
セフ−３−エム−４−カルボン酸。
〔Ａ〕シクロペンタノ〔ｂ〕４−チオピリドンNMR(D2O)
δ ２．１６（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０
１（２Ｈ，ｍ）， ３．４９（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），３．５５（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ４．１７（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），４．２０（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ５．０２（１／２Ｈ，ｄ）５．０７（１／２Ｈ，ｄ），
５．６０（１／２Ｈ，ｄ）， ５．６２（（１Ｈ，ｓ），５．７０（１／２Ｈ，ｄ），
６．７５（１／２Ｈ，ｓ）， ６．８０（１／２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），
７．３７（１／２Ｈ，ｓ）， ７．３９（１／２Ｈ，ｓ），７．６１（１／２Ｈ，
ｓ），７．６２（１／２Ｈ，ｓ）， ８．１２（１Ｈ，ｄ） 実施例４ (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−メチル−４−チオピリドン NMR(D2O)δ ３．５４（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），３．５８（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ４．２９（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），４．３２（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ４．２２（３Ｈ，ｓ），５．０９（１／２Ｈ，ｄ），
５．１３（１／２Ｈ，ｄ）， ５．６２（１Ｈ，ｓ），５．６２（１／２Ｈ，ｄ）， ５．７３（１／２Ｈ，ｄ），６．７６（１／２Ｈ，
ｓ），６．８１（１／２Ｈ，ｓ）， ７．３９（１／２Ｈ，ｓ），７．４０（１／２Ｈ，
ｓ），７．６３（１／２Ｈ，ｓ）， ７．６４（１／２Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ），
８．４０（２Ｈ，ｄ） 実施例５ (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ピリジン
−４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸 〔Ａ〕４−メルカプトピリジン NMR(D2O)δ ３．５０（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），３．５７（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ４．１５（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），４．１７（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ５．０１（１／２Ｈ，ｄ），５．０５（１／２Ｈ，
ｄ），５．５８（１／２Ｈ，ｄ）， ５．６０（１Ｈ，ｓ），５．６７（１／２Ｈ，ｄ），
６．７５（１／２Ｈ，ｓ）， ６．７９（１／２Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ），
７．４２（１Ｈ，ｓ）， ７．６２（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄ） 実施例６ (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノピリジニウム）メチル−セフ−３−エム
−４−カルボキシレート 〔Ａ〕２，３−シクロペンテノピリジン NMR(D2O)δ ２．３３（Ｈ２，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３
５（２Ｈ，ｍ）， ３．４５（１／２Ｈ，ｄ），３．４８（１／２Ｈ，
ｄ），５．１５（１／２Ｈ，ｄ）， ５．１８（１／２Ｈ，ｄ），５．３２（１Ｈ，ｍ）５．
４８（１Ｈ，ｍ）， ５．６１（１Ｈ，ｓ），５．６８（１／２Ｈ，ｄ），
５．７８（１／２Ｈ，ｄ）， ６．７５（１／２Ｈ，ｓ），６．７９（１／２Ｈ，
ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）， ７．６９（１／２Ｈ，ｓ），７．７０（１／２Ｈ，
ｓ），７．８０（１Ｈ，ｍ）， ８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５３（１／２Ｈ，ｄ），
８．５６（１／２Ｈ，ｄ） 実施例７ (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−４−メチルチオピリジニウム）メチル
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕２．３−シクロペンテノ−４−メチルチオピリジ
ン NMR(D2O)δ ２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６８（３／２Ｈ，ｓ），
２．６９（３／２Ｈ，ｓ）， 2.95(2H,m),3.27(2H,m),3.15〜3.50(2H,m) 5.15(1/2H,d),5.18(1/2H,d),5.10,〜5.35(2H,m) ５．６０（１Ｈ，ｓ），５．６７（１／２Ｈ，ｄ），
５．７８（１／２Ｈ，ｄ）， ６．７５（１／２Ｈ，ｓ），６．７９（１／２Ｈ，
ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ）， ７．５０（１／２Ｈ，ｄ），７．５２（１／２Ｈ，
ｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ）， ８．３２（１／２Ｈ，ｄ），８．３４（１／２Ｈ，
ｄ）， 実施例８ (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（４−メチ
ルチオピリジニウム）メチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート 〔Ａ〕４−メチルチオピリジン NMR(D2O)δ ２．６２（３／２Ｈ，ｓ），２．６４（３／２Ｈ，
ｓ），３．３５（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ）， ３．４０（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），５．１０（１Ｈ，
ｍ），５．１８（１／２Ｈ，ｄ）， ５．２０（１／２Ｈ，ｄ），５．３６（１Ｈ，ｍ），
５．５７（１／２Ｈ，ｓ）， ５．５８（１／２Ｈ，ｓ），５．６７（１／２Ｈ，
ｄ），５．７８（１／２Ｈ，ｄ）， ６．７０（１／２Ｈ，ｓ），６．７４（１／２Ｈ，
ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ）， ７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．７
４（１Ｈ，ｄ）， ８．５３（２Ｈ，ｍ） 実施例９ (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノピリジン−４−イル）チオメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸 (a)５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボン酸520mgをテトラヒドロフラン7mlに懸
濁し、トリエチルアミン0.35mlを加え溶解する。これに
-10℃で五塩化リン416mgを加え、１時間反応させ、酸ク
ロライド溶液を調整する。
一方、(RS)２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）グリシン600mgを50％テトラヒドロフラン水溶液2
0mlに溶解する。
氷冷下、反応液のpHをトリエチルアミンでpH8〜8.5に維
持しつつ、先の酸クロライド溶液を少量づつ加える。
反応終了後、反応液を減圧下濃縮してテトラヒドロフラ
ンを除去し、残査に6N HClを加えpHを２に調整しクロロ
ホルムで抽出(100ml×2)する。水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮乾固し、(RS)２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ
−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミ
ド）酢酸1.0ｇを得る。
(b)このうち660mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、-
10℃で、トリエチルアミン0.15ml及び五塩化リン210mg
を加え、同温で１時間反応させる。
一方、７−アミノ−３−（２，３−シクロペンテノピリ
ジン−４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸270mgを50％テトラヒドロフラン水溶液に懸濁
し、氷冷下、トリエチルアミンを加えpH8にして溶解す
る。これに先の反応液を少量づつ加える。この間反応液
のpHをトリエチルアミンを加えpH8〜8.5に維持する。
反応終了後、反応液を少量に濃縮する。これに水を加
え、6N HClでpHを２とし、酢酸エチルで抽出する。水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して、(6R,7
R)７−(〔RS)−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミ
ド〕−３−（２，３−シクロペンテノピリジン−４−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸640m
gを得る。
(c)これをギ酸5mlに溶解し、濃塩酸0.2mlを加え、室温
で１時間反応させる。反応終了後、生成する沈殿を濾去
し、濾液を少量に濃縮し、エーテルで洗浄する。
残査に少量の水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7に調整し、これをHP-20カラムクロマトグラフィー
に付し、10〜20％アセトン水で溶離し、減圧下濃縮後、
凍結乾燥して、(6R,7R)７−〔(RS)−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−
１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）
アセトアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノピリジ
ン−４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩220mgを得る。
次いでこれを、実施例１の方法Ａ−(b)と同様の方法に
より、接触還元に付し、標記化合物を得る。
本化合物のスペクトルデータは実施例３のそれと一致し
た。
実施例10 注射用製剤 １バイアル中実施例２の化合物1000mg（力価）を含有す
るよう無菌的に分注した。
実施例11 カプセル剤 実施例２の化合物 250部（力価） 乳糖 60部 ステアリン酸マグネシウム ５部 これらを均一に混合し250mg（力価）／カプセルになる
ようカプセルに充填した。
実施例12 直腸投与用ソフトカプセル剤 オリーブ 160部 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部 ヘキサメタリン酸ナトリウム ５部 からなる均一な基剤に実施例２の化合物25部（力価）を
加え均一に混合し250mg（力価）／カプセルになるよう
直腸投与用ソフトカプセルに充填した。
実施例13 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート 実施例２において、１−メチル−シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−チオピリドンにかえて、１−カルボキシメチル−
シクロペンタノ〔ｂ〕４−チオピリドンを用いる他は同
様に処理することにより標記化合物を得る。
NMR(D2O)δ ２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１
７（２Ｈ，ｍ）， ３．５３（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），３．５８（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ４．３０（１／２×２Ｈ，ＡＢｑ），４．３２（１／２
×２Ｈ，ＡＢｑ）， ４．９４（２Ｈ，ｓ），５．０６（１／２Ｈ，ｄ），
５．１０（１／２Ｈ，ｄ）， ５．６０（１Ｈ，ｓ），５．６１（１／２Ｈ，ｄ），
５．７１（１／２Ｈ，ｄ）， ６．７５（１／２Ｈ，ｓ），６．７９（１／２Ｈ，
ｓ），７．４０（１／２Ｈ，ｓ）， ７．４１（１／２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｍ），
７．６５（１／２Ｈ，ｓ）， ７．６６（１／２Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｍ） 実施例14 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−カル
ボキシメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−カルボキシメチル−４−チオピリドン NMR(D2O)δ ３．３８（１／２Ｈ，ｄ），３．４３（１／２Ｈ，
ｄ），３．６６（１／２Ｈ，ｄ）， ３．７０（１／２Ｈ，ｄ），４．１５（１／２Ｈ，
ｄ），４．１７（１／２Ｈ，ｄ）， ４．４０（１／２Ｈ，ｄ），４．４３（１／２Ｈ，
ｄ），５．０６（２Ｈ，ｓ）， ５．０８（１／２Ｈ，ｄ），５．１１（１／２Ｈ，
ｄ），５．６２（１Ｈ，ｓ）， ５．６３（１／２Ｈ，ｄ），５．７３（１／２Ｈ，
ｄ），６．７４（１／２Ｈ，ｓ）， ６．７８（１／２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），
７．６６（１Ｈ，ｓ）， ７．８１（２Ｈ，ｄ），８．３７（２Ｈ，ｄ） 実施例15 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ルピリジニウム−３−イル）チオメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕３−メルカプト−１−メチルピリジニウムクロラ
イド NMR(D2O)δ ３．３８（１／２Ｈ，ｄ），３．４３（１／２Ｈ，
ｄ），３．６２（１／２Ｈ，ｄ）， ３．６４（１／２Ｈ，ｄ），３．９６（１／２Ｈ，
ｄ），３．９９（１／２Ｈ，ｄ）， ４．１９（１Ｈ，ｄ），４．３０（３／２Ｈ，ｓ），
４．３１（３／２Ｈ，ｓ）， ５．０１（１／２Ｈ，ｄ），５．０４（１／２Ｈ，
ｄ），５．５１（１／２Ｈ，ｄ）， ５．５８（１／２Ｈ，ｓ），５．５９（１／２Ｈ，
ｓ），５．６０（１／２Ｈ，ｄ）， ６．６９（１／２Ｈ，ｓ），６．７４（１／２Ｈ，
ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ）， ７．５７（１／２Ｈ，ｓ），７．５８（１／２Ｈ，
ｓ），７．８５（１Ｈ，ｍ）， ８．３７（１Ｈ，ｍ），８，５７（１Ｈ，ｄ），８．８
５（１Ｈ，ｓ） 実施例16 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔１−（２
−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−４−チオピリド
ン NMR(D2O)δ ３．３７（１／２Ｈ，ｄ），３．４３（１／２，ｄ），
３．６３（１／２Ｈ，ｄ）， ３．６８（１／２Ｈ，ｄ），４．０１（２Ｈ，ｔ），
４．１４（１／２Ｈ，ｄ）， ４．１７（１／２Ｈ，ｄ），４．３７（１／２Ｈ，
ｄ），４．４０（１／２Ｈ，ｄ）， ４．５３（２Ｈ，ｍ），５．０７（１／２Ｈ，ｄ），
５．１１（１／２Ｈ，ｄ）， ５．６０（１Ｈ，ｓ），５．６１（１／２Ｈ，ｄ），
５．７０（１／２Ｈ，ｄ）， ６．７３（１／２Ｈ，ｓ），６．７７（１／２Ｈ，
ｓ），７．２９（１／２Ｈ，ｓ），７．３０（１／２
Ｈ，ｓ），７．５２（１／２Ｈ，ｓ），７．５４（１／
２５Ｈ，ｓ）， ７．７９（２Ｈ．ｍ），８．４３（２Ｈ，ｍ） 実施例17 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔１−カル
バモイルメチルピリジニウム−４−イル〕チオメチル−
セフ−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−カルバモイルメチル−４−チオピリドン NMR(D2O)δ ３．４０（１／２Ｈ，ｄ），３．４５（１／２Ｈ，
ｄ），３．６５（１／２Ｈ，ｄ）， ３．７１（１／２Ｈ，ｄ），４．１７（１／２Ｈ，
ｄ），４．２２（１／２Ｈ，ｄ）， ４．４１（１／２Ｈ，ｄ），４．４５（１／２Ｈ，
ｄ），５．０８（１／２Ｈ，ｄ）， ５．１１（１／２Ｈ，ｄ），５．３３（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ），５．６１（１Ｈ，ｓ）， ５．７１（１／２Ｈ，ｄ），６．７４（１／２Ｈ，
ｓ），６．７９（１／２Ｈ，ｓ）， ７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１／２Ｈ，ｓ），
７．６０（１／２Ｈ，ｓ）， ７．８５（２Ｈ，ｍ），８．４０（２Ｈ，ｍ） 実施例18 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔１−（２
−ジメチルアミノエチル）ピリジニウム−４−イル〕チ
オメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−チオピ
リドン NMR(D2O)δ ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２
０（２Ｈ，ｍ）， ３．３７（１／２Ｈ，ｄ），３．４１（１／２Ｈ，
ｄ），３．６４（１／２Ｈ，ｄ）， ３．６８（１／２Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｄ），
４．３８（１Ｈ，ｄ）， ４．６５（２Ｈ，ｍ），５．０８（１／２Ｈ，ｄ），
５．１２（１／２Ｈ，ｄ）， ５．６０（１／２Ｈ，ｄ），５．６１（１Ｈ，ｓ），
５．７１（１／２Ｈ，ｄ）， ６．７２（１／２Ｈ，ｓ），６．７７（１／２Ｈ，
ｓ），７．３１（１／２Ｈ，ｓ）， ７．３５（１／２Ｈ，ｓ），７．５４（１／２Ｈ，
ｓ），７．５８（１／２Ｈ，ｓ）， ７．８２（２Ｈ，ｍ），８．４７（２Ｈ，ｍ） 実施例19 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−シク
ロプロピルピリジニウム−４−イル）チオメチル−セフ
−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−シクロプロピル−４−チオピリドン NMR(D2O)δ １．３０（４Ｈ，ｍ），３．３６（１／２Ｈ，ｄ），
３．４２（１／２Ｈ，ｄ）， ３．６３（１／２Ｈ，ｄ），３．６７（１／２Ｈ，
ｄ），４．１５（２Ｈ，ｍ）， ４．３８（１／２Ｈ，ｄ），４．４２（１／２Ｈ，
ｄ），５．０５（１／２Ｈ，ｄ）， ５．０９（１／２Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｓ），
５．５８（１／２Ｈ，ｄ）， ５．６８（１／２Ｈ，ｄ），６．７３（１／２Ｈ，
ｓ），６．７７（１／２Ｈ，ｓ）， ７．３７（１／２Ｈ，ｓ），７．３８（１／２Ｈ，
ｓ），７．５９（１／２Ｈ，ｓ）， ７．６０（１／２Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｍ），
８．５２（２Ｈ，ｄ） 実施例20 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔１−（２
−フロロエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−（２−フロロエチル）−４−チオピリドン NMR(D2O)δ ３．３７（１／２Ｈ，ｄ），３．４３（１／２Ｈ，
ｄ），３．６５（１／２Ｈ，ｄ）， ３．６８（１／２Ｈ，ｄ），４．１３（１／２Ｈ，
ｄ），４．１７（１／２Ｈ，ｄ）， 4.42(1/2H,d),4.45(1/2H,d),4.7〜4.95(4H,m), ５．０５（１／２Ｈ，ｄ），５．１０（１／２Ｈ，
ｄ），５．５７（１Ｈ，ｓ），５．５８（１／２Ｈ，
ｄ），５．６８（１／２Ｈ，ｄ），６．７３（１／２
Ｈ，ｓ）， ６．７８（１／２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），
７．６２（１Ｈ，ｓ）， ７．８７（２Ｈ，ｍ），８．４８（２Ｈ，ｄ） 実施例21 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔１−（２
−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−３−イル〕チオメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メルカプト
ピリジニウム クロライド NMR(D2O)δ ３．４０（１／２Ｈ，ｄ），３．４７（１／２Ｈ，
ｄ），３．７０（１／２Ｈ，ｄ）， ３．７１（１／２Ｈ，ｄ），４．０３（２Ｈ，ｍ），
４．１０（２Ｈ，ＡＢｑ）， ４．６５（２Ｈ，ｍ），５．０４（１／２Ｈ，ｄ），
５．０７（１／２Ｈ，ｄ）， ５．５０（１／２Ｈ，ｄ），５．５８（１Ｈ，ｓ），
５．６１（１／２Ｈ，ｄ）， ６．７１（１／２Ｈ，ｓ），６．７６（１／２Ｈ，
ｓ），７．３７（１／２Ｈ，ｓ）， ７．３８（１／２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），
７．９４（１Ｈ，ｍ）， ８．５０（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｍ），８．９
９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例22 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔１−（２
−スルホエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−（２−スルホエチル）−４−チオピリドン NMR(D2O)δ ３．３６（１／２Ｈ，ｄ），３．４２（１／２Ｈ，
ｄ），３．５４（２Ｈ，ｔ）， ３．６４（１／２Ｈ，ｄ），３．６８（１／２Ｈ，
ｄ），４．１３（１／２Ｈ，ｄ）， ４．１５（１／２Ｈ，ｄ），４．３７（１／２Ｈ，
ｄ），４．４１（１／２Ｈ，ｄ）， ４．８２（２Ｈ，ｍ），５．０７（１／２Ｈ，ｄ），
５．１０（１／２Ｈ，ｄ）， ５．５８（１／２Ｈ，ｓ），５．５９（１／２Ｈ，
ｓ），５．６１（１／２Ｈ，ｄ）， ５．７０（１／２Ｈ，ｄ），６．７３（１／２Ｈ，
ｓ），６．７７（１／２Ｈ，ｓ）， ７．３８（１／２Ｈ，ｓ），７．３９（１／２Ｈ，
ｓ），７．６２（１／２Ｈ，ｓ）， ７．６３（１／２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），
７．８０（１Ｈ，ｄ）， ８．４９（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ）， 実施例23 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔１−（２
−スルファモイルエチル）ピリジニウム−４−イル〕チ
オメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕１−（２−スルファモイルエチル）−４−チオピ
リドン NMR(D2O)δ ３．３５（１／２Ｈ，ｄ），３．３９（１／２Ｈ，
ｄ），３．６０（１／２Ｈ，ｄ）， ３．６７（１／２Ｈ，ｄ），３．９３（２Ｈ，ｔ），
４．１７（１／２Ｈ，ｄ）， ４．１８（１／２Ｈ，ｄ），４．３４（１／２Ｈ，
ｄ），４．３８（１／２Ｈ，ｄ）， ４．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．０６（１／２Ｈ，
ｄ），５．０９（１／２Ｈ，ｄ）， ５．５９（１／２Ｈ，ｓ），５．５９（１／２Ｈ，
ｓ），５．６０（１／２Ｈ，ｄ），５．６９（１／２
Ｈ，ｄ），６．７１（１／２Ｈ，ｓ），６．７５（１／
２Ｈ，ｓ） ７．３５（１／２Ｈ，ｓ），７．３６（１／２Ｈ，
ｓ），７．５９（１／２Ｈ，ｓ）， ７．６０（１／２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ），
７．８１（１Ｈ，ｄ）， ８．５１（２Ｈ，ｄ） 実施例24 (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート (a)(RS)２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸1.03
gをDMF 10mlに溶解し、これに、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール270mg及びN,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド412mgを加え、室温で１時間反応させる。
これに、７−アミノ−３−クロルメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル740mgを含
むDMF溶液10mlを加え、室温で５時間反応させる。反応
終了後、不溶部を濾去し、濾液に酢酸エチル120mlを加
え、希炭酸水素ナトリウム水、希塩酸水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮
乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、(6R,7R)７−
〔(RS)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−
３−クロルメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル1.3ｇを得る。
(b)このうち、1.05gをテトラヒドロフラン15mlに溶解
し、１−メチルチオピリドン180mgを加え、室温で５時
間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣に酢
酸エチル20mlを加え、生成する沈殿を濾取し、酢酸エチ
ルで洗浄後濾取して、(6R,7R)７−〔(RS)−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−３−（１−
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１ｇを
得る。
(c)このうち、980mgをアニソール3.3mlに懸濁し、氷冷
下、トリフロロ酢酸15mlを加え、室温で30分反応させ
る。反応終了後、反応液をジイソプロピルエーテル100m
l中に滴加し、生成する沈殿を濾取し、乾燥して、(6R,7
R)７−〔(RS)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アセトアミド〕−３−（１−メチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートトリフロロ酢酸塩720mgを得る。
NMR(D2O)δ ３．４９（１／２Ｈ，ｄ），３．５６（１／２Ｈ，
ｄ），３．７５（１／２Ｈ，ｄ）， 3.77(1/2H,d),4.22(3H,s),4.3〜4.5(2H,m) ５．１６（１／２Ｈ，ｄ），５．１８（１／２Ｈ，
ｄ），５．３２（１／２Ｈ，ｓ）， ５．３３（１／２Ｈ，ｓ），５．６５（１／２Ｈ，
ｄ），５．７７（１／２Ｈ，ｄ）， ７．１２（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｍ），８．４
３（２Ｈ，ｄ） (d)５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−カルボン酸380mgをテトラヒドロ
フラン６mlに懸濁し、トリエチルアミン0.24mlを加えて
溶解する。これに、−10〜−15℃下、五塩化リン220mg
を加え、同温で、１時間反応させ酸クロライド溶液を調
製する。
(c)で得られた(6R,7R)７−〔(RS)−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２アミノ−アセトアミド〕−３
−（１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
セフ−３−エム−４−カルボキシレートトリフロロ酢酸
塩670mgをテトラヒドロフラン３ml及び水９mlに溶解
し、氷冷下、トリエチルアミンナでpHを８〜8.5に維持
しながら、先の酸クロライド溶液を加える。反応終了
後、反応液を減圧下濃縮して、テトラヒドロフランを除
去し、これに、氷冷下6NHClを加えてpH2とし、生成する
沈殿を濾取する。水洗後、乾燥して、(6R,7R)７−〔(R
S)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−カルボキサミド）−３−（１−メチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートの粗粉末550mgを得る。
(e)これをアニソール1.5mlに懸濁し、氷冷下、トリフロ
ロ酢酸６mlを加え、室温で30分反応させる。
反応終了後、ジイソプロピルエーテル60ml中に反応液を
加え、生成する沈殿を濾取し、乾燥する。
これを少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え溶解(pH7〜7.2)し、HP-20カラムクロマト（５
％アセトン水溶離）にて精製し、標記目的化合物240mg
を得る。
本化合物のスペクトルデータは実施例４のそれと一致し
た。
〔発明の効果〕
本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は新規化合物
であり、グラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化合物
（Ｉ）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を
以下の第１表に示す。
本発明の７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２
−カルボキサミド）アセトアミド基を有するセファロス
ポリン誘導体は３位置換基の効果とあいまって、巾広い
抗菌活性を示し、特に緑膿菌に対する活性が強く、また
注射剤としての重要な要件である水に対する溶解性に優
れる。
本願化合物のマウスを用いた急性毒性試験の結果、LD50
は１ｇ／kg以上で低毒性である。
実施例４の化合物は投与量２ｇ／kgマウス１群３匹での
インビボ投与での生存匹数３であった。
実施例１６の化合物は投与量２ｇ／kgマウス１群３匹で
のインビボ投与での生存匹数３であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡本 了一 千葉県千葉市松波１−18―16 (72)発明者 吉田 隆 東京都目黒区碑文谷２−９―22 (72)発明者 甲斐 文夫 神奈川県藤沢市湘南台６−22―４ (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市緑区つつじが丘16―２ (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市緑区市ケ尾1157―１ 市ケ 尾アネツクス801 (56)参考文献 特開 昭59−118792（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−83871（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−64988（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中Ａは炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、 式 （ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ１，Ｒ２は同一又は異な
    ってもよい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の低
    級アルキル基でハロゲン原子を含有してもよい）で示さ
    れるピリジルチオ並びに置換ピリジルチオ基、 式 〔ｎ及びＲ１，Ｒ２は前記の意味、Ｒ３は炭素数１〜５
    の直鎖又は分枝のアルキル基、ハロゲン置換アルキル
    基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、アル
    ケニル基、酸素原子、又は、−(CH2)ｍＢ（ｍは０〜３
    の整数、Ｂは水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキ
    ル置換アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ス
    ルホン酸基、スルホン酸アミド基、シアノ基、チオール
    基、アルキルチオ基、メタンスルホニルアミノカルボニ
    ル基、又はアセタミドスルホニル基を示す）で表される
    基を示す〕で示されるピリジニウムチオ並びに置換ピリ
    ジニウムチオ基、乃至は式 （ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ４，Ｒ５は同一又は異な
    ってもよい水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分枝のア
    ルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホン
    酸基、スルホン酸アミド基、炭素数１〜５の直鎖又は分
    枝のアルキルチオ基、ハロゲン置換アルキルチオ基、シ
    クロアルカノチオ基、シクロアルカノメチルチオ基、カ
    ルボキシアルキルチオ基、カルバモイルアルキルチオ
    基、アルコキシアルキルチオ基、アルキル置換アミノア
    ルキルチオ基を示す。）で表されるピリジニウム並びに
    置換ピリジニウム基を示す。 を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
    容される塩。
  2. 【請求項２】式 式中Ａは炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、 式 （ｎは０又は３〜５の整数Ｒ１，Ｒ２は同一又は異なっ
    てもよい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の低級
    アルキル基でハロゲン原子を含有してもよい）で示され
    るピリジルチオ並びに置換ピリジルチオ基、 式 〔ｎ及びＲ１，Ｒ２は前記の意味、Ｒ３は炭素数１〜５
    の直鎖又は分枝のアルキル基、ハロゲン置換アルキル
    基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、アル
    ケニル基、酸素原子、又は、−(CH2)ｍＢ（ｍは０〜３
    の整数、Ｂは水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキ
    ル置換アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ス
    ルホン酸基、スルホン酸アミド基、シアノ基、チオール
    基、アルキルチオ基、メタンスルホニルアミノカルボニ
    ル基、又はアセタミドスルホニル基を示す）で表される
    基を示す〕で示されるピリジニウムチオ並びに置換ピリ
    ジニウムチオ基、乃至は式 （ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ４，Ｒ５は同一又は異な
    ってもよい水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分枝のア
    ルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホン
    酸基、スルホン酸アミド基、炭素数１〜５の直鎖又は分
    枝のアルキルチオ基、ハロゲン置換アルキルチオ基、シ
    クロアルカノチオ基、シクロアルカノメチルチオ基、カ
    ルボキシアルキルチオ基、カルバモイルアルキルチオ
    基、アルコキシアルキルチオ基、アルキル置換アノミア
    ルキルチオ基を示す）で表されるピリジニウム並びに、
    置換ピリジニウム基を示す を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
    容される塩を有効成分とする抗菌剤。
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