JPS5934197B2 - 抗バクテリア剤中間体の合成法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗バクテリア剤、動物飼料への栄養添加剤、家
畜乳房炎の処理剤および多数のグラム−・ ポジティブ
およびグラム−ネガティブ バクテリアによりおこる感
染性病気の処置で人間をもふくめ家禽、動物の治療剤と
して有効なある種の新しい３−チオール化−７−アシル
アミノセフアロスポラン酸誘導体に関するものである。

さらに特には本発明は７−（Ｏ−アミノメチルフェニル
アセトアミド）−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリ
ダジンー ６＝イルチオメチル）−３−セフエムー ４
−カルボン酸、７−（Ｏ−アミノメチルフェニルプロピ
オンアミド）−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダ
ジンー ６−イルチオメチル）−８−セフアムー ４−
カルボン酸、該酸のジメタンスルホネート誘導体および
それからの無毒性で製薬学的に許容される塩に関するも
のである。さらに本発明には新らたな中間体である７−
アミノー３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジンー
６ 一イルチオメチル）−３−セフアムー ４＝カル
ボン酸をふくむが、これはここに述べるようにアシル化
され本発明の新しい活性セフアロスポリン誘導体を生成
する。セフアロスポリン抗生物質に関する多数の文献が
ある。

この分野での重要な先行の方法は下記にある。７−フエ
ニルアセトアミドセフアロスポラン酸は７−ＡＣＡのＮ
−フェニルアセチル誘導体、セフアロラム、ＰＡＣＡま
たは明らかにフエナスポリンとも名付けられているが科
学的文献からはよく知られている。

ベンゼン環上に置換基を持つものと持たないものおよび
３−アセトキシメチル基がメチル、ヒドロキシメチルお
よび（または）ピリジニウムメチルに置換つた対応する
化合物の合成および（または）性質についての文献は次
の通りである：チヨウベツト、Ｒ．Ｒ．、ら１セフアロ
スポリン抗生物質の化学．新しいクラスの抗生物質の合
成と活性に対する構造の関係゛ＪＯｕｒｎａｌＯｆｔｈ
ｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｅｉｅｔｙＪ
』、３４０１３４０２（１９６２）チヨウベツト、Ｒ．
Ｒ．ら゛７ーアシルアミドセフアロスポラン酸の構造一
活性関係゜゛、ＡｎｔｉｍｉｃｒＯｂｉａｌＡｇｅｎｔ
ｓａｎｄＣｈｅｍＯｔｈｅｒａｐｙｌ９６２６８７−６
９４コツカ一、Ｊ．Ｄ．ら、４セフアロスポラン酸第部
、求核試薬によるアセトキシ基の置換゛、ＪＯｕｍａｌ
ＯｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉｅｔｙｌ５Ｏｌ５
５Ｏ３ｌ（１９６５）コツカ一、Ｊ．Ｄ．ら、１セフア
ロスポラン酸第部、７ーアシルアミドセフ一２−エム一
４−カルボン酸−ＪＯｕｒｎａｌＯｆｔｈｅＣｈｅｍｉ
ｃａｌｓＯＣｉｅｔｙｌｌｌ４２−１１５１（１９６６
）タルプ、Ｈ．Ｗ．ら、″７一（フエニルーアセトアミ
ド一１−Ｃｌ４）−セフアロスポラン酸の新陳代謝と吸
収＼ＡｎｔｉｍｉｃｒＯｂｉａｌＡｇｅｒｔｓａｎｄＣ
ｈｅｍＯｔｈｅｒａｐｙ−１９６３、２４３−２４６ジ
ヤゴ、Ｍ．゛黄色ブドウ球菌に対する７ーアミノセフア
ロスポラン酸のいくつかの誘導体の抗菌活性およびこれ
らと他の抗生物質との相乗作用゛Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈ計
量ＡｃＯｌ．、２２、２２−２３（１９６４）ローター
、Ｂ．、ら”セフアロスポリンＣ骨格（７ーアミノセフ
アロスポラン酸）およびいくつかのその誘導体′５、Ｂ
ｉＯｃｈｅｍｉｃａｌＪＯＵＴＴｌａｌｌＬ払４０８−
４１６（１９６１）ニシダ、Ｍ．、ら゛セフアロスポリ
ンＣ誘導体の微生物的分解の研究”ＴｈｅＪＯｕｒｎａ
ｌＯｆＡｎｔｉｂｌＯｔｉＣＳｌ３ｌ３７５−３７８（
１９６８）ニシダ、Ｍ．、ら、“セフアロスポリンＣ誘
導体の微生物的分解の研究１″．ＴｈｅＪＯｕｒｎａｌ
ＯｆＡｎｔｉｂｉＯｔｉｃｓｌ２ｌｌ６５−１６９（１
９６８）スペンサ一、Ｊ．Ｌ．、ら、１セフアロスポリ
ン抗生物質の化学 セフアロリジン類似体の合成と構造
−活性関係゛、ＡｎｔｉｍｉｃｒＯｂｉａｌＡｇｅｎｔ
ｓａｎｄＣｈｅｍＯｔｈｅｒａｐｙ−１９６６、５７３
−５８０ステートマン、Ｒ．Ｊ．ら、１７−アミノデス
アセトキシセフアロスポリン酸およびその誘導体゛、Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７（１） １１７−１１９（１９
６４）サリヴアン、Ｈ．Ｒ．ら、゛ラツトへの経ロセフ
アロチンおよび関連セフアロスポリンの新陳代謝゛、Ｂ
ｉＯｃｈｅｍｉｃａｌＪＯｕｒｎａｌｌＯ２９７６−９
８２（１９６７）ヴイモーラ、Ｆ．、ら、゛セフアロス
ポリン抗生物質の分類と性質１．いくつかの病原菌のセ
フアロリジンへの定量的感応性の組織的研究”ＪＯｕｒ
ｎａｌＯｆＨｙｇｉｅｎｅ，．ＥｐｉｄｅｍｉＯｌＯｇ
ｙｌＭｉｃｒＯｂｌＯｌＯｇｙａｎｄＩｍｍｕｎＯｌＯ
ｇｙ．．見、１８０１８９（１９６６）他に多くの７ー
アミノセフアロスポラン酸の７アシル誘導体が特許文献
に報告されておりその中には７一〔４−（α−アミノア
ルキル）フエニルアセトアミド〕セフアロスポラン酸（
米国特許３３８２２４１）、７一〔（ｐ−アミノフエニ
ルチオ）アセトアミド〕−セフアロスポラン酸（米国特
許３４２２１００）、７ーハロフエニルチオアセトアミ
ド）セフアロスポラン酸（米国特許３３３５１３６）お
よびほとんど無数のこのような化合物の変形がありオラ
ンダ６９／０２０１３（ＦａｒｍｄＯｃ３３９ｌ７２）
の特許のように一般式（そしてしばしばこのようでなけ
れば述べることもない）をふくんでいる。

７一（ｐ−アミノフエニルアセトアミド）−セフアロス
ポラン酸は対応するＮ−トリチル誘導体として米国特許
３４２２１０３に公開されている。

日本２７１２／６７（ＦａｒｍｄＯｃ２５４Ｏ６）も参
照せよ。米国特許３２１９６６２は構造Ｒ−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ一ＡｃＡの化合物を請求している。ここでＲはフエニ
ル、ニトロフエニル（特にパラ−ニトロ）、クロルフエ
ニル、アルキルフエニルおよびアルコキシフエニルそし
て３−アセトキシメチル基が３ピリジニウムメチル基に
置換された対応する化合物に対しフエノキシおよび置換
化合物。このような化合物の基でよりよく用いられるも
のにはＲがフエニルチオであるシリーズおよびＲがベン
ジル〔すなわち、７一（β−フエニルプロピオアミド）
セフアロスポラン酸〕、アルコキシベンジル、アルカノ
イルオキシベンジル、アミノベンジルその他の化合物な
どがあり少なくとも一般的には出発物質としての使用の
ために英国１０１２９４３および１１５３４２１（Ｆａ
ｒｍｄＯｃ２３９８４）および英国１００１４７８およ
び米国３２８０１１８に公開されている。

さらにベンゼン環上に水酸基やアミノ基の置換基をもつ
７ーフエニルアセトアミドセフアロスポラン酸が英国１
０８２９４３と１０８２９６２に出発物質として公開さ
れている。米国特許３３４１５３１には７一（０−、ｍ
およびｐ−カルボオキサアミドメチルフエニルアセトア
ミド）セフアロスポラン酸およびそのベタインが述ぺら
れている。

種々の７一（ハロ一、ジハローニトロおよびハロニトロ
ーフエニルアセトアミド）セフアロスポラン酸は米国特
許３４３１２５９（ＦａｒｍｄＯｃ２７７ｌ５）におい
ていくつかの求核試薬との反応での出発物質として呼ば
れている。

さらにベンゼン環上に種々の置換基をもつ７一（フエニ
ルアセトアミド）セフアロスポラン酸が日本２７１２／
６７（ＦａｒｍｄＯｃ２５４Ｏ６）、日本２６１０５／
６９（ＦａｒｍｄＯｃ４Ｏ８６Ｏ）、英国１１７８４７
１（ＦａｒｍｄＯｃ２７７ｌ５、オランダ６７／００９
０６参照）および日本２５７８５／６９（ＦａｒｍｄＯ
ｃ４Ｏ８４７）に公開されている。種々のヘテロ環チオ
ールによりセフアロスポリンの３−アセトキシ基が置換
されたことが次に公開されている。

（ａ）南アフリカ７０／２２９０〔オランダ７０／０５
５１９（ＦａｒｍｄＯｃ８Ｏｌ８８Ｒ）参照〕では側鎖
はたとえば７一α−アミノフエニルアセトアミドおよび
典型的ヘテロ環チオールである２−メチル−１・３・４
−チァジアゾール５−チオールおよび１−メチル−１・
２・３・４−テトラゾール−５−チオールである、およ
び（ｂ）米国３５１６９９７で７ー位での側鎖がＲ３（
ＡｌＫ）ｍ−ＣＯ−一およびＲ３−Ｓ（ＡｌＫ）Ｒｒ］
−ＣＯ−ーの構造（ここでＲ３は芳香族ヘテロ環である
）をもち、３位がヘテロ環チオール、たとえばｌ−メチ
ル−テトラゾール−５−チオールおよび２−メチル−１
・３・４−チアゾール−５−チオールでありまた（ｃ）
米国特許３５６３９８３ セフアロスポリンＣをふくむような種々のセフアロスポ
リンは求核試薬、芳香族マーキヤプタンと反応して次の
構造をもつ化合物を生成した。

米国特許３２７８５３１ではＡｒはフエニルまたはある
種の置換フエニルあるいはたとえばカラム５に名づけら
れたある種の芳香族ヘテロ環である。同様な求核試薬、
すなわち２−マーキヤプトピリミジンが米国３２６１８
３２と英国１１０１４２２と米国３４７９３５０と米国
３５０２６６５に公開されすべてグラクスに対し発行さ
れている。

同様な公開は英国１１０９５２５のチバに対するものの
うちに見られる。ここでＲ３のかわりに゛ｈ”と定義し
ている。この型の求核試薬についてさらにフジサワによ
りペルキー７１４５１８（ＦａｒｍｄＯｃ３５３Ｏ７、
オランダ６８／０６１２９および南アフリカ２６９５／
６８）、カナダ３１８５０１（ＦａｒｍｄＯｃ３８８４
５）、英国１１８７３２３（ＦａｒｍｄＯｃ３ｌ９３６
、オランダ６７／１４８８８）および特に米国３５１６
９９７（ＦａｒｎｌｄＯｃ３４３２８、オランダ６８／
０５１７９）に公開されている。最後のものはセフアゾ
リンとよばれる化合物をふくむが、これは７ーアミノ基
上にテトラゾリルアセチル側鎖と３一位に５−メチルー
チアジアゾリルチオメチル基をもつており、次の科学文
献にある程度述べられている。すなわちＡｎｔｉｍｉｃ
ｒＯｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｅｔｈｅｒａ
ｐｙ−１９６９、アメリカ微生物学会、ベセスダ、メリ
ーランド州ページ２３６−２４３およびＪ．Ａｎｔｉｂ
ｉＯｔｉｃｓ（日本）２３（３）、１３１−１４８（１
９７０）。さらに最近、種々のヘテロ環チオールによる
セフアロスポリンの３−アセトキシ基の置換が米国３５
６３９８３とオランダ７０／０５５１９（ＦａｒｍｄＯ
ｃ８Ｏｌ８８Ｒ）に公開された。ここでは側鎖はたとえ
ば７一α−アミノフエニルアセトアミドおよび典型的ヘ
テロ環チオールは２−メチル−１・３・４−チアジアゾ
ール ５−チオールおよび１−メチル−１・２・３・４
−テトラゾール一５−チオール、後者は１９６９年４月
１８日に応募がフアイルされ１９７２年２月８日に発行
した米国特許３６４１０２１に対応している。さらに同
様な公開は米国特許３５６３９８３、ベルギーJモV１１
８９（ＦａｒｍｄＯｃｌ２８ｌ７Ｔ）、日本７２／０５
５５０（ＦａｒｍｄＯｃｌ２９２ｌＴ）および日本７２
／０５５１（ＦａｒｍｄＯｃｌ２９２２Ｔ）にみられる
。次の構造をもつ種々のセフアロスポリン （ここでアシルはα−アミノーフエニルアセチルなど側
鎖をあられす）は上記のいくつかによりまたグラクソに
よりペルキー７３４５３２（ＦａｒｎｌｄＯｃ４ｌ６ｌ
９）とペルキー７３４５３３（ＦａｒｍｄＯｃ４ｌ６２
Ｏ）および米国３６６８２０３に述べられている。

次の構造をもつセフアロスポリン（ここでＸは−ｓ−ご
一および−ｓ−ｄ−など）は上記のいくつかおよび米国
特許３２３９５１５；３２３９５１６；３２４３４３５
：３２５８４６１；３４３１２５９および３４４６８０
３に公開されている。

ｊ科学文献のう
ち関連した公表物としてはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８ｌ
７４−１８１（１９６５）およびＪ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ
（ＬＯｎｄＯｎ）１５９５−１６０５※※（１９６５埠
、５０１５−５０３１（１９６５）および１９５９−１
９６３（１９６７）がある。６−マーキヤプトテトラゾ
ロ〔４・５−ｂ］ピリダジンはＢ．スタノヴイニツクら
、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．遷］、１１３８−１１４１（
１９７０）に６−マーキヤプトテトラゾロ〔１・５−ｂ
〕ピリダジンの名前で化合物８（Ｒ＝Ｈ）として述べら
れている。

文献には抗生物質としてのメタンスルホネートの種々が
公開されている。

それでペルキー７４２７２８（ＦａｒｍｄＯｃ４ｌ４６
６Ｒ）にはアンピンリンのモノ−メタンスルホネートに
ついて明らかにしている。

米国特許３２６８５０８と３２９５２４６にはカナマイ
シンの４つの遊離アミノ基の１つまたはそれ以上をメタ
ンスルホネート誘導体に変化させることが公開されてい
る。ナトリウムバシトラシンメタンスルホネートは米国
３２０５１３７に公開されておリネオマイシンについて
はＪ．ＡｎｔｉｂｌＯｔｉｃｓ（日本）１２、１１４１
１５（１９５９）を参照せよ。注射可能な抗生物質コリ
スチメテート（ワーナ一 チルコット社により”コリー
マイシン”として市販されている）はコリスチンのメタ
ンスルホネートのナトリウム塩である。タルクインデッ
クスにはコヤマら日本４８９８（１９５７）を引用して
いる。コリスチメテートは米国デイペンセイトリ一第２
６版Ｊ．Ｂ，リツピンコツト社、フイラデルフイ．ア、
ペンシルバニアのページ３１５−３２０に詳しく述べら
れている。それはＵ．Ｓ．Ｐ．Ｘのページ６２１−６２
２にコリスチンのペンタ（メタンスルホン酸）誘導体の
五ナトリウム塩として述べられている。米国特許２５９
９９５０で例に゛ポリミキシンーホルムアルデヒドーナ
トリウムバイスルフアイト化合物゛が公開されている。
さらに英国８７４０２３、９０２９９２および８９６７
７４そして日本１５９４８／６１を参照せよ。

本発明は次式のアンフオテリツク化合物 （ここでｎは１または２） からなる。

これは主としてツビツターイオンとして存在する。ある
いはこれのジメタンスルホネートナトリウム塩など無毒
性で製薬学的に許される塩あるいは容易に加水分解され
たエステルなどからもなる。上に示された無毒性の製薬
学的に許された塩には無毒性カルボン酸塩すなわちナト
リウム、カリウム、゛カルシユームおよびアルミニウム
のような無毒性金属塩およびアンモニウム塩と置換アン
モニウム塩すなわちトリエチルアミン、プロケイン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジルーベーターフエネチルア
ミン、１−エフエナミン、Ｎ−Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−Ｎ７−ビ
スーデヒドロアビエチルエチレンージアミン、Ｎ−（低
級）−アルキルピペリジンすなわちＮ−エチルピペリジ
ンおよびベンジルペニシリンと塩を生成することに用い
られた他のアミンのようなトリアルキルアミンのような
無毒性アミンの塩および塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、サルフエート、サルフアメートおよびフオス
フエートのような鉱酸付加塩あるいはマレエート、アセ
テート、シトレート、オキザレート、サクシネート、ベ
ンゾエート、タートレート、または塩または容易に加水
分解されるエステルを次式の酸＋（フマレートマレート
、マンデレーテト、アスコルベートおよび類似体のよう
な有機酸付加塩のようなそれ（すなわちアミン塩）から
の酸付加塩である。

本発明のアンフオテリツク化合物の特に代表的な塩はジ
メチルスルホネートナトリウム塩である。これらの塩は
水溶性なので注射可能な構造物の合成に特に有効である
。本発明にはさらにｔ−ブトキシカルボニル、カルボベ
ンジルオキシ、ホルミル、ｏ−ニトロフエニルスルフエ
ニル、β・β・β一トリクロルエトキシカルボニル、４
−オキソ一２−ペンテニル２・１−カルボエトキシ−１
−プロペニル一２一および類似体のような置換基でアミ
ノ基がプロツクされた化合物をふくむ。

（中間体またはメタポリツクブレカーサ一として用いる
）このようなプロツク化基にはケトン（とくにアセトン
）あるいはアルデヒド（とくにホルムアルデヒドとアセ
トアルデヒド）がたとえば米国特許３１９８８０３と３
３４７８５１に公開されておりβ−ケトエステルとβ−
ジケトンがたとえば米国特許３３２５４７９にそしてβ
−ケトアミドが日本７１／２４７１４に公開されている
。

本発明に従えばさらに、次の構造をもつ化合物の合成法
が供される。

（ここでｎは１または２） また無毒性で製薬学的に許容される塩？容易に加水分解
されるエステルの合成法も供される。

この合成法は次式の化合物の誘導体と反応させて（ここ
でＢはアミノ保護基を表わしｎは上記に同じ）次式の化
合物を生成する〜 （ここでＢとＮは上に同じ） あるいは塩または容易に加水分解されるエステルを生成
する。

次にアミノ保護基Ｂを取除き求める式１の化合物または
無毒性で製薬学的に許容される塩または容易に加水分解
されたエステルを生成する。本発明のアンフオテリツク
化合物は特に３−チオール化−Jメ[アミノーセフアロス
ポラン酸（と示されている）、すなわち、７ーアミノ一
３（テトラゾロ一〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６イルチ
オメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸または塩ま
たは容易に加水分解されるエステル（それらには、次に
限られたことではないが、米国特許３２８４４５１と英
国特許１２２９４５３に記載のもの及び６−アミノペニ
シラン酸と共に使用されている米国特許３２４９６２２
に述べられているシリルエステル及び英国特許１０７３
５３０に用いられているエステル、特にピバロイルオキ
シメチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、アセト
ニル、フエナシル、ｐ−ニトロベンジルおよびβ・β・
β−トリクロルエチルエステル）と式の酸または第１ア
ミノ基のアシル化剤として機能的に等価なものとのカツ
プリングにより合成される。

カツプリングの後、アミノ保護基Ｂは取除かれて求める
生成物を与える式ではＢはペプチド合成または２−フエ
ニルグリシンからのアンピンリンあるいはセフアログリ
シンまたはセフアレキシンの多数の合成に用いられた型
の保護試薬を表わしている。特に有効な保護基は次式の
化合物のプロトンまたは英国特許１１２３３３３と米国
特許３３２５４７９におけるβ−ジケトンまたはβ−ケ
トエステルおよび米国特許３３１６２４７すなわちメチ
ノレアセトアセテートあるいは日本７１／２４７１４（
ＦａｒｎｌｄＯｅ４７８２ｌＳ）のβ−ケトアミドがあ
る。

最後の場合、保護されたアミノ基を持つ酸は予めクロル
ギ酸エチルで混合酸無水物に変え、化合物または塩と反
応させた後、保護基を切断すると、求める化合物１が生
成する。化合物とのカツプリングにおいて側鎖の酸の遊
離アミノ基上に用いた保護基はつぎに除去されて本発明
の化合物を生成する。

すなわち、ｔ−ブトキシーカルボニル基は蟻酸またはト
リフルオロ酢酸での処理により除去され、カルボベンジ
ルオキシ基は触媒的水素化により取除かれ、２−ヒドロ
キシ−１−ナフサカルボニル基は酸加水分解で取除かれ
、トリクロルエトキシカルボニル基は氷酢酸中で亜鉛ダ
ストとの処理により除去され、１カルボエトキシ一１−
プロペニル一２基は代表的には蟻酸での処理により除去
される。明らかに他の官能的に等価な保護基もアミノ基
に対して使用されうるがこのような基は本発明の範囲内
と考えられる。それゆえ化合物とカツプリングに用いら
れる式の酸に関して、官能的等価物は対応する酸無水物
すなわち、炭酸の低級脂肪族モノエステルやアルキル及
びアリールスルホン酸のようなより強い酸、それにジフ
エニル酢酸のようにより立体障害のある酸などからつく
られた混合酸がある。

さらに、酸アシドあるいは活性エステルあるいはチオエ
ステル（すなわち、ｐ−ニトロフエニル、２・４−ジニ
トロフエノール、チオフエノール、チオ酢酸により）が
用いられようある（・は遊離酸それ自身が、該酸とＮ−
Ｎ′−ジメチルクロルホルミニウム塩化物とを反応させ
た後に〔英国１００８１７０およびノヴアクとウエイチ
エツト、ＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａＸＸｌｌ６、３６０（
１９６５）〕あるいは酵素あるいはＮ−Ｎ′−カルボニ
ルジイミダゾールまたはＮ−Ｎ′−カルボニルージトリ
アゾールの使用により〔南アフリカ特許６３／２６８４
〕、あるいはカルボジイミド試薬〔特にＮ−Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−Ｎ′−ジイソプロピ
ルカルボジイミドまたはＮ−シクロヘキシルＮ′一（２
−モルホリノエチル）カルボジイミド；シーハンとへツ
ス、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、Ｌｌ．．ｌＯ
６７（１９５５）〕により、あるいはアルキルアミン試
薬の使用により〔Ｒ．ブイジルとＨ．Ｇ．ヴイーエ、Ａ
ｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．ＩｎｔｅｒｎａｔｌＯｎａｌ３、
５８２（１９６４）〕あるいはイソオキサゾリウム塩試
薬の使用一に−より〔Ｒ．Ｂ．ウツドワード、Ｒ．Ａ．
オロフソンとＨ．タイヤ一、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
ＳＯｃ．、３３、１０１０（１９６１）〕あるいはケテ
ンイミン試薬の使用 ５により〔Ｃ．Ｌ．スチーブンス
とＭ．Ｅ．ムンクＪ．Ａｎｌｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．
８Ｏ、４０６５（１９５８）〕、化合物とカツプリング
される。

酸クロリドの他の等価物としては対応するアゾラードす
なわち少なくとも２つの窒素原子を擬芳 冫香族５員環
にふくむつまりイミダゾール、ピラゾツピツターイオン
セフアロスポラン酸をジメタンスルホネートに変えるこ
とは技術的に知られた方法で行なわれる。

代表的方法は、強ナトリウムぐール、トリアゾール、ベ
ンツイミダゾール、ベンゾトリアゾールおよびその置換
体の一員であるアミド窒素をもつ対応酸のアミドである
。アゾリドの一般的合成法としては、Ｎ−Ｎ′一カルボ
ニルジイミダゾールをカルボン酸と等モル比、窒温で、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムア
ミドあるいは同様な不活性溶媒中で反応させ、二酸化炭
素と−モルのイミダゾールを脱離して実際定量収率でカ
ルボン酸イミダゾリドを生成する。副生成物であるイミ
ダゾールは沈殿して単離したイミダゾリドとは分離され
るが、これは本質的なことでない。これらの反応を行つ
てセフアロスポリンを生成する方法および生成したセフ
アロスポリンを単離するに用いられた方法は技術的によ
く知られている。保護したアミノ基をもつ遊離酸を化合
物とカツプリングさせるために酵素を使用することは上
に述べた。

このような過程としては酸のエステルすなわちメチルエ
ステルをＴ．タカハシらによりＪ．Ａｎｌｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．ＳＯｃ．、９４（１１）、４０３５４０３７（１９
７２）およびＴ．ナラら、Ｊ．ＡｎｔｉｂｌＯｔｉｃｓ
（日本）２４（５）、３２１３２３（１９７１）に記載
の種々の微生物により供される酵素によつてもおこなわ
れる。上記のカツプリングと脱プロツク化反応の完結の
後、次式をもつツピツターイオン生成物は望むならば、
次式をもつジメタンスルホネートナトリウム塩に変えら
れる。

アートとホルマリンのようにその供給源）と水とを反応
させることからなる。

上記の混合物を室温以上すなわち４０℃以上に、代表的
には４０〜４５℃の範囲に短時間暖めて求める生成物の
溶液を生成させる。生成物は沈澱法すなわち水溶性で実
質的に無水溶媒（エタノールやイソプロパノールのよう
なアルコールが代表的）の添加により回収される。対称
的にツビツターイオン生成物は既知の方法で無毒性、製
薬学的に許容された塩または容易に加水分解されるエス
テルに変えられる。式１の化合物は逆に最初に７ーアミ
ノセフアロスポラン酸または塩を求める７ー側鎖酸また
は官能的に等価物によりアシル化をして次に３−アセト
キシ基を６−マーキヤプトテトラゾロ一〔４・５−ｂ〕
ピリダジンで置換して求める生成物を与える。上の別法
は本発明の範囲内にふくまれると考えられる。本発明に
従えば次式の新規化合物 または塩の合成法を供する。

この方法は７ーアミノセフアロスポラン酸または塩を次
式のチオールまたは塩（ナトリウムまたはカリウム塩）
と反応させ、望むならば、既知の方法により７アミノ一
３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６−イル
チオメチル）−３−セフアム一４カルボン酸を塩に変え
ることからなる。また望むならば、生成物を容易に加水
分解されるエステ ５ルに変えることもできる。エステ
ル基すなわち７ーアミノセフアロスポラン酸の３−アセ
トキシ基をチオール基に置換することはよく知られた反
応でありナトリウムバイカーボネートのような穏和な塩
基の存在下水溶液中で達せられる。

置換は代表的には約５０水から１００℃の範囲内の温度
で行なわれる。７ーアミノ一３−（テトラゾロ〔４・５
−ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフア
ム一４−カルボン酸中間体は式１のような活性７アシル
アミノセフアロスポリンを合成するに有用である。

ヒトのバクテリア感染の処理に本発明の化合物は抗生物
質投薬の常法にしたがい非経口的に投薬され、量は約５
から２００ｍ９／Ｋ９／日で各回投薬ごとすなわち一日
３回か４回ごとに代表的には約５から２０η／Ｋｇ／日
である。

これは投薬単位がたとえば１２５、２５０あるいは５０
０ワで投薬される。これは適当な治療学的に許容される
担体または混合物と一緒にした活性成分の量である。投
薬単位は溶液または懸濁液のような溶液調製の形である
。出発物質 メチルｏ−プロモメチルフエニルアセテートメチルｏ−
メチルフエニルアセテート（８２．０７、０．５０モル
）、Ｎ−ブロモコハク酸（８９．０ｙ．．０．５０モル
）、ベンゾイルパーオキサイド（１．０Ｖ）と四塩化炭
素（８００Ｔｆ１０を還流下２時間７５０ワツト光源で
照射しながら加熱した。

コハク酸イミドは▲過で除き、溶媒は▲液から除き残留
物は真空下蒸溜９０、１７（７４％）の生成物を与える
。Ｂ．ｐ．９５〜１０５７（０．４ｍｍ）；Ｎ．ｍ．ｒ
．（ＣＣｌ４）シングレツトＴ２．８５（４Ｈ）、５．
５０（２Ｈ）、６，３１（２Ｈ）および６．３８（３Ｈ
）。０−アシドメチルフエニル酢酸 メチルｏ−プロモメチルフエニルアセテート（９０．１
７０．３７１モル）、ナトリウムアシド（２６．０ｙ，
．０．４０モル）および１０％水溶液のアセトン（７５
０ｍ１）の混合物を室温で３時間攪拌した。

溶媒は減圧下取除き残溜物はエーテル（３００ｍ０と水
（１００ｍ０とで処理された。粗メチルｏ−アシドメチ
ルフエニルアセテート（７４．８ｔ）がエーテル溶液を
乾燥し、濃縮してのちえられ、これを１５０ｍ１のメタ
ノールに溶かす。この溶液を氷で冷却し１５０ｍ１の３
Ｎメタノール溶液の水酸化ナトリウムで処理する。混合
物 クは室温で１時間放置し濃縮乾固し、残溜物は水に
溶かす。水溶液を酸性化し生成物を▲過で集め乾燥し酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し４９．５７（７０
％）の酸を与える。Ｍ．ｐ．ｌｌ６〜１１８７；Ｎ．ｍ
．ｒ．（ＣＤＣｌ３）：鋭いシングレツトＴ２．７５（
４Ｈ）、５．６３（２Ｈ）および６．２８（２Ｈ）：ν
＝３−）７２１００と１７００ｃｍ実験 Ｃ５６．８７；Ｈ４．６５：Ｎ２ｌ．７４Ｏ−アミノメ
チルフエニル酢酸０−アジドメチルフエニル酢酸（９．
６７、０．０５０モル）１０％Ｐｄ一活性炭（２．５ｙ
）メタノール（１５０ｍ０および１Ｎ塩酸（５０ｍ０を
混合し、３５時間３０ｐ．ｓ．ｉ．で水素化した。

混合物は沢過し、減圧下約３０ｍ１の体積にまで濃縮し
エーテルで抽出する。エーテル抽出物から１２７の不純
な出発物質を回収した。水溶液は希アンモニウム水酸化
物でＰＨ５Ｏに調節し氷冷する。白い固体沈澱が▲過に
より収集され、連続的に氷一水、メタノール、エーテル
で洗い真空下Ｐ２Ｏ５上で乾燥する。収率５．４ｙ（６
５％）Ｍ．ｐ．ｌ７９−１８１燥（分解）：Ｎ．ｍ．ｒ
．（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ） Ｔ２．５４（Ｓ４Ｈ）５．４８
（Ｐ２Ｈ）および６．００（Ｓ２Ｈ）０−ターシャリー
ブトキシカルボニルアミノメチルフエニル酢酸トリエチ
ルアミン（１４．４７、０．１４８モル）を１００ｍ１
の水中でのｏ−アミノメチルフエニル酢酸（１０．３７
、０．０６２４モル）の氷冷懸濁液に加え、次に、ター
シヤリーブトキシカルボニルアジド（１１．４ｙ，．０
．０８０モル）を７５ｍ１のＴＨＦ中の溶液を加える。

反応混合物は室温で１６時間攪拌し、つぎに大部分のＴ
ＨＦを減圧下除く。水溶液はエーテルで洗いエチルアセ
テート１２５ｍ１を加え、氷冷下希塩酸でＰＨ３．５に
もつてゆく。エチルアセテート溶液を乾燥、濃縮し、固
相残溜物をエチルアセテート−ｎ−ヘキサン（１：１）
で再結晶し１４，４ｙ（８７％）の白色針状物を与える
。Ｍ．ｐ．ｌｌ４−１１６）実験Ｃ６３．４４；Ｈ７．
２ｌ；Ｎ５．４２２・４−ジニトロフエニルｏ一タート
ーブトキシカルボニルアミノフエニルアセテートＮ−Ｎ
′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０ｙ１０．
００５０モル）を１２ｍ１の無水テトラヒドロフラン中
のｏ−タートーブｒキシカルボニルアミノメチルフエニ
ル酢酸（１．３３ｙ１０．００５０モル）と２・４−ジ
ニトロフエノール（０．９２ｔ、０．００５０モル）の
氷冷溶液に加える。

反応混合物は室温に１時間放置しつぎに沈澱したＮ−Ｎ
′−ジクロヘキシル尿素を▲過で除く。溶媒は溶質から
除き活性エステルを粘稠性黄色オイルとして与える。Ｉ
Ｒスペクトル：ν〃ｏ−０１７７０、１７１０ｃｍ−１
０−タートーブトキシカルボニルアミノメチルフエニル
酢酸はトリエチルアミンを塩基として用いてタートーブ
トキシカルボニルアシドとアミノ酸から定量的に合成さ
れる。

ＢＯｃアミノ酸はトリエチルアミン（溶媒としてメチレ
ンクロリド）またはピリジン（溶媒としてベンゼン）の
存在下チオニルクロライドと反応しＢＯｃアミノ酸アシ
ルクロリドを与える。

これは次式の化合物（ここでＲは前述と同じ意味をもつ
）とトリエチルアミン存在下メチレンクロリド中直接カ
ツプリングされる。保護基は冷トリフルオロ酢酸の処理
により除去される。

正確に２００７の７ーアミノセフアロスポラン酸（７一
ＡｃＡ）を５００ｍ１のアセトンに懸濁させ、５００ｍ
１アセトン中のｐ−トルエンスルホン酸溶液を一回で加
える。

５分間室温で攪拌ののち、混合物はケイリウ土（゛スー
パーセル”）を通して沢過する。

ヘツドは１５０ｍ１のアセトンで洗う（不溶物は約３０
７の重さ）。つぎに８０ｍ１の水が▲過物に加えられ攪
拌しながらガラス棒でフラスコ内部をこすつてｐ−トル
エン−スルホネート塩を結晶化させる。懸濁液は３０分
間氷一塩浴で攪拌し、冷却したまま沢過した。これを２
Ｘ２００ｍ１の冷アセトン（０℃）で洗い風乾した。収
率２５０７の塩。この７一ＡｃＡのｐ−トルエンスルホ
ネート塩を２１のメタノール中で攪拌し不溶物を”スー
パーセル”を通して沢別する。▲液は３０フラスコ（５
１？）におき２ｆ！の水を加える。つぎにＰＨを濃水酸
化アンモニウムで冷却しながら４に調節した。懸濁液は
１時間０′Ｃで攪拌した。生成物は▲過で集め２×１０
０ｍ１Ｈ２０（０゜Ｃ）と３Ｘ１ｆアセトン（室温）で
洗う。風乾の後７一ＡｃＡの収量は１４５Ｖであつた。
０−アミノメチルフエニル酢酸も２−インタソンオキシ
ムのベツクマン転位により供せられつぎに次式に従いえ
られたラクタムの加水分解をおこなつた。

方法 １． １０００７の２−インダノンオキシムを３１６０
００ｍｌのクロロホルムに２０〜２５℃で溶かす。

２．溶液を−３０℃に冷却する（冷却時に少しのオキシ
ムが結晶化する）。

３． １４８２７の五塩化リンを激しく攪拌した懸濁液
に部分に分け加える。

反応の温度を−２８°から−３２℃に制御した。これは
固体５塩化リンの加える速度による。〔最良の結果は反
応を ニ−３０℃で行うときにえられた。−１０°から
５℃でもあるいは多分それ以上でも成功しうるが、より
多くのタールや副生成物が生成しラクタムの単離を複雑
にする。〕４．添加終了後−３『Ｃで１０分間反応物を
攪拌 冫し３／４時間にわたり２５℃に暖める。

この間に固体は溶け新しい固体が沈澱する。５．反応混
合物を２５℃でさらに３時間攪拌しつぎに完全に混合し
ながら３１６００ｍｌの水へＯ−５℃で加える。

〔反応はＴＬＣ （薄層クロマ ５トグラフイー）で追
跡できる。８部のベンゼンと２部の酢酸系ではラクタム
はＲｆ−０．３６でオキシムはＲｆ−０．６４である。

スポツトは０．０５％カリウムパーマンガネート スブ
レイで展開された。オキシムスポツトは完全に消え ３
ないがまつたく弱くなる。〕さらに洗浄操作を２０〜２
５゜Ｃで行つた。６．層を分離しクロロホルム層を１５
８００ｍｌの水で洗う。

７．水成分を｛にしこれを１５８００ｍｌのクロ ４ロ
ホルムで抽出した。

８．クロロホルム成分を一緒にし１５８００ｍｌの水を
加えよく攪拌しながら１０％ナトリウム水酸化物溶液で
〜ｐＨ７まで混合物を滴定する。

これには約６８０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液を要し、
滴定はゆつくりである。〔この塩基洗浄は副生成物を生
成するタール除去に重要である。滴定は１〜２時間かか
る。〕９．層を分離し、クロロホルムを１５８００ｍｌ
の水で洗う。

１０．水部分を一緒にし、９２００ｍｌのクロロホルム
で洗い、クロロホルム部分を｛にする。

１１．クロロホルムの溶液を１０００ｔの活性炭（″′
ダルコＫＢ゛）で、〜２５°１５〜３０分間炭素処理す
る。

１２．スラリーをケイソウ土（１デカライト”）を通し
て▲過して、ケーキをクロロホルムで洗い、ｐ過物を減
圧下濃縮し、ｏ−アミノメチルフエニル酢酸ラクタムを
乾燥固体として残す。

１３．粗ラクタムの収率はほとんど１００％である。

それは黄色い結晶性固体である。〔もし、夕一ル生成物
が洗浄で除かれていないと、この生成物は黒くなる。そ
れは、はじめに水スラリーをｐＨ７０に調節したのち、
熱水から、または卜ルエンーヘプタンから再結晶できる
。無色プリズム状結晶、ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃。〕
方法１． ８０００ｍｌの濃塩酸を、約１０００ｆのオ
キシム転位から得られた粗ラクタムに加える。

２、混合物を攪拌し、注意深く３時間還流加熱する。

〔この反応物を加熱する際、過剰ＨＣｌが残つていると
、過剰量の泡が生成する。この泡が全装置に一杯になる
。それはシリコン消泡剤で弱められる。初期の泡段階が
終わろと、反応物は困難なく還流できる。〕３．黒いス
ラリーを約４０〜５０℃に冷却し、１００ｙの活性炭（
゛ダルコＫＢ’’）を加え、攪拌を続ける。

４．１５〜２０分間炭素処理し、スラリーを゛デカライ
ト’’ケーキを通して沢過し、ケーキを約４０００ｍ１
の熱水で洗う。

５．透明な黄色い沢過液を６０００ｍ１のメチレンクロ
ライド（Ｈ体積）で抽出し、メチレンクロライドを分離
する。

ＣＨ２Ｃｌ２層を変化しないラクタムの回収をチエツク
するためにとつておく。６．水層を減圧下濃縮し、固体
ｏ−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩を与える。

７．ＭＩＢＫをぬれた固体に加え、減圧蒸留を続け、Ｍ
ＩＢＫの添加をすべての水が固体から除かれるまで続け
る。

８．すべてのＭＩＢＫが固体から除かれるまで、減圧蒸
留を続ける。

ＭＩＢＫ蒸留は、水と共沸するのみならず、過剰塩酸を
とる。９．固体を３９００ｍ１の水に再びとかし、６５
０＊ｍｌ（７）ＭＩＢＫを加える。

１０．２０−２５℃で攪拌のあいだ、溶液のＰＨを６Ｎ
水酸化アンモニウムで５．０に調節する。

ｏ−アミノメチルフエニル酢酸ツピツターイオンは、約
ＰＨ３．５で結晶化が始まる。１１．ツピツターイオン
スラリ一を攪拌し、０−５℃に１時間冷やす。

１２．スラリーを沢過し、ケーキを注意深く〜１０００
ｍ１の氷冷水で洗い、次に２０００ｍ１のＭＩＢＫ）次
いで５０００ｍ１の氷冷アセトンで洗う。

−緒にした沢過液と洗浄液は、ラクタム含量をチエツク
するべきである。１３．ケーキを吸引乾燥し、循環空気
オープンで４５℃で乾燥する。

収量は６７０−７ ３０ｙ；オキシム基準で６０−６５
％。Ｍ．ｐ．ｌ８Ｏ〜１８２℃１４．反応と過程は５ア
セトン、１．５ベンゼン、１．０酢酸、１．５水の溶媒
系を用い、ＴＬＣで追跡されるＫＭｎＯ４で展開する；
Ｒｆラクタム一０．８８、Ｒｆアミノ酸＝ ０．６９。

次の式に従つてｏ−アミノメチルフエニル酢酸は、２−
インタソンのシユミツト転位、次いで得られたラクタム
の加水分解によつても供される。

０ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ先１、５３（１９６
１）。

２−インタソン（Ｉ）は０ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓ
ｅｓ（同）に述べられた方法に従い、インデンから合成
された。

インデンの工業試薬が用いられたとき、２一インダノン
の収率は約４５％に減少する（０ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔ
ｈｅｓｅｓの注２を参照）。

こうして合成された２−インタソンは、できるだけ早く
使用された。なぜなら、２−インタソンは室温で空気中
不安定であるという０ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ
の注７の記述による。δ−ラクタムの加水分解は塩酸を
用いてうまく行なわれ、７９％収率でアミノ酸叫を与え
た。

水酸化バリウムも加水分解に用いられたが、収率は３２
％であつた。ｏ−アミノメチルフエニル酢酸δ−ラクタ
ム（Ｎｌ２．３ｙ（ ０．０９３モル）の新しく合成さ
れた２−インタソン（Ｉ）と１３．０ｙ（ ０．２モル
）のナトリウムアジドの５００ｍ１クロロホルム冷却懸
濁液に注意深く攪拌しながら、温度を４０℃以下に保つ
ような速さで濃硫酸５０ｍ１を滴下する。

添加が完了し、熱発生が止まつたのち、混合物を室温で
さらに２時間攪拌し、つぎに４００ｙのくだいた氷に注
ぐ。クロロホルム層を分離し、水層を３回３００ｍ１部
のクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、クロロ
ホルム抽出物と一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下濃縮し、結晶性沈澱を与える。これを沢過で集
め、２５０ｍ１のｎ−ヘキサン−ベンゼン（ ｌ：１）
から再結晶し、１２．０７（８８％）の目的物（１）を
与える。無色のプリズム状Ｍ．ｐ．ｌ５２−１５３℃。
実験゛ Ｃ７３．７３；Ｈ６．Ｏ８；Ｎ９，２３Ｏ−アミノメチ
ルフエニル酢酸δ−ラクタム（１１）１０ｍ１の硫酸を
１．３２ｙ（０．０１モル）の新しく合成した２−イン
ダノン（１）の５０ｍ１クロロホルムの攪拌した懸濁液
に加え、この混合物に１．３０ｙ（０．０２モル）のナ
トリウムアジドを攪拌しなが室温で分けて加える。

半時間攪拌の後反応混合物は２００ｍ１の氷−水に注ぎ
、２回１００ｍ１のクロロホルムで抽出した。抽出操作
であられれた多量の不溶物を沢別した。クロロホルム抽
出物は一緒にし無水ナトリウムサルフエートで乾燥し、
活性炭で処理し、▲過する。沢液の蒸発ついで残留物を
１００ｍ１のアルコール−ｎ−ヘキサン（１：１）で再
結晶することにより融点１５０−１５２゜Ｃのδ−ラク
タム（５）を与える。収量０．４８７（３２％）０−ア
ミノメチルフエニル酢酸（ホ） ７．３７７（０．０５モル）のと５０ｍ１の濃塩酸の混
合物を，３時間還流し、反応混合物を１．０７の活性炭
で処理し▲過した。

▲液は濃縮し（減圧下）結晶性残留物として８．５７を
与える。４００ｍ１の水溶性アセトン（アセトン：水−
１０：１）から再結晶して８．０７（７９％）の求める
アミノ酸両の塩酸塩を与える。

無色板状、Ｍ．ｒ．ｌ６４ｌ６６℃・アミノメチルフェ
ニル酢酸（・） ３４０ｍ１（２．３ミリモル）の・と７３０ｍｇ（２．
３ミリモル）の水酸化バリウム８水塩の２０ｍ１の水中
刀混合物を封管甲１５０℃に１時間加熱１−た。

反応混合物は室温に冷却し３００η（２．５ミリモル）
のアンモニウム炭酸塩を加えて炭酸バリウムを沈澱させ
、▲過して５０ｍ１の水でよく洗う。水溶の沢液は洗液
と一緒にされ蒸発乾固する。残溜物は５ｍｊの５０％ア
ルコール水から再結晶し１６３Ｔｆ９（３０％）の無色
板状物を与える。これは水酸化アンモニウムによる中和
によつて塩酸塩からえられた遊離アミノ酸と同一であつ
た。実験：Ｃ６５．２４：Ｈ６．４７；Ｎ８．３ｌＯ−
アミノメチルフエニル酢酸ラクタム（ｎ）還流コンデン
サー、乾燥管、上部スターラ一、温度計、および１００
ｍ１滴下ロードをつけた２１三口丸底フラスコに２４．
６Ｖ（０．１８６モル）の２−インダノンと２６ｙ（０
．４モル）のナトリウムアジドを１１のクロロホルムと
ともにおく。

懸濁液を攪拌し、そこへ温度を３３−３７℃に保つ速さ
で濃硫酸を１００ｍ１滴下する（注１）。添加が完結の
後、反応混合物は室温でさらに２時間攪拌し、つぎに８
００ｙの砕いた氷に注ぐ。クロロホルム層は分離され、
水相は３回３００ｍ１のクロ口ホルムで抽出した。水層
は硝酸ナトリウムで処理する（注２）。クロロホルム抽
出液は｛にして硫酸マグネシユーム（無水）で乾燥、蒸
発乾固する。固体は再び１５０ｄの熱水に溶かし熱いう
ちに２．０７の活性炭（６ダクロＫＢ”）で処理した。
溶液はト過し活性炭は３回２５ｍ１の熱水で洗う。溶液
は冷却し、固体はｐ過で集める。これを１０−２０ｍ１
の氷冷却水で洗い、真空デシケータ一中Ｐ２Ｏ５で乾燥
する。生成物は１４４−１４５℃で融解１８．３ｒ（収
率６９％）。注 １．注意：硫酸添加の間、ヒドラゾ酸が発生する。

ヒドラゾ酸は３８−３９℃で沸とうするので、それゆえ
温度は４０℃以下に保たねばならない。全実験は換気の
良いフード中でおこなうべきである。２．水層の残溜ヒ
ドラゾ酸はヨード紙および（または）塩化第二鉄溶液で
ポジテイブテストがえられるまでゆつくりと亜硝酸ナト
リウムを加えて分解される。

０−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩（ホ）還流コンデ
ンサーとマグネチツク攪拌器をつけた５００ｍ１丸底フ
ラスコに１０．１ｆ１（０．０７５モル）のと１００ｍ
１の濃塩酸をおく。

混合物ぱ３時間還流する。熱いうちに反応混合物は２０
７の活性炭（６ダルフＫＢ゛）で５分間処理し沢過され
る。７Ｐ液は５０−６０で／１５ｍｍで濃縮乾固し最後
にはＰ２Ｏ５上高真空で乾燥する。

（注１）固体は予め混合したアセトン：水、１５：ｌか
ら再結晶する。（注２）塩酸塩はＰ２Ｏ５上真空デシケ
ータ一で乾燥する。純粋な生成物の収量は１１．４ｙ（
７８％）融点１８８−１９０の１．再結晶を成功させる
ためには完全乾燥物質が必要である。

２，アセトンの水に対する比は粗塩酸塩の乾燥度に応じ
て変えてよい。

０−アミノメチルフエニル酢酸のインデンからの合成２
−インタソン（２） ８７０ｍ１の８０％ギ酸と７０ｍ１の３０％過酸化水素
の攪拌混合物に５８ｔ（０．５モル）のインデン（１）
を３５−４０℃で１時間で滴下した。

更に４０ｄのギ酸で残りのインデンを滴下ロードから反
応フラスコへ洗い流すのに使用した。反応混合物は室温
で１５時間撹拌した。混合物は濃縮し減圧下（２０−３
０ｍｍ）、４０℃以下でギ酸を除いた。残溜物は１００
０ｍ１の１０％硫酸に溶かし、その溶液を２０分間還流
し水蒸気蒸溜した。蒸溜は７１の蒸溜物が集められるま
では、１時間あたり２１の速さで行なつた，。蒸溜物は
６回４００ｍ１のクロロホルムで抽出した。一緒にした
抽出物は無水硫酸ナトリウムで乾燥し▲過した。▲過物
は蒸発乾固して５０２ｙ（７６％）の２を融点５６５７
℃の黄緑色の針状物として与えた。０−アミノメチルフ
エニル酢酸δ−ラクタム（３）４６７（０．３５モル）
の新しく合成した２−インダノン（２）と２７７（０．
４２モル）のナトリウムアジドの７５ｍ１クロロホルム
中の冷懸濁液に７５ｍ１の濃硫酸を、温度が３０−４０
℃を保つ速度で滴下した。

添加が完結し、熱の発生が止まつたのち、撹拌をさらに
３時間続けた。反応混合物は、約１ｋｇの砕いた氷上に
注いだ。クロロホルム層を分離し、水層は３回２００ｍ
１のクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、クロ
ロホルム、抽出物と一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固し、４４．５ｙ（ ８７％）の３を黄緑
色のプリズム状物で、１４６−１４９℃でとけるものを
与えた。ｏ−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩（４）４
３．４Ｖ（ ０．３０モル）のｏ−アミノメチルフエニ
ル酢酸δ−ラクタム（３）と１４０ｍ１の６Ｎ塩酸の混
合物を、４時間還流した。

反応混合物はＩＶの活性炭で処理され、蒸発乾固した。
残留オイルは５００ゴのアセトンで分散し４５Ｖ（７５
％）の４を無色板状で１６３−１６４℃で融けるものと
して与えた。ｏ−ニトロトルエンからのｏ−アミノメチ
ルフエニル酢酸の合成ｏ−ニトロフエニル酢酸 １３５ｍ１（約１モル）のエチルオキザレートと１１８
ゴ（約１モル）のｏ−ニトロトルエン屯）を混合して２
３ｙ（１グラム原子）のナトリウムの３００ｍ１完全エ
タノールの攪拌溶液へ冷却しながら滴下した。

混合物は室温で１．５時間攪拌し１５時間還流した。混
合物は６０１に冷却し約５００ゴの水を加えた。混合物
は水蒸気蒸溜し未反応ニトロトルエンを除いた。残溜物
は５ｙの活性炭で処理し沢過した。清澄なｒ液は希水酸
化ナトリウムでＰＨ８−９に調節された。６％の過酸化
水素溶液を３０−４０℃で加えて、少量の反応混合物の
サンプルが水酸化ナトリウムでアルカリ性にしたときに
もアルカリピルビン酸の特徴である暗黒色を呈さなくな
るまで加える。

反応混合物は少量の活性炭で処理しＰ過した。沢液は濃
塩酸で酸性化し４回２５０ｍ１のエチルアセテートで抽
出した。一緒にした抽出液は水（３×１００７７！ｌ
）で洗いつびに飽和塩化ナトリウム溶液で洗い硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒は除去され残溜物はエタノール
ー水（２００ｍ１−６００ｍ１）で結晶化し８１．３ｙ
（４５％）のｏ−ニトロフエニル酢酸（６）を与えた。
１４０−１４１℃の融点νＣＯｌ７ｌＯｃｆｎ−１νＮ
Ｏｌ５２５、１３６０Ｃ１ｒＬ−１００−シアノフエニ
ル酢酸（７） ４３．４ｙ（ ０．２４モル）のｏ−ニトロフエニル酢
酸（６）と９．６ｙ（ ０．２４モル）の水酸化ナトリ
ウムの２００ゴの水溶液を室温、水素圧５０ｐｓｉで１
ｙの１０％パラジユームー活性炭とで水素化した。

水素の理論量が４時間で吸収した。触媒はＰ過で除いた
。『液に１６．６Ｖ（ ０．２４モル）の亜硝酸ナトリ
ウムの５０ｍ１水溶液を０゜に冷やして加えた。混合物
は８０ｍ１の濃塩酸に０−３℃で滴下した。添加が完結
したのち１６．６ｙ（０．１２モル）の炭酸カリウムの
１００ｍｉの水溶液を冷やして撹拌しながら反応混合物
に加えた。ジアゾニウム塩溶液は激しく撹拌しながら０
−５℃で銅シアナイドカリウムの溶液に加えた。これは
４０ｙ（ ０．６２モル）のシアン化カリウムと２８ｆ
７（０．３１モル）のシアン化銅から合成された。混合
物は３０分間０℃で１時間１５−２０℃で１時間５０℃
で攪拌し最後に室温で終夜放置した。反応混合物は１１
の水で希釈しＰ過した。Ｐ液は濃塩酸で酸性化し３度３
００ｍ１のエチルアセテートで抽出した。一緒にした抽
出物は４回２００ゴの炭酸水素ナトリウムで逆抽出した
。一緒にしたアルカリ性抽出物は少量の活性炭で処理し
、濃塩酸で酸性化し３００ｍ１のエチルアセテートで抽
出した。一緒にした抽出液は２００ｍ１の水と２００ｍ
１の飽和塩化ナトリウム溶液で洗い無水硫酸ナトリウム
で乾燥し濃縮して３６Ｖの粗生成物７を与えた。ベンゼ
ンから再結晶し２９．６ｙ（７７％）の１２１−１２２
℃で融ける黄褐色針状物を与えた。νＣ云Ｎ２２ＯＯｃ
ｍ−１νｃ−。１６９０ＣＴＬ−１０−アミノメチルフ
エニル酢酸塩酸塩（４）（ｉ） １．６ｒ（０．０１モ
ル）のｏ−シアノフエニル酢酸（７）２．５ｍ１のエタ
ノールおよび１５ｍ１の６Ｎ塩酸の混合物を、１ｔの１
０％パラジウム一炭素により常圧室温で水素化した。

水素の理論量が１８時間で吸収された。触媒を除去し、
沢液を濃縮すると、１．６７（８０％）の無色板状物（
４）で融点が１６１−１６３℃のものを与えた。これは
、２−インダノンのシユミツト転位、ついで加水分解に
より合成されたオーセンテイツク サンプルと一致した
。（１１） ３．２ｔ（０．０２モル）の７、０．５１
の１０％パラジウム炭素、５０ｍ１のエタノールおよび
２５ＴＩ１１の６Ｎ塩酸の混合物が、室温水素圧５０ｐ
ｓｉで水素化された。

水素の理論量は３時間で吸収した。混合物は触媒を除く
ためにｆ過され、（Ｆ５液は濃縮され、残留物は１００
ｍ１のアセトンで分散されて、３．０７（７５％）の４
を与えた。１６２−１６３℃で溶ける。

仙） ３．２２７（０．０２モル）の７の５０ｍ１エタ
ノール溶液と２５ｍ１の６Ｎ塩酸を室温、５０ｐｓｉの
水素圧下、触媒として０．１５ｙの酸化白金を用いて水
素化した。

理論量の水素は４時間で吸収した。触媒はｆ過で除き、
ｒ液は蒸発して粘稠なオイルとなる。これを１５０ｍ１
のアセトンに分散して２．１ｙ（５３％）の無色板状物
で、１６１−１６３℃で溶けるものを与えた。４Ｖ）酸
化白金０．１７を１．６ｙ（０．０１モル）の７の２０
ｍ１のエタノール溶液と２０ｍ１の６Ｎ塩酸に加えた。

溶液は常圧で水素化された。理論量の水素ガスは１８時
間で吸収した。触媒は▲別し、▲液乾固した。残留物は
５０ｍ１のアセトンに分散して、１．０ｔ（５０％）の
４で、１６１１６３℃で溶けるものを与えた。６−マー
キヤプトテトラゾール〔４・５−ｂ〕ピリダジンの合成
３・６−ジヒドロオキシピリダジン（９）３１５ｙ（３
モル）のヒドラジン２塩酸塩の２１の沸とう水溶液に、
２９５１（３モル）の細かく砕いたマレイン酸無水物旦
を攪拌しながら加えた。

添加が完結したのち、加熱を４時間続け、つびに冷蔵中
に終夜放置し、２８５ｙ（８５％）の退柱状晶Ｍ．ｐ．
〉２９０℃のものを得た。３・６−ジクロロピリダジン
較 １５０ｙ（１．３３モル）の９と２５０ｙのオキシ塩化
リンの混合物を３時間水蒸気から保護して還流した。

過剰のオキシ塩化リンは、減圧下除去し、黒い残留物は
１ｋ９の砕いた氷上に注いだ。得られた沈澱は沢過で集
めた。生成物の２度目のものが５回の３００ｍ１のクロ
ロホルムでの抽出により、次いで１７の活性炭で処理し
、溶媒を蒸発させて、母液から得られた、第１と第２の
生成物を一緒にし、５００ｍ１のクロロホルムに溶かし
、１ｖの活性炭でもう一度処理し、濃縮して１６５ｆ（
３３％）の１０を細かい針状物で６０−６ＦＣで溶ける
（封管中）ものを与えた。３−クロル−６−ヒドラジノ
ピリダジン（自）４０ｙ（０．２７モル）の３・６−ジ
クロルピリダジン００）と４０ｍ１の８０％ヒドラジン
水和物の８０ｍ１のエタノール溶液との混合物を１時間
還流した。

反応混合物は蒸発乾固し、残留物はベンゼンから再結晶
し、３９７（１００％）の１１で１１４−１１５℃で溶
けるものを与えた。６−クロロテトラゾロ〔４・５−ｂ
〕ピリダジン（代）２５．７７（０．１７４モル）の１
１の１０ｍ１の１５％酢酸溶液１３．８７（０．２モル
）の亜硝酸ナトリウムの５０ｍ１水溶液をはげしく撹拌
しながら、５−１０℃で滴下した。

攪拌は１時間同温度で続けた。分離した沈澱は沢過し、
２０ｍ１の水で洗い、風乾し、１７．０２７の１２を与
えた。さらに生成物は▲液の蒸発により得られた。全収
量１８．３２ｙ（６４％）。Ｍ．Ｐ．ｌＯ４−１０５゜
Ｃ０６−マーキヤプトテトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダ
ジン（自）２１．３７（０．１３７モル）の１２と２０
７（０．２５モル）の水硫化カリの２００ｍ１のエタノ
ール溶液の混合物を２時間還流し、蒸発乾固した。

残留物は１００ｍ１の水に溶かし、少量の不溶性物質を
除くために▲過した。ｆ液は希塩酸でＰＨｌまで酸性化
して、４を無色の針状物として沈澱させた。これを沢過
で集め、２０ｄの水で洗い乾燥し左。収率９．８０７（
４７％）、Ｍ．ｐ．ｌ４Ｏβ−（０−アミノメチルフエ
ニル）プロピオン酸の合成−Ａ法 β−（０−アミノメ
チルフエニルプロピオン酸ラクタム（２）β−（０−ア
ミノメチルフエニルプロピオン酸ラクタム（３）の合成
はクヌンヤンツとフアブリチニ一の方法を改良した方法
で行なわれた。

１．Ｌ．クヌンヤンツとＢ．ｐ．フアブリチニ一、ＤＯ
ｋｌａｄｙＡｅａｄ．Ｎａｔｌｋ．ＳＳＳＲ．？、５２
３（１９４９）：Ｃ．Ａ．４４、１４６９ｄ（１９５０
）。

３０７（０．２モル）のβ−テトラロンと１４７（０．
４モル）のナトリウムアジドの４００ａクロロホルム溶
液の攪拌した混合物に５０ｍ１の濃硫酸を３０−４０℃
で滴下した。

添加が完結したとき、混合物は２時間３０℃で攪拌した
。反応混合物は４００ｍ１の氷水に注いだ。そして、３
回２００ＴＬｅのクロロホルムで抽出した。抽出物は５
０ｍ１の水で洗い、無永硫酸ナトリウムで乾燥し、少量
の活性炭で処理した。▲液は減圧下蒸発させ、３１７の
β一（０−アミノメチルフエニノ（ハ）プロピオン酸ラ
クタム見とＯ−（２−アミノエチル）フエニル酢酸ラク
タム３の混合物である残留固体を与えた。求めるラクタ
ム尤の単離は下記にしめす方法によつて行なわれた。

塩酸塩 １．７７７（０．０１１モル）のβ一（０−アミノメチ
ルフエニル）プロピオン酸ラクタム？の１０ｍ１の濃塩
酸溶液を４時間還流しつぎに蒸発乾固した。

残留物は２０ｍ１の水に溶かし少量の活性炭で処理しＰ
過した。▲液は約５ｍ１に濃縮した。４０ｄのアセトン
添加を濃縮物に対しておこないβ（０−アミノメチルフ
エニル）−プロピオン酸・塩酸塩を無色針状物として与
えた。

これをｆ過により集め、アセトン（１０Ｔｆ１１）で洗
い乾燥した。フ） ０−アミノメチルフエニルプロピオン酸−Ｂ法０−シア
ノフエニルプロピオン酸８，２３７（０．０４３モル）
のｏ−ニトロフエニルシンナミツク酸と２．８０ｙ（０
．０４３モル）の水酸化ナトリウムの５０ｍ１水溶液の
混合物を２．０７の１０％パラジユーム一炭素を用い５
０ｐｓｉの水素圧でパル装置中水素化し理論量の水素が
吸収されるまで（約３時間）おこなつた。

触媒は▲過で除いた。亜硝酸ナトリウム（２．９７ｙ、
０．０４３モル）を冷▲液に加え混合物は１６．６ｔ（
約０．１７モル）の濃塩酸にＯ−５℃で激しく攪拌しな
がら滴下した。混合物に２．４０７（０．０２１モル）
の炭酸カリウムの１０ｍ１水溶液を攪拌しながら冷やし
て加えた。この冷混合物は９．１０７（０．１４モル）
のシアン化カリウムと６．３Ｖ（０．０７モル）のシア
ン化銅の３３ｍ１水溶液に激しく撹拌しながらＯ−５℃
で加えた。混合物は１時間０−５℃で攪拌し、１時間室
温で最後のｌ時聞は５０℃で攪拌した。つぎに▲過して
不溶物を除き、▲液はエチルアセテート（１００ｍ１）
で洗い、希塩酸でＰＨ３に酸性化しエチルアセテート（
４×１００ｍ０で抽出した。一緒にした抽出物は水（１
００ｍ１）で洗い、少量の活性炭で処理し無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を除いたのち、残留物は水から
再結晶して（１００ｍ０４．３１Ｖ（５７％）のｏ−シ
アノフエニルプロピオン酸を薄い茶色プリズム状物とし
て与える。０−アミノメチルフエニルプロピオン酸塩酸
塩２．３０７（０．０１３モル）のｏ二゛シアノフェニ
ルプロピオン酸、３０ｍ１のエタノールおよび１５ｍ１
の６Ｎ塩酸の混合物を１．０７の１０％パラジユーム一
炭素により５０ｐｓｉの水素圧で水素化した。

理論量の水素が３時間で吸収した。触媒は▲別しｆ液は
濃縮して２．２７（７７％）のｏ−アミノメチルフエニ
ルプロピオン酸塩酸塩を無色針状物で１９０−１９２℃
で融けるものを与える。生成物はβ−テトラロンのシユ
ミツト転位ついで加水分解により合成したオーセンテイ
ツクサンプルと一致した。１．Ｌ．クヌンャンツとＢ．
Ｐ．フアブリチニＤＯｃｌａｄｙＡｃａｄＮａｕｋ．Ｓ
ＳＳＲ、６８、５２３（１９４９）；Ｃ．Ａ．４４ｌ４
６９ｄ（１９５０）参照β−〔０−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル）フエニル〕−プロピオン酸１，０８
ｙ（５ミリモル）のβ一（０−アミノメチルフエニル）
プロピオン酸塩酸塩と１７１７（１７ミリモル）のトリ
エチルアミンの８ｍ１の氷冷水溶液に１．０７ｙ（１７
ミリモル）のｔ−ブトキシーカルボニルアミドのテトラ
ヒドロフタン溶液６ｍｆ，を撹拌しながら滴下した。

攪拌は１９時間続け混合物の温度は室温にまで上昇させ
る。反応混合物は濃縮しテトラヒドロフランを除き、５
０ｍ１のエーテルで洗いＰＨ３まで希塩酸で酸性化しエ
チルアセテート（３×１００ｍ１）で抽出した。一緒に
した抽出液は水（５０ｍ１）で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し▲過した。▲液の濃縮により、β−〔０−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニル〕プロ
ピオン酸を無色結晶として与える。これを沢過により集
めた。エチルアセテート−ｎ−ヘキサン（１：１、２０
０ｍ０からの再結晶により１１７−１１７．５℃で融け
る細い針状物を与えた。収率１．０１７（７３％）実験
：Ｃ６４．６４；Ｈ７５．６：Ｎ５．Ｏ８２・４−ジニ
トロフエニル〔β−０−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル）フエニル〕−プロピオネート０．９８７（３
．５ミリモル）のβ一〔０−（タートーブトキシカルボ
ニルアミノメチル）フエニル〕プロピオン酸と０．６５
７（３．５ミリモル）の２・４−ジニトロフエノールの
１５ＴｆＬ１の乾燥エチルアセテート溶液に０．７２７
（３．５ミリモル）のＮ・Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドを攪拌しながら１時間室温で加えた。

混合物は沢過してＮ・Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を除
く。これをエチルアセテート（１０ｍ１）で洗つた。沢
液は洗液と一緒にし、蒸発乾固して、黄色い油状活性エ
ステル２・４−ジニトロフエニル〔β−０−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル）フエニル〕プロピオネー
トを与える。（νしＧｌ７７Ｏ、１７１０？−り。

この活性エステルは、さらに精製しないで、セフアロス
ポラン酸誘導体の合成に用いられた。次の例は、本発明
の説明のためであり、限定のために与えているのではな
い。

すべての温度は摂氏である。７ーアミノセフアロスポラ
ン酸は７ＡＣＡと略されている。

−ＡＣＡ−は次の構造をもつ部分を表わしており、７一
ＡＣＡは代表的例の記述 例１ ７−アミノ− ３ −（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリ
ダジン一 ６ −イルチオメチル）− ３ −セフエム
一 ４ −カルボン酸の合成７ーアミノ一３−（テトラ
ゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６−イルーチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸（自）（１） ９．
５６７（０，０６２モル）の１３と１０．４２７（０．
１２４モノ（ハ）の重炭酸ナトリウムとの３００ｍ１熱
水溶液（５０−６０℃）へ注意して１６，３６７（０．
０６２モル）の７一ＡＣＡを加えて混合物を８０−８５
℃に３０分間加熱した。

約７７の重炭酸ナトリウムを反応混合物に加えて不溶物
質をとかす。溶液は活性炭素で処理し、▲過し▲液は希
塩酸でＰＨ５に酸性化した。沈澱は▲過で集め水で洗い
風乾し最後にＰ２Ｏ５上真空で乾燥し１４．４７７（６
４％）の１４を与えた。Ｍ．ｐ．２４８−２５『Ｃ（分
解）（４） １６．８７（０．１１モル）の１３と１８
，４８７（０．２２モル）のＮａＨＣＯ３の１１？．の
０．１Ｍホスフエート緩衝溶液を攪拌しながら５０℃に
加熱しこの溶液に３０ｙ（０．１１モル）の７ＡＣＡを
部分に分けて加えた。

混合物は８０℃に２．５時間加熱した。この間も不溶物
質は未だ残つていた。反応混合物は室温に冷却し沈澱し
た１４を▲過で集め２００ｍ１の水で完全に洗い風乾し
た。余分の１４が▲液と洗液を希塩酸でＰＨ５に酸性化
してえられた。

全重量３２．９７（８３％）。Ｍ．ｐ．２４５−２５０
℃（分解）ｔ−ブトキシカルボニルアジド（自） １００Ｖ（０．７６モル）のｔ−ブチルカルバザートの
８７７の氷酢酸と１２０ｍ１の水の冷溶液に６０Ｖ（０
．８５モル）の亜硝酸ナトリウムの５０ｍ１水溶液を４
０分間にわたり温度を１０−１５℃に保ちながら滴下し
た。

添加が完結したのち、攪拌をさらに３０分間、同温度で
続けた。混合物に１００ｍ１の水を加え、分離したオイ
ルは５回１００ｍ１のメチレンクロライドで抽出した。
一緒にした有機抽出物は、１００ｍ１の１０％重炭酸ナ
トリウム溶液と１００ｍ１の水で連続的に洗い、無水硫
酸ナトリウム上に乾燥した。メチレンクロライドは減圧
下水浴上４０−４５℃に保ち、除く。残留のアジドは蒸
留し、４５℃／２０ｍ７！ＬＨｇで集める。それは９２
．７ｙ（８４％）である。０−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル）フエニル酢酸叫７０ｙ（０，３５モル
）のｏ−アミノメチルフエニル酢酸塩酸塩（４）と１１
６７（１．１５モル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）の
４００ｍ１の水溶液に６４７（０．４５モル）のｔ−プ
トキシカルボニルアジドσ（５）の３００ｍ１テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）の溶液を攪拌しながらＯ℃で滴下
した。

添加が完了したとき、温度を室温にまで上昇させ、攪拌
を２０時間続けた。テトラヒドロフランは４０℃以下で
留去した。そして水溶液は２００ｍ１のエーテルで洗い
、２００ｍ１のエチルアセテートを加えて希塩酸でＰＨ
３まで冷却下０℃で酸性化した。有機層は分離し、水層
は４回２００ｍ１のエチルアセテートで抽出した。｛に
したエチルアセテート溶液は、２００ｍ１の水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。濃縮物
は、５００ｍ１のｎ−ヘキサンで処理し、８７．９ｙ（
９５％）の１６を１１４−１１６℃で溶ける無色の針状
物として得た。２・４−ジニトロフエニルｏ−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチルフエニルアセテート（５）
シンクロヘキシルカルボジイミド（１７．７２ｙ１０．
０８６モル）（ＤＣＣ）を１度にｏ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル）フエニル酢酸（自）（２２．７
３ｙ１０．０８６モル）と２・４−ジニトロフエノール
（１５．８２ｆ１，．０．０８６モル）（２・４−ＤＮ
Ｐ）の２５０ｍ１ＴＨＦ混合物に加えた。

反応混合物は２時間室温で攪拌した。沈澱したシンクロ
ヘキシル尿素は、沢別し１００ｍ１ｆ）ＴＨＦで洗つた
。沢液と洗液は一緒にして、減圧下５０Ｈ以下で濃縮し
、粘稠の黄色いオイルを与えた。これはｎ−ヘキサン（
１５０ｍ１）で分散すると、黄色い針状物として１７を
与えた。収率３４．９ｙ（９４％）。Ｍ．ｐ．７６−J
モV℃７一（０−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
フエニルアセトアミド）−３−（テトラゾロ〔４・５−
ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチル）一３−セフエム
一４−カルボン酸［株］２０．２６ｔ（０．０４７モル
）の１７の１５０ｍ１のテトラヒドロフランの溶液に、
１度に１４．４０７（０．０３９モル）の１４と１９．
１９７（０．１９モル）のＴＥＡの１５０ｍ１５０％水
溶テトラヒドロフランの溶液を、００−５℃で加えた。

反応混合物は１８時間攪拌し、減圧下濃縮して、３０℃
以下でテトラヒドロフランを除いた。水溶濃縮物を２回
２００ｍ／３のエーテルで洗い、希塩酸でＰＨ２に酸性
化し、５回２００ＷＬＩのエチルアセテートで抽出した
。一緒にした抽出物は、２度１００ｍ１の水で洗い無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ｒ過した。
溶媒の蒸発により、黄緑色のオイルが与えられた。これ
をエーテルで分散して、１３．８９Ｖ（５８％）の１８
を与えた。Ｍ．ｐ．ｌ６６−１７３℃（分解）７一（０
−アミノメチルフエニルアセトアミド）一３−（テトラ
ゾロ〔４・５−ｂ〕−ピリダジン一６−イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸［株］２０ｍ１のト
リフルオロ酢酸に一度に１３．８０７（０．０２モル）
１８を加え、混合物は４５分間０−１０℃で攪拌した。

反応混合物に３００ｍ１のエーテルを加え、トリフルオ
ロアセテートとして２０を与えた。これを沢過で集め、
エーテルで洗つた。トリフルオロアセテートは、２０ｍ
１の水に溶かし、水酸化アンモニウムでＰＨ５に調節し
てゴム状オイルとしてツビツターイオンを与えた。これ
をデカンテーシヨンで分離し、水で分散した。固体生成
物を▲過で集め、２０Ｔｎ１の水と２００ｍ１のアセト
ニトリルで連続的に洗い５酸化リンで真空下乾燥し、５
．１０７（４５％）の２０を与えた。これはまつたく純
粋だが非結晶である。２０の再結晶一非結晶粉末（３．
５０７）を４００ｍ１の５０％水溶性テトラヒドロフラ
ンに６０−７０℃に加熱しながら激しく撹拌し溶解した
。

溶液は少量の活性炭で処理した。▲液は冷却しガラス棒
でこすり、冷蔵庫中に終夜放置すると、１９０−１９３
℃（分解）の融点の細かい針状物として２０を２．２７
７与えた。ナトリウムｏ−（１−エトキシカルボニル−
１プロペン−２−イルアミノメチル）フエニルアセテー
ト（自）ナトリウムエトキサイドアルコール溶液（金属
ナトリウム５．７５ｆ（０．２５原子）と完全エタノー
ル５００ｍ１）に４１．２６ｔ（０．２５モル）のＯア
ミノメチルフエニル酢酸（塩酸塩４のアンモニア水溶液
での中和によりえられた）と３２．５ｙ（０．２５モル
）のエチルアセトアセテートを連続的に加えた。

混合物は６時間還流し活性炭で処理しケイソウ土（“デ
カラード）を通してｆ過した。ｆ過床を２００ｍ１の熱
エタノールで洗つた。一緒にした▲液と洗液は殆んど蒸
発乾固させ、０℃に冷却し、無色針状物としてｌを与え
た。これを▲過で集め、２００ｍ１のエタノールで洗い
、Ｐ２Ｏ５上真空下乾燥した。固体の１９は４４．５１
ｖであつた。余分量の見が母液の濃縮により得られた。
全収率５６．５１ｙ（７６％）、Ｍ．ｐ．２３ｌ−２３
２℃（分解）７一（０−アミノメチルフエニルアセトア
ミド）３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン６−
イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（至
）エチルクロロフオメイト（６，８７ｙ；０．００６３
モル）が１度に１７。

４４７（０．０５７モル）のナトリウムｏ一（１−エト
キシカルボニル−１−プロペン−２−イルアミノメチル
）フエニルアセテート（自）の２００ｍ１乾燥ＴＨＦで
１ｍ１（７）Ｎ−Ｎ−ジメチルベンジルアミンを含む攪
拌懸濁液に−１５゜Ｃで加えた。

攪拌を止め２０．８０ｔ（０．０５７モル）の１４と９
．６０ｙ（０．０９５モル）のトリエチルアミンの２０
０ｍ１５０％ＴＨＦ水溶液を冷やして、ゆつくりと壁に
そつて加えた。混合物は激しくＯ−１５℃で撹拌し、活
性炭で処理し、１デカラードを通して沢過した。ベツド
を８ｍ１のトリエチルアミンを含む５０ｍ１の５０％Ｔ
ＨＦ水溶液で洗つた。ギ酸（３ｍ０を▲液と洗液を一緒
にした溶液に加えて、未反応の７一ＡｃＡ（２．５ｔ）
を沈澱させ、これを▲別した。沢液は２００Ｔｎ１のエ
ーテル、ついで１５ｍ１のギ酸と混合した。混合物は、
１０−１５分間室温で攪拌し、得られた沈澱を▲過で集
め、１００ｍ１のエーテルと５００ｍ１の水で連続的に
洗い、Ｐ２Ｏ５上真空下乾燥し、Ｍ．ｐ．ｌ８Ｏ−１８
６℃（分解）の２３．０５７（７９％）の？を与えた。
？の再結晶一非結晶生成物（１２．９３７）を１，２１
の５０％ＴＨＦ水溶液に５０−６０℃激しい撹拌下溶解
し、５７の活性炭で処理し、沢過した。

沢液に種を入れ、冷蔵庫中に終夜置いて、細かい針状物
としての２０を７．８０ｙ与えた。Ｍ５ｐ．ｌ８６−１
８９℃（分解）。例３ ７−（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）３−（
テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン６−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸（０．３６１ｙ）
のツビツターイオン型の３ｍ１のメタノール懸濁液を氷
で冷やし、数滴の濃塩酸で清澄な溶液が得られるまで処
理した。

７（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３（テ
トラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸塩酸塩は、エーテル
を加えると、青昧がかつた茶色の固体として沈澱し、▲
過で集めＰ２Ｏ５上真空下乾燥した。

例 ４ ７−（０．−アミノメチルフエニルアセトアミド）３−
（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン６−イルチオメ
チル）−３−セフエム一４−カルボン酸（０．３６１７
）のツビツターイオン型の撹拌した懸濁液へ１Ｎ．水酸
化ナトリウム水溶液を室温で清澄な溶液（ＰＨｌＯ．８
）が得られるまで加える。

この溶液はすぐに凍結乾燥し、不純で固体のナトリウム
Jヨ黶i０−アミノメチルアセトアミド）−３−（テトラ
ゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチル）
−３−セフエム一４カルボキシレートを与えた。ジメタ
ンスルホネートの合成 例５ 方法：２．０モル（約１０２５ｙ無水物基準で）の７一
（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）一３−（テ
トラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン６−イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸、５４０７のナトリ
ウムフオルムアルデヒドビサルフアイト（４．０３モル
）、３０００ｍ１の水および２７００ｍ１（４．８７モ
ル）の３０％ＳＥＨ（ナトリウム２−エチルヘキサノエ
ート）をアセトン中適当なタンク内に置き、撹拌し、４
０−４５゜Ｃに混合物を加熱する。

混合物は約１０分で溶解し、黄色い溶液となる。加熱の
１５分後、５０７の脱色化活性炭（１ダルコＫＢ゛）を
溶液に加え、さらに１５分４０４５℃で攪拌する。

反応物を４０−４５゜Ｃで全部で３０分間加熱ののち、
ケイソウ土（“デイカライド゛）を通してｆ過する。

炭素ケーキを２０００ＵＩの５０％エタノール水で洗う
。

▲液を一緒にし、２５゜Ｃに調節し、２５℃で溶液を１
１２リツトルの激しく撹拌した１００％のエチルアルコ
ールに加える。

ケーキを５０−５５℃空気循環するオーブンで約２時間
乾燥し、４−６Ｔｔｍの真空下２４時間乾燥する。

非結晶性の白い固体のナトリウムJヨ黶iｑ−アミノメチ
ルフエニルアセトアミド一３−（テトラゾロ〔４・５−
ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム
一４−カルボキシレートのジ（ナトリウムーメタンスル
フオネート）が１２００−１４００７の収量で得られる
。

生成物は、ふつう数パーセントの水とおそらく微量のエ
タノールを含む。この生成物は、ナトリウムJヨ黶k０−
Ｎ−Ｎビス（ソデイオサルフオメチル）アミノメチルフ
エニルアセトアミド〕−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ
〕ピリダジン一６−イルチオメチル）−３セフエム一４
−カルボキシレートとも名付けられる。

例６ 次のスラリーが合成される： ２．１９７のナトリウムーフオルムアルデヒドビサルフ
アイド（２当量）。

３．５Ｖの７一（ｑ−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６
−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸ツ
ビツターイオン（１００２００メツシユ）。

２５ｍ１の水（体積は変えられる）。

１４ｍ１の３０％ＳＥＨ−イソプロパノール。

約０．５時間の急激な撹拌を２４℃で行なうと、ほぼ溶
液が得られる。混合物の温度を急激に４０４３℃に上げ
る。これを約２分間維持し、次に２０−２３℃に冷やす
。溶液を▲過して、不用物を除く。

（溶液中の全時間ぱ２時間をこえてはならない。）ＰＨ
７．３溶液を５分間にわたり６００ｍ１のひじように速
く攪拌した完全無水エタノールに加えた。

（無水イソプロパノールのような他のアルコールも用い
られる。）ナトリウムJヨ黶i！！．−アミノメチルフエ
ニルアセトアミド）−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕
ピリダジン一６−イルチオメチル）３−セフエム一４−
カルボキシレートのジ（ナトリウムーメタンフルフオネ
ート）の非結晶性沈澱が生成する。混合物を５分間攪拌
する。沈澱を沢過で集め、６０ｍ１のエタノール（また
はイソプロパノール）で洗い、５０℃２４時間真空乾燥
する。収率は約４．３ｙ０生成物は約ＰＨ７で少なくと
も２００η／ｍｌの程度に水に溶ける。

このような溶液は、少なくとも室温で２時間安定である
：溶液が希薄であるほど、より長く安定である。生成物
は親ツビツターイオンと同様の抗バクテリアスペクトラ
ムを示し、それが加水分解されて、ツビツターイオンに
戻ろうと否と、完全に生物学的に活性である。例７ ナトリウムJヨ黶k０−Ｎ−Ｎ−ビス（ソデイオスルフオ
メチル）アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−（
テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメ
チル）−３−セフエム一４−カルボキシレートＡ．ヒド
ロキシメタンスルフオネートを用いた合成１７（１．９
５モル）の７一（０−アミノメチルフエニルーアセトア
ミド一３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕−ピリダジン一
６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
、１５２７（１０ミリモル）のナトリウムヒドロキシメ
タンスルフォネートモノハードラード、６Ｔｆ１１（６
ミリモル）の１ＭＳＥＨのエチルアセテート溶液、１０
ｍ１のイソプロパノールおよび１０ｍ１の水の混合物を
室温３．５時間攪拌した。

得られた溶液を１７の活性炭で処理し、撹拌しながら３
００ｍ１の完全無水エタノールに注ぎ、混合物を室温３
０分間攪拌して、結晶性生成物を与える。これを▲過で
集め、３回５０ｍ１の完全無水エタノールで洗い、Ｐ２
Ｏ５上４５−５２全／１ｍＴＩＬで２０時間乾燥して、
１．５１ｆ７のナトリウムJヨ黶k０−Ｎ−Ｎ−ビス（ソ
ジオスルフオメチル）アミノメチルフエニルアセトアミ
ド〕３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕−ピリダジン６−
イルチオメチル）−３−セフエム一４カルボキシレート
を与えた。

これは水に容易に溶けた。（〉１Ｖ／ＭＯＭ．ｐ．〉２
７０易Ｂ．ホルマリンとナトリウムビサルフアイトを用
Ｃいた合成（ａ） １ｍ１（１０ミリモル）の３０％
ホルマリンと１ｆのナトリウムビスルフアイトとの１０
ｍ１水溶液に連続的に１．０２６ｙ（２ミリモル）の７
一（０−アミノメチルフエニルアセトア ニミド一３−
（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕−ピリダジン一６−イルチ
オメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸、６ｍ１の
１ＭＳＥＨ溶液と１０ｍ１のイソプロパノールを加えた
。

混合物は２．５時間室温で攪拌し、３００ｍ１のエタノ
ールに注ぐ。えられたナトリウム７〔０−Ｎ−Ｎ−ビス
（ソジオスルホメチル）アミノメチルフエニルアセトア
ミド〕−３（テトラゾロ一〔４・５−ｂ〕−ピリダジン
６−イルチオメチル）−３−セフエム一４カルボキシレ
ートが▲過で集められ３回 ５０ｍ１のエタノールで洗い真空下乾燥した。

収率１．６１ｙ（ｂ） １．０２６７（２ミリモル）の
７一（０−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３（
テトラゾロ〔４・５−ｂ〕−ピリダジン６−イルチオメ
チル）−３−セフエム一４カルボン酸、６ｍ１の１ＭＳ
ＥＨエチルアセテート溶液、１０ａのイソプロパノール
と１０ｍ１の水の混合物に１ｍ１（１０ミリモル）の３
０％ホルマリンを加えた。

混合物は２時間室温で撹拌し少量のオイル状沈澱をもつ
清澄な溶液を与えた。１Ｖのナトリウムビスルフアイト
を加えた後、溶液はさらに２時間攪拌した。

この間オイル状沈澱は溶液に溶解した。反応混合物は３
００ｍ１のエタノールに激しく攪拌しながら注ぎ１．６
１ｙのナトリウム７〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ソジオスルホ
メチル）アミノメチルフエニルアセトアミド〕−３（テ
トラゾロ〔４・５−ｂ〕−ピリダジン６−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４カルボキシレートを与えた。

これを▲過で集め３回の５０ｍ１エタノールで洗い真空
下乾燥した。：１８ 〜．７一〔β−（０−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフエニル）プロピオンアミド〕−３（テトラゾロ〔
４・５−ｂ〕ピリダジン一６イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸Ｎ−Ｎ−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（０．４１７、２ミリモル）をβ−（０−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチルフエニル）プロピオ
ン酸（０．５６７、２ミリモル）と２・４ジニトロフエ
ニル（０．３７７、２ミリモル）の５ｍ１ＴＨＦ溶液の
混合物に加え、混合物は１時間室温で攪拌した。

沈澱した尿素は▲別した。▲液に７ーアミノ一３−（テ
トラゾロ〔４・５ｂ〕−ピリダジン一６−イルチオメチ
ルノ３−セフエム一４−カルボン酸（０．７３７、２ミ
リモル）とトリエチルアミン（０．８１７、８ミリモル
）の１０ｍ１５０％ＴＨＦ水溶液を加え、混合物を１８
時間室温で攪拌した。

反応混合物をエーテル（２×２０・ＭＯで洗い、水層は
希ＨＣｌでＰＨ２に酸性化し、エチルアセテート（３×
５０ｍ０で抽出した。一緒にした抽出物は水（３０ｍ０
で洗い、活性炭で処哩し、無水Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し、
減圧下蒸発してオイルとする。オイルは５０ｍ１のエー
テルで分散し、７〔β一（０−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチルフエニル）プロピオンアミド〕−３（テト
ラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６イルチオメチル）
−３−セフエム一４−カルボン酸を無色固体として与え
た。

これを沢過で集めて、Ｐ２Ｏ５上真空乾燥した。収率０
．３３７実験Ｃ５ｌ．７４；Ｈ４．８３；Ｎｌ７．８８
Ｂ．７−〔β一（０−アミノメチルフエニル）プロピオ
ンアミド〕−３−（テトラゾロ〔４・５ｂ〕−ピリダジ
ン一６−イルチオメチル）３−セフエム一４−カルボン
酸 トリフルオロ酢酸（０。

５ｍ０と７一〔β−（０−タートーブトキシーカルボニ
ルアミノメチルフエニル）プロピオンアミド〕−３−（
テトラゾロ〔４・５−ｂ］−ピリダジン一６−イルチオ
メチル）−３−セフエム一４−カルボン こ酸（０．２
８７、０．４６ミリモル）をＯ℃に冷却して混合し、３
０分間攪拌した。

エーテル（５０ｍ０を混合物に加えて、７一〔β一（０
アミノメチルフエニル）プロピオンアミド］３−テトラ
ゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン６−イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸のトリフルオロアセテー
トを与えた。

これをデカンテーシヨンで分離し、エーテルで洗い、水
（１ｍ１）に溶かし、希ＮＨ４ＯＨでＰＨ６に調節した
。生成物７一〔β一（０−アミノ ４メチルフエニル）
プロピオンアミド〕−３（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピ
リダジン一６イルチオメチル）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸が▲過で集められ、Ｐ２Ｏ５上真空下乾燥した
。

列９ Ａ．ナトリウムβ−〔０−（１−エトキシカルボニル−
１−プロペン−２−イルアミノメチル）フエニル］−プ
ロピオネートナトリウムエトキサイドのアルコール溶液
（金属ナトリウム５．７５ｙ（０．２５原子）と完全無
水エタノール５００ｍ１）に０．２５モルのβ〔０−ア
ミノメチルフエニル〕プロピオン酸（アンモニア水溶液
で塩酸塩の中和によつて得られた）と、３２．５ｙ（０
．２５モル）のエチルアセトアセテートを連続的に加え
た。

混合物は６時間還流し、活性炭で処理し、ケイソウ土（
”ジカライト”）を通して▲過する。Ｐ過ベツドは２０
０ｍ１の熱エタノールで洗う。一緒にした沢液と洗液を
蒸発し、ほぼ乾固させ０℃に冷やすと、ナトリウムβ−
〔０−（１−エトキシカルボニル−１−プロペン−２−
イルアミノメチル）フエニル〕プロピオネートを無色針
状物として与える。これを沢過で集め、２００ｍ１のエ
タノールで洗い、Ｐ２Ｏ５上真空下乾燥する。余分の量
が母液の濃縮で得られる。全収量は、約５０７。｝．
７一〔β一（０−アミノメチルフエニル）プロピオンア
ミド〕−３−（テトラゾロ〔４・５ｂ〕−ピリダジン一
６−イルチオメチル）３セフエム一４−カルボン酸エチ
ルクロロフオメイト（６．８７７、 ０．００６３モル）が１度に０．０５７モルのナトリウ
ムβ一〔０−（１−エトキシカルボニル１−プロペン−
２−イルアミノメチル）フエニル〕プロピオネートの１
ｍ１（ｒ）Ｎ−Ｎ−ジメチルベンジルアミンを含む２０
０ｍ１の乾燥ＴＨＦの撹拌した懸濁液に−１５℃で加え
る。

攪拌を止め、２０．８０ｙ（０．０５７モル）の７ーア
ミノ３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジンー６−
イルチオメチル）−３−セフエム一４カルボン酸と、９
．６０７（０．０９５モル）のトリエチルアミンの２０
０ｍ１５０％ＴＨＦの冷却した水溶液を、ゆつくりと壁
にそつて加える。混合物は、激しく３０分間０−１５℃
で攪拌し、活性炭で処理し、“ジカライドを通して▲過
する。ベツドは５０ＴＩＬＩの５０％ＴＨＦ水溶液で８
ｍ１のトリエチルアミンを含むもので洗う。ギ酸８ｍ１
を▲液と洗液を一緒にした溶液に加え、未反応７一ＡＣ
Ａ（２．５Ｖ）を沈澱させ、▲別する。▲液は２００ｍ
１のエーテル、ついで１５ｄのギ酸と混合する。混合物
は、１０−１５分間室温で攪拌し、得られた沈澱を▲過
で集め、１００ｍ１のエーテルと５００ｍ１の水で連続
的に洗い、Ｐ２Ｏ５上真空下乾燥して、７一〔β−（０
−アミノメチルフエニル）プロピオンアミド］−３−（
テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメ
チル）−３−セフエム４−カルボン酸約２０ｙを与える
。７一〔β一（０−アミノメチルフエニル）プロピオン
アミド〕−３−（テトラゾロ〔４・５ｂ〕ピリダジン一
６−イルチオメチル）−３セフエム一４−カルボン酸の
再結晶一非結晶性生成物（１３ｙ）を１．２ｆ！の５０
％ＴＨＦ水溶液に５０−６０℃で激しい攪拌下溶解し、
５ｔの活性炭で処理しＰ過する。

Ｐ液に種を入れ、冷蔵中終夜おくと、細かい針状物約８
７を与える。例１０ ７−〔β一（０−アミノメチルフエニル）プロピオンア
ミド〕−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一
６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
（０．３６１７）のツビツターイオン型の３ｍ１メタノ
ール懸濁液を氷で冷やし、清澄な溶液が得られるまで、
数滴の濃塩酸で処理する。

７一〔β一（０−アミノメチルフエニル）プロピオンア
ミド〕−３−（テトラゾロ〔４・５ｂ〕ピリダジン一６
−イルチオメチル）−３一セフエム一４−カルボン酸塩
酸塩が、エーテルの添加のとき青味がかつた茶色の固体
として沈澱する。

これを▲過で集めて、Ｐ２Ｏ５上真空下乾燥する。例１
１ ７−〔β−（０−アミノメチルフエニル）プロピオンア
ミド］−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一
６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
（０．３６１７）のツビツターイオン型の攪拌した懸濁
液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を室温で清澄な溶液
（ＰＨｌＯ．８）が得られるまで加える。

この溶液はすぐ凍結乾燥し、不純な固体のナトリウムJ
ヨ黶kβ一（０−アミノメチルフエニル）プロピオンア
ミド〕−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一
６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボキシ
レートを与える。ジメタンスルホネートの合成 例１２ 方法：２．０モル（無水物基準で約１０５３７の７一〔
β−（０−アミノメチルフエニル）プロピオンアミド〕
−３−（テトラゾロ一〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６−
イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸、５
４０ｙのナトリウムホルムアルデヒドビスルフアイト（
４．０３モル）、３０００ｍ１の水と２７００ｍ１（４
．８７モル）の３０％ＳＥＨ（ナトリウム２−エチルヘ
キサノエート）のアセトン溶液を適当なタンク内に置き
、攪拌しながら混合物を４０−４５℃に加熱する。

加熱１５分の後５０７の脱色化活性炭（゛ダルコＫＢ”
）を溶液に加えさらに１５分４゛０−４５℃で攪拌する
。反応物を４０−４５℃に全部で３０分間加熱の後ケイ
ソウ土（゛ジカライド）を通して▲過する〜 炭素ケーキを２０００ｍ１の５０％エタノール水で洗う
。

▲液を一緒にし２５℃に調節し、溶液を２５℃で１１２
１の急激に攪拌した１００％エチルアルコールに加える
。

ナトリウムJヨ黶kβ−（０−アミノメチルフエニル）プ
ロピオンアミド〕−３フ（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピ
リダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−
カルボキシレートのジ（ナトリウム−メタンスルホネー
ト）の細く白い非結晶性沈澱が生成する。

懸濁液を約１０分間攪拌し、つぎにｆ過しケーキを１５
ｆ！の１００％エチルアルコールで洗う。

ケーキを５０−５５℃空気循環オーブンで約２時間つい
で４−６ｍｍの真空下２４時間乾燥する。収量は約１２
００−１４００Ｖの非結晶性、白い固体のナトリウムJ
ヨ黶kβ一（０−アミノメチルフエニル）−プ″ロピオ
ンアミド〕−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジ
ン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボ
キシレートのジ（ナトリウム−メタンスルホネート）で
ある。生成物は通常数％の水とおそらく微量のエタノー
ルをふくんでいる。この生成物はナトリウムJヨ黶oβ−
〔０−Ｎ・Ｎ−ビス（ソジオスルホメチル）アミノメチ
ルフエニル〕プロピオンアミド｝−３−（テトラゾロ〔
４・５−ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチル）３−セ
フエム一４−カルボキシレートとも名づけられる。

例１３ 次のスラリーが合成される： ２．１９Ｖのナトリウムーホルムアミドビサルフアイト
（２当量）３．５７の７一〔β−（０−アミノメチルフ
エニル）プロピオンアミド〕−３−（テトラゾロ〔４・
５−ｂ〕−ピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸ツビツターイオン（１００−２
００メツシユ）２５ｍ１の水（体積は変えられる） １４ｍ１の３０％ＳＥＨ−イソプロバノール約０．５時
間急速攪拌を２４℃でおこない殆んど溶液がえられる。

混合物の温度は急速に４０４３℃に上げる。これを約２
分間保ちつぎに２０２３℃に急激に冷やす。溶液はいく
らかの不溶物除去のため▲過する（溶液中の全時間は２
時間を越えてはならない）非結晶性沈澱であるナトリウ
ムJヨ黶kβ一（０アミノメチルフエニル）−プロピオン
アミド〕３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一
６一イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボキシ
レートのジ（ナトリウム−メタンスルホネート）が生成
する。

混合物は５分間攪拌する。沈澱はｐ過で集め、６０ｍ１
のエタノール（またはイソプロパノール）で洗い５０℃
２４時間真空乾燥する。収率は約４Ｖ生成物は約ＰＨ７
で少なくとも２００η／ｍｌの程度まで水に溶ける。

このような溶液は少なくとも２時間室温で安定である：
溶液が薄ければ薄いほどより長く安定である。生成物は
親ツビツターイオンと同じ抗バクテリアスペクトラムを
示しそれが加水分解されてツビツターイオンに戻ろうと
否と完全に生物学的に活性である。例１４ ナトリウムJヨ黶oβ−〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ソジオスル
ホメチル）アミノメチルフエニル〕プロピオアミド｝−
３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６−イル
チオメチル）−３セフエム一４−カノレボキシレートＡ
．ヒドロキシメタンスルホネートを用いた合成１．９５
ミリモルの７一〔β−（０−アミノメチルフエニル）−
プロピオンアミド〕−３（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピ
リダジン一６イルチオメチル）−３−セフエム一４−カ
ルボ０Ｕン酸、１．５２ｙ（１０ミリモル）のナトリウ
ムヒドロキシメタンスルホネートモノハードラード、６
ｍ１（６ミリモル）の１ＭＳＥＨエチルアセテート溶液
、１０ｍ１のイソプロパノールと１０ｍ１の水の混合物
が室温で２時間攪拌する。

えられた溶液は１ｙの活性炭で処理し、撹拌しながら３
００ｍ１の完全無水エタノールに注ぎ、混合物は室温で
３０分間攪拌すると結晶性生成物を与える。これを▲過
により集め３回５０ｍ１の完全無水エタノールで洗いＰ
２Ｏ５上４５５２全／１ｍｍで２０時間乾燥すると約１
．５ｙのナトリウムJヨ黶oβ−〔０−Ｎ−Ｎ−ビス（ソ
ジオスルホメチル）アミノメチルフエニル〕プロピオン
アミド｝−３−（テトラゾロ〔４・５ｂ〕−ピリダジン
一６−イルチオメチル）３−セフエム一４−カルボキシ
レートを与える。

これは容易に水に溶ける（〉１７／ｍｌ）。ト．ホルマ
リンとナトリウムビサルフアイトを用いる合成（ａ）
１ｍ１（１０ミリモル）の３０％ホルマリンと１ｙのナ
トリウムビスルフアイトの１０ｍ１水溶液に連続的に２
ミリモルの７一〔β（０−アミノメチルフエニル）プロ
ピオンアミド〕−３−（テトラゾロ一〔４・５−ｂ〕ピ
リダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４−
カルボン酸、６ｍ１の１ＭＳＥＨ溶液と１０ＴＴ１１の
イソプロパノールを加える。

混合物は２．５時間室温で攪拌し３００ｍ１のエタノー
ルに注ぐ。えられたナトリウム７｛β−〔０−Ｎ−Ｎ−
ビス（ソジオスルホメチル）−アミノメチルフエニル〕
プロピオンアミド｝−３−（テ５トラゾロ〔４・５−ｂ
］ピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一
４−カルボキシレートは▲過で集め３回５０ｍ１のエタ
ノールで洗い、真空乾燥する。

収量約１．５７０（ｂ） ２ミリモルの７一〔β一（０
−アミノメチルフエニノ（ハ）−プロピオンアミド〕−
３（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６イルチオ
メチル）−３−セフエム一４−カルボン酸、６ｍ１の１
ＭＳＥＨのエチルアセテート溶液、１０ｍ１のイソプロ
パノールおよび１０ｍ１の水の混合物へ１ｍ１（１０ミ
リモル）の３０％ホルマリンを加える。

混合物は２時間室温で撹拌し少量のオイル状沈澱を伴つ
た清澄な溶液を与える。１ｙのナトリウムビサルフアイ
トを加えた後、溶液はさらに２時間撹拌しこの間にオイ
ル状沈澱物は溶液に溶ける。

反応混合物は３００ｍ１のエタノール激しく攪拌しなが
ら注ぐと約１．５Ｖの７一｛β一〔ｏ −Ｎ − Ｎ−
ビス（ソジオスルホメチル）アミノメチルフエニル〕−
プロピオンアミド｝−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕
ピリダジン一 ６ −イルチオメチル）− ３ −セフ
エムーオ４−カルボキシレートを与える。これを沢過で
集め３回５０ゴのエタノールで洗い真空乾燥する。イン
ピトロとインビボでの研究 ７一〔ｏ−アミノメチルフエニルプロピオンアミド〕＝
３ −（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕−ピリダジン一
６ −イルチオメチル）− ３ −セフエムー４−カル
ボン酸は新しい広スペクトラムの半一合成セフアロスポ
リンで下の構造をもつ。

これはセフアロチンとセフアロリジンに抵抗性のあるよ
うなものをふくめ多種類のグラムーポジテイブとグラム
ーネガテイブなバクテリアに対しすぐれたインピトロお
よびインビボ活性を有することが示されてきている。

これのジメタンースルホネート付加体は次の構造をもつ
水溶性化合物であり、注射および吸収と排泄、注射によ
る急性の毒性苦痛の研究に有用である。この新しいセフ
アロスポリンのチユーブ希釈法あるいはエイガー希釈法
によりインビトロ抗バクテリア活性の初めの研究では試
されたスタフイロココス オーリユース、ストレプトコ
コス ピヨーゲネスおよびジプロココス ニユーモニア
エのすべてあるいは殆んどすべての品種に対し最小禁止
濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ’．ｓ は１．０ｍｃｇ／ｍｌであり
サルモネラエンタリチジスおよびエンテロ バクテルク
ロアカエの種々の品種に対してはふつう４ｍｃｇ／ｍｌ
以下でありしばしば１．０ｍｃｇ／ｍｌである。

この化合物の皮下注射によるインビボ効率が病原菌のペ
ュシリナーゼーポジテイプ Ｓ．オーリユースにより実
験的に感染をもつマウスで研究された。中間の治療投薬
量（ＣＤ５Ｏ）は約１．６〜／Ｋｇであつた。７一〔ｏ
−アミノメチルフエニルアセトアミド〕− ３ −（テ
トラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチ
ル） − ３ −セフエム一４−カルボン酸は新しい広
スペクトラムの半−合成セフアロスポリンで下の構造を
もつ。

これはセフアロチンとセフアロリジンに抵抗性のあるも
のをふくめ多種類のグラムーポジテイブとグラムーネガ
テイブなバクテリアに対しすぐれたインビトロおよびイ
ンビボ活性を有することが示されてきている。

これのジメタンースルホネート付加体は次の構造をもつ
水溶性化合物であり、注射および吸収と排泄、注射によ
る急性や苦痛の研究に有用である。この新しいセフアロ
スポリンのチユーブ希釈法あるいはエイガ一希釈法によ
りインビトロ抗バクテリア活性の初めの研究では、試み
にスタフイロココス オーリユース、ストレプトココス
ピヨーゲネス、ジプロコガス ニユーモニアエ、種々
のバシルス種、たとえばバシルス アントラシス、ミコ
イデスとセリユーズ、クレブシエラ ニユーモニアエ、
プロチユース レツトゲン、シゲーラと特にシゲーラ
フレツクスネリ、サルモネラエンテリチジスおよびサル
モネラ チホザのすべてまたは殆んどすべての品種に対
し最小禁止濃度（ＭＩＣ′ｓ）は１．０ｍｃｇ／ｍｌで
あり、エスチエリキア コ一り、未限定クレブシエラ、
プロチユースバルガリス、プロチユース モルカニ一、
プロチユース ミラビリスおよびエンテロバクテル ク
ロアカエの種々の品種に対しＭＩＣ′ｓはふつう４ｍｃ
ｇ／ｍｌ以下でありしばしば１．０以下であつた。

このシリーズのグラム陰性試験菌には１４品種のセフア
ロチン一抗性エンテロバクテリアカニ（３Ｋ．コ一り、
６ プロテイユース、１ エンテロバクテル、ｌ シゲ
ーラおよび３ セラチア）これらは１００ｍｃｇ／ｍｌ
のセフアロチンにより禁止されず多くの場合１００ｍｃ
ｇ／ｍｌのセフアロリジンとセフアピリンにより禁止さ
れない。本発明の化合物はこれら有機体に対し著るしく
活性で６．３ｍｃｇ／ｍｌまたはそれ以下で１４品種の
うち１２を禁止する。この化合物のＭ．Ｉ．Ｃ′．ｓは
適度な濃度のヒト血清すなわち５０％までの存在によつ
ても本質的に減少しない。

３７℃溶液での化合物は４．６から８．４にわたるＰＨ
で著しく安定で半衰期日２４時間をこえる。

この化合物の皮下注射によるインビボ効率が病原菌のペ
ニシリナーゼーポジテイブなＳ．オーリユースとセフア
ロスポリナーゼーポジテイブＥ．コ一りなど１０の病原
バクテリアにより実験的に感染したマウスで研究された
。

用いられたバクテリアはＳ．オーリユース、Ｓ．ピヨゲ
ネス、Ｄ．ニユーモニアエ、Ｅ．コ一り、Ｋ．ニユーモ
ニアエ、Ｐ．バルガリスおよびＳ．マルセスセンスの品
種であつた。中間の治療投薬量（ＣＤ５Ｏ）は決して２
０ヮ／Ｋ９をこえず２度だけ１０〜／Ｋ９を越え、７例
で３．２Ｔ９／Ｋ９または（最低が０．２η／Ｋ９の）
それ以下であつた。本試薬を５η／Ｋｇの低さで皮下注
射の後マウスの血液レベルが決められて優れた吸収を示
した；尿の回収は良好（約６０％）で尿のペーパークロ
マトグラフイ一によれば本化合物が尿中に存在する唯一
の生物活性物質であり、これは代謝に対し安定であるこ
とを示す。

１０００Ｗ９／Ｋｇまでの静脈注射によるマウスでの急
性毒性テストでは死亡例はなかつた。

注射後の局部組織刺激を測る目的の２つのテストでは１
２．５％またはそれ以下の濃度では刺激を示さなかつた
。本発明の実施態様および関連事項は次のとおりである
。

（１）特許請求の範囲第１項に記載の方法。

（２）特許請求の範囲第２項に記載の方法。（３）次式
の化合物である（ｎは１または２）〕 および無毒性で製薬学的に許される塩および容易に加水
分解されるエステル。

（４） ｎか１または２であるような次式の化合物また
は製薬学的に許される塩および容易に加水分解されるエ
ステル。

（５） ｎがｌまたは２である次式の化合物（６）次式
の化合物および無毒性で製薬学的に許容される塩。

（７）上記（６）に記載の化合物のツビツターイオン型
。

（８）上記（６）に記載の化合物のナトリウムまたはカ
リウム塩。（９）上記（６）に記載の化合物の塩酸塩。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ７−アミノセフアロスポラン酸またはその塩と次式
   のチオール▲数式、化学式、表等があります▼ と反応させもし必要ならば、生成した７−アミノ−３−
   （テトラゾロ〔４・５−ｂ〕−ピリダジン−６−イルチ
   オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸をその塩に
   変えることからなる方法で次式の化合物▲数式、化学式
   、表等があります▼ またはその塩の合成法。