JP3363157B2 - 抗菌性の置換7−アシルアミノ−3−(メチルヒドラゾノ)メチルセファロスポリンおよび中間体 - Google Patents
抗菌性の置換7−アシルアミノ−3−(メチルヒドラゾノ)メチルセファロスポリンおよび中間体Info
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
を表し; R2およびR3は、同じかまたは異なり、それぞれ、水
素、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはア
ルキニルを表し; R4は、水素または式: [式中、R6は、アミノ、ヒドラジノ、アミノアルキルア
ミノ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリー
ルオキシ、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、ア
ルキニルを表す。] で示される基を表し; R5は、水素またはエステル成分を表し; Wは、CHまたはNを表し; Vは、CHまたはN−Oを表し;および Zは、O、S、またはNR7[式中、R7はR2と同意義で
ある。]を表し; 但し、R2、R3、およびR4の全てが水素ではなく;およ
び、R4が水素を表す場合に、R1はHまたはCH3でないこ
とを条件とする。] で示される化合物を提供する。
アルキル、例えば(C1〜12)アルキル、例えば低級ア
ルキル、または、例えば、ハロゲン、カルボキシによっ
て置換されているアルキル;例えば、水素またはCH2F;
を表し; R'2およびR'3は、同じかまたは異なり、それぞれ、水
素、アルケニル、例えば(C2〜4)アルケニル、ある
いはアルキル、例えば、非置換アルキル、または、ハロ
ゲン、アリール、好ましくはアリールによって置換され
ているアルキルであって、該アリールが、非置換アリー
ル、または、例えばアルコキシ、例えば(C1〜4)ア
ルコキシ、またはヒドロキシによって置換されているア
リールを包含し;例えば、 R'2が、水素、アルキル、またはアルケニルを表し;
および、 R'3が、水素またはアルキルを表し;および、 R'4は、水素、または式: [式中: Z'は、OまたはNR'7[式中、R'7は水素またはアルキ
ル、例えば低級アルキルを表す。]を表し;および R'6は、アミノ、例えば、(ジ)低級アルキルアミ
ノ;アミノアルキルアミノ、例えば、((ジ)低級アル
キル)アミノ−(低級)アルキルアミノ;ヒドラジノ;
アルコキシ、例えば、低級アルコキシ;非置換アリー
ル、または、例えば(低級アルキル)カルボニルオキ
シ、低級アルコキシによって置換されているアリール;
シクロアルキル;1個〜3個の窒素原子および/または硫
黄原子および/または酸素原子を有する5〜6員の複素
環、例えば1〜3個の窒素原子を有するピロリジニル;
N、Sおよび/またはOによってさえぎられているアル
キル、アルケニル、アルキニルを包含するアルキル、ア
ルケニル、アルキニル;例えば、非置換アルキル、アル
ケニル、アルキニル、または、ヒドロキシ、アリール、
ヒドロキシアリール、グアニジノ、ニトログアニジノ、
アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルバモ
イルオキシ、アミノ、アルキルミノ、ジアルキルアミ
ノ、トリアルキルアンモニウム、アシルアミノ、ウレイ
ド、アルコキシイミノ、オキシイミノ、イミノ、カルボ
キシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、カルボン酸誘導体、
スルホン酸誘導体、またはヘテロシクリルによって置換
されているアルキル、アルケニル、アルキニル; 例えば、アルキル、例えば置換アルキル、例えば、非置
換アリール、または、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノ
キシによって置換されているアリール;アリールオキ
シ、例えばフェノキシ;アミノ、例えば(ジ)低級アル
キルアミノ;ヒドロキシ;カルボキシ;グアニジノまた
はニトログアニジノ;または、ヘテロシクリルカルボキ
シイミノ基;によって、例えば1重または数重に置換さ
れているアルキルを表す。] で示される基を表し; 但し、R2、R3、R4の全てが水素原子でないことを条件と
する。] で示される化合物を包含する。
において定義される脂肪族基は、最高20個、例えば、12
個、例えば8個の炭素原子を有する脂肪族基を包含す
る。アシルは、脂肪族または芳香族アシルを包含する。
低級アルキルは、(C1〜4)アルキルを包含する。ア
リールは、最高18個、例えば12個の炭素原子を有するア
リール、例えば、フェニル、ナフチルを包含する。シク
ロアルキルは、(C3〜8)シクロアルキル、例えば
(C3〜6)シクロアルキルを包含する。ヘテロシクリ
ルは、例えば、1個〜5個、例えば、1個〜3個の窒素
ヘテロ原子、および/または1個〜3個の硫黄ヘテロ原
子および/または酸素ヘテロ原子を有する5員または6
員の飽和または(部分)飽和ヘテロシクリル、例えば、
縮合ヘテロシクリル、例えばベンズチアゾリルを包含す
る。前記に定義される基は、非置換であるか、または、
例えば、β−ラクタム化学において一般的な基によって
置換されていてもよい。置換ヘテロシクリルは、好まし
くは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキ
シ、カルボキシ、またはメルカプト、によって置換され
ているヘテロシクリルを包含する。エステル成分は、ア
ルキル、好ましくはC1〜6アルキル、例えばC1〜4
アルキル;アラルキル、例えば、ベンジル、アルコキシ
ベンジル、例えば、4−メトキシベンジル;インダニ
ル、フタリジル、アルコキシメチル、例えばメトキシメ
チル;(C1〜9)アルカノイルオキシ(C1〜6)ア
ルキル、(C1〜6)アルコキシ−カルボニル−オキシ
(C1〜6)アルキル、グリシルオキシメチル、フェニ
ルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2−オキソ−
1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルを包含し;エス
テル成分は、COO−基と一緒になって、生理学的に加水
分解性の許容されるエステル、例えばセファロスポリン
の分野において加水分解性エステル基であることが既知
のエステル、を形成するエステル成分も包含する。従っ
て、式Iの化合物は、生理学的に加水分解性の、生理学
的に許容されるエステルの形態であってもよい。本明細
書において使用される生理学的に加水分解性および生理
学的に許容されるエステルという用語は、そのエステル
においてCOO−基がエステル化され、および生理学的条
件下に加水分解性であり、投与される量においてそれ自
体が生理学的に許容される酸を生成するエステルを意味
する。従って、この用語は、通常のプロドラッグ形態を
意味するものであると理解される。エステル成分は、生
理学的条件において容易に加水分解し得る基であるのが
好ましい。そのようなエステルは、経口投与するのが好
ましい。エステル自体が活性な化合物である場合に、ま
たは加水分解が血液中で起こる場合に、非経口投与が指
示される場合もある。シリル基は、シリル保護基、例え
ば、通常のシリル保護基、例えば、トリアルキルシリル
基、例えば、トリメチルシリル基を包含す。脱離基は、
例えば、記載される反応の種類において一般的な脱離基
を包含し;アミン基のアシル化反応においては、例えば
カルボン酸誘導体、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、
(活性)エステル、(混合)無水物、が適切なアシル化
剤である。カチオンは、式Iの化合物と一緒になって、
医薬的に許容される塩、例えば、ナトリウム、カリウム
のような金属塩、またはアミン(アンモニウム)塩、例
えば、トリアルキルアミン塩、プロカイン塩、ジベンジ
ルアミン塩、ベンジルアミン塩、アンモニウム塩、を形
成するカチオンを包含する。
アルキル、例えば低級アルキル;シクロアルキル、アラ
ルキル、例えばアラ(C1〜6)アルキル、例えばアラ
(C1〜4)アルキル;アリール;アルケニル、例えば
(C2〜6)アルケニル、例えば(C2〜4)アルケニ
ル;またはアルキニルを表し;および、R3sはさらに水
素を表し;例えば、R2sはアルキル、アルケニル、また
はアラルキルを表し;例えば、R3sは、水素またはアル
キルを表す。] で示される化合物、例えば、式IP1: [式中、R5は前記のものと同意義である。] で示される化合物を包含する。
り; R2pおよびR3pは、同じかまたは異なり、それぞれ、水
素、シクロアルキル、あるいはハロゲンまたはヒドロキ
シによって置換されているアルキルを表し; R6pは、アミノ、非置換または置換アルキルアミノま
たはジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、シクロ
アルキル、アリールオキシ;1個〜5個の窒素原子および
/または1個〜3個の硫黄原子および/または酸素原子
を有する、縮合していてもよい非置換5員または6員の
飽和、部分飽和または不飽和複素環;アミノ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメ
ルカプトによって置換されている、1個〜5個の窒素原
子および/または1個〜3個の硫黄原子および/または
酸素原子を有する、縮合していてもよい5員または6員
の飽和、部分飽和または不飽和複素環;N、Sおよび/ま
たはOによって遮られていてもよい、シクロアルキルま
たは非置換直鎖または分岐鎖(C1〜20)アルキル、
(C1〜20)アルケニル、または(C1〜20)アルキニ
ル;ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル
オキシ、カルバモイルオキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ア
シルアミノ、ウレイド、オキシイミノ、イミノ、カルボ
キシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、カルボン酸誘導体、
スルホン酸誘導体、1個〜5個の窒素原子および/また
は1個〜3個の硫黄原子および/または酸素原子を有す
る縮合していてもよい非置換5員または6員の飽和、部
分飽和または不飽和複素環、または、アミノ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメ
ルカプトによって置換されている1個〜5個の窒素原子
および/または1個〜3個の硫黄原子および/または酸
素原子を有する縮合していてもよい5員または6員の飽
和、部分飽和または不飽和の複素環、によって1重また
は数重に置換されている、N、Sおよび/またはOによ
ってさえぎられていてもよい、直鎖または分岐鎖(C
1〜20)アルキル、(C1〜20)アルケニル、または
(C1〜20)アルキニルを表し; Zpは、酸素、またはNP7p[式中、R7pはR2pと同意義で
ある]を表す。] で示される化合物を包含する。
ェノキシ、アミノ、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ、
カルボキシル、グアニジノ、またはニトログアニジノに
よって1重または2重に置換されている(C1〜20)ア
ルキル;非置換フェニル、または、アセトキシ、ピロリ
ジニルによって置換されているフェニル;または、式: で示される化合物を表す。] で示される化合物を包含する。
で示される化合物を包含し、例えば、遊離形態および塩
の形態および/または溶媒化物の形態であってもよい。
物の、酸付加塩、例えば、ヒドロクロリド、分子内塩、
金属塩、第四級塩、およびアミン塩を包含する。金属塩
は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩を包含し、好
ましくは、ナトリウム塩またはカリウム塩である。アミ
ン塩は、例えば、トリアルキルアミン塩、プロカイン
塩、ジベンジルアミン塩、およびベンジルアミン塩を包
含する。塩は、式Iの化合物の医薬的に許容される塩で
あるのが好ましい。
物、例えば水化物を包含する。
ドロクロリド、トリヒドロクロリドのようなヒドロクロ
リドの形態、結晶質形態、および/または溶媒化物、例
えば水化物の形態、であってもよい。
き、その逆も可能である。例えば遊離形態または塩形態
における、式Iの化合物の溶媒化物形態を、非溶媒化物
形態に変換することができ、その逆も可能である。
包含し、例えば、全ての可能な立体異性体形態の式Iの
化合物も包含する。立体異性体の混合物は、従来の方法
によって、例えば、クロマトグラフィー、分別結晶化に
よって、分離することができる。例えば、基−C=VR1
におけるR1の配置は、シン(Z)およびアンチ(E)で
あってもよく、(E)形態を0%〜5%、例えば0%〜
2%の量において含有する主に(Z)形態であるのが好
ましい。
混合物の形態であってもよく、または、例えば、主に、
式I(Z): で示される3(Z)形態であってもよく、または、例え
ば、主に式I(E): で示される3(E)形態であってもよく、 式中、R1およびR2は前記と同様に定義され、環系の3位
において−C=N基の窒素原子に結合している基: の配置は、例えば、3(E)および/または3(Z)で
ある。式Iの化合物は、例えば、3(Z)形態を0%〜
5%、例えば0%〜2%の量において含有する主に3
(E)形態であってもよく、または、3(Z)形態を0
%〜5%、例えば0%〜2%の量において含有する主に
3(Z)形態であってもよい。式I sおよびIP1の化合物
は、例えば、3(Z)形態を0%〜5%、例えば0%〜
2%の量において含有する主に3(E)形態であっても
よい。
る: a) 例えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式II: [式中: W、V、およびR1は、前記のものと同意義であり; α) Rbはヒドロキシを表し、RcおよびRdが一緒になっ
て結合を表すか、または β) Rdは、水素、カチオン、エステル成分、またはシ
リル基を表し、RbおよびRcはオキソ基を表す。] で示される化合物を、例えば適切な、例えば通常の、例
えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式III: [式中、R2、R3、およびR4は前記のものと同意義であ
る。] で示される化合物と反応させ; b) 式I b: [式中、W、V、Z、R1、R2、R3、R5、およびR6は前記
のものと同意義である。] で示される化合物を製造するためには、例えば適切な、
例えば通常の、例えば遊離形態または酸付加塩の形態
の、式IV: [式中、Z、R2、R3、R5、およびR6は前記のものと同意
義である。] で示される化合物を、例えば適切な、例えば通常の、例
えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式V: [式中、V、W、およびR1は前記のものと同意義であ
り、Xは脱離基を表す。] で示される化合物を用いてアシル化するか;あるいは、
例えば適切な、例えば通常の、例えば遊離形態または酸
付加塩の形態の、式I c: [式中、R1、R2、R3、R5、V、およびWは、前記のもの
と同意義である。] で示される化合物を、式V a: [式中、R6およびZは前記のものと同意義であり、Xは
脱離基を表す。] で示される化合物と反応させる。
る化合物における反応性基は、保護基、例えばセファロ
スポリン化学において一般的な保護基、によって保護す
ることができる。シリル化剤に対して不活性の溶媒、例
えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、ニトリ
ル、例えばアセトニトリル、エーテル、例えば、テトラ
ヒドロフラン、両性非プロトン溶媒、例えばN,N−ジメ
チルホルムアミド、あるいは、溶媒系、例えば、前記の
個々の溶媒の混合物、の存在におけるシリル保護基法
は、反応性基の保護に適している。保護基は、例えば、
従来のように、対応する反応の間に、または対応する反
応の終了後に、分離することができる。R5が水素である
式Iの化合物を、R5がエステル成分である式Iの化合物
に変換することができ、その逆も可能である。式Iの化
合物を、例えば従来法によって反応混合物から単離する
ことができる。式Iの化合物を、遊離形態において、ま
たは塩および/または水化物の形態において得ることが
できる。遊離形態の式Iの化合物を、塩および/または
水化物の形態の式Iの化合物に変換することができ、そ
の逆も可能である。
る: 例えば反応条件下で不活性溶媒、例えば、水、水と例え
ば低級アルキル、例えば(C1〜4)アルコールまたは
ジオキサンとの混合物;あるいは、両性非プロトン溶
媒、例えば、所望であればアルコールおよび/または水
と混合したジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド中で;−20℃〜50℃の温度に
おいて、式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させ
る。pHは、例えば有機または無機の酸または塩の添加に
よって最適にされる。得られる式Iの化合物は、例えば
従来法によって、例えば反溶媒の添加、またはクロマト
グラフィーによって、単離および/または精製すること
ができる。
することができる。例えば、適切な溶媒、例えば水とア
セトンまたはアセトニトリルとの混合物中で、適切な温
度、例えば室温において、式IVの化合物を式Vの化合物
と反応させるか、または式I cの化合物を式V aの化合物
と反応させる。
法、例えば類似の方法、または例えば本発明の実施例に
よって、製造することができる。本発明の出発化合物の
一部は新規である。
ラジン; 1−[(1−エチルヒドラジノ)イミノメチル]ピペ
ラジン; 1−[(1−アリルヒドラジノ)イミノメチル]ピペ
ラジン; 1−[(1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジノ]
イミノメチル]ピペラジン; 1−[(1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジノ]
イミノメチル]ピペラジン; 1−[(1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ヒド
ラジノ]イミノメチル]ピペラジン; 1−[(1−メチルヒドラジノ)(メチルイミノ)メ
チル]ピペラジン; グリシン−(4−ヒドラジノイミノメチル)ピペラジ
ド; 1−(R)−(アミノ(4−ヒドロキシフェニル)ア
セチル)4−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジン; 1,4−ビス−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジ
ン; 1−(ヒドラジノイミノメチル)−4−[エチルイミ
ノ)[3−ジメチルアミノプロピル)アミノ]メチル]
ピペラジン; から選択される化合物を、例えば塩の形態、例えばヒド
ロクロリド、および/または溶媒化物の形態において提
供し;および、他の態様においては、式IInt: [式中、R5は請求項1のものと同意義であり、RIntは、
基: を表し、該基は、前記のリストから選択される化合物の
ヒドラジノ基の末端アミン基の結合によって形成され、
該基において、−N−基は前記リストから選択される化
合物に応じて置換され、即ち、前記に挙げたヒドラジノ
化合物が、ヒドラジノ基の末端アミン基を介して、環系
の3位のメチル基に結合して、基: を形成し、該基において、−N−基が前記ヒドラジノ化
合物に応じて置換されている。] で示される基を提供する。
物は、薬理学的活性および驚くべき低毒性を示し、従っ
て、医薬として有用である。特に、本発明の活性化合物
は、抗微生物活性、例えば抗細菌活性を、好気性および
嫌気性増殖細菌、例えばグラム陰性菌およびグラム陽性
菌、例えば、Enterobacter、例えばEnterobacter cloa
cae;Enterococcus、例えば、Enterococcus faecalis、
Enterococcus faecium;Moraxella、例えばMoraxella
catarrbalis;Haemophilus、例えばHaemophilus influe
nza;Klebsiella、例えば、Klebsiella edwardsii、Kle
bsiella pneumoniae;Streptococcus、例えばStreptoco
ccus pyogenes;Staphylococcus、例えばStaphylococcu
s aureus MSSA(メチシリン感受性菌株);Staphyloco
ccus aureus MRSA(メチシリン耐性菌株);Escherich
ia、例えばEscherichia coli;Proteus、例えばProteus
mirabilis、Salmonella、例えばSalmonella typhimu
rium、Serratia、例えばSerratia marcescens、Pseudo
monas、例えばPsedomonas aeruginosa;Pneumococci、
例えばPneumococcus pneumoniae(ペニシリン感受性お
よび多剤耐性菌株);に対して示すことが、生体外にお
いては、National Commitee for Clinical Laborat
ory Standards(NCCLS)1993、 − Document−M7−A3Vol.13,No25:「Medhods for di
lution Antimicrobial Susceptibility Tests for
Bacteria that Grow Aerobically−Third Editio
n、Approved Standard」;および − 嫌気性細菌に関するDocument−M11−A3;による、細
菌に関するAgar Dilution試験において、 約0.001〜約50μg/mL(MIC)の濃度において、例えば、
Staphylococcus aureus(ATCC29213およびATCC9144);
Enterococcus faecalis(ATCC29212);Haemophilus i
nfluenza(NTCC49247およびNCTC11931);Escherichia
coli(ATCC25922およびATCC35218);Klebsiella pneum
oniae(NCTC11228);Klebsiella edwardsii(NCTC1089
6);Pseudomonas aeruginosa(ATCC27853およびATCC25
668)を包含する菌株を使用して示され: 生体内においては、 敗血症マウスモデルにおいて、Austrian Health Auth
orities(MA58、No.2968/95、1995年10月12日)によっ
て許可された方法Nr.159A−5によって、例えば、約0.0
5〜50mg/kg体重、例えば0.1〜50mg/kg体重の用量で投与
した場合に示された(ED50値)。例えば、マウスをED59
%のStaphylococcus aureus(ATCC4995)、Streprococ
cus pyogenes(ATCC29218)、Escherichia coli(Δ1
2NFI培養物収集)に感染させ、感染後1時間、5時間、
および24時間において処置する。約0.2〜50mg/kg体重の
ED50%値が、化合物の投与量のProbit分析によって算出
される。感染後5日めまでの、所定投与量における8匹
のマウスの群の生存マウスの数によって、活性が評価さ
れる。
ルを示す。例えば、Enterococcus faecalisに対する実
施例1の化合物のMHK(μg/mL)は、約0.1〜0.4;Staphy
lococcus aureus(MSSA)に対しては、約<0.125〜0.
8;メチシリン耐性Staphyloccous aureusに対しては、
0.8〜6.4;多剤耐性Pneumococcusに対しては0.4であるこ
とが分かった。従って、本発明の活性化合物は、微生物
疾患、例えば細菌疾患の治療に有効である。
るが、例えば、使用される式Iの化合物、宿主、投与方
法、および治療される症状の種類および程度によって変
化する。しかし、一般に、大きい動物、例えばヒトにお
いて満足できる結果を得るためには、指示される本発明
の化合物の一日の投与量は、有効な方法で投与された場
合、例えば、1日に最高4回で分割投与した場合に、約
0.05g〜5g、例えば0.1〜約2.5gである。
とができ、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態におい
て経口投与することができ、または、注射液剤または懸
濁剤の形態において、例えばセフォタキシムと同様の方
法によって、非経口投与することができる。
−3−イル)−(Z)−(フルオロメトキシイミノ)ア
セチル)アミノ)−3−((イミノ−1−ピペラジニル
メチル)メチルヒドラゾノ)メチル−3−セフェム−4
−カルボン酸(実施例1の化合物)は、抗微生物剤とし
ての使用に好ましい本発明の化合物である。それは、例
えばHaemophilus influenzaに対する実施例1の化合物
のMHK(μg/mL)が約<0.125〜0.4であり、例えばセフ
ァトキシムは約<0.125〜0.4のMHK(μg/mL)である。
従って、微生物疾患、例えば細菌疾患の治療のために、
本発明の好ましい化合物を、セファトキシムに関して一
般に使用されるのと同様の投与方法および同様の投与量
によって、大きい動物、例えばヒトに投与することがで
きる。
付加塩または塩基付加塩の形態、または対応する遊離形
態、所望であれば溶媒化物の形態において、投与するこ
とができる。そのような塩/溶媒化物は、遊離形態と同
程度の活性を示す。
態の請求項1に記載の式Iの化合物を、少なくとも1種
類の医薬担体または稀釈剤と一緒に含んで成る医薬組成
物も提供する。
とができる。単位投与形態は、例えば10mg〜約1g、例え
ば10mg〜約700mg、例えば約500mgを含有する。
または有機の薬理学的に不活性な賦形剤と合わせた好適
な医薬形態において投与することができる。それらは、
例えば、最適な血中濃度を得るのに充分な量、即ち1カ
プセルにつき約10mg〜500mgの活性化合物を含有するカ
プセル剤、または注射剤、または点滴剤の成分として使
用される。このような適用において、投与量は、使用さ
れる化合物、投与の方法、治療の種類に依存する。大き
い動物に関しては、0.5g〜6gの一日投与量を投与する場
合に、満足できる結果が得られる。必要であれば、前記
の量を、対応する少ない投与量において1日に2回〜4
回で投与するか、または持続放出形態において投与する
ことができる。
生物質として使用するための、式Iの化合物、あるい
は、医薬的に許容される塩の形態または遊離形態の式I
の化合物を少なくとも1種類の医薬担体または稀釈剤と
一緒に含んで成る組成物;ならびに、式Iの化合物の使
用、または医薬的に許容される塩の形態または遊離形態
の式Iの化合物を少なくとも1種類の医薬担体または稀
釈剤と一緒に含んで成る組成物の医薬としての使用;を
開示する。
有効量を、例えば本発明の医薬組成物の形態において、
治療を必要とする患者に投与することを含んで成る、Ps
eudomonas、Enterobacter、Enterococcus、Moraxella、
Haemophilus、Klebsiella、Streptococcus、Staphyloco
ccus、Escherichia、Proteus、Salmonella、Serratia、
およびPneumococciから選択される細菌によって発症す
る微生物疾患の治療法;ならびに、微生物疾患、例え
ば、Pseudomonas、Enterobacter、Enterococcus、Morax
ella、Haemophilus、Klebsiella、Streptococcus、Stap
hylococcus、Escherichia、Proteus、Salmonella、Serr
atia、あるいはPneumococciから選択される細菌によっ
て発症する疾患の治療のための薬剤の製造において使用
される式Iの化合物;を開示する。
囲をどのような方法においても限定するものではない下
記の実施例において、温度は全て摂氏で示されている。
1H−NMR:200MHz、DMSO−d6。
ル)−(Z)−(フルオロメトキシイミノ)アセチル)
アミノ)−3−(イミノ−1−ピペラジニルメチル)メ
チルヒドラゾノ)メチル−3−セフェム−4−カルボン
酸 a) N−(1,4,5a,6−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ
−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト(2,1−b)フロ(3,4
−d)(1,3)−チアジン−6−イル)−2−(5−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(Z)−2
−(フルオロメトキシイミノ)酢酸アミド (7−(((5−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−
イル)−(Z)−(フルオロメトキシイミノ)アセチ
ル)アミノ)−3−ホルミル−3−セフェム−4−カル
ボン酸のヒドロキシラクトン) 220mLの塩化メチレンおよび80mLのアセトニトリルの
混合物中の、10gの7−アミノ−3−ホルミル−3−セ
フェム−4−カルボン酸の懸濁液を、0℃において、43
mLのN,O−ビス(トリメチルシリル)−アセトアミドと
一緒に攪拌する。15.7gの(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾル−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイ
ミノ−酢酸クロリドを得られる清澄溶液に加え、その反
応混合物を約0℃において約1時間攪拌する。その混合
物を、水70mLを含有するアセトニトリル1250mLで稀釈す
る。12%のアンモニア水を得られる混合物に加えて、pH
価を3.5に調節する。その混合物を水2.5Lで稀釈し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥し、濃縮す
る。濃縮物を、20℃において、アセトニトリル100mLと
一緒に1時間攪拌する。結晶質形態のN−(1,4,5a,6−
テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H
−アセト(2,1−b)フロ(3,4−d)(1,3)−チアジ
ン−6−イル)−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾル−3−イル)−(Z)−2−(フルオロメトキシイ
ミノ)酢酸アミドが沈殿し、濾過し、乾燥する。
3−イル)−(Z)−(フルオロメトキシイミノ)アセ
チル)アミノ)−3(E)−(イミノ−1−ピペラジニ
ルメチル)メチルヒドラゾノ)メチル−3−セフェム−
4−カルボン酸 3.77gのN−(1,4,5a,6−テトラヒドロ−3−ヒドロ
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト(2,1−b)フロ
(3,4−d)(1,3)−チアジン−6−イル)−2−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(Z)
−2−フルオロメトキシイミノ)酢酸アミドを、アセト
ニトリル75mLおよび水11mLの混合物に懸濁し、4.5mLの2
N HCl中のジヒドロクロリドの形態の2gの1−(1−メ
チルヒドラジノ)イミノメチル)ピペラジンの溶液で処
理する。その反応混合物を室温において約1日間攪拌
し、攪拌しながらアセトニトリル600mLに入れる。トリ
ヒドロクロリド形態の7−(((5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾル−3−イル)−(Z)−(フルオロメトキ
シイミノ)アセチル)アミノ−3(E)−(イミノ−1
−ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ)メチル−3
−セフェム−4−カルボン酸が沈殿し、濾過し、アセト
ニトリルで洗浄し、乾燥する。
3−イル)−(Z)−(フルオロメトキシイミノ)アセ
チル)アミノ)−3(E)−(イミノ−1−ピペラジニ
ルメチル)メチルヒドラゾノ)メチル−3−セフェム−
4−カルボン酸 段階b)において得られるトリヒドロクロリドの形態
の0.65gの粗7−(((5−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ル−3−イル)−(Z)−(フルオロメトキシイミノ)
アセチル)アミノ)−3(E)−(イミノ−1−ピペラ
ジニルメチル)メチルヒドラゾノ)メチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸を、水2mLに溶解し、50gのRP−18R
(LiChroprep RP−18R、粒度40〜63μm、Merck)を装
填したカラムに入れ、水で溶離する(流速20mL/分)。
画分を分析HPLCによって検査し、モノヒドロクロリドの
形態の7−(((5−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−
3−イル)−(Z)−(フルオロメトキシイミノ)アセ
チル)アミノ)−3(E)−(イミノ−1−ピペラジニ
ルメチル)メチルヒドラゾノ)メチル−3−セフェム−
4−カルボン酸を含有する画分を決定し(HPLC)、合わ
せ、凍結乾燥する。
中、W、V、R1、R2、R3、R4、およびR5は下記表1に示
される意義を有する。]で示される対応する化合物を使
用して、式I[式中、W=N、V=N−O、R4=R5=
H、R1=CH2F、R2およびR3は、下記表1に記載される意
義を有する。]の化合物を、例えば記載される塩形態に
おいて得る。
ル−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセチルアミ
ノ]−3−[[(イミノ−4−(エトキシカルボニル)
ピペラジン−1−イルメチル)ヒドラゾノ]メチル]−
3−セフェム−4−カルボン酸 5.2gのN,O−ビストリメチルシリルアセトアミドを、
無水塩化メチレン50mLおよび無水アセトニトリル50mLの
混合物中のトリヒドロクロリドの形態の1gの6R−(6a,7
b(Z))−7−[2−(2−アミノチアゾル−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセチルアミノ]−3−
[[(イミノ−1−ピペラジニルメチル)ヒドラゾノ]
メチル]−3−セフェム−4−カルボン酸の懸濁液に、
攪拌しながら滴下する。得られる清澄溶液に、0.28gの
クロロ蟻酸エチルエステルを攪拌しながら滴下する。そ
の混合物を室温において約20分間攪拌し、水0.95gで処
理する。ジヒドロクロリドの形態の6R−(6a,7b
(Z))−7−[2−(2−アミノチアゾル−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセチルアミノ]−3−
[[(イミノ−4−(エトキシカルボニル)ピペラジン
−1−イルメチル)ヒドラゾノ]メチル]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸が沈殿し、濾過され、洗浄され、乾
燥される。
ル−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセチルアミ
ノ]−3−[[(イミノ−4−(アミノアセチル)ピペ
ラジン−1−イルメチル)ヒドラゾノ]メチル]−3−
セフェム−4−カルボン酸 ジヒドロクロリドの形態の0.6gのグリシン−(4−ヒ
ドラジノイミノメチル)ピペラジドを、アセトニトリル
10.7mL、水3.6mL、および8N HCl 0.7mLの混合物中の
0.6gのN−(1,4,5a,6−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ
−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト[2,1−b]フロ[3,4
−d][1,3]チアジン−6−イル)−2−(2−アミ
ノチアゾル−4−イル)−(Z)−2−(ヒドロキシイ
ミノ)酢酸アミドの溶液に一度に加え、得られる反応混
合物を室温で攪拌する。トリヒドロクロリドの形態の6R
−(6a,7β(Z))−7−[2−(2−アミノチアゾル
−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセチルアミノ]
−3−[[(イミノ−4−(アミノアセチル)ピペラジ
ン−1−イルメチル)ヒドラゾノ]メチル]−3−セフ
ェム−4−カルボン酸が、攪拌しながら2時間以内に沈
殿し、濾過され、洗浄され、乾燥される。
III[式中、W、V、R1、R2、R3、R4、およびR5は下記
表2に示される意義を有する。]で示される対応する化
合物を使用して、式I[式中、V=N−O、R2=R3=R5
=H、W、R1およびR4は下記表1に記載される意義を有
する。]の化合物を、例えば記載される塩形態において
得る。
1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(フルオロメトキ
シイミノ)アセチル]アミノ]−3−[(イミノ−4−
アセチルピペラジン−1−イルメチル)ヒドラゾノメチ
ル]−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(イソプロ
ポキシカルボニルオキシ)エチルエステル ジヒドロクロリドの形態の1.5gの[6(R)−6a,7β
(Z)]−7−[[(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ル−3−イル)−(フルオロメトキシイミノ)アセチ
ル]アミノ]3−[(イミノピペラジン−1−イルメチ
ル)ヒドラゾノメチル]−3−セフェム−4−カルボン
酸−1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエ
ステルを、0℃において、塩化メチレン30mL、アセトニ
トリル10mL、およびジメチルホルムアミド15mLの混合物
中で、2.2mLのN,O−ビストリメチルシリルアセトアミド
と一緒に攪拌する。得られる清澄溶液に塩化アセチル16
0mLを加え、0℃において約60分間攪拌する。その反応
混合物を水100mLに入れる。得られる混合物のpHを、0.5
N炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってpH7に調節し、
得られる混合物を、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させる。残渣をエーテルで処理する。[6(R)−6
a,7β(Z)]−7−[[(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾル−3−イル)−(フルオロメトキシイミノ)アセ
チル]アミノ]−3−[(イミノ−4−アセチルピペラ
ジン−1−イルメチル)ヒドラゾノメチル]−3−セフ
ェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキシカルボニ
ルオキシ)エチルエステル(1:1の比率の2種類のジア
ステレオ異性体の混合物)が沈殿し、濾過され、乾燥さ
れる。
−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(フルオロメト
キシイミノ)アセチル]アミノ]−3−[(イミノピペ
ラジン−1−イルメチル)ヒドラゾノメチル]−3−セ
フェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキシカルボ
ニルオキシ)エチルエステル アセトニトリル30mL中の3.1gの[6(R)−6α,7β
(Z)]−7−[[(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ル−3−イル)−(フルオロメトキシイミノ)アセチ
ル]アミノ]−3−ホルミル−3−セフェム−4−カル
ボン酸−1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチ
ルエステルを、2N塩酸2.5mL中のジヒドロクロリドの形
態の1.11gの1−(ヒドラジノイミノ−メチル)ピペラ
ジンの溶液で処理する。その混合物を約1時間攪拌し、
アセトニトリル300mLに入れる。ジヒドロクロリドの形
態の[6(R)−6α,7β(Z)]−7−[[(5−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(フルオロ
メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−3−[(イミノ
ピペラジン−1−イルメチル)ヒドラゾノメチル]−3
−セフェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキシカ
ルボニルオキシ)エチルエステル(1:1の比率の2種類
のジアステレオ異性体の混合物)が沈殿し、濾過され、
洗浄され、乾燥される。
中、W、V、R1、R2、R3、R4、およびR5は下記表3に示
される意義を有する。]で示される対応する出発化合物
を使用して、式I[式中、W=N、V=N−O、R1=CH
2F、R2=R3=H、R4およびR5は下記表3に記載される意
義を有する。]の化合物を得る。
のように製造される。
ン a) S−メチル−2−メチル−イソチオセミカルバジ
ド 水100mL中の、ヒドリオジド(hydriodide)の形態の2
39.8gのS−メチル−2−メチルイソチオ−セミカルバ
ジドの溶液を、クロリド形態(Amberlite IRA 420R)
の強塩基性イオン交換体1500mLを装填したカラムに入
れ、水で溶離する。ヒドロクロリドの形態のS−メチル
−2−メチル−イソチオセミカルバジドを含有する画分
(HPLC)を、凍結乾燥する。凍結乾燥物をエーテルで処
理し、濾過によって単離し、乾燥する。ヒドロクロリド
の形態のS−メチル−2−メチル−イソチオセミカルバ
ジドを白色固形物として得る。
イミノ−メチル)ピペラジンのベンジリデン誘導体 エタノール350mL中のヒドロクロリドの形態の40.9gの
S−メチル−2−メチル−イソチオセミカルバジドの溶
液を、新たに蒸留したホルミルピペラジン30gと混合
し、約39時間にわたって還流下に加熱する。その反応混
合物を室温に冷却し、26.4mLのベンズアルデヒドと混合
し、約24時間攪拌する。得られる沈殿物を濾過し、エタ
ノールで洗浄し、乾燥する。ヒドロクロリドの形態の4
−ホルミル−1−((1−メチルヒドラジノ)イミノ−
メチル)ピペラジンのベンジリデン誘導体を得る。
ピペラジン 48mLの2N HCLの添加下の水蒸気蒸留によって、ベン
ズアルデヒドを、ヒドロクロリドの形態の10gの4−ホ
ルミル−1−((1−メチルヒドラジノ)イミノメチ
ル)ピペラジンのベンジリデン誘導体から分離する。得
られる水性スラリーを濃縮し、油状残渣を得、沸騰エタ
ノールで処理する。エタノール相を真空濃縮する。ジヒ
ドロクロリドの形態の1−((1−メチルヒドラジノ)
イミノメチル)ピペラジンを、白色固形物として得る。
ジン a) 1−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体 水100mL中のジヒドロクロリドの形態の10.7gの1−
(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジンのベンジリデン
誘導体の溶液のpHを、8N NaOHを添加することによって
pH10に調節する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。1−
(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジンのベンジリデン
誘導体を、非晶質粉末状物として得る。
ピペラジンのベンジリデン誘導体 無水酢酸12.7mLを42mLの氷冷蟻酸に滴下し、その混合
物を約1時間攪拌し、蟻酸42mL中の16gの1−(ヒドラ
ジノイミノメチル)ピペラジンのベンジリデン誘導体を
滴下する。その混合物を0℃で約2時間置き、溶媒を蒸
発させる。残渣を水で処理し、得られる混合物のpHを、
10N KOHを添加することによってpH11に調節する。その
混合物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン相を
乾燥し、溶媒を蒸発させる。1−ホルミル−4−(ヒド
ラジノイミノメチル)ピペラジンのベンジリデン誘導体
を、白色粉末状物として得る。
−4−ホルミルピペラジンのベンジリデン誘導体 乾燥テトラヒドロフラン40mL中の2gの1−ホルミル−
4−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジンのベンジリ
デン誘導体の氷冷溶液を、9.3mLのビス(トリメチルシ
リル)リチウムアミド(テトラヒドロフラン中の1M溶
液)で処理し、0℃において約1時間攪拌する。2.4gの
沃化エチルを反応混合物に加え、その混合物を室温で一
晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を「乾燥カラムフラ
ッシュクロマトグラフィー」(溶離:1.メタノール;2.メ
タノール90%/酢酸10%)によって精製する。1−
[(1−エチルヒドラジノ)イミノメチル]−4−ホル
ミルピペラジンのベンジリデン誘導体を含有する画分
(分析HPLC決定)を合わせ、溶媒を蒸発させ、1−
[(1−エチルヒドラジノ)イミノメチル]−4−ホル
ミルピペラジンのベンジリデン誘導体を白色粉末状物と
して得る。
ピペラジン 11.6mLの2N HClに溶解した2.7gの1−[(1−エチ
ルヒドラジノ)イミノメチル]−4−ホルミルピペラジ
ンのベンジリデン誘導体を、蒸気蒸留によって処理す
る。得られる混合物から水を蒸発させ、残渣を乾燥し
て、ジヒドロクロリドの形態の1−[(1−エチルヒド
ラジノ)イミノメチル]ピペラジンを白色固形物として
得る。
用して、下記化合物を得ることができる。
ジン(ジヒドロクロリドの形態) 実施例D 1−[[1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジノ]イ
ミノメチル]ピペラジン(ジヒドロクロリドの形態) 実施例E 1−[[1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ヒドラ
ジノ)イミノメチル]ピペラジン(ジヒドロクロリドの
形態) 実施例F 1−[(1−メチルヒドラジノ)(メチルイミノ)メチ
ル]ピペラジン a) 1−ホルミル−4−[ヒドラジノ(メチルイミ
ノ)メチル]ピペラジンのベンジリデン誘導体 アセトニトリル80mLおよび水185mLの混合物に溶解し
た、ヒドロクロリドの形態の37gの1−ホルミル−4−
[ヒドラジノ(メチルイミノ)メチル]ピペラジンを、
30gのベンズアルデヒドで処理する。その混合物を室温
において約3時間攪拌し、エーテルで抽出する。水性相
の水を蒸発させる。残渣を水で処理し、その混合物のpH
を2N NaOHでpH11に調節する。その混合物をジクロロメ
タンで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣
を乾燥する。1−ホルミル−4−[ヒドラジノ(メチル
イミノ)メチル]ピペラジンのベンジリデン誘導体を白
色粉末状物として得る。
(メチルイミノ)メチル]ピペラジンのベンジリデン誘
導体 アセトニトリル30mL中の1.62gの1−ホルミル−4−
[ヒドラジノ(メチルイミノ)メチル]ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体の溶液を、沃化メチル4.56gで処理
し、その混合物を一晩にわたって還流する。溶媒を蒸発
させ、残渣を、水20mLおよび10mLのAmberlite IRA−40
0(Cl)R(イオン交換樹脂)と一緒に、室温において
約1時間攪拌する。その混合物を濾過する。その水溶液
を、2N NaOHを用いてpH11に調節し、ジクロロメタンで
抽出する。有機相を乾燥し、溶媒の蒸発によって濃縮す
る。精製のために、その濃縮物を実施例Bのc)に記載
のように処理する。1−ホルミル−4−[(1−メチル
ヒドラジノ)(メチルイミノ)メチル]ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体を、白色固形物として得る。
ノ)メチル]ピペラジン 6mLの2N HClに溶解した1.14gの1−ホルミル−4−
[(1−メチルヒドラジノ)(メチルイミノ)メチル]
ピペラジンのベンジリデン誘導体を、実施例Bのd)に
記載のように処理する。ジヒドロクロリドの形態の1−
[(1−メチルヒドラジノ)(メチルイミノ)メチル]
ピペラジンを白色固形物として得る。
用して、1−[(1−メチルヒドラジノ)(エチルイミ
ノ)メチル]ピペラジン(ジヒドロクロリドの形態)を
得る。
ンジリデン誘導体 メタノール50mLおよび水50mLの混合物中のジヒドロク
ロリドの形態の15gの1−(ヒドラジノイミノメチル)
ピペラジンを、ベンズアルデヒド12gで処理する。その
混合物を室温において約1時間攪拌し、エーテルで抽出
する。水性相を蒸発させ、残渣を無水メタノールで処理
する。溶媒を蒸発させ、ジヒドロクロリドの形態の1−
(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジンのベンジリデン
誘導体を無色粉末状物として得る。
ヒドラジノイミノメチル)ピペラジドのベンジリデン誘
導体 無水メチレンクロリド50mL中の2gのベンジルオキシカ
ルボニル−グリシン−N−スクシンイミジルエステル
を、2gのトリエチルアミン、およびジヒドロクロリドの
形態の2gの1−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジン
のベンジリデン誘導体で処理する。その混合物を、室温
において約20分間攪拌する。N−ベンジルオキシカルボ
ニルグリシン−4−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラ
ジドのベンジリデン誘導体が沈殿し、濾過され、乾燥さ
れる。
ラジド 2.3gのN−ベンジルオキシカルボニルグリシン−(4
−ヒドラジノイミノメチル)ピペラジド、エタノール60
mL、2N HCl 5.5mL、および活性炭上10%パラジウム1.
2gの混合物を、室温で攪拌しながらオートクレーブにお
いて水素で処理する。約12時間後、その混合物を濾過
し、濾液中の溶媒を蒸発させる。残渣をエタノールで処
理し、エタノールを蒸発させる。ジヒドロクロリドの形
態のグリシン−(4−ヒドラジノイミノメチル)ピペラ
ジドを白色粉末状物として得る。
アミン1.5gの溶液中の、4.4gの1,4−ジシアノピペラジ
ンをオートクレーブにおいて110℃で約3時間加熱し、
その混合物を室温に冷却する。ジヒドロクロリドの形態
の1,4−ビス−チオカルバモイルピペラジンが沈殿し、
濾過され、乾燥される。
ペラジン メタノール150mL中の5.5gの1,4−ビス−チオカルバモ
イルピペラジンを沃化メチル15gで処理する。得られる
混合物を約5時間にわたって還流下に加熱し、室温で約
43時間攪拌する。ジヒドロヨージドの形態の1,4−ビス
−[イミノ(メチルチオ)メチル]ピペラジンの沈殿物
を得、濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥し、水に溶解
し、クロリド形態において強塩基イオン交換樹脂を用い
て約24時間にわたって攪拌しながら処理する。イオン交
換樹脂を濾過し、濾液を凍結乾燥する。ジヒドロクロリ
ド形態の1,4−ビス−[イミノ(メチル−チオ)メチ
ル]ピペラジンを得る。
ジン 水60mL中のジヒドロクロリドの形態の4.2gの1,4−ビ
ス−[イミノ(メチル−チオ)メチル]ピペラジンを、
ヒドラジン水化物1.45gで処理する。その混合物を室温
で約15時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を、15mLの
湯に溶解する。エタノール400mLを、得られる溶液に加
え、その混合物を室温および0℃において攪拌する。ジ
ヒドロクロリドの形態の1,4−ビス−(ヒドラジノイミ
ノメチル)ピペラジンが沈殿し、濾過され、乾燥され
る。
ノ)[(3−ジメチルアミノプロピル)アミノ]メチ
ル]ピペラジン a) 1−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体 水100mL中のジヒドロクロリドの形態の10.7gの1−
(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジンのベンジリデン
誘導体(実施例Hのa)によって得られる)の混合物の
pHを、8N NaOHを用いてpH10に調節する。その混合物を
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相をNa2SO4で乾燥
し、溶媒を蒸発させる。1−(ヒドラジノイミノメチ
ル)ピペラジンのベンジリデン誘導体を粉末状物として
得る。
ルイミノ)[(3−ジメチルアミノプロピル)アミノ]
メチル]ピペラジンのベンジリデン誘導体 ジメチルホルムアミド5mL中の1gの1−(ヒドラジノ
イミノメチル)ピペラジンを、ヒドロクロリドの形態の
828mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エ
チルカルボジイミドで処理し、室温において約1週間に
わたって攪拌する。その混合物をエーテル100mLに入れ
る。油状物が沈殿する。その油状物をアセトニトリルに
溶解し、得られる溶液を8.6mLの1N エーテルヒドロク
ロリド塩で処理する。トリヒドロクロリド結晶形態の1
−(ヒドラジノイミノメチル)−4−[(エチルイミ
ノ)[(3−ジメチルアミノプロピル)アミノ]メチ
ル]ピペラジンのベンジリデン誘導体を、濾過し、乾燥
する。
ルイミノ)[(3−ジメチルアミノプロピル)アミノ]
メチル]ピペラジン トリヒドロクロリドの形態の1.4gの1−(ヒドラジノ
イミノメチル)−4−[(エチルイミノ)[(3−ジメ
チルアミノプロピル)アミノ]メチル]ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体を、水20mL中で加熱し、ベンズアルデ
ヒドが蒸留によってそれ以上除去されなくなるまで、水
を加えながら蒸留する。蒸留残渣中の水を蒸発させ、残
渣をイソプロパノールで処理し、そのイソプロパノール
を蒸留によって除去する(3回)。トリヒドロクロリド
の形態の1−(ヒドラジノイミノメチル)−4−[(エ
チルイミノ)[(3−ジメチルアミノプロピル)アミ
ノ]メチル]ピペラジンを、白色固形物として得る。
−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(フルオロメト
キシイミノ)アセチル]アミノ]−3−ホルミル−3−
セフェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキシカル
ボニルオキシ)エチルエステル a) [6(R)−6α,7β(Z)]−7−[[(5−
アミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(フルオ
ロメトキシイミノ)アセチル]アミノ]−3−ホルミル
−3−セフェム−4−カルボン酸 アセトニトリル76mL中の1gのN−(1,4,5a,6−テトラ
ヒドロ−3−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アゼ
ト[2,1−b]フロ[3,4−d][1,3]チアジン−6−
イル)−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−3
−イル)−(Z)−2−(フルオロメトキシイミノ)酢
酸アミドに、0.4mLのHunig塩基を滴下する。得られる溶
液を、アセトニトリル5mLに溶解した沃化ナトリウム0.3
8gで処理する。ナトリウム塩の形態の[6(R)−6
α,7β(Z)]−7−[[(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾル−3−イル)−(フルオロメトキシイミノ)ア
セチル]アミノ]−3−ホルミル−3−セフェム−4−
カルボン酸が沈殿し、濾過され、乾燥される。
アミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(フルオ
ロメトキシイミノ)アセチル]アミノ]−3−ホルミル
−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステル ジメチルアセトアミド10mL中の、ナトリウム塩の形態
の1gの[6(R)−6α,7β(Z)]−7−[[(5−
アミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(フルオ
ロメトキシイミノ)アセチル]アミノ]−3−ホルミル
−3−セフェム−4−カルボン酸を、0℃において攪拌
しながら、トルエン4mL中の0.65gの1−ヨードエチルイ
ソプロピルカーボネートの溶液で処理し、得られる混合
物を0℃で約90分間攪拌する。得られる混合物を酢酸エ
チル100mLで稀釈し、炭酸水素カリウム水溶液で抽出す
る。有機相を水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、容量10mLに
濃縮する。得られる濃縮物をn−ヘキサン120mLに入れ
る。[6(R)−6α,7β(Z)]−7−[[(5−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(フルオロ
メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−3−ホルミル−
3−セフェム−4−カルボン酸−1−(イソプロポキシ
カルボニルオキシ)エチルエステルの2種類のジアステ
レオ異性体の約1:1の比率の混合物が沈殿し、濾過さ
れ、乾燥されて、固形物として得られる。
チル)4−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジン a) 1−(R)−(アミノ(4−ヒドロキシフェニ
ル)アセチル)4−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラ
ジンのベンジリデン誘導体 塩化メチレン30mL中の、カリウム塩の形態の4.85gの
(R)−4−ヒドロキシ−α−[(3−メトキシ−1−
メチル−3−オキソ−1−プロペニル)アミノ]フェニ
ル酢酸を、1.28gのジメチルアセトアミドおよび1滴の
3−ピコリンを用いて、撹拌しながら処理する。得られ
る混合物を約−30℃に冷却し、塩化メチレン10mL中のピ
バロイルクロリド2gで処理し、約−12℃で約35分間攪拌
する。得られる混合物を−40℃に冷却し、塩化メチレン
30mL中の、ジヒドロクロリドの形態の5gの1−(ヒドラ
ジノイミノメチル)ピペラジンのベンジリデン誘導体お
よび3.4gのトリエチルアミンの0℃に冷却した混合物を
用いて処理する。得られる混合物を、約−30℃において
約20分間および−10℃において約20分間攪拌し、水75m
L、濃HCl 10mL、および塩化メチレン6mLの混合物で処
理し、0℃において約20分間攪拌し、室温に温める。2
相混合物が得られる。相を分離し、水性相のpHをトリエ
チルアミンを用いてpH8.0に調節する。1−(R)−
(アミノ(4−ヒドロキシフェニル)アセチル)4−
(ヒドラジノイミノメチル)ピペラジンのベンジリデン
誘導体が沈殿し、濾過され、乾燥されて、白色固形物と
して得られる。
ル)アセチル)4−(ヒドラジノイミノエチル)ピペラ
ジン 0.3gの1−(R)−(アミノ(4−ヒドロキシフェニ
ル)アセチル)4−(ヒドラジノイミノメチル)ピペラ
ジン、60mLのエタノール、1mLの2N HCl、および0.1gの
活性炭上10%パラジムの混合物を、オートクレーブにお
いて攪拌しながら室温で一晩にわたって水素で処理す
る。得られる混合物を濾過し、濾液を真空濃縮する。得
られる濃縮物をエタノール50mLで処理し、溶媒を蒸発さ
せる。トリヒドロクロリドの形態の1−(R)−(アミ
ノ(4−ヒドロキシフェニル)アセチル)4−(ヒドラ
ジノイミノエチル)ピペラジンを白色固形物として得
る。
Claims (11)
- 【請求項1】遊離形態、塩形態または溶媒化物形態の、
式: [式中: R5は水素またはエステル残基を表し; R2sはアルキル、アラルキル、アルケニル、またはアル
キニルを表し;R3sは水素、アルキル、アラルキル、アル
ケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを表す。] で示される化合物。 - 【請求項2】R2sがメチルであり、R3sが水素である請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項3】ヒドロクロリドの形態の7−(((5−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(Z)−
(フルオロメトキシイミノ)アセチル)アミノ)−3
(E)−((イミノ−1−ピペラジニルメチル)メチル
ヒドラゾノ)メチル−3−セフェム−4−カルボン酸。 - 【請求項4】トリヒドロクロリドの形態の7−(((5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−3−イル)−(Z)
−(フルオロメトキシイミノ)アセチル)アミノ)−3
(E)−((イミノ−1−ピペラジニルメチル)メチル
ヒドラゾノ)メチル−3−セフェム−4−カルボン酸。 - 【請求項5】1−[(1−エチルヒドラジノ)イミノメ
チル]ピペラジン; 1−[(1−アリルヒドラジノ)イミノメチル]ピペラ
ジン; 1−[(1−(4−メトキシベンジル)ヒドラジノ)イ
ミノメチル]ピペラジン; 1−[(1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ヒドラ
ジノ)イミノメチル]ピペラジン; 1−[(1−メチルヒドラジノ)(メチルイミノ)メチ
ル]ピペラジン;および 1−[(1−メチルヒドラジノ)(エチルイミノ)メチ
ル]ピペラジン からなる群から選択される化合物。 - 【請求項6】請求項1に記載の式I sの化合物の製造に
おける、請求項5に記載の化合物の使用。 - 【請求項7】式: [式中、R5は水素またはエステル残基であり、 Rintは、 [(イミノ−1−ピペラジニルメチル)エチルヒドラゾ
ノ]メチル、 [(イミノ−1−ピペラジニルメチル)アリルヒドラゾ
ノ]メチル、 [(イミノ−1−ピペラジニルメチル)(4−メトキシ
ベンジル)ヒドラゾノ]メチル、 [(イミノ−1−ピペラジニルメチル](3,4,5−トリ
メトキシベンジル)ヒドラゾノ]メチル、 [(メチルイミノ−1−ピペラジニルメチル)メチルヒ
ドラゾノ]メチル、および [(エチルイミノ−1−ピペラジニルメチル)メチルヒ
ドラゾノ]メチル からなる群から選択される置換基を表す。] で示される化合物。 - 【請求項8】請求項1に記載の式I sの化合物の製造に
おける、請求項7に記載の式Iintの化合物の使用。 - 【請求項9】請求項1に記載の式I sの化合物の製造方
法であって、該方法が、 式: [式中: WはNであり、VはN−Oであり、およびR1はCH2Fを表
し、さらに; α) Rbはヒドロキシを表し、RcおよびRdが一緒になっ
て結合を表すか、または β) Rdは、水素、カチオン、エステル残基、またはシ
リル保護基を表し、RbおよびRcは一緒になってオキソ基
を表す。] で示される化合物を、式: [式中、R4は水素であり、R2およびR3は請求項1のもの
と同意義である。] で示される化合物と反応させ;そして式I sの化合物を
単離する ことを含んで成る方法。 - 【請求項10】医薬的に許容される塩の形態または遊離
形態の請求項1に記載の式I sの化合物を、少なくとも
1種類の医薬担体または稀釈剤と一緒に含んで成る医薬
組成物。 - 【請求項11】Pseudomonas、Enterobacter、Enterococ
cus、Moraxella、Haemophilus、Klebsiella、Streptoco
ccus、Staphylococcus、Escherichia、Proteus、Salmon
ella、SerratiaおよびPneumococcusからなる群から選択
される細菌によって発症する微生物疾患の治療のための
薬剤の製造における、請求項1から4のいずれか1項に
記載の式I sの化合物の使用。
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