JP3363157B2 - 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体 - Google Patents

抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗微生物性セファロスポリンに関する。
１つの態様において、本発明は、式I: ［式中： R1は、水素、アシル、カルボキシル、またはアルキル
を表し； R2およびR3は、同じかまたは異なり、それぞれ、水
素、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはア
ルキニルを表し； R4は、水素または式： ［式中、R6は、アミノ、ヒドラジノ、アミノアルキルア
ミノ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリー
ルオキシ、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、ア
ルキニルを表す。］ で示される基を表し； R5は、水素またはエステル成分を表し； Ｗは、CHまたはＮを表し； Ｖは、CHまたはＮ−Ｏを表し；および Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはNR7［式中、R7はR2と同意義で
ある。］を表し； 但し、R2、R3、およびR4の全てが水素ではなく；およ
び、R4が水素を表す場合に、R1はＨまたはCH3でないこ
とを条件とする。］ で示される化合物を提供する。
式Ｉの化合物は、式I a: ［式中： ＷおよびR5は、前記と同意義であり； R'1は、水素、あるいは、アルキル、例えば、非置換
アルキル、例えば（Ｃ１〜12）アルキル、例えば低級ア
ルキル、または、例えば、ハロゲン、カルボキシによっ
て置換されているアルキル；例えば、水素またはCH2F;
を表し； R'2およびR'3は、同じかまたは異なり、それぞれ、水
素、アルケニル、例えば（Ｃ２〜４）アルケニル、ある
いはアルキル、例えば、非置換アルキル、または、ハロ
ゲン、アリール、好ましくはアリールによって置換され
ているアルキルであって、該アリールが、非置換アリー
ル、または、例えばアルコキシ、例えば（Ｃ１〜４）ア
ルコキシ、またはヒドロキシによって置換されているア
リールを包含し；例えば、 R'2が、水素、アルキル、またはアルケニルを表し；
および、 R'3が、水素またはアルキルを表し；および、 R'4は、水素、または式： ［式中： Z'は、ＯまたはNR'7［式中、R'7は水素またはアルキ
ル、例えば低級アルキルを表す。］を表し；および R'6は、アミノ、例えば、（ジ）低級アルキルアミ
ノ；アミノアルキルアミノ、例えば、（（ジ）低級アル
キル）アミノ−（低級）アルキルアミノ；ヒドラジノ；
アルコキシ、例えば、低級アルコキシ；非置換アリー
ル、または、例えば（低級アルキル）カルボニルオキ
シ、低級アルコキシによって置換されているアリール；
シクロアルキル;1個〜３個の窒素原子および／または硫
黄原子および／または酸素原子を有する５〜６員の複素
環、例えば１〜３個の窒素原子を有するピロリジニル;
N、Ｓおよび／またはＯによってさえぎられているアル
キル、アルケニル、アルキニルを包含するアルキル、ア
ルケニル、アルキニル；例えば、非置換アルキル、アル
ケニル、アルキニル、または、ヒドロキシ、アリール、
ヒドロキシアリール、グアニジノ、ニトログアニジノ、
アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルバモ
イルオキシ、アミノ、アルキルミノ、ジアルキルアミ
ノ、トリアルキルアンモニウム、アシルアミノ、ウレイ
ド、アルコキシイミノ、オキシイミノ、イミノ、カルボ
キシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、カルボン酸誘導体、
スルホン酸誘導体、またはヘテロシクリルによって置換
されているアルキル、アルケニル、アルキニル； 例えば、アルキル、例えば置換アルキル、例えば、非置
換アリール、または、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノ
キシによって置換されているアリール；アリールオキ
シ、例えばフェノキシ；アミノ、例えば（ジ）低級アル
キルアミノ；ヒドロキシ；カルボキシ；グアニジノまた
はニトログアニジノ；または、ヘテロシクリルカルボキ
シイミノ基；によって、例えば１重または数重に置換さ
れているアルキルを表す。］ で示される基を表し； 但し、R2、R3、R4の全てが水素原子でないことを条件と
する。］ で示される化合物を包含する。
本明細書において特に指定されない場合は、本明細書
において定義される脂肪族基は、最高20個、例えば、12
個、例えば８個の炭素原子を有する脂肪族基を包含す
る。アシルは、脂肪族または芳香族アシルを包含する。
低級アルキルは、（Ｃ１〜４）アルキルを包含する。ア
リールは、最高18個、例えば12個の炭素原子を有するア
リール、例えば、フェニル、ナフチルを包含する。シク
ロアルキルは、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、例えば
（Ｃ３〜６）シクロアルキルを包含する。ヘテロシクリ
ルは、例えば、１個〜５個、例えば、１個〜３個の窒素
ヘテロ原子、および／または１個〜３個の硫黄ヘテロ原
子および／または酸素ヘテロ原子を有する５員または６
員の飽和または（部分）飽和ヘテロシクリル、例えば、
縮合ヘテロシクリル、例えばベンズチアゾリルを包含す
る。前記に定義される基は、非置換であるか、または、
例えば、β−ラクタム化学において一般的な基によって
置換されていてもよい。置換ヘテロシクリルは、好まし
くは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキ
シ、カルボキシ、またはメルカプト、によって置換され
ているヘテロシクリルを包含する。エステル成分は、ア
ルキル、好ましくはＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜４
アルキル；アラルキル、例えば、ベンジル、アルコキシ
ベンジル、例えば、４−メトキシベンジル；インダニ
ル、フタリジル、アルコキシメチル、例えばメトキシメ
チル；（Ｃ１〜９）アルカノイルオキシ（Ｃ１〜６）ア
ルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ−カルボニル−オキシ
（Ｃ１〜６）アルキル、グリシルオキシメチル、フェニ
ルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−
1,3−ジオキソレン−４−イル）メチルを包含し；エス
テル成分は、COO−基と一緒になって、生理学的に加水
分解性の許容されるエステル、例えばセファロスポリン
の分野において加水分解性エステル基であることが既知
のエステル、を形成するエステル成分も包含する。従っ
て、式Ｉの化合物は、生理学的に加水分解性の、生理学
的に許容されるエステルの形態であってもよい。本明細
書において使用される生理学的に加水分解性および生理
学的に許容されるエステルという用語は、そのエステル
においてCOO−基がエステル化され、および生理学的条
件下に加水分解性であり、投与される量においてそれ自
体が生理学的に許容される酸を生成するエステルを意味
する。従って、この用語は、通常のプロドラッグ形態を
意味するものであると理解される。エステル成分は、生
理学的条件において容易に加水分解し得る基であるのが
好ましい。そのようなエステルは、経口投与するのが好
ましい。エステル自体が活性な化合物である場合に、ま
たは加水分解が血液中で起こる場合に、非経口投与が指
示される場合もある。シリル基は、シリル保護基、例え
ば、通常のシリル保護基、例えば、トリアルキルシリル
基、例えば、トリメチルシリル基を包含す。脱離基は、
例えば、記載される反応の種類において一般的な脱離基
を包含し；アミン基のアシル化反応においては、例えば
カルボン酸誘導体、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、
（活性）エステル、（混合）無水物、が適切なアシル化
剤である。カチオンは、式Ｉの化合物と一緒になって、
医薬的に許容される塩、例えば、ナトリウム、カリウム
のような金属塩、またはアミン（アンモニウム）塩、例
えば、トリアルキルアミン塩、プロカイン塩、ジベンジ
ルアミン塩、ベンジルアミン塩、アンモニウム塩、を形
成するカチオンを包含する。
式Ｉの化合物は、式I s: ［式中： R5は前記のものと同意義であり； R2sおよびR3sはそれぞれ、アルキル、例えばＣ１〜６
アルキル、例えば低級アルキル；シクロアルキル、アラ
ルキル、例えばアラ（Ｃ１〜６）アルキル、例えばアラ
（Ｃ１〜４）アルキル；アリール；アルケニル、例えば
（Ｃ２〜６）アルケニル、例えば（Ｃ２〜４）アルケニ
ル；またはアルキニルを表し；および、R3sはさらに水
素を表し；例えば、R2sはアルキル、アルケニル、また
はアラルキルを表し；例えば、R3sは、水素またはアル
キルを表す。］ で示される化合物、例えば、式IP1: ［式中、R5は前記のものと同意義である。］ で示される化合物を包含する。
式Ｉの化合物は式Ip2: ［式中： R1、R5、Ｗ、およびＶは、前記のものと同意義であ
り； R2pおよびR3pは、同じかまたは異なり、それぞれ、水
素、シクロアルキル、あるいはハロゲンまたはヒドロキ
シによって置換されているアルキルを表し； R6pは、アミノ、非置換または置換アルキルアミノま
たはジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、シクロ
アルキル、アリールオキシ;1個〜５個の窒素原子および
／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸素原子
を有する、縮合していてもよい非置換５員または６員の
飽和、部分飽和または不飽和複素環；アミノ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメ
ルカプトによって置換されている、１個〜５個の窒素原
子および／または１個〜３個の硫黄原子および／または
酸素原子を有する、縮合していてもよい５員または６員
の飽和、部分飽和または不飽和複素環;N、Ｓおよび／ま
たはＯによって遮られていてもよい、シクロアルキルま
たは非置換直鎖または分岐鎖（Ｃ１〜20）アルキル、
（Ｃ１〜20）アルケニル、または（Ｃ１〜20）アルキニ
ル；ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル
オキシ、カルバモイルオキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ア
シルアミノ、ウレイド、オキシイミノ、イミノ、カルボ
キシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、カルボン酸誘導体、
スルホン酸誘導体、１個〜５個の窒素原子および／また
は１個〜３個の硫黄原子および／または酸素原子を有す
る縮合していてもよい非置換５員または６員の飽和、部
分飽和または不飽和複素環、または、アミノ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメ
ルカプトによって置換されている１個〜５個の窒素原子
および／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸
素原子を有する縮合していてもよい５員または６員の飽
和、部分飽和または不飽和の複素環、によって１重また
は数重に置換されている、Ｎ、Ｓおよび／またはＯによ
ってさえぎられていてもよい、直鎖または分岐鎖（Ｃ
１〜20）アルキル、（Ｃ１〜20）アルケニル、または
（Ｃ１〜20）アルキニルを表し； Zpは、酸素、またはNP7p［式中、R7pはR2pと同意義で
ある］を表す。］ で示される化合物を包含する。
式Ｉの化合物は、式Ip3: ［式中： ＷおよびR5は、前記のものと同意義であり； R1pは、水素またはCH2Fを表し；および R'6pは、水素；（Ｃ１〜20）アルキル；フェニル、フ
ェノキシ、アミノ、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ、
カルボキシル、グアニジノ、またはニトログアニジノに
よって１重または２重に置換されている（Ｃ１〜20）ア
ルキル；非置換フェニル、または、アセトキシ、ピロリ
ジニルによって置換されているフェニル；または、式： で示される化合物を表す。］ で示される化合物を包含する。
式Ｉの化合物は、式I a、I s、IP1、Ip2、およびIp3
で示される化合物を包含し、例えば、遊離形態および塩
の形態および／または溶媒化物の形態であってもよい。
塩は、全ての可能な塩を包含し、例えば、式Ｉの化合
物の、酸付加塩、例えば、ヒドロクロリド、分子内塩、
金属塩、第四級塩、およびアミン塩を包含する。金属塩
は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩を包含し、好
ましくは、ナトリウム塩またはカリウム塩である。アミ
ン塩は、例えば、トリアルキルアミン塩、プロカイン
塩、ジベンジルアミン塩、およびベンジルアミン塩を包
含する。塩は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩で
あるのが好ましい。
溶媒化物は、有機溶媒との溶媒化物、水との溶媒化
物、例えば水化物を包含する。
式Ｉの化合物は、例えば、モノヒドロクロリド、ジヒ
ドロクロリド、トリヒドロクロリドのようなヒドロクロ
リドの形態、結晶質形態、および／または溶媒化物、例
えば水化物の形態、であってもよい。
式Ｉの化合物の遊離形態は、塩に変換することがで
き、その逆も可能である。例えば遊離形態または塩形態
における、式Ｉの化合物の溶媒化物形態を、非溶媒化物
形態に変換することができ、その逆も可能である。
式Ｉの化合物は、どのような配置の式Ｉの化合物をも
包含し、例えば、全ての可能な立体異性体形態の式Ｉの
化合物も包含する。立体異性体の混合物は、従来の方法
によって、例えば、クロマトグラフィー、分別結晶化に
よって、分離することができる。例えば、基−Ｃ＝VR1
におけるR1の配置は、シン（Ｚ）およびアンチ（Ｅ）で
あってもよく、（Ｅ）形態を０％〜５％、例えば０％〜
２％の量において含有する主に（Ｚ）形態であるのが好
ましい。
式Ｉの化合物は、３（Ｅ）形態および３（Ｚ）形態の
混合物の形態であってもよく、または、例えば、主に、
式Ｉ（Ｚ）： で示される３（Ｚ）形態であってもよく、または、例え
ば、主に式Ｉ（Ｅ）： で示される３（Ｅ）形態であってもよく、 式中、R1およびR2は前記と同様に定義され、環系の３位
において−Ｃ＝Ｎ基の窒素原子に結合している基： の配置は、例えば、３（Ｅ）および／または３（Ｚ）で
ある。式Ｉの化合物は、例えば、３（Ｚ）形態を０％〜
５％、例えば０％〜２％の量において含有する主に３
（Ｅ）形態であってもよく、または、３（Ｚ）形態を０
％〜５％、例えば０％〜２％の量において含有する主に
３（Ｚ）形態であってもよい。式I sおよびIP1の化合物
は、例えば、３（Ｚ）形態を０％〜５％、例えば０％〜
２％の量において含有する主に３（Ｅ）形態であっても
よい。
式Ｉの化合物は下記の方法によって得ることができ
る： ａ） 例えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式II: ［式中： Ｗ、Ｖ、およびR1は、前記のものと同意義であり； α） Rbはヒドロキシを表し、RcおよびRdが一緒になっ
て結合を表すか、または β） Rdは、水素、カチオン、エステル成分、またはシ
リル基を表し、RbおよびRcはオキソ基を表す。］ で示される化合物を、例えば適切な、例えば通常の、例
えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式III: ［式中、R2、R3、およびR4は前記のものと同意義であ
る。］ で示される化合物と反応させ； ｂ） 式I b: ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｚ、R1、R2、R3、R5、およびR6は前記
のものと同意義である。］ で示される化合物を製造するためには、例えば適切な、
例えば通常の、例えば遊離形態または酸付加塩の形態
の、式IV: ［式中、Ｚ、R2、R3、R5、およびR6は前記のものと同意
義である。］ で示される化合物を、例えば適切な、例えば通常の、例
えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式V: ［式中、Ｖ、Ｗ、およびR1は前記のものと同意義であ
り、Ｘは脱離基を表す。］ で示される化合物を用いてアシル化するか；あるいは、
例えば適切な、例えば通常の、例えば遊離形態または酸
付加塩の形態の、式I c: ［式中、R1、R2、R3、R5、Ｖ、およびＷは、前記のもの
と同意義である。］ で示される化合物を、式V a: ［式中、R6およびＺは前記のものと同意義であり、Ｘは
脱離基を表す。］ で示される化合物と反応させる。
式Ｉ、I b、I c、II、III、IV、ＶおよびV aで示され
る化合物における反応性基は、保護基、例えばセファロ
スポリン化学において一般的な保護基、によって保護す
ることができる。シリル化剤に対して不活性の溶媒、例
えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、ニトリ
ル、例えばアセトニトリル、エーテル、例えば、テトラ
ヒドロフラン、両性非プロトン溶媒、例えばN,N−ジメ
チルホルムアミド、あるいは、溶媒系、例えば、前記の
個々の溶媒の混合物、の存在におけるシリル保護基法
は、反応性基の保護に適している。保護基は、例えば、
従来のように、対応する反応の間に、または対応する反
応の終了後に、分離することができる。R5が水素である
式Ｉの化合物を、R5がエステル成分である式Ｉの化合物
に変換することができ、その逆も可能である。式Ｉの化
合物を、例えば従来法によって反応混合物から単離する
ことができる。式Ｉの化合物を、遊離形態において、ま
たは塩および／または水化物の形態において得ることが
できる。遊離形態の式Ｉの化合物を、塩および／または
水化物の形態の式Ｉの化合物に変換することができ、そ
の逆も可能である。
プロセスａ）は、下記のように実施することができ
る： 例えば反応条件下で不活性溶媒、例えば、水、水と例え
ば低級アルキル、例えば（Ｃ１〜４）アルコールまたは
ジオキサンとの混合物；あるいは、両性非プロトン溶
媒、例えば、所望であればアルコールおよび／または水
と混合したジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド中で；−20℃〜50℃の温度に
おいて、式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させ
る。pHは、例えば有機または無機の酸または塩の添加に
よって最適にされる。得られる式Ｉの化合物は、例えば
従来法によって、例えば反溶媒の添加、またはクロマト
グラフィーによって、単離および／または精製すること
ができる。
プロセスｂ）は、アシル化反応に一般的な方法で実施
することができる。例えば、適切な溶媒、例えば水とア
セトンまたはアセトニトリルとの混合物中で、適切な温
度、例えば室温において、式IVの化合物を式Ｖの化合物
と反応させるか、または式I cの化合物を式V aの化合物
と反応させる。
出発化合物は既知の化合物であるか、または既知の方
法、例えば類似の方法、または例えば本発明の実施例に
よって、製造することができる。本発明の出発化合物の
一部は新規である。
他の態様において、本発明は、 １−［（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペ
ラジン； １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペ
ラジン； １−［（１−アリルヒドラジノ）イミノメチル］ピペ
ラジン； １−［（１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ］
イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ］
イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−（3,4,5−トリメトキシベンジル）ヒド
ラジノ］イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メ
チル］ピペラジン； グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジ
ド； １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）ア
セチル）４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン； 1,4−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジ
ン； １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［エチルイミ
ノ）［３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］メチル］
ピペラジン； から選択される化合物を、例えば塩の形態、例えばヒド
ロクロリド、および／または溶媒化物の形態において提
供し；および、他の態様においては、式IInt: ［式中、R5は請求項１のものと同意義であり、RIntは、
基： を表し、該基は、前記のリストから選択される化合物の
ヒドラジノ基の末端アミン基の結合によって形成され、
該基において、−Ｎ−基は前記リストから選択される化
合物に応じて置換され、即ち、前記に挙げたヒドラジノ
化合物が、ヒドラジノ基の末端アミン基を介して、環系
の３位のメチル基に結合して、基： を形成し、該基において、−Ｎ−基が前記ヒドラジノ化
合物に応じて置換されている。］ で示される基を提供する。
以後「本発明の活性化合物」と指称される式Ｉの化合
物は、薬理学的活性および驚くべき低毒性を示し、従っ
て、医薬として有用である。特に、本発明の活性化合物
は、抗微生物活性、例えば抗細菌活性を、好気性および
嫌気性増殖細菌、例えばグラム陰性菌およびグラム陽性
菌、例えば、Enterobacter、例えばEnterobacter cloa
cae;Enterococcus、例えば、Enterococcus faecalis、
Enterococcus faecium;Moraxella、例えばMoraxella
catarrbalis;Haemophilus、例えばHaemophilus influe
nza;Klebsiella、例えば、Klebsiella edwardsii、Kle
bsiella pneumoniae;Streptococcus、例えばStreptoco
ccus pyogenes;Staphylococcus、例えばStaphylococcu
s aureus MSSA（メチシリン感受性菌株）;Staphyloco
ccus aureus MRSA（メチシリン耐性菌株）;Escherich
ia、例えばEscherichia coli;Proteus、例えばProteus
mirabilis、Salmonella、例えばSalmonella typhimu
rium、Serratia、例えばSerratia marcescens、Pseudo
monas、例えばPsedomonas aeruginosa;Pneumococci、
例えばPneumococcus pneumoniae（ペニシリン感受性お
よび多剤耐性菌株）；に対して示すことが、生体外にお
いては、National Commitee for Clinical Laborat
ory Standards（NCCLS）1993、 − Document−M7−A3Vol.13,No25:「Medhods for di
lution Antimicrobial Susceptibility Tests for
Bacteria that Grow Aerobically−Third Editio
n、Approved Standard」；および − 嫌気性細菌に関するDocument−M11−A3;による、細
菌に関するAgar Dilution試験において、 約0.001〜約50μg/mL（MIC）の濃度において、例えば、
Staphylococcus aureus（ATCC29213およびATCC9144）;
Enterococcus faecalis（ATCC29212）;Haemophilus i
nfluenza（NTCC49247およびNCTC11931）;Escherichia
coli（ATCC25922およびATCC35218）;Klebsiella pneum
oniae（NCTC11228）;Klebsiella edwardsii（NCTC1089
6）;Pseudomonas aeruginosa（ATCC27853およびATCC25
668）を包含する菌株を使用して示され： 生体内においては、 敗血症マウスモデルにおいて、Austrian Health Auth
orities（MA58、No.2968/95、1995年10月12日）によっ
て許可された方法Nr.159A−５によって、例えば、約0.0
5〜50mg/kg体重、例えば0.1〜50mg/kg体重の用量で投与
した場合に示された（ED50値）。例えば、マウスをED59
％のStaphylococcus aureus（ATCC4995）、Streprococ
cus pyogenes（ATCC29218）、Escherichia coli（Δ1
2NFI培養物収集）に感染させ、感染後１時間、５時間、
および24時間において処置する。約0.2〜50mg/kg体重の
ED50％値が、化合物の投与量のProbit分析によって算出
される。感染後５日めまでの、所定投与量における８匹
のマウスの群の生存マウスの数によって、活性が評価さ
れる。
本発明の活性化合物は、驚くべき全般的活性スペクト
ルを示す。例えば、Enterococcus faecalisに対する実
施例１の化合物のMHK（μg/mL）は、約0.1〜0.4;Staphy
lococcus aureus（MSSA）に対しては、約＜0.125〜0.
8;メチシリン耐性Staphyloccous aureusに対しては、
0.8〜6.4;多剤耐性Pneumococcusに対しては0.4であるこ
とが分かった。従って、本発明の活性化合物は、微生物
疾患、例えば細菌疾患の治療に有効である。
この適応症に関して適切な投与量は、当然のことであ
るが、例えば、使用される式Ｉの化合物、宿主、投与方
法、および治療される症状の種類および程度によって変
化する。しかし、一般に、大きい動物、例えばヒトにお
いて満足できる結果を得るためには、指示される本発明
の化合物の一日の投与量は、有効な方法で投与された場
合、例えば、１日に最高４回で分割投与した場合に、約
0.05g〜5g、例えば0.1〜約2.5gである。
本発明の活性化合物は通常の経路によって投与するこ
とができ、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態におい
て経口投与することができ、または、注射液剤または懸
濁剤の形態において、例えばセフォタキシムと同様の方
法によって、非経口投与することができる。
化合物７−（（（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾル
−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）ア
セチル）アミノ）−３−（（イミノ−１−ピペラジニル
メチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（実施例１の化合物）は、抗微生物剤とし
ての使用に好ましい本発明の化合物である。それは、例
えばHaemophilus influenzaに対する実施例１の化合物
のMHK（μg/mL）が約＜0.125〜0.4であり、例えばセフ
ァトキシムは約＜0.125〜0.4のMHK（μg/mL）である。
従って、微生物疾患、例えば細菌疾患の治療のために、
本発明の好ましい化合物を、セファトキシムに関して一
般に使用されるのと同様の投与方法および同様の投与量
によって、大きい動物、例えばヒトに投与することがで
きる。
式Ｉの化合物は、医薬的に許容される塩、例えば、酸
付加塩または塩基付加塩の形態、または対応する遊離形
態、所望であれば溶媒化物の形態において、投与するこ
とができる。そのような塩／溶媒化物は、遊離形態と同
程度の活性を示す。
本発明は、医薬的に許容される塩の形態または遊離形
態の請求項１に記載の式Ｉの化合物を、少なくとも１種
類の医薬担体または稀釈剤と一緒に含んで成る医薬組成
物も提供する。
そのような組成物は、従来の方法によって製造するこ
とができる。単位投与形態は、例えば10mg〜約1g、例え
ば10mg〜約700mg、例えば約500mgを含有する。
本発明の有効成分を医薬として、単独に、または無機
または有機の薬理学的に不活性な賦形剤と合わせた好適
な医薬形態において投与することができる。それらは、
例えば、最適な血中濃度を得るのに充分な量、即ち１カ
プセルにつき約10mg〜500mgの活性化合物を含有するカ
プセル剤、または注射剤、または点滴剤の成分として使
用される。このような適用において、投与量は、使用さ
れる化合物、投与の方法、治療の種類に依存する。大き
い動物に関しては、0.5g〜6gの一日投与量を投与する場
合に、満足できる結果が得られる。必要であれば、前記
の量を、対応する少ない投与量において１日に２回〜４
回で投与するか、または持続放出形態において投与する
ことができる。
他の態様において、本発明は、医薬として、例えば抗
生物質として使用するための、式Ｉの化合物、あるい
は、医薬的に許容される塩の形態または遊離形態の式Ｉ
の化合物を少なくとも１種類の医薬担体または稀釈剤と
一緒に含んで成る組成物；ならびに、式Ｉの化合物の使
用、または医薬的に許容される塩の形態または遊離形態
の式Ｉの化合物を少なくとも１種類の医薬担体または稀
釈剤と一緒に含んで成る組成物の医薬としての使用；を
開示する。
さらに他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の
有効量を、例えば本発明の医薬組成物の形態において、
治療を必要とする患者に投与することを含んで成る、Ps
eudomonas、Enterobacter、Enterococcus、Moraxella、
Haemophilus、Klebsiella、Streptococcus、Staphyloco
ccus、Escherichia、Proteus、Salmonella、Serratia、
およびPneumococciから選択される細菌によって発症す
る微生物疾患の治療法；ならびに、微生物疾患、例え
ば、Pseudomonas、Enterobacter、Enterococcus、Morax
ella、Haemophilus、Klebsiella、Streptococcus、Stap
hylococcus、Escherichia、Proteus、Salmonella、Serr
atia、あるいはPneumococciから選択される細菌によっ
て発症する疾患の治療のための薬剤の製造において使用
される式Ｉの化合物；を開示する。
本発明をより詳しく例示するものであるが本発明の範
囲をどのような方法においても限定するものではない下
記の実施例において、温度は全て摂氏で示されている。
1H−NMR:200MHz、DMSO−d6。
実施例１ ７−（（（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イ
ル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル）
アミノ）−３−（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メ
チルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ａ） Ｎ−（1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ
−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト（2,1−ｂ）フロ（3,4
−ｄ）（1,3）−チアジン−６−イル）−２−（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−２
−（フルオロメトキシイミノ）酢酸アミド （７−（（（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−
イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチ
ル）アミノ）−３−ホルミル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のヒドロキシラクトン） 220mLの塩化メチレンおよび80mLのアセトニトリルの
混合物中の、10gの７−アミノ−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の懸濁液を、０℃において、43
mLのN,O−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミドと
一緒に攪拌する。15.7gの（５−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイ
ミノ−酢酸クロリドを得られる清澄溶液に加え、その反
応混合物を約０℃において約１時間攪拌する。その混合
物を、水70mLを含有するアセトニトリル1250mLで稀釈す
る。12％のアンモニア水を得られる混合物に加えて、pH
価を3.5に調節する。その混合物を水2.5Lで稀釈し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥し、濃縮す
る。濃縮物を、20℃において、アセトニトリル100mLと
一緒に１時間攪拌する。結晶質形態のＮ−（1,4,5a,6−
テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H
−アセト（2,1−ｂ）フロ（3,4−ｄ）（1,3）−チアジ
ン−６−イル）−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾル−３−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイ
ミノ）酢酸アミドが沈殿し、濾過し、乾燥する。
ｂ） ７−（（（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−
３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセ
チル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ−１−ピペラジニ
ルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 3.77gのＮ−（1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロ
キシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト（2,1−ｂ）フロ
（3,4−ｄ）（1,3）−チアジン−６−イル）−２−（５
−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）
−２−フルオロメトキシイミノ）酢酸アミドを、アセト
ニトリル75mLおよび水11mLの混合物に懸濁し、4.5mLの2
N HCl中のジヒドロクロリドの形態の2gの１−（１−メ
チルヒドラジノ）イミノメチル）ピペラジンの溶液で処
理する。その反応混合物を室温において約１日間攪拌
し、攪拌しながらアセトニトリル600mLに入れる。トリ
ヒドロクロリド形態の７−（（（５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキ
シイミノ）アセチル）アミノ−３（Ｅ）−（イミノ−１
−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、濾過し、アセト
ニトリルで洗浄し、乾燥する。
ｃ） ７−（（（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−
３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセ
チル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ−１−ピペラジニ
ルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 段階ｂ）において得られるトリヒドロクロリドの形態
の0.65gの粗７−（（（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）
アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ−１−ピペラ
ジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸を、水2mLに溶解し、50gのRP−18R
（LiChroprep RP−18R、粒度40〜63μｍ、Merck）を装
填したカラムに入れ、水で溶離する（流速20mL/分）。
画分を分析HPLCによって検査し、モノヒドロクロリドの
形態の７−（（（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−
３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセ
チル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ−１−ピペラジニ
ルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸を含有する画分を決定し（HPLC）、合わ
せ、凍結乾燥する。
実施例１に記載の方法によって、式IIおよびIII［式
中、Ｗ、Ｖ、R1、R2、R3、R4、およびR5は下記表１に示
される意義を有する。］で示される対応する化合物を使
用して、式Ｉ［式中、Ｗ＝Ｎ、Ｖ＝Ｎ−Ｏ、R4＝R5＝
Ｈ、R1＝CH2F、R2およびR3は、下記表１に記載される意
義を有する。］の化合物を、例えば記載される塩形態に
おいて得る。
実施例８ 6R−（6a,7β（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾ
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミ
ノ］−３−［［（イミノ−４−（エトキシカルボニル）
ピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−
３−セフェム−４−カルボン酸 5.2gのN,O−ビストリメチルシリルアセトアミドを、
無水塩化メチレン50mLおよび無水アセトニトリル50mLの
混合物中のトリヒドロクロリドの形態の1gの6R−（6a,7
b（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−
［［（イミノ−１−ピペラジニルメチル）ヒドラゾノ］
メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液に、
攪拌しながら滴下する。得られる清澄溶液に、0.28gの
クロロ蟻酸エチルエステルを攪拌しながら滴下する。そ
の混合物を室温において約20分間攪拌し、水0.95gで処
理する。ジヒドロクロリドの形態の6R−（6a,7b
（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−
［［（イミノ−４−（エトキシカルボニル）ピペラジン
−１−イルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸が沈殿し、濾過され、洗浄され、乾
燥される。
実施例９ 6R−（6a,7β（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾ
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミ
ノ］−３−［［（イミノ−４−（アミノアセチル）ピペ
ラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−３−
セフェム−４−カルボン酸 ジヒドロクロリドの形態の0.6gのグリシン−（４−ヒ
ドラジノイミノメチル）ピペラジドを、アセトニトリル
10.7mL、水3.6mL、および8N HCl 0.7mLの混合物中の
0.6gのＮ−（1,4,5a,6−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ
−1,7−ジオキソ−3H,7H−アセト［2,1−ｂ］フロ［3,4
−ｄ］［1,3］チアジン−６−イル）−２−（２−アミ
ノチアゾル−４−イル）−（Ｚ）−２−（ヒドロキシイ
ミノ）酢酸アミドの溶液に一度に加え、得られる反応混
合物を室温で攪拌する。トリヒドロクロリドの形態の6R
−（6a,7β（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾル
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］
−３−［［（イミノ−４−（アミノアセチル）ピペラジ
ン−１−イルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸が、攪拌しながら２時間以内に沈
殿し、濾過され、洗浄され、乾燥される。
実施例８および９に記載の方法によって、式IIおよび
III［式中、Ｗ、Ｖ、R1、R2、R3、R4、およびR5は下記
表２に示される意義を有する。］で示される対応する化
合物を使用して、式Ｉ［式中、Ｖ＝Ｎ−Ｏ、R2＝R3＝R5
＝Ｈ、Ｗ、R1およびR4は下記表１に記載される意義を有
する。］の化合物を、例えば記載される塩形態において
得る。
実施例46 ［６（Ｒ）−6a,7β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキ
シイミノ）アセチル］アミノ］−３−［（イミノ−４−
アセチルピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノメチ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステル ジヒドロクロリドの形態の1.5gの［６（Ｒ）−6a,7β
（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］３−［（イミノピペラジン−１−イルメチ
ル）ヒドラゾノメチル］−３−セフェム−４−カルボン
酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエ
ステルを、０℃において、塩化メチレン30mL、アセトニ
トリル10mL、およびジメチルホルムアミド15mLの混合物
中で、2.2mLのN,O−ビストリメチルシリルアセトアミド
と一緒に攪拌する。得られる清澄溶液に塩化アセチル16
0mLを加え、０℃において約60分間攪拌する。その反応
混合物を水100mLに入れる。得られる混合物のpHを、0.5
N炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってpH7に調節し、
得られる混合物を、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させる。残渣をエーテルで処理する。［６（Ｒ）−6
a,7β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセ
チル］アミノ］−３−［（イミノ−４−アセチルピペラ
ジン−１−イルメチル）ヒドラゾノメチル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル（1:1の比率の２種類のジア
ステレオ異性体の混合物）が沈殿し、濾過され、乾燥さ
れる。
実施例47 ［６（Ｒ）−６α,7β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメト
キシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［（イミノピペ
ラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノメチル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル アセトニトリル30mL中の3.1gの［６（Ｒ）−６α,7β
（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］−３−ホルミル−３−セフェム−４−カル
ボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステルを、2N塩酸2.5mL中のジヒドロクロリドの形
態の1.11gの１−（ヒドラジノイミノ−メチル）ピペラ
ジンの溶液で処理する。その混合物を約１時間攪拌し、
アセトニトリル300mLに入れる。ジヒドロクロリドの形
態の［６（Ｒ）−６α,7β（Ｚ）］−７−［［（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロ
メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［（イミノ
ピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノメチル］−３
−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステル（1:1の比率の２種類
のジアステレオ異性体の混合物）が沈殿し、濾過され、
洗浄され、乾燥される。
実施例47に記載の方法によって、式IIおよびIII［式
中、Ｗ、Ｖ、R1、R2、R3、R4、およびR5は下記表３に示
される意義を有する。］で示される対応する出発化合物
を使用して、式Ｉ［式中、Ｗ＝Ｎ、Ｖ＝Ｎ−Ｏ、R1＝CH
2F、R2＝R3＝Ｈ、R4およびR5は下記表３に記載される意
義を有する。］の化合物を得る。
本発明の出発物質として有用な化合物は、例えば下記
のように製造される。
実施例Ａ １−（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）ピペラジ
ン ａ） Ｓ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジ
ド 水100mL中の、ヒドリオジド（hydriodide）の形態の2
39.8gのＳ−メチル−２−メチルイソチオ−セミカルバ
ジドの溶液を、クロリド形態（Amberlite IRA 420R）
の強塩基性イオン交換体1500mLを装填したカラムに入
れ、水で溶離する。ヒドロクロリドの形態のＳ−メチル
−２−メチル−イソチオセミカルバジドを含有する画分
（HPLC）を、凍結乾燥する。凍結乾燥物をエーテルで処
理し、濾過によって単離し、乾燥する。ヒドロクロリド
の形態のＳ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバ
ジドを白色固形物として得る。
融点、116℃（イソプロパノール）。
ｂ） ４−ホルミル−１−（（１−メチルヒドラジノ）
イミノ−メチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体 エタノール350mL中のヒドロクロリドの形態の40.9gの
Ｓ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジドの溶
液を、新たに蒸留したホルミルピペラジン30gと混合
し、約39時間にわたって還流下に加熱する。その反応混
合物を室温に冷却し、26.4mLのベンズアルデヒドと混合
し、約24時間攪拌する。得られる沈殿物を濾過し、エタ
ノールで洗浄し、乾燥する。ヒドロクロリドの形態の４
−ホルミル−１−（（１−メチルヒドラジノ）イミノ−
メチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体を得る。
ｃ） １−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）
ピペラジン 48mLの2N HCLの添加下の水蒸気蒸留によって、ベン
ズアルデヒドを、ヒドロクロリドの形態の10gの４−ホ
ルミル−１−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチ
ル）ピペラジンのベンジリデン誘導体から分離する。得
られる水性スラリーを濃縮し、油状残渣を得、沸騰エタ
ノールで処理する。エタノール相を真空濃縮する。ジヒ
ドロクロリドの形態の１−（（１−メチルヒドラジノ）
イミノメチル）ピペラジンを、白色固形物として得る。
実施例Ｂ １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラ
ジン ａ） １−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体 水100mL中のジヒドロクロリドの形態の10.7gの１−
（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン
誘導体の溶液のpHを、8N NaOHを添加することによって
pH10に調節する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。１−
（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン
誘導体を、非晶質粉末状物として得る。
ｂ） １−ホルミル−４−（ヒドラジノイミノメチル）
ピペラジンのベンジリデン誘導体 無水酢酸12.7mLを42mLの氷冷蟻酸に滴下し、その混合
物を約１時間攪拌し、蟻酸42mL中の16gの１−（ヒドラ
ジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体を
滴下する。その混合物を０℃で約２時間置き、溶媒を蒸
発させる。残渣を水で処理し、得られる混合物のpHを、
10N KOHを添加することによってpH11に調節する。その
混合物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン相を
乾燥し、溶媒を蒸発させる。１−ホルミル−４−（ヒド
ラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体
を、白色粉末状物として得る。
ｃ） １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］
−４−ホルミルピペラジンのベンジリデン誘導体 乾燥テトラヒドロフラン40mL中の2gの１−ホルミル−
４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリ
デン誘導体の氷冷溶液を、9.3mLのビス（トリメチルシ
リル）リチウムアミド（テトラヒドロフラン中の1M溶
液）で処理し、０℃において約１時間攪拌する。2.4gの
沃化エチルを反応混合物に加え、その混合物を室温で一
晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を「乾燥カラムフラ
ッシュクロマトグラフィー」（溶離:1.メタノール;2.メ
タノール90％／酢酸10％）によって精製する。１−
［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］−４−ホル
ミルピペラジンのベンジリデン誘導体を含有する画分
（分析HPLC決定）を合わせ、溶媒を蒸発させ、１−
［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］−４−ホル
ミルピペラジンのベンジリデン誘導体を白色粉末状物と
して得る。
ｄ） １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］
ピペラジン 11.6mLの2N HClに溶解した2.7gの１−［（１−エチ
ルヒドラジノ）イミノメチル］−４−ホルミルピペラジ
ンのベンジリデン誘導体を、蒸気蒸留によって処理す
る。得られる混合物から水を蒸発させ、残渣を乾燥し
て、ジヒドロクロリドの形態の１−［（１−エチルヒド
ラジノ）イミノメチル］ピペラジンを白色固形物として
得る。
実施例Ｂに記載の方法によって、対応する反応物を使
用して、下記化合物を得ることができる。
実施例Ｃ １−［（１−アリルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラ
ジン（ジヒドロクロリドの形態） 実施例Ｄ １−［［１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ］イ
ミノメチル］ピペラジン（ジヒドロクロリドの形態） 実施例Ｅ １−［［１−（3,4,5−トリメトキシベンジル）ヒドラ
ジノ）イミノメチル］ピペラジン（ジヒドロクロリドの
形態） 実施例Ｆ １−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチ
ル］ピペラジン ａ） １−ホルミル−４−［ヒドラジノ（メチルイミ
ノ）メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体 アセトニトリル80mLおよび水185mLの混合物に溶解し
た、ヒドロクロリドの形態の37gの１−ホルミル−４−
［ヒドラジノ（メチルイミノ）メチル］ピペラジンを、
30gのベンズアルデヒドで処理する。その混合物を室温
において約３時間攪拌し、エーテルで抽出する。水性相
の水を蒸発させる。残渣を水で処理し、その混合物のpH
を2N NaOHでpH11に調節する。その混合物をジクロロメ
タンで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣
を乾燥する。１−ホルミル−４−［ヒドラジノ（メチル
イミノ）メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体を白
色粉末状物として得る。
ｂ） １−ホルミル−４−［（１−メチルヒドラジノ）
（メチルイミノ）メチル］ピペラジンのベンジリデン誘
導体 アセトニトリル30mL中の1.62gの１−ホルミル−４−
［ヒドラジノ（メチルイミノ）メチル］ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体の溶液を、沃化メチル4.56gで処理
し、その混合物を一晩にわたって還流する。溶媒を蒸発
させ、残渣を、水20mLおよび10mLのAmberlite IRA−40
0（Cl）Ｒ（イオン交換樹脂）と一緒に、室温において
約１時間攪拌する。その混合物を濾過する。その水溶液
を、2N NaOHを用いてpH11に調節し、ジクロロメタンで
抽出する。有機相を乾燥し、溶媒の蒸発によって濃縮す
る。精製のために、その濃縮物を実施例Ｂのｃ）に記載
のように処理する。１−ホルミル−４−［（１−メチル
ヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体を、白色固形物として得る。
ｃ） １−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミ
ノ）メチル］ピペラジン 6mLの2N HClに溶解した1.14gの１−ホルミル−４−
［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］
ピペラジンのベンジリデン誘導体を、実施例Ｂのｄ）に
記載のように処理する。ジヒドロクロリドの形態の１−
［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］
ピペラジンを白色固形物として得る。
実施例Ｇ 実施例Ｆに記載の方法によって、対応する反応物を使
用して、１−［（１−メチルヒドラジノ）（エチルイミ
ノ）メチル］ピペラジン（ジヒドロクロリドの形態）を
得る。
実施例Ｈ グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジド ａ） １−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体 メタノール50mLおよび水50mLの混合物中のジヒドロク
ロリドの形態の15gの１−（ヒドラジノイミノメチル）
ピペラジンを、ベンズアルデヒド12gで処理する。その
混合物を室温において約１時間攪拌し、エーテルで抽出
する。水性相を蒸発させ、残渣を無水メタノールで処理
する。溶媒を蒸発させ、ジヒドロクロリドの形態の１−
（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン
誘導体を無色粉末状物として得る。
ｂ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン−（４−
ヒドラジノイミノメチル）ピペラジドのベンジリデン誘
導体 無水メチレンクロリド50mL中の2gのベンジルオキシカ
ルボニル−グリシン−Ｎ−スクシンイミジルエステル
を、2gのトリエチルアミン、およびジヒドロクロリドの
形態の2gの１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン
のベンジリデン誘導体で処理する。その混合物を、室温
において約20分間攪拌する。Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルグリシン−４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラ
ジドのベンジリデン誘導体が沈殿し、濾過され、乾燥さ
れる。
ｃ） グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペ
ラジド 2.3gのＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシン−（４
−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジド、エタノール60
mL、2N HCl 5.5mL、および活性炭上10％パラジウム1.
2gの混合物を、室温で攪拌しながらオートクレーブにお
いて水素で処理する。約12時間後、その混合物を濾過
し、濾液中の溶媒を蒸発させる。残渣をエタノールで処
理し、エタノールを蒸発させる。ジヒドロクロリドの形
態のグリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラ
ジドを白色粉末状物として得る。
実施例Ｉ 1,4−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン ａ） 1,4−ビス−チオカルバモイルピペラジン エタノール150mL中の硫化水素3.5gおよびトリエチル
アミン1.5gの溶液中の、4.4gの1,4−ジシアノピペラジ
ンをオートクレーブにおいて110℃で約３時間加熱し、
その混合物を室温に冷却する。ジヒドロクロリドの形態
の1,4−ビス−チオカルバモイルピペラジンが沈殿し、
濾過され、乾燥される。
ｂ） 1,4−ビス−［イミノ（メチルチオ）メチル］ピ
ペラジン メタノール150mL中の5.5gの1,4−ビス−チオカルバモ
イルピペラジンを沃化メチル15gで処理する。得られる
混合物を約５時間にわたって還流下に加熱し、室温で約
43時間攪拌する。ジヒドロヨージドの形態の1,4−ビス
−［イミノ（メチルチオ）メチル］ピペラジンの沈殿物
を得、濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥し、水に溶解
し、クロリド形態において強塩基イオン交換樹脂を用い
て約24時間にわたって攪拌しながら処理する。イオン交
換樹脂を濾過し、濾液を凍結乾燥する。ジヒドロクロリ
ド形態の1,4−ビス−［イミノ（メチル−チオ）メチ
ル］ピペラジンを得る。
ｃ） 1,4−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラ
ジン 水60mL中のジヒドロクロリドの形態の4.2gの1,4−ビ
ス−［イミノ（メチル−チオ）メチル］ピペラジンを、
ヒドラジン水化物1.45gで処理する。その混合物を室温
で約15時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を、15mLの
湯に溶解する。エタノール400mLを、得られる溶液に加
え、その混合物を室温および０℃において攪拌する。ジ
ヒドロクロリドの形態の1,4−ビス−（ヒドラジノイミ
ノメチル）ピペラジンが沈殿し、濾過され、乾燥され
る。
実施例Ｊ １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［（エチルイミ
ノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］メチ
ル］ピペラジン ａ） １−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体 水100mL中のジヒドロクロリドの形態の10.7gの１−
（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン
誘導体（実施例Ｈのａ）によって得られる）の混合物の
pHを、8N NaOHを用いてpH10に調節する。その混合物を
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相をNa2SO4で乾燥
し、溶媒を蒸発させる。１−（ヒドラジノイミノメチ
ル）ピペラジンのベンジリデン誘導体を粉末状物として
得る。
ｂ） １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［（エチ
ルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］
メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体 ジメチルホルムアミド5mL中の1gの１−（ヒドラジノ
イミノメチル）ピペラジンを、ヒドロクロリドの形態の
828mgの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドで処理し、室温において約１週間に
わたって攪拌する。その混合物をエーテル100mLに入れ
る。油状物が沈殿する。その油状物をアセトニトリルに
溶解し、得られる溶液を8.6mLの1N エーテルヒドロク
ロリド塩で処理する。トリヒドロクロリド結晶形態の１
−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［（エチルイミ
ノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］メチ
ル］ピペラジンのベンジリデン誘導体を、濾過し、乾燥
する。
ｃ） １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［（エチ
ルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］
メチル］ピペラジン トリヒドロクロリドの形態の1.4gの１−（ヒドラジノ
イミノメチル）−４−［（エチルイミノ）［（３−ジメ
チルアミノプロピル）アミノ］メチル］ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体を、水20mL中で加熱し、ベンズアルデ
ヒドが蒸留によってそれ以上除去されなくなるまで、水
を加えながら蒸留する。蒸留残渣中の水を蒸発させ、残
渣をイソプロパノールで処理し、そのイソプロパノール
を蒸留によって除去する（３回）。トリヒドロクロリド
の形態の１−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［（エ
チルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）アミ
ノ］メチル］ピペラジンを、白色固形物として得る。
実施例Ｌ ［６（Ｒ）−６α,7β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメト
キシイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル−３−
セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステル ａ） ［６（Ｒ）−６α,7β（Ｚ）］−７−［［（５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（フルオ
ロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル
−３−セフェム−４−カルボン酸 アセトニトリル76mL中の1gのＮ−（1,4,5a,6−テトラ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−1,7−ジオキソ−3H,7H−アゼ
ト［2,1−ｂ］フロ［3,4−ｄ］［1,3］チアジン−６−
イル）−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−３
−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢
酸アミドに、0.4mLのHunig塩基を滴下する。得られる溶
液を、アセトニトリル5mLに溶解した沃化ナトリウム0.3
8gで処理する。ナトリウム塩の形態の［６（Ｒ）−６
α,7β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）ア
セチル］アミノ］−３−ホルミル−３−セフェム−４−
カルボン酸が沈殿し、濾過され、乾燥される。
ｂ） ［６（Ｒ）−６α,7β（Ｚ）］−７−［［（５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（フルオ
ロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル
−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステル ジメチルアセトアミド10mL中の、ナトリウム塩の形態
の1gの［６（Ｒ）−６α,7β（Ｚ）］−７−［［（５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（フルオ
ロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル
−３−セフェム−４−カルボン酸を、０℃において攪拌
しながら、トルエン4mL中の0.65gの１−ヨードエチルイ
ソプロピルカーボネートの溶液で処理し、得られる混合
物を０℃で約90分間攪拌する。得られる混合物を酢酸エ
チル100mLで稀釈し、炭酸水素カリウム水溶液で抽出す
る。有機相を水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、容量10mLに
濃縮する。得られる濃縮物をｎ−ヘキサン120mLに入れ
る。［６（Ｒ）−６α,7β（Ｚ）］−７−［［（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロ
メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル−
３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステルの２種類のジアステ
レオ異性体の約1:1の比率の混合物が沈殿し、濾過さ
れ、乾燥されて、固形物として得られる。
実施例Ｋ １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセ
チル）４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン ａ） １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチル）４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラ
ジンのベンジリデン誘導体 塩化メチレン30mL中の、カリウム塩の形態の4.85gの
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−α−［（３−メトキシ−１−
メチル−３−オキソ−１−プロペニル）アミノ］フェニ
ル酢酸を、1.28gのジメチルアセトアミドおよび１滴の
３−ピコリンを用いて、撹拌しながら処理する。得られ
る混合物を約−30℃に冷却し、塩化メチレン10mL中のピ
バロイルクロリド2gで処理し、約−12℃で約35分間攪拌
する。得られる混合物を−40℃に冷却し、塩化メチレン
30mL中の、ジヒドロクロリドの形態の5gの１−（ヒドラ
ジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体お
よび3.4gのトリエチルアミンの０℃に冷却した混合物を
用いて処理する。得られる混合物を、約−30℃において
約20分間および−10℃において約20分間攪拌し、水75m
L、濃HCl 10mL、および塩化メチレン6mLの混合物で処
理し、０℃において約20分間攪拌し、室温に温める。２
相混合物が得られる。相を分離し、水性相のpHをトリエ
チルアミンを用いてpH8.0に調節する。１−（Ｒ）−
（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４−
（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン
誘導体が沈殿し、濾過され、乾燥されて、白色固形物と
して得られる。
ｂ） １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチル）４−（ヒドラジノイミノエチル）ピペラ
ジン 0.3gの１−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチル）４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラ
ジン、60mLのエタノール、1mLの2N HCl、および0.1gの
活性炭上10％パラジムの混合物を、オートクレーブにお
いて攪拌しながら室温で一晩にわたって水素で処理す
る。得られる混合物を濾過し、濾液を真空濃縮する。得
られる濃縮物をエタノール50mLで処理し、溶媒を蒸発さ
せる。トリヒドロクロリドの形態の１−（Ｒ）−（アミ
ノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４−（ヒドラ
ジノイミノエチル）ピペラジンを白色固形物として得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 Ａ５４８／９７ (32)優先日 平成９年４月１日(1997．4．1) (33)優先権主張国 オーストリア（ＡＴ） (72)発明者 シユランツ，ミヒヤエル オーストリア国、アー―1200・ウイー ン、ブルクハルトガツセ・７／18 (72)発明者 ルーデツシヤー，ヨハネス オーストリア国、アー―6252・ブライテ ンバツハ、クラインゾエル・101 (72)発明者 ヒルデブラント，ヨハネス オーストリア国、アー―2512・オエイン ハウゼン、ザンクト・ロウレントガツ セ・12 (56)参考文献 国際公開96／35692（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/46 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】遊離形態、塩形態または溶媒化物形態の、
    式： ［式中： R5は水素またはエステル残基を表し； R2sはアルキル、アラルキル、アルケニル、またはアル
    キニルを表し;R3sは水素、アルキル、アラルキル、アル
    ケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを表す。］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】R2sがメチルであり、R3sが水素である請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ヒドロクロリドの形態の７−（（（５−ア
    ミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−
    （フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３
    （Ｅ）−（（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチル
    ヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸。
  4. 【請求項４】トリヒドロクロリドの形態の７−（（（５
    −アミノ−1,2,4−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）
    −（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３
    （Ｅ）−（（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチル
    ヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸。
  5. 【請求項５】１−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメ
    チル］ピペラジン； １−［（１−アリルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラ
    ジン； １−［（１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ）イ
    ミノメチル］ピペラジン； １−［（１−（3,4,5−トリメトキシベンジル）ヒドラ
    ジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチ
    ル］ピペラジン；および １−［（１−メチルヒドラジノ）（エチルイミノ）メチ
    ル］ピペラジン からなる群から選択される化合物。
  6. 【請求項６】請求項１に記載の式I sの化合物の製造に
    おける、請求項５に記載の化合物の使用。
  7. 【請求項７】式： ［式中、R5は水素またはエステル残基であり、 Rintは、 ［（イミノ−１−ピペラジニルメチル）エチルヒドラゾ
    ノ］メチル、 ［（イミノ−１−ピペラジニルメチル）アリルヒドラゾ
    ノ］メチル、 ［（イミノ−１−ピペラジニルメチル）（４−メトキシ
    ベンジル）ヒドラゾノ］メチル、 ［（イミノ−１−ピペラジニルメチル］（3,4,5−トリ
    メトキシベンジル）ヒドラゾノ］メチル、 ［（メチルイミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒ
    ドラゾノ］メチル、および ［（エチルイミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒ
    ドラゾノ］メチル からなる群から選択される置換基を表す。］ で示される化合物。
  8. 【請求項８】請求項１に記載の式I sの化合物の製造に
    おける、請求項７に記載の式Iintの化合物の使用。
  9. 【請求項９】請求項１に記載の式I sの化合物の製造方
    法であって、該方法が、 式： ［式中： ＷはＮであり、ＶはＮ−Ｏであり、およびR1はCH2Fを表
    し、さらに； α） Rbはヒドロキシを表し、RcおよびRdが一緒になっ
    て結合を表すか、または β） Rdは、水素、カチオン、エステル残基、またはシ
    リル保護基を表し、RbおよびRcは一緒になってオキソ基
    を表す。］ で示される化合物を、式： ［式中、R4は水素であり、R2およびR3は請求項１のもの
    と同意義である。］ で示される化合物と反応させ；そして式I sの化合物を
    単離する ことを含んで成る方法。
  10. 【請求項１０】医薬的に許容される塩の形態または遊離
    形態の請求項１に記載の式I sの化合物を、少なくとも
    １種類の医薬担体または稀釈剤と一緒に含んで成る医薬
    組成物。
  11. 【請求項１１】Pseudomonas、Enterobacter、Enterococ
    cus、Moraxella、Haemophilus、Klebsiella、Streptoco
    ccus、Staphylococcus、Escherichia、Proteus、Salmon
    ella、SerratiaおよびPneumococcusからなる群から選択
    される細菌によって発症する微生物疾患の治療のための
    薬剤の製造における、請求項１から４のいずれか１項に
    記載の式I sの化合物の使用。
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