KR100481143B1 - 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체 - Google Patents

항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제조 방법 및 이들의 의약으로서의 용도.
<화학식 I>
식 중,
W, V, R1, R5, R2, R3, 및 R4는 다양한 의미를 가진다.

Description

항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체{Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporins and intermediates}
본 발명을 더욱 충분히 설명하지만 어떠한 방식으로도 그 범위를 한정하지 않는 이하의 실시예에 있어서, 모든 온도는 섭씨 온도를 나타낸다. 1HNMR: 200MHz, DMSO-d6.
실시예 1
7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3-(이미노-1-피페라지닐메틸)메틸히드라조노)메틸-3-세펨-4-카르복실산
a) N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아세토(2,1-b)푸로(3,4-d)(1,3)-티아진-6-일)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산 아미드 (7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산의 히드록시아세톤)
염화 메틸렌 220 ml 및 아세토니트릴 80 ml의 혼합물 중의 7-아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산의 현탁액 10g을 N,O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드 43 ml로 0 ℃에서 교반시켰다. (5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-플루오로메톡시이미노-아세트산 클로라이드 15.7 g을 첨가하여 맑은 용액을 얻고 반응 혼합물을 약 0 ℃에서 약 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 70 ml을 함유하는 아세토니트릴 1250 ml로 희석시켰다. 12% 암모늄 수용액을 혼합물에 첨가하여 pH 값을 3.5로 조정하였다. 혼합물을 물 2.5 리터로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 20℃에서 1 시간 동안 아세토니트릴 100 ml로 교반시켰다. 결정형의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아세토(2,1-b)푸로(3,4-d)(1,3)-티아진-6-일)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산 아미드 석출물을 여과하고 건조시켰다.
b) 7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3(E)-(이미노-1-피페라지닐메틸)메틸히드라조노)메틸-3-세펨-4-카르복실산
N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아세토(2,1-b)푸로(3,4-d)(1,3)-티아진-6-일)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산 아미드 3.77g을 아세토니트릴 75 ml 및 물 11 ml의 혼합물 중에 현탁시키고 2N HCl 4.5 ml 중의 디히드로클로라이드 형태의 1-(1-메틸히드라지노)이미노메틸)피페라진 2g의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1일 동안 교반시키고 교반하에 아세토니트릴 600 ml 중에 부었다. 삼염산염 석출물 형태의 7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3(E)-(이미노-1-피페라지닐메틸)메틸히드라조노)메틸-3-세펨-4-카르복실산을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다.
c) 7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3(E)-(이미노-1-피페라지닐메틸)메틸히드라조노)메틸-3-세펨-4-카르복실산
단계 b)에서 얻은 삼염산염 형태의 조 7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3(E)-(이미노-1-피페라지닐메틸)메틸히드라조노)메틸-3-세펨-4-카르복실산 0.65 g을 물 2 ml 중에 용해시키고 RP-18R(LiChroprep RP-18R, 입도 40-63 ㎛, Merck) 50g으로 채워진 컬럼에 채우고, 물로 용출시켰다(유속 20 ml/분). 분획들을 분석 HPLC의 수단에 의해 검사하고, 일염산염 형태의 7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3(E)-(이미노-1-피페라지닐메틸)메틸히드라조노)메틸-3-세펨-4-카르복실산을 함유하는 분획들을 결정하고(HPLC), 합하여 동결건조시켰다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물의 해당 화합물(여기서, W, V, R1, R2, R3, R4 및 R5는 하기 표 1에 주어진 의미를 가짐)을 사용한 것으로 제외하고는 실시예 1에 기재된 방식으로, 화학식 (I)의 화합물(여기서, W=N, V=N-O, R4= R5= H, 및 R1= CH2F이고, R2 및 R3은 하기 표 1에 나타냄)을 기재한 바의 염 형태로 얻었다.
실시예 8
6R-(6a,7β(Z))-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세틸아미노]-3-[[(이미노-4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산
N,O-비스트리메틸실릴 아세트아미드 5.2g을 무수 염화 메틸렌 50 ml 및 무수 아세토니트릴 50 ml의 혼합물 중의 삼염산염 형태의 6R-(6a,7β(Z))-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세틸아미노]-3-[[(이미노-1-피페라지닐메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 1g의 현탁액에 교반하에 적가하였다. 얻어진 맑은 용액에 클로로포름산 에틸 에스테르 0.28g을 교반하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 약 20 분 동안 교반시키고 물 0.95g으로 처리하였다. 이염산염 석출물 형태의 6R-(6a,7β(Z))-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세틸아미노]-3-[[(이미노-4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 여과하고, 세척하고 건조시켰다.
실시예 9
6R-(6a,7β(Z))-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세틸아미노]-3-[[(이미노-4-(아미노아세틸)피페라진-1-일메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산
이염산염 형태의 글리신-(4-히드라지노이미노메틸)피페라지드 0.6g을 아세토니트릴 10.7 ml, 물 3.6 ml 및 8 N HCl 0.7 ml의 혼합물 중의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아세토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-Z-(히드록시-이미노)아세트산 아미드 0.6g의 용액에 한꺼번에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 교반하는 동안 2 시간 이내에 삼염산염 석출물 형태의 6R-(6a,7β(Z))-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세틸아미노]-3-[[(이미노-4-(아미노아세틸)피페라진-1-일메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 여과하고, 세척하고 건조시켰다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물의 해당 화합물(여기서, W, V, R1, R2, R3, R4 및 R5는 하기 표 2에 주어진 의미를 가짐)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8 및 9에 기재된 방식으로, 화학식 (I)의 화합물(여기서, V=N-O, R2= R3= R5=H, W, R1 및 R4는 하기 표 2에 나타냄)을 예컨대 기재한 바의 염 형태로 얻었다.
(표 2 계속)
실시예 46
[6(R)-(6a,7β(Z))-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(이미노-4-아세틸피페라진-1-일메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르
이염산염 형태의 [6(R)-(6a,7β(Z))-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(이미노피페라진-1-일메틸)히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르 1.5g을 염화 메틸렌 30 ml, 아세토니트릴 10 ml 및 디메틸포름아미드 15ml과 N,O-비스트리메틸실릴 아세트아미드 2.2 ml의 혼합물 중에서 0 ℃에서 교반시켰다. 얻어진 맑은 용액에, 염화 아세틸 160 ml을 첨가하고 교반을 0 ℃에서 약60분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 100 ml 내로 도입시켰다. 얻어진 혼합물의 pH를 0.5N 중탄산나트륨을 첨가함으로서 7로 조정하고 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하였다. [6(R)-(6a,7β(Z))-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(이미노-4-아세틸피페라진-1-일메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르 (1:1 비율의 두 디아스테레오머의 혼합물) 석출물을 여과하고 건조시켰다.
실시예 47
[6(R)-(6a,7β(Z))-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(이미노피페라진-1-일메틸)히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르
아세토니트릴 30ml 중의 [6(R)-(6a,7β(Z))-7-[[(5-아미노-1,2,4- 티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시-이미노)아세틸]-아미노]-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르 3.1g을 2N 염산 2.5ml 중의 이염산염 형태의 1-(히드라지노이미노-메틸)피페라진 1.11g의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 약 1 시간 정도 교반시키고 아세토니트릴 300 ml 내에 도입시켰다. 이 염산염 (1:1 비율의 두 디아스테레오머의 혼합물) 석출물 형태의 [6(R)-(6a,7β(Z))-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(이미노피페라진-1-일메틸)히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르를 여과하고 세척하고 건조시켰다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물의 해당 화합물(여기서, W, V, R1, R2, R3, R4 및 R5는 하기 표 3에 주어진 의미를 가짐)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 47에 기재된 방식으로, 화학식 (I)의 화합물(여기서, W=N, V=N-O, R1= CH2F, R2= R3=H,이고 R4 및 R5는 하기 표 4에 나타냄)을 얻었다.
본 발명에 따른 출발 물질로서 유용한 화합물들은 예를 들면 다음과 같이 제조할 수 있다:
실시예 A
1-(1-메틸히드라지노)이미노메틸)피페라진
a) S-메틸-2-메틸-이소티오세미카바지드
물 100 ml 중의 요오드산염 형태의 S-메틸-2-메틸-이소티오-세미카르바지드 239.8g의 용액을 염화물 형태의 강염기성 이온 교환기(Amberite IRA 420R) 1500 ml 로 채워진 컬럼에 위치시키고, 물로 용출시켰다. 염산염 형태의 S-메틸-2-메틸이소티오-세미-카르바지드를 함유하는 분획들(HPLC)을 동결건조시켰다. 동결건조물을 에테르로 처리하고, 여과에 의해 단리하고 건조시켰다. 염산염 형태의 S-메틸-2-메틸-이소티오세미카바지드를 백색 고체의 형태로 얻었다.
융점: 116°(이소프로판올).
b) 4-포르밀-1-((1-메틸히드라지노)이미노-메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체
에탄올 350 ml 중의 염산염 형태의 S-메틸-2-메틸-이소티오세미카르바지드 40.9g의 용액을 새로이 증류시킨 포르밀피페라진 30g과 혼합하여 환류하에 약 39 시간 정도 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 벤즈알데히드 26.4 ml과 혼합하고 약 24 시간 정도 교반시켰다. 얻어진 석출물을 여과하고, 에탄올로 세척하고 건조시켰다. 염산염 형태의 4-포르밀-1-((1-메틸히드라지노)이미노-메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체를 얻었다.
c) 1-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)피페라진
염산염 형태의 4-포르밀-1-((1-메틸히드라지노)이미노-메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체 10 g으로부터 벤질알데히드를 2N HCl 48 ml을 첨가하는 조건하에 증기 증류에 의해 분할하였다. 얻어진 슬러리 수용액을 농축시키고 오일성 잔류물을 얻고 이것을 끓는 에탄올로 처리하였다. 에탄올 층을 진공중에 농축시켰다. 이염산염 형태의 1-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)피페라진을 얻었다.
실시예 B
1-[(1-에틸히드라지노)이미노메틸]피페라진
a) 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체
물 100 ml 중의 이염산염 형태의 1-(히드라지노이미노메틸)-피페라진의 벤질리덴 유도체 10.7g의 용액의 pH를 8N NaOH를 첨가하여 10으로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체를 무정형 분말의 형태로 얻었다.
b)_1-포르밀-4-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체
아세트산 무수물 12.7 ml을 빙냉 포름산 42 ml에 적가하고, 이 혼합물을 약 1 시간 정도 교반시키고, 포름산 42 ml 중의 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체 16g을 적가하였다. 혼합물을 약 2 시간 정도 0 ℃에서 방치시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 얻어진 혼합물의 pH를 10N KOH를 첨가하여 pH 11로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄 층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 1-포르밀-4-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체를 백색 분말의 형태로 얻었다.
c) 1-[(1-에틸히드라지노)이미노메틸]-4-포르밀피페라진의 벤질리덴 유도체
테트라히드로푸란 40 ml 중의 1-포르밀-4-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체 2g의 빙냉 용액을 비스-(트리메틸실릴)리튬아미드 (테트라히드로푸란 중의 1M 용액) 9.3 ml로 처리하고 약 1 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 에틸 요다이드 2.4g을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 "건식 컬럼-플래쉬-크로마토그래피"를 통하여 정제하였다: 용출제 1. 메탄올; 2. 90% 메탄올/10% 아세트산.
1-[(1-에틸히드라지노)이미노메틸]-4-포르밀피페라진의 벤질리덴 유도체를 포함하는 분획들(분석용 HPLC 측정)을 합하고, 용매를 증발시키고 1-[(1-에틸히드라지노)이미노메틸]-4-포르밀피페라진의 벤질리덴 유도체를 백색 분말로 얻었다.
d) 1-[(1-에틸히드라지노)이미노메틸]-피페라진
2N HCl 11.6 ml 중에 용해된 1-[(1-에틸히드라지노)이미노메틸]-4-포르밀피페라진의 벤질리덴 유도체 2.7g을 증류에 의해 처리하였다. 혼합물로부터 물을 증발시키고 잔류물을 건조시켜 이염산염 형태의 1-[(1-에틸히드라지노)이미노메틸]-피페라진을 백색 고체의 형태로 얻었다.
해당하는 반응제를 사용한 것을 제외하고는 실시예 B에 기술된 방식으로 다음의 화합물들을 얻었다:
실시예 C
1-[(1-알릴히드라지노)이미노메틸]피페라진(이염산염의 형태로)
실시예 D
1-[[(4-메톡시벤질)히드라지노]이미노메틸]피페라진(이염산염의 형태로)
실시예 E
1-[[(1-(3,4,5-트리메톡시벤질)히드라지노]이미노메틸]피페라진(이염산염의 형태로)
실시예 F
1-[(1-메틸히드라지노)(메틸이미노)메틸]피페라진
a) 1-포르밀-4-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진의 벤질리덴 유도체
아세토니트릴 80 ml 및 물 185 ml의 혼합물 중에 용해된 염산염 형태의 1-포르밀-4-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진 37g을 벤즈알데히드 30 g으로 처리하였다. 혼합물을 약 3 시간 정도 실온에서 교반시키고 에테르로 추출하였다. 수층의 물을 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 혼합물의 pH 11을 2N NaOH로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고 잔류물을 건조시켰다. 1-포르밀-4-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진의 벤질리덴 유도체를 백색 분말로서 얻었다.
b) 1-포르밀-4-[(1-메틸히드라지노)(메틸이미노)메틸]피페라진의 벤질리덴 유도체
아세토니트릴 30 ml 중의 1-포르밀-4-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진의 벤질리덴 유도체 1.62g의 용액을 요오드화 메틸 4.56g으로 처리하고 이 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실온에서 약 1 시간 동안 물 20 ml 및 10 ml Amberlite IRA-400 (Cl)R(이온교환 수지)로 교반시켰다. 혼합물을 여과하였다. 수용액을 2N NaOH로 11의 pH로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 용매 증발에 의해 농축시켰다. 정제를 위해 농축물을 실시예 B, c)에 기술된 방식으로 처리하였다. 1-포르밀-4-[(1-메틸히드라지노)(메틸이미노)메틸]피페라진의 벤질리덴 유도체를 백색 분말의 형태로 얻었다.
c) 1-[(1-메틸히드라지노)(메틸이미노)메틸]피페라진
2N HCl 6 ml 중에 용해된 1-포르밀-4-[(1-메틸히드라지노)(메틸이미노)메틸]피페라진의 벤질리덴 유도체 1.14g을 실시예 Bd)에 기재된 바의 방식으로 처리하였다. 이염산염 형태의 1-[(1-메틸히드라지노)(메틸이미노)메틸]피페라진을 백색 고체의 형태로 얻었다.
실시예 G
해당하는 반응제를 사용한 것을 제외하고는 실시예 F에 기재된 방식으로 1-[(1-메틸히드라지노)(에틸이미노)메틸]피페라진 (이염산염의 형태로)을 얻었다.
실시예 H
글리신-(4-히드라지노이미노메틸)피페라지드
a) 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체
메탄올 50 ml 및 물 50 ml의 혼합물 중의 이염산염 형태의 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진 15g을 벤즈알데히드 12g으로 처리하였다. 이 혼합물을 약 1 시간 정도 실온에서 교반시키고 에테르로 추출하였다. 수층을 증발시키고 잔류물을 무수 메탄올로 처리하였다. 용매를 증발시키고 이염산염 형태의 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체를 무색 분말로 얻었다.
b) N-벤질옥시카르보닐글리신-(4-히드라지노이미노메틸)피페라지드의 벤질리덴 유도체
무수 염화 메틸렌 50 ml 중의 벤질옥시카르보닐-글리신-N-숙신이미딜에스테르 2g을 트리에틸아민 2g 및 이염산염 형태의 1-(하이드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체 2g으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 약 2 시간 정도 교반시켰다. N-벤질옥시카르보닐글리신-(4-히드라지노이미노메틸)피페라지드의 벤질리덴 유도체가 석출되고, 여과하고 건조시켰다.
c) 글리신-(4-히드라지노이미노메틸)피페라지드
N-벤질옥시카르보닐글리신-(4-히드라지노이미노메틸)피페라지드 2.3g, 에탄올 60 ml, 2N HCl 5.5 ml, 및 10% 목탄 기재 팔라듐 1.2 g의 혼합물을 실온에서 교반하에 오토클레이브 중에서 수소로 처리하였다. 약 12 시간 후, 이 혼합물을 여과하고 여액 중의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 처리하고 에탄올을 증발시켰다. 이염산염 형태의 글리신-(4-히드라지노이미노메틸)피페라지드를 백색 분말로 얻었다.
실시예 I
1,4-비스-(히드라지노이미노메틸)피페라진
a) 1,4-비스-티오카르바모일피페라진
에탄올 150 ml 중의 황화수소 3.5g 및 트리에틸아민 1.5g 중의 1,4-디시아노피페라진 4.4 g을 110 ℃에서 약 3 시간 동안 오토클레이브 중에서 가열시키고 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이염산염 석출물의 형태의 1,4-비스-티오카바모일피페라진을 여과하고 건조시켰다.
b) 1,4-비스-[이미노(메틸티오)메틸]피페라진
메탄올 150 ml 중의 1,4-비스-티오카바모일피페라진 5.5g을 요오드화 메틸 15g으로 처리하였다. 얻은 혼합물을 환류하에 약 5 시간 정도 가열하고 실온에서 약 43 시간 정도 교반시켰다. 이요오드산염 형태의 1,4-비스-[이미노(메틸티오)-메틸]-피페라진의 석출물을 얻고, 여과하고, 메탄올로 세척하고, 건조시키고, 물 중에 용해시키고, 교반하에 약 24 시간 동안 염화물 형태의 강염기 이온 교환 수지로 처리하였다. 이온 교환 수지를 여과하고 여액을 동결건조시켰다. 이염산염 형태의 1,4-비스-[이미노(메틸티오)메틸]피페라진을 얻었다.
c) 1,4-비스-[히드라지노이미노메틸]피페라진
물 60 ml 중의 이염산염 형태의 1,4-비스-[이미노(메틸티오)메틸]피페라진 4.2g을 히드라진 수화물 1.45g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 물 15 ml에 용해시켰다. 에탄올 400ml을 얻어진 용액에 첨가하고 혼합물을 실온 및 0℃에서 교반시켰다. 이염산염 석출물 형태의 1,4-비스-[히드라지노이미노메틸]피페라진을 여과하고 건조시켰다.
실시예 J
1-(히드라지노이미노메틸)-4-[(에틸이미노)[(3-디메틸아미노프로필)아미노]메틸]피페라진
a) 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체
물 100 ml 중의 이염산염 형태의 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체(실시예 H, a)에 따라 얻음) 10.7g의 혼합물의 pH를 8N NaOH로 10으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리딘 유도체를 분말의 형태로 얻었다.
b) 1-(히드라지노이미노메틸)-4-[(에틸이미노)[(3-디메틸아미노프로필)아미노]메틸]피페라진의 벤질리덴 유도체
디메틸포름아미드 5 ml 중의 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진 1g을 염산염의 형태의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 828 mg으로 처리하고 실온에서 약 일주일 동안 교반시켰다. 혼합물을 에테르 100 ml 중에 도입시켰다. 오일이 침전되었다. 얻은 오일을 아세토니트릴 중에 용해시키고 얻은 용액을 1N 에테르성 염산 8.6 ml로 처리하였다. 삼염산염 형태의 1-(히드라지노이미노메틸)-4-[(에틸이미노)[(3-디메틸아미노프로필)아미노]메틸]피페라진의 벤질리딘 유도체을 결정화시키고 여과하고 건조시켰다.
c) 1-(히드라지노이미노메틸)-4-[(에틸이미노)[(3-디메틸아미노프로필)아미노]메틸]피페라진
삼염산염 형태의 1-(히드라지노이미노메틸)-4-[(에틸이미노)[(3-디메틸)-아미노프로필)아미노]메틸]피페라진의 벤질리딘 유도체 1.4 g을 물 20 ml 중에 가열시키고 추가의 벤즈알데히드가 증류되지 않을 때까지 물을 가하여 증류시켰다. 증류 잔류물 중의 물을 증발시키고 잔류물을 이소프로판올로 처리하고 이소프로판올을 증류시켰다(3회). 삼염산염 형태의 1-(히드라지노이미노메틸)-4-[(에틸이미노) [(3-디메틸아미노프로필)아미노]메틸]피페라진을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 L
[6(R)-6α,7β(Z)]-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르
a) [6(R)-6α,7β(Z)]-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산
휘니그(Hunig) 염기 0.4 ml을 아세토니트릴 76 ml 중의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-6-일)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산 아미드 1g에 적가하였다. 얻은 용액을 아세토니트릴 5ml 중의 요오드화 나트륨 0.38 g으로 처리하였다. 나트륨 염 형태의 [6(R)-6α,7β(Z)]-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산이 석출되었고, 여과하고 건조시켰다.
b) [6(R)-6α,7β(Z)]-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르
디메틸-아세트아미드 10 ml 중의 나트륨염 형태의 [6(R)-6α,7β(Z)]-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산 1g을 톨루엔 4 ml 중의 1-요오도에틸이소프로필카보네이트 0.65g의 용액으로 교반하에 0℃에서 처리하고, 얻은 혼합물을 0℃에서 약 90 분 동안 교반시켰다. 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고 탄산수소 칼륨 수용액으로 추출하였다. 유기층을 물로 추출하고 Na2SO4 상에 건조시키고, 10 ml의 부피로 농축시켰다. 얻어진 농축물을 n-헥산 120 ml 내로 도입시켰다. [6(R)-6α,7β(Z)]-7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르 석출물의 약 1:1 비의 두 디아스테레오머의 혼합물을 여과하고 건조시키고 고체의 형태로 얻었다.
실시예 K
1-(R)-(아미노(4-히드록시페닐)아세틸)4-(히드라지노이미노메틸)피페라진
a) 1-(R)-(아미노(4-히드록시페닐)아세틸)4-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체
염화 메틸렌 30 ml 중의 칼륨염 형태의 (R)-4-히드록시-α-[(3-메톡시-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐)아미노]-페닐아세트산 4.85g을 교반하에 디메틸아세트아미드 1.28g 및 3-피콜린 1 방울로 처리하였다. 얻은 혼합물을 약 -30℃로 냉각시키고, 염화 메틸렌 10 ml 중의 염화 피발로일 2g으로 처리하고 약 -12℃에서 약 35 분 동안 교반시켰다. 얻은 혼합물을 -40 ℃로 냉각시키고 염화 메틸렌 30 ml 중의 이염산염 형태의 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체 5g 및 트리에틸아민 3.4g의 0℃로 냉각시킨 혼합물로 처리하였다. 얻은 혼합물을 약 -30℃에서 약 20분 및 -10℃에서 약 20분 동안 교반하고; 0℃에서 물 75 ml, 진한 HCl 10 ml 및 염화 메틸렌 6 ml의 혼합물로 처리하고 0℃에서 약 20분 동안 교반하고 실온으로 승온시켰다. 두 층이 얻어졌다. 층들을 분리하고 수층의 pH를 트리에틸아민으로 8.0으로 조정하였다. 1-(R)-(아미노(4-히드록시페닐)아세틸)4-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체가 침전되었으며, 여과하고, 건조하여 백색 고체의 형태로 얻었다.
b) 1-(R)-(아미노(4-히드록시페닐)아세틸)4-(히드라지노이미노에틸)피페라진
1-(R)-(아미노(4-히드록시페닐)아세틸)4-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 벤질리덴 유도체 0.3g, 에탄올 60 ml, 2N HCl 1 ml 및 목탄 기재 10% 팔라듐 0.1g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 오토클레이브 중에서 수소로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 농축시켰다. 얻어진 농축물을 에탄올 50ml로 처리하고 용매를 증발시켰다. 삼염산염 형태의 1-(R)-(아미노(4-히드록시페닐)아세틸)4-(히드라지노이미노에틸)피페라진을 백색 고체의 형태로 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼
실시예
본 발명은 항미생물성 세팔로스포린에 관한 것이다.
일면에 있어서 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
식 중,
R1은 수소, 아실, 카르복실, 또는 알킬을 나타내고;
R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 서로 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내며;
R4는 수소 또는 다음 식의 그룹을 나타내고,
여기서, R6은 아미노, 히드라지노, 아미노알킬아미노, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐을 나타내며;
R5는 수소 또는 에스테르 부분을 나타내고;
W는 CH 또는 N을 나타내며;
V는 CH 또는 N-O를 나타내고;
Z는 O, S, NR7(여기서, R7은 R2에서 정의한 바와 같음)을 나타내되;
단, R2, R3 및 R4의 전부가 수소를 나타내지는 않으며; R4가 수소를 나타내는 경우, R1은 H 또는 CH3 이외의 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다.
식 중,
W 및 R5는 상기 정의한 바와 같고,
R'1는 수소 또는 알킬, 예를 들면, 비치환 알킬, 예컨대 저급 알킬 등의 (C1-12)알킬을 나타내고; 또는 예컨대 할로겐, 카르복시에 의해 치환될 알킬을 포함하며, 예로는 수소 또는 CH2F를 들 수 있고;
R'2 및 R'3은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 서로 독립적으로 수소; 알케닐, 예컨대, (C2-4) 알케닐; 또는 예컨대 비치환 또는 예를 들면 할로겐, 아릴; 바람직하게는 비치환 아릴, 또는 예컨대 (C1-4) 알콕시 등의 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환된 아릴을 포함하는 아릴에 의해 치환된 알킬을 나타내고; 예로는
R'2 는 수소, 알킬 또는 알케닐을 나타내고;
R'3은 수소 또는 알킬을 나타내며;
R'4는 수소 또는 다음 식의 그룹을 나타내며,
여기에서, Z'는 O 또는 NR'7(여기서, R'7 은 수소 또는 알킬, 예컨대 저급 알킬을 나타내고; R'6은 예를 들면 (디)저급 알킬아미노를 포함하는 아미노; 예를 들면, ((디)-저급 알킬)아미노-(저급)알킬아미노를 포함하는 아미노알킬아미노; 히드라지노; 알콕시, 예컨대 저급 알콕시; 비치환 아릴 또는 예컨대 (저급 알킬)카르보닐옥시, 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴; 시클로알킬; 1 내지 3 개의 질소 원자 및/또는 황- 및/또는 산소 원자, 예컨대 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 피롤리디닐 등의 5 내지 6 원의 헤테로사이클; N, S 및/또는 O에 의해 단속된 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하는 알킬, 알케닐, 알키닐을 나타내고; 예로서는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 히드록시, 아릴, 히드록시아릴, 구아니디노, 니트로구아니디노, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 카바모일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄, 아실아미노, 우레이도, 알콕스이미노, 옥스이미노, 이미노, 카르복시, 옥소, 할로겐, 니트로, 카르복실산 유도체, 술폰산 유도체 또는 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐을 들 수 있으며; 예를 들자면 알킬, 예컨대 비치환 아릴 또는 히드록시, 알콕시, 페녹시에 의해 치환된 아릴; 아릴옥시, 예 페녹시; 예컨대 (디)저급 알킬아미노를 포함하는 아미노; 히드록시; 카르복시; 구아니디노 또는 니트로구아니디노에 의해 일회 또는 수회 치환된 알킬; 또는 헤테로사이클-카르복스이미노 그룹을 나타내되,
단, R2, R3 및 R4의 전부가 수소를 나타내지는 않는다.
본 명세서에서 달리 정의하지 않으면 임의의 지방족 그룹은 8 C-원자 등의 20 개 이하, 예컨대 12 개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 그룹을 포함한다. 아실은 지방족 또는 방향족을 포함한다. 저급 알킬은 (C1-4)알킬을 포함한다. 아릴은 18개 이하, 예컨대 12 C 원자를 포함하는 아릴을 포함하며, 예를 들면 페닐, 나프틸을 포함한다. 사이클로알킬은 (C3-6)사이클로알킬 등의 (C3-8)사이클로알킬을 포함한다.
헤테로사이클릴은 5 또는 6개의 고리원 및 1 내지 5개, 예컨대 1 내지 3개의 질소 및(또는) 1 내지 3개의 황 및(또는) 산소 헤테로 원자를 가지는, 예를 들면 포화 또는 (부분적으로) 불포화된 헤테로사이클릴을 포함하며, 예로서 벤즈티아졸릴 등의 축합 헤테로사이클릴을 포함한다.
정의된 바의 임의의 그룹은 비치환되거나 또는 예를 들면 β-락탐 화학에서 통상적인 그룹인 그룹에 의해 치환될 수 있다. 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 아미노, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 카르복시 또는 머르캅토에 의해 치환된 헤테로사이클릴을 포함한다. 에스테르 부분은 알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 예컨대, C1-4알킬; 아랄킬, 예컨대 벤질, 4-메톡시벤질 등의 알콕시 벤질; 인다닐, 프탈리딜, 알콕시메틸, 예컨대 메톡시메틸; (C1-6)알카노일옥시(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-카르보닐-옥시(C1-6)알킬, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸을 포함하며; 에스테르 부분은 또한 COO- 그룹과 함께 생리학상 가수분해 가능하고 허용가능한 에스테르, 예컨대 세팔로스포린 분야에서 가수분해가능한 에스테르 그룹으로 공지된 것을 형성하는 에스테르 부분들을 포함한다. 따라서 화학식 (I)의 화합물은 생리학상 가수분해 가능하고 허용되는 에스테르의 형태일 수도 있다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어, 생리학상 가수분해 가능하고 허용가능한 에스테르는 COO- 그룹이 에스테르화되고 이것이 생리학적인 조건하에서 가수분해 가능하여 투여되는 복용량에서 그 자체가 생리학적으로 견딜수 있는 산을 형성하는 에스테르를 의미한다. 따라서, 이 용어는 정규의 프로드럭(prodrug) 형태로 정의하는 것으로 이해되어야 한다. 에스테르 부분은 바람직하게는 생리학적인 조건하에서 가수분해 가능한 그룹이 바람직할 수 있다. 그러한 에스테르는 바람직하게는 경구 투여된다. 에스테르 그 자체가 활성 화합물이거나 또는 가수분해가 혈중에서 일어난다면 비경구 투여에도 적용시킬 수 있다. 실릴 그룹은 실릴 보호 그룹, 예컨대 트리알킬실릴 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴 그룹 등의 통상의 실릴 보호 그룹을 포함한다. 이탈 그룹은 예를 들면 상기한 형태의 반응에서 통상적인 이탈 그룹을 포함하며; 아민 그룹, 예컨대 카르복실산 할로겐화물 등의 카르복실산 유도체의 아실화 반응에 있어서, (활성) 에스테르, (혼합) 무수물이 적합한 아실화제일 수 있다. 양이온은 화학식 (I)의 화합물과 제약학상 허용되는 염을 형성할 수 있는 양이온으로서, 예로서는 나트륨, 칼륨 등의 금속염; 또는 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, 벤질아민, 암모늄 염 등의 아민(암모늄)염을 들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Is)의 화합물
(식 중,
R5는 상기 정의한 바와 같고;
R2s 및 R3s는 서로 독립적으로 알킬, 예컨대 저급 알킬 등의 C1-6알킬; 사이클로알킬, 아랄킬, 예컨대 아르(C1-4)알킬 등의 아르(C1-6)알킬; 아릴; 알케닐, 예컨대 (C2-4)알케닐 등의 (C2-6)알케닐; 또는 알키닐을 나타내고; R3s는 추가로 수소를 나타내며; 예를 들면 R2s는 알킬, 알케닐 또는 아랄킬을 나타내고, 예를 들면, R3s는 수소 또는 알킬을 나타냄),
즉, 하기 화학식 (Ip1)의 화합물을 포함한다.
식 중, R5는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ip2)의 화합물을 포함한다.
식 중,
R1, R5, W 및 V는 상기 정의한 바와 같고,
R2p 및 R3p는 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 서로 독립적으로 수소, 시클로알킬, 또는 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환된 알킬을 나타내고,
R6p는 아미노, 비치환 또는 치환된 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시, 1 내지 5개의 질소 및(또는) 1 내지 3 개의 황- 및(또는) 산소원자를 포함하는, 축합될 수 있는, 비치환, 5- 또는 6-원, 포화, 부분적 포화, 또는 불포화된 헤테로사이클; 1 내지 5개의 질소 및(또는) 1 내지 3 개의 황- 및(또는) 산소원자를 포함하고, 축합될 수 있는, 아미노, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 카르복시 또는 머캅토에 의해 치환된, 5- 또는 6-원, 포화, 부분적 포화, 또는 불포화된 헤테로사이클; 사이클로알킬, 또는 비치환 직쇄 또는 분지쇄 (C1-20)알킬, (C1-20)알케닐 또는 (C1-20)알키닐(이는 N, S 및(또는) O에 의해 단속될 수 있음), 또는 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 카르바모일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄, 아실아미노, 우레이도, 옥스이미노, 이미노, 카르복시, 옥소, 할로겐, 니트로, 카르복실산 유도체, 설폰산 유도체, 축합될 수 있는, 1 내지 5개의 질소 및(또는) 1 내지 3 개의 황- 및(또는) 산소원자를 포함하는 비치환된, 5- 또는 6-원, 포화, 부분적 포화, 또는 불포화된 헤테로사이클, 또는 축합될 수 있는, 1 내지 5개의 질소 및(또는) 1 내지 3 개의 황- 및(또는) 산소원자를 포함하고, 아미노, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 카르복시 또는 머캅토에 의해 치환된, 5- 또는 6-원, 포화, 부분적 포화, 또는 불포화된 헤테로사이클에 의해 일치환 내지 수회 치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-20)알킬, (C1-20)알케닐 또는 (C1-20)알키닐 (이는 N, S 및(또는) O에 의해 단속될 수 있음)을 나타내며,
Zp는 산소, 또는 NR7p(여기서, R7p는 R2p에 대해 정의한 바와 같음)를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ip3)의 화합물을 포함한다.
식 중,
W 및 R5는 상기 정의한 바와 같고,
R1p는 수소, CH2F이며,
R'6p는 수소; (C1-20)알킬; 페닐, 페녹시, 아미노, 히드록시페닐, 히드록시, 카르복시, 구아니디노 또는 니트로구아니디노에 의해 1회 또는 2회 치환된 (C1-20)알킬, 비치환 페닐, 아세톡시에 의해 치환된 페닐, 피롤리디닐; 또는 하기 식의 화합물을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 Ia, Is, Ip1, Ip2 및 Ip3의 화합물을 포함하며, 예를 들면 유리 형태 및 염의 형태 및(또는) 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
염은 화학식 (I)의 화합물의 임의의 가능한 염, 예컨대 염산염 등의 산 부가염, 내부염, 금속염, 사차염 및 아민염을 포함한다. 금속염은 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 알루미늄 염을 포함하며, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨염이 좋다. 아민염은 예를 들면 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민 및 벤질아민 염을 포함한다. 염은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 제약학상 허용되는 염이다.
용매화물은 유기 용매와의 용매화물 및 수화물 등의 물과의 용매화물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 예컨대, 일염산염, 이염산염, 삼염산염 등의 염산염의 형태로, 예컨대 결정형으로 및(또는) 용매화물, 예컨대 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유리 형태는 염 형태로 및 그 역으로 전환될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 형태, 예컨대 유리 형태 또는 염의 형태는 비용매화물 형태 및 그 역으로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 배위의, 예컨대 임의의 가능한 스테레오이성체 형태의 화학식 (I)의 화합물의 화합물을 포함한다. 스테레오이성체 형태의 혼합물은 예컨대 통상의 방법으로, 예컨대 크로마토그래피, 분별 결정화로 분리할 수 있다. 예컨대 그룹 -C=VR1에서 R1의 배위가 syn [(Z)] 및 anti[(E)]일 수 있고, 바람직하게는, 예컨대 우세하게 syn [(Z)]일 수 있고; 예컨대 anti[(E)]를 0 내지 5%, 예컨대 0 내지 2%로 함유하는 것이 좋다.
화학식 (I)의 화합물은 3(E)-형태 및 3(Z) 형태의 혼합물의 형태일 수도 있거나 또는 예를 들면, 우세하게, 예컨대 하기 화학식 I(Z)에 따른 3(Z)-형태로 존재할 수 있거나,
또는 예를 들면, 우세하게, 예컨대 하기 화학식 I(E)에 따른 3(E)-형태로 존재할 수 있다.
식 중,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고, 고리 시스템의 3 위치에서 -C=N 그룹의 질소 원자에 부착되는 그룹
의 배위는 예컨대 3(E) 및(또는) 3(Z)이다. 화학식 (I)의 화합물은 예를 들면 우세하게 3(E)-형태, 즉 3(Z)-형태를 0 내지 5%, 예컨대 0 내지 2%를 포함하는 형태일 수 이거나 또는 예를 들면 우세하게 3(Z)-형태, 즉 3(E)-형태를 0 내지 5%, 예컨대 0 내지 2%를 포함하는 형태일 수 있다. 화학식 (Is) 및 (Ip1)의 화합물은 예를 들면 우세하게 3(E)-형태, 즉 3(Z)-형태를 0 내지 5%, 예컨대 0 내지 2%를 포함하는 형태일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다음과 같이 얻을 수 있다:
a) 예컨대 유리 형태 또는 산부가염 형태의 하기 화학식 (II)의 화합물을 예컨대, 필요한, 예컨대, 통상적인, 예컨대 유리 형태 또는 산부가염 형태의 화학식 (III)의 화합물과의 반응시킴.
식 중,
W, V 및 R1은 상기 정의한 바와 같고,
α) Rb는 히드록시를 나타내고, Rc 및 Rd 는 함께 결합을 나타내거나,
β) Rd는 수소, 양이온, 에스테르 부분 또는 실릴 그룹을 나타내고, Rb 및 Rc 는 옥소를 나타낸다.
식 중,
R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
b) 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 생성하기 위하여,
(식 중, W, V, Z, R1, R2, R3, R5 및 R6는 상기 정의한 바와 같다)
예컨대, 필요에 따른, 예컨대, 통상적인, 예컨대 유리 형태 또는 산부가염 형태의 하기 화학식 (IV)의 화합물을 예컨대, 필요에 따른, 예컨대, 통상적인, 예컨대 유리 형태 또는 산부가염 형태의 화학식 (V)의 화합물로 아실화시키거나,
(식 중, Z, R2, R3, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다)
(식 중, W, V 및 R1은 상기 정의한 바와 같고, X는 이탈 그룹을 나타낸다)
또는 예컨대, 필요에 따른, 예컨대, 통상적인, 예컨대 유리 형태 또는 산부가염 형태의 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 화학식 (Va)의 화합물과 반응시킴.
(식 중, R1, R2, R3, R5, V,및 W는 상기 정의한 바와 같다)
(식 중, R6 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, X는 이탈 그룹을 나타낸다)
화학식 (I), (Ib), (Ic), (II), (III), (IV), (V) 및 (Va)의 화합물에서 반응성 그룹들은 보호 그룹, 예컨대 세팔로스포린 화학에서 예컨대 통상적인 보호 그룹에 의해 보호시켜도 좋다. 실릴화제, 예컨대 디클로로메탄 등의 염소화 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴, 테트라히드로푸란 등의 에테르, 이극성 양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아마이드; 또는 용매계, 예컨대 상기한 바의 예컨대 개별 용매의 혼합물에 대하여 불활성인 용매의 존재하에서 실릴 보호 그룹 기술은 반응성 그룹의 보호에 적합할 수 있다. 보호 그룹은 예를 들면 해당 반응 동안 또는 해당 반응의 종료후에 통상적인 방법으로 분할할 수 있다. R5가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R5가 에스테르 부분을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 또는 그 역으로 전환시킬 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 예컨대 통상적인 방식으로 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 유리 형태 또는 염 및(또는) 수화물의 형태로 얻을 수 있다. 유리 형태의 화학식 (I)의 화합물은 염의 형태 및(또는) 수화물의 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 역으로 전환시킬 수 있다.
공정 (a)는 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 (II)의 화합물은 예를 들면 용매중에서, 예를 들면 물; 물과 예컨대 저급, 예컨대 (C1-4)알콜 또는 디옥산의 혼합물 등의 반응 조건하에서 불활성인 용매 중에서; 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드 중에서, 필요시 알코올 및(또는) 물과의 혼합물 중에서 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 화학식 (III)의 화합물과 반응시킬 수 있다. pH는 예컨대 유기 또는 무기산 또는 염기를 첨가함으로써 최적으로 할 수 있다. 얻어진 화학식 (I)의 화합물은 예컨대 통상적인, 예컨대 앤티-용매의 첨가에 의하거나 또는 크로마토그래피에 의해 단리하고/또는 정제할 수 있다.
공정 b)는 예를 들면 통상적인 아실화 반응에서와 같이 수행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물과 반응시키거나; 또는 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (Va)의 화합물과 예를 들면, 물과 아세톤 또는 아세토니트릴의 혼합물 등의 적절한 용매 중에서, 적절한 온도, 예를 들면 실온에서 반응시킬 수 있다.
출발 화합물은 공지되었거나 또는 공지된, 예를 들면 유사한 방법 또는 예컨대 본 실시예에 따라 생성될 수 있다. 본 발명에 따른 일부의 출발 화합물들은 신규하다.
또다른 일면에 있어서 본 발명은 예를 들면 염산염 등의 염의 형태의, 및/또는 용매화물의 형태의
1-[(1-메틸히드라지노)이미노메틸]피페라진
1-[(1-에틸히드라지노)이미노메틸]피페라진
1-[(1-알릴히드라지노)이미노메틸]피페라진
1-[(1-(4-메톡시벤질)히드라지노)이미노메틸]피페라진
1-[(1-(4-에톡시벤질)히드라지노)이미노메틸]피페라진
1-[(1-(3,4,5-트리메톡시벤질)히드라지노)이미노메틸]피페라진
1-[(1-메틸히드라지노)(메틸이미노)메틸]피페라진
글리신-(4-히드라지노이미노메틸)피페라지드
1-(R)-(아미노(4-히드록시페닐)아세틸)4-(히드라지노이미노메틸)피페라진
1,4-비스-(히드라지노이미노메틸)피페라진
1-(히드라지노이미노메틸)-4-[(에틸이미노)[3-디메틸아미노프로필)아미노]메틸]피페라진; 및 또다른 일면에 있어서, 화학식 (Ilnt)의 화합물을 제공한다.
식 중,
R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, Rlnt는 다음의 그룹을 나타내는데
이는 상기 열거한 화합물의 히드라지노 그룹의 말단 아미노 그룹의 결합에 의해 형성되고 여기서 -N- 그룹은 상기 열거한 것 중 선택되는 화합물에 따라 치환되며, 즉 상기 열거한 히드라지노-화합물은 히드라지노 그룹의 말단 아민 그룹을 경유하여 고리 시스템의 3번 위치의 메틸기에 결합되어 다음의 그룹을 형성한다.
여기에서 -N- 그룹은 상기 열거한 히드라지노 화합물에 따라 치환된다.
이하, "본 발명의 활성 화합물"로서 표기한 화학식 (I)의 화합물은 약리학적 활성 및 놀라운 낮은 독성을 나타내므로 약품으로써 유용하다. 특히, 본 발명의 활성 화합물들은 예컨대, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (ATCC 29213 및 ATCC 9144); 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis)(ATCC 29212); 해모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenza)(ATCC 49247 및 NCTC 11931); 대장균(Escherichia coli) (ATCC 25922 및 ATCC 35218); 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae)(NCTC 11228); 클렙시엘라 에드와드시 (Klebsiella edwardsii) (NCTC 10896); 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 27853 및 ATCC 25668)을 포함하는 표준 균주를 사용하여 약 0.001 내지 약 50 ㎍/㎖ (MIC)의 농도에서 임상실험 기준에 대한 국가 위원회 [National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993에 따른 박테리아에 대한 시험관내 아가 희석 시험
- Document-M7-A3 Vol.13, No.25:"Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standard": 및
- Document M11-A3 for anaerobic bacteria
및 오스트리아 보건 기구(Austrian Health Authorities)에 의해 승인된 방법 설명 번호 159 A-5 (12-Oct-1995 일자 MA 58, 번호 2968/95)에 따른 생체내 패혈증 마우스 모델에 있어서, 예컨대, 약 0.05 내지 50 mg/kg 체중, 예를 들면 0.1 내지 50 mg/kg 체중(ED50 값)로 투여하였을 때, 호기성 및 혐기성 성장 세균, 예를 들면, 엔테로박터속, 예컨대 엔테로박터 클로아캐 (Enterobacter cloacae); 엔테로코코스, 예컨대 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium); 모락셀라속, 예컨대 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis); 해모필러스속, 예컨대 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenza); 클렙시엘라속, 예컨대 클렙시엘라 에드와드시(Klebsiella edwardsii), 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae); 스트렙토코거스속, 예컨대 스트렙토코커스 피로게네스 (Streptococcus pyrogenes); 스타필로코커스, 예컨대 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) MSSA (메티실린 감수성 균주); 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) MRSA (메티실린 내성 균주); 에스케리키아속, 예, 대장균(Escherichia coli); 프로테우스속, 예컨대 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 살모넬라속, 예 살모넬라 타이피무리움 (Salmonella typhimurium), 세라티아속, 예컨대 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescenses), 슈도모나스속, 예컨대 슈도모나스 에루기노사 (Psudomonas aeruginosa), 뉴모코사이속, 예, 뉴모코커스 뉴모니애 (Penumococcus pneumoniae) (페니실린 감수성 및 다약제 내성 균주) 등의 그람 음성 및 그람 양성 세균에 대하여 항미생물, 예컨대 항균 작용을 나타낸다. 예컨대 생체내 시험에 있어서는 마우스들을 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (ATCC 4995), 스타필로코커스 피로게네스 (Staphylococcus pyrogenes) (ATCC 29218), 대장균 (Escheriachia coli)(△ 12 NFI 컬쳐 콜렉션)의 ED 95%로 감염시키고, 감염후 1, 5 및 24 시간 동안 처리하였다. 약 0.2 내지 50 mg/kg 체중에 걸친 ED50% 값은 화합물의 투여된 양의 프로비트 분석(Probit analysis)에 의하여 계산하였다. 활성은 감염후 5일 까지 투여량 당 8마리의 그룹 당 생존 동물의 수에 의해 결정하였다.
본 발명의 활성 화합물은 예기치 않은 전체적인 활성 스펙트럼을 나타낸다. 예를 들면 실시예 1의 화합물의, 예컨대 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis)에 대한 MHK(㎍/㎖)은 약 0.1 내지 0.4; 스타필로코커스 아우레우스(MSSA)에 대해서는 약 <0.125 내지 0.8; 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스에 대해서는 0.8 내지 6.4; 다약제내성 뉴모코커스에 대해서는 0.4로 결정되었다.
따라서 본 발명의 활성 화합물은 미생물, 예컨대 세균성 질환의 치료에 유용하다.
이러한 적용에 대하여, 적절한 투여량은 물론 예컨대 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료할 질환의 성질 및 심도에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로 큰 포유류, 예를 들면 인간에 있어서 만족할 만한 결과를 위하여 표시된 일일 투여량은 편리하게 투여되는 예를 들면 일일 4회 이하의 분할 투여량의 본 발명의 활성 화합물의 약 0.05 내지 5g, 예컨대 0.1 내지 약 2.5 g의 범위이다.
본 발명의 활성 화합물은 임의의 통상적인 경로, 예를 들면, 경구, 예컨대 정제 및 캡슐제의 형태로, 또는 주사용 액제 또는 현탁제의 형태로, 예컨대 세포탁심과 유사한 형태로 비경구투여될 수 있다.
화합물 7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3-((이미노-1-피페라지닐메틸)메틸히드라조노)메틸-3-세펨-4-카르복실산(실시예 1의 화합물)은 항미생물제로서 사용하기 위한 본 발명의 바람직한 화합물이다. 예컨대 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenza)에 대한 실시예 1의 화합물(염산염의 형태로 시험함)의 MHK(㎍/㎖)은 약 <0.125 내지 0.4이며, 예를 들면 세포탁심은 약 <0.125 내지 0.4의 MHK(㎍/㎖)을 나타냈다. 따라서, 미생물성 질환, 예컨대 세균성 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물은 보다 큰 포유류, 예를 들면 인간에 세포탁심으로 통상적으로 사용되는 것과 유사한 투여량의 유사한 투여 방식에 의해 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 제약학상 허용되는 염의 형태, 예컨대 산부가염 또는 염기부가염 또는 필요시 용매화물 형태의 해당하는 유리 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염/용매화물은 유리산 형태와 동일한 정도의 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 제약학적 담체 또는 희석제와 혼합된 제약학상 허용되는 염의 형태 또는 유리 형태의 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
그러한 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
단위 투여량 형태는 예를 들면 10 mg 내지 약 1g, 예컨대 약 500 mg 등의 10 mg 내지 약 700 mg을 포함할 수 있다.
의약으로서, 본 발명에 따른 유효 성분은 단독으로 또는 무기 또는 유기의, 제약학적으로 불활성인 부형제와 함께 적합한 의약 형으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이들은 캡슐, 주사 또는 점적제의 성분으로서 사용될 수 있으며, 이들은 최적 혈중 농도, 즉 캡슐 당 약 10 내지 500 mg을 얻기에 충분한 양의 유효 성분을 함유한다. 이러한 적용을 위하여 투여되는 투여량은 사용되는 화합물 및 투여의 형태 뿐만아니라 치료 형태에 의존된다. 큰 포유류에서 만족할만한 결과는 약 0.5 내지 6g의 일일 투여량으로 투여할 때 얻어질 수 있다. 필요시, 이 양은 이에 해당하는 적은 투여량으로 일일 2 내지 4회 또는 지연 방출 형으로 주어질 수 있다.
또다른 일면에 있어서 본 발명은 약품, 예컨대 항생제로서 사용하기 위한 제약학상 허용되는 염의 형태 또는 유리 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 하나 이상의 제약학적 담체 또는 희석제와 혼합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물; 및
제약학상 허용되는 염의 형태 또는 유리 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 하나 이상의 제약학적 담체 또는 희석제와 혼합된 제약학상 허용되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물의 약품으로서의 용도를 제공한다.
추가의 일면에 있어서, 본 발명은 예를 들면 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 형태의 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 치료를 요하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 미생물성 질환, 예를 들면 슈도모나스, 엔테로박터, 엔테로코커스, 몰락셀라, 해모필러스, 클렙시엘라, 스트렙토코커스, 스타필로코커스, 에스케리아, 프로테우스, 살모넬라, 세라티아 또는 뉴모코코시로 부터 선택되는 세균에 의해 유발되는 질환의 치료 방법; 및 미생물성 질환, 예를 들면 슈도모나스, 엔테로박터, 엔테로코커스, 몰락셀라, 해모필러스, 클렙시엘라, 스트렙토코커스, 스타필로코커스, 에스케리아, 프로테우스, 살모넬라, 세라티아 또는 뉴모코코시로 부터 선택되는 세균에 의해 유발되는 질환의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 (Is)의 화합물:
    식 중,
    R5는 수소 또는 에스테르 부위를 나타내고;
    R2s는 알킬, 아랄킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내며,
    R3s는 수소, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, R2s가 메틸이고 R3s가 수소인 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제3항에 있어서, 염산염 형태의 7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3(E)-((이미노-1-피페라지닐메틸)메틸히드라조노)메틸-3-세펨-4-카르복실산.
  9. 제3항에 있어서, 삼염산염 형태의 7-(((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸)아미노)-3(E)-((이미노-1-피페라지닐메틸)메틸히드라조노)메틸-3-세펨-4-카르복실산.
  10. 1-[(1-에틸히드라지노)이미노메틸]피페라진,
    1-[(1-알릴히드라지노)이미노메틸]피페라진,
    1-[(1-(4-메톡시벤질)히드라지노)이미노메틸]피페라진,
    1-[(1-(3,4,5-트리메톡시벤질)히드라지노)이미노메틸]피페라진,
    1-[(1-메틸히드라지노)(메틸이미노)메틸]피페라진, 및
    1-[(1-메틸히드라지노)(에틸이미노)메틸]피페라진
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 화학식 (Ilnt)의 화합물:
    식 중,
    R5는 수소 또는 에스테르 부위를 나타내고, Rlnt는 다음의 그룹을 나타내는데
    이는 제10항의 화합물의 히드라지노 그룹의 말단 아미노 그룹의 결합에 의해 형성되고 여기서 그룹은 제10항의 화합물에 따라 치환된다.
  12. 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고 화학식 (Is)의 화합물을 분리하는 것을 포함하는, 제3항에 정의된 화학식 (Is)의 화합물의 제조방법:
    식 중,
    W는 N이고, V는 N-O이며, R1은 CH2F이고,
    α) Rb는 히드록시를 나타내고, Rc 및 Rd는 함께 결합을 나타내거나,
    β) Rd는 수소, 양이온, 에스테르 부분 또는 실릴 보호 그룹을 나타내고, Rb 및 Rc는 함께 옥소 그룹을 나타내며,
    R4는 수소이고, R2 및 R3는 제3항에 정의된 바와 같다.
  13. 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된 제약학상 허용되는 염의 형태 또는 유리 형태의 제4항에 정의된 화학식 (Is)의 화합물을 포함하는 항균제용 제약 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제10항에 있어서, 제3항에 정의된 화학식 (Is)의 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 화합물.
  17. 제11항에 있어서, 제3항에 정의된 화학식 (Is)의 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 화합물.
  18. 제3항, 제4항, 제8항 및 제9항중 어느 한 항에 정의된 화학식 (Is)의 화합물을 포함하는, 슈도모나스(Pseudomonas), 엔테로박터(Enterobacter), 엔테로코커스 (Enterococcus), 모락셀라(Moraxella), 헤모필러스(Haemophilus), 크렙시엘라 (Klebsiella), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스타필로코커스(Staphylococcus), 에스케리치아(Escherichia), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia) 및 뉴모코커스(Pneumococcus)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 세균 속에 의해 유발되는 세균성 질환을 치료하기 위한 약제.
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