JP2002316992A

JP2002316992A - 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体

Info

Publication number: JP2002316992A
Application number: JP2002064270A
Authority: JP
Inventors: Gerd Ascher; ゲルト・アツシヤー; Josef Wieser; ヨーゼフ・ビーゼル; Michael Schranz; ミヒヤエル・シユランツ; Johannes Ludescher; ヨハネス・ルーデツシヤー; Johannes Hildebrandt; ヨハネス・ヒルデブラント
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 2002-03-08
Publication date: 2002-10-31
Also published as: RU2201933C2; NO994719L; CA2284501C; NO325687B1; PL336004A1; CN1251591A; EP1300408A1; CA2284501A1; ES2203955T3; CN1117095C; ID22441A; KR20000076288A; BR9807913A; EP0973780B1; WO1998043981A1; KR100481143B1; HK1026692A1; PL200130B1; AU7521398A; EP0973780A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】新規な抗微生物性セファロスポリンを提供す
る。【解決手段】式（Ｉ）［式中、ＷはＣＨ又はＮを、ＶはＣＨまたはＮ−Ｏを表
す。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は水素、アシ
ル、カルボキシル、アルキル等の各種置換基を表す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は抗微生物性セファロスポリンに関
する。

【０００２】１つの態様において、本発明は、式Ｉ：

【０００３】

【化１７】［式中：Ｒ_１は、水素、アシル、カルボキシル、または
アルキルを表し；Ｒ_２およびＲ_３は、同じかまたは異な
り、それぞれ、水素、シクロアルキル、アルキル、アル
ケニル、またはアルキニルを表し；Ｒ_４は、水素または
式：

【０００４】

【化１８】［式中、Ｒ_６は、アミノ、ヒドラジノ、アミノアルキル
アミノ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリ
ールオキシ、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、
アルキニルを表す。］で示される基を表し；Ｒ_５は、水
素またはエステル成分を表し；Ｗは、ＣＨまたはＮを表
し；Ｖは、ＣＨまたはＮ−Ｏを表し；およびＺは、Ｏ、
Ｓ、またはＮＲ_７［式中、Ｒ_７はＲ_２と同意義であ
る。］を表し；但し、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４の全てが
水素ではなく；および、Ｒ_４が水素を表す場合に、Ｒ_１
はＨまたはＣＨ_３でないことを条件とする。］で示され
る化合物を提供する。

【０００５】式Ｉの化合物は、式Ｉａ：

【０００６】

【化１９】［式中：ＷおよびＲ_５は、前記と同意義であり；Ｒ’_１
は、水素、あるいは、アルキル、例えば、非置換アルキ
ル、例えば（Ｃ _１〜１２）アルキル、例えば低級アルキ
ル、または、例えば、ハロゲン、カルボキシによって置
換されているアルキル；例えば、水素またはＣＨ_２Ｆ；
を表し；Ｒ’_２およびＲ’_３は、同じかまたは異なり、
それぞれ、水素、アルケニル、例えば（Ｃ_２〜４）アル
ケニル、あるいはアルキル、例えば、非置換アルキル、
または、ハロゲン、アリール、好ましくはアリールによ
って置換されているアルキルであって、該アリールが、
非置換アリール、または、例えばアルコキシ、例えば
（Ｃ_１〜４）アルコキシ、またはヒドロキシによって置
換されているアリールを包含し；例えば、Ｒ’_２が、水
素、アルキル、またはアルケニルを表し；および、Ｒ’
_３が、水素またはアルキルを表し；および、Ｒ’_４は、
水素、または式：

【０００７】

【化２０】［式中：Ｚ’は、ＯまたはＮＲ’_７［式中、Ｒ’_７は水
素またはアルキル、例えば低級アルキルを表す。］を表
し；およびＲ’_６は、アミノ、例えば、（ジ）低級アル
キルアミノ；アミノアルキルアミノ、例えば、（（ジ）
低級アルキル）アミノ−（低級）アルキルアミノ；ヒド
ラジノ；アルコキシ、例えば、低級アルコキシ；非置換
アリール、または、例えば（低級アルキル）カルボニル
オキシ、低級アルコキシによって置換されているアリー
ル；シクロアルキル；１個〜３個の窒素原子および／ま
たは硫黄原子および／または酸素原子を有する５〜６員
の複素環、例えば１〜３個の窒素原子を有するピロリジ
ニル；Ｎ、Ｓおよび／またはＯによってさえぎられてい
るアルキル、アルケニル、アルキニルを包含するアルキ
ル、アルケニル、アルキニル；例えば、非置換アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、または、ヒドロキシ、ア
リール、ヒドロキシアリール、グアニジノ、ニトログア
ニジノ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、
カルバモイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アシルアミ
ノ、ウレイド、アルコキシイミノ、オキシイミノ、イミ
ノ、カルボキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、カルボン
酸誘導体、スルホン酸誘導体、またはヘテロシクリルに
よって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニ
ル；例えば、アルキル、例えば置換アルキル、例えば、
非置換アリール、または、ヒドロキシ、アルコキシ、フ
ェノキシによって置換されているアリール；アリールオ
キシ、例えばフェノキシ；アミノ、例えば（ジ）低級ア
ルキルアミノ；ヒドロキシ；カルボキシ；グアニジノま
たはニトログアニジノ；または、ヘテロシクリルカルボ
キシイミノ基；によって、例えば１重または数重に置換
されているアルキルを表す。］で示される基を表し；但
し、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４の全てが水素原子でないことを条
件とする。］で示される化合物を包含する。

【０００８】本明細書において特に指定されない場合
は、本明細書において定義される脂肪族基は、最高２０
個、例えば、１２個、例えば８個の炭素原子を有する脂
肪族基を包含する。アシルは、脂肪族または芳香族アシ
ルを包含する。低級アルキルは、（Ｃ_１〜４）アルキル
を包含する。アリールは、最高１８個、例えば１２個の
炭素原子を有するアリール、例えば、フェニル、ナフチ
ルを包含する。シクロアルキルは、（Ｃ_３〜８）シクロ
アルキル、例えば（Ｃ_３〜６）シクロアルキルを包含す
る。ヘテロシクリルは、例えば、１個〜５個、例えば、
１個〜３個の窒素ヘテロ原子、および／または１個〜３
個の硫黄ヘテロ原子および／または酸素ヘテロ原子を有
する５員または６員の飽和または（部分）飽和ヘテロシ
クリル、例えば、縮合ヘテロシクリル、例えばベンズチ
アゾリルを包含する。前記に定義される基は、非置換で
あるか、または、例えば、β−ラクタム化学において一
般的な基によって置換されていてもよい。置換ヘテロシ
クリルは、好ましくは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメルカプト、に
よって置換されているヘテロシクリルを包含する。エス
テル成分は、アルキル、好ましくはＣ_１〜６アルキル、
例えばＣ_１〜４アルキル；アラルキル、例えば、ベンジ
ル、アルコキシベンジル、例えば、４−メトキシベンジ
ル；インダニル、フタリジル、アルコキシメチル、例え
ばメトキシメチル；（Ｃ_１〜６）アルカノイルオキシ
（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ−カル
ボニル−オキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、グリシルオキシ
メチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルを包含し；エステル成分は、ＣＯＯ−基と一緒になっ
て、生理学的に加水分解性の許容されるエステル、例え
ばセファロスポリンの分野において加水分解性エステル
基であることが既知のエステル、を形成するエステル成
分も包含する。従って、式Ｉの化合物は、生理学的に加
水分解性の、生理学的に許容されるエステルの形態であ
ってもよい。本明細書において使用される生理学的に加
水分解性および生理学的に許容されるエステルという用
語は、そのエステルにおいてＣＯＯ−基がエステル化さ
れ、および生理学的条件下に加水分解性であり、投与さ
れる量においてそれ自体が生理学的に許容される酸を生
成するエステルを意味する。従って、この用語は、通常
のプロドラッグ形態を意味するものであると理解され
る。エステル成分は、生理学的条件において容易に加水
分解し得る基であるのが好ましい。そのようなエステル
は、経口投与するのが好ましい。エステル自体が活性な
化合物である場合に、または加水分解が血液中で起こる
場合に、非経口投与が指示される場合もある。シリル基
は、シリル保護基、例えば、通常のシリル保護基、例え
ば、トリアルキルシリル基、例えば、トリメチルシリル
基を包含する。脱離基は、例えば、記載される反応の種
類において一般的な脱離基を包含し；アミン基のアシル
化反応においては、例えばカルボン酸誘導体、例えば、
カルボン酸ハロゲン化物、（活性）エステル、（混合）
無水物、が適切なアシル化剤である。カチオンは、式Ｉ
の化合物と一緒になって、医薬的に許容される塩、例え
ば、ナトリウム、カリウムのような金属塩、またはアミ
ン（アンモニウム）塩、例えば、トリアルキルアミン
塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、ベンジルアミ
ン塩、アンモニウム塩、を形成するカチオンを包含す
る。

【０００９】式Ｉの化合物は、式Ｉｓ：

【００１０】

【化２１】［式中：Ｒ_５は前記のものと同意義であり；Ｒ_２ｓおよ
びＲ_３ｓはそれぞれ、アルキル、例えばＣ_１〜６アルキ
ル、例えば低級アルキル；シクロアルキル、アラルキ
ル、例えばアラ（Ｃ_１〜６）アルキル、例えばアラ（Ｃ
_１〜４）アルキル；アリール；アルケニル、例えば（Ｃ
_２〜６）アルケニル、例えば（Ｃ_２〜４）アルケニル；
またはアルキニルを表し；および、Ｒ_３ｓはさらに水素
を表し；例えば、Ｒ_２ｓはアルキル、アルケニル、また
はアラルキルを表し；例えば、Ｒ_３ｓは、水素またはア
ルキルを表す。］で示される化合物、例えば、式
Ｉ_Ｐ１：

【００１１】

【化２２】［式中、Ｒ_５は前記のものと同意義である。］で示され
る化合物を包含する。

【００１２】式Ｉの化合物は式Ｉ_ｐ２：

【００１３】

【化２３】［式中：Ｒ_１、Ｒ_５、Ｗ、およびＶは、前記のものと同
意義であり；Ｒ_２ｐおよびＲ_３ｐは、同じかまたは異な
り、それぞれ、水素、シクロアルキル、あるいはハロゲ
ンまたはヒドロキシによって置換されているアルキルを
表し；Ｒ_６ｐは、アミノ、非置換または置換アルキルア
ミノまたはジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、
シクロアルキル、アリールオキシ；１個〜５個の窒素原
子および／または１個〜３個の硫黄原子および／または
酸素原子を有する、縮合していてもよい非置換５員また
は６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環；アミノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、
またはメルカプトによって置換されている、１個〜５個
の窒素原子および／または１個〜３個の硫黄原子および
／または酸素原子を有する、縮合していてもよい５員ま
たは６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環；Ｎ、Ｓ
および／またはＯによって遮られていてもよい、シクロ
アルキルまたは非置換直鎖または分岐鎖（Ｃ_１〜２０）
アルキル、（Ｃ_１〜２０）アルケニル、または（Ｃ
_１〜２０）アルキニル；ヒドロキシ、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキル
アンモニウム、アシルアミノ、ウレイド、オキシイミ
ノ、イミノ、カルボキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、
カルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体、１個〜５個の窒
素原子および／または１個〜３個の硫黄原子および／ま
たは酸素原子を有する縮合していてもよい非置換５員ま
たは６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環、また
は、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、
カルボキシ、またはメルカプトによって置換されている
１個〜５個の窒素原子および／または１個〜３個の硫黄
原子および／または酸素原子を有する縮合していてもよ
い５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和の複素
環、によって１重または数重に置換されている、Ｎ、Ｓ
および／またはＯによってさえぎられていてもよい、直
鎖または分岐鎖（Ｃ_１〜２ _０）アルキル、
（Ｃ_１〜２０）アルケニル、または（Ｃ_１〜２０）アル
キニルを表し；Ｚ_ｐは、酸素、またはＮＰ_７ｐ［式中、
Ｒ_７ｐはＲ_２ｐと同意義である］を表す。］で示される
化合物を包含する。

【００１４】式Ｉの化合物は、式Ｉ_ｐ３：

【００１５】

【化２４】［式中：ＷおよびＲ_５は、前記のものと同意義であり；
Ｒ_１ｐは、水素またはＣＨ_２Ｆを表し；およびＲ’_６ｐ
は、水素；（Ｃ_１〜２０）アルキル；フェニル、フェノ
キシ、アミノ、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ、カル
ボキシル、グアニジノ、またはニトログアニジノによっ
て１重または２重に置換されている（Ｃ_１〜２０）アル
キル；非置換フェニル、または、アセトキシ、ピロリジ
ニルによって置換されているフェニル；または、式：

【００１６】

【化２５】で示される化合物を表す。］で示される化合物を包含す
る。

【００１７】式Ｉの化合物は、式Ｉａ、Ｉｓ、Ｉ_Ｐ１、
Ｉ_ｐ２、およびＩ_ｐ３で示される化合物を包含し、例え
ば、遊離形態および塩の形態および／または溶媒化物の
形態であってもよい。

【００１８】塩は、全ての可能な塩を包含し、例えば、
式Ｉの化合物の、酸付加塩、例えば、ヒドロクロリド、
分子内塩、金属塩、第四級塩、およびアミン塩を包含す
る。金属塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩を包
含し、好ましくは、ナトリウム塩またはカリウム塩であ
る。アミン塩は、例えば、トリアルキルアミン塩、プロ
カイン塩、ジベンジルアミン塩、およびベンジルアミン
塩を包含する。塩は、式Ｉの化合物の医薬的に許容され
る塩であるのが好ましい。

【００１９】溶媒化物は、有機溶媒との溶媒化物、水と
の溶媒化物、例えば水化物を包含する。

【００２０】式Ｉの化合物は、例えば、モノヒドロクロ
リド、ジヒドロクロリド、トリヒドロクロリドのような
ヒドロクロリドの形態、結晶質形態、および／または溶
媒化物、例えば水化物の形態、であってもよい。

【００２１】式Ｉの化合物の遊離形態は、塩に変換する
ことができ、その逆も可能である。例えば遊離形態また
は塩形態における、式Ｉの化合物の溶媒化物形態を、非
溶媒化物形態に変換することができ、その逆も可能であ
る。

【００２２】式Ｉの化合物は、どのような配置の式Ｉの
化合物をも包含し、例えば、全ての可能な立体異性体形
態の式Ｉの化合物も包含する。立体異性体の混合物は、
従来の方法によって、例えば、クロマトグラフィー、分
別結晶化によって、分離することができる。例えば、基
−Ｃ＝ＶＲ_１におけるＲ_１の配置は、シン（Ｚ）および
アンチ（Ｅ）であってもよく、（Ｅ）形態を０％〜５
％、例えば０％〜２％の量において含有する主に（Ｚ）
形態であるのが好ましい。

【００２３】式Ｉの化合物は、３（Ｅ）形態および３
（Ｚ）形態の混合物の形態であってもよく、または、例
えば、主に、式Ｉ（Ｚ）：

【００２４】

【化２６】で示される３（Ｚ）形態であってもよく、または、例え
ば、主に式Ｉ（Ｅ）：

【００２５】

【化２７】で示される３（Ｅ）形態であってもよく、式中、Ｒ_１お
よびＲ_２は前記と同様に定義され、環系の３位において
−Ｃ＝Ｎ基の窒素原子に結合している基：

【００２６】

【化２８】の配置は、例えば、３（Ｅ）および／または３（Ｚ）で
ある。式Ｉの化合物は、例えば、３（Ｚ）形態を０％〜
５％、例えば０％〜２％の量において含有する主に３
（Ｅ）形態であってもよく、または、３（Ｚ）形態を０
％〜５％、例えば０％〜２％の量において含有する主に
３（Ｚ）形態であってもよい。式ＩｓおよびＩ_Ｐ１の化
合物は、例えば、３（Ｚ）形態を０％〜５％、例えば０
％〜２％の量において含有する主に３（Ｅ）形態であっ
てもよい。

【００２７】式Ｉの化合物は下記の方法によって得るこ
とができる：ａ）例えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式Ｉ
Ｉ：

【００２８】

【化２９】［式中：Ｗ、Ｖ、およびＲ_１は、前記のものと同意義で
あり； α）Ｒ_ｂはヒドロキシを表し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄが一緒
になって結合を表すか、または β）Ｒ_ｄは、水素、カチオン、エステル成分、または
シリル基を表し、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃはオキソ基を表す。］
で示される化合物を、例えば適切な、例えば通常の、例
えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式ＩＩＩ：

【００２９】

【化３０】［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は前記のものと同意義
である。］で示される化合物と反応させ；ｂ）式Ｉｂ：

【００３０】

【化３１】［式中、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、および
Ｒ_６は前記のものと同意義である。］で示される化合物
を製造するためには、例えば適切な、例えば通常の、例
えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式ＩＶ：

【００３１】

【化３２】［式中、Ｚ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、およびＲ_６は前記のも
のと同意義である。］で示される化合物を、例えば適切
な、例えば通常の、例えば遊離形態または酸付加塩の形
態の、式Ｖ：

【００３２】

【化３３】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＲ_１は前記のものと同意義であ
り、Ｘは脱離基を表す。］で示される化合物を用いてア
シル化するか；あるいは、例えば適切な、例えば通常
の、例えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式Ｉｃ：

【００３３】

【化３４】［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｖ、およびＷは、前
記のものと同意義である。］で示される化合物を、式Ｖ
ａ：

【００３４】

【化３５】［式中、Ｒ_６およびＺは前記のものと同意義であり、Ｘ
は脱離基を表す。］で示される化合物と反応させる。

【００３５】式Ｉ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、
ＶおよびＶａで示される化合物における反応性基は、保
護基、例えばセファロスポリン化学において一般的な保
護基、によって保護することができる。シリル化剤に対
して不活性の溶媒、例えば、塩素化炭化水素、例えばジ
クロロメタン、ニトリル、例えばアセトニトリル、エー
テル、例えば、テトラヒドロフラン、両性非プロトン溶
媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいは、
溶媒系、例えば、前記の個々の溶媒の混合物、の存在に
おけるシリル保護基法は、反応性基の保護に適してい
る。保護基は、例えば、従来のように、対応する反応の
間に、または対応する反応の終了後に、分離することが
できる。Ｒ_５が水素である式Ｉの化合物を、Ｒ_５がエス
テル成分である式Ｉの化合物に変換することができ、そ
の逆も可能である。式Ｉの化合物を、例えば従来法によ
って反応混合物から単離することができる。式Ｉの化合
物を、遊離形態において、または塩および／または水化
物の形態において得ることができる。遊離形態の式Ｉの
化合物を、塩および／または水化物の形態の式Ｉの化合
物に変換することができ、その逆も可能である。

【００３６】プロセスａ）は、下記のように実施するこ
とができる：例えば反応条件下で不活性溶媒、例えば、
水、水と例えば低級アルキル、例えば（Ｃ_１〜４）アル
コールまたはジオキサンとの混合物；あるいは、両性非
プロトン溶媒、例えば、所望であればアルコールおよび
／または水と混合したジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジメチルアセトアミド中で；−２０℃〜
５０℃の温度において、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの
化合物と反応させる。ｐＨは、例えば有機または無機の
酸または塩の添加によって最適にされる。得られる式Ｉ
の化合物は、例えば従来法によって、例えば反溶媒の添
加、またはクロマトグラフィーによって、単離および／
または精製することができる。

【００３７】プロセスｂ）は、アシル化反応に一般的な
方法で実施することができる。例えば、適切な溶媒、例
えば水とアセトンまたはアセトニトリルとの混合物中
で、適切な温度、例えば室温において、式ＩＶの化合物
を式Ｖの化合物と反応させるか、または式Ｉｃの化合物
を式Ｖａの化合物と反応させる。

【００３８】出発化合物は既知の化合物であるか、また
は既知の方法、例えば類似の方法、または例えば本発明
の実施例によって、製造することができる。本発明の出
発化合物の一部は新規である。

【００３９】他の態様において、本発明は、１−［（１
−メチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン；１−
［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジ
ン；１−［（１−アリルヒドラジノ）イミノメチル］ピ
ペラジン；１−［（１−（４−メトキシベンジル）ヒド
ラジノ］イミノメチル］ピペラジン；１−［（１−（４
−メトキシベンジル）ヒドラジノ］イミノメチル］ピペ
ラジン；１−［（１−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ヒドラジノ］イミノメチル］ピペラジン；１−
［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］
ピペラジン；グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチ
ル）ピペラジド；１−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキ
シフェニル）アセチル）４−（ヒドラジノイミノメチ
ル）ピペラジン；１，４−ビス−（ヒドラジノイミノメ
チル）ピペラジン；１−（ヒドラジノイミノメチル）−
４−［エチルイミノ）［３−ジメチルアミノプロピル）
アミノ］メチル］ピペラジン；から選択される化合物
を、例えば塩の形態、例えばヒドロクロリド、および／
または溶媒化物の形態において提供し；および、他の態
様においては、式Ｉ_Ｉｎｔ：

【００４０】

【化３６】［式中、Ｒ_５は請求項１のものと同意義であり、Ｒ
_Ｉｎｔは、基：

【００４１】

【化３７】を表し、該基は、前記のリストから選択される化合物の
ヒドラジノ基の末端アミン基の結合によって形成され、
該基において、−Ｎ−基は前記リストから選択される化
合物に応じて置換され、即ち、前記に挙げたヒドラジノ
化合物が、ヒドラジノ基の末端アミン基を介して、環系
の３位のメチル基に結合して、基：

【００４２】

【化３８】を形成し、該基において、−Ｎ−基が前記ヒドラジノ化
合物に応じて置換されている。］で示される基を提供す
る。

【００４３】以後「本発明の活性化合物」と指称される
式Ｉの化合物は、薬理学的活性および驚くべき低毒性を
示し、従って、医薬として有用である。特に、本発明の
活性化合物は、抗微生物活性、例えば抗細菌活性を、好
気性および嫌気性増殖細菌、例えばグラム陰性菌および
グラム陽性菌、例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、例
えばＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ；Ｅｎ
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃ
ｕｓｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｆａｅｃｉｕｍ；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、例えばＭｏｒａ
ｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｂａｌｉｓ；Ｈａｅｍｏｐｈ
ｉｌｕｓ、例えばＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕ
ｅｎｚａ；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、例えば、Ｋｌｅｂｓ
ｉｅｌｌａｅｄｗａｒｄｓｉｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ、例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎ
ｅｓ；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、例えばＳｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＭＳＳＡ（メチ
シリン感受性菌株）；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓＭＲＳＡ（メチシリン耐性菌株）；Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ、例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ；Ｐｒｏｔｅｕｓ、例えばＰｒｏｔｅｕｓｍ
ｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、例えばＳａ
ｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｅｒｒ
ａｔｉａ、例えばＳｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎ
ｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、例えばＰｓｅｄｏｍｏｎ
ａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ、
例えばＰｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅ（ペニシリン感受性および多剤耐性菌株）；に対して
示すことが、生体外においては、ＮａｔｉｏｎａｌＣ
ｏｍｍｉｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏ
ｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）１９
９３、 − Ｄｏｃｕｍｅｎｔ−Ｍ７−Ａ３Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ
２５：「Ｍｅｄｈｏｄｓｆｏｒｄｉｌｕｔｉｏｎ
ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌ
ｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈ
ａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｔｈｉｒｄ
Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒ
ｄ」；および − 嫌気性細菌に関するＤｏｃｕｍｅｎｔ−Ｍ１１−Ａ
３；による、細菌に関するＡｇａｒＤｉｌｕｔｉｏｎ
試験において、約０．００１〜約５０μｇ／ｍＬ（ＭＩ
Ｃ）の濃度において、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ２９２１３およびＡＴ
ＣＣ９１４４）；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃ
ａｌｉｓ（ＡＴＣＣ２９２１２）；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ
ｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａ（ＮＴＣＣ４９２４７および
ＮＣＴＣ１１９３１）；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏ
ｌｉ（ＡＴＣＣ２５９２２およびＡＴＣＣ３５２１
８）；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
（ＮＣＴＣ１１２２８）；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｅｄ
ｗａｒｄｓｉｉ（ＮＣＴＣ１０８９６）；Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ２７８５
３およびＡＴＣＣ２５６６８）を包含する菌株を使用し
て示され：生体内においては、敗血症マウスモデルにお
いて、ＡｕｓｔｒｉａｎＨｅａｌｔｈＡｕｔｈｏｒ
ｉｔｉｅｓ（ＭＡ５８、Ｎｏ．２９６８／９５、１９９
５年１０月１２日）によって許可された方法Ｎｒ．１５
９Ａ−５によって、例えば、約０．０５〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、例えば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投
与した場合に示された（ＥＤ_５０値）。例えば、マウス
をＥＤ９５％のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒ
ｅｕｓ（ＡＴＣＣ４９９５）、Ｓｔｒｅｐｒｏｃｏｃｃ
ｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ（ＡＴＣＣ２９２１８）、Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ（Δ１２ＮＦＩ培養物収
集）に感染させ、感染後１時間、５時間、および２４時
間において処置する。約０．２〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の
ＥＤ５０％値が、化合物の投与量のＰｒｏｂｉｔ分析に
よって算出される。感染後５日めまでの、所定投与量に
おける８匹のマウスの群の生存マウスの数によって、活
性が評価される。

【００４４】本発明の活性化合物は、驚くべき全般的活
性スペクトルを示す。例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕ
ｓｆａｅｃａｌｉｓに対する実施例１の化合物のＭＨ
Ｋ（μｇ／ｍＬ）は、約０．１〜０．４；Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）に対して
は、約＜０．１２５〜０．８；メチシリン耐性Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｃｏｕｓａｕｒｅｕｓに対しては、０．８
〜６．４；多剤耐性Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓに対して
は０．４であることが分かった。従って、本発明の活性
化合物は、微生物疾患、例えば細菌疾患の治療に有効で
ある。

【００４５】この適応症に関して適切な投与量は、当然
のことであるが、例えば、使用される式Ｉの化合物、宿
主、投与方法、および治療される症状の種類および程度
によって変化する。しかし、一般に、大きい動物、例え
ばヒトにおいて満足できる結果を得るためには、指示さ
れる本発明の化合物の一日の投与量は、有効な方法で投
与された場合、例えば、１日に最高４回で分割投与した
場合に、約０．０５ｇ〜５ｇ、例えば０．１〜約２．５
ｇである。

【００４６】本発明の活性化合物は通常の経路によって
投与することができ、例えば、錠剤またはカプセル剤の
形態において経口投与することができ、または、注射液
剤または懸濁剤の形態において、例えばセフォタキシム
と同様の方法によって、非経口投与することができる。

【００４７】化合物７−（（（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメト
キシイミノ）アセチル）アミノ）−３−（（イミノ−１
−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（実施例１の化合物）は、
抗微生物剤としての使用に好ましい本発明の化合物であ
る。それは、例えばＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌ
ｕｅｎｚａに対する実施例１の化合物のＭＨＫ（μｇ／
ｍＬ）が約＜０．１２５〜０．４であり、例えばセファ
トキシムは約＜０．１２５〜０．４のＭＨＫ（μｇ／ｍ
Ｌ）である。従って、微生物疾患、例えば細菌疾患の治
療のために、本発明の好ましい化合物を、セファトキシ
ムに関して一般に使用されるのと同様の投与方法および
同様の投与量によって、大きい動物、例えばヒトに投与
することができる。

【００４８】式Ｉの化合物は、医薬的に許容される塩、
例えば、酸付加塩または塩基付加塩の形態、または対応
する遊離形態、所望であれば溶媒化物の形態において、
投与することができる。そのような塩／溶媒化物は、遊
離形態と同程度の活性を示す。

【００４９】本発明は、医薬的に許容される塩の形態ま
たは遊離形態の請求項１に記載の式Ｉの化合物を、少な
くとも１種類の医薬担体または稀釈剤と一緒に含んで成
る医薬組成物も提供する。

【００５０】そのような組成物は、従来の方法によって
製造することができる。単位投与形態は、例えば１０ｍ
ｇ〜約１ｇ、例えば１０ｍｇ〜約７００ｍｇ、例えば約
５００ｍｇを含有する。

【００５１】本発明の有効成分を医薬として、単独に、
または無機または有機の薬理学的に不活性な賦形剤と合
わせた好適な医薬形態において投与することができる。
それらは、例えば、最適な血中濃度を得るのに充分な
量、即ち１カプセルにつき約１０ｍｇ〜５００ｍｇの活
性化合物を含有するカプセル剤、または注射剤、または
点滴剤の成分として使用される。このような適用におい
て、投与量は、使用される化合物、投与の方法、治療の
種類に依存する。大きい動物に関しては、０．５ｇ〜６
ｇの一日投与量を投与する場合に、満足できる結果が得
られる。必要であれば、前記の量を、対応する少ない投
与量において１日に２回〜４回で投与するか、または持
続放出形態において投与することができる。

【００５２】他の態様において、本発明は、医薬とし
て、例えば抗生物質として使用するための、式Ｉの化合
物、あるいは、医薬的に許容される塩の形態または遊離
形態の式Ｉの化合物を少なくとも１種類の医薬担体また
は稀釈剤と一緒に含んで成る組成物；ならびに、式Ｉの
化合物の使用、または医薬的に許容される塩の形態また
は遊離形態の式Ｉの化合物を少なくとも１種類の医薬担
体または稀釈剤と一緒に含んで成る組成物の医薬として
の使用；を開示する。

【００５３】さらに他の態様において、本発明は、式Ｉ
の化合物の有効量を、例えば本発明の医薬組成物の形態
において、治療を必要とする患者に投与することを含ん
で成る、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌ
ａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｓ
ａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、およびＰｎｅ
ｕｍｏｃｏｃｃｉから選択される細菌によって発症する
微生物疾患の治療法；ならびに、微生物疾患、例えば、
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈａ
ｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｓａｌｍｏ
ｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、あるいはＰｎｅｕｍｏ
ｃｏｃｃｉから選択される細菌によって発症する疾患の
治療のための薬剤の製造において使用される式Ｉの化合
物；を開示する。

【００５４】本発明をより詳しく例示するものであるが
本発明の範囲をどのような方法においても限定するもの
ではない下記の実施例において、温度は全て摂氏で示さ
れている。^１Ｈ−ＮＭＲ：２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
_６。

【００５５】実施例１７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３
−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチ
ル）アミノ）−３−（イミノ−１−ピペラジニルメチ
ル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ａ）Ｎ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト
（２，１−ｂ）フロ（３，４−ｄ）（１，３）−チアジ
ン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキ
シイミノ）酢酸アミド（７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセ
チル）アミノ）−３−ホルミル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸のヒドロキシラクトン）２２０ｍＬの塩化メチレンおよび８０ｍＬのアセトニト
リルの混合物中の、１０ｇの７−アミノ−３−ホルミル
−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、０℃にお
いて、４３ｍＬのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−
アセトアミドと一緒に攪拌する。１５．７ｇの（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）
−２−フルオロメトキシイミノ−酢酸クロリドを得られ
る清澄溶液に加え、その反応混合物を約０℃において約
１時間攪拌する。その混合物を、水７０ｍＬを含有する
アセトニトリル１２５０ｍＬで稀釈する。１２％のアン
モニア水を得られる混合物に加えて、ｐＨ価を３．５に
調節する。その混合物を水２．５Ｌで稀釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥し、濃縮する。濃縮
物を、２０℃において、アセトニトリル１００ｍＬと一
緒に１時間攪拌する。結晶質形態のＮ−（１，４，５
ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオ
キソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト（２，１−ｂ）フロ（３，４
−ｄ）（１，３）−チアジン−６−イル）−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−
（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢酸アミドが
沈殿し、濾過し、乾燥する。

【００５６】ｂ）７−（（（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメト
キシイミノ）アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ
−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸３．７７ｇのＮ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−
３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセ
ト（２，１−ｂ）フロ（３，４−ｄ）（１，３）−チア
ジン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
シイミノ）酢酸アミドを、アセトニトリル７５ｍＬおよ
び水１１ｍＬの混合物に懸濁し、４．５ｍＬの２ＮＨ
Ｃｌ中のジヒドロクロリドの形態の２ｇの１−（１−メ
チルヒドラジノ）イミノメチル）ピペラジンの溶液で処
理する。その反応混合物を室温において約１日間攪拌
し、攪拌しながらアセトニトリル６００ｍＬに入れる。
トリヒドロクロリド形態の７−（（（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオ
ロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−
（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾ
ノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、
濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。

【００５７】ｃ）７−（（（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメト
キシイミノ）アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ
−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸段階ｂ）において得られるトリヒドロクロリドの形態の
０．６５ｇの粗７−（（（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシ
イミノ）アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ−１
−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸を、水２ｍＬに溶解し、５
０ｇのＲＰ−１８Ｒ（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐＲＰ−１
８^Ｒ、粒度４０〜６３μｍ、Ｍｅｒｃｋ）を装填したカ
ラムに入れ、水で溶離する（流速２０ｍＬ／分）。画分
を分析ＨＰＬＣによって検査し、モノヒドロクロリドの
形態の７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）
アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ−１−ピペラ
ジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸を含有する画分を決定し（ＨＰＬ
Ｃ）、合わせ、凍結乾燥する。

【００５８】実施例１に記載の方法によって、式ＩＩお
よびＩＩＩ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、
およびＲ_５は下記表１に示される意義を有する。］で示
される対応する化合物を使用して、式Ｉ［式中、Ｗ＝
Ｎ、Ｖ＝Ｎ−Ｏ、Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｈ、Ｒ_１＝ＣＨ_２Ｆ、Ｒ
_２およびＲ_３は、下記表１に記載される意義を有す
る。］の化合物を、例えば記載される塩形態において得
る。

【００５９】

【表１】

【００６０】実施例８６Ｒ−（６ａ，７β（Ｚ））−７−［２−（２−アミノ
チアゾル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル
アミノ］−３−［［（イミノ−４−（エトキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノ］メチ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸５．２ｇのＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド
を、無水塩化メチレン５０ｍＬおよび無水アセトニトリ
ル５０ｍＬの混合物中のトリヒドロクロリドの形態の１
ｇの６Ｒ−（６ａ，７ｂ（Ｚ））−７−［２−（２−ア
ミノチアゾル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
チルアミノ］−３−［［（イミノ−１−ピペラジニルメ
チル）ヒドラゾノ］メチル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸の懸濁液に、攪拌しながら滴下する。得られる清
澄溶液に、０．２８ｇのクロロ蟻酸エチルエステルを攪
拌しながら滴下する。その混合物を室温において約２０
分間攪拌し、水０．９５ｇで処理する。ジヒドロクロリ
ドの形態の６Ｒ−（６ａ，７ｂ（Ｚ））−７−［２−
（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセチルアミノ］−３−［［（イミノ−４−（エト
キシカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル）ヒドラ
ゾノ］メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿
し、濾過され、洗浄され、乾燥される。

【００６１】実施例９６Ｒ−（６ａ，７β（Ｚ））−７−［２−（２−アミノ
チアゾル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル
アミノ］−３−［［（イミノ−４−（アミノアセチル）
ピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−
３−セフェム−４−カルボン酸ジヒドロクロリドの形態の０．６ｇのグリシン−（４−
ヒドラジノイミノメチル）ピペラジドを、アセトニトリ
ル１０．７ｍＬ、水３．６ｍＬ、および８ＮＨＣｌ
０．７ｍＬの混合物中の０．６ｇのＮ−（１，４，５
ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオ
キソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］フロ［３，４
−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル）−２−（２−ア
ミノチアゾル−４−イル）−（Ｚ）−２−（ヒドロキシ
イミノ）酢酸アミドの溶液に一度に加え、得られる反応
混合物を室温で攪拌する。トリヒドロクロリドの形態の
６Ｒ−（６ａ，７β（Ｚ））−７−［２−（２−アミノ
チアゾル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル
アミノ］−３−［［（イミノ−４−（アミノアセチル）
ピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−
３−セフェム−４−カルボン酸が、攪拌しながら２時間
以内に沈殿し、濾過され、洗浄され、乾燥される。

【００６２】実施例８および９に記載の方法によって、
式ＩＩおよびＩＩＩ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ_１、Ｒ_２、
Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は下記表２に示される意義を有
する。］で示される対応する化合物を使用して、式Ｉ
［式中、Ｖ＝Ｎ−Ｏ、Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｒ_５＝Ｈ、Ｗ、Ｒ_１
およびＲ_４は下記表１に記載される意義を有する。］の
化合物を、例えば記載される塩形態において得る。

【００６３】

【表２】

【００６４】実施例４６［６（Ｒ）−６ａ，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フルオ
ロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［（イミ
ノ−４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）ヒドラ
ゾノメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸−１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルジヒドロクロリドの形態の１．５ｇの［６（Ｒ）−６
ａ，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミ
ノ）アセチル］アミノ］３−［（イミノピペラジン−１
−イルメチル）ヒドラゾノメチル］−３−セフェム−４
−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチルエステルを、０℃において、塩化メチレン３
０ｍＬ、アセトニトリル１０ｍＬ、およびジメチルホル
ムアミド１５ｍＬの混合物中で、２．２ｍＬのＮ，Ｏ−
ビストリメチルシリルアセトアミドと一緒に攪拌する。
得られる清澄溶液に塩化アセチル１６０ｍＬを加え、０
℃において約６０分間攪拌する。その反応混合物を水１
００ｍＬに入れる。得られる混合物のｐＨを、０．５Ｎ
炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってｐＨ７に調節
し、得られる混合物を、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を蒸発させる。残渣をエーテルで処理する。［６（Ｒ）
−６ａ，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキ
シイミノ）アセチル］アミノ］−３−［（イミノ−４−
アセチルピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノメチ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステル（１：１の比
率の２種類のジアステレオ異性体の混合物）が沈殿し、
濾過され、乾燥される。

【００６５】実施例４７［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フルオ
ロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［（イミ
ノピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノメチル］−
３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステルアセトニトリル３０ｍＬ中の３．１ｇの［６（Ｒ）−６
α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミ
ノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル−３−セフェム
−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチルエステルを、２Ｎ塩酸２．５ｍＬ中のジヒ
ドロクロリドの形態の１．１１ｇの１−（ヒドラジノイ
ミノ−メチル）ピペラジンの溶液で処理する。その混合
物を約１時間攪拌し、アセトニトリル３００ｍＬに入れ
る。ジヒドロクロリドの形態の［６（Ｒ）−６α，７β
（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセ
チル］アミノ］−３−［（イミノピペラジン−１−イル
メチル）ヒドラゾノメチル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステル（１：１の比率の２種類のジアステレオ異性
体の混合物）が沈殿し、濾過され、洗浄され、乾燥され
る。

【００６６】実施例４７に記載の方法によって、式ＩＩ
およびＩＩＩ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、
Ｒ_４、およびＲ_５は下記表３に示される意義を有す
る。］で示される対応する出発化合物を使用して、式Ｉ
［式中、Ｗ＝Ｎ、Ｖ＝Ｎ−Ｏ、Ｒ_１＝ＣＨ_２Ｆ、Ｒ_２＝
Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４およびＲ_５は下記表３に記載される意義
を有する。］の化合物を得る。

【００６７】

【表３】

【００６８】本発明の出発物質として有用な化合物は、
例えば下記のように製造される。

【００６９】実施例Ａ１−（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）ピペラジ
ンａ）Ｓ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジ
ド水１００ｍＬ中の、ヒドリオジド（ｈｙｄｒｉｏｄｉｄ
ｅ）の形態の２３９．８ｇのＳ−メチル−２−メチルイ
ソチオ−セミカルバジドの溶液を、クロリド形態（Ａｍ
ｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ４２０^Ｒ）の強塩基性イオン
交換体１５００ｍＬを装填したカラムに入れ、水で溶離
する。ヒドロクロリドの形態のＳ−メチル−２−メチル
−イソチオセミカルバジドを含有する画分（ＨＰＬＣ）
を、凍結乾燥する。凍結乾燥物をエーテルで処理し、濾
過によって単離し、乾燥する。ヒドロクロリドの形態の
Ｓ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジドを白
色固形物として得る。融点、１１６℃（イソプロパノール）。

【００７０】ｂ）４−ホルミル−１−（（１−メチル
ヒドラジノ）イミノ−メチル）ピペラジンのベンジリデ
ン誘導体エタノール３５０ｍＬ中のヒドロクロリドの形態の４
０．９ｇのＳ−メチル−２−メチル−イソチオセミカル
バジドの溶液を、新たに蒸留したホルミルピペラジン３
０ｇと混合し、約３９時間にわたって還流下に加熱す
る。その反応混合物を室温に冷却し、２６．４ｍＬのベ
ンズアルデヒドと混合し、約２４時間攪拌する。得られ
る沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥する。ヒ
ドロクロリドの形態の４−ホルミル−１−（（１−メチ
ルヒドラジノ）イミノ−メチル）ピペラジンのベンジリ
デン誘導体を得る。

【００７１】ｃ）１−（（１−メチルヒドラジノ）イ
ミノメチル）ピペラジン４８ｍＬの２ＮＨＣＬの添加下の水蒸気蒸留によっ
て、ベンズアルデヒドを、ヒドロクロリドの形態の１０
ｇの４−ホルミル−１−（（１−メチルヒドラジノ）イ
ミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体から分離
する。得られる水性スラリーを濃縮し、油状残渣を得、
沸騰エタノールで処理する。エタノール相を真空濃縮す
る。ジヒドロクロリドの形態の１−（（１−メチルヒド
ラジノ）イミノメチル）ピペラジンを、白色固形物とし
て得る。

【００７２】実施例Ｂ１−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラ
ジンａ）１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体水１００ｍＬ中のジヒドロクロリドの形態の１０．７ｇ
の１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジ
リデン誘導体の溶液のｐＨを、８ＮＮａＯＨを添加す
ることによってｐＨ１０に調節する。得られる混合物を
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥し、溶媒を
蒸発させる。１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジ
ンのベンジリデン誘導体を、非晶質粉末状物として得
る。

【００７３】ｂ）１−ホルミル−４−（ヒドラジノイ
ミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体無水酢酸１２．７ｍＬを４２ｍＬの氷冷蟻酸に滴下し、
その混合物を約１時間攪拌し、蟻酸４２ｍＬ中の１６ｇ
の１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジ
リデン誘導体を滴下する。その混合物を０℃で約２時間
置き、溶媒を蒸発させる。残渣を水で処理し、得られる
混合物のｐＨを、１０ＮＫＯＨを添加することによっ
てｐＨ１１に調節する。その混合物をジクロロメタンで
抽出し、ジクロロメタン相を乾燥し、溶媒を蒸発させ
る。１−ホルミル−４−（ヒドラジノイミノメチル）ピ
ペラジンのベンジリデン誘導体を、白色粉末状物として
得る。

【００７４】ｃ）１−［（１−エチルヒドラジノ）イ
ミノメチル］−４−ホルミルピペラジンのベンジリデン
誘導体乾燥テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の２ｇの１−ホルミ
ル−４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベン
ジリデン誘導体の氷冷溶液を、９．３ｍＬのビス（トリ
メチルシリル）リチウムアミド（テトラヒドロフラン中
の１Ｍ溶液）で処理し、０℃において約１時間攪拌す
る。２．４ｇの沃化エチルを反応混合物に加え、その混
合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を
「乾燥カラムフラッシュクロマトグラフィー」（溶離：
１．メタノール；２．メタノール９０％／酢酸１０％）
によって精製する。１−［（１−エチルヒドラジノ）イ
ミノメチル］−４−ホルミルピペラジンのベンジリデン
誘導体を含有する画分（分析ＨＰＬＣ決定）を合わせ、
溶媒を蒸発させ、１−［（１−エチルヒドラジノ）イミ
ノメチル］−４−ホルミルピペラジンのベンジリデン誘
導体を白色粉末状物として得る。

【００７５】ｄ）１−［（１−エチルヒドラジノ）イ
ミノメチル］ピペラジン１１．６ｍＬの２ＮＨＣｌに溶解した２．７ｇの１−
［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］−４−ホル
ミルピペラジンのベンジリデン誘導体を、蒸気蒸留によ
って処理する。得られる混合物から水を蒸発させ、残渣
を乾燥して、ジヒドロクロリドの形態の１−［（１−エ
チルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジンを白色固形
物として得る。

【００７６】実施例Ｂに記載の方法によって、対応する
反応物を使用して、下記化合物を得ることができる。

【００７７】実施例Ｃ１−［（１−アリルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラ
ジン（ジヒドロクロリドの形態）

【００７８】実施例Ｄ１−［［１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ］イ
ミノメチル］ピペラジン（ジヒドロクロリドの形態）

【００７９】実施例Ｅ１−［［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ヒ
ドラジノ）イミノメチル］ピペラジン（ジヒドロクロリ
ドの形態）

【００８０】実施例Ｆ１−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチ
ル］ピペラジンａ）１−ホルミル−４−［ヒドラジノ（メチルイミ
ノ）メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体アセトニトリル８０ｍＬおよび水１８５ｍＬの混合物に
溶解した、ヒドロクロリドの形態の３７ｇの１−ホルミ
ル−４−［ヒドラジノ（メチルイミノ）メチル］ピペラ
ジンを、３０ｇのベンズアルデヒドで処理する。その混
合物を室温において約３時間攪拌し、エーテルで抽出す
る。水性相の水を蒸発させる。残渣を水で処理し、その
混合物のｐＨを２ＮＮａＯＨでｐＨ１１に調節する。
その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥
し、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥する。１−ホルミル−
４−［ヒドラジノ（メチルイミノ）メチル］ピペラジン
のベンジリデン誘導体を白色粉末状物として得る。

【００８１】ｂ）１−ホルミル−４−［（１−メチル
ヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体アセトニトリル３０ｍＬ中の１．６２ｇの１−ホルミル
−４−［ヒドラジノ（メチルイミノ）メチル］ピペラジ
ンのベンジリデン誘導体の溶液を、沃化メチル４．５６
ｇで処理し、その混合物を一晩にわたって還流する。溶
媒を蒸発させ、残渣を、水２０ｍＬおよび１０ｍＬのＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−４００（Ｃｌ）^Ｒ（イオン
交換樹脂）と一緒に、室温において約１時間攪拌する。
その混合物を濾過する。その水溶液を、２ＮＮａＯＨ
を用いてｐＨ１１に調節し、ジクロロメタンで抽出す
る。有機相を乾燥し、溶媒の蒸発によって濃縮する。精
製のために、その濃縮物を実施例Ｂのｃ）に記載のよう
に処理する。１−ホルミル−４−［（１−メチルヒドラ
ジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジンのベンジリ
デン誘導体を、白色固形物として得る。

【００８２】ｃ）１−［（１−メチルヒドラジノ）
（メチルイミノ）メチル］ピペラジン６ｍＬの２ＮＨＣｌに溶解した１．１４ｇの１−ホル
ミル−４−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミ
ノ）メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体を、実施
例Ｂのｄ）に記載のように処理する。ジヒドロクロリド
の形態の１−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミ
ノ）メチル］ピペラジンを白色固形物として得る。

【００８３】実施例Ｇ実施例Ｆに記載の方法によって、対応する反応物を使用
して、１−［（１−メチルヒドラジノ）（エチルイミ
ノ）メチル］ピペラジン（ジヒドロクロリドの形態）を
得る。

【００８４】実施例Ｈグリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジドａ）１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体メタノール５０ｍＬおよび水５０ｍＬの混合物中のジヒ
ドロクロリドの形態の１５ｇの１−（ヒドラジノイミノ
メチル）ピペラジンを、ベンズアルデヒド１２ｇで処理
する。その混合物を室温において約１時間攪拌し、エー
テルで抽出する。水性相を蒸発させ、残渣を無水メタノ
ールで処理する。溶媒を蒸発させ、ジヒドロクロリドの
形態の１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体を無色粉末状物として得る。

【００８５】ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジドのベ
ンジリデン誘導体無水メチレンクロリド５０ｍＬ中の２ｇのベンジルオキ
シカルボニル−グリシン−Ｎ−スクシンイミジルエステ
ルを、２ｇのトリエチルアミン、およびジヒドロクロリ
ドの形態の２ｇの１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペ
ラジンのベンジリデン誘導体で処理する。その混合物
を、室温において約２０分間攪拌する。Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルグリシン−（４−ヒドラジノイミノメチ
ル）ピペラジドのベンジリデン誘導体が沈殿し、濾過さ
れ、乾燥される。

【００８６】ｃ）グリシン−（４−ヒドラジノイミノ
メチル）ピペラジド２．３ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシン−
（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジド、エタノー
ル６０ｍＬ、２ＮＨＣｌ５．５ｍＬ、および活性炭
上１０％パラジウム１．２ｇの混合物を、室温で攪拌し
ながらオートクレーブにおいて水素で処理する。約１２
時間後、その混合物を濾過し、濾液中の溶媒を蒸発させ
る。残渣をエタノールで処理し、エタノールを蒸発させ
る。ジヒドロクロリドの形態のグリシン−（４−ヒドラ
ジノイミノメチル）ピペラジドを白色粉末状物として得
る。

【００８７】実施例Ｉ１，４−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンａ）１，４−ビス−チオカルバモイルピペラジンエタノール１５０ｍＬ中の硫化水素３．５ｇおよびトリ
エチルアミン１．５ｇの溶液中の、４．４ｇの１，４−
ジシアノピペラジンをオートクレーブにおいて１１０℃
で約３時間加熱し、その混合物を室温に冷却する。ジヒ
ドロクロリドの形態の１，４−ビス−チオカルバモイル
ピペラジンが沈殿し、濾過され、乾燥される。

【００８８】ｂ）１，４−ビス−［イミノ（メチルチ
オ）メチル］ピペラジンメタノール１５０ｍＬ中の５．５ｇの１，４−ビス−チ
オカルバモイルピペラジンを沃化メチル１５ｇで処理す
る。得られる混合物を約５時間にわたって還流下に加熱
し、室温で約４３時間攪拌する。ジヒドロヨージドの形
態の１，４−ビス−［イミノ（メチルチオ）メチル］ピ
ペラジンの沈殿物を得、濾過し、メタノールで洗浄し、
乾燥し、水に溶解し、クロリド形態において強塩基イオ
ン交換樹脂を用いて約２４時間にわたって攪拌しながら
処理する。イオン交換樹脂を濾過し、濾液を凍結乾燥す
る。ジヒドロクロリド形態の１，４−ビス−［イミノ
（メチル−チオ）メチル］ピペラジンを得る。

【００８９】ｃ）１，４−ビス−（ヒドラジノイミノ
メチル）ピペラジン水６０ｍＬ中のジヒドロクロリドの形態の４．２ｇの
１，４−ビス−［イミノ（メチル−チオ）メチル］ピペ
ラジンを、ヒドラジン水化物１．４５ｇで処理する。そ
の混合物を室温で約１５時間攪拌し、溶媒を蒸発させ
る。残渣を、１５ｍＬの湯に溶解する。エタノール４０
０ｍＬを、得られる溶液に加え、その混合物を室温およ
び０℃において攪拌する。ジヒドロクロリドの形態の
１，４−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン
が沈殿し、濾過され、乾燥される。

【００９０】実施例Ｊ１−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［（エチルイミ
ノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］メチ
ル］ピペラジンａ）１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベ
ンジリデン誘導体水１００ｍＬ中のジヒドロクロリドの形態の１０．７ｇ
の１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジ
リデン誘導体（実施例Ｈのａ）によって得られる）の混
合物のｐＨを、８ＮＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調節
する。その混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。１−
（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン
誘導体を粉末状物として得る。

【００９１】ｂ）１−（ヒドラジノイミノメチル）−
４−［（エチルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピ
ル）アミノ］メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の１ｇの１−（ヒドラジ
ノイミノメチル）ピペラジンを、ヒドロクロリドの形態
の８２８ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミドで処理し、室温において約１
週間にわたって攪拌する。その混合物をエーテル１００
ｍＬに入れる。油状物が沈殿する。その油状物をアセト
ニトリルに溶解し、得られる溶液を８．６ｍＬの１Ｎ
エーテルヒドロクロリド塩で処理する。トリヒドロクロ
リド結晶形態の１−（ヒドラジノイミノメチル）−４−
［（エチルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）
アミノ］メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体を、
濾過し、乾燥する。

【００９２】ｃ）１−（ヒドラジノイミノメチル）−
４−［（エチルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピ
ル）アミノ］メチル］ピペラジントリヒドロクロリドの形態の１．４ｇの１−（ヒドラジ
ノイミノメチル）−４−［（エチルイミノ）［（３−ジ
メチルアミノプロピル）アミノ］メチル］ピペラジンの
ベンジリデン誘導体を、水２０ｍＬ中で加熱し、ベンズ
アルデヒドが蒸留によってそれ以上除去されなくなるま
で、水を加えながら蒸留する。蒸留残渣中の水を蒸発さ
せ、残渣をイソプロパノールで処理し、そのイソプロパ
ノールを蒸留によって除去する（３回）。トリヒドロク
ロリドの形態の１−（ヒドラジノイミノメチル）−４−
［（エチルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）
アミノ］メチル］ピペラジンを、白色固形物として得
る。

【００９３】実施例Ｌ［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フルオ
ロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル
−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルａ）［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−
（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−
ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸アセトニトリル７６ｍＬ中の１ｇのＮ−（１，４，５
ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオ
キソ−３Ｈ，７Ｈ−アゼト［２，１−ｂ］フロ［３，４
−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル）−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）
−２−（フルオロメトキシイミノ）酢酸アミドに、０．
４ｍＬのＨｕｎｉｇ塩基を滴下する。得られる溶液を、
アセトニトリル５ｍＬに溶解した沃化ナトリウム０．３
８ｇで処理する。ナトリウム塩の形態の［６（Ｒ）−６
α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミ
ノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル−３−セフェム
−４−カルボン酸が沈殿し、濾過され、乾燥される。

【００９４】ｂ）［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−
７−［［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３
−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸−
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルジメチルアセトアミド１０ｍＬ中の、ナトリウム塩の形
態の１ｇの［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−
［［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イ
ル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸を、０
℃において攪拌しながら、トルエン４ｍＬ中の０．６５
ｇの１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートの溶液
で処理し、得られる混合物を０℃で約９０分間攪拌す
る。得られる混合物を酢酸エチル１００ｍＬで稀釈し、
炭酸水素カリウム水溶液で抽出する。有機相を水で抽出
し、Ｎａ _２ＳＯ_４で乾燥し、容量１０ｍＬに濃縮する。
得られる濃縮物をｎ−ヘキサン１２０ｍＬに入れる。
［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フルオ
ロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル
−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルの２種類のジアス
テレオ異性体の約１：１の比率の混合物が沈殿し、濾過
され、乾燥されて、固形物として得られる。

【００９５】実施例Ｋ１−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセ
チル）４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンａ）１−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチル）４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラ
ジンのベンジリデン誘導体塩化メチレン３０ｍＬ中の、カリウム塩の形態の４．８
５ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−α−［（３−メトキシ
−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）アミノ］
フェニル酢酸を、１．２８ｇのジメチルアセトアミドお
よび１滴の３−ピコリンを用いて、攪拌しながら処理す
る。得られる混合物を約−３０℃に冷却し、塩化メチレ
ン１０ｍＬ中のピバロイルクロリド２ｇで処理し、約−
１２℃で約３５分間攪拌する。得られる混合物を−４０
℃に冷却し、塩化メチレン３０ｍＬ中の、ジヒドロクロ
リドの形態の５ｇの１−（ヒドラジノイミノメチル）ピ
ペラジンのベンジリデン誘導体および３．４ｇのトリエ
チルアミンの０℃に冷却した混合物を用いて処理する。
得られる混合物を、約−３０℃において約２０分間およ
び−１０℃において約２０分間攪拌し、水７５ｍＬ、濃
ＨＣｌ１０ｍＬ、および塩化メチレン６ｍＬの混合物
で処理し、０℃において約２０分間攪拌し、室温に温め
る。２相混合物が得られる。相を分離し、水性相のｐＨ
をトリエチルアミンを用いてｐＨ８．０に調節する。１
−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ル）４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベン
ジリデン誘導体が沈殿し、濾過され、乾燥されて、白色
固形物として得られる。

【００９６】ｂ）１−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロ
キシフェニル）アセチル）４−（ヒドラジノイミノエチ
ル）ピペラジン３ｇの１−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチル）４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラ
ジン、６０ｍＬのエタノール、１ｍＬの２ＮＨＣｌ、
および０．１ｇの活性炭上１０％パラジムの混合物を、
オートクレーブにおいて攪拌しながら室温で一晩にわた
って水素で処理する。得られる混合物を濾過し、濾液を
真空濃縮する。得られる濃縮物をエタノール５０ｍＬで
処理し、溶媒を蒸発させる。トリヒドロクロリドの形態
の１−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）ア
セチル）４−（ヒドラジノイミノエチル）ピペラジンを
白色固形物として得る。

【００９７】 ^１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル実施例

【００９８】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 501/18 Ｃ０７Ｄ 501/18 (72)発明者ミヒヤエル・シユランツオーストリア国、アー−1200・ウイーン、ブルクハルトガツセ・７／18 (72)発明者ヨハネス・ルーデツシヤーオーストリア国、アー−6252・ブライテンバツハ、クラインゾエル・101 (72)発明者ヨハネス・ヒルデブラントオーストリア国、アー−2512・オエインハウゼン、ザンクト・ロウレントガツセ・12 Ｆターム(参考） 4C075 AA08 BB02 CC02 CC46 CC52 DD02 DD06 DD22 DD30 EE02 EE05 FF01 GG01 HH01 LL01 MM14 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CC11 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉの化合物：【化１】［式中：Ｒ_１は、水素、アシル、カルボキシル、または
アルキルを表し；Ｒ_２およびＲ_３は、同じかまたは異な
り、それぞれ、水素、シクロアルキル、アルキル、アル
ケニル、またはアルキニルを表し；Ｒ_４は、水素または
式：【化２】｛式中、Ｒ_６は、アミノ、ヒドラジノ、アミノアルキル
アミノ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリ
ールオキシ、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、
アルキニルを表し；Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７（式
中、Ｒ_７はＲ_２と同意義である。）を表す。｝で示され
る基を表し；Ｒ_５は、水素またはエステル残基を表し；
Ｗは、ＣＨまたはＮを表し；Ｖは、ＣＨまたはＮ−Ｏを
表す。］
【請求項２】式Ｉａの請求項１に記載の化合物：【化３】［式中：ＷはＣＨまたはＮであり、Ｒ_５は水素またはエ
ステル残基であり；Ｒ’_１は、水素またはアルキルを表
し；Ｒ’_２およびＲ’_３は、同じかまたは異なり、それ
ぞれ、水素、アルケニル、またはアルキルを表し；およ
び、Ｒ’_４は、水素、または式：【化４】｛式中：Ｚ’は、ＯまたはＮＲ’_７（式中、Ｒ’_７は水
素またはアルキルを表す。）を表し；および、Ｒ’_６は、１）アミノ；２）アミノアルキルアミノ；
３）ヒドラジノ；４）アルコキシ；５）非置換アリー
ル；６）置換アリールであって、６．１）アルキルカル
ボニルオキシまたは６．２）アルコキシに置換されてい
るアリール；７）シクロアルキル；８）１個〜３個の窒
素原子および／または硫黄原子および／または酸素原子
を有する５〜６員の複素環；９）非置換アルキル、また
は10）置換アルキルであって、（10．１）非置換アリー
ル、（10．２）（10．２．1）ヒドロキシ、（10．２．
2）アルコキシ、（10．２．3）フェノキシによって置換
されているアリール、（10．３）アリールオキシ、（1
0．４）アミノ、（10．５）ヒドロキシ、（10．６）カ
ルボキシ、（10．７）グアニジノ、（10．８）ニトログ
アニジノもしくは（10．９）ヘテロシクリルカルボキシ
イミノ基によって１重または数重に置換されているアル
キルを表す。｝で示される基を表す。］
【請求項３】式Ｉ_ｐ２の化合物：【化５】［式中：Ｒ_１は水素、アシル、カルボキシルまたはアル
キルを表し；Ｒ_５は水素またはエステル残基を表し；Ｗ
はＣＨまたはＮを表し、ＶはＣＨまたはＮ−Ｏを表し；
Ｒ_２ｐおよびＲ_３ｐは、同じかまたは異なり、それぞ
れ、水素、シクロアルキル、あるいはハロゲンまたはヒ
ドロキシによって置換されているアルキルを表し；Ｒ
_６ｐは、１）アミノ、２）アルキルアミノ、３）ジアル
キルアミノ、４）（３−ジメチルアミノピロピル）アミ
ノ、５）アルコキシ、６）アリール、７）シクロアルキ
ル、８）アリールオキシ；９）１個〜５個の窒素原子お
よび／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸素
原子を有する、ベンゾまたはヘテロシクリルと縮合して
いてもよい非置換５員または６員の飽和、部分飽和また
は不飽和複素環；10）（10．１）アミノ、（10．２）ヒ
ドロキシ、（10．３）アルコキシ、（10．４）アシルオ
キシ、（10．５）カルボキシ、（10．６）メルカプト、
（10．７）シクロアルキルまたは（10．８）（10．８．
1）ヒドロキシ、（10．８．2）アルコキシ、（10．８．
3）アリールオキシ、（10．８．4）アシルオキシ、（1
0．８．5）カルバモイルオキシ、（10．８．6）アミ
ノ、（10．８．7）アルキルアミノ、（10．８．8）ジア
ルキルアミノ、（10．８．9）トリアルキルアミノ、（1
0．８．10）アシルアミノ、（10．８．11）ウレイド、
（10．８．12）オキシイミノ、（10．８．13）イミノ、
（10．８．14）カルボキシ、（10．８．15）オキソ、
（10．８．16）ハロゲン、（10．８．17）ニトロ、（1
0．８．18）カルボン酸誘導体、（10．８．19）スルホ
ン酸誘導体、（10．８．20）１個〜５個の窒素原子およ
び／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸素原
子を有する縮合していてもよい非置換５員または６員の
飽和、部分飽和または不飽和複素環、あるいは、（10．
８．21）（10．８．21．1）アミノ、（10．８．21．2）
ヒドロキシ、（10．８．21．3）アルコキシ、（10．
８．21．4）アシルオキシ、（10．８．21．5）カルボキ
シ、または（10．８．21．6）メルカプトによって置換
されている１個〜５個の窒素原子および／または１個〜
３個の硫黄原子および／または酸素原子を有するベンゾ
またはヘテロシクリルと縮合していてもよい５員または
６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環、によって１
重または数重において置換されていてもよく且つ／また
はＮ、Ｓおよび／またはＯによってさえぎられていても
よい、直鎖または分岐鎖（Ｃ_１〜２０）アルキル、（Ｃ
_２〜２ _０）アルケニル、または（Ｃ_２〜２０）アルキニ
ルを表し；Ｚ_ｐは、酸素、またはＮＲ_７ｐ（式中、Ｒ
_７ｐはＲ_２ｐと同意義である）を表す。］
【請求項４】式Ｉ_ｐ３の化合物：【化６】［式中：ＷはＣＨまたはＮを表し；Ｒ_５は水素またはエ
ステル残基を表し；Ｒ_１ｐは、水素またはＣＨ_２Ｆを表
し；およびＲ’_６ｐは、１）（Ｃ_１〜２０）アルキル；
２）（２．１）フェニル、（２．２）フェノキシ、
（２．３）アミノ、（２．４）ヒドロキシフェニル、
（２．５）ヒドロキシ、（２．６）カルボキシル、
（２．７）グアニジノ、または（２．８）ニトログアニ
ジノによって１重または２重に置換されている（Ｃ
_１〜２０）アルキル；３）非置換フェニル；４）（４．
１）アセトキシ、（４．２）ピロリジニルによって置換
されているフェニル；または、５）式：【化７】の残基を表す。］
【請求項５】塩の形態および／または溶媒化物の形態
の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチ
ル）ピペラジド；１−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキ
シフェニル）アセチル）４−（ヒドラジノイミノメチ
ル）ピペラジン；１，４−ビス−（ヒドラジノイミノメ
チル）ピペラジン；および１−（ヒドラジノイミノメチ
ル）−４−［エチルイミノ）［３−ジメチルアミノプロ
ピル）アミノ］メチル］ピペラジン；からなる群から選
択される化合物。
【請求項７】式Ｉ_Ｉｎｔの化合物：【化８】［式中、Ｒ_５は水素またはエステル残基を表し、Ｒ
_ｉｎｔは【化９】からなる群から選択される基を表す。］で示される化合
物。
【請求項８】請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方
法であって、式ＩＩ：【化１０】［式中：Ｗ、Ｖ、およびＲ_１は請求項１と同様に定義さ
れ；α）Ｒ_ｂはヒドロキシを表し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄが
一緒になって結合を表すか、またはβ）Ｒ_ｄは、水
素、カチオン、エステル残基、またはシリル保護基を表
し、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは一緒になってオキソ基を表す。］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：【化１１】［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は請求項１と同様に定
義される。］で示される化合物と反応させて、請求項１
に記載の式Ｉの化合物を得ることを含んで成る方法。
【請求項９】式：【化１２】［式中、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、および
Ｒ_６は請求項１のものと同意義である。］で示される化
合物の製造方法であって、ａ）式：【化１３】［式中、Ｚ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、およびＲ_６は請求項１
のものと同意義である。］で示される化合物を、式：【化１４】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＲ_１は前記のものと同意義であ
り、Ｘは脱離基を表す。］で示される化合物と反応させ
て式Ｉｂの化合物を得るか、あるいはｂ）式：【化１５】［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｖ、およびＷは、請
求項１のものと同意義である。］で示される化合物を、
式：【化１６】［式中、Ｒ_６およびＺは請求項１のものと同意義であ
り、Ｘは脱離基を表す。］で示される化合物と反応させ
て式Ｉｂの化合物を得ることを含んで成る方法。
【請求項１０】医薬的に許容される塩の形態または遊
離形態の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、請求項２に
記載の式Ｉａの化合物、請求項３記載の式Ｉ _ｐ２の化合
物または請求項４に記載の式Ｉ_ｐ３の化合物を、少なく
とも１種類の医薬担体または稀釈剤と一緒に含んで成る
医薬組成物。
【請求項１１】請求項１から４のいずれか１項に記載
の化合物の医薬としての使用。
【請求項１２】 Pseudomonas、Enterobacter、Enteroc
occus、Moraxella、Haemophilus、Klebsiella、Strepto
coccus、Staphylococcus、Escherichia、Proteus、Salm
onella、SerratiaおよびPneumococcusからなる群から選
択される細菌によって発症する微生物疾患の治療のため
の薬剤の製造における、請求項１から４のいずれか１項
に記載の式Ｉの化合物の使用。