FI56843C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI56843C FI56843C FI1610/73A FI161073A FI56843C FI 56843 C FI56843 C FI 56843C FI 1610/73 A FI1610/73 A FI 1610/73A FI 161073 A FI161073 A FI 161073A FI 56843 C FI56843 C FI 56843C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- triazol
- hydroxyphenylacetamido
- formula
- heterocyclic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I5SF1 [B] (11) ^ u U LUTU SJ U LKAISU ςβΑ_
l J '' UTLÄGGN I NGSSKRIFT Ö0Ö4J
C (45) Patentti ayönnetty 10 C4 i960 Patent ceddelat V V (51) Kv.lk.»/lnt.CI.* C 07 D 501/36 SUOMI —FINLAND (21) NMnttlh.k.mu.-P.Mnttrueknlng 1010/73 (22) H»k«mUp«|y» — An*»knlngsdig 17.05.73 * * (23) Alkuptivl —GHtlghuudag γ 05.73 (41) Tullut |ulklMk*l — Bllvlt offwitllg ^ 73
Patentti- J* rakburiltellltin /44) NiWMbl,.». i. p™._
Patent- och registerstyrelsen Antdkm utiagd och utLskrKton pubUcerad 21 12.79 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkuu* —Begird prloriut # q6.72 I5.O9.72 USA(US) 262903, 289^99 Toteennäytetty-Styrkt (71) Smith Kline & French Laboratories, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) George Lawrence Dunn, Wayne, Pennsylvania, John Russel Eugene Hoover,
Glenside, Pennsylvania, USA(US) (7*0 Berggren Oy Ab (54) Menetelmä bakteereja tappavien 7~(c*-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-heterosyklisten tiometyylikefalosporiinien valmistami seksi - Förfarande för framställning av antibakteriella 7-(#-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään bakteereja tappavien 7-(a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-heterosyklisten tio-metyylikefalosporiinien valmistamiseksi, joilla on kaava
HO—/ /—CHC0NH-—1-S' >N
\=/ NH2 0=1—_ ch^s.r
m* I
C00H
jossa kaavassa R on l,2,3,-triatsol-4-yyli, 4-metyyli-l,2,3-triatsol- 5-yyli tai l-metyyli-l,2,3-triatsol-5-yyli.
Suomalaisesta patenttijulkaisusta 50427 tunnetaan menetelmä antibakteeristen 3,7-disubstituoitujen kefalosporaaniyhdisteiden valmistamiseksi. Nämä tunnetut yhdisteet eivät kuitenkaan sisällä 1,2,3-triatsoli-5-yylitiometyyliryhmää 3-asemassa. Näiden ennestään tunnettujen yhdisteiden asyyliryhmien rakenne eroaa myös aivan olennaisesti kaavan I mukaisessa yhdisteessä olevien asyyliryhmien rakenteesta .
2 56843
Suomalaisesta patenttijulkaisusta 51201 tunnetaan menetelmä 3-merkaptotiatsoli- tai merkaptotetratsoli-kefalosporiinien valmistamiseksi. Siinä ei ole kuitenkaan erikseen ja erityisesti esitetty yllä olevan kaavan I mukaisia asyyliryhmiä, eikä tässä ennestään tunnetussa yhdisteessä ole yllä olevan kaavan I mukaisia 1,2,3-triatsolisubstituentteja.
Suomalaisessa patenttihakemuksessa 35Ö5/71 on lisäksi esitetty menetelmä 7“(a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3~(5-metyyli- 1,2,4-triatsol-3-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistamiseksi, joka kuitenkin eroaa triatsolijohdannaisen suhteen esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä, ja joka lisäksi aikaansaa huomattavasti alhaisemman ED^g-arvon hiirien suojaamiskokeissa, kuten alla olevasta selityksestä lähemmin ilmenee.
EDj-q tarkoittaa sitä kokonaisannosta (milligrammoissa/kg) joka vaaditaan suojaamaan puolet hiiristä.
Heinäkuussa 1972 julkiseksi tulleesta DE-hakemusjulkaisusta 2202271* tunnetaan menetelmä bakteerinvastaisesti vaikuttavan 7(a-aminofenyyliasetamido)-3(l,2,3-triatsol-4-yylitiometyyli)-3-kefem-^-karboksyylihapon valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi (1) saattamalla asetoksimetyylikefalosporiini-yhdiste, jolla on kaava
RlNHT-r\ 0=l—ch2ococh5
C00H
jossa R"*· on HO-^ y-CHCO, jossa NH2-ryhmä on sopivasti suojattu, \=/ nh2 3 56843 mikäli välttämätöntä, tai on H, reagoimaan sellaisen heterosyk-lisen tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava
HS-R III
jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja (2) kun R1 on H, asyloimalla saatu yhdiste sellaisella p-hydroksifenyylietikkahappo-yhdisteellä, jolla on kaava
HO—\ V—CHCOOH IV
\=/ NH2 tai sen asyloidulla tai aktivoidulla johdannaisella, jossa NH2~ryhmä on sopivasti suojattu, mikäli välttämätöntä ja (3) poistamalla tämän jälkeen mahdollinen suojaava ryhmä.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä ovat mm. seuraavat: 7- (p-hydroksi-a-aminofenyyliasetamido)-3”( 1,2,3-triatsol-il-yyli-tiome tyyli )-3-kefem-iJ-karboksyylihappo 7-(p-hydroksi-a-aminofenyyliasetamido)-3-(^-metyyli-1,2,3-triätsol- 5-yylitiometyyli )-3-kefem-il-karboksyylihappo.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla bakteereja tappavilla yhdisteillä on odottamattoman edulliset ominaisuudet samantapaisiin yhdisteisiin verrattuna. Esimerkiksi yhdiste 7-(a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3- (1,2,3-triatsol-i»-yylitiometyyli )-3-kefem-^-karboksyylihappo (yhdiste 60771) on edullinen 7-(a-amino-fenyyliasetamido)-3- (1,2,3-triat sol-1l-yylitiometyyli-3-kefem-i»-karboksyylihappoon (yhdiste 60222) verrattuna, koska se aikaansaa korkeammat maksimaaliset seerumiväkevyydet hiirissä ja erikoisesti pidemmät seerumin puoliintumisajat. Tästä seurauksena on se vaikutus, joka voidaan todeta sekä oraalisen että subkutaanisen annostelun jälkeen hiirillä, huomattavasti parantunut, mikä osoittautuu alhaisempien ED^Q-arvojen perusteella. Saadut arvot on esitetty taulukoissa A ja B.
“ 56843
Taulukko A
Seerumiväkevyys hiirissä
Annostus- Maksimiväkevyys Puoliintumisaika
Yhdiste Annos tapa (pg/ml) (min.) 60771 20 mg/kg p.o. 52 62 60222 20 mg/kg p.o. 13 48 60771 20 mg/kg s.c. 54 71 60222 20 mg/kg s.c. 35 34
Taulukko B
Hiirien suojaamiskokeet
Yhdiste Koeorganismi Annostustapa ^50 (mg/kg) 60771 E. coli 12140 S.c. <0,8, 0,8 60222 E. coli 12140 s.c. <3, 3,6 60771 E. coli 12140 p.o. <0,8, 1,2 60222 E. coli 12140 p.o. <12,5, 4 60771 K. pneumoniae 4200 s.c. 0,6, 0,6 60222 K. pneumoniae 4200 s.c. 4,8, 60771 K. pneumoniae 4200 p.o. 0,4, 0,5 60222 K. pneumoniae 4200 p.o. 12,5
Yhdiste 60771 on myös edullinen 7-(a-amino-p-hydroksifenyyli-asetamido)-3“(5-nietyyli-l,2,4-triatsol-3-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoon (yhdiste 61529) verrattuna, koska se aikaansaa huomattavasti alhaisemman ED^g-arvon hiirien suojaamiskokeissa. Saadut arvot on esitetty taulukossa C.
Taulukko C
Hiirien suojaamiskokeet
Yhdiste Koeorganismi Annostustapa ED^q (mg/kg) 60771 E. coli 12140 s.c. · <0,8, 0,8 61529 E. coli 12140 s.c. 10,7, 60771 E. coli 12140 p.o. <0,8, 1,2 61529 E. coli 12140 p.o. 7,5 60771 K. pneumoniae 4200 s.c. 0,6, 0,6 61529 K. pneumoniae 4200 s.c. 8,6 6077I K. pneumoniae 4200 p.o. 0,4, 0,5 61529 K. pneumoniae 4200 p.o. 16
Sitäpaitsi 7-(a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-(4-metyy- 5 56843 li-l,2,3-triatsol-5-yylitiometyyli)-3“kefem-4-karboksyylihappo (61775) on edullinen 7-(a“aminofenyyliasetamido)-3”(4-metyyli-l,2,3-triatsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoon (61348) verrattuna sen johdosta, että sillä on alhaisempi ED^Q-arvo hiirien suo-jaamiskokeissa. Arvot on esitetty alla olevassa taulukossa D.
Taulukko D
Hiirien suojaamiskokeet
Yhdiste Koeorganismi Annostustapa ED50 (mg/k8) 61775 E. coli 12140 s.o. 1,8 61348 E. coli 12140 s.c. 42, 18,2 61775 E. coli 12140 p.o. 3,6 3 61348 E. coli 12140 p.o. 50, 19 61775 K. pneumoniae 4200 s.c. 2,8 61348 K. pneumoniae 4200 s.c. 20 61775 K. pneumoniae 4200 p.o. 5,2 61348 K. pneumoniae 4200 p.o. 146 7-(a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3“(l-metyyli-l,2,3- triatsol-5~yylitiomet^]i)-3“kefem-4-karboksyylihappo (60876) on myös edullinen 7“(craminofenyyliasetamido)-3-(l“metyyli-l,2,3-triatsol- 5-yylitiometyyli)-3“kefem-4-karboksyylihappoon (60637) verrattuna, koska sillä on alhaisempi ED^Q-arvo ja korkeampi maksimaalinen see-rumiväkevyys ja puoliintumisaika, kuten ilmenee seuraavista taulukoista E ja F.
Taulukko E
Hiirien suojaamiskokeet
Yhdiste Koeorganismi Annostustapa ED^q (mg/kg) 60876 E. coli 12140 s.o. 5,2 60637 E. coli 12140 s-c- 21,5 60876 E. coli 12140 p.o. 6,2 60637 E. coli 12140 p.o. >50 60876 K. pneumoniae 4200 s.c. 3,5 60637 K. pneumoniae 4200 s.c. 40 60876 K. pneumoniae 4200 p.o. 6 60637 K. pneumoniae 4200 p.o. >200 6 56843
Taulukko F
Seerumiväkevyys hiirissä
Annostus- Maksimiväkevyys Puoliintumis-Yhdiste Annos tapa (jug/ml) aika (min.) 60876 20 mg/kg p.o. 1¾ 48 60637 20 mg/kg p.o. 1,8 x 60876 20 mg/kg s.c. 44 48 60637 20 mg/kg s.c. 21 12 xLiian alhainen jotta sillä olisi merkitystä.
Yleisesti voidaan sanoa, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat ylivoimaisia, koska niitä voidaan käyttää pienempinä suojaavina annoksina ja/tai ne aikaansaavat suuremmat ja pitkäaikaisemmat seerumiväkevyydet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa asyloimalla 7-aminoryhmä halutussa 7-amino-3-heterosyklisessä tiometyylikefalo-sporiinirenkaassa p-hydroksifenyyliglysiinin avulla. Asyloimista varten on toivottavaa suojata glysiinosan aminoryhmä helposti poistettavalla suojaryhmällä, kuten t-butoksikarbonyyli-, bentsyylioksi-karbonyyli-, trikloorietoksikarbonyyli- tai sen tapaisella suojaryhmällä jollaista yleisesti käytetään peptidisynteeseissä. Asyloimista varten voidaan asyloimisaineen karboksyyliryhmä aktivoida muuttamalla happokloridiksi tai seka-anhydiidiksi käyttäen esim. alempaa al-kyylikloroformaattia. Karbonyyliryhmä voidaan myös aktivoida muuttamalla 2,4-dinitrofenyyli- tai N-hydroksimeripihkahappoimidoyyli-esteriksi. Käytettäessä sellaista esteriä, joka sisältää kefalospo-riinirenkaan, esim. bentshydryyli-, t-butyyli-, trikloorietyyli-tai bentsyyliesteriä, voidaan suojattu fenyyliglysiini kytkeä suoraan 7-aminoryhmään käyttäen jotain karbodi-imidiä, kuten disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. Vaihtoehtoisesti voidaan suojattu fenyyliglysiini aktivoida kondensaatiota varten halutun kefalosporiiniren-kaan kanssa saattamalla se ensin reagoimaan karbonyylidi-imidatso-lin tai sen kanssa ekvivalenttisen yhdisteen kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa saattamalla sellainen yhdiste, joka eroaa kaavan I mukaisista yhdisteistä siinä, että 3-substituentti on asetoksimetyyli eikä R-tiometyyli, reagoimaan merkaptoheterosyklisen yhdisteen kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti neutraalia lähellä olevassa pH-arvossa. Liuottimena käytetään edullisesti vettä tai vesi-asetonia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, jokacn noin huoneen lämpötilasta aina liuotti- 7 56843 men kiehumispisteeseen saakka, jolloin reaktioaika vaihtelee riippuen käytetystä lämpötilasta, liuottimesta ja reagoivista aineista. Reaktiotuote erotetaan hapottamalla reaktioseos varovaisesti ja uuttamalla sopivalla orgaanisella liuottimena. Fenyyliglysiini-lähtöai-neen α-aminoryhmä on suojattava helposti poistettavissa olevalla ryhmällä, kuten t-butoksikarbonyyIillä, karbobentsyylioksilla tai trikloorietoksikarbonyyIillä. Korvausreaktio 3-asemassa suoritetaan tämän jälkeen ja sitä seuraa suojaryhmän poistaminen tavanomaisella tavalla.
„ Ne lähtöaineet, joita käytetään 7-asyloidun kefalosporiini- hapon 3-korvausreaktiossa, ovat kuvatut kirjallisuudessa tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Lähtöaineet, joita käy-^ tetään 3-heterosyklisen tiometyylirenkaan 7-asyloinnissa, valmiste taan korvaamalla 7-aminokefalosporaanihapon (7-ACA) alkalimetalli-suolan 3-asetoksiryhmä heterosyklisen tiolin alkalimetallisuolalla esim. kuumassa vesipitoisessa asetonissa.
Voidaan todeta, että johtuen asymmetrisesta a-hi. liiat omis ta 7-asetamidoryhmässä, esiintyy optisia isomeerejä. D-isomeeri on edullisin isomeeri. Kuitenkin myös L-isomeeri ja raseeminen seos kuuluvat keksinnön piiriin.
Nämä yhdisteet muodostetaan injektoitaviksi tai oraalisesti nautittaviksi seoksiksi samalla tavoin kuin muut kefalosporiini-anti-biootit. Niitä annostellaan injektoimalla tai oraalisesti bakteeri-infektioiden estämiseksi ja niiden käsittelemiseksi annoksina, jotka vaihtelevat riippuen sairauden laadusta ja vaikeudesta ja potilaan *- iästä, painosta ja tilasta. Yhdisteitä annostellaan yleensä joko oraalisesti tai parenteraalisesti.
Johtuen sekä amiiniryhmän että karboksyylihapporyhmän _ esiintymisestä kaavan I mukaisissa kefalosporiiniyhdisteis- sä, on mahdollista valmistaa tavanomaisilla menetelmillä farmaseuttisesti sopivien myrkyttömien happojen ja emästen happo- ja emässuolo-ja samoin kuin yhdisteiden amfoteerisiä muotoja. Suolat voidaan valmistamisensa jälkeen muuttaa helposti amfoteerisiksi yhdisteiksi tunnetuilla menetelmillä. Sellaisten yhdisteiden suoloja, jotka sisältävät ainoastaan happaman funktion, valmistetaan myös käyttäen farmaseuttisesti sopivia myrkyttömiä emäksiä. On ymmärrettävää, että kaikki nämä suolat kuuluvat keksinnön piiriin.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisia menetelmiä.
8 56843
Esimerkki 1 7- (α-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3- (1,2,3-triatsol-4-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10,75 g (0,0375 moolia) N-t-butoksikarbonyyli-p-hydroksifenyyliglysiiniä 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 5,2 ml (0,0375 moolia) trietyyliamii-nia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan -10° ja siihen lisättiin tipot-tain tämän jälkeen 4,92 ml (0,0375 moolia) isobutyylikloroformaat-tia 10 min. kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa -10° 70 min, ja tämän jälkeen siihen lisättiin kylmä liuos, joka sisälsi 7-ACA:ta (10,1 g, 0,0375 moolia) 140 mlrssa 50 ?:sta vesipitoista tetrahydrofuraania ja 6,75 g (0,0487 moolia) trietyyliamiinia 15 min. kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa välillä -5 ja 0° 1 tunti ja huoneen lämpötilass.a2 tuntia. Orgaaninen liuotin haihdutettiin pois ja vesipitoiseen jäännökseen lisättiin 150 ml vettä. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja vesifaasi erotettiin, peitettiin tuoreella etyyliasetaatilla, hapotettiin pH-arvoon 2,8 ja suodatettiin. Faasit erotettiin ja hapan liuos uutettiin jälleen etyyliasetaatilla. Hapotetun vesiliuoksen uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-(α-amino-p-hydroksifenyyliasetamido) -kefalosporaanihapon N-butoksikarbonyylijohdannainen.
Seosta, jossa oli 3,0 g (0,00493 moolia) edellä mainittua tuotetta pH-arvon 6,4 omaavassa fosfaattipuskurissa (30 ml), käsiteltiin 1,0 85 g: Ha (0,01233 moolia) NaHCOjra ja tämän jälkeen 0,748 g:11a (0,0074 moolia) 4-merkapto-l,2,3“triatsolia. Liuos lämmitettiin lämpötilaan 70° ja sitä sekoitettiin lämpötilassa 70 ± 3° 2,75 tuntia. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 2,5, jolloin saatiin jäännös. Liuotin dekantoitiin ja jäännös pestiin vedellä. Tuote liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin N-suojatuksi tuotteeeksi, joka saos-tettiin uudelleen asetoni-kloroformista.
Suojattua tuotetta sekoitettiin lämpötilassa 0-5° trifluori-etikkahappo-anisoliliuoksen (9:1) kanssa 70 min. Liuottimet haihdutettiin pois ja jäännös kaadettiin samalla nopeasti sekoittaen 350 ml:an eetteriä. Kiinteä aine otettiin talteen, liuotettiin veteen ja sekoitettiin emäksisen ioninvaihtohartsin ("Amberlite IR-45" poly-styreeniamiini-anioninen hartsi) kanssa siksi, kunnes pH-arvo pysyi vakiona. Hartsi erotettiin suodattamalla ja vesiliuos lyofi-lisoitiin tuotteen saamiseksi.
9 56843
Cl8Hl8N6°5S2*2H20:n ana3-yysi laskettu: C 43,37; H 4,45; N 16,86 todettu: C 43,67; H 4,14; N 16,62
Samalla tavalla kuin yllä on selostettu saatettiin 7-(a-amino-p-hydroksifenyyliasetamidojkefalosporaanihapon-t-butoksi-karbonyyli-j ohdannainen reagoimaan 7~(a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1,2,3“triatsol-5~yylitiometyyli)-3“kefem-4-karboksyylihapoksi. Laskettu yhdisteelle ^9^0^5^21½^ C 44,52; H 4,76; N 16,40 todettu: C 44,71; H 4,42; N 15,74
Esimerkki 2 7-(D-a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-(4-metyyli-l,2,3-triatsol- 5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo 5-bentsoamido-4-metyyli-l,2,3_tiadiatsolia (6,60 g, 0,03 moolia, valmistettu siten kuin on kuvattu aikakausjulkaisussa Berichte 99, 1629, (1966) yhdistettiin 60 ml:n kanssa 2-n NaOH ja liuosta lämmitettiin samalla palautusjäähdyttäen yli yön. Noin 25 tunnin pituisen lämmittämisen jälkeen jäähdytettiin reaktioseos jään avulla ja siihen lisättiin 120 ml 2-n HC1 samalla sekoittaen. Seosta jäähdytettiin viikonlopun yli. Saostunut kiinteä aine (bentsoehappo) erotettiin sitten suodattamalla samalla seosta jatkuvasti jäähdyttäen. Kiinteä jäännös pestiin vähäisellä vesimäärällä ja suodoksen pH säädettiin arvoon 3,0 10 %:sella NaOH:11a. Vesipitoinen liuos uutettiin etyyliasetaatilla neljä kertaa. Uutteet kuivattiin ja suodatettiin. Sitten lisättiin natrium-2-etyyliheksanoaattia siksi, kunnes enää ^ ei tapahtunut saostumista. 5-merkapto-4-metyyli-l,2,3-triatsolin nat- riumsuola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin sitten tyhjössä.
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 6,78 g (0,013 moolia) 7-_ (α-t-butoksikarbonyyliamino-p-hydroksifenyyliasetamido)-kefalo- sporaanihappoa ja 3,82 g (0,02 moolia) 5-merkapto-4-metyyli-l,2,3-triatsolin natriumsuolaa 100 ml:ssa fosfaattipuskuria, jonka pH-arvo oli 6,4, lisättiin 1,09 g (0,013 moolia) NaHCO^ra. Seosta lämmitettiin lämpötilassa 70° 4 1/2 tuntia samalla kun sitä säädettiin TLC:n lisäyksen avulla. Sen annettiin jäähtyä ja saatu kumimainen aine sekoitettiin veden kanssa ja mahdollisesti liukenemattomat aineet erotettiin suodattamalla. Liuos peitettiin etyyliasetaatilla ja sen annettiin olla jäähdytyskaapissa yli yön.
Kerrokset erotettiin sitten ja vesipitoinen kerros hapotettiin pH-arvoon 3,0 3-n HCl:llä. Se uutettiin sitten useamman kerran etyy- 10 56Θ43 liasetaatilla ja uutteet kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu kumai-nen aine hangattiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 2,69 g kiinteätä ainetta. Sen pieniä määriä saostettiin sitten kahdesti uudelleen metanolieetteristä ja haluttu tuote saostettiin sitten petrolieette-ristä. Saatua kiinteätä ainetta (1,75 g) käsiteltiin kromatograafi-sesti 100 g:11a piioksidigeeliä käyttäen kloroformi-metanoli-muura-haishappoa (90:10:3). Patsaasta saatiin 0,80 g otsikossa mainitun yhdisteen t-butoksikarbonyylijohdannaista.
0,80 g (0,00139 moolia) edellä mainittua johdannaista pantiin pieneen pyöreäpohjaiseen pulloon, jossa oli kuivausputki ja joka oli upotettu jääkylpyyn. Sitten lisättiin noin 10 ml kylmää trifluori-etikkahappoa ja seosta sekoitettiin kylmässä noin 15 min. ja haihdutettiin sitten 15 min. kuluessa. Jäännös kaadettiin noin 100 ml:aan eetteriä ja saatu kiinteä aine otettiin talteen ja liuotettiin noin 25 ml:aan vettä. Sitä sekoitettiin sitten "IR 45-Amberlite"-hartsin kanssa, joka on emäksinen ioninvaihto-polystyrolihartsi (pestiin kolmasti) siksi, kunnes liuoksen pH-arvo oli noin 5,5· Hartsi erotettiin suodattamalla ja liuos lyofilisoitiin yli yön, jolloin saatiin otsikossa mainittu tuote.
C19H20N6°5S2‘2 3/4 H20:n analyysi laskettu: C 43,38; H 4,89; N 15,97 todettu: C 43,75; H 4,80; N 15,27.
Esimerkki 3
Yhdisteet, jotka on kuvattu esimerkeissä 1 ja 2, voidaan valmistaa myös saattamalla haluttu 7-amino-3~heterosyklinen tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo reagoimaan seosanhydridin kanssa, joka on muodostettu N-t-butoksikarbonyyli-p-hydroksifenyyliglysiinistä ja isobutyylikloroformaatista tai triklooriasetyylikloridista. N-suoja-ryhmä poistetaan trifluorietikkahapon tai jääetikkahappo-HCl:n avulla.
Esimerkki 4 7~(α-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-(l,2,3-triätsoi-4-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo.
Seosta, jossa oli 7-amino-kefalosporaanihappoa ( 23,4 g, 0,06 moolia) ja 4-merkapto-l,2,3_triatsolia (13,0 g, 0,13 moolia) 170 ml:ssa vettä ja 170 ml:ssa asetonia käsiteltiin riittävällä määrällä kiinteää natriumbikarbonaattia, jolloin saatiin liuos, jonka pH oli 7,0, jota sen jälkeen kiehautettiin palautusjäähdyttäen 4,25 tuntia samalla kun pH pidetiin arvossa 7,0-7,5 lisäämällä kiinteää natriumbikarbonaattia. Huoneenlämpötilaan suoritetun jäähdytyksen jälkeen 11 56843 haihdutettiin asetoni tyhjössä ja saatu vesiliuos jäähdytettiin jäillä ja käsiteltiin laimealla suolahapolla pH-arvoon 3,4. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja sen jälkeen asetonilla sekä kuivattiin, jolloin saatiin 18,8 g (70 %) 7-amino-3-(li2,3-triatsol-4-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
Seosta, jossa oli N-(t-butoksi-karbonyyli)-p-hydroksifenyyli)-glysiiniä (4,5 g, 0,0169 moolia) ja kuivaa trietyyliaminia (2,33 ml, 0,0169 moolia) 67 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytettiin -5°C:seen ja isobutyylikloroformiaattia (2,21 ml, 0,0169 moolia) lisättiin tipoittain 10 min. ajan nopeasti sekoittaen. 40 min. sekoituksen jälkeen -5°C:ssa lisättiin reaktioseokseen 7-amino-3-(1,2,3~ triatsol-4-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa (5,28 g, " 0,0169 moolia) ja trietyyliaminia (3S03 ml, 0,029 moolia) 60 ml:ssa 50 %:sta tetrahydrofuraanin vesiliuosta tipoittain 15 min. aikana. Tunnin sekoituksen jälkeen -5°C:ssa ja sen jälkeen 2,25 tunnin jälkeen huoneenlämpötilassa haihdutettiin tetrahydrofuraani tyhjössä ja saatu vesiliuos laimennettiin 100 ml tilavuuteen vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Vesifraktio peitettiin etyyliasetaatilla (150 ml), jäähdytettiin jäähauteella ja pH säädettiin arvoon 3,0 laimealla suolahapolla. Saostuneen kiintoaineen poistamiseksi suoritetun suodatuksen jälkeen ja kerrosten erottamisen jälkeen, uutettiin vesikerros vielä etyyliasetaatilla (100 ml). Jälkimmäiset etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, kuivattiin mag-neesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,0 g lasimaista kiintoainetta. Kiintoaine kromatografoitiin pii-geelillä (90 g) käyttäen liuotinjärjestelmää, jossa oli 90 tila-vuusosaa kloroformia ja 10 osaa metanoolia sekä 3 osaa muurahaishappoa. Ne jakeet, jotka olivat ohutkerroskromatografian perusteella parhaimmat yhdistettiin, haihdutettiin ja kromatografoitiin uudestaan, kuten yllä, jolloin saatiin 90 ml (1 %) 7-(a-n-t-butoksi-karbonyyli-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-(1,2,3-triatsol-4-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
Trifluorietikkahapon (60 ml) ja anisolin (6 ml) jäillä jäähdytettyyn seokseen lisättiin 7-(a-N-t-butoksikarbonyyli-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-(l,2,3-triatsol-4-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa(5,6 g, 0,010 moolia). 20 min. sekoituksen jälkeen 0°C:ssa liuos väkevöitiin tyhjössä noin 30 ml:aan ja kaadettiin 1,0 l:aan voimakkaasti sekoitettua eetteriä. Saatu sakka pestiin eetterillä, sen jälkeen etyyliasetaatilla ja lopuksi pentaanilla ja liuotettiin sen jälkeen 500 ml:aan vettä. Vesiliuosta sekoitettiin 12 5G843 riittävällä määrällä Amberlitea IR.45®. (heikosti emäksinen ioninvaihtohartsi) pH:n nostamiseksi arvosta 2,4 arvoon 5,4. Vesiliuoksen lyofilisointi antoi 3,6 g (72 %) 7-(a-amino-p-hydroksi-fenyyliasetamido)-3-(1>2,3“triätsol-4-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappodihydraattia.
Infrapuna: 5,64 ja 5,91 mikronia; 1H nmr (trifluorietikkahappo, tetrametyylisilaani) 6 3,77 (S, leveä, 2H), δ 3,80 ja 4,64 (dubletti-pari, J -v. 13Hz, 2H), 6 5,30 (d, J 'v- 5Hz, 1H), 6 5,53 (d, leveä, J -x. 6Hz, 1H), δ 5,80 (dd, J ^ 6 Hz, 1H), δ 7,18 ja 7,57 (duplettipa-ri, J ^ 9Hz, 4h), δ 7,75-7,97 (m, ^ 4H), δ 8,53 (S, 1H).
Cl8Hl8N6°5S2*2H20:n analyysi laskettu: C 43,37; H 4,45; N 16,86 todettu: C 43,67; H 4,14; N 16,62
Claims (1)
13 56843 Patenttivaatimus Menetelmä bakteereja tappavien 7-(a-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-heterosyklisten tiometyylikefalosporiinien valmistamiseksi, joilla on kaava H° x Vhconh- I—r 'Ί NH2 0= —CH2S-R C00H jossa kaavassa R on 1,2,3-triatsol-4-yyli, 4-metyyli-l,2,3-triatsol- 5-yyli tai l-metyyli-l,2,3~triatsol-5-yyli, tunnettu siitä, ~ että (1) asetoksimetyylikefalosporiiniyhdiste, jolla on kaava R1NH -|- 0= I—CH2OCOCH3 Ό00Η jossa kaavassa R^ on HO-^ y—CHCO, jossa NH2~ryhmä on sopivasti x=/ nh2 suojattu, mikäli välttämätöntä, tai on H, saatetaan reagoimaan sellaisen heterosyklisen tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava HS-R, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja (2) kun R·*- on H, saatu yhdiste asyloidaan p-hydroksifenyylietikkahappoyhdisteellä, „ jolla on kaava ho-v^ \<:ηοοοη ^===/ NH2 tai sen asyloivalla tai aktivoidulla johdannaisella, jossa NH2~ ryhmä on sopivasti suojattu, mikäli välttämätöntä, ja (3) mahdollinen suojaryhmä poistetaan. Förfarande för framställning av antibakteriella 7-(ot-amino-p-hydroxi-fenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner med formeln _/~~V H0“V 7-CHCONH-l-Γ NH2 0 = Ln v^Lch2s-r COOH
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26290372 | 1972-06-14 | ||
US262903A US3867380A (en) | 1971-02-18 | 1972-06-14 | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
US00289499A US3855213A (en) | 1971-02-18 | 1972-09-15 | 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins |
US28949972 | 1972-09-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI56843B FI56843B (fi) | 1979-12-31 |
FI56843C true FI56843C (fi) | 1980-04-10 |
Family
ID=26949532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI1610/73A FI56843C (fi) | 1972-06-14 | 1973-05-17 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS5518716B2 (fi) |
AR (1) | AR197237A1 (fi) |
AT (1) | AT324560B (fi) |
AU (1) | AU464107B2 (fi) |
CA (2) | CA1076560A (fi) |
CH (2) | CH586709A5 (fi) |
DD (1) | DD105238A5 (fi) |
DE (1) | DE2316867C2 (fi) |
DK (1) | DK142913B (fi) |
ES (2) | ES412207A1 (fi) |
FI (1) | FI56843C (fi) |
FR (2) | FR2187298B1 (fi) |
GB (2) | GB1363833A (fi) |
HU (1) | HU168689B (fi) |
IE (2) | IE37409B1 (fi) |
IL (1) | IL42126A (fi) |
NL (2) | NL7302817A (fi) |
PH (1) | PH9941A (fi) |
PL (1) | PL91074B1 (fi) |
SE (2) | SE416472B (fi) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR780000197B1 (en) * | 1972-12-26 | 1978-05-26 | Bristol Myers Co | Method for preparing antibacterial agent |
FR2215942B1 (fi) * | 1973-01-31 | 1978-12-22 | Bristol Myers Co | |
GB1476981A (en) * | 1974-06-05 | 1977-06-16 | Bristol Myers Co | Substituted penicillanic acids |
CA1074784A (en) * | 1974-09-06 | 1980-04-01 | Sumitomo Chemical Company | N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS |
JPS5346995A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-27 | Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai | Antibacterial agents |
NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
JPS6010226U (ja) * | 1983-06-30 | 1985-01-24 | 松下電工株式会社 | 昇降装置 |
JPS6182606A (ja) * | 1984-09-29 | 1986-04-26 | 東芝ライテック株式会社 | 昇降装置 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA698494B (en) * | 1969-02-26 | 1971-07-28 | Lilly Co Eli | Sulfur-containing cephalosporing antibiotics |
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
-
1973
- 1973-02-16 CA CA163,909A patent/CA1076560A/en not_active Expired
- 1973-02-19 AU AU52345/73A patent/AU464107B2/en not_active Expired
- 1973-02-21 GB GB851173A patent/GB1363833A/en not_active Expired
- 1973-02-23 SE SE7302579A patent/SE416472B/sv unknown
- 1973-02-28 NL NL7302817A patent/NL7302817A/xx unknown
- 1973-03-01 ES ES412207A patent/ES412207A1/es not_active Expired
- 1973-03-14 IE IE423/73A patent/IE37409B1/xx unknown
- 1973-03-14 FR FR7309052A patent/FR2187298B1/fr not_active Expired
- 1973-03-24 JP JP3401573A patent/JPS5518716B2/ja not_active Expired
- 1973-03-26 CA CA167,072A patent/CA999293A/en not_active Expired
- 1973-03-30 GB GB1530873A patent/GB1358027A/en not_active Expired
- 1973-03-30 SE SE7304545A patent/SE404190B/xx unknown
- 1973-04-04 DE DE2316867A patent/DE2316867C2/de not_active Expired
- 1973-04-04 IE IE533/73A patent/IE37499B1/xx unknown
- 1973-04-09 CH CH508373A patent/CH586709A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-09 ES ES413501A patent/ES413501A1/es not_active Expired
- 1973-04-09 CH CH508273A patent/CH589093A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-13 NL NL7305206A patent/NL7305206A/xx unknown
- 1973-04-27 IL IL42126A patent/IL42126A/xx unknown
- 1973-05-03 DK DK242173AA patent/DK142913B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-10 FR FR7316936A patent/FR2187299B1/fr not_active Expired
- 1973-05-17 JP JP48055142A patent/JPS5953274B2/ja not_active Expired
- 1973-05-17 FI FI1610/73A patent/FI56843C/fi active
- 1973-05-25 PH PH14656*A patent/PH9941A/en unknown
- 1973-06-08 DD DD171434A patent/DD105238A5/xx unknown
- 1973-06-08 AT AT510473A patent/AT324560B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-13 PL PL1973163317A patent/PL91074B1/pl unknown
- 1973-06-14 AR AR248585A patent/AR197237A1/es active
- 1973-06-14 HU HUSI1323A patent/HU168689B/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
US4264595A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins | |
US4839350A (en) | Cephalosporin compounds and the production thereof | |
NO155347B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat. | |
JPH0365350B2 (fi) | ||
US3989694A (en) | 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
US3766175A (en) | Certain 7 - (o-aminomethylphenylacetamido) - 3-((heterocyclylthio)methyl)ceph-3-em-4-carboxylic acids | |
FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
FI76349B (fi) | Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. | |
US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
KR930007416B1 (ko) | 3-(치환된)프로페닐아미노 티아졸릴 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법 | |
US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
PT88276B (pt) | Processo para a preparacao de acidos 3-propenil substituido-7-(amino-tiazolilacetamido)-3-cefem-4-carboxilicos e dos seus esteres | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
US3743644A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(isothiazol-3-,4-and 5-yl)carbonyl(thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
JP2000514832A (ja) | 抗菌性の置換7−アシルアミノ−3−(メチルヒドラゾノ)メチルセファロスポリンおよび中間体 | |
US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
IE53116B1 (en) | Cephem derivatives and a process for their preparation | |
US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
CA1072543A (en) | Cephalosporin compounds | |
US3687948A (en) | 7-{8 D-(a-AMINO-a-PHENYLACETAMIDO){9 -3-(4-METHYL-1,3-OXAZOL-2-YLTHIOMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID AND SALTS THEREOF |