SE416472B - Forfarande for framstellning av 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(1,2,3-triazolyltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror - Google Patents
Forfarande for framstellning av 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(1,2,3-triazolyltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyrorInfo
- Publication number
- SE416472B SE416472B SE7302579A SE7302579A SE416472B SE 416472 B SE416472 B SE 416472B SE 7302579 A SE7302579 A SE 7302579A SE 7302579 A SE7302579 A SE 7302579A SE 416472 B SE416472 B SE 416472B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- acid
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 1-methyl-1,2,3-triazolyl Chemical group 0.000 claims description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- MACMNSLOLFMQKL-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanyltriazole Chemical compound SN1C=CN=N1 MACMNSLOLFMQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKBQCPSZYHWNAM-UHFFFAOYSA-N CN1N=NC=C1S Chemical compound CN1N=NC=C1S KKBQCPSZYHWNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N para-hydroxyphenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 13
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012093 association test Methods 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UOCJDOLVGGIYIQ-QWQCLYJRSA-N (6r)-7-[[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)C(N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-QWQCLYJRSA-N 0.000 description 2
- FKDUPDCCGBMNPT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2-dihydrotriazole-5-thione Chemical compound CC=1N=NNC=1S FKDUPDCCGBMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSECMMKJMMJDNE-WTNGLUPJSA-N (6R)-7-[[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(3-methyltriazol-4-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NC=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 MSECMMKJMMJDNE-WTNGLUPJSA-N 0.000 description 1
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- HYOILHNDCPKRIU-PWGQDJSOSA-N CC1=NNN=C1SCC2=C(N3[C@@H](C(C3=O)NC(=O)C(C4=CC=CC=C4)N)SC2)C(=O)O Chemical compound CC1=NNN=C1SCC2=C(N3[C@@H](C(C3=O)NC(=O)C(C4=CC=CC=C4)N)SC2)C(=O)O HYOILHNDCPKRIU-PWGQDJSOSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7302579-3 H0- Ö -cHcooH 1 1 NH2 eller ett acylerande eller aktiverat derivat därav, varvid NH -gruppen . _ _ 2 är Skyådad på lämpligt sätt om så erfordras, och att en eventuell skyddsgrupp därefter avlägsnas.
Av de föredragna föreningarna enligt uppfinningen må nämas: 7-(p-hydroxi-a-aminofenylacetamido)-3-(l,2,3-triazol-4- yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra, 7-(p-hydroxi-a-aminofenylaeetamido)-5-(4-metyl-l,2,3- triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra.
De antibakteriella föreningarna enligt uppfinningen har över- raskande fördelaktiga egenskaper Jämfört med besläktade föreningar.
Sá är exempelvis föreningen 7-(a-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3- (1,2,3-triazol-4-yltiometyl)-ößcefem-4-karboxylayra (förening 60771) fördelaktig i Jämförelse med föreningen 7-(a-aminofenylacetamido)-3- (l,2,3-triazol-4-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra (förening 60222) när man önskar frambringa högre maximala serumkoneentrationer hos möss och speciellt högre serumhalveringstider. Till följd härav är den aktivitet, som kan iakttagas efter både oral och subkutan admini- stration till möss avsevärt förbättrad, vilket framgår av lägre EDSO.
De erhållna resultaten visas i Tabellerna A och B. 7302579-3 3 . _ TÅBELL A _ Serumkoncentration i möss Förenig, m, Éïïåïšäïïa' Éäåïååmmøn (ng/m) ”alïåïå'fšs“id 60771 20 mg/kg p.°. H 52 ' .'62 60222 20 Ing/kg p.o. 13 48 60771 20 mg/kg s.c. 54 . 71 60222 20 :ng/kg s.c. 35 ' 34 Tmmm.B Studium avseende skydd på möss Förening Testorganism Administrationssätt §Q5° figgzkg) 60771 E. 0011 12140 5.0. <0,8,' 0,8 60222 E. coli 12140 _ s.c. <3, 3,6 60771 E. 0011 12140 13.0. < 0,8, 1,2 60222 E. 0011 121140 pd). 412,5, 1!- 60771 K. pneumoníae 6.0. 0,6, 0,6 4200 - 60222 K. pneumoniae s.c. 4,8 4200 60771 K. pneumcniae p.o. 0,4, 0,5 11200 60222 K. pneumoniae p.o. 12,5 4200 7 _ Förening 60771 är också. fördelaktig i Jämförelse med 7-(01- amino-p-hydroxifenylacetamido )-3-(5-mety1- 1 , 2 , iL-triazol-ö -ylti0mety1)- 3-cefem-4-karboxy1syra (förening 61529), eftersom den har avsevärt lägre ED5O i skyddsprovét. Erhàllna resultat visas i Tabell C. x Ü nozsfze-s 4 TABELL C Studium avseende skydd på möss Förening Testorganism Administrationssätt §Q5O §@g¿k52 60771 E. e°11 12140 s.e. 61529 E. 0011 12140 8.0. 10,7 60771 E. coli 12140 p.o. (0,8, 1,2 61529 E. coli 12140 p.o. 7,5 60771 K. pneumoniae s.c. 0,6, 0,6 4200 261529 K. pneumoniae s.c. 8,6 4200 60771 K. pneumcniae p.o. 0,4, 0,5 4200 61529 K. pneumoniae p.o. 16 4200 , närc111 är föreningen 7¿(u-amino-p-nydroxi-feny1aeecamidø)-3- (4-metyl-1,2,3-triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra (61775) fördelaktig i Jämförelse med 7-(a-aminofenylacetamido)-3-(4-mety1- 1,2,3-triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra (61348), då denna 5 förening har lägre ED5o 1 skyddsproven. Erhàllna resultat framgår av Tabell D. ' Förenggg Testorganism 61775 61348 51775 :61348 51775 61348 - 1 51775 61348 E. 0011 12140 E. 0011 12140 E. 0011 12140 E. coli 12140 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 TABELL D 2 §§gdium avseende skydd på möss Aaminiscracionssäzt §g5o g@g¿k51_ s.e. 1,8 s.§. 42, 18,2 p.o. 3,6, 3 p.o. 50, 19 s.c. 2,8 s.c. 20 p.o. 5,2 . 146 7 K. pneumoniae 4200 p.o. 10 5 7302579-3 Vidare är föreningen 7-(2-amino-p-hydroxifenylaoetamido)-3-(1- metyl-1,2,3-triazol-5-yltiometyl)-3-oefem-4-karboxylsyra (60876) fördelaktig i Jämförelse med 7-(a-aminofenylagetamido)-3-(1-mety1- 1,2,3-triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra (60637), då den har lägre ED50 och högre maximala serumnivàer och halveringstider, såsom framgår av tabellerna E respektive F. ëgolmsläsL 5,2 21,5 6,2 >50 3.5 40 6 >200 TABELL E Studium avseende skydd på möss Förening Testorganism Administrationssätt 60876 E. 6611 12140 3.0. 60637 E. coli 12140 s.o. 60876 E. coli 12140 p.o. 60637 E. coli 12140 p.o. 60876 K. pneumoniae s.c. 4200 60637 K. pneumoniae s.c. 4200 60876 K. pneumoniae p.o. 4200 60637 K. pneumoniae p.o.
TABELL F Serumkoncentration i möss Administra- Maximal Förening Qgâ tionssätt koncentration §ug¿m1) 60876 20 mg/kg p.o. 14 60637 20 mg/kg p.o. 1,8 60876 20 mg/kg s.c. 44 60637 20 mg/kg s.c. 21 x Alltför kort för att vara meningsfull.
Såsom jämförelse testades besläktade föreningar från den_ svenska patentansökníngen 5262/70, nämligen 7-(M-amínofenylaoetami- do)-3-(2-metyl-1,3,4-triadiazol-5-yltiometyl)-3~cefan-4-karboxyl- syra (förening nr 44065) och 7-(vraminofenylacetamído)-3-(l-metyl- tetrazol-5-yltíometyl)-3-cefan~4-karboxylsyra (förening nr 4629) samt föreningarna 7-(p-hydroxí-Mramínofenylacetamído)cefalospo- ransyra (förening nr 60875) och 7'(P-hydroxi-draminofenylacetamido)- acetoxicefalosporansyra (förening nr 60524) från den amerikanska Halveri stid (min.É 48 _ x 48 12 10 7302579-3 C\ patentskriften 3 H89 752 och därvid erhållna resultat finns sam- manställda i följande tabell G. 0 TABELL G Studiom avseende skydd på möss Förening Testorganism Administrationssätt §§5o (mg/kg) ÄU065 E. coli l2lÄ0 s.c. U UU065 E. coli 12140 p.o. ll üüO65 K. Päeumoniae s.c. 29,U _ Ä200 I U4065 K. pneumoniae p.o. 55 _ 4200 U5029 E. C011 12130 S.C. šlß, 1,4 H6029 E. coli 12140 p.o. 6, l0 Ä6029 K. pneumoniae s.c. 8, ll ^ 0200 ü6029 K. pneumoniae p.o. 9, 13 11200 60875 E. coli l2lü0 s.c. 3,5 50875 E. cøli 12140 p.0. _ 18 60875 K. pneumoniae s.c. 9,2 U200 60875 K. pneumoniae p.o. 17 N200 50523 E. C011 12150 s.c. 32 60520 E. coli l2lU0 p.O. Å 25 6052Ä K. pneumoniae s.c. 56 U200 6052H K. pneumoníae p.o. 33 U200 Av denna tabell framgår att i jämförelse med de däri an- givna föreningarna uppvisar föreningarna nr 60771, 60876 och 61775 som framställes enligt uppfinningen bättre effekt vilket framgår av lägre ED50-värden.
Allmänt kan sägas att föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning är överlägsna i så màtto att de tillåter lägre skyddsdoser con/ eller högre och förlängda serumkoncentrationer.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom att 7- aminogruppen i den lämpliga 7-amino-3-heterocykliska tiometylcefalo- sporinkärnan aeyleras med en p-hydroxifenylglycin. Det är önskvärt att skydda aminogruppen på glycinkomponenten med en skyddsgrupp, som lätt kan avlägsnas, såsom t-butoxikarbonyl, bensYl°Xikarb°flY1= Uri- 10 15 20 25 30 35 40 7302579-3 kloretoxikarbonyl eller någon liknande skyddsgrupp. som normalt an- vändes vid peptidsynteser före acyleringen. För att åstadkomma acyle- ring kan karboxylgruppen i acyleringsmedlet aktiveras genom överföring till syrakloriden eller till en blandad anhydrid med t.ex. ett låg- alkylklorformiat. Karboxylgruppen kan också aktiveras genom över- föring till 2,4-dinitrofenyl- eller N-hydroxisuccinimidoylestrar. Om man använder en ester av cefalosporinkärnan, t.ex. benshydryl-, t- butyl-, trikloretyl- eller en bensylester kan den skyddade fenylglycin- föreningen kopplas direkt till 7-aminogruppen genom användning av en karbodiimid, såsom dieyklohexylkarbodiimiden. Alternativt kan den skyddade fenylglycinföreningen aktiveras för kondensation med den lämpliga cefalosporinkärnan genom att den först bringas att reagera med karbonyldiimidazolen eller dess ekvivalent.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också fram- ställas genom att en förening, som skiljer sig från föreningar med formel I därigenom att 3-substituenten betecknar acetoximetyl i stället för R-tiometyl, bringas att reagera med en merkaptohetero- cyklisk förening. Reaktionen genomföres företrädesvis vid nästan neutralt pH. Lösningsmedlet utgöres företrädesvis av vatten eller en blandning av vatten och aceton. Reaktionen kan genomföras vid temperaturer från ca rumstemperatur till lösningsmedlets kokpunkt, varvid reaktionstiden varierar med temperaturen, lösningsmedlet och reaktanterna. Reaktionsprodukten isoleras genom att reaktionsbland- ningen försiktigt surgöres och extraheras med lämpligt organiskt lösningsmedel. d-aminogruppen på fenylglycinföreningen, som användes såsom utgångsmaterial, bör vara skyddad med en gruPD, som lätt kan avlägsnas, såsom t-butoxikarbonyl, karbobensyloxi eller trikloretoxi- karbonyl. Därefter genomföres omgrupperingen 1 5-ställning, varefter skyddsgruppen avlägsnas på konventionellt sätt.
De utgångsmaterial, som användes vid omgrupperingen i 3-ställ- ning av en 7-acylerad cefalosporinsyra, beskrivas i litteraturen eller erhålles på känt sätt. De utgångsmaterial, som användes vid aeylering i 7-ställning av en 5-heterocyklisk tiometylkärna, fram- ställes genom att 3-acetoxigruppen av ett alkalimetallsalt av 7-amino- cefalosporinsyra (7-AGA) undantränges med ett alkalimetallsalt av den heterocykliska tiolen i exempelvis varm vattenhaltig aoeton.
Pa grund av att 7-acetamidogruppen innehåller en asymmetrisk a-kolatom existerar optiska isomerer. D-isomeren är att föredraga, men L-isomeren och den racemiska blandningen faller också inom ramen fw i in 7 för uppfinningen. 10 15 20 25 30 35 i7e302579~3 Föreningarna överföres till injicerbara eller orala beredningar på samma sätt som andra cefalosporin-antibiotika. De administreras vid injektion eller oralt för att förhindra och behandla bakterie- infektioner i doser, som varierar med infektionens karaktär och svårighetsgrad och den behandlades ålder, vikt och kondition. De för- eningar, vari Y betecknar NH2, administreras i allmänhet antingen oralt eller parenteralt, På grund av närvaron av både en aminogrupp och en karboxylsyra- grupp i nägra av cefalosporinföreningarna enligt föreliggande upp- finning är det möjligt att genom standardmetoder framställa både syra- salter och bassalter av farmacevtiskt godtagbara icke toxiska syror och baser liksom zwitterjonformerna av föreningarna. När salterna er- hålles, omvandlas de lätt till zwitterjoner på känt sätt. Salter av föreningar, som endast innehåller en sur funktion, framställes också genom användning av farmacevtiskt godtagbara icke toxiska baser. Alla dessa salter faller inom ramen för föreliggande uppfinning.
Följande exempel avser att åskådliggöra förfarandena och för- eningarna enligt uppfinningen.
EXEMPEL l 7-(a-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(l,2,3-triazol- 4-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra En omrörd lösning av N-t-butoxikarbonyl-p-hydroxifenylglycin (lO,75 g, 0,0375 mol) i torr tetrahydrofuran (150 ml) försattes med trietylamin (5,2 ml, 0,0375 mol). Blandningen kyldes till -lO° och därefter tillsattes isobutylkloroformiatv(Ä,92 ml, 0,0375 mol) dropp- vis under en 10 minuters period. Reaktionsblandningen omrördes vid -l0° i 70 minuter och därefter tillsattes en kall lösning av 7-ACA (l0,l g, 0,0375 mol) i 50-procentig vattenhaltig tetrahydrofuran (140 ml) och trietylamin (6,75 5, 0.048? mol) under en 15 minuters period. Reaktionsblandningen omrördes vid -5° till 0° 1 en timme och i vid rumstemperatur i 2 timmar. De organiska lösningsmedlen förångades och vatten (150 ml) tillsattes till den vattenhaltiga återstoden.
Lösningen extraherades med etylacetat och vattenfasen avskildes, täcktes med nyframställt etylacetat, surgjordes till pH 2,8 och fil- trerades. Faserna separerades och den sura lösningen extraherades åter med etylacetat. Extrakten av den surgjorda vattenhaltiga lös- ningen förenades, torkades och indunstades, varvid man erhöll N-butoxi- karboxylderivatet av 7-(a-amino-p-hydroxifenylacetamido)cefalosporan- syra. '5 10 15 20 25 30 35 40 '7302579-3 9 En blandning av den angivna produkten (3,0 g, 0,00493 mol) 1 30 ml av en fosfatbuffert med pH-värdet 6,4 behandlades med NaHC03 (l,O85 g, 0,0l233 mol) och sedan med 4-merkapto-l,2,3-triazol (O,748 g, 0,0074 mol). Lösningen värmdes till 70° och omrördes vid 70 f 30 1 2,75 timmar. Lösningen kyldes, filtrerades och surgjordes till pH 2,5, varvid erhölls en återstod. Lösningsmedlen dekanterades och återstoden tvättades med vatten. Produkten löstes i etylacetat, tvättades med vatten, torkades och indunstades, varvid erhölls den N-skyddade produkten, som åter utfälldes ur en blandning av aceton och kloroform.
Den skyddade produkten omrördes vid 0 till 5° med en blandning av trifluorättiksyra och anisol i förhållandet 9:1 i 70 minuter. Lös- ningsmedlen avdunstades och återstoden hälldes under snabb omröring i eter (350 ml). Den fasta substansen uppsamlades, löstes i vatten och omrördes med ett basiskt Jonbytarharts (Amberlite IE-45, ett anjoniskt polystyrenaminharts) till dess pflèvärdet blev konstant.
Hartset frånfiltrerades och den vattenhaltiga lösningen lyofiliserades, varvid produkten erhölls.
Beräknat för Cl8H18N605S2.2 H20: C, 43,57; H, 4,45; N, 16,86; Funnet: C, 43,67; H, 4,14; N, 16,62.
EXEMEL 2 7-(D-o-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(4-metyl-l,2,3- triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra 5-bensamido-4-metyl-1,2,3-tiadiazol [6,60 3, 0,03 mol, fram- ställs sàsom beskrivits 1 Berichte 22, 1629 (l966)] försattes med 60 ml 2 N Na0H och lösningen upphettades under àterflöde över natten.
Efter ca 25 timmars upphettning kyldes reaktionsblandningen med is och 120 ml 2N HCl tillsattes under omröring. Blandningen fick sedan stå i kylskåp över veckoslutet. Den utfällda fasta substansen (bensoe- syra) frànfiltrerades sedan medan blandningen alltjämt var kall. Den fasta substansen tvättades med en liten mängd vatten och filtratets pH-värde inställdes på 3,0 med 10-procentig Na0H. Den vattenhaltiga lösningen extraherades med etylacetat fyra gånger. Extrakten torkades och filtrerades. Natrium-2-etylhexanoat tillsattes tills utfällningen upphörde. Det fasta natriumsaltet av 5-merkapto-4-metyl-l,2,3-triazol frånfiltrerades och torkades sedan under vakuum.
En omrörd suspension av 6,78 g (0,0l3 mol) 7-(a-t-butoxikarbo- nylamino-p-hydroxifenylacetamido)-cefalosporansyra och 5,82 g (0,02 mol) av natriumsaltet av 5-merkapto-4-metyl-l,2,3-triazol 1 100 ml fosfatbuffert med pH-värdet 6,4 försattes med 1,09 g (0,0l3 mol) NaHC03. 10 wc 20 30 35 7302579-3 _10 Blandningen upphettades vid 70° i 4 l/2 timme och reaktionen styrdes av TLC. Blandningen fick stå för avkylning och det bildade gummit omrördes med vatten och eventuella olösliga substanser frånfiltrerades.
Lösningen täcktes med etylacetat och insattes i kylskåp över natten.
Sedan separerades skikten och dazvattenhaltiga skiktet sur- , gjordes till pH 3,0 med BN Hcl. Det extraherades därefter flera gånger medeylacetat och extrakten torkades och indunstades. Det erhållna gummit triturerades med eter, varvid erhölls 2,69 g fast substans.
Små mängder återutfälldes sedan två gånger ur en blandning av metanol och eter och därefter utfälldes det önskade materialet med petroleum- eter. Den erhållna fasta substansen (l,75 g) kromatograferades på 100 g kiselgel med användning av 90:l0:3 kloroform:metanolzmyrsyra.
Kolonnen gay 0,80 g t-butoxikarbonylderivat av den i rubriken an- givna föreningen.
Det angivna derivatet (0,8O g, 0,00l39 mol) placerades i en liten rundbottnad flaska med torkrör och nedsänktes i ett isbad. Ca l0 ml kall trifluorättiksyra tillsattes och blandningen omrördes i kyla under ca 15 minuter, varefter blandningen indunstades under 15 minuter. Återstoden hälldes i ca 100 ml eter och den erhållna fasta substansen uppsamlades och löstes i ca 15 ml vatten. Den omrördes sedan med IR 45 Amberlite-harts, ett basiskt jonbytarharts av poly- styren (tvättad 3 gånger), till dess lösningen erhållit pH-värdet ca 5,5. Hartset frånfiltrerades och lösningen lyofiliserades över natten, varvid erhölls den i rubriken angivna produkten.
Beräknas för c19H20N6o5s2.2-5/Ä H20: c, 43,38; H, 4,89; N, 15,97; Funnet = c, 43,75; H, 4,80; N, 15,27.
EXEMPEL 3. När t-butoxikarbonylderivatet av 7-(a-amíno-p-hydroxi- fenylacetamido)cefalosporansyra bringas att reagera med den lämpliga merkaptoheterocykliska föreningen enligt förfarandet 1 exempel l, erhålles följande föreningar: 7-(a-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(l-metyl-l,2,3- triazol-4-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra. 7-(a-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(l-metyl-l,2,3- triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra EXEMPEL' 4. De föreningar, som beskrivits i ekemplen 1-3, kan också framställas genom att en lämplig 7-amino-3-heterocyklisk tiometyl-5- cefem-4-karboxylsyra bringas att reagera med den blandade anhydrid, som bildas av N-t-butoxikarbonyl-p-hydroxifenylglycin och isobutyl- . ... ...,...._....,_,.,..._..H _ _ 10 15 20 25 30 35 40 7302579-3 ll klorformiat eller trikloracetylklorid. N-skyddsgruppen avlägsnas med trifluorättiksyra eller isättika-H01.
EXEMPEL Q. En farmacevtisk komposition för parenteral administre- ring kan framställas genom att man löser 500 mg natrium-7-(a-amino-p- nydroxifenylacetamido)-3-(1,2,3-triazol-4-yltiometyl)-3-cefem-4-kar- boxylat i 2 ml sterilt vatten eller normal saltlösning. Vilken som helst av de övriga angivna cefalosporinerna kan användas på liknande sätt.
EXEMPEL 6. En kapsel för oral administrering kan framställas genom att man blandar 500 mg av en cefalosporinförening av angivet slag, 250 mg laktos och 75 mg magnesiumstearat. De övriga angivna produk- terna kan beredas på liknande sätt.
EXEMPEL 7. 7-(qramino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(l,2,3-triazol- Ä-yltiometyl)-3-cefem-U-karboxylsyra Till en lösning av N-hydroxisuccinimidyl-M-(t-butoxikarbonyl- amino)-mr(P~hydroxifenyl)ättiksyra (3,64 g, 0,01 mol) i torr pyridin (30 ml) innehållande tríetylamin (l,11 g, 0,011 mol) sattes tri- metylsilylklorid (l,l9 3, 0,011 mol)~ Reaktionsblandningen om- rördes vid rumstemperatur under en timme och filtrerades därefter för avlägsnande av. utfällt salt. Filtratet sattes direkt till en lös- ning av 7-amino-3-(1,2,3-triazol-4-yltiometyl)-3-cefem-ü-karboxyl- syra (3,l3 g, 0,01 mol) i torr pyridin (30 ml) innehållande torr 0,02 mol) och formamid (2,2 ml). Reaktions- blandningen omrördes vid rumstemperatur under 3,5 timmar och filt- rerades därefter för avlägsnande av utfällt salt. Filtratet bälldes långsamt över i eter (600 ml) och erhållen produkt som föll ut i form av dess trietylaminsalt tillvaratogs och torkades. Saltet löstes i vatten, och pH-värdet justerades till 7 med NaHCO3-lös- ning och filtrerades medelst filterhjälpmedel. Filtratet skíktades med etylacetat och pH-värdet justerades till l med 3N HC1. En liten mängd av olösligt material avlägsnades genom filtrering. Den trietylamin (2,02 g, organiska fasen separerades och den vattenhaltiga fasen extrahera- des med etylacetat. De kombinerade etylacetatlösningarna tvättades med vatten, torkades och índunstades i vakuum till l/6-del av volymen. Äterstoden hälldes långsamt över i petroleumeter under omröring och den utfällda fasta substansen tillvaratogs och torka- des (2,6, Hl,2 %).
Ovanstående skyddade produkt (1,ü g, 2U mmcl) sattes till en iskyld lösning av trdfluoroättiksyra (5 ml) innehållande anisol (1 ml). Reaktionsblandningen omrördes under kylning till 0° 730 2.5 '79 " 3 -eu-- , ~~ ---~fl~- 12 under tvâ timmar. Trifluoroättiksyran avlägsnades i vakuum och erhâllen återstod triturerades med eter, vilket gav ett fast tri- fluoroacetatsalt av rubrikföreningen,1nmyte l,U g. Saltet löstes i vatten (100 ml), filtrerades genom filterhjälpmedel och pH-vär- det relgerades till 4 med basiskt jonbytarharts (Amberlite IR-45, ett anjoniskt polystyrenaminharts). Lösningen frystorkades, vil- ket gav zwitterjonen av rubrikföreningen (700 mg, 66,6 %). IR och elementananalys överensstämde med motsvarande för fiñodukten som framställts i exempel 1.
Claims (3)
1. I. åoon 1 vari R betecknar HO- 4/ “*--CHCO , vari NH2-gruppen är skyddad på __, I N52 lämpligt sätt, om så erfordras, eller H, bringas att reagera med en heterocyklísk tiolförening med formeln HS-R, vari R har angiven be- tydelse, samt att, när Rl betecknar H, den erhållna föreningen acyle- ras med en p-hydroxifenylättiksyraförening med formeln Ho-<2 É>-cacoofl \ - I NH2 eller ett acylerande eller aktiverat derivat därav, varvid NH2-gruppen är skyddad på lämpligt sätt om så erfordras, och att en eventuell skyddsgrupp därefter avlägsnas. ~
2. Förfarande enligt krav l för framställning av 7-GX-amino- p-hydroxifenylacetamido)-3-(1,2,3-triazol-4-yltiometyl)-3-cefem-ß- karboxylsyra, k ä. n n e t e c k n a t därav, att N-t-butoxikarbonyl- derívatet av 7-(bëamino-p-hydroxifenylacetamído)cefalosporansyra bringas att reagera med N-merkapto-1,2,3-triazol, varefter skydds- gruppen avlägsnas med trifluorättiksyra.
3. Förfarande enligt krav l för framställning av 7-(06amino- p-hydroxifenylacetamido)-3'(H-metyl-1,2,3-triazol-5-yltiometyl)-3- cefem-U-karboxylsyra, k ä n n e the c k n a t därav, att N-t-butoxi- karbonylderivatet av 7-(Q-amino-p-hydroxifenylacetamidoÅcefalosporan- syra bringas att reagera med H-metyl-5-merkapto-1,2,3-triazol, var- efter skyddsgruppen avlägsnas med trifluorättiksyra. 7302579-3 11+ H. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 7-(®*amino- p-hydroxifenylacebamido)-3-(1-metyl-1,2,3-tríazol-5-yltiometyí)-3- cefem-H-karboxylsyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att N-t-butoxi- karbonylderivatet av 7-(Oí-amino-p-hydroxifenylacetamidonefalosporan- syra bringas att reagera med 1-metyl-5-merkapto-1,2,3-triazol, var- efter skyddsgruppen avlägsnas med trifluorättíksyra. ANFÖRDÅ PUBLIKATIONER: Sverige patentansökningar 5 262/70, 7317197-7 US 3 489 752
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US262903A US3867380A (en) | 1971-02-18 | 1972-06-14 | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
| US00289499A US3855213A (en) | 1971-02-18 | 1972-09-15 | 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE416472B true SE416472B (sv) | 1981-01-05 |
Family
ID=26949532
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7302579A SE416472B (sv) | 1972-06-14 | 1973-02-23 | Forfarande for framstellning av 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(1,2,3-triazolyltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror |
| SE7304545A SE404190B (sv) | 1972-06-14 | 1973-03-30 | Forfarande for framstellning av 7 (alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(1-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-3-cefem-karboxylsyra och 7 (alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-3-cefem... |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7304545A SE404190B (sv) | 1972-06-14 | 1973-03-30 | Forfarande for framstellning av 7 (alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(1-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-3-cefem-karboxylsyra och 7 (alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-3-cefem... |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5518716B2 (sv) |
| AR (1) | AR197237A1 (sv) |
| AT (1) | AT324560B (sv) |
| AU (1) | AU464107B2 (sv) |
| CA (2) | CA1076560A (sv) |
| CH (2) | CH586709A5 (sv) |
| DD (1) | DD105238A5 (sv) |
| DE (1) | DE2316867C2 (sv) |
| DK (1) | DK142913B (sv) |
| ES (2) | ES412207A1 (sv) |
| FI (1) | FI56843C (sv) |
| FR (2) | FR2187298B1 (sv) |
| GB (2) | GB1363833A (sv) |
| HU (1) | HU168689B (sv) |
| IE (2) | IE37409B1 (sv) |
| IL (1) | IL42126A (sv) |
| NL (2) | NL7302817A (sv) |
| PH (1) | PH9941A (sv) |
| PL (1) | PL91074B1 (sv) |
| SE (2) | SE416472B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR780000197B1 (en) * | 1972-12-26 | 1978-05-26 | Bristol Myers Co | Method for preparing antibacterial agent |
| PH16419A (en) * | 1973-01-31 | 1983-09-29 | Bristol Myers Co | 7-(d-alpha-amino-alpha-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid,pharmaceutically acceptable esters and salts thereof |
| GB1476981A (en) * | 1974-06-05 | 1977-06-16 | Bristol Myers Co | Substituted penicillanic acids |
| CA1074784A (en) * | 1974-09-06 | 1980-04-01 | Sumitomo Chemical Company | N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS |
| JPS5346995A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-27 | Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai | Antibacterial agents |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| JPS6182606A (ja) * | 1984-09-29 | 1986-04-26 | 東芝ライテック株式会社 | 昇降装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA698494B (en) * | 1969-02-26 | 1971-07-28 | Lilly Co Eli | Sulfur-containing cephalosporing antibiotics |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
-
1973
- 1973-02-16 CA CA163,909A patent/CA1076560A/en not_active Expired
- 1973-02-19 AU AU52345/73A patent/AU464107B2/en not_active Expired
- 1973-02-21 GB GB851173A patent/GB1363833A/en not_active Expired
- 1973-02-23 SE SE7302579A patent/SE416472B/sv unknown
- 1973-02-28 NL NL7302817A patent/NL7302817A/xx unknown
- 1973-03-01 ES ES412207A patent/ES412207A1/es not_active Expired
- 1973-03-14 FR FR7309052A patent/FR2187298B1/fr not_active Expired
- 1973-03-14 IE IE423/73A patent/IE37409B1/xx unknown
- 1973-03-24 JP JP3401573A patent/JPS5518716B2/ja not_active Expired
- 1973-03-26 CA CA167,072A patent/CA999293A/en not_active Expired
- 1973-03-30 GB GB1530873A patent/GB1358027A/en not_active Expired
- 1973-03-30 SE SE7304545A patent/SE404190B/sv unknown
- 1973-04-04 DE DE2316867A patent/DE2316867C2/de not_active Expired
- 1973-04-04 IE IE533/73A patent/IE37499B1/xx unknown
- 1973-04-09 CH CH508373A patent/CH586709A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-09 ES ES413501A patent/ES413501A1/es not_active Expired
- 1973-04-09 CH CH508273A patent/CH589093A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-13 NL NL7305206A patent/NL7305206A/xx unknown
- 1973-04-27 IL IL42126A patent/IL42126A/xx unknown
- 1973-05-03 DK DK242173AA patent/DK142913B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-10 FR FR7316936A patent/FR2187299B1/fr not_active Expired
- 1973-05-17 JP JP48055142A patent/JPS5953274B2/ja not_active Expired
- 1973-05-17 FI FI1610/73A patent/FI56843C/fi active
- 1973-05-25 PH PH14656*A patent/PH9941A/en unknown
- 1973-06-08 DD DD171434A patent/DD105238A5/xx unknown
- 1973-06-08 AT AT510473A patent/AT324560B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-13 PL PL1973163317A patent/PL91074B1/pl unknown
- 1973-06-14 HU HUSI1323A patent/HU168689B/hu unknown
- 1973-06-14 AR AR248585A patent/AR197237A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3867380A (en) | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins | |
| US3855213A (en) | 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins | |
| KR930007418B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 그의 제조방법 | |
| JPS5858354B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| CA1085822A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPS6097982A (ja) | セフエム誘導体、その製法および医薬組成物 | |
| US4067976A (en) | Alpha-amino-alpha-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins and their pharmaceutical compositions | |
| SI9200204A (en) | Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their production | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| US3796801A (en) | Method of combating enterobacter infections | |
| SE416472B (sv) | Forfarande for framstellning av 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(1,2,3-triazolyltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| US3985739A (en) | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins | |
| US3931160A (en) | α-Amino-α-(acylamidophenyl)acetamidocephalosporins | |
| EP0527686A1 (en) | New cephalosporin derivatives | |
| GB2178032A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| US4609654A (en) | Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| SU1087076A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| US3868369A (en) | 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins | |
| JPH0246037B2 (ja) | Sefuemujudotai | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3943129A (en) | 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazolinylthio-methyl) cephalosporins | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US3946005A (en) | 7-Amino-3-(1,2,4-triazolinylthiomethyl)cephalosporins | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins |