DE2316866B2 - 7-(alpha-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1h-1,2,3-triazolylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsaeuren und ihre salze - Google Patents

7-(alpha-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1h-1,2,3-triazolylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsaeuren und ihre salze

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DE2316866B2 DE19732316866 DE2316866A DE2316866B2 DE 2316866 B2 DE2316866 B2 DE 2316866B2 DE 19732316866 DE19732316866 DE 19732316866 DE 2316866 A DE2316866 A DE 2316866A DE 2316866 B2 DE2316866 B2 DE 2316866B2
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Description

COOH
und ihre Salze, in der R eine 1H-1,23-Triazolylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist
2. 7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(IH-l^-triazoM-ylmercaptomethylJ-S-cephem^- carbonsäure.
3. 7-(«-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-methyl-IH-1,2,3-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-ce- phem-4-carbonsäufe.
4. 7-(Ä-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1 methyl-IH-I ^,S-triazoI-S-ylmercaptomethyl^-cephem-4-carbonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Acetoxymethylcephalosporin der allgemeinen Formel II
R1NH
O=I
(II)
-N
CH1OCOCH,
COOH
in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
HO —
V-CHCO-
NH,
darstellt, in der die Aminogruppe gegebenenfalls in üblicher Weise geschützt ist, mit einem Mercaptan dcrallgemcinen Formel III
R-SH (Uli
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert und sofern der Rest R' ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung mit p-Hydroxyphenylglycin der Formel IV
HO · —-CHCOOH (IVi
NH2
in der tue Aminogruppe gegebenenfalls in üblicher Weise geschützt ist, oder deren reaktionsfähigem Derivat acylicri. gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Base in ihr Salz überführt.
6. Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(lH-l,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 7-(«-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-l,2,3-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Die Acylierung der 7-ständigen Aminogruppe des entsprechenden 7-Amino-3-mercaptol·nethylcephalosporins der allgemeinen Formel 11, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit dem p-Hydroxyphenylglycin der Formel IV wird vorzugsweise mit einer an der Λ-Aminogruppe des p-Hydroxyphenylglycinrestes geschützten Verbindung durchgeführt, die eine leicht wieder abspaltbare übliche Schutzgruppe aufweist, wie die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonylgruppe oder eine andere, bei Peptidsynthesen gebräuchliche Schutzgruppe. Zur Acylierung wird die Carboxylgruppe des p-Hydroxyphenylglycins volzugsweise in ein Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid mit z. B. einem niederen Chlorameisensäurealkylester übergeführt. Die Carboxylgruppe kann aber auch durch Überführung in den 2,4-Dinitrophenyl- oder N-Hydroxysuccinimidylester (vgl. US-PS 33 17 559) reaktionsfähiger gemacht werden. Sofern ein Ester des entsprechenden Cephalosporins, ζ. B. de. Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl- oder Benzylester, eingesetzt wird, kann das geschützte p-Hydroxyphenylglycin auch direkt zur Acylierung der 7-ständigen Aminogruppe unter Verwendung eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden. Das geschützte p-Hydroxyphenylglycin kann aber auch zur Kondensation mit dem entsprechenden Cephalosporin ebensogut vorher durch Umsetzung mit einem Carbonyldiimidazol oder einer äquivalenten Verbindung in eine reaktionsfähigere Form gebracht werden.
Die Umsetzung der 3-Acetoxymethylcephalosponne der allgemeinen Formel 11, in der R1 den p-Hydroxyphenylglycylrest bedeutet, mit dem Mercaptan der allgemeinen Formel IU wird vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 7 durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Alkalimetallsalz des J-Acetoxymethylcephalosponns mit einem Alkalimetallsalz des Mercaptans der allgemeinen Formel 111 umgesetzt. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaknonstemperatur, dem verwendeten Lösungsmittel und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsverbindungen ab. Das Reaktionsprodukt wird in an sich bekannter Weise durch vorsichtiges Ansäuern des Reaklionsgemisches und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert. Die vAminogruppe des eingesetzten Acetoxymcihykephalosporins ist vorzugsweise mit einer leicht wieder abspaltbaren Schutzgruppe, wie die tert.-Butoxycarbonyl-, Carbobenzyloxy- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe geschützt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten 3-Acetoxymethyl-
cephalosporine der allgemeinen Formel II. in der R1 den p-Hydroxyphenylglycylrest bedeutet, sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Die eingesetzten S-Mercaptomethyl-Z-aminocephalosporansäuren werden durch Umsetzung der entsprechenden 3-Acetoxyverbindungen mit einem Alkalimetallsalz der 7-Aminocephalosporansäure mit einem Alkalimetallsalz des Mercaptons, z. B. in heißem wäßrigem Aceton, hergestellt
Aufgrund des asymmetrischen «-Kohlenstoffatoms im 7-Acetamidorest gibt es zwei optische Antipoden. Die D-Form ist die bevorzugte Form; die L-Form und racemische Form sind aber ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.
Die Anwesenheit sowohl einer Aminogruppe als auch einer Carboxylgruppe in den Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel 1 ermöglicht es, in an sich bekannter Weise Salze mit Säuren und Salze mit Basen
Tabelle
sowie die zwitterionischen Formen dieser Verbindungen herzustellen. Die Salze lasstn sich in an sich bekannter Weise in die entsprechende zwitterionische Form überführen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihr Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika= die gegenüber verwandten Verbindungen überraschenderweise überlegene Eigenschaften aufweisen. Sie sind im Gegensatz zu Cefazolin auch bei oraler Applikation aktiv.
Bei der Bekämpfung von Infektionen an Mäusen, verursacht durch E. coli oder K. pneumoniae, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen demn Cefalexin sowohl nach subkutaner als auch nach oraler Applikation überlegen, wie folgende Tabelle zeigt:
Getestete Bakterien Verabfolgung LDso mg/kg Verb. B.2 B.4 t>0 876
Cefalexin 1.8 5.2
Bl 3,6 6.2
E. coli 12 140 subkutan 9.5 0.8 2.8 3,5
E. coli 12 140 oral 15.5 1,2 5.2 6
K. pneumoniae 4200 subkutan 21 0,6
K. pneumoniae 4200 oral 22 0.5
Man kann ganz allgemein sagen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichsverbindungen bessere Eigenschaften aufweisen, da sie bereits in kleinerer Dosierung wirksam sind und eine längere Halbwertszeit im Serum aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf die gleiche Weise wie andere Cephalcsporin-Antibiotika zu injizierbaren oder oral verabreichbareri Arzneimitteln verarbeitet. Sie werden zur Verhinderung oder /ur Behandlung von bakteriellen Infektionen verabfolgt. Die Höhe der Dosis hängt von der Natur und der Schwere der Infektion und vom Alter. Gewicht und Allgemeinzusland des Kranken ab.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7-(\-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-
3-(lH-l,2,3-triazol-4-ylmercaplomethyl)-
3-ccphem-4 -carbonsäure
Eine Lösung von 10,75 g (0,0375 MoI) N-tert.-Buioxyearbonyl-p-hydroxyphenylglycin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 5.2 ml (0.0375 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird auf — 10"C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 3,92 ml (0,0375 Mol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten bei -100C gerührt und innerhalb von 15 Minuten mit einer kalten Lösung von 10,1 g(0.0375 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 140ml SOprozentigern wäßrigen Tetrahydrofuran und 6.75 g (0.0487 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird zunächst bei -5'C. dann 1 Stunde bei 0"C und 2 Stunden bei Raumtcmperauir gerührt. Nach dem Abdestillieren :1er organischen Lösungsmittel wird der wäßrige Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Essigsäureäthylester überschichtet, auf pH 2,8 angesäuert und filtriert. Die saure wäßrige Phase wird abgetrennt und nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextraktc werden vereinigt, getrocknet und eingedampft: als Rückstand erhält man das N-Butoxycarbonylderivat der
is 7-(<x-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure.
3,0 g (0,00493 Mol) dieser Verbindung werden in 30 ml Phosphatpuffer vom pH 6,4 mit 1,085 g (0,01233 Mol) Natriumcarbonat und dann mit 0,748 g (0,0074 Mol)
^0 4-Mercapto-lH-1,2,3-triazol behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf 70°C erwärmt und 2J/4 Stunden bei 70°C ±3°C gerührt. Sodann wird die Lösung gekühlt, filtriert und auf pH 2,5 angesäuert. Der ausgefällte Niederschlag wird nach dem Dekantieren der Lösungsmittel mit Wasser gewaschen und in Essigsäureäthyl· ester gelöst. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das Butoxycarbonylderivat der 7-(<x-Aminop-hydroxyphenylacetamido)-3-(l H-1.2,3-triazol-4-yl-
so mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, das aus einem Gemisch von Aceton und Chloroform umgefällt wird.
Die erhaltene Verbindung wird 70 Minuten bei 0 bis 5°C mit einer Lösung von Trifluoressigsäure und Anisol
ss (Volumenverhältnis 9 :1) gerührt. Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird unter starkem Rühren in 350 ml Diäthyläther eingegossen. Die Fällung wird abfiltriert, in Wasser gelöst und in Gegenwart eines Anionenausiauschers in der Basen-
(,0 form (ein Anionenaustauscher aus mit Aminogruppen substituiertem Polystyrol) so lange gerührt, bis der pii-Wert konstant bleibt. Sodann wird der Austauscher abfiltriert und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet; man erhält das Produkt.
C18H111N6O5S2 · 2H2O:
Berechnet: C 43,37 H 4.45 N 16,86
gefunden: C 43,67 H 4,14 N 16,62
NMR-Spekirum (TFA): ό 8,50 (s, IH), 7,55, 7,15 (q, τ = 9Hz. 4H), 5.85, 5,75 (Dublett eines Dubletts, T = 5Hz. r = 8Hz, 1 H), 5,55 (d, τ = 5Hz, 1 H), 5,27 (d, r = 5Hz, 1 H),4.61, 3.85 (q. r = 14Hx,2H),3.75(s, 2H).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 5,63, 550, 6,25. fc,60 μ.
Beispiel 2
7-(D-a-Amino-p-hydroxypehenylacetamido)-
3-(4-methyl-1H-l,23-triazol-(S-ylmercjptomethylJ-S-cephem^-carbonsäure
Eine Lösung von 6,60 g (0,03 Mol) 5-Benzamino-4-methyl-1,2,3 thiadiazol (hergestellt nach Chem. Ber., Bd. 99 [1966] S. 1624) in 60 ml 2 η-Natronlauge wird etwa 25 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dabei wird das Thiadiazol in das 5-Mercaptotriazol umgelagert; vgl. Chem. Ber.. a.a.O.. S. 1623. Anschließend wird das Reaktionsgemiseh auf Eis gekühlt und unter Rühren mit 120 ml 2 η-Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird jodann etwa 50 Stunden im Eisschrank stehengelassen. Die auskristallisierte Benzoesäure wird abfiltriert, solange das Gemisch noch kalt ist. Nach dem Auswaschen des Fihcrrückstands mit wenig Wasser wird der pH-Wert des Filtrats mit 10prozeniigi_r Natronlauge auf 3,0 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird viermal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte weiden ge trocknet, filtriert und so lange mit dem Natriumsalz von 2-Äthylhexansäure versetzt, bis keine Fällung mehr auftritt. Das ausgeschiedene Natriumsalz von 5-Mer capto-4-methyl-1H-l,2,3-triazol wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.
Eine SusDerision von 6,78 g (0,013 Mol) 7-(iVtert.-Butoxycarbonylamino-p-hydroxyphenylacetamidoJ-cephalosporansäure und 3,82 g (0,02 Mol) des Natriumsalzes des 5-Mercapto-4-methyl-lH-l^,3-triazols in 100 ml eines Phosphatpuffers vom pH 6,4 wird unter Rühren mit 1,09 g (0,013 Mol) NaHCO3 versetzt. Das Gemisch wird 4'/j Stunden auf 700C erhitzt. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene zähe Masse mit Wasser verrührt. Die wäßrige Lösung wird von unlöslichen Stoffen abfiltriert, mit Essigsäureäthylester überschichtet und 15-18 Stunden in den Eisschrank gestellt. Danach werden die Schichten voneinander getrennt, die wäßrige Phase mit 3 η-Salzsäure auf pn 3,0 angesäuert und mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther dispergiert. Es werden 2,69 g eines Feststoffes erhalten, der zweimal aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther und einmal aus Petroläther umgefällt wird. Die Ausfällung (1,75 g) wird an 100 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform, Methanol und Ameisensäure (Volumenverhältnis 90:10:3) als Laufmittel Chromatographien; man erhält 0,8 g des tert.-Butoxyearhonvlderivats der Titelverbindung.
0,80 g (0,00139 Mol) des erhaltenen Derivats werden unter Eiskühlung in einem kleinen Rundkolben, der mit einem Trockenrohr versehen ist, mit etwa 10 ml kalter Tnfluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Minuten in der Kälte gerührt und dann innerhalb von 15 Minuten eingedampft Der Rückstand wird in etwa 100 ml Diäthyläther eingegossen, die gebildete Fällung abfiltriert und in etwa 25 ml Wasser gelöst. Die'Lösung wird mit einem Anionenaustauscher auf Polystyrolbasis
,ο in der Basenform so lange gerührt, bis ihr ρπ-Wert etwa 5.5 beträgt. Danach wird der Austauscher abfiltrien und die Lösung etwa 15 bis 18 Stunden lyophylisiert: man erhält die Titelverbindung.
Ci9H,0N6OsS22-3/4 H2O.
IS Berechnet: C 43.38. H 4.89. N 1597;
gefunden: C 43.75. H 4.80, N 15,27.
NMR-Spektrum (TFAZD2O): ö 7,50. 7.15 (q.r = 4M/. 4H),5.80(d,r = 5HZ, IH). >45(s, ) H). 5.22 (d. r = 5Hz. lH).4.50(d.r = 14Hz. 1 H). J.80(m.3H). 2.58 (s. .!H)
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 5.65. 5,95. b.iO. 6.60 μ.
Beispiel 3
Bei der Umsetzung des tert.-Buloxycarbon\!den\;iis
der 7-(\-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-cepluil!'-sporansaure mit der4-Mcrcapio-1 H-1.2,3-iriazol\ erhindung gemäß Beispiel 2 wird folgende Verbindung
,o erhalten:
7-(A-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-( 1 -methyl- 1 H-1.2,3-triazol-4-ylmcrcaptomethy I)- 3-cepliem-4-carbonsäure;
CaH20N6O5S2J 1/4 H2O:
" Berechnet: C 42.64, H 4,99, N 15.70;
gefunden: C 42.79. H 4,26, N 15,35.
NMR-Spektrum (TFA-d): 0 8,45 (s. IH) 7.70 —7.4 j (2H), 7,40-7.10(2H) 5.85 (IH), 5,60(1H). 5.32(111). 4.45 (s,3H),4,80-4.00(2H).3,80(3H).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 5.65. 5.94. b.24. 6.60 μ.
Beispiel 4
7-(λ-Amino-p-hydroxyphenylacetamido) 3-( 1 -methyl-IH-1,2.3-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4· carbonsäure;
H2O.
Berechnet: C 44.52, H 4,76, N 16.40;
gefunden: C 44,71, H 4,42. N 16,74.
NMR-Spektrum (TFA): (5 8,50 (s, IH), 7,55, 7,20 (q,T = 9Hz, 4H), 5,65, (m, 2H), 5,33 (d, τ = 5Hz. IH). 4.55,4.40(q,r ~ 10Hz.2H),4,50(s.3H),3,80(s.2H).
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): 5.66, 5,95. 6.25. 6.60 μ.
Anm.:TFA = Trifluoressigsäure.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 7-(α-Amino-p-hy jroxyphenylacetamido)-3-(lH-l^-triazolylmercaptomethyiy-S-cephem-^- carbonsäuren der allgemeinen Formel I
NH,
(D CH,S-R
DE19732316866 1972-06-14 1973-04-04 7-(alpha-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1 H-1,2,3-triazolylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren und ihre Salze Expired DE2316866C3 (de)

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