DK142913B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142913B DK142913B DK242173AA DK242173A DK142913B DK 142913 B DK142913 B DK 142913B DK 242173A A DK242173A A DK 242173AA DK 242173 A DK242173 A DK 242173A DK 142913 B DK142913 B DK 142913B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pneumoniae
- coli
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 heterocyclic thiol compound Chemical class 0.000 claims description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N para-hydroxyphenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 20
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- UBBOUDUSJIPBAE-QWQCLYJRSA-N (6R)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-8-oxo-3-(2H-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2N=NNC=2)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 UBBOUDUSJIPBAE-QWQCLYJRSA-N 0.000 description 2
- VLVZDEHRBGSVGP-QWQCLYJRSA-N (6R)-7-[[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(C)=NC(SCC=2CS[C@H]3N(C(C3NC(=O)C(N)C=3C=CC(O)=CC=3)=O)C=2C(O)=O)=N1 VLVZDEHRBGSVGP-QWQCLYJRSA-N 0.000 description 2
- FKDUPDCCGBMNPT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2-dihydrotriazole-5-thione Chemical compound CC=1N=NNC=1S FKDUPDCCGBMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYOILHNDCPKRIU-PWGQDJSOSA-N CC1=NNN=C1SCC2=C(N3[C@@H](C(C3=O)NC(=O)C(C4=CC=CC=C4)N)SC2)C(=O)O Chemical compound CC1=NNN=C1SCC2=C(N3[C@@H](C(C3=O)NC(=O)C(C4=CC=CC=C4)N)SC2)C(=O)O HYOILHNDCPKRIU-PWGQDJSOSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-QWQCLYJRSA-N (6r)-7-[[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)C(N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-QWQCLYJRSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDUEEKXFRJNBN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-hydroxy-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]anilino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZUDUEEKXFRJNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNYHSQHOQDKTNA-UHFFFAOYSA-N N-(4-methylthiadiazol-5-yl)benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=C(N=NS1)C MNYHSQHOQDKTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000382509 Vania Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142913 DANMARK (51) Int. Cl.3 c 07 D 501/36 §(21) Ansøgning nr. 2421/75 (22) Indleveret den 5· maj 1975 (24) Løbedag 5. maj 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 25· ίβΐ). 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Pnontet be°aret fra den
14. jun. 1972, 262905, US
15- s ep. 1972, 289499, US
(71) SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES, 1 500 Spring Garden Street, Phila= Helphia, Pennsylvania 19101, US.
(72) Opfinder: George Lawrence Dunn, 690 Mallard Road, Wayne, Penneyl= vania, US: John Ruseel Eugene Hoover, 624 Crescent Avenue, Glenside, Pennsylvania, US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Firmaet Chas. Hude._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle cephalosporansyrederivater med formlen HO—^ \-CHC0NH-t-S SN ( j )
NH2 oJ—i^^J-CH2S-R
C00H
hvor R er 1,2,3-triazolyl, der eventuelt er substitueret med en alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at (1) en acetoxymethylcephalosporinforbindelse af formlen 142913 2 1 /S·.
Εωη-f I (ii) 0=*-^Ns^ifl-CH20C0CH3
COOH
livor R^· er 110-(/ 'S-CHCO, hvori RH9-gruppen er passende beskyttet, w/fe2 hvis det er nødvendigt, eller H bringes til at reagere med en hete-rocyklisk thiolforbindelse af formlen HS-R (III) hvor R har den ovenfor anførte betydning, og (2) når R"*" er H, den fremkomne forbindelse acyleres med en p-hydroxyphenyleddikesyreforbindelse af formlen HO—^ y— CHCOOH ( IV ) \=z/ rh2 eller et acylerende eller aktiveret derivat deraf, hvori N^-gruppen er passende beskyttet, hvis det er nødvendigt, og (3) en eventuel beskyttende gruppe fjernes.
Blandt de foretrukne forbindelser, der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er: 7-(p-hydroxy-a-aminophenylacetamido)-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)- 3- cephem-4-carboxylsyre 7-(p-hydroxy-a-aminophenylacetamido -3-(4-methyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
De antibakterielle forbindelser, der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har uventet fordelagtige egenskaber sammenlignet med beslægtede forbindelser. F.eks. er forbindelsen 7-(a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem- 4- carboxylsyre (forbindelse 60771) fordelagtig sammenlignet med 3 142913 med forbindelsen 7-(α-aminophenylacetamido)-3-(1,2,3-triazol- 4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 60222) ved at give højere maksimale serumkoncentrationer i mus og især højere serumhalveringstider. Som følge heraf er den virkning, der iagttages efter både oral og subkutan administration til mus, kendeligt forbedret, således som det vises ved lavere ED5Q. Frem“ komne data er vist i tabel A og B.
Tabel A
Serumkoncentration i mus
Max. koncen-
Administra- tration Halveringstid
Forbindelse Dosis tionsvej ^g/ml) (min.) 60771 20 mg/kg p.o. 52 62 60222 20 mg/kg p.o. 15 48 60771 20 mg/kg s.c. 54 71 6022a 20 mg/kg s.c. 55 54
Tabel B
Musebeskyttelsesundersøgelser
Forbindelse Forsøgsorganisme Administrationsvej ED^ (mg/kg) 60771 E. coli 12140 s.c. <0,8, 0,8 60222 E. coli 12140 s.c. <5, 5,6 60771 E. coli 12140 p.o. <0,8, 1,2 60222 E. coli 12140 p.o. <12,5, 4 60771 K. pneumoniae 4200 s.c. 0,6, 0,6 60222 K. pneumoniae 4200 s.c. 4,8 60771 E. pneumoniae 4200 p.o. 0,4, 0,5 60222 E. pneumoniae 4200 p.o. 12,5
Forbindelsen 60771 er også fordelagtig sammenlignet med 7-(a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 61529) ved at have kendeligt lavere ED,-q ved musebeskyttelsesprøven. Fremkomne data er vist i tabel C.
142913 4
Tabel C
Musebeskyttelsesundersøgelser
Forbindelse Forsøgsorganisme Administrationsve3 ED^Q (mg/kg) 60771 E. coli 1214-0 s.c. <0,8, 0,8 61529 E, coli 12140 s.c. 10,7 60771 E. coli 12140 p.o. <0,8, 1,2 61529 E. coli 12140 p.o. 7,5 60771 K. pneumoniae 4200 s.c. 0,6, 0,6 61529 E. pneumoniae 4200 s.c. 8,6 60771 E. pneumoniae 4200 p.o. 0,4, 0,5 61529 E. pneumoniae 4200 p.o. 16
Desuden er forbindelsen 7-(a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-methyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (61775) fordelagtig sammenlignet med 7-(α-aminophenylacetamido)- 3-(4-methyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (61348) ved at have lavere ED^q ved musebeskyttelsesundersøgelser. Dataene er vist i nedenstående tabel D.
Tabel E
Musebeskyttelsesundersøgelser
Forbindelse Forsøgsorganisme Administrationsve3 ED^q (mg/kg) 61775 E. coli 12140 s.c. 1,8 61348 E. coli 12140 s.c. 42, 18,2 61775 E. coli 12140 p.o. 5,6, 3 61348 E. coli 12140 p.o. 50, 19 61775 E. pneumoniae 4200 s.c. 2,8 61348 E. pneumoniae 4200 s.c. 20 61775 E. pneumoniae 4200 p.o. 5,2 61348 E. pneumoniae 4200 p.o. 146
Forbindelsen 7-(a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(l-methyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (60876) er også fordelagtig sammenlignet med 7-(a-aminophenylacetamido)-3-(l-methyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethy])-3-cephem-4-carboxylsyre (60637) ved at have 1429 1 3 5 lavere ED^q og højere maksimale serumkoncentrationer og halveringstider, som vist i henholdsvis tabel E og F.
Tabel E
Musebeskyttelsesundersøgelser
Forbindelse Forsøgsorganisme Administrationsvej ED^q (E'S/kg) 60876 E. coli 12140 s.c. 5,2 60637 E. coli 12140 s-c- 21,5 60876 E. coli 12140 p.o. 6,2 60637 E. coli 12140 p.o. >50 60876 E. pneumoniae 4200 s.c. 3,5 60637 K. pneumoniae 4200 s.c. 40 60876 K. pneumoniae 4200 p.o. 6 60637 K. pneumoniae 4200 p.o. >200
Tabel F
Serumkoncentrationer i mus
Max. koncen-
Administra- tration Halveringstid
Forbindelse Dosis tionsvej (ug/ml) (min.) 60876 20 mg/kg p.o. 14 48 60637 20 mg/kg p.o. 1,8 * 60876 20 mg/kg s.c. 44 48 60637 20 mg/kg s.c. 21 12 *For lille til at have betydning.
Acyleringen af 7-aminogruppen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres med en p-hydroxyphenylglycin. Før acyleringen er det ønskeligt at beskytte aminogruppen på glycindelen med en let fjer-nelig beskyttende gruppe såsom t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, trichlorethoxycarbonyl eller lignende beskyttende gruppe, der almindeligvis anvendes ved syntese af peptider. Til acyleringen kan acyleringsmidlets carboxylgruppe aktiveres ved omdannelse til syre-chloridet eller til et blandet anhydrid med f.eks. et lavere alkyl- 142913 6 chlorformiat. Carboxylgruppen kan også aktiveres ved omdannelse til 2,4-dinitrophenyl eller N-hydroxysuccinimidoylesterne. Hvis der anvendes en ester af cephalosporinkemen, f.eks. benzhydryl, t-butyl, trichlorethyl eller en benzylester, kan den beskyttede phenylglycin kobles direkte til 7-aminogruppen ved at anvende et carbodiimid, såsom dicyklohexylcarbodiimid. Alternativt kan den beskyttede phe= nylglycin aktiveres til kondensation med den ønskede cephalosporin= kerne ved først at bringe den til at reagere med carbonyldiimidazol eller hermed ækvivalent forbindelse.
Omsætningen af forbindelser med formlen (XI) med thioler med formlen (III) udføres fortrinsvis ved en pH-værdi nær neutralitet. Opløsningsmidlet er fortrinsvis vand eller vand-acetone. Reaktionen kan udføres ved temperaturer fra ca. stuetemperatur til opløsningsmidlets kogepunkt, idet reaktionstiden varierer med temperaturen, opløsningsmidlet og reaktionsdeltagerne. Reaktionsproduktet isoleres ved forsigtig syrning af reaktionsblandingen og ekstraktion med et passende organisk opløsningsmiddel.
En tilstedeværende α-aminogruppe i 7-stillingen i forbindelsen, der anvendes som udgangsmateriale, skal beskyttes med en let fjerne-lig gruppe, såsom t-butoxycarbonyl, carbobenzyloxy eller trichlor= ethoxycarbonyl. Efter omsætningen fjernes den beskyttende gruppe på sædvanlig måde.
Udgangsmaterialerne er beskrevet i litteraturen eller kan fås på kendte måder.
Det vil ses, at på grund af det asymmetriske α-carbonatom i 7-acetamidogruppen eksisterer der optiske isomere. D-isomeren er i den foretrukne isomere, men L-isomeren og den racemiske blanding ligger også indenfor opfindelsens rammer.
Forbindelserne sammensættes til injicerbare eller orale præparater på samme måde som andre antibiotiske cephalosporiner. De administreres ved injektion eller oralt for at forhindre eller behandle bakterieinfektioner i doser, der kan variere med karakteren og alvoren af sygdommen og alderen, vægten og tilstanden 1429 13 7 af patienten.
På grund af tilstedeværelsen af både en aminogruppe og en carboxyl= syregruppe i cephalosporinforbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er det muligt ved standardmetoder at fremstille både syresalte og basesalte af farmaceutisk anvendelige ugiftige syrer og baser samt zwitterionformerne af forbindelserne. Når der fås salte, omdannes de let til zwitterioneme på kendte måder.
Salte af forbindelser, der kun indeholder en syrefunktion, fremstilles også ved at anvende farmaceutisk anvendelige ugiftige baser. Det vil forstås, at alle disse salte ligger indenfor opfindelsens rammer.
De følgende eksempler er beregnet til at illustrere fremgangsmåden yderligere.
Eksempel 1 7-(ci-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(l,2,3-triazol-4-ylthio= methyl)-3-cephem-4-carhoxylsyre.
Til en omrørt opløsning af 10,75 g (0,0375 mol) N-t-butoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin i 150 ml tør tetrahydrofuran blev der sat 5,2 ml (0,0375 mol) triethylamin. Blandingen blev afkølet til -10°, og derefter blev 4,92 ml (0,0375 mol) isobutylchlorformiat tilsat dråbevis i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -10°C i 7Q minutter, og derefter blev en kold opløsning af 7-ACA (10,1 g, 0,0375 mol) i 140 ml 50% vandig tetrahydro= furan og 6,75 g (0,0487 mol) triethylamin tilsat i løbet af 15 minutter. Reaktionen blev omrørt ved -5 til 0° i 1 time og ved stuetemperatur i 2 timer. De organiske opløsningsmidler blev af-dampet, og 150 ml vand blev sat til den vandige remanens. Opløsningen blev ekstraheret med ethylacetat, og den vandige fase blev fraskilt, dækket med frisk ethylacetat, syrnet til pH 2,8 og filtreret. Faserne blev adskilt, og den sure opløsning gen-ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne af den syrnede vandige opløsning blev forenet, tørret og inddampet til dannelse af N-butoxycarbonylderivatet af 7-(a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansyre.
1429 13 8
En blanding af 3,0 g (0,00493 mol) af ovennævnte produkt i 30 ml af en phosphatstødpude med pH 6,4 blev behandlet med 1,085 g (0,01233 mol) NaHCO^ og derefter 0,748 g (0,0074 mol) 4-mercapto-1,2,3-triazol. Opløsningen blev opvarmet til 70° og omrørt ved 70 Ϊ3° i 2,75 time. Opløsningen blev afkølet, filtreret og syrnet til pH 2,5, hvilket gav en remanens. Opløsningsmidlerne blev dekanteret og remanensen vasket med vand. Produktet blev opløst i ethylacetat, vasket med vand, tørret og inddampet til det N-beskyttede produkt, som blev genudfældet af acetone-chloroform.
Det beskyttede produkt blev omrørt ved 0 til 5° med en 9:1 tri= fluoreddikesyreranisolopløsning i 70 minutter. Opløsningsmidlerne blev afdampet, og remanensen blev under kraftig omrøring hældt i 350 ml ether. Det faste stof blev opsamlet, opløst i vand og omrørt med basisk ionbytterharpiks (Amberlite IR-45, en anionisk polystyrolaminharpiks), indtil pH-værdien blev konstant. Harpiksen blev frafiltreret, og den vandige opløsning lyofiliseret til dannelse af produktet. Beregnet for C18H18N6°5S2'2H20: C 43'37' H 4,45, N 16,86.
Fundet: C 43,67, H 4,14, N 16,62.
IR: Amax (nujol) 3,2; 5,65; 5,90 μ. NMR (TFA) δ 3,8 (S, 2H), 4,2 (q, 2H), 5,3 (d, IH), 5,5 (d, IH), 5,8 (q, IH), 7,4 (q, 4H), 8,5 (s, IH).
Eksempel 2 7-(D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-methyl-l,2,3-triazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
5-benzamido-4-methyl-l,2,3-thiadiazol (6,60 g, 0,03 mol, fremstillet som beskrevet i Berichte 99, 1629 (1966)) blev forenet med 60 ml 2N NaOH og opløsningen opvarmet under tilbagesvaling natten over. Efter ca. 25 timers opvarmning blev reaktionsblandingen afkølet i is, og der blev tilsat 120 ml 2N HC1 under omrøring. Blandingen blev kølet igennem en weekend. Det udfældede faste stof (benzosyre) blev så frafiltreret, medens blandingen stadig var kold. Det faste stof blev vasket med lidt vand, og pH-værdien af filtratet indstillet på 3,0 med 10% NaOH. Den vandige opløs 142913 9 ning blev ekstraheret med ethylacetat fire gange. Ekstrakterne blev tørret og filtreret. Der blev tilsat natrium-2-ethylhexanoatr indtil der ikke skete mere udfældning. Det faste natriumsalt af 5-mercapto-4-methyl-l,2,3-triazol blev frafiltreret og derpå tørret under vakuum.
Til en omrørt suspension af 6,78 g (0,013 mol) 7-(a-t-butoxycarbo= nylamino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansyre og 3,82 g (0,02 mol) af natriumsaltet af 5-mercapto-4-methyl-l,2,3-triazol i 1Q0 ml af en phosphatstødpude med pH 6,4 blev sat 1,09 g (0,013 mol). NaHCO^. Blandingen blev opvarmet til 70° i 4 1/2 time, idet reaktionen blev styret med TLC, Den fik lov at afkøle, og den fremkomne gummi blev omrørt med vand og eventuelle uopløselige stoffer frafiltreret. Opløsningen blev dækket med ethylacetat og sat i køleskab natten over.
Lagene blev så adskilt, og det vandige lag syrnet til pH 3,0 med 3N HCl. Det blev så ekstraheret flere gange med ethylacetat og ekstrakterne tørret og inddampet. Den fremkomne gummi blev tri-tueret med ether og gav 2,69 g fast stof. Små mængder blev så genudfældet to gange af methanol-ether, og derefter blev det ønskede materiale udfældet med petroleumsether. Det fremkomne faste stof (1,75 g) blev kromatograferet på 100 g silicagel under anvendelse af 90:10:3 chloroform:methanol:myresyre. Søjlen gav 0,80 g af t-butoxycarbonylderivatet af den i overskriften anførte forbindelse.
0,80 g (0,00139 mol) af ovenstående derivat blev anbragt i en lille rundbundet kolbe med et tørrerør og neddykket i isbad. Ca. 10 ml kold trifluoreddikesyre blev tilsat, og blandingen blev omrørt i kulden i ca. 15 minutter og derpå inddampet i 15 minutter. Rema~ nensen blev hældt i ca. 100 ml ether, og det fremkomne faste stof opsamlet og opløst i ca. 25 ml vand. Det blev så omrørt med IR 45 Amberlite harpiks, en basisk ionbyttende polystyrolharpiks (vasket tre gange), indtil opløsningen nåede en pH-værdi på ca. 5,5. Harpiksen blev frafiltreret og opløsningen lyofiliseret natten over til dannelse af det i overskriften anførte produkt.
Beregnet for CigH20N6O5S2,2 3/4 H20: C 43,38, H 4,89, N 15,97.
Claims (1)
10 1429 13 Fundet: C 43,75, H 4,80, N 15, 27 IR: 5,69 og 5,98 μ. Ή NMR (trifluoreddikesyre, tetramethylsilan): δ 3,8'(S, bred, 2H) , δ 4,39 og 4,58 (par af doublets, J~12H2, 5H), δ 5,33 (d, J~5H2, IH), δ 5,66 (m bred, 2H) , δ 7,15 og 7,55 (par af doublets, J~9H2, 4H) , δ 8,5 (S, IH). P ate n t k r a v Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederi-vater af formlen_ Ί3Ω-Μ \-CHC0im-[-f^S^\ \==y m2 oJ_J_ch2s-r (i) GOOH hvor R er 1,2,3-triazolyl, der eventuelt er substitueret med en alkyl= gruppe med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at (1) en acetoxymethylcephalosporinforbindelse af formlen ίΛίΗη-^ oJ-η^^_0Η2οσο0Η3 (11) C00H hvor B1 er HO-/ VCHCO, hvori M2-gruppen er passende beskyttet, v=/ IH2 hvis det er nødvendigt, eller H, bringes til at reagere med en heterocyklisk thiolforbindelse af formlen HS-R (III), hvor R har den ovenfor anførte betydning, og (2) når R"^ er H, den fremkomne forbindelse acyleres med en p-hydroxyphenyleddikesyreforbindelse af formlen H0-(f VoHCOOH (IV) bh2 eller et acylerende eller aktiveret derivat deraf, hvori NH2~
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26290372 | 1972-06-14 | ||
| US262903A US3867380A (en) | 1971-02-18 | 1972-06-14 | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
| US00289499A US3855213A (en) | 1971-02-18 | 1972-09-15 | 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins |
| US28949972 | 1972-09-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142913B true DK142913B (da) | 1981-02-23 |
| DK142913C DK142913C (da) | 1981-09-28 |
Family
ID=26949532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK242173AA DK142913B (da) | 1972-06-14 | 1973-05-03 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederivater. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5518716B2 (da) |
| AR (1) | AR197237A1 (da) |
| AT (1) | AT324560B (da) |
| AU (1) | AU464107B2 (da) |
| CA (2) | CA1076560A (da) |
| CH (2) | CH586709A5 (da) |
| DD (1) | DD105238A5 (da) |
| DE (1) | DE2316867C2 (da) |
| DK (1) | DK142913B (da) |
| ES (2) | ES412207A1 (da) |
| FI (1) | FI56843C (da) |
| FR (2) | FR2187298B1 (da) |
| GB (2) | GB1363833A (da) |
| HU (1) | HU168689B (da) |
| IE (2) | IE37409B1 (da) |
| IL (1) | IL42126A (da) |
| NL (2) | NL7302817A (da) |
| PH (1) | PH9941A (da) |
| PL (1) | PL91074B1 (da) |
| SE (2) | SE416472B (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK151024B (da) * | 1977-09-06 | 1987-10-12 | Gist Brocades Nv | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetimido)-penicillansyre |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR780000197B1 (en) * | 1972-12-26 | 1978-05-26 | Bristol Myers Co | Method for preparing antibacterial agent |
| PH16419A (en) * | 1973-01-31 | 1983-09-29 | Bristol Myers Co | 7-(d-alpha-amino-alpha-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid,pharmaceutically acceptable esters and salts thereof |
| GB1476981A (en) * | 1974-06-05 | 1977-06-16 | Bristol Myers Co | Substituted penicillanic acids |
| CA1074784A (en) * | 1974-09-06 | 1980-04-01 | Sumitomo Chemical Company | N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS |
| JPS5346995A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-27 | Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai | Antibacterial agents |
| JPS6182606A (ja) * | 1984-09-29 | 1986-04-26 | 東芝ライテック株式会社 | 昇降装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA698494B (en) * | 1969-02-26 | 1971-07-28 | Lilly Co Eli | Sulfur-containing cephalosporing antibiotics |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
-
1973
- 1973-02-16 CA CA163,909A patent/CA1076560A/en not_active Expired
- 1973-02-19 AU AU52345/73A patent/AU464107B2/en not_active Expired
- 1973-02-21 GB GB851173A patent/GB1363833A/en not_active Expired
- 1973-02-23 SE SE7302579A patent/SE416472B/sv unknown
- 1973-02-28 NL NL7302817A patent/NL7302817A/xx unknown
- 1973-03-01 ES ES412207A patent/ES412207A1/es not_active Expired
- 1973-03-14 FR FR7309052A patent/FR2187298B1/fr not_active Expired
- 1973-03-14 IE IE423/73A patent/IE37409B1/xx unknown
- 1973-03-24 JP JP3401573A patent/JPS5518716B2/ja not_active Expired
- 1973-03-26 CA CA167,072A patent/CA999293A/en not_active Expired
- 1973-03-30 GB GB1530873A patent/GB1358027A/en not_active Expired
- 1973-03-30 SE SE7304545A patent/SE404190B/xx unknown
- 1973-04-04 DE DE2316867A patent/DE2316867C2/de not_active Expired
- 1973-04-04 IE IE533/73A patent/IE37499B1/xx unknown
- 1973-04-09 CH CH508373A patent/CH586709A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-09 ES ES413501A patent/ES413501A1/es not_active Expired
- 1973-04-09 CH CH508273A patent/CH589093A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-13 NL NL7305206A patent/NL7305206A/xx unknown
- 1973-04-27 IL IL42126A patent/IL42126A/xx unknown
- 1973-05-03 DK DK242173AA patent/DK142913B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-10 FR FR7316936A patent/FR2187299B1/fr not_active Expired
- 1973-05-17 JP JP48055142A patent/JPS5953274B2/ja not_active Expired
- 1973-05-17 FI FI1610/73A patent/FI56843C/fi active
- 1973-05-25 PH PH14656*A patent/PH9941A/en unknown
- 1973-06-08 DD DD171434A patent/DD105238A5/xx unknown
- 1973-06-08 AT AT510473A patent/AT324560B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-13 PL PL1973163317A patent/PL91074B1/pl unknown
- 1973-06-14 HU HUSI1323A patent/HU168689B/hu unknown
- 1973-06-14 AR AR248585A patent/AR197237A1/es active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK151024B (da) * | 1977-09-06 | 1987-10-12 | Gist Brocades Nv | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-alfa-amino-(p-hydroxyphenyl)acetimido)-penicillansyre |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3867380A (en) | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins | |
| JPH0255437B2 (da) | ||
| US3989694A (en) | 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US4100346A (en) | Certain 7(o-amino-methyl- or methylaminomethylphenyl- or cyclohexadienyl- or thienylacetamide)-3[1-carboxymethyl-(or ethyl- or propyl-)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| SU1250173A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| US4950661A (en) | Cephalosporin derivatives, and their application as antibiotics | |
| DK142913B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederivater. | |
| US3985739A (en) | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins | |
| SU1418329A1 (ru) | 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства | |
| PL88515B1 (da) | ||
| US4220644A (en) | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3578661A (en) | Process for the preparation of 7-(alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acids | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| SE448238B (sv) | Nya 1-oxadetiacefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav, antibakteriell komposition innehallande dem samt anvendning av dem for att hemma bakterietillvext in vitro | |
| US4082912A (en) | Certain 7-acylamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids their salts and easily hydrolyzed esters | |
| US4058610A (en) | 7-D-(α-Acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| GB1580481A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4006230A (en) | 7-D-(α-acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
| CS195680B2 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3968226A (en) | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins as antibacterial agents | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections | |
| US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |