SU1418329A1

SU1418329A1 - 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства

Info

Publication number: SU1418329A1
Application number: SU823520351A
Authority: SU
Inventors: Садаки Хироси; Нарита Хироказу; Имаизуми Хироюки; Кониси Есинори; Инаба Такихиро
Original assignee: Тояма Кемикал Компани,Лтд. (Фирма)
Priority date: 1980-12-13
Filing date: 1982-12-09
Publication date: 1988-08-23
Also published as: PL135611B1; CS236492B2; IL74413A; SU1274625A3; SU1249017A1; CS236491B2; PL135446B1; CS236471B2; PL233143A1; JPS5799592A; JPS6052755B2; SU1190987A3; IL74413A0; PL238230A1

Abstract

Изобретение касаетс замещенных гетероциклических соединений, в частности 7-ациламидоцефалоспоринов (ЦС) ,в виде син-изомеров общей формулы ТГ-ТГ-V CONH-T--r 5 оЛ-К-Асн в, ОСНз COOR, Mi где (0) R .Н, Na, пивалоилок-- симетил (или этил); к 3-хлор-1,2,4- триазолил или 5-метил-1,2,3,4-тетра- золил, которые присоединены к экзо- метиленовой группе в положении. 3 це- фемового кольца через азотуглеродную св зь. ЦС про вл ют антибактериальное действие и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез новых ЦС ведут, например, из POClj5 2-(2-трет. аминоксикарбоксами- дотиазол-4-ил))-метоксиимино- уксусной кислоты и 7 амино-8- 3-хлор- 1,2,4-триазолил метил-Л -цефем-4-кар- боновой кислоты в среде и N,N- диметилацетамида сначала при (-20) С

Description

Изобретение относитс к новым химн- Ч65СКИМ соединени м, а именно 7-а1Щл- амидоцефалоспоринам общей формулы

-J™Y

N- COOR,

(I)

где R - водородi натрий, пивалоилок- симетил или 1-пивалоилокси- этил;

, R, - З-хлор-1, 2, 4--триазолил или 5-метил-15 2,354-тетразолиЛэ которые присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 дефемового кольца через азотуглеродную св зь в виде син-изомеров, про вл ющих антибактериальные свойства, или к их гидр охл оридам.

Цель изобретени - поиск новых соединений цефалоспорина, обладающих высокой антибактериальной активностью при низкой токсичности.

И р и м е .р 1 о

1. В -16 мл NsN-диметилацетамида раствор ют 3,15 г 2-(2-трет.аминокси- карбоксамидотиазол-4™ил) --М-2-(син)- метоксииминоуксусной кислоты и по Kan . л м при -20°С добавл ют 1,69 г окси- хлорида фосфора. Полученную смесь перемешивают при этой текгпературе в течение 1,5 ч, а затем в раствор по капл м добавл ют при (-30) (-20)С 3,16 г 7-амино 8 -(З-хлор-ТS2э4-тpи- aзpли.п)мeтш --i32 цефем-4-карбоновой кислоты и 6,1 г ПэО-бис(триметнлеи- лил)ацетамида в 32 мл безводного хло

ристог о метилена. После добавлени

по капл м провод т реакцию при этой температуре в течение 1 ч, затем - при 0-10°С в течение 0,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершени реакции отгон ют при понилсенном давлении мети- ленхлорид и полученный остаток ввод т в .смесь растворителей ш 80 мл воды и 100 мл этилацетата„ Органический слой затем отдел ют и добавл ют 80 мл воды. Затем регулируют рН би карбонатом натри . Водный слой отдел ют и добавл ют 80 мл эт1- лацетата, после чего рН довод т до 1,5 2н« сол ной кислотой при охлаждении льдом Органический слой отдел ют, последо- вательно промывают 500 мл воды и 50 насыщенного водного р&створа хлористого натри и сушат - т, безводным

0

5

g

5

0

5

сульфатом магни . Затем растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавл ют серный эфир.и полученные кристаллы отфильтровывают , получа 5,62 г (выход 91,8%) 7-(25 2 трет„амилоксикарбоксамидоти- )-2-(син)-метоксииминоацет- амидо-8-(3-хлор-1,2,4-триазолил)-4 - цефем-4-карбоновой кислоты с точкой плавлени 198-200°С (с разложением).

II.В 30 мл трифторуксусной кислоты раствор ют 5,62 г полученной 7-2-(2-трет,амилоксикарбоксамидоти- азол-4-ил)2(син)-метоксиацетамидо- -8-(3-хлор-1, 2,4-триазолил)метил-. - -цефем 4-карбоновой кислоты.Реакцию осуществл ют при комнатной температуре

в течение 30 мин. После завершени реак-- ции растворитель отгон ют при понижен- - ном давлении. К остатку добавл ют серный эфир и полученные кристаллы отфильтровывают , тщательно промывают серным эфиром и сушат, в результате чего получают 5,23 г (выход 33,1%) трифторуксусно- кислой соли (2-аминотиазол-4- ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо - 3-(3-хлор-1,2,4-триазолил)-метил-Л - цефем-4-карбоновой кислоты с точкой плавлени 162 С (с разложением).

ИК-спектр (КВг), см : ) 1715; 1670; 1,630,

III,В 25 мл воды суспензируют 6,13 г трифторуксусной соли (2- аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиими- йоацетамида -3-(3-хлор-1,2,4-триазолил ) -метил-,/ -цефем-4-карбоновой кислоты и к полученной суспензии добавл ют бикарбонат натри при охлаждении льдом, довод рН суспензии до 8,0, при которой суспензи превращаетс

в раствор. Затем рН довод т до 2,5 концентрированной сол ной кислотой при указанной температуре, в результате чего выпадают кристаллы. Кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой, а затем ацетоном и сушат , получа 4,71 г (выход 94,5%) 7-С2-(2-аминотиазол-4- Ш-) -2-(син) - метоксииминоацетамидо -3-(3-хлор- 1,2,4-триазолил)-метил-/ -цефем-4- карбоновой кислоты с точкой плавлени по крайней мере .

ИК-спектр (КВг), см : f, M65 , 1660; 1625,

Аналогичным образом получают (2-аминотиазол-4-ил) -2-(син) -мегокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил -й цефем-5-карбоVc ,o 1760;

314

новую кислоту с точкой плавлени выше 200°С.

ИК-спектр (КВг), см : V. 1765; 1660; 1625.

IV. Соединение, полученное в II, подвергают обработке 1 н.водным раст- fopoM NaOH при охлаждении льдом, получа (2-аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо7-3-(3- хлор-1,2,4-триазолил)-метил-/9 -цефем- 4-карбоксилатнатри с точкой плавлени 168°С (с разложением).

ИК-спектр (КВг), см 1670; 1605.

Аналогичным образом получают 7-{ 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо}-3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил) -метил -/1 -цефем-4-кар- боксилатнатри с точкой плавлени 183-187°С (с разложением).

ИК-спектр (КВг), 1665; 1610.

Соединение, полученное на стадии II, подвергают взаимодействию с концентрированной сол ной кислотой в 90%-ном этанольном водном растворе (V/V) с получением гидрохлора (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- аминоацетамидо1-3-(3-хлор-1,2,4-три- азолил)-метил -Л -цефем-4-карбоновой ислоты.

ИК-спектр (КВг). см : Vc-c.1770; 1720; 1680; 1620.

Использу описанную методику получают гидрохлорид (-2-аминоти- азол-4-ш1)-2-(син)-метоксииминоацета- мидо (5-метил-1,2,3,4-тетразолил ) -метилJ-4 -цефем-4-карбоновой кислоты с tfiA 136-158° С.

Пример 2. К смешанному растворителю из 8 мл безводного хлористого метилена и 2,2 мл Н,К-диметилацет- амида добавл ют 3,7 г оксихлорида фосфора при О - 5°С, полученную смесь подвергают реакции при той же температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до (-15) - , добавл ют 2,4 г 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоук- сусной кислоты и полученную смесь одвергают реакции при той же темпеатуре в течение 20 мин. К реакционной смеси при по капл м добав ют раствор 4,47 г хлоргидрата пива- оиЛоксиметилового эфира 7-амино-З- 2-(5-метш1-1,2,3,4-тетраз олил)-ме тил3-4 -цефем-4-карбоновой кислоты 1,01 г триэтиламина в 20 мл без329

водного хлористого метилена. После закапывани смесь реагирует при -10 С в течение 30 мин, при 0°С - в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре - 30 мин. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении и к остатку добавл ют 50 мл воды и 50 мл этилQ ацетата, после чего рН довод т до 7,0 бикарбонатом натри . Органический слой отдел ют, последовательно промывают 30 мл воды и 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натри

5 и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении и к остатку добавл ют серный эфир. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и получают

Q 5,1 г (выход 86%) пивалоилоксиметило- вого эфира (2-аминотиазол-4-ил)- 2-(син)-метоксииминоацетамидо}-3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метилJ- 4 -цефем-4-карбоновой кислоты с точ5 кой плавлени 127-128°С (с разложением ) .

ИК-спектр (КВг), 1780; 1753; 1675.

Аналогично получают следующие соJQ единени :

пивалоилоксиметил-7-| 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиимино- ацетамнно1-3-Е(3-хлор-1,2,4-триазо- . лил)-метил -4 3-цефем-4-карбоксилат с точкой плавлени 118-122 С (с разло- жением);

1-пивалоилоксиэтил-7- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацет- амино -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразо-, . лил)-метил -4 -цефем-4-карбоксилат с температ5фой плавлени 127-130°С с разложением;

гидрохлорид пивалоилоксиметил-7- Г2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-(син)-меТок - сииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)-метип1-л -цефем-4- карбоксилата, имеющего температуру плавлени 144-148 С;

гидрохлорид 1-пивалоилоксиэтил-7- 2-(2-аминотиазОЛ-4-ИЛ)-2-(син)-ме- токсииминоацетамидо1-3- 2-(5-метш1- 1, 2,3,4-тетразолил)-метил -/l3-цефем- 4-карбоксилат (перекристаллизаци из метанола) с температурой плавлени 150 (разложение); хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо -3- 1(3- хлор-1,2,4-триазолил)-метил -Л -це5

фем-4-карбоновой кислоты с точкой плавлени 134-136 С (с разложением),

Провод т испытани фармакологического действи полученных соедине

НИИ .

Антибактериальна активность.

В соответствии со стандартным способом культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне выт жки сердца при в течение 20 ч высевают в агар выт жки сердца и культивируют при 37°С в течение 20 ч, после чего рост бактерий провер ют визуаль

в положении 3 цефемового дра, именуютс Г(3-хлор-1,2,4-триазо- лил)-метилJ- -.

Эксперимент с пероральным введением провод т следующим образом.

Каждое испытуемое соединение ввод т через рот мышам (tCP, мужские особи в возрасте 4 нед) при дозировке 2 мг на особь и определ ют вьщеле- ние соединени с мочей. Результаты представлены в табл, 2. После всасывани живым организмом все испытуемые соединени легко отщепл ют эфир

но. Минимальна ингибирующа концент- ig ную группу, дава соответствующие

раци (МИК, ккг/мп) - концентраци j при которой подавл етс рост бакте рий. Количество инокулированных бактерий 10 клеток, пластина 10 клеток/мл (табл. 1).

Дл испытаний берут следующие соединени .

(2 аминотиазол-4-ил-2-(син)- метоксииминоацетамида -3- -2-(5-ме- ТШ1-1,2,3,4-тетразол)-метилЗ- -це- фем-4-карбонова кислота (А).

(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоацетамидо -3-(3-хлор-1, 2,4-триазолил)-метш1 J- -цефем-4-кар- бонова кислота (В),

Гидрохлорид 7-С2-(2-аминотиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо - 3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил -/ -це фем-4-карбоновой кислоты (С) ,

Гидрохлорид (2-аминотиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидоТ- 3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил - дз-цефем-4-карбоновой кислоты (D).

20

свободные карбоновые кислоты. След вательно, количество определ ют св бодные карбоновые кислоты, поступа щие в мочу, и их берут как извлече ние из мочи. Способ введени следу щий. Испытуемое соединение суспенз руют в 0,5%-ном CMC растворе и зат ввод т перорально.

Способ количественного анализа 25 провод т методом бумажного диска с испытуемыми бактери ми, перечислен ными в табл, 2.

Указанные измерени осуществл ют с врбодных оснований или их гидрохлор

Провод т испытание на острую токс ность.

Дл определени острой токсично ти трех испытуемых соединений мыша ввод т внутривенно инъекции.В качес ве подопытных животных берут мышей вида ICP (мужские особи в возрасте 4 нед) или орально крысам (S ДК, в раст 6 нед).Результаты сведены в та бл.

Claims

Указанные измерени осуществл ю дл свободных оснований и их гидро хлоридов. Формула изобретени

30

Положение .св зи 1,2,4-триазолил не 40 определ ютс , поскольку 1,2,А-триазо, ил присоединен к экзометиленовой группе в положений 3 цефемового кольца через св зь углерод-азот, но не утверждаетс , какие из атомов азота 45 1,2,4-триазолильной группы присоединены к экзаметиленовой группе в по- ложении 3 цефемового дра. Положение заместител в 1,2,4-триазолильной группе определ етс указанием положе- 50 ни заместител в исходном соединении . То же самое используетс и в насто щем описании, когда уже указываетс , какой из атомов азота в 1,2,4- триазоле присоединен с экзометилено- 55 вой группе в положении 3 цефемового кольца. Например, соединени , в которых З-хлор-1,2,4-триазол-группа присоединена с экзамети новой группе

20

40 45

50 55

свободные карбоновые кислоты. Следовательно , количество определ ют свободные карбоновые кислоты, поступающие в мочу, и их берут как извлечение из мочи. Способ введени следующий . Испытуемое соединение суспензируют в 0,5%-ном CMC растворе и затем ввод т перорально.

Способ количественного анализа 25 провод т методом бумажного диска с испытуемыми бактери ми, перечисленными в табл, 2.

Указанные измерени осуществл ют дл с врбодных оснований или их гидрохлорид

Провод т испытание на острую токсичность .

Дл определени острой токсичности трех испытуемых соединений мышам ввод т внутривенно инъекции.В качест- ве подопытных животных берут мышей вида ICP (мужские особи в возрасте 4 нед) или орально крысам (S ДК, возраст 6 нед).Результаты сведены в та бл.З .

Указанные измерени осуществл ют дл свободных оснований и их гидрохлоридов . Формула изобретени

7-Ациламидоцефалоспорины общей формулы

30

.CONH-TГ

-оснз

.B,

XnCH, COOR,

где R - водород, натрий, пивалоилок симетил или 1-пивапоилокси- этил;

R - З-хлор-1,2,4-триазолил или 5-метил-1,2,3,4-тетразолил, которые присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азотуглеродную св зь, в виде син-изомеров или их гидрохлориды , про вл ющие антибактериальные свойства.

E.coli N1HJ

B.coli ТКЗ/Penicillinascing bacteria

Kl.pnucmonia Y-50 Klebsiella spp, Y-72 Kl.pnucmoniae Y-41 Ent.eloacae 11D977 Ser.mareescens 11D 620 Pro.mirabilis T-216 Pro.mirabilis T-111

Pro.vulgaris 76

(бактери , продуцирующаспориназу )

Al.faccalis В-1 Al.calioaceticus А-6

-N( I N-

N-N

IPJ.

33,1 M. АТ

35,0 To

еднее значение дл 5 измерений.

47,0 KI

pn АТ

Таблица 1

1,,,1 0,1 0,1

0,390,39 0,39 0,39

0,,1 0,1 /0,1

0,390,39 0,39 0,39

0,20,78 0,2 0,78

0,,1 0,1 0,1

Таблица2

33,1 M.lutenix АТСС 9341

35,0 To же

47,0 KI

pneumoniae АТСС 10031

Введение через рот.