CS236491B2 - Method of cephalosporines preparation - Google Patents

Description

Tento vynález ее týká způsobu výroby nových cefaloaporinů·

Vynálezci podnikli studie s cílem objevit sloučeniny, které by měly široké antibakteriální spektrum, které by vykazovaly výtečnou antibakteriální účinnost vůči grampozitivním a grsmnegativním bakteriím, byly etálé vůči beta-laktamázám produkovaným bakteriemi, měly nízkou toxicitu a současně byly dobře absorbovatelné při orálním nebo parenterálním podání a měly výtečný terapeutický účinek na nemoci lidí a zvířat. Výsledkem studií bylo nalezení nových cefalosporinů obecného vzorce I uvedeného dále a jejich solí, které mají výše uvedené vynikající vlastnosti·

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby nových cefalosporinů dále uvedeného vzorce, majících široké antibakteriální spektrum, která jsou stálé vůči beta-laktamázám produkovaným bakteriemi, která mají nízkou toxicitu a dobře ее absorbují při orálním nebo parenterálním podání a mají výtečná terapeutická účinky na nemoci lidí a zvířat·

Další výhody vynálezu jsou zřejmá z následujícího popisu·

V tomto popise, pokud není uvedeno jinak, výraz alkylová skupina znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 14 atomy uhlíku, například metylovou, stylovou n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč*butylovou, pentylovou, hexylovou, heptylovou, oktylovou, dodecylovou a podobné skupiny. Výraz alkoxylová skupina⁴ znamená -O-alkylovou skupinu, kde alkylová skupina má výše uvedený význam· Výraz nižší alkylová skupina znamená alkylovou akupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například metylovou, etylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek«butýlovou, terc.butylovou, pentylovou a podobné skupiny·

Výraz nižší alkoxylová skupina znamená -O-nižSí alkylovou skupinu, kde nižší alkylová Skupina má shora uvedený význam. Výraz acylová skupina znamená acylovou skupinu s 1 až v 12 atomy uhlíku, například асеtylovou, propionylovou, butyrylovou, benzoylovou, naftoylovoy, pentankarbonylovou, cyklohexankarbonylovou, furoylovou, tenoylovou a podobné skupiny· Výraz acyloxyskuplna? zněměná -O-acylovou akupinu, kde acylová skupina má výše uvedený význam·

Výraz alkyltioskupina znamená S-alkylovou skupinu, kde alkylová skupina znamená výše uvedené významy· Výraz alkenylová skupina znamená alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, například vinylovou, allylovou, isopropenylovou, 2-pentenylovou, butenylovou a podobné skupiny· Výraz elkinylová skupina znamená ^.kinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, například etinylovou, 2-propinylovou a podobné skupiny. Výraz cykloalkylová skupina znamená cy)Qo alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, například cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a podobně skupiny· . Výraz cyklohlkenylová skupina znamená cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, například cyklopentenylovou, cyklohexenylovou a podobné skupiny· Výřaz arylová skupina znamená například fenylovou, naftylovou, indanylovou a podobné skupiny· Výraz aralkylová skupina znsmená ar-nižSÍ alkylovou skupinu, například benzylovou, fenetylovou, 4-metylbenzylovou naftylmetylovou a podobné skupiny. Výraz hetегоcyklická skupina znamená heterocykllckou skupinu s alespoň jedním hetегоatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku a síry, například furylovou, tienylovou pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, tiazolylovou, isotiazolylovou, oxazolylovou, isooxazolylovou, tiadiazolylovou, oxadiazolylovou, tiatriazolylovou, oxatriazolylovou, triezolylovou, tetrazolylovou, pyridylovou, 3-/2-metyl-4-pyrrolinyl/ovou, 4-pyrrolin-3-ylovou, N-metylpiperidinylovou, chinolylovou, fenazinylovou, 1,3-benzodioxolanylovou, benzofurylovou, benzotienylovou, benzoxazolylovou, bensotiazolylovou, kumarinylovou a podobné skupiny· Výraz atom halogenu znamená atomy fluoru, chloru, bromu a jodu·

Způsob pod.e vynálezu je následující;

Způsob výroby cefalosporinů obecného vzorce I

d) kde r' znamená atom vodíku, nebo C^sdkyl, difenylmtyl, fenyl, 2-karboxyfenyl, 1 '-pivaloyloxybenzyl, C^yBcyloxy-C^aLkyl nebo ftalddylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CHOŘ⁵ nebo -CHOCOOR⁵ ”

kde

R znamená C^alkyl, cyklohexyl nebo fenylovou skupinu a r6 znamená atom vodíku nebo C^akkylovou skupinu,

R znamená fenyl, 2-tienyL, 2-furyl, Ccg^alksnoyl amino, benzoylamln<o, furoylamino,

1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazoiyL, nebo 1,2,3, 4-tetrazolylovou skupinu, tyto triazolylové a ta^azo^l-ová skupiny jsou připojeny k exomeeylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík a mohou být substituovány alespoň jedním substiuuentem vybrsným ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, C^alkylové skupiny, C^alkyltioskupiny, С«^1Юх1karbonylové skupiny, fenylovou skupinu, ^alk skup iny_p C^aLkoxy.k&rbonyl-C^aXfcylové skupiny, kyanoskupinu a amnoskupinu;

^r5 znamen^á atom vodíku neto fenylaminovou nebo aminovou skupinu a

A znamen^á s^kupinu vzorce - ^kde ^r4 znamen^á atom vodíku ne^bo ^aLkylovou skupinu a

N

vazba/z^v znamená, že sloučenina miže být ve formě syn nebo antiioomeru, nebo jejich solí, vlznaδující se tím, že . se nechá . reagovat sloučenina obecného vzorce II

B⁷CH₂CO-A-CONH

COOR (II) kde

R^1a znamerrá atom vo^^^ku ne^bo ctarónicí skupinu ^karbo:^χllov^é skupiny ^r7 znsmen^á atom ^halogenu a

R a A mají výáe uvedený význam, nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce III (III)

S kde &

R znamená atom vodíku nebo f enyl minovou nebo aminovou skupinu, které mohou být popř. chráněny, nebo a její solí, a pak se, je-li to žádoucí, odštěpí chránící skupina, převede se atom vodíku ^i^oxyLové skupiny v ^loze ⁴ cefemováho kruhu na jiný význam ^r1 , ne^bo se produkt převede na s^l.

Ve výše uvedených vzorcích znamená R¹ atom vodíku, C^^elkylovou skupinu jako je metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl a podobně; skupinu; fenylovou skupinu; 2-karboxyfenylovou skupinu; 1

-pivaOoyloybbenzylovlu skupinu; C^yaccloo-C-cakkilovou skupinu jako je acf^itoxy^eej^]., prlpilnyllχymetyl, n-bttkrkloxkmmtyl, lsobttkrkloxymetyk, pivelokloxkmejyk, vaLeryl^oxymeeyl, 1-acetony eyl, l-acetoxy-n-propyl, 1-pioαLoyloχketyl, 1-piválokloxk-n-pIΌpyl a podobně; nebo skupinu obecného vzorce -CHOH^ nebo -CHOCOOR*, kde R*> znamená alkylovou

R⁶ R⁶ skupinu definovanou výěe ne^bo fen^ovou' skupinu a ^r6 znamená atom vodíku ne^bo C^LdyjOvvou skupinu definovanou výěe, jako je βοΙο^]^^, etoxy^met^]., prop^^ymmet^y, itopropoxyneeyl, butkloxkmetyk, mm to xkk orbo jtoxk^karbonylox;yaej^yk, propoxkarbsnyloíxkmeyk, i sopropoxkkarbonyloxymeeyl, b-butkloxk^kαrblzyloxkmejyk, t erc. butyloykcarhonkloxym e?!, 1-me jolφkarrblylejyl, 1-ttoxkkarЫ)nykoзχktyk, 1-propoxykarbonyloxyetkl, l-isopropoxykorb©^].^!, 1-butyloxkkarbonylo:xketyl a podobně.

R je fenylová skupina, 2-teenyLová skupina, ^furylová skupina, C2_6aLk^enoyL.emLnoskupina jako je ace tyl aminová, propylam.no vá, n-butyryiam.no vá, iso-butyrylminová, valeryl aminová, isovalerylminová, pivalo]! minová, hexan oylamLnová skupina · podobně, benzoyl aminová skupina, fuiroyim.nová Skupina, 1,2,3-trazol klová skupina, 1.,2,4-trlazolklooá skupina, nebo 1,2,3,4-tetrazolklová skupina; tyto triizsolylové nebo tetrazolylové skupiny jsou připojeny k exometylenové skupině v poloze 3 cefemováho kruhu vazbou ulh.ík-dusík.

_ň ^R může být substituován alespoň jedním substituentea vy^bratfýfa ze so^ublru^{, kt}erý.

zahrnuje atomy halogenu jako je fLuor, clhLor, brom, jod a podobně; hydroxylovou skupinu; ^^oxyLovou skupinu, amin o skip inu; ^^C^^íi^l^klc^v^é skupln^y definovaná u ^r1; kyanoskup^u; fenklovou skupinu; eLLkyltOoiuupiny IlO je -β-Ο^βΙ!]!, kde Ο^βΙ kyl má ^zama uvedený u ^{r1; C}1_^galkox^ykar^boz^klové skupin^k j^o je -C-^C^aLky! ma^cí C^i^^ovou _; skupinu definovanou u ^r1; C^álkox^arbonyl.-⁰⁶^OlkyLové skupin^y jato je C^elkjd-O·-^00-0_£ΐώ.^1]1 , maa^j-cí C_^al1^kylové skupin^y definované u ^r1; a C^álkimoy.aniBostoptak jako je C^alkyl-C-ŇR- maaící skupinu ^de^finovamou u ^r1. A je -OTg- nebo o . I

N

-C^- kde ^r4 znamená atom vodíku nebo C^eLkjrlovou stopinu maaící význam uvedený u ^R1 a vazba zvxv znamená ' syn nebo antlizomer nebo jejich směs.

Skupina _R3

z obecného vzorce I nebo

existují ve formě t aut omenů jestliže ^r6 znamená fe^l minovou neto ariLnovou skupinu, ne^bo jestliže fr⁶* znamená feny! minovou nebo aminovou^gkupinu, které mohou být popřípadě chráněny, což ukazuje následnici rovnice rovnováhy:

kde ^r3 a ^r3z mají výše uvedený význam a ^r3 a ^r3z znamená . iminoekupinu, která může být popřípadě chráněna. Tautomery jsou rovněž zahrnuty v rozsahu tohoto vynáLezu.

V Хя *

Jako chránící slkipiny iminové skupiny RJ a R^jz ve výše uvedené rovnici rovnováhy lze použít skupiny, které jsou běžně podívány v oblast! ρεπ^Ι-ΙΙ^ a cefalosporinu. Zejména sem patří tytéž moníVvZeníní ' Ohránicí skupiny am.nové skupiny, které jsou uvedeny výše u R- ^a .

Jako sli sloučenin obecného vzorce I nebo II lze uvést sli bázických nebo kyselých skupin, které jsou ob^y^e používané v chemii p^i^íi^c^íIí^í^ů a cefalisporinů. Zejména sem pat.řří soli s minerálními kyselinami, jako je například kyselina clhlirovicdíkivá, kyselina dusičná, kyselina sírová a podobné kyseliny, soli s organickými karboxylovými kyselinam., jako je nappíklad kyselina ělavelivá, - jantarová, mravennč, tricUluoitlvá, triHorDClová a podobně; soli se sulfonovými kyselinstíii, jako je metansulfonová, etanu-finové, benzensulfinová, tiluen-2-sulfonové, tiluen-^sUfinová, iiзityleí8žLfoílvá, 2,4,6-trmetylbenzensuu.fonová, naftalen-l-sulfonová, íafttLeí-2-slžLfonové, fenylmetansulf inivá, benzen-1,3-disulfonové kyselina, toluen-!^-disuHonová, írftZLen-1,5-dLlUlfonové, n^lftal^en-2,6-dilulf()ílvé, nafta! eí-2,7-dSuulfonlvá, benzen-1,3,5-trisulOonivá,- benzesn>1,2,4-trssulfonové, íιZ‘tzLen-1,3,5-trisulOínfvé kyselina a podobné kyseliny (jaki soli s bázickou skupinou), a sli s alkaliciQmi kovy, jako je . například sodík, draslík a podobně, s>ii s kovy Ζ№Ζ11ο^& zemin, jako je například vá^r^ík, h^2^<^3Lk a podobně, amonné soli, sli s organickými bázemi, které obeiaiují atom dusíku, jako je například prikain, dibenzylamin, N-benízУ-beta-feíetylaϋí) 1-afenamin, N,N-ϋbeízyletlLLeídiam.í, ^^οΙ-ΙμΙ-, ^Ь!—!!^-, pyridin, &lietyУLmíiií, N-metyУpPpeeidií, N.metylmirfolií, ďLet,lltϋí, dicykl.lUexylaiin a podobně (jako sli s kyselou skupinouu·

R 3 znamená atom votdíky, nebo chráncí skupinu karboxylové skupiny. Mezi chxráaicí skupiny karboxylové skupiny, které jsou běžně podívány v HasU peníciliíй a iefzlllporiíů, paaPí esteritvomé skupiny, které lze za mírných podmínek кЬ^го-Л katalytickou redukec, chemickou redukcí nebo jiiým způsobem, esteritvimé skupiny snadno idssranitelná v živých organismech a jiné známé esterotvomé skipiny, které lze snadno ldaSrιZ'lít zpracováním s vodou nebo alkoholem, jaki jsou organické sil-ylové . skupiny, organické skupiny obsahující atom fosforu, orgaické Skupiny atom cínu nebo podobné ' skipiny.

Příklady typických skupin karboxylové skupiny jsou:

a) alkylivé skupiny, -

b) substituované nižší ' alkyl ivé skipiny, které jsou substituované alespoň jedním z následnících lubsSitueítů: - atom - halogenu, íLtrolCupiíZ, karbalkixylivá, acylová, alkixylivá skupina, oxoekipina, kyano skupina, cyiaiaLkylivá a arylivá skupina, Zlklltlokuφiíz, О-СУ-иИИ-уЗс^, aLCyllUlflíyllvá, alkoxykarbinylivá, 5-alkyl-2-.ixi-l, J-diixi-4-ylivá, 1-iídaíyLivá, 2-i^nd^a^;^:livá, fUrylivá, pyridylivé, 4-i^mLdo^<^ly:livá, ftáLimidivá, nuccinimidová, -aietidiíová, aziridinivá, pyrilidinivá, piperidiruvá, moofolinivá, tiomorfoHnivá, pyrrilová, pyrazolylivá, tiazilylivá, i utišily!ivá, oxazolylivá, isoxazolylivá, tiadiazilylivá, ixaídazolylivá, ti.atraazilylivá, ixatriazilylivd, triaziLLylová, tetrazolylivé, pyridylivé, . cMrnOLylivá, fenazinylivá, benzolfurylivá, benzotlenylivá, benzorazolylfvé, benízlizzolyllvá, kumizlnylová, N-nižŠÍ zlkylpiperzziíLlvá, 2,5-dLлetyl-plгrllidínlvá, 1,4,5,6-terzuhydrfpyrimidiíyllvá, 4-metylpiperidiílvá, 2,6-dimetylpiperidinivá, 2-metyl-4-pyгrOLLí-3-yllvá, 4·pзlτr)lií-3-lllvá_f N-mettlpPpeгidiíyllvá, 1,3-beíZO(Hloxolzíylová, zlkllam.ílvá, МоНу-! minová, acylixyLivá z acylaminová skupina, ziyltioιkupiíz, MaLky!236491 aminokea*bonylová, alkoxykarbonylaminová, alkenyloxylové, aryloxylová, araLkyloxylová, alicyklooxylováj heterocyklooxylová, alkoxykarbon3y.o:xyLová, áLkanyloxykarbonyloxylová, aryloxykarbonyloxylová, aralkyloxykarbonyloxylová, elicyklooxykarbonyloxylová, heterocylkLooxykartonyloxylová, alkenyloxykarbon^ová, aryloxykarbonylová, aralkylojykarbony'Icnéf alicykloiqrkarbonylová, heterocyklooxykarboiwloró) alkylaniLLinová a alkylanilinová skupina substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou nebo nižší aLkoxylovou skupinou;

c) cyld.oalkylové skupiny, nižší alkylovou skupinou substituované cyklnlkylové skupiny nebo [2,2-С1^/п.ЗД1 O.kyV-l ^^LoKUHn»⁴-^ metylové skupiny;

d) alkenylové skupiny;

o) Hkinylové skupiny;

f) eenyoová slupina, 8ubstitlo▼nné eenyovvé duipiny , kde aessoon e<enn ee substitenntů je vybrán ze subssiiuenit ujedených pod a), arylové skupiny obecného vzorce kde

X znamená skupinu -CH-CH-O, -CHsCH-S, -CHgCHggS, -CH=LM-, -CH=aH-CH»CřU, -CO CH xCH-CO nebo -CO-CO CH«QH- nebo jejich substituované deriváty, jejichž substiiuenty jsou uvedeny výše pod b); nebo skupiny obecného vzorce v němž

Y znamená nižší alkyl novou skupinu, jako je například skupina -(CHg)^ a -(CHgg^-, nebo jejich substituované deriváty, jejichž subbtiiuenty jsou uvedeny výše pod b);

g) опПу!^ skupiny, kioré mohou být substituovány alespoň jedním substituentim vybraným z příkladů uvedených výěe pod b);

h) heterocylk.ické skupiny, kieré mohou bý substituovány alespoň jedním substituentem, kierý je vybrán z příkladů uvedených výše pod b); .

L) HLcyklické indanylové nebo ftaldyiové skupiny nebo jejich substituované ' deriváty, kde substituentem je atom halogenu nebo metylová skupina, Hi cyklické ietrιhydronifiylooé skupiny nebo jejich substituované deriváty, kde substituentem je atom halogenu nebo metylová skupina, iritylová skupina, dh>letterylooá skupina nebo bicyklo £4,4,0]-decylloá skupina; '

j) Hicyklická ftaLidyLldennišší alkylové skupina nebo její ttb·t.±’tuoolné deriváty, kde substituentem je atom halogenu nebo nižší alkoxylová skupina·

Výše uvedené ctoáoicí skupiny karboxylové skupiny uváddjj tysické příklady iěchio slupin· Lze poouít skupiny, kieré jsou uvedeny v USA pltentech 3499909,

3573296,a 3641016 a v NSR zveřejňovacích spisech 2301014, 2253287'a 2337105·'

Z výše uvedených chrtaicích skupin karboxylové skupiny jsou výhodným, ty chrtancí skupiny, které lze snadno odstranit v živých organismech, jako jsou například '5-nižší OLkyl-2~oxo-1,3-dioxol-4-y!ové skupiny, acyloxyOLkylové skupiny, acýltioalkylové skupiny, ftalidylové skupina, indanylová skupina, fenylová skupina, sibstituovené nebo nesubssituované ft^ald^y^LLd^en-nižší alkylové skupiny nebo skupiny obecných vzorců

-CHtCH-JOR⁸, -CH0C00R⁸ a -CH(CH-ICOOH⁸.

i ^{2 m} I I ² i⁹ i⁹ i’° v nichž ^R znamená přímou nebo rozvětvenou substituovanou nebo nesubstiuuovanou alkyl

O-ka^lovou, arylovou, aralkylovou, OL L cyklickou nebo heterocyklickou · skupinu,

10

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R ^v znamená atom·vodíku, atom halogenu, nebo substituovanou či nesubstiuuovanou alkylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklic^kou skupinu neta Skupinu -(CH^-CCOK⁸, kde ^r8 znamen^á výše uvedené významy n znmiená jsoo 0_} 1 nebo 2 a m číslo 0,1 nebo 2.

Mezi, výše uvedené výhodné bránící skupiny karboxylové skupiny patří S-nižŠí alkyl-2-oxo- 1,3-dilxll-4~ylové skupiny, jako je nappíklad 5-metyl-2-lχol 1,3-ϋlxol-4-yllvá, 5-etyl-2^.lχl- 1,3-iilXll-4-yllvá, 5-pΓlpyl-2-lЖ)l 1,3-iilxol-4-yllvá a podobné skupiny, acyloxyalkylové skupiny, jako je například acetoxymeeylová, pivaioyloxymetylová, propionyloxymetylová, butyrylosymetylová, itoeutyrylo5ymetyllvá, valerylosymetylová, Uacetoxyetylová, 1-acetlχypropyllvá, 1-pivallyllxyttyllvá, 1»·pivaLlyloэyp>IΌpyllvá a podobné skupiny, acyltioalkylové skupiny jeko je nappíklad acetylUometylová, pivellyltlomttyllvá, benzoo^ti (metylová, p-cЫ.lreen2oyltiome tylová, 1-acetyltilttyllvá, 1-pivdLlyltio stylová, 1-eeniOllLiletylová, 1-p-chLlreenzolltilttyllvá, a podobné skupiny, alkoxymetylové skupiny, jeko je nappříkled metoxymeylová, etoxymeeylová, prlpoχymetylová, i s^^posTmetylová, butyloxymetylová a podobné skupiny, alkoχykareozyloxyme tylové skupiny, jako je napP· metooQrkarbonylcxymeylová, etlxykarbolnFllxymě^ylová, propoχykω?eozyllxymetylová, isopropoxykareonyllxymetylová, n-eutyloзgrkareonyloχymetyllvá, ttrc·butyOoxykaebozyloзQmetyllvá, 1-me to (sУk^ute)lnlOJqre tylová, 1-etlχykareonylo5Qretylová, 1-prlpl:χyk8a'te>onlo:χy tylová, 1-isopropoxykareonyloJqfetylová, 1-ebtyloxykareozyloχyetylová a podobné skupiny, alkoxykareonylalkyllvé skupiny, jeko je například metoxykfia·boLlnУmeeyllvá, ttoxykareonylmetylová a . podobné skupiny, ftalddylové skupina, indanylová, fenylová skupina a fteУidyУiteielkýlové skupiny, jako je nappíklad 2-fteУi<tyУitezttyУová, ·2-(5-flulrfteLLi(УLiieei)etyllvá, 2.(6-chLlrfteУityУitei)e tylová, 2-(6-metoa podobné skupiny·

R^h znamená atom halogenu jako je fluor, clúor, brom, jod· ^R^^a znamená atom vodíku ntao ^f en^yy aminovou skupinu ntao amnovou skupinu, která může tyt popPípadě chráněna·

Jako chiránncí skupiny aimnoSkupiny mohou tyt pouužty všechny chrózncí skupiny běžně používané v oblasti penncilinů a cefalosporinů· Zvláště sem snadno li8trazittlzé acylové skupiny, jako · je nappíklad trC<h'Llotttoyykírbozylová, treblome'O>зykareozyllvá, eensyloxykareonylová, p-tllutntULfonyllvá, p-zitlobezoylo2ykarelzylová, o-brombenzyloxykarelnyllvá, l-zitlo)fezyltblfezyllvá, mozn-, di nebo tχLLchllracttyllvá, trifUloracttylová, foímytová, ttrc.адyloxykareozylová, ttrc·butoзφkareonУLová, p~metlχybezžyllxyk&reozylová, 4-(ten^ylzlo)benz^y0o:yfcareozylová, 4-(4.metoχyfezylazl)btzoyllxykarelzyllvá, pyrLdLn-1-lxid-2-yl-meloxykбrb)lzylová, 2..jUuφlO]qkC6rb>lzyLová, difθzylmttoχ^ykareon^ylová, 1₉1-ϋmetylpropoxykareonylová, i8opIoplxykarbonyllvá, 1-cykllpropylttlxykareonylová, ftaloylová,

Á sukcinylová, 1-adamantyloxykarbjnyIovd, 8-chinolylo:yfkartonylová a podobné skupiny a také takové snadno odstraiitelné staipiny, jako je tr^ityoc^vá Skupina, 2-nitrof(nyltlo81αpina, 2, n-dioieitfelyaoipskupina, 2-htdгoxyb·nzylidenlvé, 2-ht&*lx;t»5-chLlrbenztlidenlvé, 2-htdnxy-1-nafttlmetyl©nová, 3-htdroxy-4-ptridylmettlenavé, 1-αetl:ςtcartboyt-2-prlpylidenlvá, 1-etlxykaгboont-2.-pгlptlidenlv^á, 3-etlxtkaгb)ont“2-buttlidenlvá, 1-acetyl-2-pnpylidenové, ¹ -Ьеп2оуУ--2-^ргоруН ^denlvá^{, 1} -[N-^-metoxy fenyl ^arbamo^J-^^npyli denov^-, 1^[k-( 4-metlxyfenyl)kaIbamolt]'-2<-prlpyLidenlvá, 2-st^tkar^ny!cytLohextlidsnová, 2-etoxykarbonyti^y10LlpenttlideilV-, 2-acettlctkLLohexyLl<eenová, 3,3-dlmettl-5lOoocykLlheχyLidenlvá a podobné skupiny, a jiné chiůnicí skupiny im.no Skupiny, jako je například M- nebo tri alkyl siLylová a podobné Skupiny.

Dále je podrobné popsán způsob pod.e vynálezu. Tento způsob je reakcí uzatfení kruhu.

Zpracováním SLoučeniny obecného vzorce II nebo její soU se tioormimidim nebo tiomodovinou obecného vzorce III se vyrobí sloučenina obecného vzorce I nebo její Sůl. Tato reakce se obvy^e provádí v rozpouštěje. Jako rozpuštěno Lze poidiít jakékoliv ros^uětéfflu, k^teré nez^pomaluje reScci. Ečíklady použitelných roz^uštedel jsou voda, meeno^ etanol, aceton, tetre&ydrlOurln, Похад, Ν,Ν-diшety0loГОlmid, N,^dimetylacetimLd, N--meeytpyrrlličton i podobné.

Pouuívají se bud simtná nebo jako směs dvou nebo více rozpouštědel, Ačkoliv přidávání činiďLi, které váie kyselinu, není zvláště nutné, usnadňuje ponížil tohoto činidla reakční postup tím, ie nedochází ke změnám ce0lLosplrinlvéhl skeeetu. Akceptorem kyseliny podívaným pro tento účel jsou anorganické a organické báze, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů, hydrjgeenuiičitany alkalických kovů, pyridin, N,N»dLnaeylnilin a ^podobná Wnid.i. Reakce se obryse povátá ^při O i^ž WO °C s výhodou ^při ¹⁰ až 50 °C.

Obyv^e se používá jeden až nekoUk ekvivalentů tL^oorm^amidu nebo tiomočoviny obecného vzorce III na ekvivalent Součeniny obecného vzorce II nebo její κϋ. Reakční dobi je obvykle jednu ai čtyřicet osm hodin, výhodně jednu ai deset ho<Hn. Sloučeninu ..obecného vzorce I lze také převést běiným způsobem na ^pp^ís^! - plildlvlnlu sloučeninu. JeaSliie některá ze skupin Ή¹, ^{- r2} a ^r31 je aktivní skupinou ^pro t^^yto reα^oce^, . ^pa^k jVlze chr^t běinou chn-nicí skupinou jiOýmaoi způsobem během reakce. CuT-ící Skupinu lze odstrčit po reakci běiným způsobem. Takto vyrobená doučenina obecného vzorce I nebo její sůL se izolují známým způsobem.

Tento vynález zahrnuje optické .z^ery, racemické Sloučeniny a všechny krystalické formy a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich soí.

JesStLiže se uzavřením kruhu zío^0- SLoutanini o^cného vzorce I, °de ^r1 znamená C^slkyL, (SL^oei^tlmeeyl, ^fenyl, S^irto^yfenyl ^, 1 '^iviloyloj^enzyl, ^C^^c^iy^Ll^χt-c^HOyl, neto Skupinu otocného vzorce -СДОЯ* nebo -СДОСОДг, ^ode ^r5 i ^R$ malí ^r6 r⁶ výše uvedený význam, může být tito SLouιCeliLna převedena běinýta způsobem na od^poíádll^<^:í sloučeninu ne^bo její Sůl, Ote ^r1 znamená vodík. ZÍSk^li se SLou^enina obecného vzorce ^kde ^r1 znamená atom vo<^eíku^, rtže být tito Blou^nina převedeni MUnýta - z^pobem ni odpovídající SLoučeninu neto - její ¹ Sůl, ^ode ^r1 zněměná ' ^C^^1L^^OУ^1, ^ny^ ²-Oirtoxyfenyl, 1 'ipiviloylojybenzyl, Cj γaeyllxy-C1_5llloУ1, Otálidyli nebo skupinu ^vzorce -CHOR⁵ n^eb^o CHOCtOOOt’, kd^e R® ¹ R® n.^jí ^výš^e u^ved^ený význ^jm. ZÍScO-li 'ae Sůl

* sloučeniny obecného vzorce I, může být převedena běiným způsobem ni oppovídlící volnou sloučeninu.

Mezi sloučeninami obecného vzorce 1 získanými podle vynálezu jsou výhodné sloučeniny, kde A znamená skupinu .. z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty, kde R^ _f ^XN<^A)R⁴ znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu· Znamená-li R^ metylovou skupinu jsou nejvýhodnějšími syn-izomery. Dalšími příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny, kde R² znamená 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl nebo 1,2,3,4-tetrazolylovou skupinu, které mohou být substituovány výše uvedeným způsobem a jsou připojeny к exometylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu· Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty, kde R² znamená 1,2,4-triazolylovou nebo 2-(1,2,3,4-tetrazolylovou) skupinu, které mohou být popřípadě substituovány výše uvedeným způsobem·

Sloučeninu obecného vzorce II nebo její sůl, které se používají jako výchozí sloučeniny ve způsobu podle vynálezu, se získají reakcemi znázorněnými následujícím schématem:

nebo její derivát na karboxylové skupině nebo její sůl nebo její sůl

CH₃COCH₂COOH (VI) (V)

CH,COCCOOH

Ϊ ' nebo její reaktivní derivát ________CHjCOCHgCONH (acylace)

ch₂r² , „ ČOOR^1a nebo její sul (acylace) (VIII) nebo její reaktivní derivát

(VII)

(IX) tvorba nitrosoderivátu (a je-li to žádoucí alkylace)

Νψ5*—CH₂R²

COOR¹· nebo její sůl

halogenace

NH_oCR^{3a г}к

S

(Ila) uzavření kruhu (IXI)

A

nebo její aůl (la) (V) nebo jej sůl

R⁷CH₂CO-A-COOH nebo její reaktivní (X) derivát

R⁷CH₂CO-A-CONH

COOR^1a I (III)¹ uzavření kruhu nebo její sůl

R³

ch₂r² coor' kde nebo její sůl r’, r’⁸, R², R³, R^3a, R⁴, R⁷, A a ^vazb^y mají

S —9-0, R .

r’3 ^Cscc-nhI” r” stejné nebo rozdílné, zna^eesjí atomy vodíku nebo organické zbytky, které ae neúčastní reakce,- nebo skupinu vzorce ^{r1 kd}e ^r15 a ^r1<7, ^které mohou být stejná yCaN-, r1* nebo rozdílné, znamenaaí atomy vodíku nebo organické zbytky, které se neúčastní reakce, a ^R znamená substituovanou nebo nesubstituovénou acyloxy- nebo karbamoolox/skupinu.

(I) výše uvedený význam, Z znamená S nebo znamená amnoskipinu, a kup inu vzorce ^, kde R¹³, R¹⁴ a R¹⁵, ktwé nohou být

Zbytek ^r1' ve sloučeninách obecného lupinu, Skupinu obecnéto vzorce ^R’^

R14

vzorce IV a V a v jejich sxlích znamená am.noa skupinu obecného vzorce ^Rl$^ = C - NH- / = | / r’5 r¹⁷

Skupina obecného vzorce ^r1^ /

_B14 zahrnuje - rovněž skupinu obecného vzorce r!³

CH izomerní forma. Jako or^n.cké zbytky ^r15, r’⁴ R¹^ r’® a - - R - ve rfš* uvedených vzorcích, které ae neúčastní reakce, lze použít substituované nebo neaubstituované alifatické, aiicyklické, arommtické, - aralifetické, heterocyklické a acylové zbytky. Zejména je třeba uvést:

1. alifatické zbytky: například alkylové a alkenylové skupiny,

2. alicyklické zbytky: například cykloalkylové skupiny a cykloalkenylové skupiny,

3· aromatické zbytky: například arylové skupiny, ’ 4· aralifetické zbytky: například aralkylové skupiny,

5. heterocyklické zbytky: například heterocyklické skupiny,

6. acylové skupiny: acylové skupiny, které mohou být odvozeny od organických karbo- xylových kyselin. Příklady uvedených organických karboxylových kyselin jsou alifatické karboxylové kyseliny, alicyklické karboxylové kyseliny, alicykloalifatické karboxylové kyseliny, aromatickou skupinou substituované alifatické karboxylové kyseliny, aromatickou skupinou substituované oxyalifatické karboxylové kyseliny, aromatickou skupinou substituované tioalifatické karboxylové kyseliny, heterocyklickou skupinou substituované alifatické karboxylové kyseliny, heterocyklickou skupinou substituované oxyalifatické karboxylové kyseliny, heterocyklickou skupinou substituované tioalifatické karboxylové kyseliny, organické karboxylové kyseliny, v nichž je aromatický kruh, alifatická skupina nebo alicyklické skupina, napojen ná karbonylovou skupinu atomem kyslíku, dusíku nebo síry, aromatické karboxylové kyseliny, heterocyklické karboxylové kyseliny a podobně· _z

Jako uvedené alifatické karboxylové kyseliny lze uvést kyselinu mravenčí, octovou, . propionovou, butanovou, isobutanovou*, pentanovou, metoxyoctovou, metyltiooctovou, akrylovou, krotonovou a podobné kyseliny· Jako uvedené alicyklické karboxylové kyseliny lze uvést kyselinu cyklohexanovou a podobně· Jako alicykloalifatické karboxylové kyseliny lze uvést kyselinu cyklopentanoctovou, cyklohexanoctovou, eyklohexanpropionovou, cyklohexadienoctovou a podobné kyseliny·

Jako aromatický zbytek v uvedených organických karboxylových kyselinách lze použít uvedené příklady arylových skupin, Jako heteroxyklický kruh lze použít dříve uvedené příklady hetегоcyklických skupin·

Jednotlivé skupiny, z nichž tyto organické karboxylové kyseliny sestávají, mohou být dále substituovány substituentem, jako je například atom halogenu, hydroxylové skupina, chráněná hydroxylové skupina, alkylové, alkoxylová a acylové skupina, nitroekupina, aminová skupina, chráněné aminová skupina, karboxylové skupina, chráněná karboxylová skupina nebo podobné skupiny·

Jako chránicí skupiny aminoskupiny lze použít chránicí skupiny, které byly uvedeny u H^3a.

Jako chránicí skupiny hydroxylové skupiny lze použít věechny skupiny, které jsou obvykle pro chránění hydroxylové skupiny používány· Zejména sem patří snadno odstranitelné acylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová, 4-brombenzyloxykarbonylové, 4-metoxybenzyloxykarbonylová, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonylová, 4-fenylazobenzyloxykarbonylová, 4-(4-metoxyfenylazo)benzyloxykarbonylová, terc«butoxykarbonylová, 1,1-dimetylpropoxykarbonylová, isopropoxykarbonylové, difenylmetoxykarbonylové, 2,2,2-trichloretoxykarbonylová, 2,2,2-tribrometoxykarbonylová, 2-furfUryloxykarbonylová, 1-adamantyloxykarbonylová, 1-cyklopropyletoxykarbonylové, 3-chinolyloxykarbonylová, acetylová, trifluoracetylové a podobné skupiny a také benzylové, tritylová, metoxymetylovó, ^: 2-nitrofenyltioskupina, 2,4 dinitrofenyltioskupina a podobné skupiny·

Jako chránicí skupiny karboxylové skupiny lze použít věechny skupiny, které se obvykle pro chránění karboxylové skupiny používají· Zvláětě jsou to takové skupiny, jako metylová, etylová, propylová, isopropylová, terč·butylová, n-butylová, benzylové, difenylmetylová, tritylová, p-nitrobenzylová, p-metoxybenzylová, benzoylmetylová, acetylmetylová, p-nitrofbenzoylmetylová, p-brombenzoylmetylová, p-metanšulfonylbenzoylmetylové, ftalidometylové, trichloretylové, 1,1-dimetyl-2-propenylové, 1,1-dimetylpropylová, acetoxymetylová, propionyloxymetylová, pivaloyloxymetylová, 3-metyl-3-butinylová, sukcinimidometylové, 1-cyklopropyletylová, metylsulfenylmetylová, fenyltiometylová, dimetylaminometylová, chinolin-1-oxid-2-yl-metylová, pyridin-1roxid-S-yl-metylová, bia(p-m©toxyfenyl)metylová a ' podobné skupiny; nekovové sloučeniny, jako je například dilorid titaničitý a allylové sloučeniny, jako &.aetylc№lorailan, jak je uvedeno v japonském patentovém vykládacím spise Č. 7 073/71 a holandské vyložené patentové přihlášce.č. 71 05259.

Uezi deriváty sloučeniny obecného, vzorce IV na karboxylové skupině paaří nappíklad:

a) estery: lze použít estery, které, se běžně používaaí v obXaaltL penncilinů a cefalospori nů. ^Zejména sem ^paaPí estery uvedle^ u substituentu ^r1.

b) anhydridy karboxylové skupiny s N-hydroxysukcinimidem, N-hy&rooqyftalirnidem, 1-hydroxypiperidnnem, ozimem a podobným.

c) amidy: petří sem amidy kyselin, N-substituované amidy kyselin a N,N-disubetituo~ .

vané amidy - kyseHn. Zejména je možno uvést J-jkyl amidy kyssHn, jako je nappíklad N -metyl amid kyseliny, N-etylsmld kyseliny a potobně, N-ary1aim,dy tyseHn, jako je napil N-fenylemid kyseliny a potobbě, Ν,Ν-dialkylmidy kyaeHn, jako je nappíklad N,N-dimetylem L d kyseliny, Ν,Ν-dietylimld kyseliny, N-ltyl-N-aetylaňid kyseliny i podobně i am.dy kyselin i imidazolern, se 4-substiuuovittým imidazolem, traazolpyridnnem a potobně.

Jako acyloxylové i klrblm)dУ.oxyloaé skupiny pro siubsituent R lze zvláště uvést alklndyldxyldaé skupiny, jako je acetoχyldaá, lropidnyldxyldvá i butyrylová skupina a podobné skupiny; alkenoyloxylové skupiny, jako je akryldyloxyldaá a podobné skupiny; lrdyldxyloaé skipiny, jako je například benzoyloχyldаá a naftoFloxylová skupina apod·; a karbamoyloχyldadu Skupinu. Mohou být substituovány jedním nebo více snubsituenty, jako je .nappíklad atom halogenu, nitro skupina, alkylové a a^Kylové skupina, alkyltoo slupina, ecyloxylová, acylam.no vé, hydroxlová, karboxylová, sU.f№0ylová, karbamoylová, karbaikoKykarbamoolová, aroylker*bamoylová, karbálkdxyaulfιшoyldvá, arylová, karbamoyloχyldaé a podobné skupiny.

V uvedených subbtittentlch na R mohou být hydroxylové, aminová a karboxylová skupina chráněny běžnými tíhráiicími Scúpinam. Jako chitánncí skupiny zde lze pouUít drhncí skupin^y aminda^é skupiny uvedené ^po^{d r3e} a ^pro hydroxylové a kartoxylové ^- skupiny dutáními skupiny uv^ené ^pod ^r13 a^{ž r1}?.

Mezi s>oi, které jsou uvedeny ve shora uvedených reakčních schématech, paaPí jak sooi na kyselé tak na bázleké skupně, Zejména lze sPi obecného vzorce 1 nebo II.

Výše uvedený postup zahrnuj také všechny izomery meelprodukad, nappíklad syn a mniizomery, tautomery, optické izomery a podobně a rovněž jejich obÍsí, všechny krystalové formy a hydráty.

1» ^T-subatituované nebo nesubstituovEné amno-^-sibeaiauované )^12^3.-3-^<^81<^ι>·4-karboxylové kyseliny obecného , vzorce V nebo jejich sPi lze vyrábět reakcí v poloze 3 zpracováním cefaiospor trnové kyseliny obecného vzorce V nebo jejího derivátu na karboxylové skupině nebo její sooi s benzenem, tioennem, funusem, C,,ja^y^i^Hem, blnnadnirilea, kyanofUrernem, 12,3-trazo^em, 12,4-araaooeea nebo 1,2,3,4-tetraso!em, které mohou být substituovány alespoň jedním substituentm vybraným ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, hydroxylové skupina, karboxylové srnpina, aminoSmplna, C(_jalkylekupina, kyanoskupina, ' Omylová skupina, C^aakyyttoskuipina, C_1^alkdoxkkabtonyldaá .skupina, C₁_aLkdoykarbonyУ-C_1βjálkyloaé skupiny a C2_gálkanoylβainosktpiny (v 1,2,3-triaaolt, 12, ^^iuzolu a 12,3 _s ^aetr azolu jsou ^tyto subbsitueniy p^ojeny ^k atlonům rt^íta v kruhu), v organickém rozpouštěje v přítomnosai kyseliny nebo kyselé koaale:nlí - sloučeniny, a popřípadě, je-li, to žádoucí, odstraněním chrtánncí skupiny karboxylové skupiny, nebo / , převedením karboxylové skupiny na sH. Jeli - to žádoucí, odštěpí se běžným způsobem sub(saiamma 7-aim.noSkupiny, čímž se získá 7-neaUb8tituoaaná amnooPoučenina.

PodLe tohoto způsobu výroby se sloučenina obecného vzorce IV, její derivát na karboxylové skupině nebo její sůl zpracuje s benzenem, ' který mi že být substituován subsSituenty uvedenými ^pod ^r2· Zís^ká se sloučenina obecného vzorce V nebo její · kde R² znamená odppvídající fenylovou skupinu· Nebo se zpracuje obdobným způsobem s C^aLkylnitrilem, benzonitrilem nebo kyanofursnem, které mohou být rnibstituovány substituenty uvedenými pod' ^R, ^čdmž se z^ds^ká složenina obecné^ho vzorce V nebo její kde ^r2 znamená opoovídijící

C2_6alk8znylaminovou, benzoylaminovou nebo furoylaminovou skupinu·

Nebo se zpracuje obdobným způsobem s Hojnem nebo furenem, které mohou být s^t^a^si.t^uo2 vány одЬ8^1^1^у uvedenými u R za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo její sdi, kde л znamená ndaonídaj^dc^d 2-tlinylovnu nebo 2-ftubovou skupinu, nebo se obdobně zpracuje s 1,2,3·trjozolem, 1,2, 4-trjozolem nebo 1,2,3, které mohou být na atomech uhlíku substituovány адЬа^КциПу uvedenými pod R za vzniku sloučenin obecného vzorce V nebo jejich sdí, kde R² znamená ndponídající 1,2,3-trjono3ynovnu, 112,4-triaznlynovnu nebo 1,2, 1,23,4etejznюlyínuou skupinu· Ve věech uvedených případech se reakce provádí průmyslově snadným postupem, takže se produkt vyrábí ve vysokém výtěžku a ve vysoké čistotě·

V těchto triazdech a tetrazolech esdstují tautomery, jak je uvedeno dále· V reakci se může použžt kterýkod z těchto izomerů a jejich jakálcdi směs·

R H

kde ^R onamen^á atom vodíku nebo здЬе^^иПу uvedené u ^r2· Pokud jsou ve vzorci o^bsaženy dvě skupiny R, mohou být tyto skupiny stejné nebo rozdílné·

Triazdy, a tetrazdy, které ppSÍ tubsSitUlnty na atomech uhLdku kruhu, mohou být, je-li to nutné, pouužty při reakci ve formě bázických nebo kyselých woí· Jako shora uvedené bázické a kyselé sdi, mohou být pcúužty stejné тоШ jako jsou sdi karboxylové a aminové slkupiny sloučenin obecného vzorce I nebo II· Soi Sloučenin obecného vzorce IV je možno izolovat a pak požít, nebo je lze vyrábět in šitu·

Jako kysány nebo k^^ppi^^í Sloučeniny kyselin se ve výSe uvedené reakci mohou potužt p^^nické kyseHny, hewlsovy kyseliny a k^^pe^mí ' součeniny Le^sových kyseUn· Příkladep protoni-okých kystí-in jsou kyseliny sírové, suLfonové a sup pekys diny, Výraz tuperkyseliij znamená kyseliny, které jsou silnějSí než 100% kyselina sírová, patří sem též některé uvedené kyseliny sírové a s ufonové·

ZvláStě lze poD^žt kyselinu sírovou, chho mírovou, fluorsíroTOu a podobné, dkylmono- nebo alkyldisuioonové kyseliny, nappíklad petanslU.fonovou kyselinu, trlLUoomltannovou kyselinu a podobně, arylmono, a?yldi- popřípadě tryltrtuulOinoíé kyseliny, iapOíklja p-toluen tulOonoínu kyselinu a podobně, kyselinu Chóristou, medickou kyselinu FSO}H-SbF3, kyselinu FSO₃H-AsF,jý CjOj-SbF^, HF-H3 , H2SO4-SO3 a podobné

Jako podklady Lerásových kyseUn lze uvést fluorid booitý·

Jako ^ι^β^ιί doučen^/ Losových kyseUn lze uvést ko^pejmí s^oi fluorid! boritého s dalk/lét^y, jako je například d.aLyléter, d^opy/éter, dlbutylé‘ter a podobně, .koppPe:xií sooi fluoridu boritého s aimny, jako je například etylamn, . propylaimn, butylamLn, trietcndamin a podobně, k^mpe^í sdi fluoridu boritého s estery karboxylových kyseUn, jako je například mravenčen etylnatý, octan etylnatý a .podobně, k^^^p«^:a^í sooi fluoridu boritého s tíLifaicolými kyaeLinami, jako je například kyselina octová, propionová a podobně, a komplexi! soli fluoridu boritého s nitrily, jako je například acctonitril, propiinitril a podobně·

V táto reakci lze pouUít všechna organická rozpouUtědla, která neooVivnují nepříznivě reakci. Zvláště zde lze uvést nitroalkeny, jeko je naplíklad nitomeOan, niOroeran, nionpropen a podobně, organické kyseliny, jeko je například kyselina mraveeěí, octová, triflulrlitlvé, diihlornirová, prnpionnvé a podobně, ketony, jako je například aceton, matyLaOylOatnu, meeylLsnbutylkatnn a podobně, étery, jako je nappíklad d.etyléOer, di- lellΓlplУéteг, dioxan, tet^i^ihydr^^fUr^an, drnety-éter atylanglykllu, ani rol a podobně, estery, jako je na?Hklad etyLfumiát, ΙΙιΟιΙΟarbunát, meety.aceeát, etylacetát, etylihLlracetát,butylacetát a podobně, nitrily, jako je nappíklad accaolitril, bužyyonitrrl spod·, a mΠ.fllany, jako je například sO^olen a podobně.

Tato rozpouštědla lze pouuívat samotná nebo ve smmsi dvou íi více Jako rozpouštěla se mohou také pouuít Ο^^β^ί sloučeniny tvořené těmito rozpouStědLy a Lemsovým kyselinam. Používá se 1 mol nebo více kyseliny nebo kumpanmí sloučeniny kyseliny na ml sloučeniny obecného vzorce II, jejího derivátu na karboxylová skupině nebo její soli·Tento poměr se může měmt pode podmnak. Zvláště je výhodné používat 2 až 10 molů kyseliny nebo komperaí sloučeniny kyseliny na mol sloučeniny obecného vzorce II· Jestliže se používá komppexní sloučenina kyseliny, lze ji použít jako takovou, jako rozpouštělo nebo jako směs dvou či více ko 1^00011^ sloučenin·

Množ sví benzenu, ti o fenu, furanu, C—alkylnitriLu, be^zol^Hu, kysno furanu, 1,2_J3-OriazlLž, ца^^ае^Ю nebo . 1,2,3,4-te trezor, které mohou být substituovány subsSiržanty vybranými ze skupiny zahhnuuící halogenové atomy, hy<droαylovnu skupinu, karbonovou skupinu, aidnoskipinu, C—vé skupiny, kysno skupinu, fenylovou skupinu, C_β58kУLttltkUψiuy, C₁_5eLkknαykarbonuУ-C₁_jalLkyll>vé skupiny a C2_gιaLkanlylamulskupiny (v 1,2,3-OraezlLž, 1,2,4-1^0 azmu a 1,2,3,4-OaOrazllž jsou tyto sub8taruaury připojeny k uhlíkovým atomům kmihO, použitého jako reakční složka ve výěe uvedené reakci, je 1 moo a více na ш>1 sloučeniny obecného ' vzorce IV nebo jejho derivátu na karbonová skupině- nebo její sůl. Je - výhodné . pouuít . tyto sloučeniny, v . шиЬЫ -. 1,0 aí 5,0 mol na md sloučeniny vzorce IV.

Tato reakce se ^prov^<^dí ob^lde ^při ⁰ až ⁸⁰ °C. Obvyldou reektaí dobou je někoHO Mnut aí deMteO hodin. Jeslt-iíe je v reakční směsi přítomna voda, moHo by docházet k nešáloucím vedejSím reakcím, jako je například laktluizaie výchozí sloučeniny nebo produktu a štěpení - beraκjOraeo>vého kruhu· Z těchto důvodů se reakční systém udríuje s výhodou v bezvodém stavu· ^ИпПпХ - tohoto ložadavku lze dosáhnout tak, íe se k reak^ímu systému může přidat příslutaé deltyydrata&ní činidlo, jako je například doučen ina fosforu, například oxid fosforečný, kyselina lolyfltflreíué, chorid fosforečný, chLorid fosforitý, oxyíchorid fosforečný . a podobně, organické - činidlo, například Ν,Ο-Μ^ΟγΙπιΙυΙ^ΧιΧ^ο^^ι^Ι·, Ormatýltilylccetадid, OrimatylihLnrSlL en, •^βΙο^ο^ο raHen a podobně, ddorid organické kyseliny, například jcatyícdoid, ]litllžei8tžfmuУcihorid a podobně, anhydaid kysMiny, na^kLad antyfrid kyseliny octové, kyseliny triLuooroctové a lodlЪ^<n_> anorganické rniuěcí činidlo, nalíkl ad bezvodý síran hořečnatý, bezvodý chorid vápenatý, mooalku.áraí síto, karbid vápníku a podobně, nebo podobná činidla.

Jes^iíe se v uvedené reakci pouuije jako výchozí sloučenina derivát rilučaniny obecného vzorce IV na karboxylová. skupině, může se v některých případech získat, pode způsobu zpracován po reakci, sloučenina obecného vzorce V, která má volnou karboxylovou Skupinu v poloze 4 cef esového kruhu. Odirnídající sloučenina obecného vzorce V, která má v poloze 4 cefemnvéhl kruhu volnou karboχylovlu skupinu, se riůže také získat odstraněním skupiny na karboxylová skupině ЪП£ш^ způsobem. ,

Jestliže se touto reakcí získá sloučenina obecného vzorce V, v němž R^1a znamená atom vodíku, pak je možno tuto sloučeninu obvyklým způsobem eeterifikovat nebo převést na sůl· Jestliže se získá sloučenina obecného vzorce V, v němž R^1a znamená esterovou skupinu, lze tuto sloučeninu zpracovat obvyklým způsobem tak, že se vyrobí sloučenina obecného vzorce V, v němž R^la znamená atom vodíku·

Tuto sloučeninu lze pak dále převést na sůl nebo popřípadě na jiný ester. Získá-li se sloučenina obecného vzorce V, v němž R^la znamená solitvornou skupinu, lze ji obvyklým způsobem podrobit reakci, při níž se ze soli připraví sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R^^a znamená atom vodíku a popřípadě se může dále vyrobit sloučenina obecného vzorce V, kde R^la znamená esterovou skupinu.

Jestliže substituent na benzenu, C^alkylnitrilu, benzonitrilu, kyanofuranu, tiofenu, furanu nebo na uhlíkovém atomu kruhu 1,2,3-tirazolu, 1,2,4-triazolu nebo 1,2,3,4-tetrazolu, které jsou reakční složkou v uvedené reakci, je substituován hydroxylovou, aminovou nebo karboxylovou skupinou, pak se požadovaná sloučenina vyrobí tak, že se nejdříve hydroxylová, aminová nebo karboxylové skupina chrání dříve uvedenými chránícími skupinami, Pak se provede reakce a po jejím skončení se chránící skupina odstraní obvyklým způsobem· o

Jestliže se vyrobí sloučenina obecného vzorce V, kde R znamená výše uvedenou substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, tienylovou nebo furylovou skupinu, která je na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového jádra napojena vazbou C-C, pak na ni je možno aplikovat, vedle uvedené konverzní reakce v poloze 3, známou metodu, kterou se o v penicilinu jako výchozím materiálu otevírá tiazolidinový kruh, reakci s 3-R -prop-2-inyl-bromidem za otevření kruhu a dále řadu reakcí za vzniku dihydrotiadinového kruhu (jmenovitě cefalosporinového skeletu, viz. japonský patentový vyložený spis. č. 5393/75;

J. M. C. 20, Ю82 (1977) a ibid. 20, 1 086 (1977)).

2. Acylační reakce v reakčních postupech 1-2 se může provádět v podstatě stejným způsobem. Touto acylační reakcí se sloučenina obecného vzorce V nebo její sůl zpracovává se sloučeninou obecného vzorce VI, VIII nebo X nebo s jejím reaktivním derivátem· Získá se tak sloučenina obecného vzorce II, VII nebo IX nebo její sůl·

Jako reaktivní deriváty sloučenin obecného vzorce VI, VIII а X lze zvláště uvést halogenidy kyselin, anhydrity kyselin, smíšené anhydridy kyselin, aktivní amidy kyselin, aktivní estery a reaktivní deriváty mezi Vilsmeierovým činidlem a sloučeninou obecného vzorce VI, VIII nebo X. Jako smíšené anhydridy kyselin lze použít smíšené anhydridy monoalkylkarbonátů, jako je například monoetylkarbonát, monoisobutylkarbonát a podobně, a smíšené anhydridy nižších alkanových kyselin, popřípadě substituovaných atomem halogenu, jako je například kyselina pivalová, trichloroctová a podobně·

Jako uvedené aktivní amidy kyselin lze použít například N-acylsacharin, N-acylimidazol, N^acylbenzoylamidf N,N*-dicyklohexyl-N~acylmočovinu, N-acylsulfonamid a podobně· Jako uvedené aktivní estery lze použít například kyanmetylestery, substituované fenylestery, substituované benzylestery, substituované tienylestery a podobně·

Jako uvedený reaktivní derivát s Vilsmeierovým činidlem lze použít reaktivní deriváty β Vilsmeierovým činidlem získané zpracováním amidu kyseliny, jako je dimetylformamid, N,N-dimetylасеtamid nebo podobné amidy, s halogenačním Činidlem, jako je fosgen, tionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný trichlořmetylester kyseliny chlormravenčí, oxalylchlorid a podobně.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce VI, VIII nebo X používá jako volná kyselina nebo jako sůl, používá se příslušné kondenzační činidlo· Jako toto kondenzační činidlo je možno použít N,N'-disubstituované karbodiimidy, jako je například N,N'-dicyklohexylkarbodiimid a podobně, azolidové sloučeniny, jako je například N,N'-tionyldiimidazol a podobně, dehydratační činidla, Jako Je například N-etoxykiM^bonyl-^-etozxf-l ,2-dihydroxycM.nolin, oxychlorid fosforečný, alkoxyacetylen a podobně, 2-halogenp3núLdiniové soli, Jako Je ' například íetyl-2-yhoroyriěiniuí jodid, moeyУ-2_fluorpyridУniumjldid a podobně.

Tyto acylační reakce se obvylkLe provádějí v pří slunném rozpouštěje v přítomnosti oeOo nepřítomnost Oáze. Často se jako rozpouštějo poolívají halogenované ihLovudíky, jeko je oappíklad cWLorofoím, . dichlumetan a podobně, étery, jako je nappíklad tetra- hydrofuran, dioxan a podobně, dimetylforaamid, dLmetylacetamid, aceton, voda a jejich aměěi.

Mezi podívané Oáze pattřX například anorganické Oáze, jako jsou hydroxidy OlkalicJých kovů, hydrogennuiičitany aikaliclých kovů, uhičitíny jkalikých kovů, acetáty alkalických kovů a podobně, terciární aim.ny, jako je například trimetylamLn, trietyaimio, triOityl-, amin, pyridin, NmíttlpOpoeidLo, N-m cet^^^no, liti din, kolidio a podobně, a s^l^n^(d^ir^:í aminy, jako je dicykl^e^l amn, dLe tylamLo a podobně.

V acylačních postupech 1-2 se oOvyikle používá 1 aí někoHk mol Sloučeniny obecného vzorce VI, VIII, X neOo jejího reaktivního derivátu ne mol sloučeniny obecného vzorce V neOo její soU· Zpracování se oOyykle provádí za teploty v rozmezí -50 až +40 °C. Redcční doba je oOvykle 10 minut až 48 ho jo.

AcyXací poje reakčního postupu 3, kde A znamená skupinu -CH2-, lze získat sloučeninu tOecУéht vzorce II, kde A znamená skupou -CH2-, oeOo její' sůl také zpracováním diketeou a halogenu způsoOem poje J. Chem· Soc. 2Z> '587 (1910) a následujícím zpracováním. produktu se sloučeninou tOeyyéht vzorce V oeOo s její

Jessiiže se acylačními reakcemi postupem 1 a 2 vyrobí sloučenina ^acného vzorce II, ^VII oeO^o IX, v němž R^1a znamená chronici ricupiou kartoxylové lupiny, pak lze tuto sloučeninu ^Oěžoým způso^Oem ^převésS oa odpo^^ící sloučeninu meto oa její sů^ v · oíž R^1a znamená atom vodíku. Jessiiže se uvedeným způsoOem vyrobí sloučenina ^ecného vzorce II, ^VII oeOo ^IX, kde R^1a . znamená atom vodíky ^pak lze tuto sloučeninu ^vyttýfo zp^róem . povést . na odp^vídaící sloučeninu ne^Oo na její ϋύ^ kde R^,a znamená · ' chrínicí skupinu kartoxylové skupiny. Jessiiže se ·vynOí sůl tOeyyéht vzorce II, VII oeOo IX, pak lze tuto sloučeninu převésS Oěžoým způsoOem na ldpotVídjÍyí volnou sloučeninu.

Jessiiže ^při těchto acylačních reakcíc^h ne oěkSerá ze skupin R^,a a ^r2 akSivoí skupto^ pro tyto reakce, chrání se po doOu reakce oOvylklou chránOcí skupinou. Po reakci lze chránící skupinu od^raOS Oěžoým způsoOem.

Takto vyroOeoé Součaniny oOccných vzorců II, VII a IX a jejich soi, lze izolovat Oěžoým způsoOem.

3. Jestliže ve sloučenině ^eGného vzorce II neto v její soli vyrob<yié acylatOiím postupem 2, znamená A skupinu -CH₂-, lze ji oo<dΌtOS dále uvedené oitюzjyi (a popřípadě následné 0^1^0. Skupina A se pak převede na lupinu -C- s odjedu jícím uzavřením kruhu.

N ^R⁴

Nitrlzjyi lze provést od jedujícím způsoOem.

Sloučenina tOeyyého vzorce VII oeOo její sůl se půs^ením oitrozačního čioija převádí na sloučeninu tOeyyéht vzorce IX oeOo oa její sůl oO^lde v rozpouštěje. Jako Siora uvedené rozpouště jo lze povužt rozpouS^ěja, která oeovivnují nepříznivě reakci, jako je například voda, kyseioa · octová, Oenzen, mmSiano., etaool, tetrhydrofurao a podobně.

Výhodnými příklady oiťrozačních činidel jsou kyselina· dusičná a její deriváty, jako jsou například nitrosylhalogenxdy, například nitrosylchlorid, oitrosylbromid a podobně, dusitany alkaliclých kovů, například dusitan sodný, dusitan draselný a podobně, a.kylnitrity, např. buttlnittit, peniy^i^^ a podobně· JesSliže se jako nitro začni činidlo používá sůl kyseliny dutStě, pak se zpracování provádí s ¹ 'výhodou za přítomnou. anorganické nebo organické kyseliny,' jako je například kyseetna- chlorovodíková, sírová, mravenČX, octová a podobně.

Jessiiže se jako nitrozační činidlo používá ester kyseliny dussté, je možné reakci provést také za přítomnosti silné báze, jako je například aLkoxid alkaicckého kovu. Ačkoliv .- reakční teplota není CTitcikou veličinou, je obálko výhodné provádět reakci za chlazení neto t.e^plt^ty místno^. slou^kenin o^cněto vzorce v němž ^r4 znamená atom vodíku, lze snadno vynbbt běžným způsobem· Uvedené sH mohou být stejné jako soH slouteniny obecn^o vzorce v n^ěm^ž R⁴ znamená atom vodíku. Taloto vyrobené složeniny obecnéto vzorce v ntaž ^r4 znamená atom vodí^ ⁱ jeji<^h s°i lze isolovat a čistit známým způsobem· Je však též možné je poutžt jako výchozí sloučeninu pro následujcí reakci bez dalšího zpracováni.

4. Po uvedené nitrozaci se produkt eLCyluje. Získá se tak sloučenina obecného vzorce JX v n^ěm^{ž r4} zněmená Ο^^ι¹⁰¹^^^ sloup inu. Akylace se ^prová&í obvy^ýro . způsobem. Lze ji například ukonn-čt během někoUka minut až někoHOa ho do, pokud se provádí v rozpouštědle za Chlazení nebo kolem teploty místnoosi. Jako rozpouštědlo lze použžt jakáHi rozpouštědlo, které reakci nezpommluje· Mezi poožžtelná rozpouštěla patří tetrahydrtfurao, dioxan, metnioo, etanol, chloroform, mmeylencchorid, etylacetát, butylačetát, Ν,Ν-dimetyHomnm.d, NjN-dimetylacetamid, 'voda a podobná rozpouštěla a jejich smě^s.

Jako ΙΙΟιΙ^οΙ činidlo se používá například mettkjtdid, mmtylbromid, etylbromid, dimeetl8sjfát, d.etylstU.fát, diazometan, d^ntan, metylester kyseliny p-toluensuHonové a podobně. Jestliže se pouužvaj jioá ΙΙΟΙ-ι^Ι činidla než diazometao a dlaznim, pak reakce probíhá obvykle za přítomnosti báze, jako je například uhličitan aLkalického kovu, například unčitao . sodný, uHčitao draselný a podobně, hydroxid alkalického kovu, například hydroxid - sodný, hydroxid draselný nebo podobně, trielylamio, pyridin, ^metty-nOlio nebo podobných·

Sá.i složeniny obecné^ vzorce JX v n^ěmž ^r4 znamená C ^^k^ovou sloupin^ lze snadno připravit obvyklým způsobem. Uvedené soH mohou být stejné jako soH sloučeniny tčeného vzorce I. Takto vyro^ben^l dou^nina obecné^ vzorce ÍX ^kde ^r4 znamen^á ιΙΟι^^^ skupinu a její soH Lze dobře známým způsobem izolovat a čistit. Je však též možné pouužt je jako výchozí sloučeniny bez daLšího zpracování pro oásseduící reakci.

5. SLoučenina obecného vzorce Ha nebo její sůL se vyrábí zpracováním sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soH s halogenlkoím činidlem podle rn-Očního postupu 1. Jako Ιι^ιοι&ι! činidlo lze pouužt halogeny jako je cHtor, brom, jod a podobně, sujfurklhlltgeoidk, jako je svUfjrklclllrid a podobně, haltgenimidooé sloučeniny, jako je například N-bromesuccnimid, N-clhorsukcioim.d a podobně a llLogenppridioiooé OnmmPexy, jako je například pyridOnjmllhLydrobrom.d-perbromid a podobně.

Halogenata! činidlo se používá v mioossví asi jeduho až někoHOa mol činidla na mni sloučeniny obecného vzorce IX nebo jej sol. Sión uvedená reakce se s výhodou provádí za přítomnossi Divísovi Cystí-iny, jako je například cchorid hlinitý, fluorid booitý, chlorid titeničitý nebo podobných sloučenin. Jako rozpouštědlo je možno pouužt jakékoli rozpouštědlo, Oteré ieotOivnuje nepříznivě reakci. Pouuít se . může například tetrfhxydrofurao, ůtoKan, elhLtrtft]m, dchLumetan, benzen nebo podobné rozpouštědlo. Tato rozpouštědla se pouužvaj bu5 samotná, nebo jako směs dvou nebo více rozpouštědeL· . Zpracování se provádí za cHlazení nebo za zvýšené teploty, doba zpracování čioí 10 rt.nut až 24 hodn.

236491 18

Výsledky testování farmekologického účinku typických sloučenin připravených způsobem podle vynálezu jsou následující:

1. Antibakteriální test účinnosti

Standardním způsobem podle Japonské Chemoterapeutické společnosti (Chemotherapy, 23.

(1975)) se kultura, která se získá kultivací bakterií v Heart Infusion broth (vyráběném firmou Eiken Kegakuaha) při 37 °C po dobu 20 hodin, naočkuje se na Heart Infusion agarové médium (vyráběné firmou Eiken Kagakuahe) a kultivuje se 20 hodin při 37 °C. Potom se vizuálně hodnotí růst bakterií· Minimální inhibiční koncentrace, při které je růst bakterií inhibován, je označována MIC (^ig/ml). Množství očkovaných bakterií bylo 10^ buněk na desku (10⁶ buněk na ml)« Testované sloučeniny:

A) sůl kyseliny trifluoroctové se 7-f2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyiminoacetamid<T|-3-£(3-acetamido-1,2,4-triazolyl)metylJ-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou ⁺,

B) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyiminoасеtamido] -3-(fúran-2-yl-karboxamtdo)metyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou,

C) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-f2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( synj-metoxyiminoacetamido] -3-acetamidometyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou,

D) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyiminoacet. amido]-3-( 4-hydroxybenzyl)-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou,

E) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(synj-hydroxyiminoacetamidc] -3- [2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl] - 3-cef em-4-karboxylovou kyselinou,

F) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-[2-/2-aminotiazol-4-yl)-2-.( syn)-metoxyiminoасеtamido]-3- [2-( 1,2,3,4-tetrazolyl) metyl]-3-cef em-4-karbonovou kyselinou,

G) sůl trifluoroctové kyseliny se 7- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( syn)-metoxyiminoacetamido] -3- Q-( 1,2,3,4-tetrazolyl)metyl] -3-cefem-4-karboxylovou kyselinou,

H) sůl trifluoroctové 'kyseliny se 7- (2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( syn)-meto xyimino acetamidoJ-3- [2-(5-amino-1,2,3,4-tetrazolyl)mety^-3-cefem-4-karboxylovou kyselhou,

I) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-[2-(2-amino ti azol-4-yl )-2-( syn)-meto xyimino acetamidoj-3-[2-(5-асеtamido-1,2,3,4-tetrazolyl)metylJ-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou,

J) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-E²-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( syn)-metoxyiminoасеtamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl] -3-cef em-4-karboxylovou kyselinou,

K) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-£2-(2-amlnotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyiminoacetemi doj-3-^2-( 5-e tyl -1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou,

L) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-£2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(8yn)-metoxyiminoacetamidoJ-3-£(3-chlor-1,2,4-triazolyl)metyl]-3-čefem-4-karboxylovou kyselinou *,

M) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-Q2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-^2-(5-ecetamido-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou a

N) sůl trifluoroctové kyseliny se 7-Q2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-|2²-(1»2,3,4-

-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou·

Poznámka: ⁺Tyto sloučeniny se vyrábějí podle příkladu 2 atd. Poloha vazby 1,2,4-triazolylové skupiny není specifikována, protože 1,2,4-triazolylová skupina je na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu napojena vazbou C-N, ale nebylo potvrzeno, který z atomů dusíku 1,2,4-triazolylové skupiny je na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu napojen· Navíc, poloha substituentu 1,2,4-triazolylové skupiny je specifikována odkazem na polohu substituentu v použité výchozí sloučenině· Totéž platí v této specifikaci, kdy není po tvrzeno, který atom dusíku 1,2,4-triazolylové skupiny je napojen na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu· Například sloučeniny, v nichž je 3-metyl-1,2,4-triazolyl, 3-metyltio-1,2,4-triazol, 3-acetemido-1,2,4-triazol, 3-chlor-1,2,4-triazol, 3-etoxykarbonyl19

-1,2,4-triazol nebo podobná sloučenina napojena na exometylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu, jsou pojmenovány ^u----S-D^rnetyl-bZ^^ri^olyímetyl]- —, ---3^-

-j^O-metyltio-l ,2,4-^^201^1)metyl?]----, ----jkQ^ac^anádo-l^^ti^aoolymmttyl-----, ----l-^^chlo r-1,2,^-t^rrⁱzoo¹yl) met¹¹?]- -—, ^po^pMpadě ----3-13 l-otoxylcrbtony- -1 ^j^-tr^zol-y¹)metyl?----•fonkniarUira 1,2,3-tr^oazolyoovok sloninou substituovacých.

sloučenin je stejná jako je uvedeno u 1,2,4-triazolylovoo skupinou sobsiíOuovinVch sloučenin.

Tabulka 1

Anibaatterální aktivita mic ( /ugZmi)

Bekterie

Sloučenina

Cefazolin A B

Е.соИ NIHJ	1,56	£0 1	<0,1	<0,1	<0,1	<0, 1	50, 1	50,1
B.coli TK3	25	0,39	0,39	0,39	1,56	0,78	<0,1	0,39
(bakterie s:з<odлOtLijc:í
SenOcilinázo)
K.· pooomonOao Y-50	1,56	•gO,1	<0,1	<o, i	0,2	oo, 1	£00,1	íSJO,1
KebiOella opp Y-72	>200	6,25	1,56	6,25	6,25	3,13	-	-
K· pnoumoniao Y-41	3,13	0,2	0,2	0,2	0,78	0,2	250,1	0 2
Ent· cloacae IID977	>200	6,25	25	50	25	6,25	12,5	6,25
Ser· marrescens 1ID620	>200	0,78	0,2	1,56	3,13	3,13	0,39	1,56
Pro· moo·gεrlOi T-216	>200	0,2	0,39	0,78	0,78	50, 1	<0, 1	0,2
Pro· mirraiiio Т-111	6,25	0,2	0,2	0,39	0,78	0,39	5O,1	0,2
Pro· mirrailio' T-100	-	SO, 1	50,1	<0, i	Sd '	<0,1	-	-
Pro· vulgaris GN76	>200	3,13	0,78	6,25	1,56	6,25	0,78	0,78
(bakterie sroduOtOjcí
c afaloopo rinázu)
A.· fatc^is B-1	100	50	12,5	12,5	25	3,13	3,13	12,5
Aci· calcoaceticoo A-6	200	25	25	12,5	6,25	50	6,25	25
		H	I	J	K	L	M	N
		S0,1	50,1	S01	50,1	<0,1	0,39	0,39
		0,78	0,39	0,39	0,39	0,39	1,56	1,56
		0,2	<0,1	<0,1	0,2	50,1	0,78	0,39
		-	-	-	-	-	-	-
		0,39	0,2	<0,39	0,78	0,39	0,78	0,78
		12,5	-	-	-	. -	-	-
		0,78	-	-	-	-	-	-
		0,78	-	-	-	-	-	-
		0,39	501	0,2	0,78	0,78	0,78	0,78
		-	50,1	<0,1	50,1	£0,1	0,39	0,39
		1,56	-	-	-	-	-	-
		12,5	-	-	-	-	-	-
		25	-	-	-	-	-	-

2) ОгПп! podání

Každá testovaná sloučenina se podává orálně myšdm (ICR, samec, stáří 4 týdny) v dávkách 2 mg na kus· Bylo stanovováno mnnžssvd- sloučeniny v mOi. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2, Po ab8orbci v živám těle se všechny testované sloučeniny snadno zbawijí esterové stopiny. Získávají se tak odpooídající volné karboxylové kyseliny. Tyto volné karboxylové kyseliny vylučované močí byly kvEaitttatl\rně stanoveny a vzaty jako mnžssví zdskané zpět z moče.

Způsob podávání:

Testovaná sloučenina se suspenduje v 0,5% CMC roztoku a pak se podává orálně.

Způsob kvenlttativní analýzy:

Kvantitativní které jsou - uvedeny analýza se provádí metodou papyrového disku s testovanými bakteriemi, v tabulce 2.

Tabulka 2

HCI.

COOR¹

Sloučenina

Získáno z moče

Testovaná bakterie (%)⁺

-сн2-	-CH2OCOC(CH3)3	Ан,	32,0	M.luteus ATCC 9341
-C- *(yn) )	> -CH,OCOC(CH,),	N=N	33,1	M. luteús
II	J J	-N I		ATCC 9341
N-OCH3
		ch3
		N=N
-C- seyn) II	-^-0^0(0))). I 3 3	-4 J	35,0	M.luteus ATCC 9341
N-OCH3	CH3	CH3 N—N ^e,
-C- (syn)	-CH2OCOC(CH3)3	47,0	KL«pneumonine atcC 10031
N-OCH3		/N=N
-C- (syn) II N-OH	-C^OCCOXCH^	CH3	28,8	M.luteus atcC 9341

Poznámka: * ⁰ až 4 hodiny:,. ^průměr totaot z 5 μΗ^άύ·

3) Test akutní toxicity

Tř testované sloučeniny byly intravenozně podány myším (ICR, samec, stáří 4 týdny) pro testování jejich akutní toxicity. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Testovaná sloučenina

(g/kg)

C-CONH

COONa

GCH₃ (syn) >3,0

CH₃ nh₂

COONa och₃

>3,0

Cl (syn)

SLoučenina vzorce I a její stl může být podána člověku a zvířatům ve formě volné kyseliny, netoxické soli·nebo fyziologicky přijatelného esteru při léčení nebo prevenci nemocí způsobených bakteriem. Výhodně se tyto sloučeniny podávají parenterálně ve formě volných kysOLin nebo netoxických solí nebo orálně ve formě fyziologicky přijatelných estert. V těchto případech je lze vyrábět v takových lékových-foirnách, které jsou obvyklé u cefalosporinových léčiv, jako jsou tablety, tobolky, prášky, granule, jemné granite, sirup, injekce (včetně kapekk, čípky, popřípadě v podobných formách. P# výrobě uvedených léčiv mohou být, je-li to nutné, použita ředidla a/nebo pomocná činidla včetne excipientu, jako je například škrob, laktoza, sacharoza, fosforečnan vápenatý, uthičitam vápenatý a podobně, pojidla, jako je například arabská guma, škrob, krystalická celulóza, karboxy^etyll^c^e^^óza, hydro зiφPopyУLellLtlózj a podobně, jako je telek, stearát hořečnatý a podobně a disintegrační činidla, jako je karboxymeeylkalcitm, talek a podobně.

Při podávání cef ailosporinových prostředků podle vynálezu lddem se dávka a počet dávek stanoví podle nemmci a deších f aktort. Obvylk-e se však při orálním nebo parenterálním podávání prostředku podává u dospělých dávka asi 50 až 5 000 mg cefalosporinové sloučeniny podle vyn&ezu jednou až čtyřikrát denně.

Tento vynález je blíže ilustrován referenčními příklady, příklady a preparativními příklady, které však vynález nikterak necinee^í, pouze jgj ilustrují.

Referenční příklad 1

1. V 15 mL bezvodého aceeonitrilu ee suspenduje 2,72 g 7-amino céfalo epomové kyseliny (dále označována jako 7-ACA). K výsledné suspenzi se přidá bortrifluorid-dietyléterový komplex (5,68 g). Vzniklý roztok se 5 hodin zpracovává za teploty místnooti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odddestluje za sníženého tlaku. ' Odparek se rozpussí ve 20 ml vodného acetonu (který obsahuje 50 % objemových vocty). Hodnota pH roztoku se upraví na 3,5 přidáním 26% (hmoonoolní %. vodného amooiaku za chlazení ledem. Vyloučené krystaly se oddiitrují, prommjí nejdříve 5 ml vodného 50% acetonu a potom 5 m. acetonu. Po vysušení se získá 2,14 g (výtěžek 79 %) 7-amino-3-acetam.dommeyl-3-cefern-4-karboxylové kyseliny, která má teplotu tání 155 °C (rozkl.).

IC upektrum (KBi^ . ra¹: ýj_e0 1 795^, 1 640, 1 610, 1 520

NMR spektrum (CF^COOD) ppm: 2,37 (3H, s, -CH3), 3,62 (2H, s, Cg-H), 4,60 (2H, a, S ),

5,41 (2H, Široký s, C₆-H, C7-H).

2. Ve 30 mL metanoLu se suspenduje 2,71 g 7-amino-3-acetímidomeeyl-3~cefem-4-karboxylové kyseliny vyrobené v odstavci 1. K této suspenzi se přidá 1,90 g monoohUirátu p-toluensulfonové kyseliny. K roztoku se pomelu za teploty mÍBtnossi přidá difθnlldtkzoecito (4 g). Výsledná směs se zpracovává 30 minut za teploty mstnossi. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddeesiluje za sníženého tisku. Zbytek se rozpussí ve směsi 20. mL vody a 20 ml etylacetátu. Hotanta pH roztoku se upraví hldrogennUličitoeem na 7,0. Vyloučené krystaly se odfiltruj, důkladně pro myj vodou a vysuší. Získá se 2,64 g (výtěžek 65%) dLfcoyleet^ylcstcru 7-amino-^acetamidometyl-l-cffem-é-carloxyo^ kyssem^ která má teplotu tání . I⁹⁰ až· ¹94 °C (rozkl*,). -

IC eprttHM (KBr c^m_1: V_c=0 1 756^, 1 720^, 1 647

NMR spektrum (CDC1₃) ppm: 1,67 (3H, s, -CH₃), 3,59 (2H, s, Cg-H), 3,65 a 4,27 (2H, ABq,

J = 14 Hz, S

), 4,71 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4,69 (1H, d, J » 5 Hz, C?-H), 6,12 (1H, široký s, -NHCCo) , 6,90 (1H, s, -COOH<), 7,36 (10H, s, 2 x_/q\).

Referenční případ 2 ч

Reakce a zpracování se ' provádí stejiý způsobem jako v referenčním příkladu 1-(1) s tou výjimkou, že se jako reakční rozpouštědlo podívá kyselina iriLjooooctová. Získej se tak produkty uvedené v tabuLce 4.

Tabulka 4

соон

Výchozí sloučenina

Kyselina nebo komplex kyseliny

Produkt

Teplota tání (°C)

Ič (KBr) ^{cm !!} c=0

♦ butyronitril BF7.Eto0	-CH,CH,CH.	168 až 170	1	795,	1 635,
	— J	(rozkl.)	1	610,	1 520
♦ 2-metylbutyronitril BF^.Eto0	CH-5	170 až 172	1	795,	1 635,
J 2	1 3	(rozkl.)	1	620,	1 530
	-CHCH2CH3
2-etoxypropionitrH +BF~.Fto0	-CH0CH5OCH9CH^	173 až 175	1	800,	1 640,
	<- <· £. □	(rozkl.)	1	610,	1 530
akryloni trii +BFj. Et^O	-CH=CH2	165 až 167	1	800,	1 650,
		(rozkl.)	1	615,	t 525
kyanooctová kyselina BF3.Et2O	-CH2COOH	192 až 195	1	755,	I 675,
		(rozkl.)	1	620,	1 580
benzylkyanid fBF3.Et2O		185 až 190 (rozkl.)	1 1	795, 620,	1 635 1 620
etylkyanoacetát *BF3.Et2O	-CHpGOOCH^CH.	185 až 190	1	785,	1 730,
2 C. J	(rozkl.)	1	610,	1 530
chloracetonitril *BF7.Et90	-ČH2C1	185 až 190	1	790,	1 650,
		(rozkl.)	1	610,	I 52c
2-kyanofuran *BF7.Et9O		200 až 204	1	780,	1 630,
	(rozkl.)	1	590,	1 510
benzonitril +BFyEt2O		212 až 214 (rozkl.)	1 1	793, 610,	» 630, 1 520
2-kyanotiofen ^BF^.EtgO		189 až 190	1	795,	1 620,
		(rozkl.)	1	530
b	~^O^~ch3				1 630,
p-tolunitril BF *EtpO	173 až 178	1	790,
3 2		(rozkl.)	1	615,	1 530
	/θ)-· och3
p-ani sonitrii BFvEt 0	188 až 193	Ί	790,	1 620,
3 2		(rozkl.)	1	595,	1 530

Tabulka 4 (pokračování)

Výchozí sloučenina	Kysseina nebo kommlex kyseliny	r18
p-hydroxylennoni ПгГ1	*BF3.Et2O	'j7-

	Produkt
	Teplota tán tání (°C)	IC (KBrú cm 1: c=0
OH	182 až 184 (roztt.·)	1 795, 1 625, 1 600, 1 530

p-kyanobenzoová kyselina

178 až 183 (rozkl·)

800, 1 700,

630, 1 530

2-kyano- 5-meeylfUran *BF₃.Et₂O

188 až 190 (rozH.)

780,

600,

630,

530

2-kyano-3-maeyytiofen ^tBF3»t20

175 ež 178 (rozlk·)

790, 1 630,

1- 610, 1 530

2-metyl-4-kyano-5-fenyl-12,3-triazol

3-kyanokumarin

3-kyano-4-metylkumarin

193 až 195 1 790, 1 660, (rozkl.) 1 610, 1 530

197 až 199 (rozlk.·)

210 až 212 (rozlk.·) ⁺*aceeonityil konecty skina sírová -С«з

155 (rozH.)

790,

640,

530

710

600

790, 1

640, 1

530

710

600

795,

610,

640

520

Poznámka: ⁺ВРуЕ^⁰ zněměná komplex fiLuoridu ^boritáho -a ďLetyLátoeem (diále ae použít stejné označeen)· ⁺⁺Reekce ae ^provád^ v accton^tilu.

Referenční příklad 3

Reakce a zpracování ' . se provádí stejným způsobem jako v referenčním přikladu 1-(2). Získají se taK sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 5.

-A

T ch₂nhcor¹⁸

COOH

H₂N~ o

o ^J y^CHjNHCOR¹⁸

COOCH--/—<g) l₂

Tabulka 5

S.óučenina H1S	Teppota tání	: (°C)	IR (KBr) cm”1:	^c=o
-u	167 až 169	(rozUl)	1 755, 1 718,	1 642
-V	192 až 195	(rozk^)	1 755, 1 720,	1 625
φ	218 až 220	(rozk!.)	1 755, 1 720,	1 636

Referenční příklad 4

1. Ve 13 ml sulfolí-nu se suspenduje 2,72 g 7-ACA a 14,2 g komplexu dietyléteru s fluoridem boritým. K roztoku (suspenzi) se přidá 1,0 g 5-mettl-112,3,4-tetrazolu, načež se výsledná směs zpracovává 17 hodin za teploty místnossi«. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do 15 ml ledové vody. Přidáním 285% vodného (hrnom)strní %) amoniaku za chlazeni ledem se upraví hodnota pH směsi na 3,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí 5 m vody, acetonem a vysuší se. Získ^á se ^ta^{k 1},^{76 g} .směsi 7-amino-3£2~(5-metyl-1,2,3, 4-tetrazs^lyl)metyl]зЗccefem-4-kaг^bsx^ylsv^é kyselka a T-amino-^{2 3 *}-]^-^ ⁵-meeyl-1^,2^,3^,4-terrazolyl)metyl]зЗccefem-4-kar^bsxy^lsv^é kyselky ve ^formě krystaLů.

2. V 16 m. metanolu se suspenduje 1,76 g krystalů vyrobených v odstavci 1. K suspenzi se přidá 113 g monc>hydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Vytvoří se roztok. Pak se k roztoku pomalu přidají 4,6 g difenyldizoometanu. Výsledná směs se zpracovává 15·minut při teplotě místné sti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo za sníženého tlaku o^c^dsst^luje. Takto ·získaný odparek se rozpustí ve směsi 30 m etylacetátu a 30 ml vody. Hyddooenuuiičitaném sodným se upraví hodnota pH výsledného roztoku na 8. Organická vrstva se pak oddděí, vysuší nad bezvodýfa síranem hořečnatým a rozpouštědlo se sidistiluje za sníženého tlaku. TOcto získgný zbytek se vyčistí ch:r^maatgraaf:í na koloně (Wako silikagel C200, eluce směsí benzen-etylacetát v poměru 4:¹ obj^/obj^). ^Vyrobí se ^0,79 g ^^nylmetyle^e™ V-amino-³-^²-(5-aetyl-1^,2,3,4ttearaslčyl)letčyl]-.³-fe^aeπl44k^aar^bsx^člsvé kyselⁱnč^, teplot térá ¹⁵⁷ až

160 °C ^ozkl.) a 0^,14 ^g ii^fen^člaetyletteau ⁷-aminc-3-]“1-(⁵-maty^č-1¹2,³,⁴-^tetrezs^lčl)ae^ty^f]~

-3-cefea-4-^kar^box^ylov^é tyselta^ t-eplot-a ^tán.í ⁹² °^C ^ζΉΟ

236491 26

Dfeoyleetyle8ttr T-amino-^-^- (^-meetyl* 1 5,3,4·tttrazoly))metyl]з.;c·cemD4 41karbsi:ylsvé kyseliny:

^iC spektrum (KBr) cm^-1: \Jc=O ^{1 770}’ ¹ ?²⁰·

NMR spektrum (CDC^) ppm:

1,75

4,70

5,30, (2H, široký s, NH₂), 2,48 (3H, s, CHý, 3,20 (2H, s, Cg-H), (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4,87 (1H, d, J = 5 Hz, Cy-H),

5,72 (2H, ABq, J = ·16 Hz,

s, -CJK ),

Díenylmee^aster ⁷-j^mno-3-0-(5-ee^tyl-1,03,⁴-^ytУгjzolyl)eβtyí]-³-ctfee-4-kar^boxylové kyseliny:

IČ s^ktrim (KBr) cm“': ^c-q ^! 770 ¹ 7²5.

NMR spektrum (CDCip ppm: 1,80 (1H,

5,38

7,30 (2H, s, Юн), 2,15 (3H, s, CHj 3,30 (2H, s, Cg-H), 4,70 d, J = 5 Hz, C6-H), 4,85 (1H, d, J » 5 Hz, C?-H), 5,00, (2H, ABq, = 16 Hz, S ), 6,90 (1H, s, -CH < ), сн₂-

(ЮН, s, 2 x

)·

3. Ve smmsi 0,5 ^l miOsoIu a 5 ώ. kyseliny triПюrodové se rozpuutí 0,462 g difenylmetytas^ru ⁷-a^ii^c^-^³^[^^-⁽⁵-m^et^li-^{1, -},³,⁴-tetjzzolyl)metyl]-3-cefem4^-k;car^boiylov^é kyseltay. Výsledný roztok se podrobí jednohodinové reakci za teploty mí^l^i^c^ost.. Po ukončení reakce se rozpouštědlo za sníženého tlaku odddtSУltjt· Ke zbytku se přidá 10 mi vody a 10 ml etylacetátu. 28% vodným amniakem (% h^oot^nst^i^dí) se hodnota pH roztoku upraví na 8 za chlazení ledem. Vodná vrstva se odddlí a pH se za chlazení ledem upraví na hodnotu 3,5 kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučenékrystaly se odfiltrují, promyyí se nejdříve 5 ml vody, pak mi jctУonu a v^ysuší se. Zís^ká se ^{0,26 g 7}-j^mnoo³-^-2-(5-mdyl-1,²,3,⁴-Уttrj^zol^ll)ee^yll^J-3-cetee-4—karboxylové kyseliny, teplota tání 1*78 °C (rozzi.).

^IČ spedrum (KBr) cm“¹:

Vc=o

790, 1 610, 1 530.

NMR (CF3COOO) ppm: 2,70 (3H, s, CH3), 3,73 (2H, s, (2H, ABq, J = 16 Hz, S-. ) /CHgC₂-H), 5,40 (2H, s, C_é-H, C7-H), 5,80, 6,12

Stejným způsobem se z 0,462 g dLfeoyleetyltst.tru 7-amino-3--0-.( 5-me tyl-1,2,3,4-tetгezoly))eetyl]---cemI-4-lkarbsillové kyseliny vyrobí 0,25 g 7-jmnoo-з—1-(5~eet^yl-1,2з³,-ytetraoolye)tylyl—-C“Ctfe-4-ljarbsillové kyseliny, teplota tání 195 °C (ros^H.).

^IČ s^ktrum (ЮЗг) cm“¹: ⁹ ₀₌° 1 ⁷⁹5^{, 1 6}^ ¹ 5^

NMR spektrum (CFjCOOD) ppm: 2,95 (3H, s, CH3), 3,90 (2H, široký s, Cg-H), 5,45 (2H, s, . C₆-H), C7-H), 5,57, 5,92 (2H, ABq, J = 16 Hz, ).

Referenční příklad 5

V 19 ml kyseliny trifluoroctové se rozpustí 2,72 g 7-ACA a 7,1 g komplexu dietyléteru s fluoridem boritý®· ^K výslednému roztoku se přidá 0,75 g 1,2,4-triazolu. Výsledná směs se podrobí reakci za teploty místnosti po dobu 7 hodin· Po ukončení reakce se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje· К výslednému odparku se přidá 15 ml vody a pH roztoku se upraví na hodnotu 3,5 přidáním 28% (hmot· %) vodného amoniaku za chlazení ledem· Vyloučené krystaly se odsají, promyjí 5 ml vody, 5 ml acetonu a pak se suší· Získá se 2,5 g 7-amino-3-[j-( 1,2,4-triazolyl)metylJ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, teplota tání 149 °C (rozkl.).

IČ spektrum (KBr) cm¹; Vq=Q 1 790, 1 610, 1 530.

NMR spektrum (CFjCOOD) ppm; 4,00 ^H, široký s, Cg-H), 5,47 (4H, široký s, C₆-H, C_?~H,

S\ ), 8,10 (1H, s, íy_H ), 9,80 (1H, s, N

Referenční příklad 6

Jestliže se následující tetrazoly zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4-(1) nebo v referenčním příkladu 5, vyrobí se produkty, které jsou uvedeny v tabulce 6. sobem které

Z produktů v tabulce jako v referenčním příkladu jsou uvedeny v tabulce 7,

Výchozí sloučenina

BF_?.

EtťO (gí se pak esterifikací a deesterifikací stejným způ1-(2) a (3) vyrobí estery a karboxylové kyseliny,

7-ACA (g)

Reakční podmínky

Reakční rozpouštědlo (ml)

Surový produkt

Výtěžek

Reakční

Reakční teplota (°C)

COOH

R² (g)

2,72

-CHgCOOCHgCH^

1,72

7,1

CF^COOH tepl. míst.

0,8

N=N

-rí I

4i=|

CH₂COOCH^CH₃

2,72

-CHgC00CHgCH₃

1,6

7,1

CF^COOH tepl. míst.

0,85

2,72

-H

0,77

7,1 sulfolan tepl. míst·

1,4*

l=N

2,72

-Br

1,65

7,1

CF^COOH tepl. míst.

2,2*

236491 Pokraíování tabulky 6. 6	28	Surový produkt
Bf,. EtjJO <8)	Reakční podmínky	VýtSžek (8)
Výchozí sloučenina R	(8)	Reakční rozpouštědlo (ml)	Reakční teplota (°C)	Reakční doba (h)
							N-N _ f I
2,72 -SCH3 1	»3	7,1	CF3COOH	tepl, míst.	7	2,0*		-N 1
			19				SCH3	SCH3
							Ν=ΛΙ
2,72 -NH2 0	,94	7,1	CF3COOH	tepla míst.	7	’,3		nh2
			19				/I=N	ZN=N
2,72 -CH-CH. 1	,08	14,2	sulfolan	50	7	1,36*	-Vj	4
		13			ch2ch3 N=N -u	ch2ch3
2,72 -COOCH2CH3 1	,56	7,1	sulfolan 13	50	7	2,86*	COOCH2CH3
							iíN=l
							COOCH2CH3

2,72 -NHCOCH.	1,4	7,’	GF.GOOH	tepl.	7	1,0
			J 19	míst.

NHCOCH₃ /

Poznámka: ⁺ Tyto produkty byly vyrobeny jako směs 1-substituovaného a 2-substituovaného produktu; surové produkty se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 1 odst. 2; izolují se estery 1-substituovaných, nebo 2-substituovaných produktů; vlastnosti těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce 7·

-в²

COOH сн₂ ι *

C0

I

Сн,

I

СНз teplota tání 177 °C (rozlk.) Ιδ spektrum (KBr, cm“1, Vq_q): 1 795^, 1 735^, 1 610„ 1 5-35 '

NMR spektrum (CF3C0OD) ppm: 1,35 (3H, 1,88 (2H, SirokV o, -NH₂), í, -CH₂CH₃), 3,67 (2H, SirokV o, C2-H), ..... 4,20 (2H, , o, -CH₂C<OO), 4,35 (2H, q,

4,55 (1H, -C^CH₃), 5,40 (2H, o, (-И, C--H), 5,96 (2H, SirokV s, S·. )

ЛсН²7,23, teplota tání: 107 až 110 °C (rozlk..)

Ιδ spektrum (KBr, cm“', Y^q) :

770, 1 '725 ’

NMR spektrum (dDC^) ppm: 1,20 (3H, t, -^CHjCHj), - — -.....-3,14 (2H, s, C2-H), 3,85 (2H, s, -C^C00--, 4,10 (2H, q, -CH₂CH₃ , d, J = 5 Hs, C₆-H), 4,75 (1H, d, J = 5 Hz, C7-H), 5,27 5,68 (2H, ABq, J = 16 Hs, S·, ), 6,90 (1H, s, -CH<),

A-ch₂(10H, ³, Χ2)

1·1·: 73 až 75 °C (rozlk..)

Ιδ spektrum: 1 770, 1 725

Λ ⁾ ΛθΗζ-

NMR spektrum: 1,80 (2H, SirokV o, -NH₂), 3,22 (2H, o, C₂-H), 4,65 (1H, d,

J = 5 Hs, C₆-H), 4,85 (1H, d, J=5 Hz,

Cy-H), 5,35, 5,80 (2H,

(15 Hz, s,

6,90 (1H,

-@x3)

O,

ABq, J=16 Hz, -CH-), 7,23 uu 171 °C (rozlk..)

Ιδ spektrum: 1 790, 1 610, 1 530

NMR spektrum: 3,75 (2H, a, C₂-H), 5,38 (2H, o, Cj-H), CrH, 6,02 (2H,

SirokV s, ), 7,40 až 7,65 //-¾.

(3H, m,

H

H

Ut,: 79 až 83 °C (rozIkL.) iC spektrum: 1 770, 1 720

NMR spektrum: 1,85 (2H, o, -NH₂), 3,12 (2H, s, Cg-H), 4,60 (1H, d, J=5 Hs, C₆-H), 4,80 (1H, d, J=5 Hs, C -H), 5,37, 5,80 (2H, ABq, J - 16 HZ,

Ut·: 220 °C (rozlk..)

I IČ spektrum: 1 800, 1 610, 1 530

NMR spektrum: 3,70 (2H, SirokV s.

C2-H), 5,40 (2H, o,

6,03 (2H, SirokV o,

Cg-H), 0γ-Η),

^S Ί ⁾ >-<*27,30 (10H,

N )

N·

8,80 (1H, , 6,97 (1H, s, ' -«),

3.

^β» n^~^h)

N

Pokračování tabulky č. 7

	t.t.: 75 až 78 (rozkl.)	t.t.: 165 (rozkl.)
	IG spektrum: 1 770, 1 720	10 spektrum: 1 790, 1 610, 1 530
	NMR spektrum: 1,67 (2H, s, -NH2),	NMR spektrum: 3,60 (2H, Široký a,
	3,24 (2H, s, C2-H), 4,68 (IH, d,	C2-H), 5,40 (2H, s, Cg-H), CrH),
	J=5 Hz, C6-H), 4,87 (1H, d,	5,94 (2H, Široký a, S )
Br	J=5 Hz, C7-H), 5,30, 5,77 (2H, ABq,	ЛСД2-
	J = 16 Hz, S ), 6,92 (1H, s,
	Дсн2-
	-CH-sr), 7,27 (10H, 3,-0 x2)

Л r·

t.t.: 96 až 96 (rozkl.) iC spektrum: 1 770, 1 720

NMR spektrum: 1,65 (2H, s, -NH₂), 3,20 (2H, s, C₂-H), 4,75 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4,88 (IH, d, J = 5 Hz, Cj-H), 5,03, 5,67 (2H, ABq, J « 16 Hz, S. ),

Λ°Η₂6,98 (IH, e, -CH-c ), 7,30 (10H, s,

-(Ó)x2)

JI=N

Ή

SCH₃

t.t·: 195 (rozkl·) spektrum: 1 790, 1 610, 1 530

N-N

SCH₃

t.t·: 64 až 68 (rozkl·) spektrum: 1 770, 1 720

NMR spektrum: 1,95 (2H, Široký s, -NHg), 2,58 (3H, s, -SCHj), 3,18 (2H, s, C₂-H), 4,60 (IH, d, J = 5 Hz, C₆-H), 4,80 (IH,

t.t.: 158 až 162 (rozkl.)

Ю spektrum: 1 760, 1 710

NMR spektrum: 2,68 (3H, s, -SCH^), 3,62 (2H, s, C₂-H), 5,28 (2H, s,

NMR spektrum: 1,75 (2H, Široký a, -NH₂),

2,58 (3H, s, -SCH₃), 3,10 (2H, a, C₂-H), 4,60 (IH, d, J»5 Hz, C₆-H), 4,80 (IH, d,

J«5Hz, C₇-H),

7,25 (10H, s,

4,97, 5,47 (2H, ABq,J=»6 Hz 6,93 (Ή, s, -CH^c ),

t.t.: 174 (rozkl.) íG spektrum: 1 795, 1 610, 1 530

NMR spektrum: 2,87 (3H, s, -SCH^),

3,63 (2H, s, C₂-H), 5,35 (2H, s,

Pokračování tabulky č. 7

t.t.: 115 (rozkk.)

N=N q

nh₂

Ιδ spektjum: 1 770, 1 720

NMR 8pe^ktrum: з,1^{0 (2H}, Siro^ s, -N^Hg) 3,43 (2H, s, C₂-H), 4,85 (1H, d, J=5 Hz,

11: 195 (rozkk.)

IČ s^ktrum: ^{1 795}, ¹ 615, 1 · 53⁰ NMR spektrum: 3,75 (2H, široký s,

C₆-H), 5,05 (1H, d, J=5 Hz, (2H, s,

6,06

C₇-H),

5,30

C₂-H), 5,35 (2H,

5,80 (2H, široký s, C₆-H, C7-H),

N=N

CHj

CH3

CH₂CH3 (2H, široký s, N ), 6,90 (1H, ₃, >^NH₂

N •CX), 7,35 (10H,

t.t.: 142 až 143 (rozkl.)

IČ spektrum: 1 775, 1 725

t.t.: 198· až 202 (rozkl.)

IC spektrum: 1 795,·1 615, 1 530

NMR spektrum: 1,32 (3H, t, -CH₂<C)₃), 1,75 (2H, široký s, -NH₂), 2,85 (2H, q, -CH₂CH3), · 3,17 (2H, s, C₂-H), 4,67 (1H, d, J=5 Hs, C₆-H), 4,82 (1H, d, J=5 Hs, C₇-H), 5,27, 5,70 (2H, AJq, S ), 6,93 (1H, s,

NMR spektrum: 1,48 (3H, t, -CHgCHj), 3,10 (2H, q, -C^CHp, 3,75 (2H, s,

C₂-H), 5,40 (2H, 6,10 · (2H, A3q, S _S, C₆-H, Ο-Η),

5,85,

J=16 Hz,

-CH-=

5-ca₂C, 7,30 (1 OH, _a, -(O)*²)

t.t.: 82 až 83 (roalk,.) Ιδ spektrum: 1 770, 1 720

NMR spektrum: 1,20 (3H, t, -CH)CH₃), 1,90 (2H, široký s, -NH₂), 2,50 ?2H, q, -CH^), 3,25 (2H, s, C₂-H), 4,70 (1H, d, J=5 Hs, C₆-H), 4,90 (1H, d,

t.t.: 195 až 197 (r^zl^L,)

Ιδ spektrum: 1 795, 1 610, 1 530

NMR spektrum 1,57 (3H, t, -CHgCH) 3,30 (2H, q, -CH₂CCH), 3,83 (2H, s, C₂-H), 5,40 (2H, s, C₆-H, C?-H, >,53, 5,92 (2H, ABq, J=16 Hz,

J=5 Hz, J=16 Hs, c?-H),

5,02, 5,40 (2H, ), 6,90 (1H,

Ο₂-CH -=:), 7,28 (ЮН, 8,

A3q, e, x2)

Pokračování tabulky č. 7 íl

O=O I o I

CH2 I

CH3

t.t.: 165 až 167 (rozHL.)

IČ - spektrum: 1 775, 1 735, 1 710

NMR spektrum: 1,38 (3H, t, -C^CH^, 1,72 (2H, s, -NH₂), 3,25 (2H, široký

8, C₂-H), 4,32 (2H, q, -CK^CHj), 4,70 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 4,82 (1H, d,

t.t.: 158 (rozlk.·)

IČ spektrum: 1 800, 1 735, 1 610, 1 530 NMR spektrum: 1,50 (3H, t, -CH₂CH₃), 3,55, 3,90 (2H, ABq, J=18 Ha, C^-H), 4,60 (2H, q, -CH₂CH₃), 5,40 (2H, s, C₆-H), C?-H), 6,05 (2H, široký s, ^SY ’ >-^CH₂-

N=N

O-O

I

CH₂

I ^Z CH3

t.t.: 140 až 142 (rozH.)

IČ spektrum: 1 770, 1 735, 1 720

NMR spektrum: 1,42 (3H, t, -CEgCCH), 1,80 (2H, s, -NH₂), 3,20 (2H, - s, C2-H), 4,45 (2H, q, -CH2CH.3), 4,70 (1H, d,

J=5 Hz, C₆-H), 4,85 (1H, d, J=5 Hz, C7-H), 5,35, 5.90 (2H, ABq, J=16 Hz,

S. ), 6.90 (1H, a, -CH—= ),

Α^-7,30 (10H, s. -^^22) t,t: 142 (rozk.)

IČ spektrum: 1 800, 1 740, 1 610, 1 -530 NMR spektrum: 1,50 (3H, t, -CHgCH^,

3,70 (2Щ široký s^, C^H), 4^,55 ?²H, q, -OHCH₃), 5,40 (2H, s, C^H,

C7-H), 6,02 (2H, široký s, S

t.t.: 106 až 108 (rozU·) /H- · · IM spurnim: 1 775, 1 720_l 1 700 \_ΝΗ NMR цюНУвд 1,95 (2Щ široký ° ^-NH₂), fjH 2,20· (3H, s, CCOCH3), 3^0 (2H, airolý C-O ^β· ^C ₂-H)> 4,67 (1H, d, J=5 Hz, C^g-H), l” 4,22 ЦН , <1, J=5 Hz ^, C^--H) ^, 5,2г^,

CH3 (2H, ABq, J=16 Hz, S-·, ), , 6,90 >—^СЙ2. (1H, s, -CH-==), 7,25 (10H, S

t.t.: 179 (rozkk.)

IČ spektrum: 1 790, 1 690, 1 610, , 1 530 NMR'spektrum:, 2,42 (3H, s, -CH3), 3,70 (2H, s, C2-H), 5,40 (2H, s, C₆-H,

C7-H), 5,94 (2H, široký s, S

Ζ-<$2-

	x2). 9,75 (1И, široký s, p»NH)
	t.t.: 147 až 150 (rozH..)
Ντ=Ν IM 1	IČ spektrum: TTTO, L 720 NMR spelktTuim: +3,30 (2H, Oiroký s, -N^),	-
3,47 (2H, Oiroký s, C2-H), 4,87 (1H, d,
\=N	J=5 Hz, Cg.H), 5,04 (1H, d, J=5 Hz, C7-H), 5,35 (2H, široký s, S ), >-ch2- 6,91 (1H, s, ^cCH-), , 7,34 (10H, s,

^pozn^ámka: ⁺

VO'>2), 9,22 (1H, s, N, ) '—— ^^-^^H

N fozpouuoědLo pro dg-MSO.

Referenční příklad 7

Jestliže se následující triazoly zpracují stejným způsobem, jako je uvedeno v referenčním příkladu 4—(1) nebo v referenčním příkladu 5, získají se sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 8. Karboxylové kyseliny se esterifikují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4-(2). Vyrobí se sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 9 (jako výchozí sloučeniny bylo použito 2,72 g 7-АСА).

I

Tabulka 8

COOH

Výchozí triazol (g)	Sloučenina (g) K2	Teplota téní (°C)	IC (KBr) e®·1 Vc=o	NMR (+CF3COOB) ... ppm (**cf3cooihd2o)
3-metyl-		195	1 790,	*+2,60 (3H, a, -CH3), 3,93 (2H, a,
-1,2,4-	(rozkl·)	1 610,	C2-H), 5,30 (2H, a, C6-H, Cy-H),
- triazol	CH3		1 530	5,10, 5,75 (2H, ABq, J=16 Hz,
0,91	2,39			S ), 9,45 (1H, a, N ) M>-H

3-chlor-1,2,4- triazol1,14

191 (rozkl.)

Cl

790,

610,

530 *3,75 (2H, a, C₂-H), с₆-и,

J=16 Hz

5,40 (2H, a,

Cy-H), 5,47, 5,60 (2H, ABq, ), 8,50 (1H, s,

1,25

H

3-acetemido-	N--N	150 až	1 795,
-1,2,4-triazol-	NHCOCH3	155 (rozkl.)	1 680, 1 610
2,52			1 540

» »

2,6 *2,43 (3H, a, -Oty, 3,19 (2H, a, C₂-H), 5,35 (2H, a, C₆-H , C₇-H), 5,30 až 5,95 (2H, m, S ),

CHg-

5,45 (1H, a, N ) )>-H N

3-etoxykarbonyl-1,2,4triazol

1,55

COOCH₂CH₃

2,3

176 (rozkl.)

795,

720,

610,

530 **1,50 (3H, t, -CH₂CH₃), široký e,

5,35 (2H, široký s,

си₂236491

Pokračování tabulky č. β

Výchozí triazd	Sloučenina (g) p	Teplota tánd	i0 (ffiiO <Ά(°0Β) PP“
(g)	iT		Ά Ά° (^COOD^O)

3-metyl-	N—N	147	I 770,	*2,75 (3H s, -^CH3)) 4,00 (2^ s
-tlo-1,2,4-	(rozkk·)	I 605,	(gH), 5,40 (2H, s, C6-H , C7-H),
-triazd	SCH3		I 530	5,23, 5,85 (2H, ABq, J=16 Hz,
1.3	3,4			S ), 9,55 (1H, s, N ) J_CH2. X» ^2 N

k^-dimetoxykarbonyl-1,2,3- - triazd	ZNS О CO^cooch3 2,0	I61 (rozlk.·)	I 795, I 725, I 610, I 530	*3,55 (2^ Široký s C^Hh 4,10 (6H s, -CH2 - x2), 5,35 (2H, s, S ) A-OH, 5,90 (2H, s, (g.H, C7-H)
4-kynto-5f ^1-1,2,3-traazd 1,9	iF©	204 (rozkki)	2 200 I 790, I 610,	*3,75 (2H 8 C2-H), 5,35 (2H s, C^-H, C7-H), 5,85 (2H, Široký 8, S ), 7,40 až 7,70 (3H, m, Л-сн2-
			I 530	-H
	1,3			-(0>-h
				'H ), 7,80 až 8,10 (2H, rn,

ti

Tabulka 9

COOH

-R²

Teplota tání (°C)

IR (KBr) ^{cm 1} ^c=0

NMR (CDClj) ppm:

N=N

až 1 775,

1 720 (rozkl.)

2,00 (2H, s, -NH₂)m 3,43 (2H, s, (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 4,88 (1H,

C_rH), 5,00 (2H, s,

-CH^), 7,30 (10H,

x2)_ř 7,85

C₂~H), 4,70 d, J*5 Hz, 6,95 (1H_t s, až 1 770

720 (Ш, s, N ),

N

8,07 (Ш, s, N )

N

1,82 (2H, široký s, -NH₂), 3,Ю (2H, C₂-H),

4,55 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 4,72 (1H, d,

J=5 Hz, C₇-H),

4,70, 5,33 (2H, ABq, J=l6

6,93 (1H, široký s, -CH<

Hz, ů

7,30 (10H, s,

	96 až	1 770,	2,33 (2H, Široký s, -NHg), 2,78, 3,21 (2H,
	101	1 720	ABq, J=18Hz, C2-H, 4,71 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H),
	(rozkl.)		4,90 (1H, d, J=5 Hz, C7-H), 5,32. 5,92 (2H,
	/—\		ABq, J=16 Hz, S^. ), 6,86 (2H, s, -CH <
СООСН-Ч---	-<o)>2		Д-сн2-
			x2), 7,20 (20H, s, x4)* 8’” (,H’ 8

N )

(rozkl.)

770,

720

C_rH),

2,32 (3H, s, -CHj), 3,42 (2H, s, (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 4,85 (1H,

C₂-H), 4,70 d, J=5 Hz,

6,90 (1H, s, >CH-), 7,30 (10H, s,

(1H, s, N )

N

Pokračování tabulky č. 9

Teplota tání (°C)

IR (KBr) ^cm_NC=^o

NMR (CDCI3) ppm:

COOCHjCHj

167 ' až

168

770,

720

1,35 (3H, t, J=18 Hz, C2-. (1H, Ц, J=5 1 C7-H), 5,30, 6,93 (1H, s,
7,88	(1H, s,

Z=~CH-), 7,30 (10H,

-CH₂CHj), 2,297, 3,30 (2H, ABq, H), 4,30 (2H, q, -ЭД₂СН-), 4,60 Hz, C₆-H), 4,80 (1H, d, J=5 Hz,

5,80 (2H, ABq, J=16 Hz, S

»

až 1 770,

1 '720 (rozk.·) široký s, -NH₂), 2,50 (3H, a, -SCH-j, s, C₂-H), 4,65 (1H, d, J=5 Hz, C^H), d, J=5 Hz, C7-H), 4,85 (2H, s, . ), 6,95 (1H, s, H=-CH), 7,27 (10H,

1,90

3,40

4,80 (2H, (2H, (1H,

x2), 7,90 (1H, s, N 1 )

N

Poznámka: ⁺Tato sloučen^a byla zís^kána při ^pou^uití ^-tarbojqy^-3-triazolu jako výchozí sloučeniny způsobem popsaným v referenčním příkladu 4-(1) a (2)·

Referenční příklad 8

Provede se stejná reakce jako v referenčním příkladu 4 za podmínek, která - - jsou uvedeny v tabHLce 10. Vyrobí se tak produkty, které jsou uvedeny v tabáce 10.

Tabulka 10

Výchozí sloučenina

Reakční podmínky

7-ACA	5-metyl-	Kyselina	Reakční	Reakční	Reakční	Surový	Esterifikace *
(g)	-tetrazol nebo kom-	rozpouš-	teplota	doba	produkt	surového produktu 5
(g)	plex kyseliny (g)	tědlo	(°C)	(h)	(g)	ester (a)*1 (g) ester (b) +2 (g)
2,72	1.0	BF3<Et2O 7,1	sulfolan 13	50	4	1,9+3	0,3/0,7
2,72	1.0	BF3<Et2O 14,2	etylacetát 27	tepl. mí st.	20	2,1+3	0,95/0,15
2,72	1.0	BF3‘Et2° 14,2	nitrometan 27	tepl. mí st.	20	1,5+3	0,63/0,1
2,72	0,92	BFyEt20 7,1	trifluoroctová kyselina 19	tepl. míst.	7	1,5+3	0,71/0,05
2,72 .	’,o	konc. h2so4 2,5	octová kyselina 27	60	4	0,4+3	0,1/0,03
2,72	1,26	BF3 3,39	etylchloracetát 15	tepl. mí st.	16	1.44*4	-
2,72	2,52	BF3 6,78	etylchloracetát	tepl. míst.	16	1,28+4	-

Poznámka: ⁺¹ (a): 7-amino-3-(2-(5-metyl-1,2,3, 4-tetrazolyl)metyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina +2 (b): 7-amino-3-(1-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl)-3-cefem-4-karboxyr<5Vá kyselina *3 Surový produkt byl směsí (a) a (b).

+4 Surový produkt sestával pouze z (a)·

Surový produkt získaný reakcí byl zpracován stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4-(2) za vzniku benzhydrylesteru (a) a (b).

Referenční příklad 9

Provádí se stejná reakce jako v referenčním příkladu 5 za podmínek, které jsou uvedeny v tabulce 11. Získají se produkty, které jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11

Výchozí sloučenina Reakční podmínky produkt

1,2,4- -triazol (g)	Kyselina nebo komplex kyseliny	Reakční rozpouštědlo (ml)	Reakční teplota (°C)	Reakční doba (h)	Název slou- Výtěžek čeniny (g)	Teplota tání (°C)
0,75	BF^.EtnO	CH^CN	tepl.	7	7-amino-3- 2,02	149
	3 2	3	mí st.		-(1-(1,2,4-	(rozkl.)
	7.1	20			-triazolyl)metyl)-3-
					-cefem-4-karboxylová kyselina

2,72 0,75

BF₃.Et₂O

7,1

CHClgCOOH tepl. 7 míst·

7-amino-3- 2,0 -(1-(1,2,4-triazolyl)metyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

149 (rozkl·)

2,72	0,75	konc.HgSO^ 5	CHC12COOH 8	tepl. míst.	7	7-amino-3-(1-(1,2,4-triazolyl)metyl)-3-cefem-4-karboxylO“ vá kyselina	0,34	149 (rozkl.)
2,72	0,75	сн3эо3н	CF3COOH 19	tepl. míst.	7	7-amino-3-(1-(1,2,4-triazolyl)metyl)-3cefem-4karboxylová kyselina	1,31	149 (rozkl.)
2,72	0,75	FSO3H 8	ch3cooh 25	tepl. míst.	24	7-amino-3-(1-(1,2,4-triazolyl)metyl)-3-cefem-4karboxylová kyselina	1,12	149 (rozkl.)
2,72	0,75	CF3SO3H 12	ch3cooh 25	tepl. míst.	24	7-amino-3-(1-(1,2,4-triazolyl)metyl)-3-cefem-4karboxylová kyselina	1,05	149 (rozkl.)
*2,88	0,76	BF3>EtgO 7,1	CF3COOH 23	tepl. míst.	7	7-amino-3-(1-(1,2,4-triazolyl)metyl)-3-cefem-4- - karboxylové kyselina	1,77	149 (rozkl.)

Poznámka: *Jako výchozí látka byl použit 1-oxid 7-amino-3-acetoxymetyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.\

Referenční příklad 10

Opaluje se stejná reakce jako v referenčním příkladu- 5 s tím, že se 7-ACA nahradí výchozími sloučeninami uvedenými v tabu-ce 12, vyrobí se tak produkty uvedené v tabulce 12.

Tabulka 12

Výchozí sloučenina	Produkt	Tt, (°C)	IČ (KBr)
cm“ 1 :	9 c=o
0-oiУrsbtnzylesytr 7-a^in^^ -3-jcttsiymetyl- 3- cefem-4-k:jrbsχllsvá kyselina	0-niУrsbtnzyle8ytr -Y-amino-3^[°1)( 1 j^^triazo^ljmetyl]-3- cef em- 4- karto xylové kyseliny	114 až 116 (rozH.)	1 770,	1 708,
tУlltsУtr 7-jeinosЗ-jctyO) xymeeyl- 3- cef em- 4- karbo^iové kyseliny	ťtytester ^^0-30)(¼) 2 4-yrijzolll)-eeyyl]-3-c ef em- 4- k jrtoxllsvé kyseliny	68 až 72 (rozkn)	1 770,	1 720
diftOlleetylesУtr 7-amino-3- 10^0X1^6^1-3-0 efem)4)larboxylové kyseliny	7-ami no-3- [01-( 1,2,.4-1^]?^l^J^^mtyli]-3-cefem- 4-karboxylová	149 ‘ (rozH.)	1 790,	1 610

kyselina

Referenční příklad 11 ¹. Ve ^{20 m} N^,N-^d^:^me^y^^l^^Lfom^a^:^idu se sus^nduje ^{2,96 g 7}-a^mno-3⁾²-(5-eet^yli1,^-,3^,4 -tetrazoly⁾)metyl^-зЗ-.ctfem4^-l^aarbox^ylsv^é Ι^ΙΙο^ Suspenze se ^přitáním ^{1,1 g t}rⁱ^¢^tJⁱjmⁱ^ot ₍ za chlazení ledem převede na roztok. Pak se k roztoku přidá 2,7 g pivjloyloiymet^yljodidt· ^Vý81e^dn^á směs se z^pracov^áv^á jedou totánu ^při ^S až ⁵ °C. Po ukončení rea^e se reakcí směs vlije do 250 mi vody a 200 mi ttyljCtУáУt· Přidáním hydrogenohličitacu sodného se hodnota pH roztoku upraví na 7,0. Nerozpustná látka se odstraní. Organická vrstva se oddčě.í a vysuší nad bezvodým síranem R>opout^yědlo se pak odádesiluje za sníženého tlaku. Z^b^^yek se prom^yje dietyléterem, rozpuutí ve 30 m. tУlljCtУάtt a k tomuto rszУskt se přidá roztok 1 g suchého chLorovodíku ve 30 mi diety-éteru za míchání a chlazení ledem. Vyloučené krystaly se důkladně promyjí ditУylétetee a pak se ^кгу^^и^ z chloroformu. Zís^ká se ^{2,72 (v}ý^yěŽe^{1 6}°,⁹ %) tydrochlord-tá ^pivjls^ylsx^yeeeylestert ^7-a^d^i^c^—3—⁰^— -(⁵-ee^yyl-¹,^-зЗ,^-t^te^yjzoi^lye)tt^ly13-Зtct^eem-^-kaabbox^ylové tyseHo^ který má teplotu tání ‘ ³'49 až 1Í51 °C (rozzk.).

IČ spektrum (KBr) cm”': V_c=o ’ 773, 1 741, 1 730.

NMR spektrum (JMStOdg) ppm: 1,18 (9H, s, -C)CH₃)j), 2,44 (3H, s, -Cit), 3,60 (2H, s, C^H), 5,25 (2H, _s, Cg-H, 07-ю, 5,б> (2H, s, S ), 5,78 až 5,92

Дч<2 (2H, m, -COOCHh2O).

Jestliže se zpracuj rtzoé výchozí sloučeniny stejném způsobem, jako je uvedeno výše, vyrobí se odpoovddaící sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 13 a tabulce 14.

236491 40

Jestliže se ve stejné . reakci použijí T-amino-B-E^-^-metyl-¹,²) 3,4-ее^ггаго!у1)п^у^-3-cefem-4-karboxylové kyselina nebo. 7-am.nn-3-Q B-cM.oir-1,2,4-triaaolyl) meeyí]-3-cefem-4-karbo зх/Lové kyselina a N,N-dimeeye'frmiatóLd a tríetyaamin se nahradí acetonem a 1,8-diaaa-bicykl.o(5,4,0)nneeeenem-7 (DBU), získají se odppoídajjcí sloučeniny ve výtéiku 65 a£ 90 % Výsledné sloučeniny jsou uvedeny v tabU.ee 13 a 14.

Tabulka 13

Sloučenina

R¹

Teplota	iC(KBr)	NMH (d6-DMSO+)
tání	cm-l	CDClo*+ ppm. O ppm. CD3QD+++
(°C)	^C«O

Poznámka (zpracování)

-chococh₂ch₃

775,	1,28 (3H, t, J=7 Ha, -CH2CH3),	Sloupcová chromato-
758	1,58 (3H, d, J=6 Ha, 2CHHCH3),	grafie (Wako silHa-
	2,02 (2H, široký s, -NH2), 2,51	gel C-200; eluční
	(3H, s, -CH3), 3,33 (2H, široký	činidlo benzeníetyl-
	s, C2-H), 4,20 (2H, q, J=7 Ha, -CHgCCH), 4,90 (2H, široký 8, C6-H, C7-H), 5,61 (2H, široký s, ), 6,69 ai 7,06 (IH,	acetát = 3:1)
	m, 3=—CHCH3) ++

98 ai	1 788
101	1 740

-СНОСС(ССн)п

Iii OJ ^CH3

135 ai 1 600,

137 1 735 (rozkl.)

Sloupcové chromátografle (Wako silikogel C.200; - eluční činidlo

-NH,), 2,42 (1,5H,

2,49 (1-.5H, s, -Cty, 8, C₂-H), 3,30 (1H,

4,62 až 4,95 (2H, m, Cc-H,Ъβfeaf:efеlcetáе C?-H, 5,30, 5,65 (2H, ABj, =3:1)

J=17 Ha, S ), 7,37 (0,5H, oh₂s, ЭСН), 7,42 (0,5H, s, =cCH),

1,80 (2H, s, -C^), 3,27 (1H, C(-H),

7,54

1,14 (3H, (3H,

8,

ai 7,87 (4H, m,

) ♦+ (9H, s, d,

8, roký J=6 Hz,

J=6 Hz, roký s,

K roztoku etylacetátu se přidá kyselina šlavelová - pro vytvoření oxaLátu.

-C(CH3)3), 1,47 J=6 - Hz.^cHH-C^), 2,44 N ), 3,49 (2H, šiN

Cg-H),

C₆-H),

Cy-H),

4,86

5,06

5,50 (1H, d, ( 1H, d, (2H, ši), 6,80 (1H, ch₂q, J=6 Hz,^CH-CH₃), 7,03 (3H, široký s, - HN-) + J

8,

NMH (d^g-iMí^O*^{) CDC} ₃ ^{++ p}pm:

CDjOD⁺⁺*

Pokredování .tabulky 13

Sloučenina

Teplota 10(KBr) tání.

(°C)

Poznámka (zpracování)

-^0(¾^⁴⁴⁴⁴ 125 až • 130

790,

780 (rozU)

1,18 (3H, t, J=7 Hz, -CH₂CH₃),

2,47 (3H, s, -CH3), 3,27 (2H, široký s, C₂-H), 3,55 (2H, q,

J=7 Hz, -CH2CH3), 5,08 až 5,68 (6H, m, C₆-H, C7-H,

Pro vytvoření oxalátu byla přidána k etylacetáoovému roztoku kyselina šťavelová.

-COOCHgCO, +++

-OCCHO, ^{0 J}

-CHgOCCHj4444	107 až	1 785
II	110	1 735
0	(rozkk.)

2,45 (3H,

2,08 (3H, s,

N

3,50'(2H, široký s, C₂-H), 4,96 (1H, d, J=6 · Hz, C₆-H), 5,11 (1H, d, J=6 Hz, C7-H), 5,58 (2H, · široký s,

S-o ), 5,82 (2H, . s, ^t°—^S2“

-COOCH₂O), 7,66 (3H, široký s,

H3N -)

Pro vytvoření oxalátu ý byla přidána k etylacetátovámu roztoku kyselina šťavelová.

++++

-ch₂0C(ch₂)₃ch₃

117 až	1 780
120	1 750
(rozkkl)

0,87 (3H, t, J=7‘Hz, -(CH₂)₃CH₃),

1,00 až 1,90 (4H, m, -¾¾. CH₂CH₃), 2,30 až 2,54 (2H, m, -CH₂CH2CH₂CH₃), 2,47 (3H, s,

N ), 3,52 (2H, široký s,

N

Pro vytvoření oxalátu byla k atylacetátovému roztoku přidána kyselina šlavelová.

C₂-H), 4,96 (1H, d, J=6 Hz,

C₆-H), 5,14 (1H, d, J=6 Hz, C7-H), 5,42 (2H, široký s.

5,74 (2H, s,

-OCHhOc), 7,66 (3H, široký s,

-L. H₃N -) + '

-CHOCCOCCh))>CH₇ | II J J

I o

CH₃

780,

758

0,92 (3H, t, J=6 Hz, -(CHhHhCH₃), 1,12 až 1,70 (4H, m, -¾¾¾⁰^ 1,60 (3H, d, J=6 Hz,CCHH-CH₃), 1,89 (2H, 3, -NH₂)2,52 (3H, s, H >-^C^>

N

3,32 (2H, široký s, C₂-H), 4,14 (2H, · t, J=6 Hz, -¾¾) CH2CH₃), 4,78 (1H, d, Л=5 Hz, C₆-H), 4,91 (1H, d, J»5 Hz, C7-H), 5,44, 5,77 (2H, ABq, J=15 Hz, S> ), 6,96 (1H, q,

J=6 Hz, D=CH-CH₃) ++

Sloupcová chromatografie (Wako silikagel . C-200; použité eluční činidlo benzen:etylacetát = = 5:1)

Poznámka (zpracování)

Pokračování tabulky 13

Sloučenina	Teplota	iC(KBr)	NMR (d6-LMSO+)
H’	tání (°C)	cm“\) vc=0	CDC13*+ ppm:
			CD3OD+++

++++

-сн₂О(сн₂)₃сн₃

116 až

120 (rozkl.)

800,

700

0,87 (3H, t, J«7 Hz, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,10 až 1,75 (4H, m, -CH₂CH₂CH₂CH₃),

2,48 (3H, s, N * ),

Pro vytvoření oxalátu byla к etylacetátovárnu roztoku přidána kyselina štavelová.

3,52 (2H, široký s, C₂-H),

3,64 (2H, t, J=7 Hz, -CHgch₂ch₂ch₃), 5,00 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,17 (1H, d,

J=5 Hz, C_?-H), 5,44 (2H, s, -OCH₂O~), 5,64 (2H, a,

s, -NH₃)

7,83 (3H, široký

-CHOCOC(CH^).

I á ³

CH₃

770,

750

1,55 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,66 (3H, d, J=6 Hz, CH-CH₃), 2,20 (2H, s, -NH₂), 2,60 (3H, 8,

N	).	3,44	(2H, široký s
z-0'3
N
C2-H),	4,98	(1H,	d, J«5	Hz,
C6-H),	5,11	(1H,	d, J=5	Hz,
C7-H),	5,80	(2H,	široký	8,

), 7,10 (ΊΗ, q,

Л-^СЙ2J=6 Hz, >^CH-CH₃) ++

Poznámka: Oxelát.

Sloučenina R1	Teplota tání (°C)	IR(KBr) cm-J; Fc=o
++++
-CHOCC(CH7). .	136 až	1 810,
| Λ 33	138	•k 1 780,
CH9 I *	(bozKL.)	1 740
čh2
-CHOCC(CH К • i II 3 J	-	1 790 2
(о)!		1 720
-снос *-<O> | 3 x 7	-	1 775, 1 735
CH3

Sloučenina R1	Teplota tání (°C)	IRCKBi*) cm?:. ^C=O
-CHCO— O	-	1 780, 1 752
ch3
-CHOCO —. 0	-	1 782, 1 770
CH3

Tabulka 14

Sloučenina	Teplota	iC(KBr)	NMR (d6-rM30+1)
R1	tání	cm': ή>ο	CDClý2 ppm
	(°C)

Poznámka (zpracování)

*3
-CHo0CC(CH^)^ 2 JI 33 0	152 až 155 /rozkl.)	1 803 1 750

1,13 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3,39 (2H, široký s, C₂-H), 4,90 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,10 (2H, široký s,

), 5,72 (1H,

Pro vytvoření oxalátu byla к roztoku etylacetátů přidána kyselina šíavelová.

d, J=5 Hz, C_?-H), 6,28 (3H, Siroký s, H-jS-), 7,89 (1H, s,

♦
CH0C0CH9CH,	146 až	1 778,
1 II 2 3	148	1 720
1 0
CH3

1,27

1,57

3,22 (2H, (1H,

5,51 (3H, t, J=7 Hz, -CH₂CH₃), (3H, d, J=6 Hz, ^-CHCH₃), (2H, široký s, C₂-H), 4,17 q, J=7 Hz, -CH₂CH₃), 4,70 d, J=5 Hz, C_rH), 4,91,

Sloupcová chromátografie (Wako silikagel C-200* eluční činidlo benzen:etylacetát = 3:1) (2H,

-СНОСОСНЛЛЦ

I II ^{2 3 0}

CH₃ až

780,

760

1,32 (3H, t, J=7 Hz, -CH₂CH₃),

1,59 (3H, d, J=6 Hz,>CH-CH₃),

1,86 (2H, 8, -NH₂), 3,20 (2H, e, C₂-H), 4,20 (2H, q, J=7 Hz, -CH₂CH₃), 4,72 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 4,87 (1H, d, J=5 Hz,

Sloupcová chromátografie (Wako silikagel G-200; eluční činidlo benzen:etylacetát ^s 3:D

C_rH), 4,99, 5,52 (2H, ABq,

J=15 Hz, S ), 6,95 (1H, ch₂q, J=6 Hz,>CH-CH₃), 7,75 (1H, s,

+2

Pro vytvoření oxalátu ae к etylacetátovárnu roztoku přidá kyselina Stavolová·

236491	44
Pokračování	tabulky č. 14
Sloučenina	Teplota	iG(KBr)	NMR (dg-IMSO*1) CDC13 +2 PP“:	Poznámka
R1	tání (°C)	c®“'! 4>o	(zpracování

+3
-CH2O(CH2)3CH3	128 až	1 773,
	135	1 720

0,90 (ЗН, i, J=7 Hz,

-(CH₂)₃CH₃), 1,15 až 1,71 (4H, m, 3,30 až

3,65 (4H, n, C₂-H), -¾¾.

CH₂CH₃), 4,95 až 5,40 (6H, m, —OCHgO—,

c₆-^H»

8,01 с_гн, (1H, 8,

N ), 8,84 (3H, široký в,

+

N

+

+3 -CHOCC(CH ),	132 až	1 782,	1,17 (9H, a, -C(CH3)3), 1,50	Pro vytvoření
p 33	136	1 740	(3H, d, J=6 Hz, -CH-), 3,49	oxalátu se
			4h,	к etylacotátovéau
CH^			—3 (2H, Široký a, C2-H), 4,97 až 5,19 (4H, m, C6-H, C?-H, S ), 6,70 až 7,08 Д-СНз- (1H, и, -CH-), 8,04 (1H, a, ch3	roztoku přidá ' kyselina Štavolová
			N )
			>-a N

Poznámka:

+ opticlý izomer *3 oxalát

4*4 horní složka

4*5 spodní složka

Referenční příklad 12

V 50 íl bezvodého tetrihydroíuiranu se rozpustí 1,45 g 3-oxo-2-íetoxyiminoíáselné kyseliny, 2,0 g 1-oxybenzttrLazolu a 4,63 g difenylmíttyLesteru 7-aíino-S-Q(s-chloг-1,2,4-triszolyl)metcefem4 4k^earboxy^lov^é k/seHny. R>zto^k se ochladí na 5 °C. ^pak se k němu přidá 2,5 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se zpracovává třicet minut za stejné teploty a 5 hodin za teploty místnoosi. Po ukončení reakce se nerozpuštěná látka odfiltruje. fooppuutědlo se z filtrátu odstraní oddestilováním za sníženého' tlaku. K odparku se přidá 40 ml etylacetátu. Mů.é í-ožíví nerozpuštěné látky se/odfiltruje. nitrát se pro^je nejdříve 5% (h^oot^^ol^t^^ %) vodným roztokem hydrogenimiíitanu sodného, vodou a vysuSí se nad bezvodým síranem hořečnatým.

RuppuStědLo se ocdtessiluje za sníženého tlaku. Takto získaný odparek se vyčistí chrom íeougaaií na sloupe i silikagelu (Wako silikagel - C-200, eluce síísí bennen-etylacetát v poměru 8:1). Vyrobí se 3,7 g (výtěžek 62,8 %) d.í^enylm^^t^leste^ 7-(2-metoxyimino-3^: -Oxo^tyremiiJo)-3-^( 3-cM.oir· 1¹2,⁴.^triezulyl)íetyl]“.³-cn^fnm^⁴-karboxyluvé kyseliny maajcí teplotu tání 102 až 103 °C (rozzk.).

IC spektrum (KBr) cm“’: 9_c=q 1 775, 1 740, 1 670.

NMR spektrum (IMSOdg ppm:

2,31 - (3H, s,

4,00 (3H, s,

4. ), ^—ch₂8, -ch< ),

-COCH3), 3,47 (2H, široký s, C₂-H), -OC^), 4,90 až 5,40 (3H, m, - C -H, 5,89 (1H, dd, J8 Hz, J=5 Hz, - C?-H)

7,50 (10H, i, 7,95 (1H,

J-h,

6,93 (1H, s, N ⁾, У-а N

9,43 (1H, d, J=8 Hz, -CONH).

Jestliže se postupje stenTým způsobem, vyrobí se následnicí sloučenina:

difn-^ylíβnylester V-^-metox^mino-^oxotutyramido )-³-^{2)(5-meeyli 1 ^^j^^^azolyl)íenylL)-S-cefnm-4-kaгboχyluvé kyseliny. Tep^ta táníj, 88 až 90 °C (rozk..).

IC ^ktnmUKBr) «jm^-’·: V^ 1 775» 1 720, ^-1 685, 1 670.

NMR spektrum (JMSQdg) ppm: 2,27 (3H, s, C₂-H),

5,42 (2H, s, -COCHh), 2,37- (3H, s, N ), 3,46 (2H, široký >-^^нз

N s, -OCH3), 5,10 (1H, d, J=5 Hz, - C₆-H), S ), 5,82 (1H, dd, J=5 Hz,

CH₂(1H, s, >CH--, 7,17 (10H, široký s, ), - 9,27 (1H, d, J=8 Hz, -COUH).

3,93 (3H, široký s,

J=8 Hz, Cy-H), 6,82 ^2x

Referenční příklad 13

1. V 90 ni bezvodého metylenchloridu se suspenduje 2,96 g 7-amino-3-(j3-chlor-1,2,4-triezolyl)metylJ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny· К suspenzi se za chlazení leden přidá 1,7 g diketenu a 2,02 g trietylaminu. Potom se směs 4 hodiny zpracovává při 5 až 10 °C· po ukončení reakce se к reakční smási přidá 100 ml vody· Vodná vrstva se oddálí. К této vodné vrstvě se přidá 100 na etylacetátu a hodnota pH se upraví na 1,0 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové· Po odstranění nepatrného množství nerozpuštěného materiálu se organická všstva oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Pomalu se к ní za míchání přidá asi 1,6 g difonyldiazometanu·

Výsledná směs se zpracovává asi 30 minut· Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropyléter· Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí důkladně isopropyléterem a pak se vysuší· Vyrobí se 3,3 g (výtěžek 60,4 %) difenylmetylasteru 7-(3-oxobutyramido)-3-Q3-chlor-1,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který má teplotu tání 75 až 77 °C (rozkl·)· iC spektrum (KBr) cm“¹: \)c₌q 1 775, 1 720, 1 670.

NMR spektrum (JDMSO-d₆) ppm: 2,17 (3H, s, -COCHj), 3,48 (4H, široký s, Cg-H, -COCHgCO-), 5,00 až 5,40 (3H, m, C₆-H, S ), 5,86 (1H, dd, ^1—CHgJ= 8 Hz, J«5 Hz, C₇-H), 6,99 (IH, s, >CB-), 7,36 (ЮН, s, 8,05 (IH, s, N ), 9,12 (IH, d, J=8 Hz,

-CONH-).

Jestliže se postupuje stejným způsobem, vyrobí se následující sloučnina: difenylmetylester 7-(3-oxobutyramido)-3-^2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Teplota tání: 84 až 86 °C (rozkl.) iC spektrum (KBr) ca-¹: ή>ο ^{1 780}» ^{1 720}» ^{1 670}·

NMR spektrum (OiSO-dg) ppa: 2,06 (3H, s, -COCHj), í,31 (3H, s, N ), 3,34 (2H, в, >—OI}

N

-COCHgCO-), 3,46 (2H, široký 8, C₂-H), 5,00 (IH, d, J«5 Hz, C₆-H), 5,31 (2H, široký s, S ), 5,63 СIH, dd, J«5 Hz,

CH₂J=8 Hz, C_rH), 6,71 (IH, z, >CB-), 7,06 (10H, široký 8, 2x >» ⁸»^{75 <1H}» ^d> ^{J 8 Hz}» -^C0Wl·)·

2. Dfenylmetylester 7-(3-oxobutyramido)-3-Q(3-cWor-1j2,,4tri^olyl)metyl]-3^-c^ef<^m» -4-karboxylové k18elin1, vyrobený v odstavci 1, ' 'st opracuje stejiým způsobem jak je uvedeno v příkladu 5 uvedeném dále. Získá se difen1leety1estet 7-(--·hydtlX1imino-3-oxlbut1r*^aϊ^mdo)-[j³(3-chllr-1,²,4t^rrio^lo^ly^e)6t^lyϊ]->ct^eeπl4 4-^arrЪox^lllvé tyselin¹, ^který má teplotu tání 108 až 110 °C (rozkl^-).

iC s^ktnim (KBr) cm¹: ·9_ε_₀ 1 780, 1 720, 1 680.

NMR spektrum ' (QíSO-dg) ppm:

2,32 (3H, s, -COCC₃), ' 3,44 (2H, široký g, Cj-H), 4,90 až 5,40 (3H, m, C₆-H, S. ), 5,88 (1H, dd, J=8 Ha, J=5 Hz,

Д- ch₂CrH, 6,94 (1H, s, -CH < ), 7,33 (10H, s, 2χ-Zq) ),

8,00 (1H, s, N ), 9,30 (1H, d, J=8 Hz, -COlffl--, 12,82

N (1H, s, =N-0H).

s, >-CH), 7,11 (10H, Si^r^ký s, 2x

Jestliže se postupuje sterým způsobem, jak je uvedeno výše vyrobí se následující sloučenina:

difeny^mty^ster 7- ⁽²-^h1drox¹ⁱmijl-'³-oxo^butyram^ido ⁾-3-(²-⁽ 1,2, 3,4-tetrazolyl)ee^tyl^J-3-ce:^eee-4-karblx¹llvé kyselin¹* Teplota tání:, ¹⁰² a^{ž 105} °^C (ro^l^l^.) ^iC s^ktrum ⁽KBr) cm“¹ * Ý_c=0 1 ^{1 72}2 ^{1 68}°.

NMR spektrum (IW&Od₆) ppm: 2,25 (3H, s, -COCH) 2,35 (3H, s, N ), 3,44 (2H, široký >^CH3

N s, C₂-H), 5,05 (1H, d, J=5 'Hz, C₆-H), 5,37 (2H, široký s, 3^ ), 5,76 (1H, dd, J=5 Ho, J=8 Ho, C?-H), 6,71 (1H,

JL-Ofe), 9,04 *(1H, d,

J=8 Hs, -CO№H).

3. DifnylmeVí.ester ⁷-^(--h^1drlx¹imijo-3-lxlbutyrшni^do)--^-^-) 3-chloir.1,2, 4-triaooiyL)metylj-^cefem-⁴-karboxylové kyselin¹ a diten^ma^¹ ester ⁷-⁽²-hy^dtox¹ieijo-³-lxl^bu^t1taeidol-^(2-⁽S-mety¹-^1,2,³, é-tetrazoly!) mttyl^J]з^--tf f em-^--karblx^1llv^é kyselin¹ ^^rave né v odstavci 2. se podrobí reakci a zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 5-(3) uvedeném dále· * Zís^ká se ditenyLmet.yl.eater ⁷-(^--eetlxyieiln)l.3·oxobutyyrmido)--3Γ(3-cM.lr-¹,²,⁴-třiazlly⁾)ettyl]з^-ccefem4^-k^aarblx^1llv^é kyseliny který má tepLotu tání ¹⁰² a^ž ' ¹⁰3 °^{C (}rozk^k-) a 01^1^17¹ ester ⁷-^(--me^tlx¹ieinOl³-lXlbutyrtm^edo)-^-з^—22-5~me^ey¹-¹,^-,³,⁴-tetrezo^1y).)me¹y^J-з^-ctefeI-4^-l^aarblx^1llv^é kyselta¹, který má tepLotu tání ⁸⁸ a^ž 90 °C (rozk³-). Jt10kál:n:í vlastnosti (10 a NMR spektra) těchto sloučenin jsou identické s f1oikálními vlastnostmi sloučenin, které byl1 v1rlbtn1 v referenčním příkladu 42.

Referenční příklad 14

Ve 120 ml suchého se rozpustí 5,89 g dlfeoylaetyllstlrt 7-(²-altdxyiaino-3·dxo^db^tyгaαiⁱo)dЗ-[^-22(5-ael^tl-^1,2)3,⁴·^tltrazdlyl)illtyl^--3-cefim4-kkabboэ^yloaé kysaliny. K tomuto roztoku se přidá 1,34 g jinitého. K roztoku se přidá 5,00 g lyridnntaEhlyir!obromiiu-perbιromiiu za teploty aístnoosi. Výsledná směs se míchá 30 minut za této teploty. Po - ukončení reakce se rozpouštědlo odd^sHu^ za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 50 » etylacetátu a 50 » vody. Malé alodžaaí nerozpustné látky se odfiltruje. Organická vrstva se odádéí, proaj se vodou, vysuší blaadiýa síranem horečnatým a nakonec se rozpouštědlo dddilаiltjl za sníženého tlaku. Získaný odparek se vyčistí chromtddraaOÍ na sloupci silikonu (Wako silikagel O-20C, eluce smisí benzenu a etylacetátu v poměru 9:1). Získá se 4,13 g (výtěžek 61,8 %) dLf mylme ty^sten 7-(4--boa -²-ae^tdxyiaino-3-oxo butyra» do )-3-Q²- (5-)0^-1^,3,4- tltraaol^yl )aetyl|- 3- ce^fea- 4-kartoxylové kyseliny, který má teplotu tání 80 až 82 °C (rozH.)

Příklad 1

1« Roztok 0,46 g chloru v 5 )L blavodéhd, tetrachloomietmu se při -30 °C přikape k roztoku 0,55 g diketénu v 10 )L blaaddéhd ael^ylencCloridt. Výsledná směs se 30 minut zpracovává při -30 až -20 °O. Získá se tak roztok Chloridu kyseliny· Ve<dLe toho se pH^aví aus^llnal ^1,48 g V-a^oo^-3-^⁽5-me^ety- 1,²,3,⁴-^tl^traíd^yy^y)alty^y]-^-clo^lia-³ -kartoxylové kyseliny ve 20 » blaaddehd K této suspenzi se přidá

2,12 g N»O-bis( trialtylsiУyl)cl·taiiU za ChLazení Tedem a směs se zpracovává 1 hodinu ze teploty aístnoost. Potom se reakční směs ocH-adí na -40 °C. K této ochlazené směsi se ^Исв^ Shora vyrobený roztok Chorita kyseliny. Po při-kapání se pomelu zvyšuje teplota a směs se zpracovává 1 hodinu za teploty 0 až 5 °C. Po ukončení reakce se rozpouštědlo dddilat^ytjl za «níženého tlaku. Zbytek se rozpis sí ve 30 ml ltylacltátu a 20 20 ' )L vody. Organická vrstva se . odtáli,' promyje se postupně 20 » vody a 20 )L nasyceného vodného roztoku ^^γΙ^ sodného a vysuší se bezvodým aírímtea horečnatým.

RnzpoиЗИё<Ио se dddilailtjl za sníženého , tlaku. Ke zbytku se přidá iiltylttlr» Vyloučené krystaly se ddifltrutí,, proimyí ϋ kladně iilt^yyéleeea a vysuší. Vyrobé se 1,85 g

-clfea-4-karbdxyldaé kyseliny, která má teplotu tání 98 až 101 °C (rozlki).

iC spektrum №) cm”': 9c=0 ^{1 1 72}5 ^{1 668}

NMR spektrum (HíSO-dg ppa: 2,44 (3H, s, -CH^), 3,42 (2H, široký s, Og-H), 3,56 (2H, s,

-COOHgOO-, 4,52 (2H, s, -C1CH)-), 5,08 (1H, d, J»5 Hz,

V^ю» 5,31 až 5,89 (3H, a, S , c_rH),

2. V 6 » Ο^οΙι^ο»!^^ se rozpassí 0,82 g 7-(4-chldt--3-oxobutyramiIi)-3--{²-(5-))^1.-1,^3,4-lttrzoo^yyⁱ)lt^yyl]-3-Olfe-4-^kktb^doз^yιloa^t_ kyselky ayro^blm^é v odstavci ¹

K tomuto roztoku se přidá 0,167 g ' tiomočortny· Rnztok se dvě hodiny zpracovává za teploty aístnoosi. Po ' ukončení reakce se reakční směs vlije do' 5 )L vody a - pH roztoku se upraví hy(dtogennhličItmtea sodným na 5,0 (za Chlazení Icíií). Výhodná sraženina se od^ltnje promyje se nejdříve vodou, pak acetonem a nakonec diety! ^οι» a vysuší. Získá se 0,77 g (výtěžek - 88,3 % 7-(02.(2-aaIo0iaazd-4y^y)acltamlIiJ---IJM 5-)0^-1,2,3, 4-tlt»aao0yl)aieyl]-3-colem-4-kartox^ylda^e kyseliny, - k^ttá aá ^p.otu tání ²⁰³ a^{ž 208} °C ^zld.).

Ιδ spektrum ^(KBr) cm^-1: ^{1 - 1 6}5C ^{1 625}.

NMR spektrum (IMSO-d₆) ppm: 2,34 (3H, s, -CH₃), 3,40 (4H, široký a, C₂-H), N—n-CH₂-),

S

4,92 (IH,

S

d, J-5 Hz, C₆-H), 5,18 až 5,80 (3H, m, C_?-H, ), 6,10 (IH, s, N—i]--), 8,68 (1H, d, MHz,

CHg-CONH-).

Jestliže se místo tiomočoviny použije tioformamid, pak se shora uvedeným postupem vyrobí následující sloučenina:

7-C²-(tiazol-4-yl)acetamidoj-3- [?-(5-gie tyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl}-3-cefem-4-karboxylová kyselina. Teplota tání: 140 až 142 °C (rozkl.).

IC spektrum (KBr) cm^-1: 9_C=O 1 775, 1 720, 1 660.

NMR spektrum (IMSO-dg) ppm: 2,44 (3H, s, -CH ),

N—jj—CH₂-), 5?06

S

3,44 (2H, široký s, C₂-H), 3,79 (2H,s, (IH, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,60 (2H, široký s,

),

5,6 až

(1H,

5,8 (IH, m, C₇-H), 7,45 (IH, d, J=2 Hz, Л d, J=2 Hz, ), 9,00 až 9,25 (1H, m,

S

-CONH-),

P r 1 к 1 a d 2

Jestliže se výchozí sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 13/ zpracují stejný způsobem, jak je uvedeno v příkladu 1, vyrobí se odpovídající sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulku 15 trifluoroctová kyselina ·

COOH

Sloučenina	Teplota	IR(KBr)	dg-EMSO*, CDjOD ***
R2	tání (°C)	с»1’ v 0=0	NMR ( ++ ++++) ppm dg-INSOI^O , CFjCOOD

N=N

115 (rozkl·)

CH₂CH₃

780,

670,

630 *1,27 (3H, t, J=7 Hz, -Cř^CHj), 2,84 (2H, q, J=7 Hz, -CH₂CH₃), 3,20 až 3,80

C₂-H, N H₂-), 5; 13 (1H, d,

(4H, m, J=5 Hz,

S

C₆-H), 5,54 až 5,85 (3H, m, 0_?-Η,

6,53 (1H, a, N ) s

152 (rozkl.)

775,

670,

630 *1,30 (3H, t, J=7 Hz, -CHgCHj), 2,94 (2H, q, J=7 Hz, -CHgCHj), 3,45 (2H, a, Cj-H), 3,56 (2H, ¢, N-----CH₂-), 5,12 (1H, d,

J=5 Hz, C₆-H), 5,25 až 5,85 (3H, m, C_?-H, S ), 6,56 (1H, a, N—n—), ca₂- S -^H

9,14 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-)

-q соосн₂ ch₃

137 až

140 /rozkl.)

770,

740,

670,

630

N=N

COOCH₂CH₃

149 až	1 775,
154	1 740,
(rozld.)	1 670, 1 630

*1,36 (3H, t, J=7 Hz, -CH₂CH₃), 3,47 (2H, Široký a, C₂-H), 3,70 (2H, a, N—n—CH₂-),

S

4,41 (2H, q, J=7 Hz, -Cj^CHý, 5,08 (1H, d, J=5 Hz, CgSH), 5,50 až 5,80 (3H, m, C₇-H, S\ ), 6,48 (1H, a, N—ц—) —CH₂*1,36 (3H, t, J=7 Hz, -CH₂CH₃), 3,50 (2H, Široký s, C₂-H), 3,71 (2H, a, N--H-Cg₂-), s -Λ

4,40 (2H, q, J»7Hz, -CHgCHj), 5,06 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H), 5,60 až 5,85 (3H, m, C_?-H, S\ ), 6,47 (1H, a, N—n—)

J_CH₂- sXh

Pokračování tabulky 15

Teplota tání (°C)	IR(KBr) cm“1; s) FC=0	X 444. d6-DMSO , CD^OD NMR( + ) ppm: d6-IMSOD20 , CFjCOOD
133 (rozkl·)	1 770, 1 670,	+3,55 (4H, široký a, C2-H), N·—ц—CH-), S
	1 630	5,05 (1H, d, J=5 Hz, C6-H), 5,50 až 5,80 (3H, m, Cy-H, ), 6,55 (1H, s, Y—сн2- N—ц—), 7,40 až 8,10 (5H, m, —> S^-H
148 (rozkl.)	1 778, 1 710, 1 668	+3,44 (2H, Široký a, C2-H), 3,56 (2H, Široký β, N—yCH2-), 5,08 (1H, d,
		J=5 Hz, C6-H), 5,42 až 5,93 (3H, m, Sv. , Cy-H), 6,57 (1H, a, N—π—), s)—CH2- S -A-H
		8,90 (1H, a, ÍK ), 9,13 (1H, d, J=8 Hz Л -CONH-)

100 až 1780,

102 1710, (rozkl.) 1670 *3,60 (2H, Široký a, C₂-H), 3,68 (2H, Široký β, N OJa-), 5,06 (1H, d, J=5 Hz,

S

C₆-H), 5,30 až 5,85 (3H, m, S

), ^Lch₂C_?-H), 6,59 (1H, a, N-д—), 9,15 (1H, a, S H

N ), 9,17 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-) ^>—=N

H

NHCOCH₃

143	1 770,
(rozkl.)	’ 690,
	T 665,
	1 630

⁺2,10 (3H, s, -CH₃), 3,50 (4H, Široký s,

C₂-H, N—n—CH₂-), 5,10 (1H, d, J=5 Hz, S^'

C₆-H), 5,50 až 5,85 (JH, m, S\ , —CHg-.

c_rH),

6,50 (1H,

8,

9,05 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-)

Pokračování tabulky 15

Sloučenina

Teplota IR(KBr) tání 1. i _ cm : w] (°C) 4=0 d^-INSO*, CDjOD***

NMR( . . 4.4.4U.) PP^m ť^-rMSO+DgO , CFjCOOD****

/•=7	185	1 770
	(rozkl·)	1 665
nh2		1 630

**3,47 (2H, Široký a, Cg-H), 3,55 (2H, ₄, N—w-CHy.), 5,10 s

(1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,45 (2H, široký ·, S ), 5,70 (1H, d, J=5 Hz, Ογ-Η),

CH ~2

6,55 (1H, a, N )

S

_zN=N

SCH₃

107 1 765, (rozkl.) 1 665,

630 *2,60 (3H, a, -CHj), 3,55 (4H, široký a,

Cg-H, N—Ir—CHg-), 5,05 (1H, d, J-5 Hz,

S

Cg-H), 5,50 až 5,80 (3H, m, C_rH,

SK ), 6,55 (1H, a, N—rr— )

CHg- S^^H

107	1 776,
(rozkl.)	1 665,
	1 630

**2,70 (3H, ·, -CH₃), 3,35 (2H, široký a, C₂-H), 3,50 (2H, a, N-j—CHg-), 5,10 (1H, d, J«5 Hz, C₆-H), 5,30’ (2H, a,

S ), 5,70 (1H, d, J«5 Hz, C_?-H), сн₂6,60 (1H, β, Ν-Π—')

S^H

CH₃

150'až 1 770, 153 1 665, (rozkl.) 1 630 *2,49 (3H, a, -CHý, 3,40 (2H, a, Cg-H),

3,52 (2H, a, N—Ц— CHg-), 5,05 (Ш, d,

S

J«5 Hz, Cg-H)#. $;28 (2H, široký a,

S \ ), 5,62 (1H, dd, J«5 Haj

-CHg<J=8 Hz, C^H), 6,49 (1H, a, ),

H

9,03 (1H, d, J»8 Ha, -C0NB-)

Pokračování tabulky 15

Sloučenina

Teplota tání (°C)

IR(KBr) cm”¹: 'J 'c=o d_A-IWS0⁺, CD,OD⁺⁺⁺

NMR( ^{b J} ) ppm:

d₆-IMSO+D₂O⁺⁺, CF₃COOD⁺⁺⁺⁺

N=N'

CH₂COOCH₂CH₃

120 až 1765,

123 1730, (rozkl.) 1665,

630 *1,20 (3H, t, J=7 Hz, -CH₂CH₃), 3,42 (2H, (široký s, C₂-H), 3,50 (2H, široký s,

N CHg-), 4,00 (2H, s, -CH₂C00-),

119 1 770, (rozkl.) 1 660,

630

*3,43 (2H, široký a, C₂-H), 3,52 (2H, široký s, N CH₂-), 5,02 až 5,35 (3H, s

m, Cg-H,

C -H),

N ), 7,95 (1H,

CH₃

144 až 1765,

146 1665, (rozkl.) .

*2,23 (3H, s>, -CH₃), 3,45 (2H, Široký 3, C₂-H), 3,58 (2H, široký а, К CHg-),

S

5,05 až 5,20 (3H, m, Cg-H, S

)>

CH₂5,70 (1H, d, J=5 Hz, C_?-H), 6,60 (1H, 3, Ν —ц—), 8,38 (1H, β, N ) s-^H \~-

133 1 765, (rozkl.) 1 665,

630

⁺⁺2,50 (3H, s, -CH₃), 3,50 (2H, Široký s, C₂-H), 3,60 (2H, široký s, N CH₂-),

S

5,05 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H), 5,10 (2H, s,

S ), 5,65 (1H, d, J=5 Hz, C_?-H),

CH26,60 (1H, 3, N ), 8,40 (1H, s, N )

N

PokraSovšní tabulky 15

Sloučenina

R²

Teplota tání (°C)

IR(KBr) cm“¹: Ώ ^yC=0 dr-IMS0⁺, CD,OD⁺⁺*

NMH( ^{0 £} ) ppra:

d₆-mso+a₂o⁺⁺, cf₃cood⁺*⁺⁺

COOCH₂CH₃

155 až

158 (rozkl.)

765,

725,

660,

630 ⁺1,34 (3H, t, J=7 Hz, -CH₂CH₃), 3,41 (2H, Široký s, C₂-H), 3,53 (2H, široký e, CHa-), 4,38 (2H, q, J=7 Hz,

6,55 (1H, s,

-Cg₂CH₃), 5,10 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,50 až 5,85 (3H, m, C₇-H

140 (rozkl.)

765,

665,

630 ⁺⁺3,47 (2H, Široký e, C₂-H), 3,65 (2H, s, N---^-¾.), 5,10 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H),

S

5,10, 5,40 (2H, ABq, J=16 Hz, S.

J-CH₂5,70 (IH, d, J=5 Hz, C_?-H), 6,65 (IH, s, H-π—), 8,02 (1H, s, N )

A >-ϊ ),

A

COOCH₃ COOCH3

137 až

140 (rozkl.)

775, 730, 640

3,49 (2H, Široký a, C₂-H), 3,70 (2H, s, CHg-), 3,82 (3H, a, -OCH₃), 3,87

-COH₃), 5,06

5,32 až 5,85 (3H, m,

6,51 (1H, β, N

-CONH-)

153 (rozkl.)

770,

670,

630 *3,55 (4H, široký s,

C₂-H, N

CHg),

NHCOCH3

160 (rozkl.)

770,

690 670,

630

5,05 (IH, d, J=5 Hz, (3H, m, C_rH, S

s

Cg-H), 5,50 až 5,80 ), 6,55 (IH, a, ch₂), 7,40 až 8,20 (5H, m,

)

Pokračovtaí tabulky 15

SLoučenina	Teplota	IR(KBr)	d6-BSsO, CDgaD*”*”**
R2	tání (°C)	cm“1: \) *C=O	NMR ++ ++++) PPm: d6-aM!ODlgo· , CFjCOOD

-NHCCH,-C1

II ²

124 až	1 770,
125	1 660,
(rozkl.)	1 630

*3,50 (2H, široký s, C₂ ^-H), 3,55 (2H, s,

3,91,

4,15 (2H, A3q, . J=12 Hz, >

4,10 (2H, s, CLCH₂-), 5,03 (1H, d,

J=5 Hz,

J=5 Hz, C₆-H), 5,65 (1H, dd,

H=6 Hz, Ογ-Η), 6,53 (1H, s, 9,01 (1H, J=8 Hz, -CON1H-)

У37 až 1760,

141 1 660, (rozld..) 1640

m, CHjJNHHOo), 9,02 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-)

-NHC(CH₂₄₃ o

105 až	1 765,	*0,87 (3H, t, J=7Hz, -¾¾¾¾¾)
108	1 660,	1,05 až 1,70 (6H, m, -(¾¾¾¾¾).
(rozlk.)	1 640	2,08 (2H, t, J=7 Hz,. -¾¾¾¾¾). 3,41 (2H, široký s, Cg-H), 3,57 (2H, a

4,01 >

>

(2H, široký s, ), !

---CH ' 2 5,63 (1H,.dd, < 6,55 (1H, s, N

5,00 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H),

J= 5

Ж >—CH,NHC(O) .

Hz, J=8 Hz, C_?-H), ), 8,10 (ΊΗ, Široký s,

Pokračování tabulky 15

Sloučenina

R² teplota IR(KBr) d₆-Uis»⁺, CDgOO*** cm’: . NMH( · ₊₊₊₊) ppm:

(°C) V_Ce0 d₆-n^K*D2°*⁺» CFjCOOD*

114 až	1 765,
116	1 660,
(rozlk·)	1 640

*0,84 (3H, t, J=7 Hs, -CH²CЯ^-Cg3)^, 1,18 až 1,82 (2H, о, -СНдО^СС^, 2,05 (2H, t J=7 Hz -Ca»CH2CH₃), 3,42 (2H, Široký s, C₂-H), 3,51 (2H, a, N—π-dL), 3,85 ai

S '

4,26 (2H, m.

°=5 Ha, C₆-H), 5,7° (1H,

5,01 (1H, d, dd, <J®5 Ha, °=6 Hz, Ο-И), 6,5° (1H,

8,07 (1H, t, J=6 Hz, бс-СТуИСО-)

175 až	1 780,
176	1 710,
'(ro^Hi)	1 665,
	1 660

*3,03 ai 3,57 (6H, a, C₂-H,

008,-),.4,87 (1H, d,

S

5,32 až 5,70 (1H, β, C_rH), (4H,

CH₂J=5 Hz Č₆~H)^, , 6,25 ai 7,61 И)

8,20 (1H, Široký a, , >—СНуЩССО-, 8,81 (1H, d, 0«8 Hz -CONH)

161 až 1 760,

163, 1 710 (roalú.) l

620

5,36 až 5,72 (1H, m, O~^B>, ^e,2* až ' 7,39 (5H, m, Н——, -^-o- ), 8,96 (1H,

S^H d, J»8 Hz, -CONH)

Pokračování tabulky 15

Sloučenina R2	Teplota tání (°C)	IR(KBr) cm_ : J rc=o	d6-BMSO+, CD2OD*++ NMR( ++ +4.4.4.) ppm: d6«DMSO+D2O , CF^COOD
	155 (rozkl.)	1 760, 1 660, 1 630	++++3,43 (2H, široký s, C2-H), 3.S6 (2H, 8, N—ir-CHg-), 4,20 (2H, m, S ) S 7 7—c^2- 5,22 (1H, d, <J«5 Hz, Cg-H), 6,05 (1H, m, C?-H), 6,62 (1H, s, N —j—), 7,22 (5H, S H široký s —ξθγ )»
—4SJI—COOH	184 (rozkl.)	1 765, 1 710 Z 1 620	*+++3,12 až 4,12 (6H, m, C2-H, S. ^J-CHg- К~УСЙ2-), S»00 <’H· d> J=5 Kz· C6-H>» S

f (1H, 8,

5,57 (1H, d, J=5 Hz, C_rH), 6,45 N—π—), 7,30 (1H, d, J=3,5 Hz,

COOH

7,52 (1H, d,

-*L_sJLcooh

J=3,5 Hz, —CjL- COOCHj

151 až	1 768,	+++3,15,
153	1 705	3,62 (2H
(rozkl.)	2
	(.	-осн,), :
	1 620	J S

C₂-H),

3,48 (2H, ABq, J=18 Hz, l, 8, N---|pCH₂-), 3,82 (3H, 8, s

3,60, 4,03 (2H, ABq, Jx15 Hz, ), 5,08 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), ch₂5,68 (1H, ď, J=5 Hz, C₇-H), 6,54 (1H, s,

N ), 7,53 (1H, d, J=3,5 Hz, g

COOCH;

7,67 (1H, d, J=3,5 Hz,

Xol· COOH

183 až

187 (rozkl,)

765,

710 l

610

COOCH3 ⁺⁺⁺3,45 (2H, Široký s, C₂-H), 3,64 (2H, g, N-J-CH2-), 3,90 (2H, Široký s,

S ), 4,92 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H),

Л-сн₂5,51 (1H, d, J=5 Hz, C₇-H), 6,19 (1H, d, J=4 Hz, H—г--,

JJ/COOH)

6,48 (1H, a, w—), 6,97 (IH, d, J=4 Hz, i s^AH

COOH

P ř í kl a d 3

1. Roztok 1,92 g bromu v· 12 ml bezvodého metylenchloridu se přikape při -30 °C к roztoku 1,26 g diketenu ve 20 ml bezvodého metylénchloridu· Reakční směs se zpracovává 30 minut při -30 až -20 °C. Potom se reakční směs přikape к roztoku 4,62 g difenylmetylesteru 7-amino-3-|j2-(5-metýl-1,2,3,4-tetrazolyl)metylJ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 4 g N,O-bis)trimetylsilyl)acetamidu v 50 ml bezvodého chloroformu při teplotě -30 °C nebo při nižěí teplotě· Po přikopání ze reakční směs zpracovává 30 minut při teplotě -30 až -20 °C a pak 1 hodinu při -10 až 0 °C. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku· Zbytek se rozpustí v 60 ml otylacetátu a 60 ml vody· Organická vrstva se oddělí, promyje se 30 ml vody, potom 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bozvodým síranem hořečnatým a nakonec se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá dietylétor· Vyloučené krystaly se odfiltrují· Získá se 5,92 g (výtěžek 94,7 %) difenylmetylesteru 7-(4-brom-2-oxobutyramido)-3-[2-(5-metyl-1,2,3_l4-tetrazolyl)metylJ-3-cefea-4-karboxylové kyseliny, který má teplotu tání 82 až 85 °C (rozkl.)·

IC spektrum (KBr) cm¹: 1 780, 1 722, 1 690, až 1 650.

NMR spektrum (CDCl^) ppm: 2,42 (3H, s, N ), 3,19 (2H, široký s, C₂-H), 3,62 (2H, s, ³ >-°Η₃

N

-COCH₂CO-), 3,97 (2H, s, BrCH₂-), 4,86 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H),

2. Ve 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se rozpustí 6,52 g difenylmetylesteru 7-(4-brom-3-oxobutyrsmido)-3-C2-(5*metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metylJ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 1,67 g N-fenyltiomočoviny· Roztok se zpracovává 2 hodiny při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku· Zbytek se promyje dietyléterem, pak se smíchá se 100 ml etylacetátu a 50 ml vody· Přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem se hodnota pH směsi upraví na 7,5. Organická vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 5,9 g difenylmetylesteru 7-£*2-(2-fenylsminotiazol-4-yl) acetamidoJ-3- (2- (5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)mety^J-3-cefem-4-karboxylové kyseliny jako surový pevný produkt·

Bez dalšího čištění se rozpustí v 59 ml ani sólu. К tomuto roztoku se přikape 59 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se zpracovává 30 minut za teploty místnosti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá dietyléter. Přidáním diotyléteru se vyloučí z roztoku krystaly, které se odsají, promyjí důkladně diotylétorem a vysuší. Vyrobí se tak sůl kyseliny trifluoroctové se 7-(2-(2- fenyl amino ti azol- 4-yl) асе t smi doj- 3- [2- (5-metyl-1,2,3,4- tetrazolyl)metyij -3- cef em-4-karboxylovou kyselinou, která má teplotu tání 165 až 169 °C (rozkl.)

IC spektrum (KBr) cm’: V_c=0 1 775, 1 660, 1 625

NMR spektrum (IMSO-dg) ppm: 2,42 (3H, β, N—j—CH-j), 3,47 (2H, široký s, C₂-H), 3,53

N (2H, s, N—n—CHg-), 5,07 OH, d, J»5 Ha, Cg-H), 5,59 (2H,

S široký a,

), 5,80 (1H, dd, l=5 Hz, l=6 Hz, Ο-γ-Η), 6,53 (IH, a,

Příklad 4

1. ^K suspenzi ^2,96 g 7-amino-3-[2-)55)ietyl-)¹ _l2,3,^tetrazolyDmeVylJ-Jt-cefem-⁴) -karboxylové kyseliny v 15 ml N,N)dimetilfrnnamidu se přidá 1,34 g saUcylaieeřirdu. Směs se 1 hodinu zpracovává při teplotá místtiooti. Reakční směs se ochladí - ledem a přidá se k ní 0,96 g trietylamiou e 2,42 g pivlloyloxymeeyУ.jzlilu. Výsledná směs se zpracovává 20 minut. Po ukončení reakce se směs vlije do soísí 150 m vody a 150 mL etylacetátu. ' Hodnota pH se uprav hydrogemuMičitroem - sodným na 7,3. Ogwická vrstva se oddUí, promyje se dvakrát 100 mL vody a vysuší se bezvodým síranem hořečmlým. Rozpouštědlo se pak odd^^luje se sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ieopropylalkohol. Vyloučené krystaly se oHltrují· Produkt' se rekrystaLuje z isopropylalkoholu. Získá se 2,73 ^g (vý^těžek ⁵³,1 %) pivl^lz^ylzx^yme^ey^yet^teru T-^-b^roxybeezVideneaiino)-^'^-.;².^)meeyy-1,2,3,4~ettlazllyl)mtlyl}-;Celemem-)klarboxllové kyselioy, který má teplotu táoí 136 až 137 °C (roztt.)

IC spektrum ⁽KBr) cm“¹: ^9q-o ¹ Π0, ^{1 765}> ^{1 750}·

NMR spektrum (CDC₃) ppm: 1,13 (9H, s, -CjC^^), 2,51 (3H, s, N--ц--CJj 3,30 . N

C₂-H), 5,06 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,32 (1H, d, J=5 Hz, 5,38, 5,82 (2H, ABq, l=16 Hz, S (2H, s,

-0CH₂0-), 6,70 až 7,50 (4H_r m,

C_rH), ), 5,91 (2H, široký . s, cn₂), 8,49 dH, s, -CHAU)

2, Ve srnmsi 50 mm 4N kyselioy cCh.orovo<díkové a 25 ml (detyléteru se rnmchá 1 fandou při ¹⁰ až 15 °C, ^5,14 jvaloVox^eeylesteru ⁷-⁽²-h^llroxy-^benzyl^ileoll^mno)-^)з)|2-⁽⁵.)mityl-1,2,Sj-ttetrazolymetyjl— -C-cefe^-kaarboxylové kyselioy vyrobeoého v odstavci 1. Vodná vrstva se pak odděl a promyje se dvěma 30ml dávkami dietyléteru. K vodné vrstvě se pak přidá 100 ml dLetyléteru - a hodnota pH se upraví na 7,0 přidáním 28% (% hmoonootní) vodného amoniaku za ch.azeoí - 'ledem. Organická vrstva se oddUÍ a vysuší nad bez vo dým síranem hořečoltým. Pak se přidá roztok - 1 g - suchého chlorovodíku ve 20 m d-et^-éteru za ' míchání a chlazení ledem. Vyloučí se bíle zbarveoý prášek. Tento prášek se odfiltruje, promyje se lienlléeeeef a rekrystaLuje se z chloroformu. Získá se 3,67 g (výtěžek 82,2 %) hydrochloridi piv^aLz^llzx^yme^ey^let^teru T-aráno-³-^- (5-οθ^1. 1,2,3, ⁴’tetrazol^ylemel^y2^l-3-cefem-é-karboxylové kyseliny, který má - teplotu táoí 149 až 151 °C (rozkl.).

^iC spe^ktrum fKBr) cm“¹: ⁹ _C_° ^{1 77}3, ¹ 741, ¹ 730.

NMR spektrum (LM<SOd₆) ppm: 1,18 (9H, s, -C(CH₃)₃)₅ 2,44 (3H, s, N ), 3,60 (2H, s,

N

C2-H). 5,23 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5,62 (2H, s, S ),

Д_сн₂.

5,78 až 5,92 (2H, m, -COOCH₂Oo-.

3. Ve 20 nL bezvodého leSyiencMoridu ee rozpustí I g dikct^u. K tomuto roztoku st přikope roztok 0,85 g ChLoru v 9 mL bezvodého tstrachlomstanu při -30 °C. Potom se raše zpracovává 30 minut při -30 až -20 °C. Reikční směs se p^i -40 °C přikope k roztoku 4,47 g hydro cMoridu o^:Laαlcyloχym·tyltsttru 7-amno-3-[j2-(5-meeyli 1,2,3,4-^1^^1^1^^13-3-csfei-4-karboxylové kyseliny zí okatému v odstavci 2 a 2,43 g Ν,Ν-dimety1n1tlitu v 50 ml bezvodého mety1thc}h.oridu· Po přikopání se teplota pomeďu zvyšuje. Směs se zpracovává I hodinu pM teplotě 0 až 5 °C. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odde^Huje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 mL etylacetátu a 30 mL vody· Organická vrstva se odd^í, promyje se vodou, nasyceným roztokem dhoridu sodného ve vodě, vysuší se besvodým sírnnos hořečnotým a rozpouštědlo st cddesttluís zn sníženého tlaku.

Oajovitý produkt st rozpustí v 15 mL Ν)Ν-ei1sУyl0rлIlnmieu· K roztoku st přidá 0,76 g tioiočoviny a směs se zpracovává 2 hodiny za teploty lištno otí. Po ukončení retkce se reakční směs vlije do směsi 150 ml vody a 150 mL ttylncttátύ. Přidáním hydrogeeuuilčitonu sodného st hodiota pH roztoku uprav na 7,0. Organická vrstva st cddel1) . vysuší st bezv^odým sdrimem hořečnalým a za sníženého tlaku se zahustí na objem 50 mL (organická vrstva). Pak se přidá roztok suchého chlorovodíku v dotylétexu za - míchání a dhLazsní ledem. Přitom se vyloučí bíle zbarvený prášek. Tento prášek - se oddilt^ji, důkladně se promyje dLeyyléterem . a rekrystaLuje se z etylncstátú. Získá se 4,4 g (výtěžek 75,0- %) ^oiv^α1c^ylcx^yme^tyУtsttru ⁷-p²-(2-a^m.nt^oinzo^c-⁴-^yl^a aceta^áQ-³-^- (⁵-ms^tt^^yL-I^,2_l ^3,4-^tt^yx^nkcly1)mttyí]--Зctefeπ-4 4kαabЪcxylové Kresliny, který má teplotu - tání 146 až 148 °C (logik.,)· lC (KBr) cm - : H=0 I 782, I 750, I 670

NMR (HÍSO-dg) ppm: 1,15 (9H,

3,62 (2H, s, -C(CH3)₃), 2,46 (3H, s, N_CH)» - ³»51 (2H, s» C^-H),

N

CH), 5,15 (1H, d, J»5 Hz, C₆-H), 5,26 až 5,79 s, N

(3H, m, S

S

Ύ , ®7^H), 5,87 -(28, s, ^Ο^Ι^ίΟ-, 6,62 1H, s, N ), oj^-

S H

9,23 (1H, d, J«8 Hz, -C0NH-).

Př iklad 5 .

1. Ve 25 ml bozvodého Chořídu se rozpustí 2,2 g diketenu a k tomuto roztoku .

s^{e p}řik^aps x^tok 1,85 ^g ChLoru v.e ²0 mL tazvotého ^trachlomdanu při -³⁰ °^{C V}ýsl^sdný roztok st zpracovává 30 minut p*ř -30 až -20 °C. ИЧ teplotě -30 - °C nebo nižší teplotě st ronění směs ^přikn^ps do roztoto ^9,63 g Mf^y^etylMtoro T-sáiNbJÍljt ^3)Ch1CC1)1,^-)⁴-trjkco1^yl)m¢tyl]-C-csf01-44karbO)зy1Lové kyseliny a 4 g bis(triistylsiyll - vt

100 ^mL b^rodého ^- metyl A Chordu. Sněn st ^rncovává ^{30 m}nut ^při -³⁰ - °C až -²⁰ °^C a I hodinu při 0 až 10 °C. Po ukončení reakce st rozpouštědlo cedeetiluís za sníženého tisku.

Získaný zbytek se rozpustí ve 100 1 etylncetétú a 80 ϋ vody. Organické vrstva zt o^^^dělí, pro^jt st 50 - 1 vody, 50 1L nasyceného vodného roztoku Choridu sodného a vysuli st bo^dým síraien hořsčnatým. RosiprautldLo ze za sníženého tlaku pak cddestilujs.

K odparku ae - přidá άLiscorcppУéter. Vyloučené krystaly se cdelltrjíí· Získá zt 10,7 g (^těžek 89^,2 «) dLfety.1etylesteru 7-(^-ch1cr-^3-·cx)^bu^jyyrα^mde)c^з3)(³-c^Clo^o·⁾,2²⁾μ^)tr^1m»^e1^y)srn-4--karbonové ^Μΐ!^ ktorý má teploto ^í ⁷³ a^{ž 75} °C.

IC vrttnm (KBr) ^crn’í ^Hc*₀ I 780, I 7^ I ⁶⁹0 až ¹

Severografia, n. p., MOST

Cena- 2,40 Kčs

NMR spektrum (CDClyDjO) ppm: 3,19 (2Н, Široký в, С₂-Н), 3,50 (2Н, в, -СОСН₂СО-), 4,12 (2Н, (2Н,

8, С1СН₂-), 4,88 (IH, d, J=5 Hz, Cg-H), 4,82, 5,35 ABq, J=15 Hz, S ), 5,72 (1H, d, J=5 Hz, CyH),

J—CH₂(IH, 8, >»CH-), 7,26 (10H, 8, 2x >-»’·

N

6,90

8, К

). 7,71 (1Н,

2. Ve 40 ml kyseliny octové se rozpustí 6 g difenylmetylesteru 7-(4-chlore3-ozobu tyr amido )-3-[j3-chlor-1,2,4-triazolyl)metylJ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. К tomuto roztoku se během 1 hodiny za chlazení ledem přikape roztok 1 g dusitanu sodného v 6 ml vody. Stoěs se pak 2 hodiny zpracovává za teploty místnosti. Po ukončení reakce ее reakční směs vlije do 600 ml vody. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí důkladné vodou a vysuší· Vyrobí se 5,24 g (výtěžek 83,3 %) difenylmetylesteru 7-(4-chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-Q3-chlor-1,2,4-triazolyljmetynj-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který má teplotu tání 93 až 95 °C (rozkl·

IC spektrum (KBr) cm¹í ή,₌₀ 1 780, 1 720, 1 700 až 1 650.

NMR spektrum (CDC1₃-D₂O) ppm: 3,20 (·2Η, široký a, C₂-H), 4,59 (2H, s, C1CH₂-), 4,93 (IH, d, J=5 Hz, Cg-H), 4,79, 5,16 (2H, ABq, Λ16 H2, S ),

Д-сн₂5,78 (1H, d, J=5 Hz, C_rH), 6,90 (IH, a, ^ZCH-), 7,24 (10H, a, 2x __/Z\ ), 7,71 (1H, s, N ).

\2/ Z-*

N

3. Ve 35 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se rozpustí 6,29 g difenylmetylesteru 7-(4-chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[j3-chlor-1,2,4-triazol yl)metylj- 3-cef em- 4-karboxylové kyseliny. Roztok se chladí ledem. Přitom se к němu přidá 1,5 g uhličitanu sodného a 2,1 g dimetylsulfátu. Pak se směs zpracovává 1 hodinu při 5 až 10 °C. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do 600 ml vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují a vyčistí chromatografií na sloupci Wako silikagelu C-200, elucě směsí benzen-etylacetát v poměru 9:1. Získá se 2,7 g (výtěžek 42 %) difenylmetylesteru 7-(4-chlor-2-(syn)-metoxyimino-3-oxobutyramido)-3-|J(3-chlor-1,2,4-triazolyl)metyl^-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který má teplotu tání 102 až 104 °C (rozkl.).

IC spektrum (KBr) cm^-1: O_c=0 1 782, 1 720, 1 690, 1 670.

NMR spektrum (CDClyD^O) ppm:

3,20 (2H, široký s, C₂-H), 4,05 (3H, s, -OCHj), 4,50 (2H, s, ClCHy), 4,95 (IH, d, J=5 Hz, Cg-H), 4,82, 5,36 (2H, ABq,

J=15 Hz,

d, J=5 Hz,

C_rH), 6,95 (1H, 8,

N = CH-), 7,35 (ЮН, 8, 2x

), 7,72 (1H, s,

4. Ve 48 mi Ν,Ν-dl metyioomi amidu se rozpustí 6,43 g difenylmetylesteru 7-(4-chlor-2- (syn) -metozxyimino- 3-^oxob^^^tyr^am. do )-3-0( 3- cHoo-1,2,4- tri azolyl )m«etyj- 3- celem- 4-karboxylové kyseliny a - 1 g tiomočoviny. Výsledný roztok se zpracovává 2 hodiny za teploty místnossi. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do směsi 600 m a 600 m etylacetátu. Přidáním hydírogennhličitanu sodného se pH upraví na 6,7. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje jeStě- dvěma 300 mi dávkami etylacetátu. Organické vrstvy ss eppoí, promuj dvakrát vždy 800 m. vody a vysuší bezvodým síraesm hořečnatým. Rozpoltěno se oddeetiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá Hetyléter. Vyloučené krystti-y se odttltrují. Zístí se 5,8⁷ g (vá^těíek ⁸⁸ %) ^- nfenylme ^esteru 7-(2(2^^^tiazol-⁴*yl)-²-⁽ tyn)-metos^χy-ⁱmlnsacetш^eie0->.⁰3·cHos-¹¹²,4-tri azooyl) mee^^^-cefem*-4kkarboxylové - kyseliny, který má teplotu tán:í 155 až 157 °C (rozzii).

IO (ψ.ΙϋΓΐΜ (KBr) ce’: ⁵ _Cb0 1 781, 1 725^, 1- 672.

NMR spektrum (CDCly-IgO) ppm: 3,20 (2H, Široký s, C₂-H), 3,86 (3H, s, -OCCj), J=5 Hz, C₆-H), 4,82, 5,41 (2H, ABq, J«16 Hz, S

4,99 (1H, d.

5,96 (1H, d, J=5 Hz, 0?-), 6,62- (1H, s, (1H, s, CH-, 7,28 (10H, s, 2x

N

), 7,71 (1H, s,

5« Ve smmsi 35 mi kys^lny irf1hoosocSové a 10 mi tnitslh se rozpussí 6,65 g difen^y1m ⁷- [²-(2-tmino^sitzsl-⁴-^yl)-^-(.( 8yn)-ne^soxyiminstcettвido]-^-з0((^3cl.olr.

-1,2,4·ttгiιo;o^yym)etУ^yl³-^cefefe-н^ktíb^so:^yιlové tysel!^. Výsledný^- tozí^o¹ se zpracovává 1 hodinu za teploty mÍ8ttlosti. Po ukončení reakce se rozpoltěno odd^^luje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá dietyléter. Vyloučené krystaly se odlltm!!, promyyí důkladně dietyléeeeem a vysuší. Získá se 5,71 g (výtěžek 93,2 %) s^oi kyseliny tri^uoroctové se 7-C².(²-t^enntiaaol-44y^yl-2-(s^yn)-metox^ylminsacnttmi^do]-³-(3-^Cl.os^r·1,2,⁴-tltaslУ^ye)ntУ^yl-Cefefe-4-ltarSorybovou kyselenou, která má teplotu tání 162 (rozHl.

IC /КВг/ад'Ь ý^c_₀ 1 778, 1 7^ ^- 1 670^, 1 630.

NMR (dg-OÍSO) ppm: 3,48 (2H, široký s, C^H), 3,93 (3H, s, -OCH3), 4,98 až 5,42 (3H, m,

C₆-H),

5,78 (1H, dd, J»5 Hz, J=8 Hz, C^H), 6,91 (1H,

N-p- ), 8,02 (1H, s ^Z' H ·, N ), 9,74 (1H, d, J«8 Hz, -COUH-. /N

6. i) »1 kyeeli^ trfiu.wroatové ee 7-^-( 2-minstit«sl-⁴-y1--2s⁾βyn)mei^so:чrimⁱn^s·^tcetι^almd^dd]--^з-⁰:3Ch.olr·l^,-^,4-trazsoУye)ntУyl³)^cefefe)l-‘¹kae^soзyi^soτsh ^kye<^elin^oh reaguj « a 1N vodným roztokem hydroxidu eodného nebo nasyceným vodným roztokem lyer)geeuhličittmu sodného, pak se čistí Sloupcovou chrommtosraalí na Anmerlitu XAD-2 (eluce vodou), získá se následnici sloučenina:

s^odná mi 7-02- (2·^te^lnSi^tzoS-4yy)-²-( s;^yϋ-m·ts:^χyi^m.noacett^mdq]-3-^C(3·^Cl1^I^rΊ>^-,^{4) )}t^laa^soУ^yl)meУ^yl]-Cecefe-,^-l^tae^s):^ylsvé tyssliny. Teplot 168 °C (rozlcL·).

široký s, C₂-H), 3,97

iC spektrum /КВг/ cm” 9θ₌θ 1 760, 1 670, 1 605.

NMR spektrum (D₂0) ppm:

3,30 (2H, (3H, m, S (IH, s, N

S

5,77 ), 7,96 (1H, (3H, s, (ÍH, d,

-0CH₃)_? 4,93 až 5,60

J»5 Ha, C_?-H), 6,91 ii) Ve 25 ml vody se suspenduje 6,13 g soli kyseliny trifluoroctové se 7- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( syn)-metoxyiminoacetamido]-3-[j3-chlor-1,2,4*f“triazolyl)metyí]-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou. К suspenzi ee přidá hydrogenuhličitan sodný za chlazení ledem, pH suspenze se tak upraví na 8,0 a suspenze přejde do roztoku. Pak se za stejné teploty upraví pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 2,5 a vyloučí se krystaly. Krystaly se odfiltrují, pečlivě promyjí vodou, pak acetonem a suší se. Získá ae 4,71 g (výtěžek 94,5 %) 7-[?-(2-amino ti azol-4-yl )-2-( syn)-meto xyiminoacetami doj-3-(jĚ3-chlor-1,2,4-triazolyl)metyÍj-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, která má teplotu tání vyšší než 200 °C.

IC spektrum (KBr) cm^-’: V_c=0 1 765, 1 660, 1 625.

NMR (dg-MSO) ppm: 3,44 (2H, Široký s, C₂-H), 3,85 (3H, s, -OCH₃), 5,20 (2H, široký s, S ), 5,20 (IH, d, J=6 Hz, Cg-H), 5,78 (1H, dd, J=6 Hz, J=8 Hz, C_?-H), 6,71 (IH, >-CH₂), 8,04 (IH, s, N ), 9,60 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-).

S Η N ), 7,16 (2H, široký s, -NH₂

S, N

Příklad 6

1. V 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 2,24 g 4-brom-3-oxo-2-metoxyiminomáselné kyseliny, 2,0 g 1-oxybenztriazolu a 4,62 g di fenylmetyl esteru 7-amino-3-p-chlor-1,2,4-triazolyl)metylJ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Roztok se ochladí na 5 a Pak se к roztoku přidá 2,5 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se zpracovává 30 minut při teplotě 5 °C a 5 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se nerozpuštěná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu oddestiluje za sníženého tlaku. К odparku ee přidá 40 ml etylacetátu. Malé množství nerozpuštěného materiálu ae odfiltruje. Pak se etylacetátový roztok promyje 5% (hmotnostní %) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný odparek se chromatografuje na sloupci Wako silikagelu C-200, eluce směsí benzen - etylacetát v poměru 9:1. Získá se 3,65 g (výtěžek 54,6 %) difenylmetylesteru 7- (4-^brom-3-metoxyimino-3-oxo-butyremido)-3- (3-chlor- 1,2, 4-triazolyl)metyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který má teplotu tání 91 až 94 °C (rozkl.).

XC spektrum (KBr) cm”'¹: 1 780, 1 720, 1 680.

NMR spektrum (d_ó-DMSO) ppm: 3,55 (2H, široký s, C₂-H), 3,84 (3H, s, -OCH-j), 4,16 (2H, s, BrCH₂-), 4,99 až 5,53 (3H, m, S\ , C₆-H), 5,87 (1H, ch₂dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C₇-H), 7,06 (1H, s, ^TCH-), 7,40 (10H, široký а, 2x /~Д ), 8,04 (IH, s, N ), 10,01 (1H, d,

Л2/ Z~^H

N

J=8 Hz, -CONH-).

Jestliže se postupuje stejným způsobem, získají se následující sloučeniny;

difenylmetylester 7-(4-brom-2-metoxyimino-3-oxobutyramido)-3-(2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl ) m e tyl]- 3- c e f em- 4- к arbo xylová ky sel i ny ·

Teplota tání: 80 až 82 °C (rozkl.) spektrum (KBr) cm“¹: 9_C=O 1 780, 1 720, 1 680.

NMR spektrum (GDCl^) ppm:

2,41 (3H, s, N	), 3,16 (2H, široký a, C?-H), 4,00 (3H, a,
>-	-ch3 г
N
-OCH3), 4,25 (2H,	, a, BrCH2-), 4,88 (1Н, d, J=5 Hz, Cg-H), 5,38
(2H, široký s, S	), 5,78 (1H, dd, J= 5 Hz, J=8 Hz,
	сн2-
Ογ-Η), 6,81 (1H,	s, ^=-CH-), 7,18 (10H, Široký a, 2x —;
9,10 (1H, d, J*8	Hz, -CONH-).

),

2. Zpracuje-li se difenylmetylester 7-[4-brom-2-( ayn)-metoxyimino-3-oxobutyraDddq}-3_ |2-(5-metyl-1,2,3, 4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboxylová kyseliny získané výše uvedeným postupem jako v příkladu 5-(4) a (5), získá se následující sloučenina:

difenylmetylester 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-Aetyl- 1,2,3, 4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Teplota tání: 102 až 1 <f5 °C (rozkl.).

IČ spektrum (KBr) cm“¹:

9c=o ’

778, 1 720, 1 660.

NMR (d₆-O4S0) ppm: 2,43

5,29 (3H, s, (1H, d,

-CH₃), 3,45 (2H, široký s, Cg-H), 3,84 (3H, s, -OCH^, J=5 Hz, C₆-H), 5,52 (2H, široký (1H, dd,

J=5

CH-),

7,32 ООН, Široký s, 2χ ), 5,93

Hz, J=8 Hz, C₇-H), 6,78 (1H,

se 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( syn)-metoxyiminoacetemidoJ-3Sůl kyseliny trifluoroctová _ _ _ _ _ -[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou. Teplota tání: 123 až 125 °C (rozlil.).

(KBr) cm’¹: 9_С=О 1 790, 1

720 - 1 635.

NMR (CD^OD) ppm: 2,45 (3H,

3>

5,10 (1H, d,

N—-j-CHý, 3,44 (2H, Široký a, C₂-H), 3,99 (3H, a, -OCH-j), N

J=5 Hz, Cg-H), 5,50, 5,81 (2H, ABq, J=14 Hz, S ), —Ы_г5,80 (1H, d,

J=5 Hz, C₇-H), 6,93 (1H, s, N—π— sA

).

3. Zpracuje-!! se sůl kyseliny trifluorodové se 7-[2-(2-.8ΜηοΗΒΖθ1~4·^1.)-2-(83η)metoxyiminoacetarnidó]-³- ^-^-metyl·-¹ ^^ггагоТуЗЭтеу/гЗзЗисе-^ет-^кагЬихуТи^ии kyselinou způsobem uvedeným v příkladu 5-(6), (i) a (ii), získají se sloučeniny uvedené v tabulce 16.

T ab и lka 16

(syn izomer) aiuučenina č.

Na

Teplota tání (°C) IC (KBr) um¹: ^J *C=Q

183 až 187 (rozlk.) 1 76Q,

665,

61Q >2QQ 1 765,

66Q,

625

Příklad 7

Zppacull-3i se různé výchozí sloučeniny steni^i způsobem jako v příkladu 5. získají se.odpooídaaecí sloučeniny uvedené v tabulce 17.

Tabulka 17 trifluoroctové kyselina

(syn izomer)

Sloučenina	Teplota	IČ (KBr)
R2	tání (°C)	cm“1: \) yOO

NMR (dg-EMSO) ppm:

-q CH2CH3	153 až 159 (rozkl·)	1 775, 1 670, 1 630	1,27 (3H, t, J=6 Hz, -CH2CH3), 2,82 (2H, q, J«7 Hz, -CH2CH3), 3,43 (2H, s, C2-H), 3,85 (3H, a, -OCH3), 5,13 (1H, d, J=5 Hz, (Cg-H), 5,5 až 5,9 (3H, m, S C7-H), 6,74 (1H, a, N—JJ—), 9,64 (ÍH, d, J=8 Hz, -CONH)
-q NHCOCH3	156 až 159 (rozkl.)	1 765, 1 700, 1 665, 1 630	2,10 (3H, a, -COCH3), 3,44 (2H, a, C2-H), 3,82 (3H, a, -OCH3), 5,14 (1H, d, J=6 Hz, Cg-H), 5,55 až 5,85 (3H, m, S Д-™2- C7-H), 6,72 (1H, а, И—П—)> %05 (1H, d,
			J=8 Hz, -CONH-), 11,02 (1H, a, -CONH-)

135 1 770, (rozkl·) 1 705,

665,

630 rozpouštědlo: CD^OD

3,50 (2H, s, C₂-H), 3,98 (3H, s,

-och₃), C₆-H),

5,80 (1H, d, J=5 Hz,

-), 7,97 (1H

H

<.и, л-р“

Pokračování tabulky 17

Sloučenina	Teplota	Ιδ (KBr)	NMR (dg-WSO) ppm
B2	tání (°C)	cm : 9c=0

142 1 775, (rozkl.) 1 660,

630

3,51 (2H, SirokV o, (-Η), 3,91 (3H, o, Cj-H), 3,91 (3H, ‘o, -Ο^), 5,23 (1H, d, J=5 Hs, C₆-H), 5,77 (2H, SirokV o,

J=5 Hs,

J=7 Hz, C_?-H), 6,85 (1H,

7,93 (3H, SirokV o,

N ), 9,76 (1H, d, )-»

-NH₃h 8,95 (1H,

J=7 Hs, -CONH-) o,

N=N	110 '	1 775,
-a	(c^rosk.)	1 660, 1 630

3,52 (2H, SirokV o, Cg-H), 3,90 (3H, o, C^H 3,90 (3H, ^o, -OCH^, 5^,17 (1H d^, J=5 Hs, C₆-H), 5,43 (2H, SirokV o,

S ), 5,81 (1H, dd, J=5 Hs, J=8 Hs,

C_rH), 6,29 s,

N

S

(3H,

9,31

SirokV o, -NH3), 6,81 ‘ (1H, (1H, o, N ), 9,67 (Ш, Z-í

N d, J=8 Hs, -CONH-)

N=N
-N	121 až	1 775
4n=4	125	1 670
i	(rozkk.)	1 630
nh2

3,53 (2H, SirokV o, (-H), 3,88 (3H, o,

-OCH³), až 5,88

5,18 (1H, d, J=5 Hs, (-H) (3H, m,

Cy-H), , 5,48

6,83 сд₂(1H,. s,

-CONIH.)

9,66 (1H, d, J=8 Hs,

181 (rozlk.)

775

710 1 665

630

2,51 (3H, s, -:(113), 3,50 (2H, SirokV s, C₂-H), 3,93 <3H, o, -OCH3), 4,96 až 5,34 (3H, m, S. , C₆-H), 5,80 (1H, dd,

Д-сн₂J=5 Hs, J=8 Hs, СрН), 6,85 (1H, o, N

S _

8,40 (1H, o, N ), 9,69 (1H, d, J=8 Hs, >-*

N

-C0NH-) , 3,42 (2Н, ílroký а,

-OCHý, 4,75 až 5,55

Cg-H), 5,68 (1H, dd,

Pokračování tabulky	17
Sloučenina R2	Teplota tání (°C)	IG (KBr) cm’1j 0=0	NMR (dg-MSO) ppm:
ΛΙ—N NHCOCH3	168 až 180 (rozkl.)	1 775, 1 710, 1 680 1 630	2,02 (3H, s, -COCHý C2-H), 3,86 <3H, s, (3H, m, s Дсн2-

J=5 Hz, J»8 Hz, C<-H), 6,76 (1H, β, N 7

>

S fl.

8,24 (1H, β, M ), 9,60 (1H, d, J»8 Hz,

N

-CONH-)

141 až

144 (rozkl.)

778. 1 710, 1 670,

630 rozpouštědlo:

CD₃OD

2,39 (3H_t s, -CH₃), C₂-H), 4,03 (3H, 8, (3H, m,

3,56 (2H, Šimký s, -OCH₃), 4,92 až 5,37

C₆-H), 5,86 (1H, d,

J»5 Hz, C_?-H), 7,00 (1H,

8,63 (1H, 8, N )

N

π—π i -NHCO-φ <Г02к1·’	1 778, 1 7Ю
	1 630

8,25 až 8,67 (1H, m, -NHCO-), 9,б4 (1H, d, J=8 Hz, -C0NH-)

Pokračování tabulky 17

Sloučenina	Teplota tání	Ič (KBr) -1.	NMR (d^-IMSO) ррш
R2	(°C)	ca · C=o

-NHCOCH	166	1 775,	1,65 (3H, s, -COCH3), 3,42 (2H, Široký e,
3	(rozkl.)	1 710	C2-H), 3,86 (3H, s, -OCH3), 3,60 až 4,21 (2H, m, S ), 5,08 (1H, d, J=5 Hz,
		1 620	/-CHa- C6-H), 5,67 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C?-H)

6/79 (1H, s, N-n--), 7,84 až 8,26 (1H, m, -NHCO-), 9,64 (1H, <3, J=8 Hz, -CONH-)

-NHCO

137 až 1760,

141 1660, (rozkl.) 1630

3,51 (2H, široký s, C₂-H), 3,85 (3K, s, -OCH₃), 4,08 až 4,50 (2H, m, S ),

5,09 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,71 (1H, dd,

J=5 Hz, J=8 Hz, Cy-H), 6,78 (1H, s, Nj~)_y s H

7,20 až 7,98 (5H, m, θ,39 ^aí

9,34 (4H, m, -NH₃, -NHCO-), 9,59 (1H, d, J=8 Hz, -C0NH-)

155 až 1 770,

159 1 710 (rozkl.)

620

3,09, 3,50 (2H, až 4,16 (2H, m,

ABq, J=18 Hz, C₂-H), 3,50 ), 3,82 (3H, a,

-OCH₃), 5,10 (1H, (1H, dd, J=5 Hz, * 7,19

S H (1H, d,

9,57

J=8 d, J=5 Hz, C₆-H), 5,61 J=8 Hz, Cy-H), (5H, Široký s,

6,73 (1H, ),

Hz,

-CONH-)

, 165 —ζθ\-ΟΗ (rozkl.)	1 770, 1 710
	1 630

3,05 až 4,14 (4H, m,

C_rH), S

3,82

C₆-H)

-OCH₃) ,

CB₂5,10 (1H, d, J=5 Hz, > o-’’

6,75 (1H, s, N

(3H, 8, , 5,65 (1H, J=5 Hz, J=8 Hz, Cy-H)

6,62, 7,01 (4H, ABq, J=8 Hz

J=8 Hz,

S H

-CONH-)

Tabulka 17 (pokračování)

trifluoroctová kyselina

H₂N

(syn izomer)

COOH

lC(KBr	R2	iC(KBr)
cm 1H c=o		cm‘4c=O

i 770, 1 665,	ΛΙ=Ν Ή	1 770, 1 665,
1 630	sch3	1 630

CH₂COOCH₂CH₃

770,

730,

665,

630

775,

660, i 630

770,

665,

630

-u.	1 770, 1 730
C00CH2CH3	1 670, 1 630

775,

665,

630

775,

670,

630

/N=N
“V	1 775,
/	1 740
COOCH2CH3	1 670
	1 630

COOH

770, 1 710 г

620

COOCHjCH,

775,

725,

660,

630

COOCHj

770,

710 l

620

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs

R2	iO(KBr) cm 1:9c=o	R2	iC(KBr) cm 1Ýc=0
— N N ^^COOCH,	1 775, 1 730,	Xi	1 770, 1 710
COOCH3 J	1 6651	COOH
	1 630		l 1 620

Příklad 8

1. Ve 40 mL kyseliny octové se rozpustí 6,25 g difenylmetylesteru 7-(4--brom-3“oxobutyramido)-)3)2-(5-meeyl-1,2,3, 4-tetrazolyl)metylJ-3-cefem-4-karbo:xylové kyseliny, vyrobeného v příkladu 3-(1). K tomuto roztoku se přikape roztok 1 g dusitému sodného v 6 ml vody za chLazení ledem během 1 hodiny. Pak se reakční směs zpracovává 2 hodiny za teploty místnooti. Po ukončeni reakce se reakční směs vlije do 600 )l vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují, Prommyí se pak dUkLadol vodou a vysuší. Získá se 5,43 g (výtěžek 83,0 %) difeollmetyletteru 7)(4-brom·-2(hydroJχУ.minoo)3(:))robbUyyaaiio)oЗ-[(2-(5-meeyl-1,2,3,4)УeУrazol^yl)-me^tyl]з⁾ceefim-4-kar^box^llové ^βθ^-Ο^ ^který mé ^te^plo^t^u ^táoí ⁹⁷ a^{ž 100} °C.

IC q^ktium fKBr) ^cm-1: ý _c=0 1 780, 1 720, 1 695 - 1 650.

NMR spektrum (CDC.^) ppm:

2,49 (3H, s, N. ), 3,23 (2H, s, C2-H}, 4,42 (2H, s, BrCH2-), /-¾ NZ 4,92 (1H, d, C=5 Hz, C6-H), 5,32, 5,70 (2H, ABq C=16 Hz, S---1 ), 5,78 (1H d, C=5 Hz, C^H^ 6,89 (13 C]L-, Ca2“ __ 7,23 (10И, s, 2x —/q\ ), 9,10 (1H, d, C=8 Hz, -CONH-),

2. Ve 35 íL Ν,Ν-dimeУlL.aceУmidu se rozpustí 6,54 g difeoylmetyletteru 7-(4-^brom-2-tyďroxyimiio-^oxohbutiaaito )o⁾⁾-[⁽2-^{( (5}-met^yl-¹,2,³,⁴(te^trazol^ll) metyl] - ³-cefem-4-^kar^box¹lové k^yselioy a 1 g tiomočoviny. Rnzyok se zpracovává 2 hodiny za teploty místno^i. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do smmsi 500 ml vody a 500 ml etyLacetátu. Pak se pH roztoku zpraví oa hodnotu 7,0 uh.ičianriem sodným. Organická vrstva se odddlí. Vodná vrstva se znovu extrahuje dvakrát vždy 200 ml etylacetátu. Organické vrstvy se spojí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. RoppuutědLo se o()ddstУluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromeaouг0aií na sloupci WSío silikEigeLu C-200, eluce. smmsi chlorofomiu s metanolem v ^měru ^:¹. ZísW se ^{3,2 g (}výt^lže^{k 50,7} %) dL^[eo^ylmetyletteru 7-^[2-(²-afl^tooiia^-^y¹)*)²- ( sln)-^hydroo^limⁱnuacetm^ido] -³-[2-⁽ 5-mety¹-^1,2,3 ^tetr azotyl) metyl]-3~c[^eem-4-^kar^boo1luv^é í^s^^^Lí^o¹, ^kter^á má ^pLotu tání ¹⁶4 °C (rozlk.) ^IC ^ektrum ⁽KBr) cm^-1: ^q ₌Q ^{1 78}0 ^{1 7}31 ¹ б⁷!

NMR spekynm (dg-MISO) ppm: 2,40 (3H, s, N d,

C=5 Hz, >), 3,41 (2H, Široký -¾

Cg-H), 5,20 až 6,10 (3H, m, S s, C2-H), 5,14 (1H,

6,63 (1H, s,

2x

N-j^·—), 6,90 (1H, s, .

S H ), 9,46 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-)

CH-),

X. , C₇-H),

7,28 (ЮН, s,

3· Ve směsi 32 ml kyseliny trifluoroctové a 10 ml anisólu se rozpustí 6,31 g difenylmetylesteru 7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydro xyiminoacetamido]-3-Q2-(5-metyl-1,2,3,4-tétrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny· Tento roztok se zpracovává 1,5 hodiny za teploty místnosti· Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku· Ke zbytku se přidá dietyléter. Vyloučené krystaly se odfiltrují, pečlivě promyjí dietyléterem a vysuší· Získá se 5,33 g (výtěžek 92,1 %) soli kyseliny trifluoroctové se 7-[2-(2-8Ш1П0tiazol- 4-yl)-2-( syn)-hydroxyiniinoacetamido]-3-[2- (5-metyl- 1,2, 3,4-tetrazolyl)-metyl] - 3-cef em-4-karboxylovou kyselinou, která má teplotu tání 175 °C (rozkl.)·

IČ spektrum (KBr) cm“¹: Ό _CeQ 1 770, 1 680, 1 630.

NMR spektrum (dg-IMSO) ppm: 2,43 (3H,

(2H, široký s, C₂-H), 5,13 (1H, d,

J»5 Hz, Cg-H), 5,26 až 5,95 (3H, m,

CHgC_rH), 6,67 (1H,

9,48 (1H, d, J«8 Hz, -CONH-).

Jestliže se postupuvje stejným způsobem jako je uvedeno výše, vyrobí se následující sloučeniny:

sůl trifluoroctové kyseliny se 7-£2-(aminotiazol-4-yl)-2-(3yn)-hydroxyiminoacetemido]-3-benzyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou, teplota tání 139 °C (rozkl.)

IČ spektrum (KBr) cm¹: _Ca0 1 760, 1 710, 1 660.

NMR spektrum (dg-IMSO) ppm: 3,40

5,18 (1H, (4H, a sůl kyseliny trifluoroctové se 7-{2-(2-amlnotlazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiininoacetamido]-3-асеtěmidometyl-3-cefem-4-garboxylovou kyselinou,

IČ spektrum (KBr) cm“¹: oo'^{1 1} ^¹^ ¹ ^20.

8» S

С1H,. d, J«4 Hz, C₆-H), 5, 8, N —), 7,25 (5H, s,

^s “.

m, -CONH-, -NH )

4. Sůl kyseliny trifluoroctové 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( eyn)-hydroxyiniinoacetaiBÍdo)-3-асеtěmidometyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou, která byla vyrobena v odstavci 3 zpracováním stejným způsobem jako v příkladu 5-(6) poskytne následující sloučeninu: sodná sůl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamidq]-3-oefen-4-karboxylové kyseliny. Teplota tání nad 200 °C.

IČ spektrum (KBr) cm“¹: ς,θ 1 750, 1 680, 1 665, 1 605.

NMR spektrum (DgO) ppm: 1,98 (3H,

4,20 (2H, s, -COCH-), 3, ABq, J=14 Hz,

29, 3,62 (2H, ABq, J=18 Hz, C₂-H), 3,86, ), 5,11 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H),

5,76 (1H, d, J=5 Hz, C?-H), 6,84 (1H, s, N-n----).

з^Лн

P ík lad .o

Jestliže se zpracují různé výchozí sloučeniny stejiým způsobem jako v příkladu 5, získají se odpooídajjcí sloučeniny uvedené v tabulkách 18, 19 a 20.

Tabulka 18

Sloučenina +

CH3

OCH3

N-т— CCONH ·*^{U i}

COOCH2OCOC(CH₃)3 (sýn izomer)

Teplota tání (°C) iC(KBr)

-t, ^cm · c=o

144 až	1 790,
148	1 750,
(rozkl)	1 675

NMR (dg-IMSO) ppm:

1,17 (9H, s, -CfC^^), 2,46 (3H, s,

N----p---CH3)', 355 (2H, šiooký s, C₂-H),

N

3,96 (3H, s, -OCH3), 5,19 (1H, C₆-H), 5,39 až 6,00 (5H, m, S d, J=5 Hz,

C_rH, -OCH₂(O),

6,96 (1H,

)' 9,84

S f (1H, d, J=8 Hz, -CONH-)

119 až 1780,

123 1740, (rezHi) 1670

1,15 (9H, s, -^(^3)3), 3,18, 3,60 (2H, ABq, J=18 Hz, C₂-H), 3,58 až 4,22 (2H, m,

3,93 (3H, s, -OCH3), 5,17 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,48 až 6,02 (3H, m, -OCH₂O , C?-H, 6,92 (1H, s, N-д—), ), 9,85 (1H,

7,21 (5H, široký s, d, J=8 Hz, -CONH-)

IC (KBr) „^m- · c=o

Pokračování tabulky 18

I

Sloučenina

Teplota tání (°C)

NMJT (dg-MÍSO). ppm:

+	144 až	1 780
N—N -ΦΙ	146 (rozlk.)	1 745 1 660
CH,

Γ,'16(9Η, 3, -CCC^), 2,39 (3H, s,

3,56 (2I,

Široký s,

C₂-H)

-OCH3), 4,85 až 5,46 (3I, m,

5,52 až 6,01 (3I, m, -•CH_i)OC7-H), 6,86 (1H, s, Иц—), 7,80 (1H, s,

S H \ ), 9,74 .(1H, d, J=8 Hz, -CONH)

N .

+	135 až	1 785
N—N	137 (rozia·)	1 745 1 672
SCH3

1,17 (9I, s, -CCC^^), 2,49 (3I, s, -^3),

3,52 .(2I, Široký s, C₂-I), .3,93 (3H, a,

-00H₃), 4,87 až 5,38 (3H, S

-NHCOCH

133 až

135 (rozki·)

780, 740, 680 (

620

130 až 1780,

132 1745, (rozki..) 1665

Poznámka: ♦itydíOcM.orid , -OCHO, C7-H),

N -), 8,50 (1I, 8, H >,

N

C₆-H, 5,50 až 6,05 (3I, m_: 6,92

9,80 (1H, (1H, ^s>

d,

s H J=8 . Hs, -C0NH-)

1,16 (9H, s, -C(^3-)3), 1,81 (3H, s, -COCH3),

3,46 (2I, Široký a, C₂-I), 3,61 až 4,18 (2H, m, S (1H,

d, J=5 Hz,

3,80 (3H, s, -OCI3), 5,05 m, -^COOCH»2··, C^—.

C₆-D, 5,48 až 6,00 (3I, H, 6,66 (1I, s, N-π---γ

7,12 (2I, Široký s, -NH>), 7,78 až 8,09 (1I, m, -NHCCO), 9,45 (1H, d, J=8 Hs, -CONH.)

1,21 (9I, s, -C(CI₃)₃), 3,50 (2H, Biroký s, C₂-I),. 3,90 (3I,. .s, -OCH₃), 4,88 až 5,30

A⁰”. -COOCHi-, 7,83 (1I, (3H, m, (3I, m, X'· s --- , C₆-I), 5,64 až 6,04

A0H2C₇-H), 6,72 (1H, . 8, s. ?

>D, 8,37 (1H, 8,

N ), 9,46 (1I, d, J=8 Iz, -CONH-)

Г N

Tabulka 19

(syn izomer)

R1	Teplota	lC(KBr)	NMR (d6-IMSO) ppm:
	tání	-1.
	(°C)	cm : . \ C=0

-^снз

154	1 785
(rozkl.)	1 730 1 655

2,48 (3H, s, N ), 3,53 (2H, široký s,

CH₃

N c₂-H), 3,ei (3H, s, -соосн₃), з,9б (зн, β, -OCH₃), 5,23 (1Н, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,61 (2H, široký s, S ), 5,83 (1H, dd, J=5 Hz, cg₂J=8 Hz, Ογ-Η), 6,95 (1H, s, 9,88 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-)

-CH0OCCH	121 až	1 7801
2 « 3	124	1 745,
0	(rozkl.)	1 670

2,10 (3H,

3,52

5,19 (2H, (1H,

3, -OGCH,), 2,46 (3H, s, N ), ^J сн₃

N s, C₂-H), 3,82 (3H, s, -0CH₃), Hz, C₆-H), 5,59 (2H, široký s, (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz,

Široký d, J=5 ). 5,78 >CH₂C₇-H), 5,83 (2H,

N-д--), 7,12 (2H, široký s

H

J=8 Hz, -CONH-) s, -COOCH₂O-), 6,69 (1H, s, , -NH₂), 9,55 (1H, d,

166 až 1 775,

168 1 745, (rozkl.) 1 665

2,41 (3H, s, N ), 3,58 (2H, široký s,

N

C₂-H), 3,93 (3H, s, -OCH₃), 5,19 (1H, d,

J=5 Hz, C₆-H)_g 5,62 (2H, široký s, S ), <Дсн₂(1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C^H), 6,88 S, М-л---), 7,62 (1H, s, H O O),

5,78 (1H,

7,67 až

), 9,80 (1H, d,

J=8 Hz, -CONH-)

NMR (dg-IMSO) ppm:

Pokračování tabulky 19

R1	Teplota tání (°C)	iC(KBr) cm : c=0
OHOCCCCH,),	127 až	1 780»
1 A 33	130	1 740»
1	(rozU)	1 675

CH₃

1.14 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,48 (3H, d, J=5,5 Hz, >CH-CH,) , 2,45 (3H, s, N ), 3,48 ' (2H,

Z^CH3

N

Široký s, C₂-H), 3,82 (3H, s, - -0CH3), 5,19 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,54 (2H, Široký 8, S ), 5,83 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz,

CrH), 6,69 (1H, s, N-p—)» 6’86 (1H, q,

S fl.

J=5,5 Hz, Qt-CH-j), 7’11 (2H, Široký s,

-NH2), 9,56 (1H, d, J=8 Hz, -COMH-)

-CHOCOCH-CH

J

130 až 1 780,

136 1 775, (rozkl·) 1 665

1,20 )3H, t, J=7 Hz, -CHgCHj), J=6 Ηζ,ΣΣΕ CH-CB3), 2,45 (3H,

CH3

1,51 (3H, d,

3,55 (2H, Široký s, C2-H)’ 3,85 (3H, s, -OCH3), 4,16 (2H, q, J«7 Hz, -^0^), 5,20, (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5,55 (2H, Široký a, ), 5,81 (1H, dd, J«5 - Hz, <J«8 Hz, >^CH2- C?-H)’ 6,72 (1H, q, J=6 Hz,JZ^<&-CH₃), 9,60 — d, J«8 Hz, -CONH) (1H,

-C^OCCHg^CHj

148 až 1 785,

152 - 1 730, (rozH.) 1 675

0’88 (3H,

1,75 (4H, ^N - )’

QH.J

N

t, J=7 Hz, -(CHj)-^^), 1’05 až m, -C^CH^^CH-j), 2,45 (3H, a, 3,45 (2H, t, J-7 Hz, -C^C^C^C),

3,55 (2H, Široký 8, C₂-H), 3,87 (3H, s» -OCHh)’ 5,23 (1H, d, - J=5 Hs, Cg-H), 5,43 (2H, a,

-COOC^O)» 5,62 (2H, - široký s, S

5,86 (1H, dd, J=5 Hz, J«8 Hz, Ογ-Η), 6,74 (1H, a, ' N-j—-), 9,63 (1H, d, J“8 Hz, -CCJOU)

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs

Lč (KBr)

NMR (dg-IMSO·) ppm:

Pokračování tabulky

R¹

-CH2OC(CH-)зCH₃ o

Teplota

107 až

108 c*¹

C-0

780, 1 760.

>

670

0,87 (3-, t, J-7 Hz, -(C-jCj 1,0 až 1,7 (4H, m, -CHgCHgCCgCCHj, 2,25 až 2,55 (2H, m, -CggBHjCCHCCHj, 2,45 (3H, s,

N ), 3,33 (2H, široký a, C,-H), ⁰fi₃ ²

3,85 (3H, 8, -OCH-), 5,20 (1H, d, J-5 Hz, Cg-H),

5,88 (2H, s,

-ОС-Оо’, 5,73 až 5,97 ' (1H, ж, C?-H), 6,70 (1H, a, H-y—), 7,10 (2H, široký a, -BHg),

S H

9,60 (1H, d, J-9 Hz, - C0NH)

-CH000(CC₂,₃CH₃

I ⁰

C)

135 až	1	780,
130	1	760,
(rozkl.)	1	667

0,87 (3H, t, J-6 Hz, -(C-OjCH)), 1,15 až

1,70 (4H, ж, -CHoCH-OC-CHc), 1,53 (3H, d,

J-6 Hz, ZZ237' CH-CH3), 2,46 (3-, s, S---Ц-—СН3),

N

3,54 (2H, široký 8, C₂-H), 3,86 (3-, s, -OC-j,

4,11 (2H, t, J-6 Hz, -COgC—CH-OC-j, 5,23 (1H, d, J-5 Hz, C₆-H), 5,59 (2H, široký s,

S ), 5,85 (1H, dd, J-5 Hz, J-8 Hz,

C₇-H), 6,76 (1H, a, N^---),

S-'4

-OHOCOC(OH₃)₃ I o

OH3

128 až	1 780,
135	1 755,
	1 665

1,41 (9H, a, jCHH-C-₃),

-C(C-₃)₃), 1,51 (3H, d, J-7 Hz,

2,50 (3H , a, N.. ), 3,56

N (2H, široký s, C₂-H), 3,92 (3H, a, -OCHj

5,29 (1H, d, J-5 Hz, Cg-H), 5,63 (2H, široký a, ^5,92 O— dd, J-5 Hz, J-8 -z

Cí^--^ ^{6,84 (}1^H, .^, .631 (1H, q,

S H

J-7 Ηζ,2Ξ= Cg-C-3), 9,75 . (1H, d, J-8 Hz,

-Н-ССМ

CM	* o	O	* · o o	o
oo	OA	t*	oo b	SJ
b-	b	49	t* b

O	o	<a	« o	o	LA
oo		KO	«0		b
b	b	KO-	b	b	KO
*>		—		V-

ЯЯ и •о « Яi

Я 23 г·

s £ з b b kO * * о o ua oo -e ь t- ь KO * <n σκ C—

σκ

A e<

Tabulka . 20

COOR

JY-T— C — CONH ^нНГ д

I

	OCH3
R1	Teplota	IČ(KBr)
	tání	cn1: % l
	(°C)	y C=O
.030(03)30¾		1 78Q,
	130	1 722, 1 670

(syn i z cmer)

NMR (dg-IMSO) ppm:

0,87 (3H, t, J»7 H;, -(C^KC^)· 1,15 až 1,58 (4H, a, -Ο^Η^ΗηΟ^) , 3,45 (2h, Široký s,

C₂-H), 3,48 (2H, t, J-7 Hz, ,

3,83 (3H, s, -0<3H₃), 5,10 (1H, d, J«5 Hz, C₆-H), 5,25 (1H, dd, J»5 Hs, J«8 Hz, 0?-Η), 5,30 (2H, s, -COOH^O--, 5,41 (2H, Siroký s, S ), ^c~T ), 7,18 (2H, Siroký . s,

6,71 (1H, s, N-j--A»

-NH₂), 8,01 (1H, s, И. ), 9,57 (1H, d, J-8 .Hz,

N

-CONH-) ♦

rCHBCOCH₂<CH₃ 133 až ¹³⁵

778,

755,

670

03¾

1,23 (3H, t, J»7 Hz, -CHgCH), J»5 ta, . CH-CH3), 3,49 . (2H, 3,84 (3H, s, -003) 4,19 (2H, 4,95 až 5,52 (3H, m, . Cg-H, S

1,52 (3H, d Siroký q, J«7 r

t +1

^s, Cg—Ю, Hz, -CH₂CH₃), ), 5,81 (1H, cHgdd, J»5 Hz, J«8 Hz, C₇-H), 6,71 (1H, s, N-rj—), . A

S H

6,76 (1H, q, J«6 Hz, 2ZZ CHCj 7,16 (1H, Siroký s,· -^), . 8,04 (1H, s, K. ), 9,60 (1H, d, J»8 Hz,

N

-СО^ИН)

R¹ Teplota i^C(KBr) ttaí ca“': .

(°C) ' C«o

NMR (dg-DMSO) ppa:

.ch-occ(ch₃)₃

II'

O

145 aí

H7 ch₃

780,

742,

670

1,17 (9H, a, -C(CH₃)₃, - 1,52 (3H, d, J-6 Hz, -CH-), 3,54-(2H, široký j, C_rH), 3,92 (3H, ·,

0H₃ .

-OCH3), 4,98 aí 5,50 (3H, a, Cg-H, S

5,87 (1H, dd, J-5 Hs, J-8 Hz, 0?-И),

N-—), 6,97 aí 7,24 (1H, a, -CH-),

H

6,85 (1H, ·,

8,24 (1H, j, ), 9,78 (1H, d, J«6 Hz, -cohh.) s

♦♦
>CH2OCOC(CH3)3 134 aí	1	790,
136	1	755,
(rozo.)	1	680

1,17 (9H, z,

3,93 (3H, a,

-0(0^)3), 3,49 (2H, široký

-OCH3), 4,95 aí 5,40 (3H, a ·, C₂-H), s_Ps>c ), ^CCHg-

J»9 Hz, -CONH-)

^znfaka:

4*,hydrlcillprid *'jako výchozí Látka byla joouHta horM uve^nš v tobulce 13

Severografia, n. p„ MOST

Cena 2,40 Kčs

Příklad 10

K roztoku 5,93 g sioallyloχt®βeylettert 7[2-(2-lйlLiiliasκolL.4-yl)-2“(tnn)-a0to?yrllLLлl~ lceeaaido]-3-[2-(5-nettl-1,2_l 3,4ieetrtloty)L)eetyϊ]-3·efefeI4·4-labloxylooé kyseliny v 50 nl etyllcetátu se přidá roztok 2,5 g dihydráiu me8itylшttfloxooé kyseliny ve 20 íL etylaceiáto. Vyloučená krystaly se o^dfi^truj^jí, prom^yjí etyllcetáten a vyssH· Získá ae 7,39 g (výiěžek 93,2 %) soli neeiiyl«mttflonloé kyseliny s siolllyll)ymeeyletteren tilzll-4tyl>2s(_βyn)-шltoxniminlceelamidl] -3-2((^^^1-1,2,3,4)-eeIlazolyl)nety—]-3-cefen-^karboxylové tyseliny, ktorá ná tepLltt iání ²¹⁸ až ²²⁰ °⁽ (гогкЬ)·

If ^elctx-^ (KB*) св' H _Сй0 1 782, 1 745, 1 680

NMR spektrm (dg-DMSO) ppn: 1,15 (9H, s, -((CH^y (3H, s, » ), 2,53 (6H, в

Z^CS3

N

), 2,43

2,52’ (2H,y

Široký s, C₂-H), 3,93 (3H, s, -OO^), 5,20 (IH,

C₆-H), 5,56 (2H, · Široký s, S. ), 5,78 (IH, d, J«5 Hz, Cg dd, J-5 Hs,

J=8 Hz, C₇-H), 5,85

H₃N-), 6,75 (2H, s,

(2H, s, ,-СООСС^о), 6,50 (3H, široký s,

9,81 (IH, d, J-8 Hz, -COMí-Příklad 11

JeiHiže se pouuije siolloyllxynt'ýle8ter' Τ-μΙαο^[Ž-í^-nieytL)1,2,3,4-tetrlкolyt)netyl]-3-cefen-4-karboxylooé kyseliny a zpracuje se sis^ým způsoben, jako je popsáno v příkladu ¹²-⁽¹⁾ a příkladu 2^(0, ztoká se ^siolll^tllxyntyle8ter 7-^2-(2-^1^0 ^μοΙ-4-^)-2-( syn)— hyteoxyininoaceianido] -3-[2- (^-пНу!-^^,4-tetIlкolyl)netyl])3-cefβφ) -^-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina se dále zpracovává v etylacetátOTén roztoku s roztokem suchého chlorovodíku v dietylétert. Získá se hydrocchorid piolLoyLoxyмeytesteru 7-[^—)(2-aminotilкll)‘4)·yl)-2-⁽tⁿn)-hy^rooJ^trimⁿlllcetamido]-Зз⁾2.⁽5)_aeeyt-1,2,3,4) )tetгazllyl)m·tyl]->·e·ee)44-aabl)xylooé kyseliny, kierý ná iesXlit iání ,, 142 až 145 °C (rozkk.) ,

IČ s^ktrun (KBr) cm“¹: ^{) 1} 765, ¹ 750, ¹ 675· v c«o

NMR spektrm (dg-DMSO) ppn: 1,20 (9H, s, -C(CCh)₃), 2,49 (3H, s, H, ), 3,55 (2H, široký s, C₂-H), 5,26 (IH, d, J>5 (-Η), 5,63 (2H, Široký a, (2H, Široký s, S

), 5,78 až 5,95 (3H, nutíplet, C₇-H, -СОЮЗОВ-, 6,84 OH, >,

J«7 H>, -COHÍH).

-), 9,76 OH, d, J I

Příklad 12

1. Stejný· způsobe jaki v příkladu 5 se získá následující sloučenina:

^piíl^lo^yllx^tmeeyl·stlг 7- L²~(2lЦⁱnltilZl1l4l^tl)-2-(a:ⁿ)-·tox^tiΠLilllc·etl*i^dd⁰-3-[^[2-(5et^tll¹,2,3|4teetiZlltyl)e·ty^J-зlceo^e·l4lo^lab^lOJ^t1Llí^é tyselin^ Teplota t^-^: 99 i^ž 102 °C (rozo.).

iC (KBř) «T¹: ^c-0 1 785, 1 745, 1 675, 1 615.

2. Stejný! způsoben jako v příkladu 10 se sloučeniny připravené 1) získá následující sloučeními:

sůL kyseliny Μ8ϋ^οχ»α00οηι^ s plvali yloxtдоtyleatoron 7-[2-(2<-1*.П1111ео1- 4-yl)-2(ayni-etlxyiяiiolletlι^iUoJ-3- [2-(5-·©1γ^112,3,4^tetrlZlltl)Deιt^yl--3-eeeel^·4-iablox^yloíé kyseliny. Tepliti tání: Md 190 °C.

IC (KBr) c·“^{1 CeQ} 1 780, 1 745, 1 680.

Prepara&ní příklad 1

Prostředek, jehii složení je uvedeno níže, ee vyrobí tik, ie oe nejdříve hlevní sližki sníiká - i risetře e liktoziu. Ke směl ee přidá vodný roztok rydroxэт>polptcelul0zy· Výsledná siže se priknětij vysuí i uprášOuje. Prážek se sirtsí se ' stearáte* hořečnit ýto, 'který byl předeš rozetřen se Škroben i pik se z výsledné směsi vyrobí tablety.

I

Prostředek

Гу^осМог^ piílllyllxymettlelteru 7-(2-(2llжlЛltilzlL·-4lyl)22(ltn))leeloxtLлLillli etudU« -3- [2-(5-netyl-1,2,3,<4»tetrlsslyt1neeytJl l3-ieOem-4l-kartoxyllíé kyseliny 130og liOtjzi 20*g škrob 44sg h^tUr^sxypr^j^p^yi^c^lul^ózi 5,4 ВД steirát hořečnstý 0,6 вд

200 sg/tibleti

JesSliže se místo uvedené sloučeniny pobijí sloučeniny jiné, nohou se - podobným SptottlMm vyrábět ibUibné tablety.

Prepars&ní příklad 2

Prostředek, jehii složení je uvedeni níže,- - - aa vyrobí tak, ie ' ee - č-st škrobu smíchá i risetře ee steir-ten hořečnU-jýi. Takto rozetřená směs se siíoU- se zbyty* Škrobe, s hydroxjypropplcelulozous s hlavní složkou. Ze získané inšsi ee ibvyUiý* způsobe vyrobí kapsle.

Prostředek hydrochlorid pivaloyloxyaetyleateru 7-(2-(2-amixio0ia2ol-4->yl)-2-(8yn)-ee0oxyiminoacet«md0*-3> [2- (5)®«tyl· 12,3,4- tttrazolyDmetyrj-^-cetmM-karboxylové kyseliny 136 mg škrob 54 mg lydroxwrooylcelulóza ' - 6 mg stearát hořečnatý ' 4 mg

200 m^kapsle

JtsSliŽt se msto uvedené sloučeniny pooUijí sloučeniny jiné, mohou se podobným způsobem vyrábět obdobné kapsle.

Prepara&uí příklad 3

Prostředek, jehož složení je uvedeno níže, se vyorbí tak, - ie se nejdříve smíchá Havrt složka s laktozou a směs se rozetře. К rozetřené směsi se p&dá vodný roztok lldro^lpooplcelulózy. Výsledná směs se prohněte a uppášloije. Prášek se smíchá se stearétem hořečnatýta, který byl předem rozetřen se škrobem a pak se z výsledné směsi vyrobí tablety.

Prostředek sůl kyseliny meeitylensulfonové s'pivaloyloxynetylesterem 7-)2-( Ž-aninottazol-é-yD-Ž- (syn)-rnetoxyimnoacetiamdoo-3~ [2-( ^meety-liž,!,--t·trzloУyl)etyl--3-CitfeI----kabboxyllvé kyseliny laktóza škrob hydroxyprópylc·lulóza stearét hořečnatý

130 mg mg mg

5,4 mg

0,6 mg

200 m/tableta

Jestliže ae - místo uvedené sloučeniny pouuivají sloučeniny jiné, vy”ábbjí se podobným způsobem obdobné tablety.

Preparací příklad 4

Prostředek, jehož složení - je uvedeno níže, se vyrobí tak, že se část škrobu smíchá . a rozetře ae atearátem hořečnatým* Takto rozetřená směs se smíchá se zbylým škrobem, s hyc0roxя>ropylcelulóalu a a hlavní složkou. Ze získané směsi se obvyklým způsobem vyrobí kapele.

Prostředek sůl meeitlleniuϊfonlvé kyseliny a plvalllllxlmatyleetaritt 7- ^[2-(2-a^mnol^tazz^ll4-yl)-2-(8^lo)-metoxyiminoac etrmi0o]-3- [2- ( 5-··^1- 1,2,3,4-tetrsaoyyl)ιeeУylJ--ctetm-4-kιrrblxyllvé kyseliny škrob lyOrlxзy>ropplcelulósr stea^t hořečnatý

136 mg mg mg mg

200 mg^kepsle

236491 84

Jeesliže se msto uvedené sloučeniny po^žií jiné sloučeniny, mohou se podoOným způsoOc^m vyráOět oOdoOné kapsle.

Preparační příklad 5

Smte hydrogeen^iditanu sodného se ⁷-[2-(2--α⁰nol^tajo^ll4-yl)-²-(·^yn)-metlxyiyinljcetaaOid] -33 -2- (5-oatyl-1,2,3,4-tetαzlolyl)meУyl]-3-cef014>4-kaotoxylovlu kyselinou se zpracuje oOvyklým způsoOem, tak, aOy se získala lylfiiZlovjná sterilní sodná sál. Injekce se vynOÍ rozpuštěním jedhoho gramu (síla) sodné soU ve 20 m. fyziotogУckého solného roztoku.

Preparatoí příklad 6 _f . Injekce, které se ředí před pouHtím, se vyroOÍ rozpuštěním jednoho gramu ' (síla) lyof litovaného produktu vyndeného podle preparačního příkladu 5 ve 4 lL 0,5% (hmo0nyli/ /^jen) vodného roztoku hydrochloridu lidlkaiol·

PreporačxO příklad 7 jednoho gramu (jílj).Уtofillzojonéhl produktu vyr^eného podle preparačního příkladu 5 ve 20 Ol 5% roztoku glukózy ae vyvoOjí injekce.

Dále mohou Oýt v ldpooVcdjÍУÍyh lylfiiilvαθϊýyh produktech (sodných solích), neOo v injekcích fomulovány také jOé sloučeniny (volné karOorylové- kyseliny) ^ecného vzorce I * podle tohoto vynálezu, o^oli^ulPj·“ll se stejný· spás^en jako v preparadních příkladech 5 až 7.

Claims (5)

1— ZpůsoO přípravy yafjltiotriyй ^ecného vzorce I (I) kde

Rj znamená atom vodíku, neOo .C^^tlky!, difenyloetyl, feny, 2-kar^O^;^^«n^],, 1*-oivjll^ylox^yOшsyl^{, C}| ^cyloxy-Cj ^alky^ meto skupinu vzorce -CfflOB⁹ meto -CHOCOOR⁹, kde ' R⁹ ’ * ’ ^{r6 l6} znamená C-^1^2 cyklohexyl meto fenyl a znamená atom vodíku meto C-^alkylovou skupinu,

5 ’

R² znamená feny 2 2-ti eny 2 ^^у^ ^C ₂_^óαl^kαno^yljniУOikuolnu^{, O}aιyκo^ylaninoskupiyu^,

HrtylaniLnoikuoiol, 1,2,3-tгjalol^ylovll, 1,2,4-tr jaloУylvvlu neOo . 1,2,3,4-tetrazolylovu skupinu, ' uvedené t^ezo^ové oeOo tetrαzll^yltvé skupiny jsou připojeny k extmetyleotvé skupině v poloze 3 cefenového . kruhu vazOn uhlík-duaH .a nohou Oýt substituovány alespoň jedním subatituentem vyOraiyý ze skupiny αη^ΊΟ^ί atomy halogenu, hydíroxyl^ovou skupinu, kartoxylovou skupinu, αlyiotskupiou, . C_^alkylové skupiny, kyamoalmpinu, fenylovou skupinu, C_salyyltliakuoio^y, C^alkozykartonylové skupiny, C1_5αlktxykαrOtnyl-C1_5αlkyltvé skupiny, a C₂_g^lkaoo^lanin^ové skupiny,

R³ znamená atom vodíku nebo fenylaminovou nebo aminovou skupinu a znamená skupinu vzorce ~CH

2~* nebo skupinu vzorce kde

R⁴ znamená atom vodíku nebo ^alkylovou skupinu a vazba znamená syn nebo anti-izomer nebo jejich s®ěs, nebo jejich solí, vyznačující se tís^ Že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

R⁷CH₂CO -А -ССЖЖ

COOR (II) kde

R^la znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylová skupiny,

Ry znamená atom halogenu a R a A mají význam uvedený výše, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce III н,нса^3а (iii)

II s

kde

R^3a znamená atom vodíku nebo fenylaminovou nebo aminovou skupinu, která může být popř· chráněna, a pak se, je-li to Žádoucí, odstraní chránící skupina, převede ae atom vodíku karboxylová skupiny v poloze 4 cefemového kruhu na R', nebo se produkt převede na sůl_e

2» Zoůsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce II, kde R znamená 1,2,4-triazolyl, 3-metyl-1,2,4-triazolyl, 3“®etyltio-1,2,4-triazolyl, 3-etoxykarbonyl-l,2,4-troazolyl, 3~chlor-l,2,4-triazolyl_s 3-®cetylamino-1,2,4-triazolyl, 4,5-dimetoyykarbonyl-1,2,3-triazolyl, 4-kyano-5~fenyl-1,2,3-triazolyl,

1,2,3,4-tetrazolyl, 5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl, 5-etyl-1,2,3,4-tetrazolyl, 5-metyltio-1,2,3,4-tetrazolyl, 5-amino-l,2,3,4-tetrazolyl, 5-etox,ykarbonyl-1,2,3,4-tetrazolyl,

5-feny1-1,2,3,4-tetrazolyl, 5-acetylamino-1,2,3,4-tetrazolyl nebo 5-etoxykarbonyl-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl a ostatní substituenty mají výše uvedený význam·

3· Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce II, kde A znamená skupinu vzorce -CH^- a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.

4. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že ného vzorce II. kde A znamená skupinu vzorce -0- , kde~a

II

N se vychází ze sloučenin obecvazba mají význam uvedený v bodě 1, z ostatní ϋάί výěe uvedený význam.

5. Způsob poc^3^<e jednoho z bodů 1 až 4, vyznnčující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 0 do 100 °0.